UA125524C2 - Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5 - Google Patents

Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5 Download PDF

Info

Publication number
UA125524C2
UA125524C2 UAA201907047A UAA201907047A UA125524C2 UA 125524 C2 UA125524 C2 UA 125524C2 UA A201907047 A UAA201907047 A UA A201907047A UA A201907047 A UAA201907047 A UA A201907047A UA 125524 C2 UA125524 C2 UA 125524C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
isoxazol
methylpyridin
carboxamide
umethoxy
Prior art date
Application number
UAA201907047A
Other languages
English (en)
Inventor
Бернд Бюттельманн
Джузеппе ЧЕЧЕРЕ
Бернард Фашінг
Бернард Фашинг
Цбінден Катрін Грьобкє
Цбиндэн Катрин Грёбке
Марі-Клеменсія Ернандес
Мари-Клеменсия Эрнандес
Хеннер КНУСТ
Андреас Коблє
Андреас КОБЛЕ
Емманюель Пінар
Эмманюель Пинар
Ендрю Томас
Эндрю ТОМАС
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA125524C2 publication Critical patent/UA125524C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані нові сполуки загальної формули (I) , (I) де R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y і Z є такими, як тут описано, композиції, що включають зазначені сполуки, і способи застосування даних сполук.

Description

Ез М-У (Ф)
У
(Ф,; іх о 6 -2 К-п 4
Мі- в в? -х
Хм
І
Кк (І) де Е", В, ВУ, В", ВУ», Не, Х, У і 7 є такими, як тут описано, композиції, що включають зазначені сполуки, і способи застосування даних сполук.
Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для лікування або профілактики у ссавців, і зокрема до позитивних алостеричних модуляторів (РАМ5) рецептора САВАА а5 (ГАМК
А альфа 5) для лікування або профілактики пов'язаних з рецептором ГАМКА а5 захворювань і порушень або станів, які можуть піддаватися лікуванню за допомогою модуляції активності рецептора ГАМКА а», таких як хвороба Альцгеймера, помірні когнітивні порушення (МС), вікове зниження когнітивних функцій, негативні та/або когнітивні симптоми, пов'язані з шизофренією, біполярні розлади, розлади аутистичного спектру (А5О), синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Віллі, епілепсія, посттравматичний стресовий розлад (РТ), бічний аміотрофічний склероз (А 5), синдром ламкої Х-хромосоми.
В даному винаході запопоновані нові сполуки формули (І)
Кз М-У (Ф) (Ф) М 6 -2 К-йп
М-- во в? -кж
ХМ ри ів 2 В (І) де
Х вибраний з ) М, ї) сн;
У вибраний з ) М, ї) Св'Є; 2 вибраний з ) М, ї) св";
В' вибраний з ї) Сі-в-алкілу, ї) гало-Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) гало-С:-є-алкокси, м) гідрокси-Сі-в-алкілу, мі) Сз-в-циклоалкілу, мії) галогену, і
Зо мії) аміно, заміщений по атому азоту одним або двома замісниками, незалежно вибраними з а Н, р. Сі-в-алкілу, і с. Сз-в-циклоалкілу;
В2 вибраний з ) Н, ї) галогену;
ВЗ вибраний з ) Н, ї) Сі-в-алкілу, її) Сз-в-циклоалкілу, їм) гідрокси-С:-в-алкілу, і м) гало-Сі-в-алкілу;
В" вибраний з ) Н, ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену;
В: являє собою Н;
ВУ вибраний з ) нн, ї) Сі-в-алкілу, її) Сз-в-циклоалкілу, заміщеного К", ВВ ї КУ, їм) Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного В", ВВ ї КУ, м) Сів-алкілсульфоніл-С:-в-алкілу, мі) ціано-С:-в-алкілу, мії) гідрокси-Сі-в-алкілу, мії) дигідрокси-С:-в-алкілу, їх) гало-Сі-в-алкілу, х) гетероциклоалкілу, заміщеного К", В8 і РУ, ї хі) гетероциклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного К", В8 і КУ;
ВУ, ВВ ї Е? незалежно вибрані з ) НН, ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксіалкілу, м) Сів-алкоксикарбонілу, мі) ціано, мії) Сз--- циклоалкокси, мії) Сз-в-циклоалкілу, їх) гало-С:-є-алкокси, х) гало-С:-в-алкіл, хі) галогену, хії) гідрокси, хії) гідрокси-С.-в-алкілу, і хім) оксо;
В"? вибраний з ) н, ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену;
АВ" вибраний з ) нн, ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену; або 5 ї К!? разом утворюють -(СНг) п-; або КК ї К" разом утворюють -(СНг) п-; або ЕЕ ї КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл, заміщений К", В8 ї КУ; п вибраний з 1 і2; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Рецептори для основного інгібуючого нейротрансмітера, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК,), розподіляються на два основні класи: (1) рецептори ГАМКА, які є членами суперсімейства ліганд-залежних іонних каналів, і (2) рецептори ГАМКВв, які є членами сімейства
Сі-білок зв'язаних рецепторів. Рецепторний комплекс ГАМКА, який являє собою мембранозв'язаний гетеропентамерний білковий полімер, складається головним чином за, Ві у субодиниць. ГАМКА-рецептори являють собою ліганд-залежні хлоридні канали та є основними медіаторами інгібуючої нейротрансмісії в мозку людини.
Існує 19 генів, що кодують субодиниці рецептора ГАМКА, які збираються у вигляді пентамерів, при цьому найбільш поширеною стехіометрією є дві са, дві ВД ї одна у субодиниця.
Комбінації субодиниць ГАМКА дають функціональну, схемну і поведінкову специфічність (Зіеопат, 2006; Міїпіапі еї аї., 2011). ГАМК-рецептори, які містять «5-субодиницю (ГАМКА аб), представляють особливий інтерес через їх обмежену область експресії та унікальні фізіологічні і фармакологічні властивості (Зиг еї аї.,, 1999; Мопіег, 2011). Рецептори, що містять а5- бо субодиницю ГАМКА, переважно локалізовані в гіпокампі, префронтальній корі, прилеглому ядрі і мигдалині, які, як вважають, є ключовими областями, що беруть участь в нейропатології і патофізіології різних захворювань ЦНС.
Гіперактивність гіпокампу в результаті зниження експресії ГАМКА а5 або ГАМКергічного дефіциту або інших станів є спільною відмітною рисою різних розладів ЦНС, що характеризуються зниженням когнітивних функцій (пам'ять і керуючі функції). В такому хворобливому стані ГАМКА а5-позитивний алостеричний модулятор (РАМ), а не негативний алостеричний модулятор (МАМ), може бути ефективним засобом лікування когнітивних порушень, пов'язаних з такими захворюваннями.
Численні дані свідчать про те, що дисбаланс між збудливою/інгібуючою нейротрансмісією, що виникає через дисфункції ГАМКергічної сигнальної системи, основної інгібуючої нейротрансмітерної системи в головному мозку, лежить в основі патогенезу різних розладів
ЦНС. З огляду на розподілення ГАМКА а5 рецепторів, вони є дуже привабливими мішенями для відновлення рівнів внутрішньокоркового інгібування і, отже, (Е / І) балансу ланцюга в цих умовах. Тому сполуки, описані в даному документі, та їх фФармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можуть бути використані, незалежно або в комбінації з іншими лікарськими засобами, як модифікуючі захворювання або як симптоматичні агенти для лікування або профілактики гострих неврологічних розладів, хронічних неврологічних розладів, когнітивних розладів, хвороби Альцгеймера, дефіциту пам'яті, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією та, біполярних розладів, аутизму, синдрому Ангельмана, синдрому Прадера-Віллі, синдрому Ретта, синдрому Дауна, нейрофіброматозу типу І, порушень сну, порушень циркадних ритмів, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), синдрому ламкої Х- хромосоми, деменції, викликаної СНІДом, вікових порушень пам'яті, психотичних розладів, психотичних розладів, викликаних психоактивними речовинами, тривожних розладів, генералізованого тривожного розладу, панічного розладу, маячний розлад, обсесивно- компульсивних розладів, захворювання гострого стресу, посттравматичного стресового розладу (ПТСР), наркоманії, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому неспокійних ніг, легких когнітивних розладів (МС), когнітивних розладів, вікового зниження пізнавальної здатності, мультиінфарктної деменції, недоумства, розладів настрою, депресії, психоневрологічного стану, психозу, синдром дефіциту уваги/гіперактивності, невропатичного болю, епілепсії, інсульту і
Зо розладу уваги.
Найбільш переважним свідченням відповідно до даного винаходу є розлад аутистичного спектру (РАС, АБО). РАС являє собою складний гетерогенний розлад нервової розвитку, що характеризується порушеннями трьох основних симптомів: соціальних взаємодій, повторюваної поведінки і дефіциту когнітивних функцій. За оцінками, поширеність РАС в Сполучених Штатах складає 1 на 68 дітей (СОС, 2014 року), і, за оцінками, у 195 населення світу є РАС (МУНО, 2013).
Не існує схваленого фармакологічного лікування для основного соціального спілкування і повторюваної поведінки при розладі аутистичного спектру, і цей розлад продовжує залишатися областю з високою незадоволеною медичної потребою. В даний час схвалені методи лікування асоційованих з АБО симптомів обмежуються антипсихотичними препаратами (рисперидоном і арипіпразолом), призначеними для лікування дратівливості, пов'язаної з симптомами АБО.
З'являються нові дані, які свідчать про те, що ГАМКергічна система, основна інгібуюча нейротрансмітерна система в головному мозку, відіграє ключову роль у патофізіології АБО (Опоззене еї аї., 2002; Рігагеїїї апа Спегибіпі, 2011; НКорепзоп еї а!ї., 2016).
Як генетичні, так і візуальні дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (РЕТ) і магнітно-резонансної спектроскопії (МК5) свідчать про зміни в ГАМКергічному сигналінгу при АБО. Повідомлялося, що зв'язування рецептора ГАМК різко знижується у верхній і медіальній лобовій корі пацієнтів з РАС з використанням (123(І|-іомазеніл ПЕТ (Могі єї аї., 2012).
Крім того, пілотне дослідження (1121-КО154513 РЕТ виявило зниження зв'язування даного трейсера, що свідчить про більш низькі рівні ГАМКА с5 рецептора, при АБО (Мепае? еї а!., 2012).
Дослідження МК5 виявили змінені рівні ГАМК при РАС (Заєї? еї аї., 2014; Ко)іавз еї аї., 2014 року), і, зокрема, деякі недавні дослідження показали зниження ГАМК і соматосенсорної функції у дітей з РАС і (Риїв5 єї аї., 2016; Робертсон та ін., 2016). Відповідно до цих спостережень, посмертно знижена експресія субодиниць рецептора ГАМКА, включаючи ЗАВКВЗ (Оеї огеу, 2005; Аргапйате апа Севзспм/па, 2008) і синтезують ГАМК ферменти, декарбоксилази глутамінової кислоти (ЗАБ) 65 і 67, була виявлена в парієтальних і мозочкових кортикальних шарах пацієнтів з аутизмом (Райеті еї аїЇ., 2002). Важливо відзначити, що зниження
ГАМКергічної інгібуючої активності призводить до підвищеної збудливості, що спостерігається при РАС, включаючи високу частоту судорог і слухово-тактильної гіперчутливості (Кибрепзіеїп апа Меглепісп, 2003; Егуе еї аї.,, 2016). Змінена ГАМКергічна функція може знизити поріг бо розвитку судорог, про що свідчить висока коморбідність епілепсії при РАС, що виникає в однієї третини пацієнтів. Нарешті, було показано, що посилення активності ГАМКа-рецептора неселективними 820 покращує поведінковий дефіцит на мишиній моделі АБО, однак спостерігаються дуже вузькі терапевтичні межі через седацію, опосередковану підтипом ГАМКА а1 (Нап еї аї., 2012 2014; Сото та ін. 2013). Ці дані підтверджують думку про те, що відновлення балансу між ГАМКергічною передачею через ГАМКА а5 рецептори може поліпшити симптоми при АБО без побічних ефектів неселективних бензодіазепінів.
Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, одержання вищевказаних сполук, що містять їх лікарські засоби та їх виробництво, а також застосування вищевказаних сполук при лікуванні або профілактиці захворювань пов'язаних з рецепторами ГАМКА са5 або захворювань або станів, які можна лікувати модуляцією активності рецепторів ГАМКА «5, таких як хвороба Альцгеймера, помірні когнітивні порушення (МС), вікове зниження когнітивних функцій, негативні та/або когнітивні симптоми, пов'язані з шизофренією, біполярні розлади, розлади аутистичного спектру (РАС), синдром
Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Віллі, епілепсія, посттравматичний стресовий розлад (РТЗО), бічний аміотрофічний склероз (АГ 5), синдром ламкої Х-хромосоми.
Сполуки даного винаходу являють собою селективні позитивні алостеричні модулятори (РАМ) рецепторів ГАМКА с5, оскільки вони підсилюють функцію ГАМКА-рецепторів, що містять а5, за рахунок збільшення ГАМКергічних (припливу хлориду) при заданій концентрації ЕСго гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Найбільш переважнними є сполуки з Кі (нМ) «35 по відношенню до са5-субодиниці. У переважному варіанті здійснення сполуки даного винаходу є селективно зв'язуючими для субодиниці 45 відносно субодиниць с1, 42 і «З. Сумісні з розподіленням в мозку а5-підтипу, селективні ГАМКА а5 РАМ5 відновлять ГАМКергічну передачу сигналів в ключових областях мозку (наприклад, гіпокампі, мигдалині, прилеглому ядрі і префтронтальній корі) без побічних ефектів неселективних модуляторів ГАМКА (наприклад, бензодіазепінів).
Термін "Сі-в-алкокси" означає групу формули -О-К, де К' являє собою Сі.в-алкільну групу.
Приклади Сі-є-алкокси груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Конкретними прикладами є метокси і етокси. У разі ВЕ", конкретний приклад являє собою метокси.
Зо Термін "Сі-в-алкокси-С:-в-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де один з атомів водню Сі-6- алкільної групи замінений на Сі-в-алкокси групу. Приклади С-в-алкокси-С:і-в-алкільних груп включають метоксиметил, етоксиметил, метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл і етоксипропіл. Конкретні алкоксіалкільні групи являють собою метоксіетил.
Термін "Сі-в-алкоксикарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К являє собою Сі-в- алкокси групу. Приклади Сі-в-алкоксикарбонільних груп включають групи, де К' являє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Конкретний приклад Сі-в-алюоксикарбонілу являє собою групу, де К' являє собою етокси.
Термін "С:-в-алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з 1-6 атомів вуглецю. Приклади Сі-вє-алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Конкретними Сі-в-алкільними групами є метил, етил, ізопропіл і трет-бутил. У разі Е", більш конкретний приклад являє собою метил. У разі БУ, більш конкретними прикладами є метил і етил. У разі 23, ще більш конкретний приклад являє собою метил.
Термін "Сі-в-алкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-Е, де КЕ являє собою Сі-6- алкільну групу. Приклади Сі-в-алкілсоульфонілу включають групи, де КК являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або пентил.
Термін "С. -в-алкілсульфоніл-С:-в-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де один з атомів водню
Сі.-в-алкільної групи замінений на Сі-6-алкілсульфонільну групу. Конкретний Сі-в-алкілсульфоніл-
Сі-в-алкіл являє собою метилсульфоніл (метил)бутаніл.
Термін "аміно" означає групу -МН».
Термін "біциклічна кільцева система" означає два кільця, які конденсовані одне з одним через загальний одинарний або подвійний зв'язок (анельована кільцева біциклічна система), через послідовність трьох або більше загальних атомів (місточкова біциклічна кільцева система) або через загальний один атом (спіро біциклічна кільцева система). Біциклічні кільцеві системи можуть бути насиченими, частково ненасиченими, ненасиченими або ароматичними.
Біциклічні кільцеві системи можуть містити гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
Термін "карбоніл" означає групу -С(0О)-.
Термін "ціано" означає групу -СЕМ-.
Термін "ціано-С.1-в-алкіл" означає -С:-в-алкільну групу, де один з атомів водню Сі-в-алкільної бо групи замінений на ціаногрупу. Приклади ціано-Сі-є-алкілу включають ціанометил, ціаноетил,
ціанопропіл і ціанобутил. Конкретними прикладами є ціаноетил і ціанобутил.
Термін "ціано-С:1-вє-алкокси" означає -С:-в-алкокси групу, де один з атомів водню Сі-6-алкокси групи замінений на ціаногрупу.
Термін "Сз-в-циклоалкіл" означає моновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічні означає кільцеву систему з двох насичених карбоциклів, що володіють одним або двома загальними атомами. Прикладами моноциклічних Сз---циклоалкілів є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Конкретними моноциклічними циклоалкільними групами є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил і циклогексил. Більш конкретно, моноциклічна циклоалкільна група являє собою циклопропіл. Прикладом біциклічного Сз---циклоалкілу є спіро/3.3|-гептаніл. У разі
А ї ЕЗ конкретним прикладом Сз-в-циклоалкілу є циклопропіл.
Термін «Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл» означає -С:-в-алкільну групу, де один з атомів водню Сч-6- алкільної групи заміщений на Сз-в-циклоалкільну групу. Приклади Сз-в-циклоалкіл-С:-є-алкілу включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклопропілбутил, циклобутилпропіл, 2- циклопропілбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилетил, біцикло (4.1.0.0) гептанілметил, біцикло 2.2.2) октанілметил і біцикло (2.2.2) октанілетил. Конкретним прикладом
Сз-в-циклоалкіл-С.і-в-алкілу є циклопропілметил.
Термін «дигідрокси-С1-6-алкіл» означає С|і-в-алкільну групу, в якій два атома водню в Сі-6- алкільній групі замінені гідроксигрупою. Приклади дигідрокси-С:і-є-алкілу включають дигідроксіетил, дигідроксипропіл, дигідрокси(метил)пропіл і дигідроксибутил. Конкретним прикладом є дигідрокси(метил)пропіл.
Термін «гало-С:-вє-алкокси» означає групу Сі-в-алкокси, де щонайменше один з атомів водню групи Сів-алкокси замінений однаковими або різними атомами галогену. Термін «пергалогеналкокси» означає алкоксигрупу, в якій всі атоми водню алкоксигрупи замінені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галоалкокси включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторетокси, дифторетокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси і пентафторетокси. Конкретними галоалкоксигрупами є дифторметокси і дифторетокси.
Термін «гало-С:-в-алкіл» означає С|і-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню в
Зо С:і-в-алкільної групи заміщений на однакові або різні атоми галогену. Термін «пергало-Сч-6- алкілалкіл» означає -С:--алкілалкільну групу, де всі атоми водню алкільної групи замінені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галоалкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторметилетил і пентафторетил. Конкретною гало-Сі--алкільною групою є фторметил, дифторметил трифторметил. Конкретно гало-Сі1-6- алкільною групою є трифторметил.
Термін «гало» і «галоген» використовуються тут взаємозамінно і означають фтор, хлор, бром або йод. Конкретний галоген являє собою фтор. У разі К' конкретний галоген являє собою хпор.
Термін «гетероциклоалкіл» означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему з 4-9 кільцевих атомів, що включає 1, 2 або 3 кільцевих гетероатома, вибраних з М, О їі 5, залишені кільцеві атоми є вуглецем. Біциклічний означає такий, що складається з двох кілець, які мають один або два загальних кільцевих атома.
Прикладами моноциклічного насиченого гетероциклоалкілу є 4,5-дигідро-оксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-піролідин-З-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, тіоксидолідилгідрат, вінілоксигідрат, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл.
Прикладами біциклічного насиченого гетероциклоалкілу є оксабіцикло 1(2.2.1| гептаніл, оксаспіро ІЗ.3| гептаніл, 8-аза-біцикло І3.2.1| октил, хінуклідиніл, 8-окса-3-аза-біцикло (|3.2.11 октил, 9-аза-біцикло (|3.3.1| ноніл, 3-окса-9-аза-біцикло ІЗ3.3.1| ноніл або 3-тіа-9-аза-біцикло
ЇЗ.3.1Ї ноніл. Прикладами частково ненасичених гетероциклоалкілів є дигідрофурил, імідазолініл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіридиніл або дигідропіраніл. Конкретними гетероциклоалкілами є оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксепаніл, оксабіцикло (2.2.1) гептаніл, оксаспіро ІЗ.3) гептаніл, азетидиніл, тетрагідротіофеніл і тетрагід ротіопіраніл.
Більш конкретно гетероциклоалкіл являє собою тетрагідропіраніл.
У разі, коли гетероциклоалкіл утворений Ко? і КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, конкретними прикладами гетероциклоалкілу є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксаазабіциклоЇ3.1.1|)гептаніл, оксаазабіцикло|2.2.1|гептаніл, азаспіро|3.З|гептаніл, оксаазаспіро|3.З)гептаніл і тіаазаспіроЇ3.З)гептаніл. 60 Термін "тетероциклоалкіл-С:-в-алкіл" означає С|і-в-алкільну групу, де один з атомів водню С.-
в-алкільної групи замінений на гетероциклоалкільну групу. Конкретний гетероциклоалкіл-Сч-6- алкіл являє собою оксетанілметил.
Термін "гідрокси" означає групу -ОН групу.
Термін «гідрокси-С:-в-алкілалкіл» означає Сі.в-алкільну алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню в С.-в-алкільній алкільній групі замінений гідроксигрупою. Приклади гідрокси-Сч-6- алкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксиметилпропіл, гідроксибутил і гідроксипентил. Конкретним прикладом є гідроксипентил.
Термін "оксо" означає групу 50.
Термін "сульфоніл" означає групу -5(0)2-.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п., переважно, соляна кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і т. п. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію і магнію і т. п. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни їі основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін,
М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли і т. п. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, метансульфонової кислоти та лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані по функціональних групах з одержанням похідних, які здатні перетворитися
Зо назад у вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай пов'язаних з ним в синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи.
Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2 або 7), флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос) і бензил (Вп). Додатково конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбонільна (ВОС) група.
Скорочення мкМ означає мікромоль і є еквівалентним позначенню НМ.
Скорочення мкл означає мікролітр і є еквівалентним позначенню и.
Скорочення мкг означає мікрограм і є еквівалентним позначенню на.
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів і може бути присутньою у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "К" або "5" конфігурації.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно сполуки формули (І), як тут описано.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Х являє собою СН. бо У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де У являє собою М.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де 7 являє собою СЕК".
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Е" вибраний з ї) Сі-в-алкілу, ї) гало-Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, м) галогену, і мі) аміно, заміщеного по атому азоту одним або двома замісниками, вибраними з а Н, р. Сі-в-алкілу, і с. Сз-в-циклоалкілу.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де В' вибраний з ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С:-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, м) галогену, і мі)аміно, заміщеного по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними сС(-6- алкілами.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К' являє собою С-в-алкіл.
У додатковому більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де В' являє собою метил.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де В? являє собою Н.
Зо У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де ЕЗ вибраний з ) Н, ї) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, і її) гало-С:-в-алкілу.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КЗ вибраний з ) Н, її) Сі-в-алкілу, і її) Сз---циклоалкілу.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де ЕЗ являє собою С -в-алкіл.
