JP2020510621A - Gaba a alpha5 pamとしての新規イソキサゾリルエーテル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Xは、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yは、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zは、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1は、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−6−アルコキシ、
v)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
vi)C3−8−シクロアルキル、
vii)ハロゲン、並びに
viii)アミノであって、
a.H、
b.C1−6−アルキル、及び
c.C3−8−シクロアルキル
から独立して選択される1又は2個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2は、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R3は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、
iv)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
v)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択され;
R5は、Hであり;
R6は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iv)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキル、並びに
xi)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル
から選択され;
R7、R8及びR9は、独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C1−6−アルコキシアルキル、
v)C1−6−アルコキシカルボニル、
vi)シアノ、
vii)C3−8−シクロアルコキシ、
viii)C3−8−シクロアルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルコキシ、
x)ハロ−C1−6−アルキル、
xi)ハロゲン、
xii)ヒドロキシ、
xiii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
xiv)オキソ
から選択され;
R10は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択され;
R11は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択されるか;
又は、R5とR10が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5とR11が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と共に、R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
nは、1及び2から選択される)
の新規化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、並びに
vi)アミノであって、
a.H、
b.C1−6−アルキル、及び
c.C3−8−シクロアルキル
から選択される1又は2個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、及び
vi)アミノであって、独立して選択される2個のC1−6−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C3−8−シクロアルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iv)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル;
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.ヒドロキシ、及び
d.オキソ
から選択され;
該ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、
e.オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
f.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、
g.アゼチジニル、
h.テトラヒドロチオフェニル、及び
i.テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル;
xi)R7、R8及びR9で置換されているオキセタニル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、及び
b.ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)C1−6−アルキル、
ii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシアルキル、
d.ハロ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
iv)ハロ−C1−6−アルキル、
v)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、及び
b.C1−6−アルキル、
から選択され;
該ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、及び
d.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル
から選択されるヘテロシクロアルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C1−6−アルコキシアルキル、
v)C1−6−アルコキシカルボニル、
vi)シアノ、
vii)C3−8−シクロアルコキシ、
viii)ハロ−C1−6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)ハロゲン、
xi)ヒドロキシ、
xii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
xiii)オキソ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C1−6−アルコキシアルキル、
v)C1−6−アルコキシカルボニル、
vi)シアノ、
vii)C3−8−シクロアルコキシ、
viii)ハロ−C1−6−アルコキシ、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)ハロゲン、
xi)ヒドロキシ、
xii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
xiii)オキソ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)ハロ−C1−6−アルキル、
iv)ハロゲン、及び
v)オキソ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C1−6−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物を提供する。
Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1が、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、及び
vi)アミノであって、2個の独立して選択されるC1−6−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iv)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ハロ−C1−6−アルキル、
ix)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.ヒドロキシ、及び
d.オキソ
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、
e.オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
f.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、
g.アゼチジニル、
h.テトラヒドロチオフェニル、及び
i.テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル;並びに
x)R7、R8及びR9で置換されているオキセタニル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R10が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R11が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C1−6−アルコキシ
から選択されるか;
又は、R5とR10が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5とR11が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と共に、R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.シアノ、
e.ハロゲン、
f.ヒドロキシ、及び
g.オキソ
から選択され;
該ヘテロシクロアルキルが、
a.アゼチジニル、
b.ピロリジニル、
c.ピペリジニル、
d.モルホリニル、
e.チオモルホリニル、
f.オキサアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
g.オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
h.アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
i.オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
j.チアアザスピロ[3.3]ヘプタニル
から選択され;
nが1である、
本明細書に記載される式(I)に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1が、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、及び
vi)アミノであって、2個の独立して選択されるC1−6−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iv)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル;
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ハロ−C1−6−アルキル、
ix)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.ヒドロキシ、及び
d.オキソ
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、
e.オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
f.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、
g.アゼチジニル、
h.テトラヒドロチオフェニル、及び
i.テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル、並びに
x)R7、R8及びR9で置換されているオキセタニル−C1−6−アルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R10が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R11が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C1−6−アルコキシ
から選択される、
本明細書に記載される式(I)に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)C1−6−アルキル、
ii)C3−8−シクロアルキル、及び
iii)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)C1−6−アルキル、
ii)R7、R8及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシアルキル、及び
d.ハロ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
iv)ハロ−C1−6−アルキル、
v)R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8及びR9が、独立して、
a.H、及び
b.C1−6−アルキル
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、及び
e.オキサスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロシクロアルキル
から選択され;
R10が、Hであり;
R11が、Hである、
本明細書に記載される式(I)に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、CHであり;