У додатковому більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КЗ являє собою метил.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К" вибраний з ) Н, її) Сі-в-алкілу.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як
БО тут описано, де КЕ" являє собою Н.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де ЕК: вибраний з: ) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, заміщеного КК", В8 і КУ, де КК", В8 і Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. Сі-в-алкоксіалкілу, 60 е. Сі-є-алкоксикарбонілу,
І. ціано, 9. Сз-я-- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси, і. гало-С:-в-алкілу, |. галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; їм) Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного ЕК", ВЗ і БЕ", де В, ВУ ії Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. Сі-в-алкоксіалкілу, е. Сів-алкоксикарбонілу,
І. ціано, 9. Сз--- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси, і. гало-С:-в-алкілу, . галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; м) Сі-в-алкілсульфоніл-С: -в-алкілу, мі) ціано-С:.в-алкілу, мії) гідрокси-С:-в-алкілу, м) дигідрокси-Сі-в-алкілу, м) гало-Сі-в-алкілу, м) гетероциклоалкіл, заміщений В", В і РУ, де К", ВЗ ї ЕР? незалежно вибрані з: т.Н, п. Сі-в-алкілу, о. гідрокси, і р. оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. оксетанілу, р. тетрагідрофуранілу, с. тетрагідропіранілу, а. оксепанілу, е. оксабіцикло|2.2.1|гептанілу,
І. оксаспіроЇ3.З)гептанілу, д. азетидинілу,
А. тетрагідротіофенілу, і і. тетрагідротіопіранілу; і м) оксетаніл-С:-в-алкіл, заміщений КЕ", В і БЕ", де ЕК", ВУ ії Е? незалежно вибрані з: а Н,і р. гідрокси.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КЄ вибраний з наступних: ї) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, заміщеного КК", В8 і КУ, де КК", В8 і Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу,
БО с. Сі-в-алкоксіалкілу, й. гало-С:-в-алкілу; її) гідрокси-С:-в-алкілу, їм) гало-С:-в-алкілу, м) гетероциклоалкілу, заміщеного ЕК", ВЗ і БУ, де КК", ВУЗ ії Е? незалежно вибрані з: а Н,і р. Сз-в-алкілу, і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. оксетанілу, р. тетрагідрофуранілу, бо с. тетрагідропіранілу, і й. оксаспіро|3.З|)гептанілу.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К", ВЗ і Е? незалежно вибрані з: ) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сі-вє-алкоксіалкілу, м) Сі-в-алкоксикарбонілу, мі) ціано, мії) Сз-в-циклоалкокси, мії) гало-С:-6-алкокси, їх) гало-С:-в-алкілу, х) галогену, хі) гідрокси, хії) гідрокси-С: в-алкілу, і хіїї) оксо.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де В" вибраний з: ) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сі-вє-алкоксіалкілу, м) Сі-в-алкоксикарбонілу, мі) ціано, мії) Сз-в-циклоалкокси, мії) гало-С:-6-алкокси, їх) гало-С:-в-алкілу, х) галогену, хі) гідрокси, хії) гідрокси-С: в-алкілу, і хіїї) оксо.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К" вибраний з: ) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сі-є-алкоксіалкілу, і їм) гало-С:-в-алкілу.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Р вибраний з:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, її) гало-С:-в-алкілу, їм) галогену, і м) оксо.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КЗ являє собою Н.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КЕ? вибраний з:
І) Н,і ії) галогену.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де РЕ? являє собою Н.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КО вибраний з:
І) Н,і ї) галогену.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К'"? являє собою Н.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) 60 як тут описано, де КК" вибраний з:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, і її) Сі---алкокси.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де К'' являє собою Н.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де п являє собою 1.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Х вибраний з
І) М, ї) СН;
У вибраний з
І) М, ї) СВО; 2 вибраний з
І) М, ї) СВ";
В' вибраний з: ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С:-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз---циклоалкілу, м) галогену, і мі) аміно, заміщеного по атому азоту двома вибраними незалежно С:-в-алкілами;
В? вибраний з:
І) Н, ї) галогену;
ВЗ вибраний з:
Кв) ї) Н, її) Сі-в-алкілу, їїї) Сз---циклоалкілу, і їм) гало-С:-в-алкілу;
В" вибраний з: ) Н,і ї) Сі-в-алкілу;
В: являє собою Н;
ВУ вибраний з:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сзв-циклоалкілу, заміщеного ЕК", ВВ і РУ, де КК", ВВ і Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. Сі-в-алкоксіалкілу, е. Сі-є-алкоксикарбонілу,
І. ціано, 9. Сз-я-- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси,
БО і. гало-С:-в-алкілу, . галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; їм) Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного ЕК", ВЗ і БЕ", де В, ВУ ії Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. Сі-в-алкоксіалкілу, е. Сів-алкоксикарбонілу, 60 І. ціано,
9. Сз-я-- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси, і. гало-С:-в-алкілу, . галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; м) Сі-в-алкілсульфоніл-С.-в-алкілу, мі) ціано-С.-в-алкілу, мії) дигідрокси-С.-в-алкілу, мії) гало-С.і-в-алкілу, їх) гетероциклоалкілу, заміщеного К", В8 і КУ, де К", В8 і Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. гідрокси, і й. оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. оксетанілу, р. тетрагідрофуранілу, с. тетрагідропіранілу, а. оксепанілу, е. оксабіцикло|2.2.1|гептанілу,
І. оксаспіроЇ3.З)гептанілу, д. азетидинілу,
А. тетрагідротіофенілу, і і. тетрагідротіопіранілу; і х) оксетаніл-С.і-в-алкілу, заміщеного В", В ії Е", де В", В? ї Е? незалежно вибрані з: а Н, р. гідрокси;
В"? вибраний з:
Коо) ) Н, ї) галогену;
В" вибраний з:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, і її) Сі-є-алкокси; або 5 ї Ко разом утворюють -(СНг) п-; або К5 ії К" разом утворюють -(СНг) п-; або Р: і 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл, заміщений В, В і Е", де В", В? ії Е? незалежно вибрані з: а. Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. ціано, е. галогену,
І. гідрокси, і 9. оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. азетидинілу, р. піролідинілу, с. піперидинілу, а. морфолінілу, е. тіоморфолінілу,
Її. оксаазабіцикло!|3.1.1|гептанілу, 9. оксаазабіциклої|2.2.1|гептанілу, п. азаспіро|3.З|гептанілу, і. оксаазаспіро|3.З)гептанілу, )Ї. тиаазаспіро|З3.З|гептанілу; п являє собою 1; або фармацевтично прийнятні солі. бо У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Х вибраний з
І) М, ї) СН;
У вибраний з
І) М, ї) СВ'Я; 2 вибраний з
І) М, ї) СВ";
В' вибраний з: ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С:-в-алкілу, її) Сі-є-алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, м) галогену, і мі) аміно, заміщеного по атому азоту двома вибраними незалежно С:-в-алкілами;
В? вибраний з:
І) Н, ї) галогену;
ВЗ вибраний з наступних:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, їїї) Сз---циклоалкілу, і їм) гало-С:-в-алкілу;
В" вибраний з: ) Н,і ї) Сі-в-алкілу;
В: являє собою Н;
ВУ вибраний з:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, заміщеного КК", В8 і КУ, де КК", В8 ії Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси, а. Сі-в-алкоксіалкілу, е. Сів-алкоксикарбонілу,
І. ціано, 9. Сз--- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси, і. гало-С:-в-алкілу, . галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; їм) Сз---циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного К", В8 і КУ, де К", Ве ії Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. С:і-в-алкокси,
БО а. Сі-в-алкоксіалкілу, е. Сів-алкоксикарбонілу,
І. ціано, 9. Сз-я-- циклоалкокси,
М. гало-С:-в-алкокси, і. гало-С:-в-алкілу, . галогену,
К. гідрокси, і
І. гідрокси-С.-в-алкілу; м) Сі-в-алкілсульфоніл-С.-в-алкілу, 60 мі) ціано-С.-в-алкілу,
мії) дигідрокси-С.-в-алкілу, мії) гало-С:-в-алкілу, їх) гетероциклоалкілу, заміщеного КК", Ве і Е", де В, В? ії Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. гідрокси, і й. оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. оксетанілу, р. тетрагідрофуранілу, с. тетрагідропіранілу, а. оксепанілу, е. оксабіциклої|2.2.1|гептанілу,
І. оксаспіроЇ3.З)гептанілу, д. азетидинілу,
А. тетрагідротіофенілу, і і. тетрагідротіопіранілу; і х) оксетаніл-С.і-в-алкілу, заміщеного В", В ії Е", де В", В? ї Е? незалежно вибрані з: а Н, р. гідрокси;
В'Є вибраний з:
І) Н,їі її) галогену;
В" вибраний з наступних:
І) Н, її) Сі-в-алкілу, і її) Сі-є-алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Х вибраний з
І) М,ї ї) СН;
У вибраний з
І) М,ї ї) СВО; 7 являє собою СЕ";
В' являє собою Сі-в-алкіл;
В? вибраний з:
І) Н, її) галогену;
ВЗ вибраний з: ї) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, і її) гало-С:-в-алкілу;
В" вибраний з: ) Н, ї) Сі-в-алкілу;
В: являє собою Н;
ВУ вибраний з: ї) Сі-в-алкілу, ї) Сзв-циклоалкілу, заміщеного ЕК", ВВ і РУ, де КК", ВВ і Е? незалежно вибрані з: а Н, р. Сз-в-алкілу, с. Сі-в-алкоксіалкілу, і й. гало-С:-в-алкілу; її) гідрокси-С:-в-алкілу, їм) гало-С:-в-алкілу, м) гетероциклоалкілу, заміщеного К", В8 ї КУ, де К", ВВ ї Е? незалежно вибрані з: бо а Н,і р. Сз-в-алкілу; і де гетероциклоалкіл вибраний з: а. оксетанілу, р. тетрагідрофуранілу, с. тетрагідропіранілу, й. оксепанілу, і е. оксаспіро|3.З|гептанілу;
В'З являє собою Н;
А" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Х являє собою СН;
У являє собою М; 7 являє собою СВ;
В' являє собою Сі-в-алкіл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Сі-в-алкіл;
В" являє собою Н;
В? являє собою Н;
Ве являє собою гетероциклоалкіл, заміщений КК", В8 і КУ;
ВУ, В8 ї Е? являють собою Н;
А" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Х являє собою СН;
У являє собою М; 7 являє собою СВ";
Ко) В' являє собою Сі-в-алкіл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою С.-в-алкіл;
В" являє собою Н;
В: являє собою Н;
Ве являє собою тетрагідропіраніл, заміщений К", В8 ї КУ;
ВУ, В8 ї Е? являють собою Н;
А" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
Конкретні приклади сполук формули (І) як тут описано, вибрані з наступних: 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід;
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксамід;
М-етил-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксамід;
М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-
БО піридин-З-карбоксамід; (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 2-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он; 2-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-
З(2Н)-он;
М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)нікотинамід; бо 2-(2-гідроксіетил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-1 Н-піролої3,4-
с|Іпіридин-З(2Н)-он; (5)-2-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)піразин-2-карбоксамід;
М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)нікотинамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід;
М-((35)-1,1-діоксотіолан-З3-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-д- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід;
М-((3А)-1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід;
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл)уметокси)піридин-
З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он;
М-(15,28)-2-Гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(15,25)-2-Гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1А2А)-2-Гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-циклопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-(1А,25)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
Зо М-((35,48)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(2-гідроксіетил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід;
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід;
М-(2-ціаноетил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-3-іл)піридазин-3- карбоксамід; (А5)-М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-етил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід;
М-ізопропіл-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-
БО карбоксамід;
М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піридазин-
З-карбоксамід;
М-трет-бутил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-(3,3-дифторциклобутил)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- бо ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
6-(3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; (3,3-дифторазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; (3,3-дифторпіролідин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3- ілуметил)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-3-ілметил)піридазин-3- карбоксамід;
М-((З-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(ЗА,4НА)-3- метилтетрагідропіран-4-іл)/упіридазин-3-карбоксамід; (44-дифторпіперидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон;
М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (З-метоксіазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; (З-гідрокси-3-метилазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; азетидин-1-іл(б-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- ілуметанон; (85)-М-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
Зо 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід; (6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- ілуморфоліно)метанон; (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(2-окса-6- азаспіроЇ3.З|гептан-б-іл)уметанон; 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(6-окса-1- азаспіроЇ3.З|гептан-1-іл)уметанон; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)піридазин-3-карбоксамід; (З-фторазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-
З-іл)уметанон; (З-гідроксіазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; (3-фтор-З3-метилазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; етил 1-(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамідо)циклопропанкарбоксилат;
М-(1-ціаноциклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід;
Б-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід;
Б-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2- карбоксамід;
М-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-5-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід;
М-циклопропіл-5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин-2- 60 карбоксамід;
(85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-
З-іл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- метилциклопропіл)піридазин-З-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-З3-іл)піразин-2- карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід;
М-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-метил-4- (метилсульфоніл)бутан-2-іл)упіридазин-3З-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-
З-іл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 1-(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоніл)азетидин-
З-карбонітрил;
М-(1-«гідроксиметил)циклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(44-дифторциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин- 2-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-М-(1-ціанобутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (!)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідрофуран-3-
Зо іл)упіразин-2-карбоксамід;
М-(2-Гідроксіетил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин-2- карбоксамід; 2-(1,1-Діоксотіан-4-іл)-6-(б5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл|метокси|-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-З3-он; (5)-5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)піразин-2-карбоксамід; 2-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси|-б-тетрагідропіран-4-іл-7Н- піроло|3,4-б|піридин-5-он;
М-(1,1-Діоксотіолан-3-іл)-5-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбоксамід;
М-(циклопропілметил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2- карбоксамід; 2-(4,4-Дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (!)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-3- іл)піразин-2-карбоксамід; (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3-
БО іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)піразин-2-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((цис)-4- (трифторметил)циклогексил)піразин-2-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-((цис)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- бо ілуметокси)піразин-2-карбоксамід;
М-(транс)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-2-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід;
М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(4-метилтетрагідротіопіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(4-метил-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; (2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; (2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)(5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-іл)метанон; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- метилциклопентил)піридазин-3-карбоксамід; 5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4,4,4-трифторобутил)піразин- 2-карбоксамід;
М-(1-ізопропілазетидин-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-метилциклобутил)піридазин-
З-карбоксамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід;
М-(1,1-Діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-
З-карбоксамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-
З-карбоксамід;
М-циклопропіл-6-((5-етил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід; (2)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З-карбоксамід;
М-(3А,45)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З-карбоксамід; 6-((3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1,1-діоксотіан-4- іл)упіридин-З-карбоксамід;
М-(1 8,25)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-іл)уметокси)нікотинамід;
М-(1в,2А)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід;
М-(15,28)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-іл)уметокси)нікотинамід;
М-((35,48)-3-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 60 4-іл)уметокси)нікотинамід;
М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; 2-фтор-М-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)нікотинамід; 6-(3-(6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід;
М-ізопропіл-6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)нікотинамід; (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((3-(б-метоксипіридин-З-іл)-5-метилізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; (1,1-діоксидотіоморфоліно)(6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- іл)уметокси)піридин-3-іл)метанон; (5)-6-(3-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-гідроксипентан- 2-іл)нікотинамід; 4-метокси-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)нікотинамід; 6-(3-(5-фтор-6-метил-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З-карбоксамід; 6(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-ізопропіл-піридин-3- карбоксамід; 6-(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід;
М-(11,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1 8,35)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід;
М-(15,38)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-
Зо іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон;
М-(1 85,ЗАБ5)-3-гідроксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; трансо-М-(4-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; трансо-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (6,6-дифтор-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон;
М-(З-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
З-окса-6-азабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; цис-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3-
БО іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-
З-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6- іл)упіридазин-3-карбоксамід; транс-М-(З-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(З-метоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- 60 іл)упіридазин-3-карбоксамід;
транс-М-(1 85,38 5)-3-метоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
ІМ-(6,6-дифтороспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; цис-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; транс-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(З-етоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-(3-етоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3-
Ко) іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(2-оксаспірої|3.З|гептан-6- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-(5-циклопропіл-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(6б-«"«трифторметил)піридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(25)-7-оксабіцикло|2.2.1)гептан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксепан-4-іл)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1А8,35,4Н8)-7- оксабіцикло(2.2.1|гептан-3-іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(28)-7-оксабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1 8,ЗА)-3-етоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1 8,3А)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(4-(2,2-дифторетокси)циклогексил|-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- іл|метокси|піридазин-3-карбоксамід;
М-(4-етоксициклогексил)-6-|(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- бо іл|метокси|піридазин-3-карбоксамід;
або фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-циклопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-ізопропіл-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-трет-бутил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід;
Б-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- метилциклопропіл)піридазин-З-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-
З-іл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3-
Ко) іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-метилциклобутил)піридазин-
З-карбоксамід; 6-(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксепан-4-іл)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-
БО 4-іл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з: 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілупіридазин-3-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятні солі.
Способи одержання сполук формули (Її), як тут описано, є об'єктом винаходу.
Одержання сполук формули (І) згідно з даним винаходом може бути проведено 60 послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом показані на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів відомі фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів, мають значення, вказані тут, якщо не вказано іншого.
Більш детально, сполуки формули (І) можуть бути одержані способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцеві в даній області. Послідовність реакцій не обмежена такою, яка показана на схемах 1-7, проте в залежності від вихідних матеріалів та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакції може бути вільно змінена. Вихідні матеріали або комерційно доступні, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеними нижче, способами, описаними в посиланнях, приведених в описі або в прикладах, або способами, відомими в даній галузі техніки.
Сполуки за винаходом формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способом, як описано далі (Схема 1) сш ше В да
Е й Ї я в . М. я Її я Я ота вміднезвязування б ше ще ие ен я ій КА
І вим . во г яко ; ря ї : й Б р в НН Ше: ШИ щи й Аме» 1 діоксви Кк ши шк. Є аба г о и-й нен й
Бе де Я КІ ОВО, телу п НН ву М ще ої м я у. мео 9
Схема 1: де ХУ являє собою СН або М; 7 являє собою СН або М; за умови, що не більше, ніж один з У і 7 являє собою М; всі інші визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу.
Згідно зі Схемою 1 сполуку формули (І) може бути одержано звичайною реакцією амідного зв'язування між первинним (КК? - Н) або вторинним аміном НМАЕ»НЄЯ ії карбоновою кислотою формули (Ії). Карбонові кислоти (І) можуть бути зручно одержані гідролизом відповідних метилових ефірів (ІІ) в стандартних умовах. Альтернативно, сполуку формули (І) може бути одержано за одну стадію з метилових ефірів (ПП) ії первинного аміну (Н2МАЄ) обробкою за допомогою МезаАЇ в 1,4-діоксані або ОВИ в толуолі.
Альтернативно, відповідно до Схеми 2, сполуки формули (І) можуть бути одержані реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення між первинним спиртом (ІМ) і арилхлоридом (М) в присутності основи (С52СО3з).
в Ян ие в Пй- т у ій С5,бО5, ОМА й х жи х 155 он 1,55 о в М ре в М то ак (М) (М) їв () щи в ве том о 6 к
Схема 2: де ХУ являє собою СН або М; 7 являє собою СН або М; за умови, що не більше, ніж один з У і 7 являє собою М; всі інші визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу.
В деяких втіленнях даного винаходу, МК: або КУ ї КЕ? з'єднані разом з утворенням -СНе-- , 5 формуючи таким чином 5-членний гетероциклоалкіл разом з взаємозв'язаними атомами. В такому випадку сполуки формули (1І-а) можуть бути одержані способом, описаним на Схемі 3. в 5 ех з
Я і: Бад, Під еНех З Бонн с сін Жди КОМ кед ВЖК ЕХ з 3 Кос Е
ОМ Не шт і. шо Ко не нн сх і ЕЕ сгекеетете Кл ккчтсідв Кох п в ооо свкави ненні сно ре і ї ї в ох МОВНА чи се ТОпуУЄ ді кожи Кк Шан
Н і й х: ! : Я вх в ек, х, ї ще і В ЖЕ ре еВ Ме ору; | ше « -к
ЩІ жи ща) Мой ек як М оон УНН Я
В І З Он оту
Ве се юн Є вен а: ик ши щ но
З е у же вН Не
Ве вт а Го що
Схема 3: де всі визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу
Проміжні у-лактами (2) можуть бути одержані за допомогою двостадійної однореакторної методики, що включає відновне амінування між комерційно доступною б-хлор-4- формілнікотиновою кислотою і первинним аміном (НМА) З подальшим внутрішньомолекулярним утворенням лактаму. Реакція етерифікації між у-лактамами (5) і спиртами (ІМ) може бути виконана за допомогою реакції, що каталізується паладієм, в присутності основи (С52СОз) з утворенням сполук формули (І-а).
У свою чергу регіоїзомерні сполуки формули (І-Ю) можуть бути одержані способом, описаним на Схемі 4.
РКОАСЬ ту ке ще тки ж й
С ні с Тіхветюв о і і ек ї КО ці ще шо де сах Коня ОА Же ОНИ я ве Я ше нь пише Шо щи я тенуви ше и : МЕ: КЗ ще дю Не і « ! дієтах що ї і СЕ Ї яко ЕЕ ; . сей Ще ще Б й до й і о оте ото ги ше НИ ше. (В: і що я і р ев ке: ее:
Б ж і я Ви соди -
В ї і М шо ка дій тео
М
Схема 4: де всі визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу.
Проміжні у-лактами (5) можуть бути одержані за дві стадії з комерційно доступного етил 6-
хлор-2-метилнікотинату реакцією бромування радикалів з утворенням броміду (4). Після цього проводять реакцію з первинним аміном (НаМАЗУ) з подальшим внутрішньомолекулярним утворенням лактаму з одержанням у-лактамів (5). Заключна етерифікація між у-лактамами (5) і спиртами (ІМ) може бути виконана знову за допомогою реакції, що каталізується паладієм, в присутності основи (С520Оз) з утворенням сполук формули (1-5). або м-о ман, ТнЕ м-о з ог З в | 2-й сСв,со,Месм в і /И-8 ще щі 1, АХ он ра Ге) і М ІСІ І М м (М) -- М (ТІ) яке яке 2-й
Мео о
Схема 5: де У являє собою СН або М; 7 являє собою СН або М); за умови, що не більше, ніж один з У і 7 являє собою М; всі інші визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу
Як показано на Схемі 5, метилові ефіри формули (І) можуть бути зручно одержані за допомогою реакції нуклеофільного ароматичного заміщення між комерційно доступним гетероарилхлоридом або фторидом і спиртом формули (ІМ) в присутності основи (Ман або
Св8в2СО»).
РЯЦ(ОАс),
ОРРЕ м-о м-о Ма»Со м-о 2 | су 2 | "шен 2 | в - Й мавтню я Й сон Вл Й в! зх он в! зви (о) в! зи (е)
СІ А А
(М) му в (ов М
А ех в М М М,
Х А й М а в. (7) (в)
С ІФ)
Схема 6: де всі визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу
Альтернативно, відповідно до Схеми 6, піридазинові ефіри формули (ІІ) можуть бути одержані двостадійним способом. Спочатку спирт формули (ІМ) взаємодіє з комерційно доступними З3,6-дихлорпіридазинами (7) в присутності основи (Ман). На закінчення, одержаний арилхлорид формули (МІ) піддається каталізованої паладієм реакції карбонілювання (СО) в
ЕЮН) з одержанням етилових ефірів (11).
Синтез структурних блоків (А-Р) формули (ІМ) відображено на Схемі 7.
он он (о) М М 2 2 2
Кк Кк Кк за МНоОН за Мо ще х х х вими вими вими (8) (9) (10) / у
М он
ЕМ
З у б в) ог
Гн, м-о ог ов - з ог ї | в (11) (2) в І /Й- РІВАІ-Н й щ х
СУ
«Аж он в Зх ої Тов
Кк М (М) (МІЇ) пуагоїувіїї | ПОН
СІСОЮЕЇ о
ЕМ, мавн, ; ії в ве ще х в! Зм о он (МІ)
Схема 7: синтез структурних блоків (А-Р); де всі визначення є такими, як описано вище і в формулі винаходу
Комерційно доступні альдегіди (8) перетворюються у відповідні оксими (9) шляхом обробки гідроксиламіну гідрохлоридом в присутності основи (мМаон). Після електрофільного хлорування з М-хлорсукцинімідами проміжні хлороксими (10), в залежності від основи (ЕїзМ), піддаються реакції 1,3-диполярного циклоприєднання з легко доступними енамінами (11) або енолами (12) з одержанням ізоксазолів формули (МІ). Їх остаточне відновлення за допомогою ГіАІНа або
РІВАГ-Н при контрольованій температурі дає необхідні спирти (ІМ). В альтернативному варіанті спирти формули (ІМ) можуть бути одержані двохстадійним шляхом синтезу з етилових ефірів (МІ). Реакція омилення (ГіОН, вода) етилових ефірів (МІ) до відповідних карбоксилатів (МІ!) з подальшим відновленням обробкою етилхлорформіатом в присутності основи (ЕїЇзМ) і Мавна дає структурні блоки (АР) формули (ІМ).
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) як визначено вище, що містить ї взаємодію сполуки формули (ІІ) із сполукою формули (ЇЇ) (й
Ва М-У (о) А ВЗ М-У (в) о--ї У НО / У (
Ге |в)
Що , о-йї" т 73 , м--
Мі- в М- в В ех пт хх
М х й І М, 2 Ві ге В
І
І або ї) взаємодію сполуки формули (ІМ) із сполукою формули (М)
М-У (в) й , м-- о х он в ву ї-- Ез М-У (9) у о о-ї 3-4 -х -- ;ЯиеК-я-- я -я і З їх, -
М Ай в в в у, зх 1 Х й; в У
М ! де В", В-, ВЗ, В", В», Не, Х, У і 7 є такими, як визначено тут і Ве являє собою Сі-в-алкіл і Ве являє собою бром, хлор або йод.
Також об'єктом винаходу є сполука відповідно до формули !/ для застосування як терапевтично активної речовини.
Крім того, об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, що містить з'єднання сполук формули (І), як тут описано, і терапевтично інертний носій.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполука згідно з формулою (І), як тут описано, для лікування або профілактики, більш конкретно лікування хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень (МС), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу (РТБ5О), бічного аміотрофічного склероза (АЇ 5), синдрому ламкої Х-хромосоми. Більш конкретно, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією і посттравматичного стресового розладу (РТ5О).
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики, більш конкретно для лікування, хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень (МС), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу (РТ5О), бічного аміотрофічного склерозу (АГ5), синдрому ламкої Х-хромосоми. Більш конкретно, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією і посттравматичного стресового розладу (РТБЗО).
Також об'єктом даного винаходу є спосіб для лікування або профілактики, більш конкретно лікування хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень (МС), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією,
Зо біполярних розладів, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, синдрому
Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу (РТБ5Ю), бічного аміотрофічного склерозу (А 5), синдрому ламкої Х-хромосоми. Більш конкретно, розладів аутистичного спектру (АБО), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією і посттравматичного стресового розладу (РТБ5О)), який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І) як тут описано, одержані відповідно до будь-якого з описаних способів.
Методика аналізу
Одержання мембран і аналіз зв'язування
Афінність сполук до підтипів рецептора ГАМКА вимірювалася конкуренцією за |ЗН) флюмазеніл (85 Кю/ммоль; Коспе), що зв'язується з НЕК293 клітинами, експресуючими щурячий (стабільно трансфікований) або людський (транзієнтно трансфікований) рецептори наступного складу а1рВЗу2, а283у2, аЗзрВЗУу2 і а5В3у2.
Клітинні пелети суспендували в буфері Кребс-трис (4.8 мМ КСІ, 1.2 мМ Сасіг, 1.2 мМ Масі», 120 мМ Масі, 15 мм Трис; рН 7.5; буфер для аналізу зв'язування), гомогенізували на політроні протягом приблизно 20 сек на льоді і центрифугували 60 хв при 4"С (50000 д; 5огмаї, ротор:
ЗМ24 - 20000 об/хв). Клітинні пелети ресуспендували в буфері Кребс-трис і гомогенізували на політроні протягом приблизно 15 сек на льоді. Віимірювали вміст білку (за Бредфордом, Віо-
Кад) і одержували аліквоти 1 мл і зберігали при -802С.
Аналіз зв'язування радіоліганда проводили в об'ємі 200 мл (96-лункові планшети), який містив 100 мл клітинних мембран, ("НІ-Флюмазеніл при концентрації 1 НМ для ат, а2, аЗ субодиниць і 0.5 нМ для субодиниці 45 і тестові сполуки в діапазоні 10-103 х 105 М.
Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою діазепаму 105 М і воно звичайно було присутнє в размірі не більше 595 від загального зв'язування. Аналізовані зразки інкубували до рівноваги протягом 1 години при 4"С і поміщали на СБ/С юніфільтри (РасКага) за допомогою фільтрації з використанням харвестера РаскКага і промивали крижаним відмивочним буфером (50 мМ Тріс; рН 7.5). Після висушування, залишену на фільтрі радіоактивність визначали рідинним сцинтиляційним рахунком. Значення Кі розраховували з використанням Ехсеї!-БЇїї (Місгозої) і вони представляли собою середнє двох вимірювань.
Сполуки з доданих прикладів були протестовані в описаному вище аналізі, і було виявлено, що переважні сполуки мають значення К; для витіснення |"НІ|І-флюмазенілу з « 5 субодиниць людського рецептора ГАМК 100 нМ або менше. Найбільш переважними є сполуки з К; (НМ) «35.
У переважному втіленні сполуки винаходу є селективно зв'язувальними для субодиниці а5 відносно субодиниць (1, 42 і аЗ3. Репрезентативні результати випробувань, отримані вищеописаним аналізом, який вимірює афінність зв'язування з клітинами НЕК293, експресуючими людські (й) рецептори, показані в таблиці нижче.
Функціональна експресія рецепторів ГАМКА:
Одержання ооцитів Хепори5
Ооцити Хепори5 Іаеміз на М-МІ стадіях дозрівання використовувалися для експресії клонованої мРНК, що кодує субодиниці ГАМКА рецептора. Ооцити, готові для мікроін'єкції РНК одержували від компанії Есосуїє, Савігор-Кацйхе!Ї, Німеччина і зберігали в модифікованому середовищі Барта в мМ: Масі 88, КСІ 1, МансСо:з 2.4, НЕРЕ5 10, М950» 0.82, СамМмОз 0.33, Сасі» 0.33, рН - 7.5) при 207С до проведення експерименту.
Мікроін'єкекція в ооцити Хепорив
Ооцити помістили в 9б6-лункові планшети для використання в автоматизованому приладі
Зо (НЯоро-осуїє, МипіСпаппеї!Зузіете5, Кешііпдеп, Німеччина) для мікроін'єкцій і записи електрофізіологічних параметрів. Приблизно 50 нл водного розчину, що містить РНК транскрипти для субодиниць необхідного рецептора ГАМКА ін'єктгували в кожний ооцит.
Концентрація РНК перебувала в діапазоні між 0.3 і 16 нг/мкл/субодиниця і була доведена в пілотних експериментах для отримання ГАМК відповідей підходящої сили і максимального ефекту референсного модулятора, Бета-«ССМ (В-ССМ), бетакарбонільний негативний алостеричний модулятор (МАМ) в сайті зв'язування рецептора ГАМКА з бензодіазепіном (820) або Мідазоламу, бензодіазепін позитивного алостеричного модулятора (РАМ) в сайті зв'язування рецептора ГАМКА з бензодіазепіном (820). Концентрація РНК, кодуючої субодиницю у2, звичайно була в 5-10 разів вище, ніж у РНК, кодуючих інші субодиниці. Ооцити підтримувалися в модифікованому середовищі Барта (склад в мМ: Масі 88, КСІ 1, Мансоз 4,
НЕРЕЗ 10, Ма50» 0.82, СамоО:з 0.33, Сасі» 0.33, рН - 7.5) при 20"С до експерименту.
Електрофізіологія
Електрофізіологічні експерименти проводили на 3-5 день після мікроін'єкції мРНК. В ході експерименту ооцити постійно суперфузували розчином, що містить (в мМ) Масі 90, КСІ 1,
НЕРЕЗБ 5, МаосСіг 1, Сасі» 1 (рН 7,4). Ооцити пронизують двома скляними мікроелектродами (опір: 0,4 Мом), які наповнюють розчином, що містить 1 М КСІ ї- 1,5 М ацетат К і фіксують напругою до -80 мВ. Запис проводилися при кімнатній температурі з використанням двоелектродної системи фіксації напруги Короосуїе (Мийіспаппеїбувзіет). Після початкового періоду врівноваження в 1,5 хв ГАМК додали протягом 1,5 хв при концентрації, що викликає приблизно 2095 максимальної поточної відповіді (ЕСго). Через ще один інтервал відпочинку, рівний 2,5 хв, знову додавали ГАМК, викликаючи реакцію аналогічної амплітуди і форми. Через 0,5 хв після початку цього другого застосування ГАМК тестовану сполуку в концентрації, що приблизно в 30 разів перевищує його Кі, додавали, поки ГАМК ще присутній. Поточні сліди реєструвалися з частотою дискретизації 10 Гц під час і незадовго до і після застосування ГАМК.
Кожну сполуку і концентрацію тестували щонайменше на 3 ооцитах. Різні ооцити були використані для різних концентрацій сполук. ВД-ССМ, негативний алостеричний модулятор, або
Мідазолам, позитивний алостеричний модулятор, тестували на декількох (3-6) ооцитах на кожному 96-лунковому планшеті як позитивний контроль при максимальній ефективності. |В-
ССМ знижував струм, викликаний ГАМК, приблизно на 5095 (збільшення, разів -- 0,5), в той час бо як Мідазолам посилював струм, викликаний ГАМК, приблизно на 15095 (збільшення, разів «- 2,5).
Аналіз даних
Для аналізу оцифровані сліди струму першої та другої відповіді ГАМК накладалися і, при необхідності, масштабували до рівних максимальних амплітуд. Співвідношення між двома відповідями протягом інтервалу часу нанесення тестованої сполуки розраховували по точкам.
Екстремум отриманої «відносини слідів» приймався як ефективність («кратність збільшення») сполуки, виражена як «9о модуляції ГАМК ЕСго» (100 " (кратність збільшення-1)). Результати показані в Таблиці 1.
Таблиця 1
Кі Збільшення, разів а5В3Зуг2 а5В3Зуг2 (ГАМК) (МКМ) ооцит ши зи ЕСЕ 5 НИ ПО су ДО ПО КУ ДОН 7171278 00087 | щж ..Й197..........ЙЮЙЇ|.ЙЙЙЙЙЮЙЮЙМ(-6Н щЮ:( 77779 | 001397 | щМБ 162. | ......юЮюЮюЮ/7л62г 2 71000189, 77771718 11111111111180с71 171717... 000998,0 | щБ Й 16..77777777717771717171717171711160с1С 77717723 | 00204 | щ-:(кБ / 189.77 |77717171717171717171718921 71717726. | 00052 | щ-:БКМЙ:.ир; 18 77 17777171717171717171718071С 7777789 | .юЮю00146 | щ-Бк 189.7. | .7717171717189421щ
47 1111111110013 | .ЮюЮКр771717171716877777711117 17777171 68 1 111753 |БрЮр11009580.Ї ЮБ5Би жБ. юЮщ БК 18 | 8 ( 11.54 1рюрюр0о0199,Ї ЮюЮЇ7юЮ77717118677 7 17777171 86 117601. 00934 | щ-Б« 199 | 77717898... 77.64 1рюрюрюрюр р 00176 | щМх .ЮюЮЙ186. | .ЮюЮюЮюЮюЮ7л86..щС 77.66 1... 00058 | 2 Ющ (БК 18977777 7777771717171717168 7117681... 00562 | щЩщБ 172 | ..777771171772 11769 1... 00077 | щм..ЮЙЙГ 186... |. .ЮюЮюЮКЮр//786 4 111775 |1..рюрюрюД 00174 | Мк....7189.7777777171711771717171717171717171880 79177711 00113 | -Ю7/7/7/707070719677777777117177771717171717117196 1117801. 00132 | (КИ 208... | ....ЮюЮюЮюЮ7сл71084щЩ 81117111 0о0104 | 7170/7188 117831... 00056 | щХ 196 | 96 ДЮДБКЖКЩ 786171111110017 | ..ЮюЮюЮюЮюЮю7ю7ю7р717122 11111120 1108717 00081 | щ....МЙМИМТЦУУпв711171117171717171717180 7777881... 00409 | щ-«Б 188. | 77771768 пи: ЗИ ПИ СХ ЛЕ НЯ ПОН ЕЕ ПОЛОН ПОН х ПОН 28011111 00167 | ..ЮюЮюЮюЮюЮ717171718711 11111113 77177961... 00072 | щ-МкБ...МБК 188. | 7771788 77177881... 00622 | щЩщ-:Б БЮ Б 176 (| 7/6 ( 1117891. 00068 | щ:К.ЮЮСЮТИЗ 7 | 77777777
1117707... 00096, 2 щБ..ЮЙБМ 189 | (0/6 717111100046 | -:БМЙКфЮЮЮ 189.77 17717171717171717117188 110117 1711110о0156 0, ЮюЮЮЙИЮьШЬЩЬьЮ/ю77/7199111111711711711171717171717117188 1.713417.юрюр0о0208 | -:.:Кр 16677777 |в 11715017 00167, | ..ЮюЮюЮЙКрНЮ/7771171869777777171171777171717171717117168 11115117 00458,.| ЮюЙИБЬ 168 | .ЮюЮюЮю77768 2 щЩ( 11177156. 17.юр00078 | щМк..ЄЮЄК 198... | .ЮЙЮ7Ю7Ю788....ЮЩЦ
Зо
127161 Ї77711110008. | .777171717171711677777711117171111171111160сСс1С 7165 | .-.-.фюД00086 | щ-хБ 198....ЮЙЮЙЦД|.ЙЮЦ(02г 7.98 ДЖ 717.7169,. | .-.юрюЙо00189 | щ 166 2 щ | 66 117170... юю 00088 | щБ Й л1677777 17711116 1117173 | 00156 | щ-МмБ 168. | ..юЮюЮюЮюилклбв 177184 | 00512 | -:ББКЙ щЩ Б 196... | .....ЙюЮюЮюЮюЮЙМХЗ6 с 7189. | 00188 | щ-Б Й 186..ЮЮЄ| .ЮЄЙЮЄЮС(Ь:.МьмМ 86 Дю и СТИ ЕХ ЕР ПО НА: ПОН КОН ст ПО
УМО2009/071476 розкриває референсну сполуку КО-159 як приклад 159, КО-251 як приклад 251, ВО-272 як приклад 272 і ВО-301 як приклад 301.
УМО2009/071477 розкриває референсну сполуку КО-094 як приклад 94.
Референсні приклади КЕ-А і КЕ-В були отримані, як тут описано.
М-о М- о М-о / вх Її - Її - / х 4 -
М- СІ --44 в) (в) |)
Ії ех Ії з й
М (Ф) М (в) М ІФ) н н н
Во-159 Во-251 во-301
М-о М-о М-о сх / / / / - / вх - / вх - --М ч- --зчш в) |) (е)
М (Фе) М (в) М (в) н н н во-094 ВЕ-А во-272
М-о0 / вх ф
СІ --М о
Гей
Фо
М |) н
ВЕ-В
Референсні сполуки також були протестовані на їх афінність відносно рецептора ГАМКА підтипу «583у2 а також на їх ефективність в ооцитах, надекспресуючих ГАМКА а5рзЗуг.
Результати показані в Таблиці 2.
Таблиця 2
Прикла Кі а5-людини ПГАМКА аБВу Ефективність риклад (мкм) у (ГАМЮ) 96 ооцит
ВО-159 0.028
ВО-251 0.001
Во-272 0.001
Во-301 0.0002
Во-094 0.0029 0.065 0.0004
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можуть вводитися всередину, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад у вигляді назальних спреїв), ректально (наприклад, у формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у вигляді розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вкладок). Однак, введення може бути виконано парентерально, наприклад внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньоочно (наприклад, у формі стерильних розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть вироблятися разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для виготовлення таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих желатинових капсул, розчинів для ін'єкцій або композицій для місцевого застосування. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть застосовуватися, наприклад, як ад'юванти для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, різновиди воску, жири, напіврідкі речовини і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для виробництва розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза і т.д.
Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або гідрогенізіровані масла, різновиди воску, жири, напіврідкі і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для топікальних очних композицій є, наприклад, циклодекстрини, маніт або безліч інших носіїв і наповнювачів, відомих в даній області техніки.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Доза може варіювати в широкому діапазоні і буде, природно, підбиратися відповідно до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення, відповідною денною дозою для однієї людини буде приблизно від 0,1 до 20 мг на кг маси тіла, переважно приблизно від 0,5 до 4 мг на кг маси тіла (наприклад приблизно 300 мг на індивідуума), переважно розділена на 1-3 окремих дози, які можуть складатися, наприклад, з однакових кількостей, якщо це підходить. У разі місцевого введення, композиція може містити 0.00195-1595 за масою медикаменту і необхідну дозу, яка може бути між 0.1 і 25 мг і може бути введена або одиничною дозою на день або на тиждень або множинними дозами (2-4) на день, або множинними дозами на тиждень. Однак, зрозуміло, що вищевказані верхні і нижні значення можуть бути розширені в разі потреби.
Одержання фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом:
Таблетки наступного складу виготовляють звичайним способом:
Ва-вхі500 77777777 11117161 Ї1716 1777176 160
Методика виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2, З і 4 і гранулюють з очищеною водою. 2. Висушують гранули при 507С. 3. Пропускають гранули через відповідне подрібнююче обладнання. 4. Додають інгредієнт 5 і перемішують три хвилини; пресують на відповідному пресі.
Виготовляють капсули наступного складу:
(Водовмісналактоза. 77777711 159123 | 148 | - (Всього 77777771 11111200 | 200 | з00 | 60
Методика виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2 і З в потрібному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додають інгредієнти 4 і 5 і перемішують протягом З хвилин. 3. Заповнюють відповідні капсули.
Сполуку формули І, лактозу і крохмаль спочатку змішують у змішувачі і потім в подрібнювачі. Суміш повертають в змішувач; туди додають тальк і ретельно перемішують.
Сумішшю заповнюють відповідні капсули за допомогою апарату, наприклад тверді желатинові капсули.
Виготовляють розчини для ін'єкцій наступного складу:
Даний винахід проілюстровано Прикладами, які носять необмежувальний характер.
У разі, коли препаративні приклади одержані у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можуть бути одержані способами, описаними тут, або способами, відомими кваліфікованим фахівцям, такими як хіральна хроматографія або кристалізація.
Приклади
Структурний блок А (5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
М-9 ува -
М он а) (ЗЕ)-6-метилпіридин-3-карбальдегіду оксим
До розчину 6б-метилнікотинальдегіду (9.86 г, 77.3 ммоль) в метанолі (35 мл) додали в атмосфері азоту гідроксиламін (50 мас.9о в воді, 5.93 мл, 101 ммоль). Одержану суспензію перемішували протягом З годин при 40"С і протягом 20 годин при кімнатній температурі.
Концентрування за допомогою роторного випарювання при зниженому тиску дало сполуку, зазначену в заголовку (10.89 г, 9895) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБЗІ): 137.0 ((М'АНІ).
Б) етил 5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
До розчину (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксиму (10.89 г, 80.0 ммоль) в ДМФ (95 мл) при 6"С додали М-хлорсукцинімід (11.7 г, 88.0 ммоль). Після додавання, колір реакційної суміші змінився
Зо з жовтого на оранжевий і реакційної суміші дали нагрітися до кімнатної температури. Через 1 годину суміш нагрівали до 507"С протягом 2 годин. Одержану коричневу суспензію знову охолодили до 6"С, потім (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноат (17.6 г, 96.0 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 50"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури воду (95 мл) додали по краплям і одержану коричневу суспензію відфільтрували через воронку з фільтром шотта. Залишок промили водою, потім висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (11.80 г, 6095) у вигляді коричневого осаду. М5 (ЕБІ): 247.1 (МАНІ). с) (5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
До розчину етил 5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-карбоксилату (11.8 г, 47.9 ммоль) в ТГФ (160 мл) при 2"С додали в атмосфері азоту протягом періоду 20 хв ГіАІНа (2.55 г, 67.1 ммоль). Після перемішування при 4"С протягом 1.5 годин воду (2.61 мл) обережно додали і суміш перемішували протягом додаткових 50 хв перед тим, як погасили за допомогою додавання водного Маон (15 мас.9в, 2.61 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі перед додаванням води (7.8 мл). Після перемішування протягом 1 години, одержану суспензію відфільтрували через лійку з фільтром шотта і залишок промили за допомогою ТГФ (20 мл) з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (9.08 г, 93905) у вигляді оранжевого осаду. М5 (Е5І): 205.1 (МАНІ).
Структурний блок В (5-етил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол м-о реа чо
М он а) етил 5-етил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксим, використовуючи етил 3-(піролідин-1-іл)упент-2-еноат замість (Е)-етил 3-(піролідин-1- іл)бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.81 г, 6395), яку одержали у вигляді жовтого масла. М5 (Е5І): 261.3 (ТМ.АНІ).
Б) (5-етил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку А с, етил 5-етил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-карбоксилат замість етил 5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.44 г, 9595), яку одержали у вигляді оранжевого осаду. М5 (ЕБІ): 219.2 (М'НІ»).
Структурний блок С (5-(фторметил)-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
М-0 су, че
М он а) етил 4-фтор-3-оксо-бутаноат
До перемішаного розчину етилацетату (9.59 г, 10.7 мл, 109 ммоль) в безводному ЕСО (100 мл) в атмосфері аргону при -78"С (СОг-ацетонова ванна) додали протягом 30 хв ГА (2.0 М розчин в циклогексані/етилбензолі/їГФ, 59 мл, 118 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -78"С, потім етил 2-фторацетат (10.5 г, 9.62 мл, 99 ммоль) додали протягом 15 хв. СО2-ацетонову ванну видалили і реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш повільно влили в холодну водну
НС (10 мас.95, 100 мл) і екстрагували ЕСО (З х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промили
Зо сольовим розчином (30 мл), висушили (Маг250О4), відфільтрували і евапорували при 3570 роторною евапорацією при зниженому тиску (650 мбар-200 мбар). Одержану безбарвну рідину очистили за допомогою дистиляції при зниженому тиску з використанням 30 см колонки Мідгеих.
Збір фракцій при 13 мбар при 71"С (температура випаровування) дав сполуку, зазначену в заголовку (12.67 г, 86.495) у вигляді безбарвної рідини. М5 (ЕІ): 149.1 (МАНІ).
Б) етил 5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаного розчину (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксиму (1.00 г, 7.34 ммоль) в безводному ТГФ (6.7 мл) при 6"С додали М-хлорсукцинімід (1.10 г, 8.08 ммоль). Через 30 хв суміш нагрівали до 50"С протягом 1 години, потім весь розчинник видалили при зниженому тиску. Одержаний залишок (хлор-оксим) розчинили в ЕН (6.7 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. В окремій колбі ЕвМ (2.05 мл, 14.7 ммоль) додали в розчин етил 4-фтор-3-оксобутаноанату (1.65 г, 7.34 ммоль) в ТГФф (6.6 мл) і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв суспензію охолодили до 0"С і раніше приготовлену суспензію хлор-оксиму в ЕН повільно додали через канюлю. Отриману жовту суспензію перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили ЕАс (100 мл) і органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили (Маг25О04) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 5095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (1.1 г,
57905) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 265.2 (МАНІ). с) (б-(фторметил)-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
До о перемішаної суспензії етил 5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- карбоксилату (404 мг, 1.53 ммоль) в безводному толуолі (4 мл) при -78"С додали по краплях
РІВАГС-Н (1.0 М в толуолі, 1.84 мл, 1.84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 30 хв перед тим, як погасили за допомогою додавання ЕІЮАс (0.5 мл). Через 15 хв реакційної суміші дали нагрітися до 0"С і насичений водний МансСоОз (5 мл) додали. Суміш енергійно перемішували протягом 20 хв, потім розбавили ЕОАс (30 мл) і органічну фазу промили сольовим розчином, висушили (Ма»5Ой) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 096 до 10090 ЕОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (193 мг, 5795) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 223.2 (МАНІ).
Структурний блок Ю (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол м-0 с 7 с | он а) етил 5-циклопропіл-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксим, використовуючи (2)-етил З-циклопропіл-3-(піролідин-1-іллуакрилат замість (Е)-етил 3- (піролідин-1-іл)бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (0.215 г, 4395), яку одержали у вигляді жовтого масла. М5 (Е5І): 273.2 (МАНІ).
Б) (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку А с, етил 5-циклопропіл-3-(6- метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат замість етил 5-метил-3-(6-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (0.52 г, 8395), яку одержали у вигляді жовтого осаду. М5 (Е5І): 231.2 (ІМ'АНІ»).
Структурний блок Е (5-метил-3-(6-«трифторметил)-3-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол м-0 вас ЗМ он а) (ЗЕ)-6-(трифторметил)піридин-3-карбальдегіду оксим
За аналогією з експериментом для структурного блоку А а, 6б-(трифторметил)піридин-3-
Зо карбоксальдегід замість б-метилнікотинальдегіду конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (10.94 г, 9695), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 191.1 (МАНІ).
Б) етил 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-піридил)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2- еноат, використовуючи (ЗЕ)-6-(трифторметил)піридин-3-карбальдегіду оксим замість (Е)-6- метилнікотинальдегіду оксиму, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (7.95 г, 96905), яку одержали у вигляді жовтого осаду. М5 (Е5І): 301.1 (МАНІ). с) 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-піридил)ізоксазол-4-карбонова кислота
До перемішаного розчину етил 5-метил-3-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)ізоксазол-4- карбоксилату (5.91 г, 19.7 ммоль) в суміші ТГФ (21 мл), МеонН (21 мл) і води (21 мл) при 0"С додали ГІОН-Н2О моногідрат (2.03 г, 48.4 ммоль). Льодяну ванну забрали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 годин. Реакційну суміш знову охолодили до 0"С, потім підкислили водною лимонною кислотою (5 мас.бо) до рН - 5 (утворився преципітат). Органічні розчинники видалили роторною евапорацією при зниженому тиску.
Отриману водну суспензію охолодили до 0"С, потім відфільтрували на воронці з фільтром шотта. Зібраний осад промили крижаною водою (50 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4.88 г, 9195 вихід), у вигляді світло-жовтого осаду.
М5 (ЕБІ): 273.1 (М--НІ). а) (5-метил-3-(6-«трифторметил)-3З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку Н с, 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3- піридил)ізоксазол-4-карбонову кислоту замість 3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (3.87 г, 8495), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 259.1 (МАНІ).
Структурний блок Е (3-(б-хлор-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол м-0 сим он а) (Е)-6-хлорнікотинальдегіду оксим
До розчину б-хлорнікотинальдегіду (100 мг, 0.706 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додали гідроксиламіну гідрохлорид (73.6 мг, 1.06 ммоль) і триосновний фосфат калію (75 мг, 0.353 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв перед додаванням води (0.2 мл). Через 1 годину одержану суспензію розбавили водою (5 мл) і осад зібрали шляхом фільтрації на воронці з фільтром Шотта, потім висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (57 мг, 5195) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 157.0 (МАНІ).
Б) етил 3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2- еноат, використовуючи (Е)-6-хлорнікотинальдегіду оксим замість (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксим, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (92 мг, 7895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 267.1 (МАНІ). с) (3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаного розчину етил 3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилату (77 мг, 0.289 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл) при 0"С додали по краплях ОІВАГ--Н (1.0 М в гексані, 0.924 мл, 0.924 ммоль). Одержаному світло-жовтому розчину дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 4.5 годин перед тим, як знову охолодили до 0"С (ванна з льодом) і погасили за допомогою додавання водного тартрату Ма/К (10 мас.9о, 7 мл). Суміш інтенсивно перемішали при кімнатній температурі (ванну з льодом видалили) протягом 30 хв, потім розбавили ЕОАс (10 мл). Після додавання водного МНАСІ (20 мас.9о, З мл) і водної НСІ (1.0 м, 1 мл) водний шар розділили і екстрагували ЕОАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Ма»5О4), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 10095 ЕОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 7495), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 225.0 (МАНІ).
Структурний блок С (3-(б-хлор-3-піридил)-5-циклопропіл-ізоксазол-4-іл)метанол
М-9 си Зм он а) етил 3-(б-хлорпіридин-3-іл)-о--циклопропілізоксазол-4-карбоксилат
Зо За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-6-хлорнікотинальдегіду оксим, використовуючи (2)-етил З-циклопропіл-3-(піролідин-1-іллуакрилат замість (Е)-етил 3- (піролідин-1-іл)бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (317 мг, 8595), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕІ): 293.1 (МАНІ). р) (3-(б-хлор-3З-піридил)-5-циклопропіл-ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку Е с, етил 3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5- циклопропілізоксазол-4-карбоксилат замість етил 3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (177 мг, 8295), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 251.1 (МАНІ).
Структурний блок Н (3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол -З дух
Є он а) етил 3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А Б, (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксим, використовуючи етил (Е)-3-(диметиламіно)проп-2-еноат замість (Е)-етил З-(піролідин-1- іл)/бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (2.45 г, 5795), яку одержали у вигляді світло-коричневого масла. М5 (ЕБ5І): 233.1 (МАНІ). р) 3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-карбонова кислота
За аналогією з експериментом для структурного блоку Е с, етил 3-(6б-метил-3-
піридил)ізоксазол-4-карбоксилат замість етил 5-метил-3-(6-«"«трифторметил)піридин-3- іл)ізоксазол-4-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.48 г, 7095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 205.0 ((ІМ'-НІ). с) (3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаної суспензії 3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-карбонової кислоти (1.48 г, 7.25 ммоль) в безводному ТГФ (24 мл) додали триєтиламін (1.1 мл, 7.9 ммоль). Одержаний розчин охолодили до -157С (Масі/ванна із льодом) перед тим, як розчин етилхлорформіату (0.73 мл, 7.6 ммоль) в ТГФ (4 мл) додали по краплях. Через 2 години одержаний білий преципітат відфільтрували через воронку з фільтром Шотта і зібраний осад промили мінімальною кількістю
ТГФ. Фільтрат знову охолодили до -15"С (МасСі/ванна із льодом) і розчин МавВна (686 мг, 18.1 ммоль) у воді (16 мл) додали по краплях. Після додавання реакційної суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Додаткову кількість Мавна (137 мг, 3.62 ммоль) додали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш погасили за допомогою додавання водного Маон (2.0 м, 30 мл), потім екстрагували ЕЮОАс (2 х 160 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Ма»5Ой) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 096 до 10095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (606 мг, 44965) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 191.1 (МАНІ).
Структурний блок І (5-метил-3-(6-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
М-О зи он а) (Е)-6-метилпіридазин-3-карбальдегіду оксим
До перемішаного розчину б-метилпіридазин-3-карбальдегіду (880 мг, 7.21 ммоль) в ЕЮН (1.25 мл) додали гідроксиламіну гідрохлорид (551 мг, 7.93 ммоль) з подальшим водним мМаон (2.0 м, 9.2 мл, 18.4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім обробили оцтовою кислотою до ріН- 5. Одержаний преципітат зібрали шляхом фільтрації і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (943 мг, 9595) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І):138.1 (МАНІ).
Б) етил 5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
Зо За аналогією з експериментом для структурного блоку А б, (Е)-6-метилпіридазин-3- карбальдегіду оксим замість (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксиму конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.15 г, 6795), яку одержали у вигляді коричневого масла. М5 (ЕІ): 248.1 (МеНЮ. с) (5-метил-3-(6-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаної суспензії хлориду кальцію (1.8 г, 16.2 ммоль) в суміші безводного ТГф (50 мл) і ЕЮН (33 мл) при 0"С додали етил 5-метил-3-(6-метилпіридазин-з3-іл)ізоксазол-4- карбоксилат (1.0 г, 4.04 ммоль) з подальшим Мавна» (1.22 г, 32.4 ммоль, додавання по порціях).
Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв, потім дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом додаткової 1 години. Реакційну суміш знову охолодили до 0"С і погасили за допомогою додавання насиченого водного МНАСІ. Органічні розчинники видалили роторною евапорацією при зниженому тиску, і одержаний водний шар екстрагували СНосСіг (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Моа5Оз) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 2095 до 10095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (407 мг, 4995), у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕБІ): 206.1 (М'НІ»).
Структурний блок У (5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
МО су зм | он а) (2)-4,4-дифтор-З3-піролідин-1-іл-бут-2-еноат
До перемішаного розчину етил 4,4-дифтор-3З-оксобутаноанату (1.6 мл, 15.5 ммоль) в циклогексані (11 мл) додали піролідин (1.4 мл, 16.9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1107С протягом ночі з використанням насадки Діна Старка перед охолодженням до кімнатної температури. Реакційну суміш відразу відфільтрували через шар Ма»25О: і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.49 г, 6295) у вигляді коричневого масла. М5 (ЕБІ): 220.2 ((М-АНІ").
Б) етил 5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А б, (ЗЕ)-6-метилпіридин-3- карбальдегіду оксим, використовуючи етил (7)-4,4-дифтор-З-піролідин-1-іл-бут-2-еноат замість (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (362 мг, 5895), яку одержали у вигляді оранжевого масла. М5 (Е5І): 283.2 (МАНІ). с) (б-«дифторметил)-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаного розчину етил 5-(дифторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- карбоксилату (0.490 г, 1.56 ммоль) в безводному толуолі (16 мл) при -78"С додали по краплях
РІВАГС-Н (1.0 м в толуолі, 3.2 мл, 3.2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 3.5 годин перед додаванням додаткової кількості ОІВАГ-Н (1.0 м в толуолі, 0.78 мл, 0.78 ммоль).
Через 1.5 години реакційну суміш обережно погасили за допомогою додавання водного тартрату Ма/К (10 мас.95, 10 мл). Двофазної суміші дали нагрітися до кімнатної температури і енергійно перемішували протягом 1 години перед тим, як екстрагували ЕІАс (2 х 40 мл).
Об'єднані органічні екстракти промили водою (5 мл) і сольовим розчином (5 мл), висушили (Маг25О04) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 0956 до 7095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (165 мг, 4490) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 241.1 (МАНІ).
Структурний блок К (3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)метанол
М-О с 7 зм | он а) (20-М-(6-бромопіридин-3-іл)уметилиден)гідроксиламін
До перемішаного розчину гідроксиламіну гідрохлориду (11.0 г, 161 ммоль) в ЕЮН (ЗООмл) додали триетиламін (33.0 мл, 242 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв перед додаванням б-бромо-піридин-3-карбальдегіду (15.0 г, 80.6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім всі летючі компоненти видалили роторною евапорацією при зниженому тиску. Одержаний залишок розбавили водою і екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Маг25О4) і сконцентрували під вакуумом.
Зо Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 10905 ЕОАсС в гексані) дало сполуку, зазначену в заголовку (12.5 г, 7795), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 201.3 (МАНІ).
Б) етил 3-(6-бромо-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А б, (2)-М-(6-бромопіридин-3- іл)уметилиден)гідроксиламін замість (Е)-6-метилнікотинальдегіду оксиму, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (16 г, 8695), яку одержали у вигляді коричневого масла. М5 (ЕБІ): 311.0 (М-АНІ). с) етил 3-(б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
Круглодонну колбу заповнили етил 3-(6-бромо-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилатом (8.00 г, 25.7 ммоль), циклопропілбороновою кислотою (8.80 г, 102 ммоль), КзРО4 (19.0 г, 90 ммоль), трициклогексилфосфіном (2.89 г, 10.2 ммоль) і РІ(ОАсС)» (1.16 г, 5.14 ммоль).