Yが、Nであり;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、Hであり;
R3が、C1-6−アルキルであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hであり;
R6が、R7、R8及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R7、R8及びR9が、Hであり;
R11が、Hである、
本明細書に記載される式(I)に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、CHであり;
Yが、Nであり;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、Hであり;
R3が、C1-6−アルキルであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hであり;
R6が、R7、R8及びR9で置換されているテトラヒドロピラニルであり;
R7、R8及びR9が、Hであり;
R11が、Hである、
本明細書に記載される式(I)に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
2−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−2−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3S)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((3R)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イルメチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3R,4R)−3−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3−メトキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
アゼチジン−1−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(RS)−N−(2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン;
4−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3−フルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
エチル1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド)シクロプロパンカルボキシラート;
N−(1−シアノシクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シアノブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]−1#H!−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
(S)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ]−6−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((cis)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((cis)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((trans)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロチオピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロペンチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
2−フルオロ−N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
N−イソプロピル−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−6−((3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)ニコチンアミド;
4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−((1RS,3RS)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
cis−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−((1RS,3RS)−3−メトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((2S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセパン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1R,3S,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((2R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3R)−3−エトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキシル]−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−エトキシシクロヘキシル)−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセパン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
スキーム1:YはCH又はNであり;ZはCH又はNであり;ただし、Y及びZのうちの1個以下がNであり;全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
スキーム2:YはCH又はNであり;ZはCH又はNであり;ただし、Y及びZのうちの1個以下がNであり;全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
スキーム3:全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
スキーム5:YはCH又はNであり;ZはCH又はNであり;ただし、Y及びZのうちの1個以下がNであり;全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
スキーム6:全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
i)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させること:
又は、
ii)式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させること:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y及びZは、本明細書に定義される通りであり、Raは、C1−6−アルキルであり、Rbは、ブロモ、クロロ、又はヨードである)
を含むプロセスもまた、本発明の実施態様である。
膜の調製及び結合アッセイ
組成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトされた)又はヒト(一過性でトランスフェクトされた)の受容体を発現しているHEK293細胞への、[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合によって、GABAA受容体サブタイプに対する化合物の親和性を測定した。
アフリカツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階V〜VIのアフリカツメガエル(Xenopus laevis)卵母細胞を、GABAA受容体サブユニットをコードしているクローニングされたmRNAの発現に用いた。RNAマイクロインジェクションの準備が整った卵母細胞をEcocyte, Castrop-Rauxel, Germanyから購入し、実験まで、20℃においてバース変法培地(組成(mM):NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 2.4、HEPES 10、MgSO40.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33、pH=7.5)中で保存した。
マイクロインジェクション及び電気生理学的記録用の自動装置(Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Reutlingen, Germany)において用いられる96ウェルプレートに、卵母細胞をプレーティングした。所望のGABAA受容体のサブユニットのRNA転写物を含有する水溶液 約50nLを、各卵母細胞に注入した。RNA濃度は、0.3〜16ng/μL/サブユニットの範囲であり、好適な大きさのGABA応答並びに参照モジュレーター(GABAA受容体のベンゾジアゼピン(BZD)結合部位におけるベータカルボリンネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)であるBeta-CCM(β-CCM)、又は、GABAA受容体のベンゾジアゼピン(BZD)結合部位におけるベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)であるミダゾラム)の最大の効果を得るために、パイロット実験で調整した。γ2サブユニットをコードしているRNAの濃度は、通常、他のサブユニットをコードしているRNAよりも5〜10倍高かった。卵母細胞は、実験まで、バース変法培地(組成(mM):NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 4、HEPES 10、MgSO40.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33、pH=7.5)中、20℃で維持した。
mRNAをマイクロインジェクションした後3〜5日目に、電気生理学的実験を実施した。実験中、NaCl 90、KCl 1,HEPES 5、MgCl2 1,CaCl2 1(pH7.4)(mM)を含有する溶液によって卵母細胞を常に表面灌流した。卵母細胞に、1M KCl+1.5M 酢酸カリウムを含有する溶液で満たした2本のガラス管微小電極(抵抗:0.4MΩ)を突き刺し、電圧を−80mVに固定した。Roboocyte二電極電圧固定システム(Multichannelsystem)を用いて、室温で記録を実施した。1.5分間の初期平衡期間後、最大電流応答の約20%を惹起する濃度(EC20)のGABAを、1.5分間にわたって添加した。2.5分間の別の休止間隔後、GABAを再度添加して、同様の規模及び形状の応答を惹起した。この2回目のGABA適用開始の0.5分間後、GABAがまだ存在している間に、試験化合物を、そのKiの約30倍に相当する濃度で添加した。GABA適用中並びに適用の直前及び直後に、10Hzのデジタル化レートで、電流トレースを記録した。
分析に際し、1回目と2回目のGABA応答のデジタル化電流トレースを重ね、必要に応じて、等しい最大振幅にリスケールした。試験化合物適用の時間間隔中の2つの応答間の比を、時点毎に計算した。得られた「比トレース」の極値を化合物の有効性(「増加倍数」)とし、これは「GABA EC20の調節%」(100×(増加倍数−1))として表される。結果を表1に示す。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて造粒する。
2.50℃で顆粒を乾燥させる。
3.該顆粒を好適な粉砕機に通す。
4.成分5を添加し、3分間混合し;好適なプレス機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を添加し、3分間混合する。
3.好適なカプセルに充填する。
ビルディングブロックA
(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(3E)−6−メチルピリジン−3−カルバルデヒドオキシム
6−メチルニコチンアルデヒド(9.86g、77.3mmol)のメタノール(35mL)溶液に、窒素下で、ヒドロキシルアミン(水中50重量%、5.93mL、101mmol)を添加した。得られた懸濁液を40℃で3時間、室温で20時間撹拌した。減圧下で回転蒸発によって濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物(10.89g、98%)を与えた。MS (ESI): 137.0 ([M+H]+).
(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシム(10.89g、80.0mmol)のDMF(95mL)溶液に、6℃で、N−クロロスクシンイミド(11.7g、88.0mmol)を添加した。添加した際、反応混合物の色が黄色から橙色に変化し、反応物を室温まで温まるに任せた。1時間後、混合物を50℃に2時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を6℃に再冷却し、次いで(E)−エチル3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアート(17.6g、96.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(95mL)を滴下し、得られた褐色の懸濁液を焼結漏斗で濾過した。残渣を水で洗浄し、次いで高真空で乾燥させて、褐色の固形物として標題化合物(11.80g、60%)を与えた。MS (ESI): 247.1 ([M+H]+).