Колбу дегазували почерговим відкачуванням і зворотним заповненням аргоном. Попередньо дегазований 10:1 розчин тоуол/вода (264 мл) додали і суміш продули аргоном протягом 15 хв.
Реакційну суміш перемішували при 1007"С протягом З годин перед тим, як охолодили до кімнатної температури і відфільтрували відразу через шар целіту. Осад на фільтрі промили за допомогою ЕОАс і фільтрат сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 1095 ЕІЮАсС в гексанах) дало сполуку, зазначену в заголовку (5.5 г, 178905), у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕІ): 272.7 (МАНІ). а) (3-(б6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаного розчину етил 3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилату (2.7 г, 11.4 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) при -10"С додали по краплях ГіАІНа (1.0 м в ТГФ, 13.7 мл, 13.7 ммоль). Через 30 хв, реакційній суміші дали нагрітися до 0"С перед тим, як погасили за допомогою додавання декагідрату сульфату натрію. Реакційну суміш відфільтрували відразу через шар целіту. Осад на фільтрі промили за допомогою ЕАс і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.8 г, 8195), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 236.1 (МАНІ).
Структурний блок І.
(5-циклопропіл-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
М-о зи он етил 5-циклопропіл-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
За аналогією з експериментом для структурного блоку А б, б-метилпіридазин-3- карбальдегіду оксим, використовуючи етил 3-циклопропіл-3-(піролідин-1-іллуакрилат замість (Е)- етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (352 мг, 4290), яку одержали у вигляді оранжевого масла. М5 (Е5І): 274.1 ЧМАНІ).
Б-циклопропіл-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-карбонова кислота
За аналогією з експериментом для структурного блоку Е с, етил 5-циклопропіл-3-(6- метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат замість етил 5-метил-3-(6-(трифторметил)піридин-
З-іл)ізоксазол-4-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (260 мг, 9595), яку одержали у вигляді оранжевого осаду. М5 (ЕБІ): 246.1 (МАНІ). (5-циклопропіл-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку Н с, 5-циклопропіл-3-(6- метилпіридазин-З3-іл)ізоксазол-4-карбонову кислоту замість 3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (85 мг, 4795), яку одержали у вигляді оранжевого осаду. М5 (ЕБІ): 232.1 (МАНІ).
Структурний блок М (3-(б-метокси-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол
М-о ом он а) (ЗЕ)-6-метоксипіридин-3-карбальдегіду оксим
До перемішаної суспензії б-метоксипіридин-3-карбальдегіду (1.50 г, 10.9 ммоль) в етанолі (2 мл) додали в атмосфері аргону охолоджену на льоді воду (11 мл) і гідроксиламіну гідрохлорид (836 мг, 12 ммоль). Через 10 хв водний Маон (2.0 м, 13.9 мл, 27.9 ммоль) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Одержаний безбарвний розчин обробили оцтовою кислотою до рі- 5 (утворився білий преципітат).
Одержаний преципітат зібрали шляхом фільтрації і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.47 г, 8895), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ:153.1 (МАНІ).
Зо Б) етил 3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаного розчину (ЗЕ)-6-метоксипіридин-3-карбальдегіду оксиму (1.45 г, 9.53 ммоль) в ДМФ (20 мл) при кімнатній температурі додали М-хлорсукцинімід (1.4 г, 10.5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3.5 годин перед додаванням (Е)-етил
З-(піролідин-1-іл)бут-2-еноату (2.1 г, 11.4 ммоль). Суміш нагріли до 507"С протягом ночі з одержанням прозорого коричневого розчину, потім охолодили до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавили ЕОАсС (75 мл) і промили водою (75 мл) і сольовим розчином (75 мл), висушили (Мо9504) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 3095 ЕОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (2.31 г, 92965), у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (Е51І): 263.1 (МАНІ). с) (3-(6-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметанол
До перемішаного розчину етил 3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилату (2.3 г, 8.77 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) при 0"С додали в атмосфері аргону і по порціях
ПАЇНа» (466 мг, 12.3 ммоль). Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин перед тим, як знову охолодили до 0"С і обережно погасили за допомогою додавання води (0.5 мл). Після того, як виділення газу припинилося, водний Маон (4.0 т, 0.5 мл) додали з подальшою водою (1.5 мл) і суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Одержану світло- жовту суспензію відфільтрували на воронці з фільтром з спеченого скла (5іпіегей їшппеї) і залишок промили за допомогою ТГФ. Фільтрат сконцентрували під вакуумом і очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 595 МеоН в СНеосСіг) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.44 г, 75905), у вигляді жовтого осаду. М5 (Е5І): 221.2 (МАНІ).
Структурний блок М (3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол
М-О ем Б он а) (ЗЕ)-6-(диметиламіно)піридин-3-карбальдегіду оксим
До перемішаної суспензії 6-(диметиламіно)піридин-3-карбальдегіду (1.71 г, 11.4 ммоль) в етанолі (2 мл) додали в атмосфері аргону охолоджену на льоді воду (11 мл) і гідроксиламіну гідрохлорид (871 мг, 12.5 ммоль). Через 10 хв водний Маон (2.0 м, 14.5 мл, 29.1 ммоль) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Одержаний безбарвний розчин обробили оцтовою кислотою до рН- 5 (утворився білий преципітат) потім розбавили водою (15 мл). Після перемішування протягом 15 хв, преципітат зібрали шляхом фільтрації на воронці з фільтром з спеченого скла, промили водою і висушили в глибокому вакуумі. Одержаний осад тритурували в суміші 1: 1 СНесСі» і гептану (30 мл), потім відфільтрували і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.54 г, 8295) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е51І):166.2 (МАНІ).
Б) етил 3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаного розчину (ЗЕ)-6-(диметиламіно)піридин-3-карбальдегіду оксиму (1.09 г, 6.58 ммоль) в ДМФ (15 мл) при кімнатній температурі додали М-хлорсукцинімід (0.967 г, 7.24 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 507"С протягом З годин перед тим, як знову охолодили до кімнатної температури і (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноат (1.45 г, 7.9 ммоль) додали за одну порцію. Суміш нагрівали знову до 50"С протягом ночі з одержанням прозорого коричневого розчину. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили ЕІЮАс (50 мл) і промили водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), висушили (Мо5О»4) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 5090
КОДАСс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (0.632 г, 33965) у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕБІ): 276.2 (МАНІ). с) (3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаного розчину етил 3-(6б-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилату (220 мг, 0.799 ммоль) в безводному ТГФ (5 мл) при 0"С обережно додали в атмосфері аргону ПАН» (42.5 мг, 1.12 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин перед тим, як обережно погасили за допомогою додавання води (0.05 мл). Після того, як припинилося виділення газу, водний Маон (4.0 м, 0.05 мл) додали з подальшою водою (0.150
Зо мл) і суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години.
Одержану світло-жовту суспензію відфільтрували і залишок на фільтрі промили за допомогою
ТГФ. Фільтрат сконцентрували під вакуумом і очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1095 МеОН в СНеСіг) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (140 мг, 7595), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 234.2 (МАНІ).
Структурний блок О (3-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл)уметанол
М-о
І
ЗМ он а) (ЗЕ)-5-фтор-6-метил-піридин-3-карбальдегіду оксим
До перемішаної суспензії 5-фтор-6-метил-піридин-3-карбальдегіду (450 мг, 3.23 ммоль) в етанолі (0.7 мл) додали в атмосфері аргону охолоджену на льоді воду (4.3 мл) і гідроксиламіну гідрохлорид (247 мг, 3.56 ммоль). Через 10 хв водний Маон (2.0 м, 4.12 мл, 8.25 ммоль) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Одержаний безбарвний розчин обробили оцтовою кислотою до рН- 5 (утворився білий преципітат). Після перемішування протягом 15 хв, преципітат зібрали шляхом фільтрації на воронці з фільтром з спеченого скла, промили водою і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (383 мг, 7795) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ:155.1 (МАНІ).
Б) етил 3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаного розчину (ЗЕ)-5-фтор-6-метил-піридин-3-карбальдегіду оксиму (380 мг, 2.47 ммоль) в ДМФ (5 мл) при кімнатній температурі додали М-хлорсукцинімід (329 мг, 2.47 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3.5 годин перед додаванням
(Е)-етил З3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноату (452 мг, 2.47 ммоль). Суміш нагріли до 50"С протягом ночі з одержанням прозорого коричневого розчину. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили ЕЇОАс (50 мл) і промили водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), висушили (Мд5О5») і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 3090 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (475 мг, 7390) у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (Е5І): 265.2 (МАНІ). с) (3-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-5-метил-1 ,2-оксазол-4-іл)уметанол
До перемішаного розчину етил 3-(5-фтор-б-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилату (470 мг, 1.78 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) при 0"С воду обережно додали в атмосфері аргону ГІАІНа (94.5 мг, 2.49 ммоль). Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин перед тим, як знову охолодили до 0"С і обережно погасили за допомогою додавання води (0.1 мл). Після того, як закінчилося виділення газу водний Маон (4.0 м, 0.1 мл) додали з подальшою водою (0.35 мл) і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Отриману світло-жовту суспензію відфільтрували і залишок на фільтрі промили за допомогою ТГФ. Фільтрат сконцентрували під вакуумом і очистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 595 МеоОН в СНе2СіІ») з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (221 мг, 56905) у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕБ5І): 223.2 (ІМ'НІ").
Структурний блок Р (5-(фторметил)-3-(6-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
М-о Е
М те щі а) етил (Е)-4-фтор-З-піролідин-1-іл-бут-2-еноат
До перемішаного розчину етил 4-фтор-3-оксо-бутаноату (1.0 г, 6.75 ммоль) в циклогексані (10 мл) додали по краплях (увага: екзотермічно) піролідин (0.60 мл, 7.22 ммоль) з подальшою каталітичною кількістю р-толуолсульфонової кислоти моногідрату (64.2 мг, 0.338 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім колбу оснастили насадкою Діна
Старка і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі.
Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, потім все летючі компоненти видалили роторною евапорацією при зниженому тиску. Одержаний неочищений залишок (оранжеве масло) використовували відразу на наступній стадії без додаткового очищення.
Зо Б) етил 5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаної суспензії (Е)-6-метилпіридазин-3-карбальдегіду оксиму (350 мг, 2.55 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 6"С додали М-хлорсукцинімід (375 мг, 2.81 ммоль). Після додавання, колір реакційної суміші змінився з жовтого на оранжевий і реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш нагрівали до 50"С протягом 2 годин.
Одержану коричневу суспензію знову охолодили до 6"С, потім розчин етил (Е)-4-фтор-3- піролідин-1-іл-бут-2-еноату (685 мг, 3.06 ммоль, чистота 9095) в ДМФ (1.0 мл) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при 507"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили водою (20 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 40 мл).
Об'єднані органічні екстракти опромили сольовим розчином, висушили (Ма»5О4) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 096 до 5095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (498 мг, 74905) у вигляді оранжевого масла. М5 (ЕІ): 266.1 (МАНІ). с) (б-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол
До перемішаної суспензії етил 5-(фторметил)-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4- карбоксилату (498 мг, 1.88 ммоль) в безводному толуолі (16 мл) при -78"С додали по краплях
РІВАГІ-Н (1.0 м в толуолі, 5.63 мл, 5.63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 1 години потім дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш охолодили до 0"С потім погасили шляхом додавання водного Маон (1.0 м, 15 мл) з подальшим ЕОАс (20 мл). Суміш розбавили водою (20 мл) і екстрагували Ес (З х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Ма»бО»4) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 096 до 10095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (105 мг, 2595) у вигляді світло-жовтого порошку. М5 (ЕБ5І): 224.2 (ІМ'НІ").
Приклад 1 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід м-о0 ува
Бе ) о
А нм о о а) метил 6-((5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат
До перемішаного розчину (5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок А, 1.39 г, 6.81 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) при 0"С додали Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 286 мг, 7.15 ммоль). Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв перед тим, як знову охолодили до 0"С.
Метил б-хлоронікотинат (1.28 г, 7.49 ммоль) додали протягом періоду 5 хв і реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Реакційну суміш влили в суміш водної лимонної кислоти (5 мас.Ую, 30 мл) і льоду, потім екстрагували ЕІАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Мд5О») і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 3095 до 10095 ЕЮАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (2.07 г, 90965) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 340.2 (МеНЮ).
Б) 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід
До перемішаного розчину тетрагідропіран-4-аміну (119 мг, 1.18 ммоль) в безводному 1,4- діоксані (10 мл) при кімнатній температурі додали по краплях триметилалюміній (2.0 м розчин в гептані, 0.60 мл, 1.2 ммоль). Через 1 годину розчин метил 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату (100 мг, 0.295 ммоль) в безводному 1,4- діоксані (5 мл) додали по краплях. Реакційну суміш нагрівали до 907"С протягом 2 годин перед тим, як охолодили до кімнатної температури і влили в суміш льоду і водного тартрату Ма/К (10 мас.уюо, 20 мл). Через 20 хв інтенсивного перемішування реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Маг5О»), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 395 МеонН в СНеосСі»г) дало сполуку, зазначену в заголовку (89 мг, 7495) у вигляді білого осаду М5 (Е51): 409.4 (МАНІ).
Приклад 2
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксамід м-о с і 7
ФУ | ге) і ни о
Коо)
За аналогією з експериментом Прикладу 16, метил 6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат, використовуючи циклопропілметанамін замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (60 мг, 54965), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 379.4 (МАНІ).
Приклад З
М-етил-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксамід
М-о
І з Ге!
М -- в; ) дО
За аналогією з експериментом Прикладу 16, метил 6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-З-карбоксилат, використовуючи етиламін замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (62 мг, 6095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 353.3 ((ІМ--НІ).
Приклад 4 (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)нікотинамід щ-о дух зм Ге)
У
) нм пари а) 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонова кислота
До перемішаного розчину метил 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксилату (1.43 г, 3.49 ммоль, чистота 8395) в суміші ТГФ (10 мл),
Меон (10 мл) і води (10 мл) додали ГіІОН (335 мг, 14.0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед тим, як погасили шляхом додавання водного розчину лимонної кислоти (5 мас.95, 20 мл). Суміш розбавили водою (20 мл) і перемішували при 0"С протягом 1 години. Одержану суспензію відфільтрували на воронці з фільтром з спеченого скла і зібраний осад промили льодяною водою (2 х 10 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.08 г, 9595), у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 326.1 (М.Н).
Б) (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)нікотинамід
До перемішаного розчину 6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-
З-карбонової кислоти (92 мг, 0.284 ммоль) і (5)-2-амінопентан-1-олу (44 мг, 0.426 ммоль) в безводному ДМФ (3 мл) додали М,М-діїзопропілетиламін (0.248 мл, 1.42 ммоль) з подальшим
ТВТИи (109 мг, 0.341 ммоль). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі потім влили в воду (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (20 мл), висушили (Моа5О»4) і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 9595 до 10095 ЕТОАсС в гептані, потім 596 МеоОН в ЕЮАс) з одержанням сполуки,
Зо зазначеної в заголовку (67 мг, 57905), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 411.3 (МАНІ).
Приклад 5 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід
М-о рем
Бе о
У і)
НМ пери а) метил 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол- 4-ілуметанол (структурний блок 0) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (632 мг, 7195), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБ5І): 366.2 (М'НІ-).
Бр) 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат замість метил 6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (632 мг, 7195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 352.2 (МАНІ). с) 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 406, 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (96 мг, 9695), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 437.2 (МАН).
Приклад 6 6-(5-циклопропіл-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід м-о0
І рема
КМ о
М -- в; в) ни о
За аналогією з експериментом Прикладу 4р, 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран- 4-амін замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (64 мг, 6395), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 435.3 (МАНІ).
Приклад 7 (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о с ! 7
С. | (Ф)
М --- нм о не МИТ а) метил 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат
До розчину (5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-ілуметанолу (структурний блок А, 170 мг, 0.832 ммоль) в безводному ТГФ (6 мл) при 0"С додали Ман (5595 в мінеральному маслі, 40.0 мг, 0.999 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Після охолодження до 0"С, метил б-хлорпіридазин-3-карбоксилат (187 мг, 1.08 ммоль) додали і реакційну суміш підтримували при 0"С протягом ночі з використанням танучої ванни з льодом. Після додавання додаткової кількості метил б-хлорпіридазин-3- карбоксилату (187 мг, 1.08 ммоль) і Ман (5595 в мінеральному маслі, 40.0 мг, 0.999 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 80"С протягом ночі. Реакційну суміш знову охолодили до кімнатної температури потім влили в воду з льодом і екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Маг25О4) і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 595 до 10095 ЕАсС в гептані, потім 590 МеОН в ЕАс) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (132 мг, 4795), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 341.1 (МАНІ).
Б) (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
До перемішаного розчину метил 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксилату (70 мг, 0.206 ммоль) в толуолі (0.5 мл) додали в атмосфері аргону (5)-2-амінопентан-1-ол (25.5 мг, 0.247 ммоль) і 1,5,7-триазабіцикло(|4.4.0|)дец-5-ен (17.2 мг, 0.123 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин перед додаванням додаткової кількості (5)-2-амінопентан-1-олу (25.5 мг, 0.247 ммоль). Через 16 годин, одержаний розчин сконцентрували під вакуумом з одержанням коричневого масла, яке очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1095 МеОН в СНесі») з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (45 мг, 4395) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 412.3 (М-АНІ).
Приклад 8 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід
М-о
Б ) (ФІ
М --
І ю 2.
Коо) о
За аналогією з експериментом Прикладу 4рБ, метил 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3З-карбоксилат замість 6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран- 4-амін замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (6 мг, 895), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 410.3 (МАНІ).
Приклад 9 2-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он
М-о
БУЄ | Те)
М
) є їй а) б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он
До суспензії б-хлор-4-формілнікотинової кислоти (520 мг, 2.8 ммоль) в оцтовій кислоті (1.12 мл, 19.6 ммоль) додали в атмосфері азоту ізобутиламін (0.323 мл, 3.22 ммоль), соляну кислоту (4.0 м розчин в 1,4-діоксані, 0.771 мл, 3.08 ммоль) і триацетоксиборогідрид натрію (891 мг, 4.2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім нагріли до 60"С протягом 5 годин. Після цього часу, другу частину ізобутиламіну (0.225 мл, 2.24 ммоль) і триацетоксиборогідриду натрію (475 мг, 2.24 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 18 годин. Суміш розбавили
ЕЮОАс (30 мл) і органічний шар промили водним МагСОз (1.0 м розчин, 30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Мд5О»з) і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (438 мг, 7096). М5 (ЕБІ): 410.3 (МАНІ).
Бр) 2-ізобутил-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1Н-піролої|3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он
Круглодонну колбу заповнили (5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолом (структурний блок А, 107 мг, 0.524 ммоль), б-хлор-2-ізобутил-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-оном (177 мг, 0.786 ммоль), С520Оз (333 мг, 1.02 ммоль), рац-2-(ди-трет-бутилфосфіно)-1,1"- бінафтилом (20.9 мг, 52.4 мкмоль) і РА(ОАс)2 (9.41 мг, 41.9 мкмоль). Колбу дегазували почерговим відкачуванням і зворотним заповненням аргоном перед додаванням безводного толуолу (2.0 мл). Суміш продули аргоном протягом 15 хв, потім перемішували при 907С протягом 18 годин перед тим, як сконцентрували під вакуумом. Одержане неочищене коричневе масло очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 3095 до 10095 Ес в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (166 мг, 8195) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 393.2 (МАНІ).
Приклад 10 2-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-
З(2Н)-он
М-0 с 7
Я | Ге!
М
) є / (о) а) б-хлор-2-метил-1Н-піролоїЇЗ,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи метиламін замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (408 мг, 6995), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБ5І): 183.0 ((М'-НІ»).
Бр) 2-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол, використовуючи б-хлор-2-метил-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он замість б-хлор-2- ізобутил-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (89 мг, 7895), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е51І): 351.2 (М.Н).
Приклад 11
М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)нікотинамід
/о
БУЄ о
М я в; (в) це
За аналогією з експериментом Прикладу 4Б, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту, використовуючи ізобутиламін замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (67 мг, 74905), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 381.2 (МАНІ).
Приклад 12 2-(2-гідроксіетил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он з дух
ЗМ Ге) -- М ) 2 й е) но а) б-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи 2-аміноетанол замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (466 мг, 8195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 213.1 (МНІ"). р) 2-(6-хлор-3-оксо-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-2-іл)уетилацетат
До перемішаного розчину б-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З-ону (270 мг, 1.28 ммоль) в ТГФ (5 мл) при кімнатній температурі додали оцтовий ангідрид (0.360 мл, 3.81 ммоль). Реакційну суміш нагріли до 60"С протягом 2 годин перед тим, як сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (369 мг, 10095, чистота 87905) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 255.0 (МАНІ). с) 2-(2-гідроксіетил)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9р, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметанол (структурний блок А), використовуючи 2-(6б-хлор-3-оксо-1Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-2- іл)етилацетат замість б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (12 мг, 1295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 381.2 (МНОЮ).
Приклад 13 (5)-2-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он п-о "т і 7
БУЄ Ге)
М
) я «АХ
Коо) а) б-хлор-2-((15)-1-(гідроксиметил)бутил)-1Н-піролої3,4-с|Іпіридин-3-опе
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи (5)-2-амінопентан-і-ол замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (693 мг, 10095, чистота 5095), яку одержали у вигляді світло-коричневої піни. М5 (Е5І): 253.1 (МАНІ. р) (25)-2-(6-хлор-3-оксо-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-іл)упентил)ацетат
За аналогією з експериментом Прикладу 125, б-хлор-2-(15)-1-(гідроксиметил)бутил)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-3-он замість б-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (560 мг, 7095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 297.1 (МАНІ). с) 0 (5)-2-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)- 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок А), використовуючи ((25)-2-(б-хлор-3-оксо-1Н-піролої|3,4- с|Іпіридин-2-іл)упентил)ацетат замість б-хлор-2-ізобутил-1Н-піролої3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (140 мг, 7395), яку одержали у вигляді білої піни.
М5 (ЕБІ): 423.2 (МАНІ.
Приклад 14
М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-5-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбоксамід м-о с ! 7 но | (Ф) мак ві нм о го перхди а) метил 5-((5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2-карбоксилат
До перемішаного розчину (5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок А, 154 мг, 0.754 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) додали С52СОз (491 мг, 1.51 ммоль) з подальшим метил 5-хлорпіразин-2-карбоксилатом (195 мг, 1.13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі перед тим, як розбавили ЕЮАс (15 мл) і промили водним МагСОз (1.0 м, 15 мл), водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл).
Водні шари екстрагували ЕЮАс 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Мод5оз) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 3090 до 10095 ЕІОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (199 мг, 78905) у вигляді білого
Зо осаду М5 (Е5І): 341.2 (МАНІ)
Б) 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси|піразин-2-карбонова кислота
До перемішаного розчину метил 5-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксилату (2.09 г, 6.14 ммоль) в суміші ТГФ (17 мл), МеОнН (17 мл) і води (17 мл) при 0"С додали моногідрат ІОН (773 мг, 18.4 ммоль). Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв перед тим, як погасили шляхом додавання водного розчину лимонної кислоти (5 мас.9У5, 20 мл). Суміш розбавили водою (20 мл) і перемішували при 0"С протягом 1 години. Одержану суспензію відфільтрували на воронці з фільтром з спеченого скла і зібраний осад промили льодяною водою (2 х 10 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.47 г, 7490), у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 327 1 (МАНІ). с) М-(15)-1-(гідроксиметил)бутил)-5-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід
До перемішаного розчину 5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин-2- карбонової кислоти (51 мг, 0.16 ммоль) і (5)-2-амінопентан-1-олу (24 мг, 0.23 ммоль) в ДМФ (1 мл) додали М,М-діїззопропілетиламін (136 мкл, 0.78 ммоль) з подальшим ТВТИ (60 мг, 0.19 ммоль). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім влили в воду (20 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (20 мл), висушили (М950О4) і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 8095 до 10095 ЕТОАсС в гептані, потім 5960 МеоОН в ЕАс) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (60 мг, 9395) у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 412.2 (МАНІ).
Приклад 15
5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4-іл)піразин-2- карбоксамід о
Б (ФІ мак во
Н |Ф) о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іляламіну гідрохлоридау, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (52 мг, 9295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 410.3 (МАНІ.
Приклад 16
М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксамід що
БУЄ о - М ії я ни о (в
За аналогією з експериментом Прикладу 4б, 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1,1-діоксотіолан-3-амін замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (66 мг, 8095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 443.2 (МАНІ).
Приклад 17 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)нікотинамід щ-0
Ї
Бе о -М ії я не о
До перемішаного розчину 6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-
З-карбонової кислоти (86.8 мг, 0.267 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) при кімнатній температурі додали 1,1-карбонілдіімідазол (56.2 мг, 0.347 ммоль). Реакційну суміш нагріли до 60"С протягом 1 години перед тим, як знову охолодили до кімнатної температури. Через 15 хв гідроксид амонію (25 мас.9в, 0.416 мл, 2.67 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину Ізолют? додали і одержаний осад-суспензію висушили під вакуумом потім відразу очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1095 Мен) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (70 мг, 8195), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 325.1 (МАНІ).
Приклад 18 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід 5О0 м-о0 ува зм о
М Шеку
І Й но о
До суспензії (5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок А, 54 мг, 0.226 ммоль) і б-хлорпіридазин-З-карбонітрилу (44.3 мг, 0.317 ммоль) в ТГФ (2 мл) додали в атмосфері азоту при кімнатній температурі Ман (6095 в мінеральному маслі, 12.7 мг, 0.317 ммоль). Через 1 годину ДМФ (1 мл) додали і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2 годин. Водний Маон (1.0 м, 0.529 мл, 0.529 ммоль) додали і реакційну суміш нагріли до 50"С протягом 18 годин. Реакційну суміш погасили шляхом додавання водного розчину лимонної кислоти (5 мас.9о, 2 мл) з подальшим додаванням 1.0 м водного МанСоОз для доведення рН ЇЇ «7. Водний шар екстрагували Ес (2 х 30 мл) і об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Мд5О») і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 595 МеонН в ЕОАсС) дало сполуку, зазначену в заголовку (17 мг, 2095) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 326.1 (М--НІ).
Приклад 19
М-((35)-1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о з Ге)
М і ни о
ІІ е)
За аналогією з експериментом Прикладу 4б, 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1,1-діоксотіолан-3-амін замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (66 мг, 8095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 443.2 (Ман). Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: СпігаІсе! ОБ) дало (ж)-сполуку, зазначену в заголовку (16 мг), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 443.2 (МАНІ).
Приклад 20
М-((3А)-1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о з Ге)
М ії нм о
ІІ е)
За аналогією з експериментом Прикладу 19, розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: СПігаІісеІ ОО) дало (-)-сполуку, зазначену в заголовку (16 мг), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 443.2 (МАНІ).
Приклад 21
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл)уметокси)піридин-
З-карбоксамід щ-о
БУЄ | о
М
9 хо (в) а) 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідротіопіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 4Б, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи тетрагідротіопіран-4-амін замість (5)- 2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (136 мг, 91905), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 425.2 (ІМ'НІ).
Б) М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)-М- тетрагідротіопіран-4-іл-піридин-3-карбоксаміду (122 мг, 0.287 ммоль) в суміші МеонН (3 мл) і води (3 мл) при кімнатній температурі додали оксонФ (353 мг, 0.575 ммоль). Через З години суспензію підлуговували шляхом додавання водного МагСОз (0.5 т, 4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суспензію відфільтрували через воронку з фільтром шотта і зібраний осад промили водою (5 мл) і ТВМЕ (2 мл), потім висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (118 мг, 9095) у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 457.2 (МАНІ).