エチル 5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(11.8g、47.9mmol)のTHF(160mL)溶液に、2℃で、窒素下で20分間かけてLiAlH4(2.55g、67.1mmol)を添加した。4℃で1.5時間撹拌した後、水(2.61mL)を慎重に添加し、混合物を更に50分間撹拌した後、NaOH水溶液(15重量%、2.61mL)を添加することによってクエンチした。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水(7.8mL)を添加した。1時間撹拌した後、得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をTHF(20mL)で洗浄して、橙色の固形物として標題化合物(9.08g、93%)を与えた。MS (ESI): 205.1 ([M+H]+).
(5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル 5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりにエチル 3−(ピロリジン−1−イル)ペンタ−2−エノアートを用いて、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物(1.81g、63%)に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 261.3 ([M+H]+).
ビルディングブロックA cの実験と同様に、エチル 5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル 5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(1.44g、95%)に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 219.2 ([M+H]+).
(5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル 4−フルオロ−3−オキソ−ブタノアート
アルゴン下、撹拌されている酢酸エチル(9.59g、10.7mL、109mmol)の無水Et2O(100mL)溶液に、−78℃(CO2−アセトン浴)で、LDA(シクロヘキサン/エチルベンゼン/THF中2.0m溶液、59mL、118mmol)を30分間かけて添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、エチル 2−フルオロアセタート(10.5g、9.62mL、99mmol)を15分間かけて添加した。CO2−アセトン浴を外し、反応物を室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応物を冷HCl水溶液(10重量%、100mL)にゆっくりと注ぎ、Et2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下(650mbar〜200mbar)で回転蒸発によって35℃で蒸発させた。得られた無色の液状物を、30cm Vigreuxカラムを用いて減圧下で蒸留することによって精製した。13mbar、71℃(蒸気温度)で回収された画分が、無色の液状物として標題化合物(12.67g、86.4%)を与えた。MS (ESI): 149.1 ([M+H]+).
撹拌されている(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシム(1.00g、7.34mmol)の無水THF(6.7mL)溶液に、6℃で、N−クロロスクシンイミド(1.10g、8.08mmol)を添加した。30分間後、混合物を50℃に1時間加熱し、次いで、全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣(クロロ−オキシム)をEtOH(6.7mL)に溶解させ、室温で30分間撹拌した。セパラブルフラスコ中、エチル 4−フルオロ−3−オキソブタノアート(1.65g、7.34mmol)のTHF(6.6mL)溶液に、Et3N(2.05mL、14.7mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌した。30分間後、懸濁液を0℃に冷却し、予め調製しておいたクロロ−オキシムのEtOH懸濁液を、カニューレを介してゆっくり添加した。得られた黄色の懸濁液を、室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(1.1g、57%)を与えた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
撹拌されているエチル 5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(404mg、1.53mmol)の無水トルエン(4mL)懸濁液に、−78℃で、DIBAL−H(トルエン中1.0m、1.84mL、1.84mmol)を滴下した。反応物を−78℃で30分間撹拌した後、EtOAc(0.5mL)を添加することによってクエンチした。15分間後、反応物を0℃まで温まるに任せ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を添加した。混合物を20分間激しく撹拌し、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(193mg、57%)を与えた。MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル 5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりに(Z)−エチル 3−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)アクリラートを用いて、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物(0.215g、43%)に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 273.2 ([M+H]+).
ビルディングブロックA cの実験と同様に、エチル5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(0.52g、83%)に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 231.2 ([M+H]+).
(5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(3E)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックA aの実験と同様に、6−メチルニコチンアルデヒドの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサルデヒドを標題化合物(10.94g、96%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(3E)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルバルデヒドオキシムを用いて、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートを標題化合物(7.95g、96%)に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 301.1 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(5.91g、19.7mmol)の、THF(21mL)、MeOH(21mL)及び水(21mL)の混合物溶液に、0℃で、LiOH・H2O一水和物(2.03g、48.4mmol)を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、次いで、クエン酸水溶液(5重量%)でpH〜5に酸性化した(沈殿物が形成された)。減圧下で回転蒸発によって有機溶媒を除去した。得られた水性懸濁液を0℃に冷却し、次いで、焼結漏斗で濾過した。回収された固形物を氷水(50mL)ですすぎ、高真空下で乾燥させて、淡黄色の固形物として標題化合物(4.88g、収率91%)を与えた。MS (ESI): 273.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックH cの実験と同様に、3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボン酸の代わりに5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボン酸を標題化合物(3.87g、84%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 259.1 ([M+H]+).
(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(E)−6−クロロニコチンアルデヒドオキシム
6−クロロニコチンアルデヒド(100mg、0.706mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(73.6mg、1.06mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(75mg、0.353mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、水(0.2mL)を添加した。1時間後、得られた懸濁液を水(5mL)で希釈し、焼結漏斗で濾過して固形物を回収し、次いで、真空中で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(57mg、51%)を与えた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(E)−6−クロロニコチンアルデヒドオキシムを用いて、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートを標題化合物(92mg、78%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキシラート(77mg、0.289mmol)の無水THF(2mL)溶液に、0℃で、DIBAL−H(ヘキサン中1.0m、0.924mL、0.924mmol)を滴下した。得られた淡黄色の溶液を室温まで温まるに任せ、4.5時間撹拌した後、0℃に再冷却(氷浴)し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10重量%、7mL)を添加することによってクエンチした。混合物を室温(氷浴を取り外した)で30分間激しく撹拌し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈した。NH4Cl水溶液(20重量%、3mL)及びHCl水溶液(1.0m、1mL)を添加して、水層を分離し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(48mg、74%)を与えた。MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル 3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボキシラート
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりに(Z)−エチル 3−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)アクリラートを用いて、(E)−6−クロロニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物(317mg、85%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 293.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックF cの実験と同様に、エチル 3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル 3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(177mg、82%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 251.1 ([M+H]+).
(3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル 3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボキシラート
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりにエチル (E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノアートを用いて、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物(2.45g、57%)に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックE cの実験と同様に、エチル 5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル 3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(1.48g、70%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 205.0 ([M+H]+).
撹拌されている、3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボン酸(1.48g、7.25mmol)の無水THF(24mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を添加した。得られた溶液を−15℃に冷却(NaCl/氷浴)した後、クロロギ酸エチル(0.73mL、7.6mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下した。2時間後、得られた白色の沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を最小量のTHFですすいだ。濾液を−15℃に再冷却(NaCl/氷浴)し、NaBH4(686mg、18.1mmol)の水(16mL)溶液を滴下した。添加したら、反応混合物を室温まで温まるに任せ、3時間撹拌した。更なる量のNaBH4(137mg、3.62mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。NaOH水溶液(2.0m、30mL)を添加することによって反応をクエンチし、次いで、EtOAc(2×160mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製してオフホワイトの固形物として標題化合物(606mg、44%)を与えた。MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
(5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(E)−6−メチルピリダジン−3−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、6−メチルピリダジン−3−カルバルデヒド(880mg、7.21mmol)のEtOH(1.25mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(551mg、7.93mmol)、続いて、NaOH水溶液(2.0m、9.2mL、18.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、pH〜5になるように酢酸で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物(943mg、95%)を与えた。MS (ESI):138.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(E)−6−メチルピリダジン−3−カルバルデヒドオキシムを標題化合物(1.15g、67%)に変換し、これは褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 248.1 ([M+H]+).
撹拌されている、塩化カルシウム(1.8g、16.2mmol)の、無水THF(50mL)及びEtOH(33mL)の混合物懸濁液に、0℃で、エチル 5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(1.0g、4.04mmol)、続いて、NaBH4(1.22g、32.4mmol、少しずつ添加)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温まるに任せ、更に1時間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。減圧下で回転蒸発によって有機溶媒を除去し、得られた水層をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中20%〜100% EtOAc)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(407mg、49%)を与えた。MS (ESI): 206.1 ([M+H]+).
(5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(Z)−4,4−ジフルオロ−3−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エノアート
撹拌されている、エチル 4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノアート(1.6mL、15.5mmol)のシクロヘキサン(11mL)溶液に、ピロリジン(1.4mL、16.9mmol)を添加した。ディーン−スタークトラップを用いて、反応物を110℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をそのままNa2SO4のパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状物として標題化合物(2.49g、62%)を与えた。MS (ESI): 220.2 ([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりにエチル (Z)−4,4−ジフルオロ−3−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エノアートを用いて、(3E)−6−メチルピリジン−3−カルバルデヒドオキシムを標題化合物(362mg、58%)に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 283.2 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(0.490g、1.56mmol)の無水トルエン(16mL)溶液に、−78℃で、DIBAL−H(トルエン中1.0m、3.2mL、3.2mmol)を滴下した。反応物を−78℃で3.5時間撹拌した後、更なる量のDIBAL−H(トルエン中1.0m、0.78mL、0.78mmol)を添加した。1.5時間後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10重量%、10mL)を添加することによって、反応混合物を慎重にクエンチした。二相混合物を室温まで温まるに任せ、1時間激しく撹拌した後、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜70% EtOAc)によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物(165mg、44%)を与えた。MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
(3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(Z)−N−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチリデン)ヒドロキシルアミン
撹拌されている、ヒドロキシルアミン塩酸塩(11.0g、161mmol)のEtOH(300mL)溶液に、トリエチルアミン(33.0mL、242mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した後、6−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒド(15.0g、80.6mmol)を添加した。反応混合物を還流しながら1時間加熱し、次いで、減圧下で回転蒸発によって揮発物を全て除去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(12.5g、77%)を与えた。MS (ESI): 201.3 ([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−6−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(Z)−N−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチリデン)ヒドロキシルアミンを標題化合物(16g、86%)に変換し、これは褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 311.0 ([M+H]+).
丸底フラスコに、エチル 3−(6−ブロモ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラート(8.00g、25.7mmol)、シクロプロピルボロン酸(8.80g、102mmol)、K3PO4(19.0g、90mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(2.89g、10.2mmol)、及びPd(OAc)2(1.16g、5.14mmol)を仕込んだ。排気及びアルゴンのバックフィリングを交互に行うことによってフラスコを脱気した。予め脱気しておいたトルエン/水の10:1溶液(264mL)を添加し、得られた混合物を15分間アルゴンでフラッシュした。反応混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温に冷却し、そのままセライトのプラグで濾過した。濾過ケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10% EtOAc)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(5.5g、78%)を与えた。MS (ESI): 272.7 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラート(2.7g、11.4mmol)の無水THF(20mL)溶液に、−10℃で、LiAlH4(THF中1.0m、13.7mL、13.7mmol)を滴下した。30分間後、反応混合物を0℃まで温まるに任せた後、硫酸ナトリウム十水和物を添加することによってクエンチした。反応物を、そのままセライトのプラグで濾過した。濾過ケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物(1.8g、81%)を与えた。MS (ESI): 236.1 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
エチル5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアートの代わりにエチル 3−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)アクリラートを用いて、6−メチルピリダジン−3−カルバルデヒドオキシムを標題化合物(352mg、42%)に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックE cの実験と同様に、エチル 5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル 5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(260mg、95%)に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 246.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックH cの実験と同様に、3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボン酸の代わりに5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボン酸を標題化合物(85mg、47%)に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 232.1 ([M+H]+).