Приклад 22 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піроло|З,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он м-о
БУЄ | Те)
М
5
Фе) о а) б-хлор-2-тетрагідропіран-4-іл-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (544 мг, 7595), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 253.1 (МНОЮ).
Бр) 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-
Зо 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок А), використовуючи б-хлор-2-тетрагідропіран-4-іл-1 Н-піролоїЇ3,4- сІпіридин-3-он замість б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (99 мг, 8395), яку одержали у вигляді білого осаду. М (Е5І): 421.2 (МАН).
Приклад 23
М-(15,28)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
БУ | Ге
М - х, у о. що а) 4-(6б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол
До розчину (5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-ілуметанолу (структурний блок А, 15.9 г, 77.8 ммоль) в безводному ТГФ (500 мл) при 0"С додали Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 4.05 г, 101 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв перед тим, як охолодили до 0"С. 3,б-дихлорпіридазин (13.9 г, 93.4 ммоль) додали протягом періоду 5 хв і реакційну суміш перемішували протягом З годин.
Реакційну суміш влили в воду із льодом і екстрагували ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Маг25О4) і сконцентрували під вакуумом.
Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 10956 до 2090 ЕАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (18.7 г, 76 9о вихід), у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕБІ): 317.1 (МАНІ).
Б) етил 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат
До розчину 4-((6б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазолу (18.7 г, 56.0 ммоль) в БЕН (280 мл) додали Ма»бОз (6.25 г, 59.0 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен (3.27 г, 5.9 ммоль) і РА(ОАс)2 (1.33 г, 5.94 ммоль). Отриману чорну суспензію продули відкачуванням і потім знову заповнили потоком СОкз) (балон, 1.3 л) три рази перед тим, як нагрівати до 507С протягом ночі в атмосфері СОгхгаз). Реакційну суміш відразу відфільтрували через шар дикаліту і осад на фільтрі промили за допомогою ЕН (200 мл), потім ЕЮАс (200 мл). Фільтрат сконцентрували під вакуумом і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 2095 ЕОАсСс в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (14.8 г, 7595), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБІ): 355.2 (МАНІ). с) 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбонова кислота
До перемішаного розчину етил 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксилату (2.20 г, 6.21 ммоль) в суміші ТГФ (7 мл) і МеОнН (7 мл) і воді (7 мл) додали ГІОН-НгО (782 мг, 18.6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РН довели до ї5 шляхом додавання водної лимонної кислоти (5 мас.Ую), потім водний шар екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти
Зо промили водою (-20 мл) і сольовим розчином (520 мл) і одержаний осад, преципітований в процесі реакції, зібрали шляхом фільтрації на воронці з фільтром Шотта. Осад об'єднали з органічними шарами і сконцентрували під вакуумом. Залишок тритурували ЕЮАСс, потім відфільтрували і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.51 г, 7595) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 327.1 (МАНІ). а) М-(15,28)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти (35 мг, 0.107 ммоль) і (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду (30 мг, 0.198 ммоль) в ДМФ (0.6 мл) додали М,М-діїзопропілетиламін (95 мкл, 0.544 ммоль) з подальшим ТВТИО (38 мг, 0.118 ммоль). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім влили в воду (З мл) і екстрагували
ТВМЕ (З х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промили водою (3 х З мл), сольовим розчином (73 мл), висушили (Маг25054) і сконцентрували під вакуумом. Одержаний преципітат тритурували
ТВМЕ ї ЕЇЮАс, потім відфільтрували і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (39 мг, 8695) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 424.3 (М'НІ.
Приклад 24
М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід о од Ге!
М Яни
І Ж
) н що
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (15,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (29 мг, 6495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 424.2 (МНОЮ).
Приклад 25
М-(1в,2А)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о зм Ге!
М -
І Й
) й Ка що
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (1К,2К)-2-аміноциклогексанолу гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 8295), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 424.3 (МАН).
Приклад 26
М-циклопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід 5
ЗК Ге!
М Ше
І Й н у о
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи циклопропіламін замість (1К,25)- 2-аміноциклогексанолу гідрохлориду конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 8095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 366.2 (ІМ'-НІ-).
Приклад 27
М-(1А,25)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
Ї
БУ Ге
М Яни
І Ж
) й т о
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (15,2К)-2-аміноциклогексанолу гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (31 мг, 68905), яку одержали у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (Е5І): 424.3 (М.-АНІ).
Приклад 28
М-((35,48)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
І зм Го!
М ---
І Й н 7 о ше о
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (35,4К)-4-амінотетрагідро-2Н- піран-3-олу гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлоридау, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (19 мг, 4295), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 426.2 (МАНІ).
Приклад 29
М-(2-гідроксіетил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід м-0
Б о
М -
І Й
Н і) 0
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбонової кислоти (35 мг, 0.107 ммоль) в ДМФ (0.75 мл) додали 1,1'- карбонілдіїмідазол (23 мг, 0.142 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 607"С протягом 1 години.
Після охолодження до кімнатної температури етаноламін (65 мкл, 0.107 ммоль) додали і суміш перемішували протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш влили в воду (-3 мл) і екстрагували ТВМЕ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промили водою (3 х З мл), сольовим розчином (З х З мл), висушили (Маг5Ой) і сконцентрували під вакуумом. Водні шари екстрагували СНоСі» (2 х 20 мл) і об'єднані органічні екстракти висушили (Ма»бО»4) і сконцентрували під вакуумом. Очищення об'єднаних осадів за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 10965 МеоН в СНесСіг) дало сполуку, зазначену в заголовку (25 мг,
Зо 6395) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 370.2 (МАНІ).
Приклад 30
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о
І
Б (ФІ
М Ше
І Й
Н 9) о оо
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти (40 мг, 0.123 ммоль) і (1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)аміну гідрохлориду (37 мг, 0.199 ммоль) в ЕІЮАс (2.2 мл) додали триетиламін (100 мкл, 0.717 ммоль) з подальшим розчином 1-пропілфосфонової кислоти циклоангиїдридом в
ЕОАс (50 мабс.о9о, 160 мг, 150 мкл, 0.252 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 507С протягом ночі перед тим, як охолодили до кімнатної температури, розбавили ЕІЮАс (-50 мл) і промили насиченим водним МанНсоз (2 х 10 мл). Водні шари екстрагували ЕЮАс (50 мл). Об'єднані органічні екстракти промили водою (-5 мл) і сольовим розчином (5 мл), висушили (Маг50О54) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1095 МеОН в СНесСіг) дало сполуку, зазначену в заголовку (40 мг, 6895) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 458.2 (МАНІ).
Приклад 31
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід
М-о
І
Бе (ФІ
М -
І Й
Ф) 7
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (амінометил)-циклопропан замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (39 мг, 8095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 380.2 (МАНІ).
Приклад 32
М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід м-о0 зм о
М -І
І Й ря он
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 2-аміно-2-метилпропан-1-ол замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (35 мг, 82965), яку одержали у
Зо вигляді білої піни. М5 (Е5І): 398.2 (МАНІ).
Приклад 33
М-(2-ціаноетил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід 05
Б (ФІ
М Шу
І Й
Н і) с
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи З-амінопропіонітрил замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (34 мг, 84965), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 379.2 (МАНІ).
Приклад 34 (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифторпропан-2- ілупіридазин-3-карбоксамід 05
Зм Ге)
М Ше
І Й нм о р
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (К5)-1,1,1-трифторпропан-2-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (19 мг, 4295), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 422.2 (МАНІ).
Приклад 35 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-3-іл)піридазин-3- карбоксамід 0
Бе (ФІ
М -
І Й
) н а,
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи оксетан-3-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (36 мг, 5795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 382.2 (МАНІ).
Приклад 36 (А5)-М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
05
БУЄ о
М --
І Й ни о
М
(е)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (Н5)-1,1-діоксотіолан-3-амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (89 мг, 8295), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 444.2 (МАНІ).
Приклад 37
М-етил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід м-0
І зм Ге!
М -
І Й р о
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи етиламін (2.0 м в ТГФ) замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (42 мг, 86965), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 354.2 (МАНІ).
Приклад 38
М-ізопропіл-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід 0 й і 7
Зм Ге)
М -
І Й ра
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи ізопропіламін замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44 мг, 8795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 368.2 (МАНІ).
Приклад 39
М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід
БУЄ о
М Шк
М ю це,
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи ізобутиламін замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 8395), яку одержали у вигляді сіро-білого 5 осаду. М5 (ЕБІ): 382.2 (МАНІ).
Приклад 40 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піридазин-
З-карбоксамід 0 т і 7 сх Ге)
М --
І Й
Н і) ще
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 2,2,2-трифторетанаміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (34 мг, 6195), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 408.2 (МАНЮ).
Приклад 41
М-трет-бутил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксамід -
Бе ГФІ
М -
І Й р
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи трет-бутиламін замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 8395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 382.2 (МАНІ).
Приклад 42
М-(3,3-дифторциклобутил)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід що
Бе (ФІ
М Ше
І Й
) н о,
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 3,3-дифторциклобутанаміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (36 мг, 6395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 416.2 (МНОЮ).
Приклад 43
М-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
І
Б (ФІ
М -
І Й
) н и
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 4,4-дифторциклогексанамиіну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 7995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 444.2 (МАН).
Приклад 44 6-(3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід о дух зм Го!
М ---
З
Н і) о а) метил 6-((3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-З-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметанол (структурний блок Н) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (821 мг, 4895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 326.1 (МАНІ). р) 6-(3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-((3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксилат замість метил 6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (837 мг, 8895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 312.1 (МАНІ). бо с) 6-(3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 4Б, 6-(3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (65 мг, 8095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 395.2 (МАНІ).
Приклад 45 (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-0
І
Б Ге
М -
І Й
Н і) о
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (К5)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (33 мг, 5895), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 396.3 (МАНЮ).
Приклад 46
М-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о0
І
Бе о
М -н-х
І й ) н
Х
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи метиламін (2.0 м розчин в ТГФ) замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (38 мг, 7395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 340.2 ФМ'НІ.).
Приклад 47 (3,3-дифторазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон 5 зов Ге!
М -
І Й і)
Ши
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 3,3-дифторазетидину гідрохлорид
Зо замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (53 мг, 8295), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 402.2 (МНОЮ).
Приклад 48 (3,3-дифторпіролідин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон м-о0
І т і 7
БУ Ге!
М Ше х Й ) -
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 3,3-дифторпіролідину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 8095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 416.2 (МАНЮ).
Приклад 49 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3- ілуметил)піридазин-3-карбоксамід м-о0
І
Бе о
М -
І Й
Н і) де
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (З-метилоксетан-3-ілуметанамін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (40 мг, 7195), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 410.2 (МАНЮ).
Приклад 50 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-3-ілметил)піридазин-3- карбоксамід м-о0
І зм Гео!
М -
І Й
/ о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи З3-амінометилоксетан замість (1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (33 мг, 5895), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 396.2 (МАНІ).
Приклад 51
М-((З-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
0
Б (ФІ
М Ше
І Й
) н ср» (о)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 3-(амінометил)оксетан-3-ол замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44 мг, 7495), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 412.2 (МАНІ).
Приклад 52 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(ЗА,4НА)-3- метилтетрагідропіран-4-іл)/упіридазин-3-карбоксамід м-о0
Бе о
М -
І Й нм о
В,
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (ЗК,4К)-3-метилтетрагідро-2Н- піран-4-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44 мг, 7595), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 424.3 (М.-АНІ).
Приклад 53 (44-дифторпіперидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон що
Б Ге!
М -
І Й і) в,
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 5995), яку одержали у вигляді білого осаду. М (Е5І): 430.2 (МНОЮ).
Приклад 54
М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о
І
Б (ФІ
М Шеку
І Й
Н 9)
ОМе
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1-(метоксиметил)циклопропанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 5995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 410.3 (М-АНІ).
Приклад 55 (З-метоксіазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон м-о
І
Бе о
М -
І Й
) жо
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи З-метоксіазетидину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (45 мг, 7495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 396.2 (МАН).
Приклад 56 (З-гідрокси-3-метилазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон
М-о
І з Ге!
М -х
І Й
9) он
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи З-метилазетидин-3-олу гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (27 мг, 4595), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. МО (Е5І): 396.2 (МНОЮ).
Приклад 57 азетидин-1-іл(б-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- іл)уметанон о дух зм о
М т-Е
І Й іФ) о
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи азетидин замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (26 мг, 4495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 366.2 (МАНІ).
Приклад 58 (85)-М-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о0
І с і 7
З, Ге)
М Ше
І Й
) н вх
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (К5)-2,2-диметилтетрагідропіран-4- амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (52 мг, 7895), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 438.3 (МНОЮ).
Приклад 59 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід м-0
І
Бе о
М Шина
І Й
(Ф) ни
Фев
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1- (трифторметил)циклопропанаміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 6995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 434.2 (МАНІ).
Приклад 60 (6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- ілууморфоліно)метанон
-
Бе ГФІ
М т-х
І Й
Ф ь и
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи морфолін замість етаноламіну конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 6895), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 396.3 (МАНІ).
Приклад 61 (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(2-окса-6- азаспіро|3.З|гептан-б-іл)уметанон щ-0
І
Бе о
М ---
І Й
Ф) д
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи /2-окса-б-азаспіро|3.З|гептану гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (20 мг, 3095), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (ЕІ): 408.2 (МНОЮ).
Приклад 62 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід щ-о
І
Є о
М Ше»
І Й нм о о а) 4-(6б-хлор-5-метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, (5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок А), використовуючи 3,б-дихлор-4-метилпіридазин замість 3,6- дихлорпіридазину, конвертували в суміш 1:1 сполуки, зазначеної в заголовку, та ізомерного 4- ((б-хлор-4-метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазолу (1.45 "г, 8995), яку одержали у вигляді світло-коричневого масла. М5 (Е5І): 331.1 ЧМ'АНІ). р) етил 4-метил-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 236, 4-(б-хлор-4-метил-піридазин-3-іл/оксиметилу)-
Б-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол і 4-((б-хлор-5--метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил- 3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол замість 4-((б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(6-
Зо метилпіридин-3-іл)ізоксазолу конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (310 мг, 2195) у вигляді світло-жовтого масла, з подальшим розділенням регіоїзомерів за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 8096 ЕОАсС в гептані). М5 (Е5І): 369.2 (МАНІ).
с) 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 23с, етил 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат замість етил 6-(5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3З-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (213 мг, 7295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І):. 341.1 (МАНІ). а) 4-метил-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 2340, 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-З3-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (49 мг, 8995), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 424.2 (МАНІ).
Приклад 63 (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(6-окса-1- азаспіро|3.З|гептан-1-іл)уметанон
М-о
І
Б о
М -
І Й
(Ф) шо
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)метокси)піридазин-З3-карбонову кислоту, використовуючи /6-окса-1-азаспіро|3.З|гептану оксалат замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, 6295), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 408.2 (М.-АНІ).
Приклад 64 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)/піридазин-3-карбоксамід м-о
І т | 7 з о
М т-
І Й
Н і) во»
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
Зо ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 6295), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 436.2 (М.-АНІ).
Приклад 65 (З-фторазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-
З-іл)уметанон щ-0
Ї
Бе о
М -х
І Й і) л
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 3-фторазетидину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (52 мг, 8995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕЗІ): 384.2 (МНОЮ).
Приклад 66 (З-гідроксіазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон м-о
І зм Го!
М -
І Й і) 7
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 3З-гідроксіазетидину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (19 мг, 3195), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 382.2 (МАН).
Приклад 67 (3-фтор-З3-метилазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон
М-о
І
Б Те
М Шк
І Й
)
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 3-фтор-З-метилазетидину гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 8495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 398.2 (М.Н).
Приклад 68 етил 1-(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамідо)циклопропанкарбоксилат о
Б Ге
М те
І Й
) н 50 -И (о)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи етил 1- аміноциклопропанкарбоксилату гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (99 мг, 9290), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 438.3 (ІМ'-НІ).
Приклад 69
М-(1-ціаноциклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід 05 зм о
М ---
І Й
) н й ну
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 1-аміноциклопропанкарбонітрилу гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44 мг, 74905), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 391.2 (М.-АНІ).
Приклад 70
Б-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-0
І
Б о
М Шик
І Й н. о а) 4-(6б-хлор-4-метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, (5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок А), використовуючи 3,б-дихлор-4-метилпіридазин замість 3,6- дихлорпіридазину, конвертували в суміш 1:1 сполуки, зазначеної в заголовку, та ізомерний 4- ((б-хлор-5-метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол (1.45 г, 89905), які одержали у вигляді світло-коричневого масла. М5 (ЕБ5І): 331.1 (МАНІ). р) етил 5-метил-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 236, 4-(б-хлор-4-метил-піридазин-3-іл/оксиметилу)-
Б-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол і 4-((б-хлор-5--метил-піридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил- 3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол замість 4-((б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(6-
Зо метилпіридин-3-іл)ізоксазолу конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (271 мг, 1895) у вигляді білого осаду, з подальшим розділенням регіоїзомерів за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 8096 ЕОАсС в гептані). М5 (Е5І): 369.2 (МАНІ). с) 5-метил-6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 23с, етил 5-метил-6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат замість етил 6-(5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3З-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (372 мг, 7295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 341.2 (МАН). а) Б-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 5-метил-6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-З3-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи рорзчин гідроксиду амонію (25 мас.9в5) замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (15 мг, 3195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 340.1 ІМ'АНІ-).
Приклад 71
Б-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о0
І
Б о
М Ше
І Й
Н |Ф) о
За аналогією з експериментом Прикладу 2340, 5-метил-6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-З3-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, 8695), яку одержали у вигляді світло-коричневого масла.
М5 (ЕБІ): 424.3 (МАНІ).
Приклад 72
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2- карбоксамід м-о0
І
Бе о м ве
Н |Ф)
З
Це) іо)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (45
Зо мг, 6495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 458.2 (ІМ'НІ").
Приклад 73
М-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-5-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід
М-о
І с і 7
З, ге! о щі (в) нм -
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи /2-аміно-2-метилпропан-1-ол замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 8495), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 398.3 (ЇМ--НІ).
Приклад 74
М-циклопропіл-5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин-2- карбоксамід м-о0
Б Ге) ак ве
Н і) ю Ь
За аналогією з експериментом Прикладу 30, метил 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксилат замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи циклопропанамін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілялуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (53 мг, 9595), яку одержали у вигляді білого осаду. М (Е5І): 366.2 (МАНІ).
Приклад 75 (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-
З-іл)/упіридазин-3-карбоксамід м-о0
І
Бе о
М -
І Й
Н |Ф) з
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (К5)-3-аміно-3-метилоксолан замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуаміну гідрохлориду конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 7695), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. МО (Е5І): 410.3 (МАН).
Приклад 76 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- метилциклопропіл)піридазин-3-карбоксамід м-9
Ї
Б Ге!
М тен
І Й
Ф) р
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1-метилциклопропанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)іаміну гідрохлориду конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (54 мг, 9395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 380.2 (М.Н).
Приклад 77 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-З3-іл)піразин-2- карбоксамід м-о0
І
Бе (ФІ мк ві ) р о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи оксетан-3З-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 8695), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБЗІ): 382.2 (МАНІ).
Приклад 78 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід
М-о
Ї
Б о мак во ) н
Що
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи 2,2,2-трифторетанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (54 мг, 8795), яку одержали у вигляді білого осаду. М (Е5І): 408.2 (М.Н).
Приклад 79
М-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід о т | 7
Бе (ФІ
М -.-Х
І Й
Н іФ) их
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 3-аміно-3-метилбутан-1-ол замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (45 мг, 71965), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 412.2 (МАНІ).
Приклад 80 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-метил-4- (метилсульфоніл)бутан-2-іл)упіридазин-3-карбоксамід м-о0
І с і 7
Б о
М Шик у
І Й
Н |Ф) пов
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 2-метил-4-метилсульфоніл-бутан-2- амін замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (36 мг, 4795), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (ЕБІ): 474.2 (МАНІ).
Приклад 81 (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід або енантіомер м-о
І з Ге!
М -
Іх Й ) н а
Розділення енантіомерів (К5)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М- (З-метилтетрагідрофуран-3-іл)піридазин-3-карбоксаміду (Приклад 75) за допомогою хіральної
ВЕРХ (колонка: СпігаІрак АБ, 35 мл/хв, Іі-РГОН/гептан: 40/60; 18 бар; 220 нм) дало (ж)-сполуку, зазначену в заголовку (22 мг), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 410.2 (МАНЮ).
Приклад 82 (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-
З-іл)/упіридазин-3-карбоксамід або енантіомер що з Ге!
М -
І Й
Ф) й Кк о-
Розділення енантіомерів (К5)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М- (З-метилтетрагідрофуран-3-іл)піридазин-3-карбоксаміду (Приклад 75) за допомогою хіральної
ВЕРХ (колонка: СпігаІрак АБ, 35 мл/хв, Іі-РгОН/гептан: 40/60; 18 бар; 220 нм) дало (-)-сполуку, зазначену в заголовку (20 мг), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 410.2 (МАНІ).
Приклад 83 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- ілупіридазин-3-карбоксамід 0 ве (ФІ
М -.-Х
І Й
) н й
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи З-метилоксетан-3-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (61 мг, 8495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 396.2 (МАНІ).
Приклад 84 1-(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоніл)азетидин-
З-карбонітрил з
Бе о
М -
І Й
) «я
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи азетидин-3-карбонітрилу гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (42 мг, 7095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 391.2 (М.-АНІ).
Приклад 85
М-(1-«гідроксиметил)циклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-9
Ї
Б Ге!
М тен
І Й
Ф) н но. /И
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти (78 мг, 0.191 ммоль) в безводному ТГФ (1.5 мл) додали триєетиламін (30 мкл, 0.215 ммоль). Одержаний розчин охолодили до -16"7С (МасСі/ванна із льодом) перед тим, як розчин етилхлорформіату (22.6 мг, 20 мкл, 0.208 ммоль) в ТГФ (0.2 мл) додали по краплях. Через 30 хв, одержаний білий преципітат відфільтрували через воронку із фільтром шотта і зібраний осад промили мінімальною ккількістю безводного ТГФф. Фільтрат знову охолодили до -16"С (Масі/ванна із льодом) і розчин Мавна» (18 мг, 0.476 ммоль) в воді (0.8 мл) додали по краплях. Після додаввання реакційній суміші дали нагрітися до 0"С протягом 2 годин, потім до кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш погасили шляхом додавання насиченого водного МаНсСоОз (5 мл), потім розбавили водою (5 мл) і екстрагували
ЕЮАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Маг25О04) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 596 МеоН в СНесСі») дало сполуку, зазначену в заголовку (21 мг, 27906) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 396.2 (МАНІ).
Приклад 86
М-(44-дифторциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин- 2-карбоксамід м-0
І
Б (ФІ мак -
Н і) ;
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 4,4-дифторциклогексанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 8895), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 444.3 |М-АНГ).
Приклад 87 (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-0
І
Б Ге
М -
І Й нм о с
Зо За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (5)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (52 мг, 8295), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 396.2 (МАНІ).
Приклад 88 (5)-М-(1-ціанобутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о д їй
ФУ, | о
М Ше
І Й нм о т СМ
ЦИ
За аналогією з експериментом Прикладу 29, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (5)-3З-амінопентаннітрил замість етаноламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (61 мг, 9395), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 407.2 (МАНІ).
Приклад 89 (!)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)піразин-2-карбоксамід м-о
І з о м ве
Н |Ф)
З
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи (К)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (40 мг, 7395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 396.2 (МАНІ).
Приклад 90
М-(2-Гідроксіетил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піразин-2- карбоксамід м-о0
І
БУЄ Ге м ві
Н і) 0
За аналогією з експериментом Прикладу 14с, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту, використовуючи етаноламін замість (5)-2-амінопентан- 1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (39 мг, 7790), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 370.2 (МАНІ.
Приклад 91
Зо 2-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-3-он
М-9
І
Б (ФІ - М ) 2 мо о о (в) а) б-хлор-2-(1,1-діоксотіан-4-іл)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлорид замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (137 мг, 4295), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕІ): 301.0 (МАНІ).
Б) /0/02-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-4-ілуметокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметанол (структурний блок А), використовуючи б-хлор-2-(1,1-діоксотіан-4-іл)-1Н-піролоїЇ3,4- сІпіридин-3-он замість б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (15 мг, 1295), яку одержали у вигляді жовтого осаду. М5 (Е5І): 469.2 (МНОЮ).
Приклад 92 (5)-5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)піразин-2-карбоксамід
М-о0
І
Б (ФІ мак ре
Н і) а
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи (5)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 7690), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 396.2 (М.Н).
Приклад 93 2-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси|-б-тетрагідропіран-4-іл-7Н- піроло|3,4-б|піридин-5-он м-0
І
Бе о
М Ех в; пе о а) етил 2-(бромметил)-6-хлор-піридин-З-карбоксилат
До перемішаного розчину етил б-хлор-2-метилнікотинату (0.810 г, 4.06 ммоль) в ССі»к (8 мл)
Зо при кімнатній температурі додали М-бромсукцинімід (1.00 г, 5.62 ммоль) з подальшим АЇВМ (33 мг, 0.201 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі перед тим, як всі летючі компоненти видалили роторною евапорацією при зниженому тиску.
Одержаний неочищений залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1595 ЕОАсС в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.04 г, 5595, чистота прибл. 6095) у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕІ): 278.1 (МАНІ). р) 2-хлор-6-тетрагідропіран-4-іл-7Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он
До перемішаного розчину етил 2-(бромметил)-6б-хлор-піридин-3-карбоксилату (0.380 г, 0.819 ммоль, чистота прибл. 6095) в безводному ТГФ (3.4 мл) при кімнатній температурі додали тетрагідропіран-4-амін (0.34 мл, 3.28 ммоль). Реакційну суміш нагріли до 507"С протягом ночі перед тим, як знову охолодили до кімнатної температури. Суміш розбавили ЕІОАс (40 мл) і органічний шар промили сумішшю води (5 мл) і сольовим розчином (5 мл). Водний шар екстрагували ЕІЮАсС (40 мл) і об'єднані органічні екстракти висушили (Ма2504) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1090
Меон в СНоСі») дало сполуку, зазначену в заголовку (192 мг, 9395) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 253.1 (МАНІ). с) 2-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)-6-тетрагідропіран-4-іл-7Н- піроло|3,4-б|піридин-5-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9р, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметанол (структурний блок А), використовуючи 2-хлор-б-тетрагідропіран-4-іл-7Н-піролоїЇ3,4-
В|Іпіридин-5-он замість б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (77 мг, 75965), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 421.3 (М-АНІ).
Приклад 94
М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбоксамід
М-о0
Б | о м ре
Н і) (Ф)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 3-амінотетрагідротіофен 1,1-
Зо діоксид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (40 мг, 6595), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 444.А (МАН).
Приклад 95
М-(циклопропілметил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2- карбоксамід
М-0
БУЄ | о ма - ни о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи циклопропілметанамін замість (1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 8695), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 380.2 (М'АНІ).
Приклад 96 2-(4,4-дифторциклогексил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он м-о
І р. й с | Ге
М
) (в
КЕ а) б-хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи 4,4-дифторциклогексанаміну гідрохлорид замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (211 мг, 4595), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 287.1 (МАНІ). р) 2-(44-дифторциклогексил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметанол (структурний блок А), використовуючи б-хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он замість б-хлор-2-ізобутил-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (90 мг, 8195), яку одержали у вигляді світло-коричневого осаду.
М5 (ЕБІ): 455.3 (МАНІ).
Приклад 97 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(4-метилтетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о0
І
Б о
М Ше
І Й
Н |Ф)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 4-метилтетрагідропіран-4-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (54 мг, 7995), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 424.3 (М-АНГ).