(3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(3E)−6−メトキシピリジン−3−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、6−メトキシピリジン−3−カルバルデヒド(1.50g、10.9mmol)のエタノール(2mL)懸濁液に、アルゴン下で、氷水(11mL)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(836mg、12mmol)を添加した。10分間後、NaOH水溶液(2.0m、13.9mL、27.9mmol)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜5になるように酢酸で処理した(白色の沈殿物が形成された)。得られた沈殿物を濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(1.47g、88%)を与えた。MS (ESI):153.1 ([M+H]+).
撹拌されている、(3E)−6−メトキシピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(1.45g、9.53mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(1.4g、10.5mmol)を添加した。反応物を室温で3.5時間撹拌した後、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアート(2.1g、11.4mmol)を添加した。混合物を50℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得、次いで、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(75mL)及びブライン(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、淡褐色の固形物として標題化合物(2.31g、92%)を与えた。MS (ESI): 263.1 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラート(2.3g、8.77mmol)の無水THF(30mL)溶液に、0℃で、アルゴン下、LiAlH4(466mg、12.3mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を2時間かけて室温まで温まるに任せた後、0℃に再冷却し、水(0.5mL)を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、NaOH水溶液(4.0m、0.5mL)、続いて水(1.5mL)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をTHFで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜5% MeOH)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(1.44g、75%)を与えた。MS (ESI): 221.2 ([M+H]+).
(3−(6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)(3E)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルバルデヒド(1.71g、11.4mmol)のエタノール(2mL)懸濁液に、アルゴン下で、氷水(11mL)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(871mg、12.5mmol)を添加した。10分間後、NaOH水溶液(2.0m、14.5mL、29.1mmol)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜5になるように酢酸で処理し(白色の沈殿物が形成された)、次いで水(15mL)で希釈した。15分間撹拌した後、焼結漏斗で濾過することによって沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させた。得られた固形物をCH2Cl2及びトルエンの1:1混合物(30mL)中でトリチュレートし、次いで濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物(1.54g、82%)を得た。MS (ESI):166.2 ([M+H]+).
撹拌されている、(3E)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(1.09g、6.58mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(0.967g、7.24mmol)を添加した。反応物を50℃に3時間加熱した後、室温に再冷却し、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアート(1.45g、7.9mmol)を一度に添加した。混合物を再度50℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(0.632g、33%)を与えた。MS (ESI): 276.2 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 3−(6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラート(220mg、0.799mmol)の無水THF(5mL)溶液に、0℃で、アルゴン下、LiAlH4(42.5mg、1.12mmol)を慎重に添加した。反応混合物を2時間撹拌した後、水(0.05mL)を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、NaOH水溶液(4.0m、0.05mL)、続いて、水(0.150mL)を添加し、混合物を室温まで温まるに任せ、1時間撹拌した。得られた淡黄色のスラリーを濾取し、ケーキをTHFですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(140mg、75%)を与えた。MS (ESI): 234.2 ([M+H]+).
(3−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メタノール
a)(3E)−5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−3−カルバルデヒド(450mg、3.23mmol)のエタノール(0.7mL)懸濁液に、アルゴン下で、氷水(4.3mL)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(247mg、3.56mmol)を添加した。10分間後、NaOH水溶液(2.0m、4.12mL、8.25mmol)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜5になるように酢酸で処理した(白色の沈殿物が形成された)。15分間撹拌した後、焼結漏斗で濾過することによって沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(383mg、77%)を与えた。MS (ESI):155.1 ([M+H]+).
撹拌されている、(3E)−5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(380mg、2.47mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(329mg、2.47mmol)を添加した。反応物を室温で3.5時間撹拌した後、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアート(452mg、2.47mmol)を添加した。混合物を50℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、淡褐色の固形物として標題化合物(475mg、73%)を与えた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラート(470mg、1.78mmol)の無水THF(10mL)溶液に、0℃で、アルゴン下、LiAlH4(94.5mg、2.49mmol)を慎重に添加した。反応混合物を2時間かけて室温まで温まるに任せた後、0℃に再冷却し、水(0.1mL)を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、NaOH水溶液(4.0m、0.1mL)、続いて、水(0.35mL)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を濾取し、ケーキをTHFですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜5% MeOH)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(221mg、56%)を与えた。MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
(5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール
a)エチル (E)−4−フルオロ−3−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エノアート
撹拌されている、エチル 4−フルオロ−3−オキソ−ブタノアート(1.0g、6.75mmol)のシクロヘキサン(10mL)溶液に、ピロリジン(0.60mL、7.22mmol)、続いて触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(64.2mg、0.338mmol)を滴下した(注意:発熱性)。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで底フラスコ(bottom flask)にディーン−スタークトラップを取り付け、還流しながら一晩加熱した。
撹拌されている、(E)−6−メチルピリダジン−3−カルバルデヒドオキシム(350mg、2.55mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、6℃で、N−クロロスクシンイミド(375mg、2.81mmol)を添加した。添加した際、反応混合物の色が黄色から橙色に変化し、反応物を室温まで温まるに任せた。1時間後、混合物を50℃に2時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を6℃に再冷却し、次いで、エチル (E)−4−フルオロ−3−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エノアート(685mg、3.06mmol、純度90%)のDMF(1.0mL)溶液を滴下し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)によって精製して、橙色の油状物として標題化合物(498mg、74%)を与えた。MS (ESI): 266.1 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−カルボキシラート(498mg、1.88mmol)の無水トルエン(16mL)懸濁液に、−78℃で、DIBAL−H(トルエン中1.0m、5.63mL、5.63mmol)を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、NaOH水溶液(1.0m、15mL)、続いて、EtOAc(20mL)を添加することによってクエンチした。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、淡黄色の粉末として標題化合物(105mg、25%)を与えた。MS (ESI): 224.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
撹拌されている、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、1.39g、6.81mmol)の無水THF(30mL)溶液に、0℃で、NaH(60%鉱油懸濁液、286mg、7.15mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温まるに任せ、30分間撹拌した後、0℃に再冷却した。メチル 6−クロロニコチナート(1.28g、7.49mmol)を5分間かけて添加し、反応混合物を5時間撹拌した。反応物を、クエン酸水溶液(5重量%、30mL)と氷の混合物に注ぎ、次いでEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中30%〜100% EtOAc)によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物(2.07g、90%)を与えた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
撹拌されている、テトラヒドロピラン−4−アミン(119mg、1.18mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2.0m溶液、0.60mL、1.2mmol)を滴下した。1時間後、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.295mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を90℃に2時間加熱した後、室温に冷却し、氷と酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10重量%、20mL)の混合物に注いだ。20分間激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜3% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(89mg、74%)を与えた。MS (ESI): 409.4 ([M+H]+).