Приклад 98 (!)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)піразин-2-карбоксамід м-о0 зх о
М й ) н о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-
ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи (К)-тетрагідропіран-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (49 мг, 8790), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 410.3 МАНІ).
Приклад 99 (1)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о0 зм Ге!
М -
І Ж
) н о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (К)-тетрагідропіран-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 9095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 410.3 (М.-АНІ).
Приклад 100 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- ілупіридазин-3-карбоксамід
М-о
І
ЗК Ге!
М Шк
І Й
Н |) ;
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)метокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи /2-оксаспіро|3.З|гептан-6-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (388 мг, 7095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 422.2 (МАНІ).
Приклад 101 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)піразин-2-карбоксамід
М-о
І хе, і)
М
Я
Н |Ф) )
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 2-оксаспіро|3.З|гептан-б-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (355 мг, 7295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 422.3 ((М.-АНІ).
Приклад 102 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(цис-4- (трифторметил)циклогексил)піразин-2-карбоксамід м-о
І
ТЕ, 1)
М
Ве що нм о
СЕЗ
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи 4-(трифторметил)циклогексанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (45 мг, 3495), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 476.2 (МАНІ).
Приклад 103 (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
Ї од Ге!
М Яни
І Ж
) й т
С
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи (5)-тетрагідропіран-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, 7695), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 410.3 (МАНЮ).
Приклад 104
М-(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід м-0 ! й 7 зм Го) б
Н Ф)
ТОН
За аналогією з експериментом Прикладу 14с, 5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-
іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту, використовуючи цис-4-аміно-1-метилциклогексанол 2,2,2--рифторацетат замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (18 мг, 1395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 438.2 (МАНІ).
Приклад 105
М-(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід м-0
Ї дух
Зх Ге)
М
Я
Н |Ф) їй
За аналогією з експериментом Прикладу 14с, 5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту, використовуючи транс-4-аміно-1-метилциклогексанол 2,2,2-трифторацетат замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 3795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 438.2 (МАНІ).
Приклад 106 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(4-метилтетрагідропіран-4- іл)унікотинамід що
Б (ФІ
М ех
З
) го о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 4-метилтетрагідропіран-4-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 7595), яку одержали у вигляді безбарвного масла. М5 (ЕБІ): 423.3 (МАНІ).
Приклад 107 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-2-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он - т | 7 зх (в)
М
) оо) х о а) б-хлор-2-тетрагідротіопіран-4-іл-1 Н-піроло!3,4-с|Іпіридин-3-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи тетрагідротіопіран-4-амін замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (585 мг, 4595), яку одержали у вигляді світло-коричневого осаду. М5
Коо) (ЕБІ): 269.1 (МАНІ).
Б) 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-2-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)метанол (структурний блок А), використовуючи б-хлор-2-тетрагідротіопіран-4-іл-1Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-3-он замість б-хлор-2-ізобутил-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (379 мг, 5995), яку одержали у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕІ): 437.3 (М-АНГ).
Приклад 108 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід м-о0
І т | 7 зи Ге
М -
З
Н і) о метил 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (5-метил-3-(б-метилпіридазин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок І) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (751 мг, 6095), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБІ): 341.1 ЧМ'АНІ). 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-((5-метил-3-(б-метилпіридазин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбоксилат замість метил 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (400 мг, 8395), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 327.0 (МАНІ). 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 4р, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (85 мг, 67905), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 410.1 (МАНІ).
Приклад 109
Зо М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід
М-9
І т | 7 зи о
У ни о се
За аналогією з експериментом Прикладу 4р, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (151 мг, 7995), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 412.1 (МАНІ).
Приклад 110 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(4-метилтетрагідротіопіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
І зм Го!
М -н-т
І Й
Н (Фе) о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 4-метилтетрагідротіопіран-4-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (94 мг, 8395), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (ЕБІ): 440.3 (М.-АНІ).
Приклад 111
М-(4-метил-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о
І
Б (ФІ
М Шик
І Й
Н |Ф) о бо
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4- метилтетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілупіридазин-3-карбоксаміду (Приклад 68, 60 мг, 0.130 ммоль) в суміші Мен (1.4 мл) і води (0.14 мл) додали оксонФ (159 мг, 0.259 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суспензію підлуговували шляхом додавання водного МагСОз (0.5 м, З мл) і перемішували протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш влили в воду (5 мл) і екстрагували СНеоСіг (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Маг25054), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 2095 до 10095 ЕТОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 6495) у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 472.3 (ІМ'АНІ.
Приклад 112 (2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон м-о0 зок Ге!
М -е-
І Й
)
Ши )
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 2-тіа-6-азаспіро|3.З|гептан 2,2- діоксид 2,2,2-трифторацетат замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (53 мг, 9095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 456.3 (МАНІ).
Приклад 113
(2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)(5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піразин-2-іл)уметанон м-о зх о
М б
ХМ, а о-5.
ЩІ
)
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан 2,2- діоксид 2,2,2-трифторацетат замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (45 мг, 8095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 456.3 (МАНІ).
Приклад 114 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- метилциклопентил)піридазин-3-карбоксамід
М-о
І с і 7
ТЕ, і)
М Ше
І Й ни о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1-метилциклопентанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 8895), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 408.3 (М-АНІ).
Приклад 115 5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4,4,4-трифторобутил)піразин- 2-карбоксамід м-0
І й і 7 сх Ге) так
Н і)
В.
За аналогією з експериментом Прикладу 14с, 5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбонову кислоту, використовуючи 4,4,4-трифторбутан-1-амін замість (5)- 2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 9495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 436.2 ІМ'НІ.).
Приклад 116
М-(1-ізопропілазетидин-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
І с і 7 сх о
М т ни о у.
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 1-ізопропілазетидин-3-аміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (25 мг, 4195), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 423.3 (МНОЮ).
Приклад 117 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он м-0
Ї са і 7 зх (е) - М
Х я (в о а) б-хлор-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу За, б-хлор-4-формілнікотинову кислоту, використовуючи 2-оксаспіро|3.З)гептан-б6-аміну гідрохлорид замість ізобутиламіну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (96 мг, 3795), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБІ): 265.2 (МАНІ).
Б) 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)- 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он
За аналогією з експериментом Прикладу 9Б, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)метанол, використовуючи б-хлор-2-(2-оксаспіро|3.З)|гептан-6-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-
З(2Н)-он замість б-хлор-2-ізобутил-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-З-ону, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (59 мг, 5195), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 433.3 (М-АНІ).
Приклад 118 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-метилциклобутил)піридазин-
З-карбоксамід м-о0
І с і 7 сх о
М т
І й ни о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 1-метилциклобутанаміну гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в
Зо сполуку, зазначену в заголовку (23 мг, 4895), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 394.3
(МАНІ).
Приклад 119 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-3- карбоксамід м-0
І усва
Б (ФІ
М Ше
З
Н |Ф) ; о а) метил 6-((5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (5-етил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок В) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (743 мг, 77965), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБІ): 354.3 (МАНІ). р) 6-(5-етил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-(5-етил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат замість метил 6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (591 мг, 8795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 340.2 (МАНІ). с) 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іляламіну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (56 мг, 9095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 423.3 (МАНІ).
Приклад 120
М-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-((5-етил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о0
І
Б Ге)
М -- в; (Ф) ни о бо
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44
Зо мг, 6495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 471.3 (МАНІ).
Приклад 121 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-
З-карбоксамід
М-0
Бе | о
М -н-т
Н і) о а) 4-(6б-хлорпіридазин-3-іл)уоксиметил)-5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол
За аналогією з експериментом Прикладу 23За, (5-етил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок В) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметанола ( структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.2 г, 9195), яку одержали у вигляді жовтого масла. М5 (Е5І): 331.2 (МАНІ).
Б) етил 6-((5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 236, 4-((б-хлорпіридазин-З3-іл)уоксиметил)-5-етил-3- (б-метил-З-піридил)ізоксазол замість 4-((б-хлорпіридазин-3-іл)/уоксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазолу конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (272 мг, 2195), яку одержали у вигляді світло-коричневого масла. М5 (Е5І): 369.2 (МАНІ). с) 6-(5-етил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 23с, етил 6-(5-етил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат замість етил 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (192 мг, 9195), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 341.2 (МАНІ). а) 6-(5-етил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-етил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (18,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (38 мг, 8795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 424.3 (МАНІ).
Приклад 122 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-
З-карбоксамід м-о с 7
БУЄ | о
М т--
Н і)
Ге
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-етил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-
Зо ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи З-метилоксетан-3-аміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (46 мг, 9695), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 410.3 (МАНЮ).
Приклад 123
М-циклопропіл-6-((5-етил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід м-о0
Бе Ге
М -
І Й
) ух
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-етил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи циклопропанамін замість (1К,25)-2- аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 95965), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 380.2 (МАНІ).
Приклад 124 (2)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о
І зм Ге!
М -- в; ів) нм в
За аналогією з експериментом Прикладу 4Б, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи (К)-2-амінопентан-1-ол замість (5)-2- амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (156 мг, 8295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 411.3 (МАНІ).
Приклад 125 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід м-о Е т і 7 Е
М Ге)
У
(в) нм пар а) метил 6-(5-(дифторметил)-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (5-(дифторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол (структурний блок .) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (146 мг, 5895), яку одержали у вигляді безбарвного масла. М5 (Е5І): 376.2 (МАНІ).
Бр) 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат замість метил 6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в
Зо заголовку (23 мг, 9795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): 362.2 (МАНІ). с) 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 46, 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-3-
піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (13 мг, 5095), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. МО (Е5І): 447.3 (МНОЮ).
Приклад 126 6-(5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід
М-О є
І з Ге!
М т-вшТ в; і) ни о
За аналогією з експериментом Прикладу 46, 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран- 4-амін замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (17 мг, 2995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 445.3 (МАНІ).
Приклад 127
М-(3А,45)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о0
І з Го!
М Ех в; іФ) нм що і)
До перемішаного розчину 6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-
З-карбонової кислоти (50 мг, 0.154 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) додали при кімнатній температурі в атмосфері аргону (ЗК,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-З-олу гідрохлорид (28 мг, 0.184 ммоль), НАТО (70 мг, 0.184 ммоль) і М-етилдіїзопропіламін (131 мкл, 0.768 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. Одержаний прозорий жовтий розчин влили в воду (10 мл), потім екстрагували ЕІЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Мао5О54), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1095 МеОН в СНесіг) дало сполуку, зазначену в заголовку (59 мг, 9095) у вигляді білого осаду. МО (ЕБ5І): 425.3 (МАНЮ).
Приклад 128 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-
Ко) піридин-З3-карбоксамід м-9 с 7
Б | о ії А нм о с а) метил 6-((3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу Та, (3-(б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол- 4-ілуметанол (структурний блок КК) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметанолу (структурний блок А), використовуючи метил б-фторпіридин-3-карбоксилат замість метил б-хлоронікотинату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (920 мг, 2595), яку одержали у вигляді безбарвного масла. М5 (ЕІ): 365.8 (МАНІ.
Бр) 6-((3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 4а, метил 6-((3-(6б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбоксилат замість метил 6-(5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (740 мг, 8395), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 352.0 (МАНІ). с) 6-(3-(6б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 46р, 6-(3-(б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран- 4-амін замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (120 мг, 7495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 435.1 ((М'-НІ-).
Приклад 129 6-((3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід
М-0 са 7 с. | о
У
НМ о
За аналогією з експериментом Прикладу 46р, 6-(3-(б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (140 мг, 5995), яку одержали у вигляді жовтого масла. М (Е51): 437.1
Коо) (МАН).
Приклад 130 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1,1-діоксотіан-4- ілупіридин-3-карбоксамід м-0
І т і 7
З, Ге)
М ЕЕ в; в) нм 8) (9)
За аналогією з експериментом Прикладу 46р, 6-(3-(б-циклопропіл-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридин-3-карбонової кислоти, використовуючи (1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміну гідрохлорид замість (5)-2-амінопентан-1-олу, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (110 мг, 8795), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 483.1 (МАНІ).
Приклад 131
М-(1 8,25)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-0
І р. ї
Я | Ге
М - в; 9) не во
Е
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи (15,6К)-6-аміно-2,2- дифторциклогексанол замість (ЗК,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (50 мг, 7095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 459.5 (МАНІ).
Приклад 132
М-(1в,2А)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о0
І с 7 сх, Ге)
М -- в; 9) нм що
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту, використовуючи (1К,2К)-2-аміноциклогексанолу гідрохлорид замість (З3К,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-З3-олу гідрохлорид, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (39 мг, 6095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 423.4 (М.Н).
Приклад 133
М-(15,28)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбоксамід
М-о
І
Б о
М т- в; і) нм
Е
Е
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи (1К,65)-6-аміно-2,2- дифторциклогексанол замість (ЗК,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (66 мг, 9495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 459.4 (МАНІ).
Приклад 134
М-((35,48)-3-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбоксамід м-о0
І
БУЄ о
М Ех в; іФ) що що о
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи (35,4К)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3- олу гідрохлорид замість (ЗК,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 7895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 425.3 (М-АНІ).
Приклад 135
М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід
М-о
І р. й с | Ге)
М Ше в; (е) нм
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту, використовуючи /(15,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлорид замість (ЗК,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (30 мг, 4695), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 423.4 (М.Н).
Приклад 136 2-фтор-М-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксамід м-о0
Бе | о
М --Е ) 2 ни о у а) метил 2-фтор-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)-піридин-3- карбоксилат
До перемішаного розчину (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметанолу (0.5 г, 2.45 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0"С додали в атмосфері аргону метил 2,6-дифторпіридин-3- карбоксилат (551 мг, 3.18 ммоль) з подальшим Ман (5595 дисперсія в мінеральному маслі, 139 мг, 3.18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим, як другу порцію Ман (5595 дисперсія в мінеральному маслі, 139 мг, 3.18 ммоль) додали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим, як влили в воду (30 мл) потім екстрагували ЕІАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Мд5О)) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 4095 ЕОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (323 мг, 3795, білий осад) у вигляді суміші 2:5 з її регіоїзомером метил б-фтор-2-((5- метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-З-карбоксилат. ММЗ (Е5І): 358.2 (МАН).
Бр) 2-фтор-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
До перемішаного розчину метил 2-фтор-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)-піридин-3-карбоксилату і метил 6-фтор-2-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбоксилату (418 мг, 1.17 ммоль) в суміші МеонН (3 мл) і ТГФф (З мл) при кімнатній температурі додали воду (0.9 мл) з подальшим водним Маон (1.0 т, 1.64 ммоль, 1.64 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, перед тим, як погасили шляхом додавання водної НСІ (1.0 м, 1.64 мл). Суміш евапорували насухо роторною евапорацією при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (546 мг, кількісно, білий осад) у вигляді суміші 2:5 з її регіоїзомером б-фтор-2-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)-піридин-3-карбоновою кислотою. М5 (ЕБІ): 344.1 (МАНІ). с) 2-фтор-М-метил-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 127, 6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-
Зо ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту, використовуючи метиламіну гідрохлорид замість (З3А8,45)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (35 мг, 790), яку одержали у вигляді білого осаду після препаративного ВЕРХ видалення небажаного регіоїзомеру. М5 (Е5І): 357.1 (МАНІ.
Приклад 137 6-((3-(6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридин-
З-карбоксамід м-0
Мео З 9
А ни о о а) метил 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат
До оперемішаного розчину /(3-(6б-метоксипіридин-3-іл)-5--метилізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок М, 1.44 г, 6.54 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) при 0"С додали в атмосфері аргону метил б-хлорпіридин-З-карбоксилат (1.18 г, 6.87 ммоль) з подальшим Ман (5595 дисперсія в мінеральному маслі, 300 мг, 6.87 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед тим як влити в воду (50 мл), потім екстрагували
ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промили водою, висушили (Мо95О5) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 3095 ЕТОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (1.51 г, 65965) у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 356.1 (МАНІ). р) 6-(3-(6-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
До перемішаного розчину метил 6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксилату (1.51 г, 4.25 ммоль) в суміші МеОнН (11 мл) і ТГФф (11 мл) при кімнатній температурі додали воду (З мл) з подальшим водним Маон (1.0 т, 8.5 мл, 8.5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім нагрівали до 507"С протягом 1.5 годин до утворення розчину. Суміш охолодили до кімнатної температури, потім погасили шляхом додавання водної НСІ (1.0 м, 8.5 мл). Одержану суспензію розбавили водою (10 мл) і відфільтрували на воронці з фільтром з спеченого скла. Зібраний осад промили водою (40 мл) і гептаном (20 мл), потім висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.39 г, 9695), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 342.1 (МАНІ). с) 6-(3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід
До перемішаного розчину 6-((3-(6-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З3-карбонової кислоти (200 мг, 586 мкмоль) в безводному ДМФ (З мл) додали при кімнатній температурі в атмосфері аргону тетрагідропіран-4-амін (72.8 мкл, 0.703 ммоль), М- етилдіізопропіламін (512 мкл, 2.93 ммоль) і НАТИ (267 мг, 0.703 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі перед тим як влити в воду (20 мл), потім екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промили водою і сольовим розчином, висушили (Му950О454) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 595 МеонН в СНесСі») дало сполуку, зазначену в заголовку (230 мг, 9295) у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 425.2 (МАНІ).
Приклад 138
М-ізопропіл-6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксамід
М-0
МеО З 9 і 2 ни о
Коо) 7-
За аналогією з експериментом Прикладу 137, 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи ізопропіламін замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (218 мг, 9790), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 383.2 (МАНІ).
Приклад 139 (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- ілуметокси)піридин-3-карбоксамід
М-о0
Мео зм о і й нм о не. МИТ
За аналогією з експериментом Прикладу 137, 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-З-карбонову кислоту, використовуючи (5)-2-амінопентан-і-ол замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (131 мг, 5295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 427.3 (МАНІ).
Приклад 140 (1,1-діоксидотіоморфоліно)(6-((3-(6-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- іл)уметокси)піридин-3-іл)уметанон м-0
І ува
МеОо З 9
М - ії
З і си ()
За аналогією з експериментом Прикладу 137, 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол- 4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту, використовуючи тіоморфоліну 1,1-діоксид замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (244 мг, 9195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 459.2 (МАНІ).
Приклад 141 (5)-6-(3-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-гідроксипентан- 2-іл)нікотинамід м-0
І са і 7 - м і)
Ме в; ) нм не. М а) метил 6-(3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 137а, (3-(6-«(диметиламіно)піридин-3-іл)-5- метилізоксазол-4-іл)уметанол (структурний блок М) замість (3-(б-метоксипіридин-З-іл)-5- метилізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок М) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (843 мг, 70905), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 369.2 (МАНІ).
Бр) 6-((3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 1370, метил 6-((3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5- метил-ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбоксилат замість метил 6-((3-(б-метоксипіридин-3- іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (563 мг, 7495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 355.0 (МАНІ). с) (5)-6-((3-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1- гідроксипентан-2-іл)нікотинамід
За аналогією з експериментом Прикладу 137с, 6-((3-(6-(диметиламіно)-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти, використовуючи (5)-2-амінопентан-1-ол
Зо замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (93 мг, 67905), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 440.3 (МАНІ).
Приклад 142 4-метокси-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)унікотинамід
М-О з о
М Ше ве о нм о а) метил /4-метокси-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 137а, (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок А) замість (3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок М), використовуючи метил б-хлор-4-метокси-піридин-3- карбоксилат замість метил б-хлорпіридин-3-карбоксилату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (67 мг, 27905), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБ5І): 370.1 (МАНІ).
Б) 4-метокси-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 13706, метил 4-метокси-6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилат замість метил 6-((3-(б-метоксипіридин-3- іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (70 мг, 9995), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБ5І): 356.2 (ІМ'-НІ»). с) (5)-6-((3-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1- гідроксипентан-2-іл)нікотинамід
За аналогією з експериментом Прикладу 137с, 4-метокси-6-((5-метил-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-
Б-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (29 мг, 4695), яку одержали у вигляді білого осаду. М (ЕБІ): 439.2 (МАНЮ).
Приклад 143 6-(3-(5-фтор-6-метил-3-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід м-О з о о їй о нм х о а) метил 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 137а, (3-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-5-метил-1,2- оксазол-4-іл)уметанол (структурний блок 0) замість (3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-
Зо 4-ілуметанолу (структурний блок М), використовуючи метил б-фторпіридин-З3-карбоксилат замість метил б-хлорпіридин-3-карбоксилату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (118 мг, 6295), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 358.2 (МАНІ).
Бр) 6-(3-(5-фтор-6б-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 13706, метил 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5- метил-ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбоксилат замість метил 6-((3-(б-метоксипіридин-3- іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (120 мг, 9995), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ЕБ5І): 344.1 ((М'-НІ»). с) 6-(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл- піридин-З3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (28 мг, 3895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 427.3 (МАНІ.
Приклад 144 6(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-ізопропіл-піридин-3- карбоксамід м-о
І
Ел й
М | ге)
М І в; (в) ій
За аналогією з експериментом Прикладу 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти, використовуючи ізопропіламін замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (20 мг, 5995), яку одержали у вигляді жовтого осаду. М5 (Е5І): 385.2 (ІМ'АНІ").
Приклад 145 6-(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід м-о0
І рема ве ТФ)
М т-- в; о нм но. МИ
За аналогією з експериментом Прикладу 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3-карбонову кислоту замість 6-((3-(б-метокси-З-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-З-карбонової кислоти, використовуючи (5)-2-амінопентан-1-ол замість тетрагідропіран-4-аміну, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (27 мг, 549б5), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 429.2 (МАНІ).
Приклад 146
М-((1и,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о !
БУЄ о
М т--
ІЧ Й нм о з
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи транс-4-аміно-1- метилциклогексанол замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в
Зо сполуку, зазначену в заголовку (107 мг, 9195), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 438.3 (М-АНІ).
Приклад 147
М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о
І зм Го)
М ше
І й ни о
До перемішаної суспензії 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(3- метилоксетан-3-іл)/піридазин-3-карбоксаміду (Приклад 83, 32.5 мг, 82.2 мкмоль) у воді (100 мл) при кімнатній температурі додали водну НСІ (1.0 м, 82.2 мкл, 82.2 мкмоль). Через 2 години другу порцію водної НСІ (1.0 м, 411 мкл, 411 мкмоль) додали і суміш перемішували протягом інших 2 годин. На закінчення, третю порцію водної НСЇІ (1.0 м, 3.29 мл, 3.29 ммоль) додали і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш погасили за допомогою додавання водної МансСоз (1.0 м, 9 мл), потім розбавили ЕІОАс (10 мл). Шари розділили і водну фазу пізніше екстрагували ЕОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (М9504) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 5095 ЕОАс в гептані до 1095 МеОН в ЕОАСс) дало сполуку, зазначену в заголовку (9 мг, 2795) у вигляді світло-коричневого масла. М5 (Е5І): 414.3 (МАНІ).
Приклад 148
М-(15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-0 ! ду
Б Ге)
М т--
ІЧ Й
НМ о о,
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-4-аміно-1- метилциклогексанол 2,2,2-трифторацетат замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (64 мг, 6495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 438.3 (МАНІ).
Приклад 149
М-(1 8,35)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід або енантіомер /
БУЄ о
М Ше»
М Й нм о
СЕЗ
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3-аміно-1- (трифторметил)циклопентанолу гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)аміну гідрохлориду, конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (161 мг, 4790), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 478.2 (МАНІ).
Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: СпПігаграк А) дало сполуку, зазначену в заголовку (65 мг), яку одержали у вигляді білого осаду. М (ЕБІ): 478.4 (МАНІ).
Приклад 150
М-(15,38)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід або енантіомер
М-о
І
М о о нм о «он
Сез
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3-аміно-1- (трифторметил)циклопентанолу гідрохлорид замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)аміну гідрохлориду, конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (161 мг, 47905), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 478.2 (МАНІ).
Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: СпПігаграк А) дало сполуку, зазначену в заголовку (82 мг), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 478.4 (МНОЮ).
Приклад 151 (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон /о
КО,
Шк о)
Х Є -
М ме / )
Н М д/"ч
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (15,45)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (26 мг, 6995), яку одержали у вигляді світло- коричневої піни. М5 (Е5І): 408.2 (МАНІ).
Приклад 152
Зо М-(1 85,ЗАБ5)-3-гідроксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід мо хі й
Ше 1)
М і /Й но о оч н
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи рацемічний транс-(1А85,3А5)-3-
аміноциклопентанолу гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (21 мг, 5695), яку одержали у вигляді світло- коричневої піни. М5 (Е5І): 410.2 (МАНІ).
Приклад 153 трансо-М-(4-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід ре)
М у; - 1)
Х де -
М ме / (в)
Н
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи транс-4-аміноциклогексанол замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (23 мг, 5995), яку одержали у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (Е5І): 424.2 (МАН).
Приклад 154 трансо-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід ре)
М у;
Шо о
Х Є -
М
Ме // (в) / н
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи транс-4-метоксициклогексанаміну гідрохлорид замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (22 мг, 5590), яку одержали у вигляді світло-коричневої піни. М5 (Е5І): 438.3 (М.-АНІ).
Приклад 155 (6,6-дифтор-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон
ІФ)
М х /
Ше о
Х дб -
М ме Й 1)
М й
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи 6,6-дифтор-2-азаспіро|3.З|гептан 2,2,2--рифторацетат замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (12 мг, 3095), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 442.2
Коо) (МАН).
Приклад 156
М-(З-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
(Фе)
М,
Ше о
Х Й З
М є Й ів) нм но
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи З-аміноциклогексанол замість (18,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (16 мг, 4195), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 424.2 (МАНІ).
Приклад 157
З-окса-6-азабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон
Ще)
М у;
Ше 1) х й -
М ме ІЙ іо)
М
5
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З3-карбонову кислоту, використовуючи 3-окса-6-азабіциклоїЇ3.1.1)гептан 2,2,2--рифторацетат замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (21 мг, 5695), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е51): 408.2 (М.-АНІ).
Приклад 158 цис-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід (в)
М хі й -- о
Х є -
ЧУ, в)
НМ
ОМе
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи цис-4-метоксициклогекасамін замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (18 мг, 4595), яку одержали у вигляді сіро-білої піни. М5 (Е5І): 438.3 ((М--НІ).
Приклад 159 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-
З-карбоксамід м-0
І ода сим о
М -
І Й
Н (Фе) о
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок Р) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок ОЮ) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (32 мг, 33965), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 430.2 (МАНІ).
Приклад 160 (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о0
І гук сим 9
М --
І Й н 7 о с
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок Р) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок 0), використовуючи /(5)-6-хлор-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-З-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-ілупіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (18 мг, 3295), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 438.1 (МАНІ).
Приклад 161 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-
З-карбоксамід м-о0
І гу сим 9
М -
І Й
) н й
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок Р) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметанолу (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-3- карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)упіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (18 мг, 3290), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 25. А16.2 (МАНІ).
Приклад 162 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6- ілупіридазин-3-карбоксамід
М-0 си Зм 9
М -
Н і)
У
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок Р) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б- ілупіридазин-З-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-ілупіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (17 мг, 2995), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 442.2 (МАНІ).
Приклад 163 транс-М-(З-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-0 с і 7
С, | о у
Оме а) транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамат
До перемішаного розчину транс-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутилукарбамату (100 мг, 0.534 ммоль) в безводному ТГФф (2.0 мл) при 0"С додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 32 мг, 0.801 ммоль). Через 30 хв йодометан (43.4 мкл, 0.694 ммоль) додали і реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури протягом 2.5 годин. РХ-МС аналіз показав відсутність вихідних сполук, залишилися тільки монометильований і диметильований продукти. Реакційну суміш погасили за допомогою додавання насиченого водного МансСоз (1 мл), розбавили водою (15 мл) і екстрагували ЕЮАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Мд5О)) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 1595 ЕЮАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (32 мг, 3095) у вигляді білих кристалів. М5 (ЕБ5І): 146.1 (М-СаНв--НІ.).