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例1bの実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(60mg、54%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 379.4 ([M+H]+).
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例1bの実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりにエチルアミンを用いて、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(62mg、60%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 353.3 ([M+H]+).
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド
a)6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸
撹拌されている、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(1.43g、3.49mmol、純度83%)の、THF(10mL)、MeOH(10mL)及び水(10mL)の混合物溶液に、LiOH(335mg、14.0mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、クエン酸水溶液(5重量%、20mL)を添加することによってクエンチした。混合物を水(20mL)で希釈し、0℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収された固形物を氷水(2×10mL)ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(1.08g、95%)を与えた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸(92mg、0.284mmol)及び(S)−2−アミノペンタン−1−オール(44mg、0.426mmol)の無水DMF(3mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.248mL、1.42mmol)、続いてTBTU(109mg、0.341mmol)を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中95%〜100% EtOAc、次いでEtOAc中5% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(67mg、57%)を与えた。MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル 6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)を標題化合物(632mg、71%)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル 6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(632mg、71%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).
実施例4bの実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(96mg、96%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 437.2 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(64mg、63%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 435.3 ([M+H]+).
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラート
(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、170mg、0.832mmol)の無水THF(6mL)溶液に、0℃で、NaH(鉱油中55%、40.0mg、0.999mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温まるに任せ、4時間撹拌した。0℃に冷却した後、メチル 6−クロロピリダジン−3−カルボキシラート(187mg、1.08mmol)を添加し、融解している氷浴を用いて、反応物を0℃で一晩維持した。更なる量のメチル 6−クロロピリダジン−3−カルボキシラート(187mg、1.08mmol)及びNaH(鉱油中55%、40.0mg、0.999mmol)を添加して、反応混合物を80℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に再冷却し、次いで氷水に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中5%〜100% EtOAc、次いで、EtOAc中5% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(132mg、47%)を与えた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
撹拌されている、メチル 6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラート(70mg、0.206mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、アルゴン下で、(S)−2−アミノペンタン−1−オール(25.5mg、0.247mmol)及び1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(17.2mg、0.123mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、更なる量の(S)−2−アミノペンタン−1−オール(25.5mg、0.247mmol)を添加した。16時間後、得られた溶液を真空中で濃縮して褐色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(45mg、43%)を与えた。MS (ESI): 412.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりにメチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(6mg、8%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
2−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸(520mg、2.8mmol)の酢酸(1.12mL、19.6mmol)懸濁液に、窒素下で、イソブチルアミン(0.323mL、3.22mmol)、塩酸(4.0m 1,4−ジオキサン溶液、0.771mL、3.08mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム(891mg、4.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで60℃に5時間加熱した。この時間後、第2の部分のイソブチルアミン(0.225mL、2.24mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム(475mg、2.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に18時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、有機層をNa2CO3水溶液(1.0m溶液、30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、白色の固形物(438mg、70%)として標題化合物を与えた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
丸底フラスコに、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、107mg、0.524mmol)、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン(177mg、0.786mmol)、Cs2CO3(333mg、1.02mmol)、rac−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(20.9mg、52.4μmol)及びPd(OAc)2(9.41mg、41.9μmol)を仕込んだ。排気及びアルゴンのバックフィリングを交互に行うことによってフラスコを脱気した後、無水トルエン(2.0mL)を添加した。混合物を15分間アルゴンでフラッシュし、次いで90℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた褐色の油状粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中30%〜100% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(166mg、81%)を与えた。MS (ESI): 393.2 ([M+H]+).
2−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(408mg、69%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 183.0 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノールを標題化合物(89mg、78%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 351.2 ([M+H]+).
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにイソブチルアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(67mg、74%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに2−アミノエタノールを用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(466mg、81%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 213.1 ([M+H]+).
撹拌されている、6−クロロ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(270mg、1.28mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、無水酢酸(0.360mL、3.81mmol)を添加した。反応混合物を60℃に2時間加熱した後、真空中で濃縮して、白色の固形物として標題化合物(369mg、100%、純度87%)を与えた。MS (ESI): 255.0 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに2−(6−クロロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)酢酸エチルを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(12mg、12%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
(S)−2−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに(S)−2−アミノペンタン−1−オールを用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(693mg、100%、純度50%)に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
実施例12bの実験と同様に、6−クロロ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを標題化合物(560mg、70%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 297.1 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに((2S)−2−(6−クロロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ペンチル)アセタートを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(140mg、73%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 423.2 ([M+H]+).
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
a)メチル 5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート
撹拌されている、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、154mg、0.754mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、Cs2CO3(491mg、1.51mmol)、続いてメチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシラート(195mg、1.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、EtOAc(15mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(1.0m、15mL)、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。水層をEtOAc 15mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30%〜100% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(199mg、78%)を与えた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)
撹拌されている、メチル 5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(2.09g、6.14mmol)のTHF(17mL)、MeOH(17mL)及び水(17mL)の混合物溶液に、0℃で、LiOH一水和物(773mg、18.4mmol)を添加した。反応物を室温まで温まるに任せ、30分間撹拌した後、クエン酸水溶液(5重量%、20mL)を添加することによってクエンチした。混合物を水(20mL)で希釈し、0℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収された固形物を氷水(2×10mL)ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(1.47g、74%)を与えた。MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
撹拌されている、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸(51mg、0.16mmol)及び(S)−2−アミノペンタン−1−オール(24mg、0.23mmol)のDMF(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(136μL、0.78mmol)、続いてTBTU(60mg、0.19mmol)を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中80%〜100% EtOAc、次いでEtOAc中5% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(60mg、93%)を与えた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(52mg、92%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりに1,1−ジオキソチオラン−3−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(66mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸(86.8mg、0.267mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、室温で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(56.2mg、0.347mmol)を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、室温に再冷却した。15分間後、水酸化アンモニウム(25重量%、0.416mL、2.67mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。1時間後、isolute(登録商標)を添加し、得られた固形物懸濁液を真空中で乾燥させ、次いでそのままフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:0%〜10% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(70mg、81%)を与えた。MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、54mg、0.226mmol)及び6−クロロピリダジン−3−カルボニトリル(44.3mg、0.317mmol)のTHF(2mL)懸濁液に、窒素下、室温で、NaH(鉱油中60%、12.7mg、0.317mmol)を添加した。1時間後、DMF(1mL)を添加し、反応混合物を更に2時間撹拌した。NaOH水溶液(1.0m、0.529mL、0.529mmol)を添加し、反応混合物を50℃に18時間加熱した。クエン酸水溶液(5重量%、2mL)を添加することによって反応物をクエンチし、続いて1.0m NaHCO3水溶液を添加して、pHを〜7に調整した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:EtOAc中0%〜5% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(17mg、20%)を与えた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
N−((3S)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりに1,1−ジオキソチオラン−3−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸をラセミの標題化合物(66mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+). キラルHPLC(カラム:Chiralcel OD)によって鏡像異性体を分離して、(+)−標題化合物(16mg)を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
N−((3R)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例19の実験と同様に、キラルHPLC(カラム:Chiralcel OD)によって鏡像異性体を分離して、(−)−標題化合物(16mg)を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
a)6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロチオピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロチオピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(136mg、91%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロチオピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(122mg、0.287mmol)のMeOH(3mL)及び水(3mL)の混合物懸濁液に、室温で、oxone(登録商標)(353mg、0.575mmol)を添加した。3時間後、Na2CO3水溶液(0.5m、4mL)を添加することによって懸濁液を塩基性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を水(5mL)及びTBME(2mL)で洗浄し、次いで高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(118mg、90%)を与えた。MS (ESI): 457.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(544mg、75%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(99mg、83%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 421.2 ([M+H]+).
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール
(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA、15.9g、77.8mmol)の無水THF(500mL)溶液に、0℃で、NaH(鉱油中60%懸濁液、4.05g、101mmol)を添加した。得られた溶液を室温に加温し、30分間撹拌した後、0℃に冷却した。3,6−ジクロロピリダジン(13.9g、93.4mmol)を5分間かけて添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中10%〜20% EtOAc)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(18.7g、76%収率)を与えた。MS (ESI): 317.1 ([M+H]+).
4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール(18.7g、56.0mmol)のEtOH(280mL)溶液に、Na2CO3(6.25g、59.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.27g、5.9mmol)及びPd(OAc)2(1.33g、5.94mmol)を添加した。得られた黒色の懸濁液を排気、次いでCO(g)流(バルーン、1.3L)バックフィリングすることによって3回パージした後、CO(g)雰囲気下で50℃に一晩加熱した。反応混合物をそのままダイカライトのプラグで濾過し、濾過ケーキをEtOH(200mL)、次いでEtOAc(200mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物(14.8g、75%)を与えた。MS (ESI): 355.2 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラート(2.20g、6.21mmol)のTHF(7mL)及びMeOH(7mL)及び水(7mL)の混合物溶液に、LiOH・H2O(782mg、18.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クエン酸水溶液(5重量%)を添加することによってpHを〜5に調整し、次いで、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(〜20mL)及びブライン(〜20mL)で洗浄し、後処理中に沈殿した得られた固形物を、焼結漏斗で濾過することによって回収した。該固形物を有機層と合わせ、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、次いで濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物(1.51g、75%)を与えた。MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸(35mg、0.107mmol)及び(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(30mg、0.198mmol)のDMF(0.6mL)懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(95μL、0.544mmol)、続いてTBTU(38mg、0.118mmol)を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水(3mL)に注ぎ、TBME(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×3mL)、ブライン(〜3mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた沈殿物をTBME及びEtOAcでトリチュレートし、次いで濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物(39mg、86%)を与えた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(29mg、64%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(37mg、82%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
N−シクロプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(51mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(31mg、68%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(19mg、42%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸(35mg、0.107mmol)のDMF(0.75mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23mg、0.142mmol)を添加し、反応混合物を60℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールアミン(65μL、0.107mmol)を添加し、混合物を更に2時間撹拌した。反応混合物を水(〜3mL)に注ぎ、TBME(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×3mL)、ブライン(3×3mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(25mg、63%)を与えた。MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸(40mg、0.123mmol)及び(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩(37mg、0.199mmol)のEtOAc(2.2mL)懸濁液に、トリエチルアミン(100μL、0.717mmol)、続いて1−プロピルホスホン酸環状無水物のEtOAc溶液(50重量%、160mg、150μL、0.252mmol)を添加した。反応混合物を50℃に一晩加熱した後、室温に冷却し、EtOAc(〜50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(〜50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(〜5mL)及びブライン(〜5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(40mg、68%)を与えた。MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに(アミノメチル)−シクロプロパンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(39mg、80%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(35mg、82%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
N−(2−シアノエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに3−アミノプロピオニトリルを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(34mg、84%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 379.2 ([M+H]+).