Б) транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
До перемішаного розчину транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамату (42 мг, 0.209 ммоль) в СНаСі» (2 мл) при 0"С додали ТФО (130 мкл, 1.69 ммоль) і одержаному жовтому розчину дали нагрітися до кімнатної температури. Через 2 години всі летючі компоненти видалили роторною евапорацією при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (60 мг, кількісно) у вигляді світло-жовтого масла. М5 (Е5І): 102.2 (МАНІ). с) транс-М-(З-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-
Зо ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
До перемішаного розчину транс-3З-метоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетату (45 мг, 0.209 ммоль) в безводному ДМФ (0.8 мл) в атмосфері аргону додали 6-((5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту (45 мг, 0.138 ммоль),
М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1.15 ммоль) і ТВТИ (66.4 мг, 0.207 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі потім відразу очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: С-18, елюент: Н2гО і СНзЗСМ з 0.05 95 НСОН) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (18.2 мг, 32.3 95) у вигляді оранжевого порошку.
М5 (ЕБІ): 410.2 (М--НІ.
Приклад 164 цис-М-(З-метоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-0 ! с і 7 г Ге) о в)
ОМе а) цис-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамат 5 За аналогією з експериментом Прикладу 163За, цис-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутил) карбамат замість транс-трет-бутил М-(3-гідроксициклобутил)карбамат конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (59 мг, 5595), яку одержали у вигляді білих кристалів. М5 (Е5І): 146.1 (ФМ-
СаНав-НІ).
Б) цис-3-метоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією з експериментом Прикладу 16356, цис-трет-бутил. М-(З-метоксициклобутил) карбамат замість транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамата конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (62 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (Е5І): 102.2 (М.-АНІ). с) цис-М-(З-метоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи цис-3-метоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2-трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (10.7 мг, 1795), яку одержали у вигляді оранжевого порошку. М5 (Е5І): 410.3 (МАНІ).
Приклад 165 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
І мий Го) щі
Хм
Н о 03 в)
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-циклопропіл-3-(б-метилпіридазин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметанол (структурний блок 1) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметанолу (структурний блок Ю) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (10 мг, 1995), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 437.3 (МАНІ).
Приклад 166
Зо транс-М-(1 85,38 5)-3-метоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід мо хі й
Ше (в
ХМ -
М і /Й -9 і) оч н
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-
4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи рацемічний транс-(1А85,3А5)-3- метоксициклопентанамін біс-2,2,2-трифторацетат замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (33 мг, 5195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 424.2 (МАНІ).
Приклад 167
ІМ-(6,6-дифтороспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о0 с | 7
С. | Те) ех 9 о чн ся
За аналогією з експериментом Прикладу 234, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи 6,6б-дифтороспіро|3.З|гептан-2- амін замість (1К,25)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (20 мг, 4795), яку одержали у вигляді світло-коричневої аморфної речовини. М5 (Е5І): 456.5 (М.Н).
Приклад 168 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід
М ) Ге) - М ще;
Н о 0 ) а) етил 6-(5-(фторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 7а, (5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметанол (структурний блок С) замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (120 мг, 1995), яку одержали у вигляді оранжевого масла. М5 (Е5І): 359.2 (М'НІ»).
Бр) 6-(5-(фторметил)-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 23с, етил 6-(5-(фторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат замість етил 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (65 мг, 9495), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): 345.2 ((ІМ-А-НІ).
Зо с) 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-(фторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3-карбонової кислоти, використовуючи тетрагідропіран-4-амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміну гідрохлориду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (81 мг, 5095), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 428.3 (МАНІ).
Приклад 169 цис-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о т | 7
СУ | Ге)
М
9 ще в а) цис-трет-бутил М-(3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163За, цис-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутил) 5 карбамат замість транс-трет-бутил. М-(3-гідроксициклобутил)карбамату, використовуючи 2,2- дифторетил трифторметансульфонат замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (109 мг, 8195), яку одержали у вигляді білих кристалів. М5 (Е5І): 196.1 (М-СаНав-НІ).
Б) цис-3-(2,2-дифторетокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією з експериментом Прикладу 163Б, цис-трет-бутил /- М-(3-(2,2- дифторетокси)циклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (81 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБІ): 152.2 ((М-А-НЕ). с) цис-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3-(2,2- дифторетокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--рифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (25 мг, 45905), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини. М5 (ЕБ5І): 460.3 (МАНІ).
Приклад 170 транс-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о с | 7
У | Ге)
М
9 5 о
З. а) транс-трет-бутил М-(3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163а, транс-трет-бутил. М-(3-гідроксициклобутил) карбамат, використовуючи 2,2-дифторетил трифторметансульфонат замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (95 мг, 7195), яку одержали у вигляді білих кристалів. М5 (ЕІ): 196.1 (М-СаНв--НІ).
Б) транс-3-(2,2-дифторетокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
Зо За аналогією з експериментом Прикладу 163р, транс-трет-бутил /- М-(3-(2,2- дифторетокси)циклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (70 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБ5І): 152.2 (ІМ'НІ). с) трансо-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-
4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи трано-3-(2,2- дифторетокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--рифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (34 мг, 6095), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 460.2 (МАНІ).
Приклад 171 цис-М-(З-етоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о с 7
ЗМ | Те)
М
9 5
З а) цис-трет-бутил М-(З-етоксициклобутил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163За, цис-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутил) карбамат замість транс-трет-бутил /М-(З-гідроксициклобутилукарбамату, використовуючи йодетан замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (83 мг, 7390), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 216.1 (МаНІ"), 160.1 (М-СаНв--НІ).
Б) цис-3-етоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, цис-трет-бутил М-(3- етоксициклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (90 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло- жовтого масла. М5 (Е5І): 116.1 (МАНІ). с) цис-М-(З-етоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3-етоксициклобутанамін 2,2,2- трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2-трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (54 мг, 6195), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 424.3 (МАНІ).
Приклад 172 транс-М-(3-етоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о0 с 7
Зм | Те)
М
9 5 що
Зо а) транс-трет-бутил М-(3-етоксициклобутил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163а, транс-трет-бутил М-(3-гідроксициклобутил) карбамат, використовуючи йодетан замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (72 мг, 6395), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 160.1 (М-СаНав--НІ).
Б) транс-3-етоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, транс-трет-бутил М-(3- етоксициклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (88 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло- жовтого масла. М5 (Е5І): 116.1 (М'АНІ.).
с) транс-М-(3-етоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи транс-3-етоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2-трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (70 мг, 7795), яку одержали у вигляді білої піни.
М5 (ЕБІ): 424.3 (МАНІ).
Приклад 173 цис-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о
М | о
М
9 5
Е
(е)
Щі а) цис-трет-бутил М-(3-(дифторметокси)циклобутил)карбамат
До перемішаного розчину цис-трет-бутил М-(3-гідроксициклобутил)карбамату (100 мг, 0.534 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) в атмосфері аргону додали Си! (20.3 мг, 0.107 ммоль). Реакційну суміш енергійно перемішували і нагрівали до 457С протягом 30 хв, перед тим, як розчин 2,2- дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтової кислоти (190 мг, 110 мкл, 1.07 ммоль) в ацетонітрилі (2.0 мл) додали по краплях протягом періоду 40 хв. Реакційну суміш перемішували при 457С протягом З годин, потім охолодили до кімнатної температури, адсорбували на силікагелі і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 0906 до 1090
ЕОАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (82.5 мг, 65.195) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 182.1 (М-СаНв--НІ.).
Б) цис-3-(дифторметокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, цис-трет-бутил М-(3- (дифторметокси)циклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕІ): 138.1 (М'АНІ). с) цис-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-
Зо 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3- (дифторметокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--рифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (41 мг, 6695), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини. М5 (Е5І): 446.3 (МАНІ).
Приклад 174 транс-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-0 с
Бе | о
М
9 5 5 Е
Фе)
Щі а) транс-трет-бутил М-(3--(дифторметокси)циклобутил)карбамат
За аналогією З експериментом Прикладу 17За, транс-трет-бутил М-(3- гідроксициклобутил)укарбамат замість цис-трет-бутил и М-(З-гідроксициклобутил)укарбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (97 мг, 7790), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 182.0 (М-СаНав--НІ").
Б) транс-3-(дифторметокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, транс-трет-бутил М-(3- (дифторметокси)циклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (42 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕІ): 138.1 (М'НІ). с) трансо-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи трано-3- (дифторметокси)циклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2--трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 6090), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 446.3 (МАНІ).
Приклад 175 транс-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід ш- с і 7
Бе | Го)
М
9 5 е)
Во а) транс-трет-бутил М-(3-(вінілокси)уциклобутил)карбамат
Круглодонну колбу заповнили транс-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутил)укарбаматом (150 мг, 0.801 ммоль), 4,7-дифеніл-1,10-фенантроліном (2.70 мг, 8.12 мкмоль), РФ(ОАсС)» (З мг, 13.4 мкмоль), триетиламіном (112 мкл, 0.801 ммоль) і 1-(вінілокси)бутаном (2.0 мл). Одержану суміш дегазували протягом 5 хв барботуванням аргону через середовище реактора. Реакційну суміш нагріли до 80"С і перемішували протягом ночі перед тим як охолодили до кімнатної температури, потім відразу відфільтрували через шар дикаліту. Осад на фільтрі промили за допомогою Еб2О і фільтрат сконцентрували під вакуумом. Одержаний неочищений залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 7956 ЕОАС в гептані) з
Зо одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (113 мг, 6690) у вигляді жовтого кристалічного осаду. М5 (ЕІ): 158.1 (М-СаНав--НІ.). р) транс-трет-бутил М-(З-циклопропоксициклобутил)карбамат
До перемішаного розчину діетилцинку (1.0 м розчин в гептані, 1.04 мл, 1.04 ммоль) в безводному СНесі» (1 мл) в атмосфері аргону при 0"С додали розчин ТФО (80 мкл, 1.04 ммоль) в безводному СНеСі» (1 мл) протягом періоду 20 хв. Одержану білу суспензію перемішували протягом 20 хв при 0"С, потім розчин дийодометану (279 мг, 84 мкл, 1.04 ммоль) в безводному
СНеСіг (1 мл) додали по краплях з утворенням безбарвного розчину, який перемішували протягом додаткових 20 хв. На закінчення, розчин транс-трет-бутил /- М-(3- (вінілокси)уциклобутил)карбамату (110.5 мг, 0.518 ммоль) в безводному СНесСіг (1.50 мл) додали по краплях і одержаний світло-червоний розчин перемішували при 0"С протягом 1 години, потім дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш знову охладили до 0"С, потім погасили шляхом додавання насиченого водного МагСОз (0.6 мл). Через 5 хв триетиламін (144 мкл, 1.04 ммоль) додали з подальшим ди-трет-бутил дикарбонатом (226 мг, 1.04 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавили водою (5 мл) і екстрагували ЕІЮОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Маг25О4) і сконцентрували під вакуумом.
Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 095 до 995 ЕС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (91 мг, 7795) у вигляді білих голчастих кристалів. М5 (Е51І): 172.1 (М-СаНав--НІ). с) транс-3-циклопропоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, транс-трет-бутил М-(3- циклопропоксициклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, кількісно), яку одержали у вигляді сіро-білої речовини. М5 (Е5І): 128.1 (МАНІ). а) транс-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи трано-3- циклопропоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (42 мг, 7090), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини. М5 (ЕІ): 436.3 (МАНІ).
Приклад 176 цис-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о в | (ФІ
М
9 5, 9)
В а) цис-трет-бутил М-(3-(вінілокси)циклобутил)карбамат
За аналогією З експериментом Прикладу 175а, цис-трет-бутил М-(3- гідроксициклобутил)укарбамат замість транс-трет-бутил М-(З-гідроксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (107 мг, 6395), яку одержали у вигляді жовтого кристалічного осаду. М5 (ЕБ5І): 158.1 (М-СаНв--НІ).
Б) цис-трет-бутил М-(З-циклопропоксициклобутил)карбамат
За аналогією З експериментом Прикладу 1756, цис-трет-бутил М-(3- (вінілокси)уциклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3-(вінілокси)уциклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (91 мг, 8195), яку одержали у вигляді у вигляді білих голчастих кристалів. М5 (ЕЗІ): 172.1 (М-СаНав-НІ). с) цис-3-циклопропоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, цис-трет-бутил М-(3- циклопропоксициклобутил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (44 мг, кількісно),
Зо яку одержали у вигляді сіро-білої аморфної речовини. М5 (ЕБ5І): 128.1 (МАНІ). а) цис-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи цис-3- циклопропоксициклобутанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--рифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, 71905), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (ЕІ): 436.3 (М-АНІ).
Приклад 177 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- ілупіридазин-3-карбоксамід
/е си зм 9 - М
ХВ о їх о
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-циклопропіл-ізоксазол- 4-ілуметанол (структурний блок (б) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметанол (структурний блок Ю), використовуючи б-хлор-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-3- карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)упіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (8.5 мг, 1695), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 442.2 (МАНІ).
Приклад 178 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
І сим 9 5 М
М
Мн ; , (о)
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-циклопропіл-ізоксазол- 4-ілуметанол (структурний блок С) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)метанолу (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(2-оксаспіро|3.ЗІгептан-6- іл)упіридазин-З-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)/піридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (13 мг, 2395), яку одержали у вигляді рожевого осаду. М5 (ЕБІ): 468.3 ((М-А-НІ).
Приклад 179 (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід жа
СІ зм о
М ще ої чн с
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (3-(б-хлор-З-піридил)-5-циклопропіл-ізоксазол- 4-ілуметанол (структурний блок (б) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок 0), використовуючи /(5)-6-хлор-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-З-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-ілупіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (14 мг, 2795), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 442.2 (МАНІ).
Приклад 180 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3-
Зо ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
І й і 7
У іФ) - М щи; о іх о
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-циклопропіл-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(3- метилоксетан-3-іл)упіридазин-3-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-3- карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (27 мг, 4995), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 422.3 (МАНІ).
Приклад 181 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(2-оксаспірої|3.З|гептан-6- ілупіридазин-3-карбоксамід
М-о
І м о -М
М о чн о
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-ілуметанол (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(2- оксаспіро|3.3)гептан-б-іл/піридазин-3-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (6.5 мг, 1195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 448.3 (МАНІ).
Приклад 182 (5)-6-(5-циклопропіл-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
Б Ге) -М щ он с
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-циклопропіл-3-(6-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол (структурний блок 0), використовуючи б-хлор-М-(35)- тетрагідрофуран-З3-іл)/упіридазин-3-карбоксамід замість б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-
З-карбоксаміду, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (10 мг, 2195), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 422.3 (МАНІ).
Приклад 183 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-о
І т і 7
З о 5-5 М
М ж о
До перемішаного розчину (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок ОО, 30 мг, 0.130 ммоль) і б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)/піридазин-3- карбоксаміду (35 мг, 0.130 ммоль) в безводному М,М-диметилацетаміді (0.60 мл) додали С52СОз (46.7 мг, 0.143 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім відфільтрували і відразу очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: С- 18, елюент: Н2О і СНіСМ з 0.05 96 НСО»2Н) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (23 мг, 4095). М5 (Е5І): 436.3 (ІМ'-НІ»).
Приклад 184 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід
М-о Е
І с ве о --М щи; чн (с) св
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-(фторметил)-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-З3-карбонову кислоту замість 6-((5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбонової кислоти, використовуючи 1- (трифторметил)циклопропанамін замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2- трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (10 мг, 5195), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини. М5 (Е5І): 452.3 (МАНІ).
Приклад 185 6-(5-метил-3-(6б-«"«трифторметил)піридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід м-0
І това вас М о
М те у
І Й ни о о
До перемішаного розчину (5-метил-3-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок Е, 56 мг, 0.217 ммоль) і б-хлор-М-(тетрагідропіран-4-іл)/піридазин-3- карбоксаміду (62.9 мг, 260 мкмоль) в безводному М,М-диметилацетаміді (0.60 мл) при кімнатній температурі додали С52СОз (141 мг, 0.434 ммоль). Через 17 годин, реакційну суміш розбавили
ЕЮАс (15 мл) і органічний шар промили водним МагСбОз (1.0 т, 10 мл), напівнасиченим сольовим розчином (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Водні шари екстрагували ЕЮАс (15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Моа50О5) і сконцентрували під вакуумом. Очищення
Зо за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 1595 до 10095 ЕОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (32 мг, 3295) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 464.2 (МАНІ).
Приклад 186
М-(25)-7-оксабіцикло|2.2.1)гептан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о
Ц
М (в; о
Ма- ни о
Й і
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (1К,25,45)-7- оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду, конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 8095), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 422.2 (МАНІ).
Приклад 187 (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксепан-4-іл)піридазин-3- карбоксамід
М-0
І рей зем Ге)
М Ше
ІЯ Й ни о о
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи рацемічний (К5)-оксепан-4-амін замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)іаміну гідрохлориду, конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 7295), яку одержали у вигляді білої піни. М5 (Е5І): 424.2 (МНОЮ).
Приклад 188 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1А8,35,4Н8)-7- оксабіцикло(2.2.1|гептан-3-ілупіридазин-3-карбоксамід або енантіомер м-о0
І с | 7 сх о
М Ше
І Й і) ни н, оз сон
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту з використанням рацемічного (1Е357,42Е7)-7- оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-аміну замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 8090), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): 422.2 (МАНІ). Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: КерговіїЇ СВіга!ї-МК) дала енантіочисту (ж)-сполуку, зазначену в заголовку (17 мг), яку одержали у вигляді світло-коричневої смоли. М5 (Е51): 422.2 (МНОЮ).
Приклад 189 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(15,3Н,45)-7- оксабіцикло(2.2.1|гептан-3-ілупіридазин-3-карбоксамід або енантіомер ї-о с 7
С. | о
М т--е- нм о ної ше н
За аналогією з експериментом Прикладу 30, 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту з використанням рацемічного (157,3К7,457)-7- оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-аміну замість (1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілламіну гідрохлориду конвертували в рацемічну сполуку, зазначену в заголовку (48 мг, 8095), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (Е5БІ): 422.2 (МНІ). Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: Керговзі!їЇ СпВіга!ї--МК) дало енантіочисту (-)-сполуку, зазначену в заголовку (16 мг), яку одержали у вигляді світло-коричневої смоли. М5 (Е5БІ): 422.2 (МАНЮ).
Приклад 190
М-(1 8,ЗА)-3-етоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о0 м | о
М
9 о7 чн ї а) трет-бутил (1К,3К)-3-етоксициклопентил)карбамат
За аналогією З експериментом Прикладу 163За, трет-бутил ((1К,ЗК)-3- гідроксициклопентил)карбамат, використовуючи йодетан замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (35 мг, 3195), яку одержали у вигляді безбарвного масла. М5 (ЕБІ): 174.1 (М-СаНв--НІ). р) (18,38)-3-етоксициклопентанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, трет-бутил ((1К,ЗК)-3- етоксициклопентил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(З-метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (33 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло- жовтого масла. М5 (Е5І): 130.1 (М'АНІ.). с) М-(1 А,ЗА)-З-етоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-
Зо 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (1К,3К)-3-етоксициклопентанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2-трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (39 мг, 8395), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини. М5 (ЕБ5І): 438.3 (М-А-НІ).
Приклад 191
М-(1 8,3А)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід м-о0 "т 7
А | о - М 9 в/ч ів
А а) трет-бутил ((1К,3К)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентил)карбамат
За аналогією З експериментом Прикладу 163а, трет-бутил ((1К,ЗК)-3- гідроксициклопентил)иукарбамат, використовуючи 2,2-дифторетил трифторметансульфонат замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (88 мг, 67905), яку одержали у вигляді білих кристалів. М5 (ЕІ): 210.1 ((М-С4Нв--НІ). р) (18,3Н)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією з експериментом Прикладу 1635, трет-бутил /((1К,3К)-3-(2,2- дифторетокси)циклопентил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (38 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБ5І): 166.2 (М'НІ-). с) М-(1 А,3А)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи (1К,3)-3-(2,2- дифторетокси)циклопентанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--рифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 73905), яку одержали у вигляді безбарвної аморфної речовини: 474.3 (МАНІ).
Приклад 192 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід с | 7 зи Го)
М
9 о іх ів)
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-(фторметил)-3-(б-метилпіридазин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметанол (структурний блок Р) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-3- піридил)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок О) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (15 мг, 3195), яку одержали у вигляді білого порошку. М5 (ЕБІ): 429.2 (ІМ'НІ").
Приклад 193 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(тетрагідропіран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід а зи Го) - М
Ж о іх ів)
За аналогією з експериментом Прикладу 183, (5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметанол (структурний блок 1!) замість (5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметанолу (структурний блок 0) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (8.8 мг, 15965), яку одержали у вигляді світло-жовтого порошку. М5 (ЕБІ): 411.2 (М'АНІ»).
Приклад 194 трансо-М-(4-(-2,2-дифторетокси)циклогексил)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід /
Б о -5 М
М о7 чн 9) вх
Е а) транс-трет-бутил М-(4-(2,2-дифторетокси)циклогексил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163а, транс-трет-бутил М-(4-гідроксициклогексил) карбамат, використовуючи 2,2-дифторетил трифторметансульфонат замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (69 мг, 5395), яку одержали у вигляді білих кристалів. М5 (ЕІ): 224.1 (М-СаНв--НІ). р) транс-4-(2,2-дифторетокси)циклогексанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією з експериментом Прикладу 163р, транс-трет-бутил /- М-(4-(2,2- дифторетокси)циклогексил)карбамат замість транс-трет-бутил М-(3- метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (72 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕІ): 180.1 (М'АНІ). с). трано-М-4-(2,2-дифторетокси)циклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту, використовуючи трано-4-(2,2- дифторетокси)циклогексанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанамін 2,2,2--трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (15 мг, 17905), яку одержали у вигляді білого порошку. М5 (Е5І): 488.2 (МАНІ).
Приклад 195
М-(4-етоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
М-о0 с і 7 с. | (ФІ
М
9 ої і а) транс-трет-бутил М-(4-етоксициклогексил)карбамат
За аналогією з експериментом Прикладу 163За, транс-трет-бутил М-(4-гідроксициклогексил) карбамат, використовуючи йодетан замість йодометану, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (20 мг, 1895), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): 188.1 (М-СаНав--НІ). р) транс-4-етоксициклогексанамін 2,2,2-трифторацетат
За аналогією З експериментом Прикладу 1636, транс-трет-бутил М-(4- етоксициклогексил)укарбамат замість транс-трет-бутил и М-(З-метоксициклобутил)карбамату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (21 мг, кількісно), яку одержали у вигляді світло- жовтого масла. М5 (Е5І): 144.1 ЧМ'АНІ). с) трано-М-(4-етоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 163с, 6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-З-карбонову кислоту, використовуючи транс-4-етоксициклогексанамін 2,2,2-трифторацетат замість транс-3-метоксициклобутанаміну 2,2,2-трифторацетату, конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (15 мг, 5595), яку одержали у вигляді білого порошку. М5 (ЕІ): 452.2 (МАНІ).
Референсний Приклад А 6-(5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридазин-3- карбоксамід
М-9 с | 7 с | о
М Ше ни о о а) (32)-М-гідроксипіридин-3-карбоксімідоїл хлорид
До перемішаного розчину (ЗЕ)-піридин-3-карбальдегіду оксиму (25.0 г, 205 ммоль) в ДМФ (205 мл) при кімнатній температурі додали невеликми порціями (увага: реакція екзотермічна) М- хлорсукцинімід (27.34 г, 205 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин потім влили у воду і лід (200 мл). Одержаний світло-коричневий преципітат зібрали шляхом фільтрації на воронці з фільтром Шотта, потім промили водою (50 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (16.53 г, 52905), у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (ЕІ): 157.0 (МАНІ).
Зо Б) етил 5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаної суспензії (37)-М-гідроксипіридин-З-карбоксимідоїл хлориду (18.6 г, 119 ммоль) в ЕСО (202 мл) при 0"С додали етил бут-2-іноат (13.9 мл, 119 ммоль) з подальшим ЕїЇзМ (19.9 мл, 143 ммоль). Через 30 хв суміші дали нагрітися до кімнатної температури і одержану суспензію перемішували протягом ночі. Реакційну суміш влили в суміш 1 : 1 сольового розчину і води (150 мл) і екстрагували ЕІАс (2 х 100 мл). Органічна фаза була відфільтрована через воронку з фільтром шотта для видалення нерозчинного коричневого преципітату, потім фільтрат промили сольовим розчином, висушили (Маг25О4) і сконцентрували під вакуумом.
Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 2095 до 8095 ЕЮАс в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (8.11 г, 2995) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І):
233.1 (М-АНІ). с) (5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку М с, етил 5-метил-3-(3- піридил)ізоксазол-4-карбоксилат замість етил 3-(6б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (4.32 мг, 6695), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 191.2 (МАНІ). а) 4-(б-хлорпіридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол
За аналогією з експериментом Прикладу 23За, (5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметанол замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметанол (структурний блок А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (2.53 г, 8195), яку одержали у вигляді світло- жовтого осаду. М5 (ЕІ): 303.1 (М--НІ"). е) етил 6-((5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 236, 4-((б-хлорпіридазин-3-іл)уоксиметил)-5-метил- 3-(З-піридил)ізоксазол замість 4-((б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(б-метилпіридин-
З-іл)ізоксазолу конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.91 г, 6995), яку одержали у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (Е5І): 341.2 (МАНІ).
І) 6-(5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридазин-3- карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 1р, етил 6-((5-метил-3-(З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксилат замість метил 6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (122 мг, 7795), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): 396.2 (МАНІ).
Референсний Приклад КЕ-В 6-((3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридазин-3- карбоксамід м-о си а М (о)
М - ни о о а) (2Е)-5-хлорпіридин-2-карбальдегіду оксим
За аналогією з експериментом для структурного блоку І а, 5-хлорпіридин-2-карбальдегід конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (6.74 г, 89965), яку одержали у вигляді світло-
Зо коричневого осаду. М5 (Е5І): 157.0 (МАНІ).
Б) етил 3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат
До перемішаної суспензії (2Е)-5-хлорпіридин-2-карбальдегіду оксиму (1.00 г, 6.40 ммоль) в
СНФЇіз (20 мл) при кімнатній температурі додали розчин М-хлорсукциніміду (853 мг, 6.40 ммоль) в СНСІі»з (20 мл) з подальшою каталітичною кількістю піридину (51 мл, 0.64 ммоль). Через 30 хв суміш нагрівали до 50"С протягом З годин. Одержаній коричневій суспензії дали нагрітися до кімнатної температури перед додаванням розчину (Е)-етил 3-(піролідин-1-іл)бут-2-еноату (1.170 г, 6.40 ммоль) в СНСіз (0.8 мл). Реакційну суміш нагріли до 50"С з подальшим додаванням розчину ЕЇзМ (0.890 мл, 6.4 ммоль) в СНСІі"»з (0.8 мл). Реакційну суміш перемішували при 507С протягом 30 хв перед тим як влили в лід з водою (50 мл) і екстрагували СНоСіг (2 х 50мл).
Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (50 мл), висушили (Маг5Оз4) і сконцентрували під вакуумом. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: 096 до 5095 ЕТОАсС в гептані) дало сполуку, зазначену в заголовку (1.35 г, 79905), у вигляді світло-жовтого масла. М5 (ЕБІ): 267.1 (М'НІ»). с) (3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметанол
За аналогією з експериментом для структурного блоку М с, етил 3-(5-хлор-2-піридил)-5- метил-ізоксазол-4-карбоксилату замість етил 3-(6б-метокси-З-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- карбоксилат конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (773 мг, 7395), яку одержали у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): 225.0 (МАНІ). а) 4-(б-хлорпіридазин-3-іл)уоксиметил)-3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол
За аналогією з експериментом Прикладу 23За, (3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-
іл)уметанол замість (5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметанолу (структурний блок
А) конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (2.47 г, 83965), яку одержали у вигляді світло- коричневого осаду. М5 (ЕІ): 337.0 (МАНІ). е) етил 6-((3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-З-карбоксилат
За аналогією з експериментом Прикладу 236, 4-((б-хлорпіридазин-3-іл)уоксиметил)-3-(5-хлор- 2-піридил)-5-метил-ізоксазол замість 4-((6б-хлорпіридазин-3-ілокси)метил)-5-метил-3-(6- метилпіридин-3-іл)ізоксазол конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.89 г, 7290), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕЗІ): 375.1 (МАНІ). 7 6-(3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбонова кислота
За аналогією з експериментом Прикладу 23с, етил 6-((3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил- ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксилат замість етил 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксилату конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (1.57 г, 9395), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): 347.1 (МАНІ). а) 6-(3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4-ілуметокси)-М-тетрагідропіран-4-іл-піридазин-
З-карбоксамід
За аналогією з експериментом Прикладу 23а, 6-((3-(5-хлор-2-піридил)-5-метил-ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбонову кислоту замість 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол- 4-ілуметокси)піридазин-3-карбонової кислоти конвертували в сполуку, зазначену в заголовку (69 мг, 6495), яку одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБ5І): 430.1 ((М'-НІ.).

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполуки формули (1): з М-У (Ф) с) Х с в 7 М-п М-- в" в? -х щи р ЕЕ 2 Ві ; (І) де Х вибраний з ЇМ, ї Коо) ії) СН; У вибраний з ЇМ, ї ї) СВО; 2 вибраний з ІМ, її ії) СА"; В' вибраний з Ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С..в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) гало-С:-в-алкокси, м) гідроксі-С.-в-алкілу, мі) Сз-в-циклоалкілу, мії) галогену, і мії) аміно, заміщеного по атому азоту одним або двома замісниками, незалежно вибраними з ан, Б) Сі-в-алкілу, і с) Сз-в-циклоалкілу;
В2 вибраний з Ї) Н,і і) галогену; ВЗ вибраний з )Н, ії) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, ії) гідроксі-С.-в-алкілу, і їм) гало-Сі-в-алкілу;
В" вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену;
В: являє собою Н; ВУ вибраний з
Ї) Н,
Ї) Сі-в-алкілу,
її) Сз---циклоалкілу, заміщеного К", В і КУ, іїї) Сз---циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного К", В8 і КУ, їм) Сі-вє-алкілсульфоніл-С:-в-алкілу,
м) ціано-Сі-в-алкілу, мі) гідроксі-С.і-в-алкілу,
мії) дигідроксі-С.-в-алкілу, мії) гало-С:-в-алкілу, їх) гетероциклоалкілу, заміщеного ЕК", В8 і РУ, їі х) гетероциклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного К", ВВ ї КУ; В", ВВ ї Е? незалежно вибрані з з0 ун, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сі-в-алкоксіалкілу,
м) Сів-алкоксикарбонілу,
мі) ціано, мії) Сз---циклоалкокси, мії) Сз---циклоалкілу, їх) гало-С:-в-алкокси,
х) гало-Сі-в-алкілу,
хі) галогену, хії) гідрокси, хії) гідроксі-С:-в-алкілу, і хім) оксо;
В'Є вибраний з
)Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену;
А" вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, і м) галогену; або 5 ї Ко разом утворюють -(СНг) п-; або К5 ії К" разом утворюють -(СНг) п-; або Ко ї К5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл, заміщений К", В8 ї КУ;
60 п вибраний з 1 і2;
або фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де Х вибраний з ЇМ, ї і)сн; У вибраний з ЇМ, ї і) СВО; 2 вибраний з УМ, і) СА"; В' вибраний з Ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С..в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, м) галогену, і мі) аміно, заміщеного по атому азоту двома вибраними незалежно Сі-в-алкілами; В? вибраний з ун, і) галогену; ВЗ вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, і їм) гало-Сі-в-алкілу; В" вибраний з Ї) Н,і її) Сі-в-алкілу; Ко) В? являє собою Н; ВУ вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, ії) Сз---циклоалкілу, заміщеного ЕК", ВВ ї ГУ, де К", ВЗ ї ЕУ незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) Сі-є-алкокси, а) Сі-в-алкоксіалкілу, є) Сі-в-алкоксикарбонілу, У ціано, 9) Сз---циклоалкокси, Р) гало-С:-в-алкокси, ї) гало-С.і.в-алкілу, |) галогену, К) гідрокси, і І) гідроксі-С:-в-алкілу; їм) Сз--- циклоалкіл-Сі-в-алкілу, заміщеного К", В8 ії У, де К", В8 ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) Сі-є-алкокси, а) Сі-в-алкоксіалкілу, е) Сі-в-алкоксикарбонілу, У ціано, 9) Сз-циклоалкокси, Р) гало-С:-в-алкокси, ї) гало-С.і.в-алкілу, ) галогену, К) гідрокси, і 60 І) гідроксі-С:-в-алкілу;
м) Сі-в-алкілсульфоніл-С: -в-алкілу, мі) ціано-С.-в-алкілу, мії) дигідроксі-С.-в-алкілу, мії) гало-С:-в-алкілу, їх) гетероциклоалкілу, заміщеного К", В і КУ, де В", Ве ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) гідрокси, і а) оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з а) оксетанілу, р) тетрагідрофуранілу, с) тетрагідропіранілу, а) оксепанілу, е) оксабіцикло|2.2.1|)гептанілу, І) оксаспіро|3.З|гептанілу, 9) азетидинілу, І) тетрагідротіофенілу, і і) тетрагідротіопіранілу; і х) оксетаніл-Сиі-в-алкілу, заміщеного В", В ї РУ, де ЕК", ВВ і Е? незалежно вибрані з а) Н, р) гідрокси; В'Є вибраний з І) Н,їі і) галогену; А" вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, і іїї) Сі---алкокси; або 5 ї К!? разом утворюють -(СНг) п-; або КК ї К" разом утворюють -(СНг) п-; або Ко ї К5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл, заміщений К", В8 ї КУ, де РК", ВВ ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі.в-алкілу, с) Сі-є-алкокси, а) ціано, е) галогену, У гідрокси, і 9) оксо; і де гетероциклоалкіл вибраний з а) азетидинілу, БЮ) піролідинілу, с) піперидинілу, а) морфолінілу, е) тіоморфолінілу, у) оксаазабіцикло!|3.1.1|гептанілу, д) оксаазабіциклої|2.2.1|гептанілу, Р) азаспіроїЇ3.З|гептанілу, ї) оксаазаспіро|3.З)гептанілу, )) тіаазаспіро|Ї3.З|гептанілу; п являє собою 1; або фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 1, де Х вибраний з ЇМ, ї ії) СН; У вибраний з ЇМ, ї (510) ї) СВО;
2 вибраний з ЇМ, ї ії) СА"; В' вибраний з Ї) Сі-в-алкілу, її) гало-С..в-алкілу, іїї) Сі---алкокси, їм) Сз-в-циклоалкілу, м) галогену, і мі) аміно, заміщеного по атому азоту двома вибраними незалежно Сі-в-алкілами; В2 вибраний з Ї) Н, і) галогену; ВЗ вибраний з УЗН, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сз---циклоалкілу, і їм) гало-Сі-в-алкілу; В" вибраний з )Н,і її) Сі-в-алкілу; В: являє собою Н; ВУ вибраний з Ї) Н, її) Сі-в-алкілу, ії) Сз---циклоалкілу, заміщеного К", В ї КУ, де В", ВВ ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) Сі-є-алкокси, а) Сі.в-алкоксіалкілу, е) Сі-в-алкоксикарбонілу, У ціано, 9) Сз---циклоалкокси, Р) гало-С:-в-алкокси, ї) гало-С.і.в-алкілу, ) галогену, К) гідрокси, і І) гідроксі-С:-в-алкілу; їм) Сз-я-циклоалкіл-С:-в-алкілу, заміщеного К", В ї КУ, де В", ВВ ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) Сі-є-алкокси, а) Сі-в-алкоксіалкілу, е) Сі-в-алкоксикарбонілу, І) ціано, 9) Сз---циклоалкокси, Р) гало-С:-в-алкокси, ї) гало-С.і.в-алкілу, ) галогену, К) гідрокси, і І) гідроксі-С:-в-алкілу; м) Сі-в-алкілсульфоніл-С: -в-алкілу, мі) ціано-С.-в-алкілу, мії) дигідроксі-С.-в-алкілу, мії) гало-С.-в-алкілу, їх) гетероциклоалкілу, заміщеного К", В8 ї КУ, де К", ВВ ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) гідрокси, і 60 а) оксо;
і де гетероциклоалкіл вибраний з а) оксетанілу, р) тетрагідрофуранілу, с) тетрагідропіранілу, а) оксепанілу, е) оксабіцикло|2.2.1|)гептанілу, І) оксаспіро|3.З|гептанілу, 9) азетидинілу, І) тетрагідротіофенілу, і і) тетрагідротіопіранілу; і х) оксетаніл-С.і-в-алкілу, заміщеного К", В8 ї КУ, де К", ВВ ї Е? незалежно вибрані з ан, р) гідрокси; В'Є вибраний з І) Н,їі і) галогену; А" вибраний з Ї) Н, ії) Сі-в-алкіл, і іїї) Сі---алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука за п. 1, де Х вибраний з ЇМ, ї ії) СН; У вибраний з ЇМ, ї і) СВО; 7 являє собою СВ; Ко) В' являє собою Сі-в-алкіл; В? вибраний з Ї) Н, і) галогену; ВЗ вибраний з Ї) Сі-в-алкілу, її) Сз---циклоалкілу, і ії) гало-С.і-в-алкілу; В" вибраний з І) Н,їі її) Сі-в-алкілу; В: являє собою Н; ВУ вибраний з Ї) Сі-в-алкілу, її) Сз--циклоалкілу, заміщеного ЕК", Ве ії КУ, де К", Ве ї Е? незалежно вибрані з ан, Б) Сі-в-алкілу, с) Сі-в-алкоксіалкілу, і а) гало-С-в-алкілу; ії) гідроксі-С:-в-алкілу, їм) гало-Сі-в-алкілу, м) гетероциклоалкілу, заміщеного В", В ії Е", де В", В? ї Е? незалежно вибрані з ан,їі Б) Сі-в-алкілу; і де гетероциклоалкіл вибраний з а) оксетанілу, р) тетрагідрофуранілу, с) тетрагідропіранілу, а) оксепанілу, і е) оксаспіро|3.З|гептанілу; 60 В'Є являє собою Н;
А" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за п. 1, де Х являє собою СН; У являє собою М; 7 являє собою СВ; В' являє собою Сі-в-алкіл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Сі.-в-алкіл; В" являє собою Н; В: являє собою Н; Ве являє собою гетероциклоалкіл, заміщений КК", В8 і КУ; ВУ, В8 ї Е? являють собою Н; А" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за пп. 1, де Х являє собою СН; У являє собою М; 7 являє собою СВ; В' являє собою Сі-в-алкіл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Сі.-в-алкіл; В" являє собою Н; В: являє собою Н; Ве являє собою тетрагідропіраніл, заміщений К", В8 ї КУ; ВУ, ВВ ї Е? являють собою Н; В" являє собою Н; або фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, вибрана з наступних: Зо 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин-3- карбоксамід; М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3- карбоксамід; М-етил-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридин-3-карбоксамід; М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин-3- карбоксамід; (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 2-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин- З(2Н)-он; 2-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н-піроло|3,4-с|піридин- З(2Н)-он; М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)нікотинамід; 2-(2-гідроксіетил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он; (5)-2-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; (5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піразин- 2-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піразин- 2-карбоксамід; М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксамід; бо 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)нікотинамід;
6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід; М-((35)-1,1-діоксотіолан-З3-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-д- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; М-((3А)-1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-
ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-ілуметокси)піридин-3- карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он;
М-(15,28)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-(1в2А)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-циклопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; М-(1А,25)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-((35,48)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; М-(2-гідроксіетил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід; М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-
карбоксамід; М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; М-(циклопропілметил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід;
Зо М-(2-ціаноетил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(оксетан-3-іл)піридазин-3-
карбоксамід;
(А85)-М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)-1,2-оксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-етил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід; М-ізопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід;
М-ізобутил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піридазин-3- карбоксамід; М-трет-бутил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксамід;
М-(3,3-дифторциклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин- З-карбоксамід;
М-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-((3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин-3-карбоксамід;
(85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; (3,3-дифторазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин- З-іл)уметанон;
(3,3-дифторпіролідин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин- З-іл)уметанон; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3- ілуметил)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(оксетан-3З-ілметил)піридазин-3-
60 карбоксамід;
М-((З-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(ЗА,4Н)-З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
(44-дифторпіперидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин- З-іл)уметанон; М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (З-метоксіазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-
ілуметанон;
(З-гідрокси-3-метилазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; азетидин-1-іл(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-іл)метанон; (85)-М-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід; (6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-іл)ух(морфоліно)метанон; (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(2-окса-6-
азаспіроЇ3.З|гептан-б-іл)уметанон; 4-метил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-іл)(6-окса-1- азаспіроЇ3.З|гептан-1-іл)уметанон;
6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (З-фторазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- ілуметанон; (З-гідроксіазетидин-1-іл)(6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-
ілуметанон;
(3-фтор-З3-метилазетидин-1-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; етил-1-(6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамідо)циклопропанкарбоксилат;
М-(1-ціаноциклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; Б-метил-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; Б-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
М-(1,1-діоксотіан-4-іл)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2- карбоксамід;
М-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід; М-циклопропіл-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід;
(85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1-метилциклопропіл)піридазин-3- карбоксамід; 5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметоксі)-М-(оксетан-3-іл)/піразин-2-карбоксамід;
5-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід;
М-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-метил-4-
(метилсульфоніл)бутан-2-іл)упіридазин-3З-карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (8)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
бо 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-3-
карбоксамід; 1-(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3-карбоніл)азетидин-3- карбонітрил; М-(1-«гідроксиметил)циклопропіл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-(4,4-дифторциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2- карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
(5)-М-(1-ціанобутан-2-іл)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід; (А)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піразин- 2-карбоксамід; М-(2-гідроксіетил)-5-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2-
карбоксамід; 2-(1,1-діоксотіан-4-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл|метокси|-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-З3-он; (5)-5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-З-іл)піразин- 2-карбоксамід;
2-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси|-б-тетрагідропіран-4-іл-7Н-піроло|3,4- БІпіридин-5-он; М-(1,1-діоксотіолан-3-іл)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл)метокси)піразин-2- карбоксамід; М-(циклопропілметил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2-
карбоксамід; 2-(4,4-дифторциклогексил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
Зо (А)-5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-3- іл)піразин-2-карбоксамід; (8)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б-
ілупіридазин-3-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)/піразин-2-карбоксамід; 5-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((цис)-4- (трифторметил)циклогексил)піразин-2-карбоксамід;
(5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-((цис)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піразин-2-карбоксамід; М-(транс)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піразин-2-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-2-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он;
6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин-3- карбоксамід; М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(4-метилтетрагідротіопіран-4-
ілупіридазин-3-карбоксамід; М-(4-метил-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; (2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)(6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон;
бо (2,2-діоксидо-2-тіа-б-азаспіро|3.З|Ігептан-б-іл)(5-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піразин-2-іл)метанон; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-метилциклопентил)піридазин-3- карбоксамід; 5-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4,4,4-трифторобутил)піразин-2-
карбоксамід; М-(1-ізопропілазетидин-3-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метоксі)-2-(2-оксаспіро|3.3|гептан-6-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он;
6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(1-метилциклобутил)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід; М-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-6-((5-етил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
іл)уметокси)нікотинамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4-іл)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-етил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)/піридазин-3- карбоксамід;
М-циклопропіл-6-((5-етил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3- карбоксамід;
(2К)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; 6-(5-(дифторметил)-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1-
(гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-піридил)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-тетрагідропіран-4- ілпіридин-З-карбоксамід; М-(3А,45)-3-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід;
Зо 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин-3- карбоксамід; 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(3-(6-циклопропіл-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1-діоксотіан-4-іл)піридин-3-
карбоксамід; М-(Ц1А,25)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; М-(1в2А)-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід;
М-(15,28)-3,3-дифтор-2-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; М-((35,48)-3-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
іл)уметокси)нікотинамід; 2-фтор-М-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-3З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)нікотинамід; 6-(3-(6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід; М-ізопропіл-6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)нікотинамід;
(5)-М-(1-гідроксипентан-2-іл)-6-((3-(б-метоксипіридин-З-іл)-5-метилізоксазол-4- іл)уметокси)нікотинамід; (1,1-діоксидотіоморфоліно)(6-((3-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)піридин- З-іл)уметанон; (5)-6-(3-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1-гідроксипентан-2-
іл)нікотинамід; 4-метокси-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)нікотинамід; 6-(3-(5-фтор-6-метил-3-піридил)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-тетрагідропіран-4-ілпіридин- З-карбоксамід;
бо 6(3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-ізопропілпіридин-3-
карбоксамід;
6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-ілуметокси)-М-((1 5)-1-
(гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід;
М-(т, 4Аг)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
М-(1 8,35)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; М-(15,38)-3-гідрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-З-карбоксамід; (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон;
М-(1 А5,ЗАБ)-3-гідроксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; трансо-М-(4-гідроксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід;
трансо-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; (6,6-дифтор-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)(6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; М-(З-гідроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-
З-карбоксамід; З-окса-6-азабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл(б-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- іл)уметокси)піридазин-3-іл)уметанон; цис-М-(4-метоксициклогексил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
Зо 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піридазин- З-карбоксамід; (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-З3-іл)піридазин- З-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-3-
карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-метилізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(2-оксаспіроїЇ3.З|гептан-б- іл)упіридазин-3-карбоксамід; транс-М-(З-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід;
цис-М-(З-метоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(6б-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; транс-М-(1 85,38 5)-3-метоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; ІМ-(6,6-дифтороспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід;
цис-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-3-(2,2-дифторетокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(З-етоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-(3-етоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід;
бо транс-М-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-
ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; транс-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; цис-М-(З-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-((3-(б-хлорпіридин-3-іл)-5-циклопропілізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(2-оксаспірої|3.З|гептан-6- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (5)-6-(5-циклопропіл-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(6б-«"«трифторметил)піридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-(25)-7-оксабіцикло|2.2.1)гептан-2-іл)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3-карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(оксепан-4-іл)піридазин-3- карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метил-З-піридил)ізоксазол-4-ілуметоксі)-М-(1 8,35,48)-7- оксабіцикло(2.2.1|гептан-3-іл)упіридазин-3-карбоксамід; Зо М-(28)-7-оксабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-(1 А,ЗА)-3-етоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; М-(Ц1 8,3А)-3-(2,2-дифторетокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-(4-(2,2-дифторетокси)циклогексил|-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4- іл|метокси|піридазин-3-карбоксамід; М-(4-етоксициклогексил)-6-Ц(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2-оксазол-4-іл|метокси|піридазин- З-карбоксамід або фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, вибрана з наступних: М-(15)-1-«гідроксиметил)бутил)-6-(5-метил-3-(6-метил-З-піридил)ізоксазол-4- ілуметокси)піридин-З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-циклопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)піридазин-3- карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)упіридазин-3-карбоксамід; М-ізопропіл-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)піридазин-3-карбоксамід; М-трет-бутил-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)піридазин-3- карбоксамід; М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-6-((5-метил-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4- ілуметокси)піридазин-3З-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1- бо (трифторметил)циклопропіл)піридазин-3-карбоксамід;
Б-метил-6-(5-метил-3-(6-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(1-метилциклопропіл)піридазин-3- карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (8)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(З-метилоксетан-3-іл)піридазин-3- карбоксамід; (5)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (8)-6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідропіран-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(2-оксаспіро/3.З)гептан-6- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(1-метилциклобутил)піридазин-3- карбоксамід; 6-((3-(5-фтор-6-метил-З-піридил)-5-метилізоксазол-4-ілуметокси)-М-((1 5)-1- (гідроксиметил)бутил)піридин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідропіран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-циклопропіл-3-(6б-метилпіридин-З-іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(З-метилоксетан-3- іл)упіридазин-3-карбоксамід; (85)-6-(5-метил-3-(6б-метилпіридин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метоксі)-М-(оксепан-4-іл)піридазин-3- Ко) карбоксамід; 6-(5-(фторметил)-3-(6б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)уметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіридазин-3-карбоксамід; 6-(5-метил-3-(б-метилпіридазин-3-іл)ізоксазол-4-іл)метокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілупіридазин-3-карбоксамід або фармацевтично прийнятні солі.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де сполука являє собою 6-((5-метил-3-(б-метилпіридин-3- іл)ізоксазол-4-ілуметокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіридазин-3-карбоксамід або фармацевтично прийнятні солі.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як терапевтично активної речовини.
11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 і терапевтично інертний носій.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектра, синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера- Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу, бічного аміотрофічного склерозу, синдрому ламкої Х-хромосоми.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектра, синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу, бічного аміотрофічного склерозу, синдрому ламкої Х- хромосоми.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектра, синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу, бічного аміотрофічного склерозу, синдрому ламкої Х-хромосоми. бо
15. Спосіб лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень,
вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних із шизофренією, біполярних розладів, розладів аутистичного спектра, синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу, бічного аміотрофічного склерозу, синдрому ламкої Х-хромосоми, який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-9.
UAA201907047A 2016-12-08 2017-12-07 Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5 UA125524C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16202889 2016-12-08
PCT/EP2017/081768 WO2018104419A1 (en) 2016-12-08 2017-12-07 New isoxazolyl ether derivatives as gaba a alpha5 pam

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125524C2 true UA125524C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=57530563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201907047A UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2017-12-07 Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11091471B2 (uk)
EP (1) EP3551627B1 (uk)
JP (1) JP7084405B2 (uk)
KR (1) KR102564643B1 (uk)
CN (2) CN109923113B (uk)
AR (1) AR110498A1 (uk)
AU (1) AU2017373734B2 (uk)
BR (1) BR112019006571A2 (uk)
CA (1) CA3040024A1 (uk)
CL (1) CL2019001458A1 (uk)
CO (1) CO2019002692A2 (uk)
CR (1) CR20190268A (uk)
DK (1) DK3551627T3 (uk)
ES (1) ES2910110T3 (uk)
HR (1) HRP20220468T1 (uk)
HU (1) HUE058355T2 (uk)
IL (1) IL267054B (uk)
LT (1) LT3551627T (uk)
MA (1) MA48594B1 (uk)
MX (1) MX2019006696A (uk)
PE (1) PE20191156A1 (uk)
PH (1) PH12019500664A1 (uk)
PL (1) PL3551627T3 (uk)
PT (1) PT3551627T (uk)
RS (1) RS63106B1 (uk)
SI (1) SI3551627T1 (uk)
TW (1) TWI642666B (uk)
UA (1) UA125524C2 (uk)
WO (1) WO2018104419A1 (uk)
ZA (1) ZA201902225B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
IL279266B2 (en) 2018-06-13 2024-03-01 Hoffmann La Roche New Isoxazolyl Ether History as GABA A ALPHA5 PAM
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
US20240043418A1 (en) * 2020-03-26 2024-02-08 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
AU2022270411A1 (en) 2021-05-05 2023-11-23 University College Cardiff Consultants Limited Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok
WO2023247389A1 (en) 2022-06-20 2023-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline forms of 6-((5-methyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)isoxazol-4- yl)methoxy)-n-(tetrahydrapyran-4-yl)pyridazine-3-carboxamide
WO2024088928A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing alogabat

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0810019A2 (pt) 2007-04-18 2014-10-14 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
BRPI0820112B8 (pt) 2007-12-04 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-piridina, seu uso e processos de preparação e medicamento
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
WO2010127976A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
KR20150123967A (ko) 2010-11-05 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 질환의 치료를 위한 활성 약학 화합물의 용도
ES2763332T3 (es) * 2011-09-15 2020-05-28 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona
WO2017029601A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Lupin Limited Heteroaryl derivatives as parp inhibitors
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
CN113662941A (zh) 2016-01-08 2021-11-19 细胞基因公司 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5

Also Published As

Publication number Publication date
KR102564643B1 (ko) 2023-08-08
CR20190268A (es) 2019-07-11
US20220411415A1 (en) 2022-12-29
CN117285525A (zh) 2023-12-26
JP2020510621A (ja) 2020-04-09
KR20190088485A (ko) 2019-07-26
BR112019006571A2 (pt) 2019-07-02
DK3551627T3 (da) 2022-04-19
AR110498A1 (es) 2019-04-03
LT3551627T (lt) 2022-04-25
RU2019118253A3 (uk) 2021-04-07
RU2019118253A (ru) 2021-01-11
US20190300516A1 (en) 2019-10-03
HRP20220468T1 (hr) 2022-05-27
WO2018104419A1 (en) 2018-06-14
MA48594B1 (fr) 2022-05-31
MX2019006696A (es) 2019-08-21
ZA201902225B (en) 2019-12-18
ES2910110T3 (es) 2022-05-11
IL267054A (en) 2019-08-29
CL2019001458A1 (es) 2019-10-18
PH12019500664A1 (en) 2019-12-16
MA48594A (fr) 2021-04-28
TWI642666B (zh) 2018-12-01
RS63106B1 (sr) 2022-04-29
PE20191156A1 (es) 2019-09-09
CO2019002692A2 (es) 2019-04-12
IL267054B (en) 2021-07-29
JP7084405B2 (ja) 2022-06-14
US11091471B2 (en) 2021-08-17
EP3551627A1 (en) 2019-10-16
AU2017373734A1 (en) 2019-04-11
TW201827424A (zh) 2018-08-01
EP3551627B1 (en) 2022-02-16
PT3551627T (pt) 2022-04-06
HUE058355T2 (hu) 2022-07-28
CN109923113B (zh) 2023-10-13
CA3040024A1 (en) 2018-06-14
AU2017373734B2 (en) 2022-02-17
CN109923113A (zh) 2019-06-21
SI3551627T1 (sl) 2022-05-31
PL3551627T3 (pl) 2022-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125524C2 (uk) Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
JP6267193B2 (ja) 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
KR20200074164A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
JP6199991B2 (ja) ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
JP2016529268A (ja) ピロロピリジン又はピラゾロピリジンの誘導体
US20230141603A1 (en) Benzodiazepine derivatives as gaba a gamma1 pam
US11840528B2 (en) Isoxazolyl ether derivatives as GABAA α5 PAM
CA3180717A1 (en) Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US10464904B2 (en) Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity
RU2772862C2 (ru) Новые эфирные производные изоксазола в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора гамк а альфа 5
Buettelmann et al. Isoxazolyl ether derivatives as GABA A α5 PAM
EP4149933A1 (en) New triazolyl derivatives as gaba a alpha5 pam
NZ794798A (en) New isoxazolyl ether derivatives as gaba a alpha5 pam
RU2800160C2 (ru) Новые производные простого эфира изоксазолила в качестве пам гамк a альфа5
CA3229125A1 (en) Pyrido diazepine derivatives as gaba a gamma1 pam
Cecere et al. Isoxazolyl ether derivatives as GABA A α5 PAM