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(RS)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(19mg、42%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにオキセタン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(36mg、57%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
(RS)−N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(RS)−1,1−ジオキソチオラン−3−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(89mg、82%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにエチルアミン(THF中2.0m)を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(42mg、86%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 354.2 ([M+H]+).
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(44mg、87%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにイソブチルアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、83%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(34mg、61%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、83%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(36mg、63%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(51mg、79%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックH)を標題化合物(821mg、48%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(837mg、88%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 312.1 ([M+H]+).
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(65mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 395.2 ([M+H]+).
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(RS)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(33mg、58%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにメチルアミン(THF中2.0m溶液)を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(38mg、73%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(53mg、82%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 402.2 ([M+H]+).
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、80%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(40mg、71%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イルメチル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−アミノメチルオキセタンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(33mg、58%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−(アミノメチル)オキセタン−3−オールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(44mg、74%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3R,4R)−3−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(3R,4R)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(44mg、75%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(41mg、59%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−(メトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(41mg、59%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
(3−メトキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(45mg、74%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(27mg、45%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
アゼチジン−1−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにアゼチジンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(26mg、44%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
(RS)−N−(2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(RS)−2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(52mg、78%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、69%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにモルホリンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(41mg、68%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(20mg、30%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
4−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)4−((6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール
実施例23aの実験と同様に、3,6−ジクロロピリダジンの代わりに3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を、標題化合物と異性体4−((6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールとの1:1混合物(1.45g、89%)に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
実施例23bの実験と同様に、4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾールの代わりに4−((6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール及び4−((6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールを淡黄色の油状物として標題化合物(310mg、21%)に変換し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜80% EtOAc)によって位置異性体を分離した。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
実施例23cの実験と同様に、エチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル4−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(213mg、72%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに4−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(49mg、89%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラートを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(43mg、62%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(41mg、62%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
(3−フルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(52mg、89%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 384.2 ([M+H]+).
(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(19mg、31%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−フルオロ−3−メチルアゼチジン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(51mg、84%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
エチル1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド)シクロプロパンカルボキシラート
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにエチル1−アミノシクロプロパンカルボキシラート塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(99mg、92%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
N−(1−シアノシクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(44mg、74%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)4−((6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール
実施例23aの実験と同様に、3,6−ジクロロピリダジンの代わりに3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を、標題化合物と異性体4−((6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールとの1:1混合物(1.45g、89%)に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
実施例23bの実験と同様に、4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾールの代わりに4−((6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール及び4−((6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールを白色の固形物として標題化合物(271mg、18%)に変換し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜80% EtOAc)によって位置異性体を分離した。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
実施例23cの実験と同様に、エチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(372mg、72%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに水酸化アンモニウム溶液(〜25重量%)を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(15mg、31%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 340.1 ([M+H]+).
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(43mg、86%)に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(45mg、64%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(51mg、84%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 398.3 ([M+H]+).
N−シクロプロピル−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにシクロプロパンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりにメチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(53mg、95%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(RS)−3−アミノ−3−メチルオキソランを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(50mg、76%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(54mg、93%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにオキセタン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(50mg、86%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(54mg、87%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに3−アミノ−3−メチルブタン−1−オールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(45mg、71%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに2−メチル−4−メチルスルホニル−ブタン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(36mg、47%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 474.2 ([M+H]+).
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、35mL/分、i−PrOH/ヘプタン:40/60;18bar;220nm)によって(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例75)の鏡像異性体を分離して、(+)−標題化合物(22mg)を与え、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、35mL/分、i−PrOH/ヘプタン:40/60;18bar;220nm)によって(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例75)の鏡像異性体を分離して、(−)−標題化合物(20mg)を与え、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに3−メチルオキセタン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(61mg、84%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(42mg、70%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸(78mg、0.191mmol)の無水THF(1.5mL)懸濁液に、トリエチルアミン(30μL、0.215mmol)を添加した。得られた溶液を−16℃に冷却(NaCl/氷浴)した後、クロロギ酸エチル(22.6mg、20μL、0.208mmol)のTHF(0.2mL)溶液を滴下した。30分間後、得られた白色の沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を最小量の無水THFですすいだ。濾液を−16℃に再冷却(NaCl/氷浴)し、NaBH4(18mg、0.476mmol)の水(0.8mL)溶液を滴下した。添加したら、反応物を2時間かけて0℃まで、次いで1時間かけて室温まで温まるに任せた。飽和NaHCO3水溶液(5mL)を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜5% MeOH)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(21mg、27%)を与えた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(41mg、88%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.3 ([M+H]+).
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(52mg、82%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
(S)−N−(1−シアノブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例29の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに(S)−3−アミノペンタンニトリルを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(61mg、93%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 407.2 ([M+H]+).
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(R)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(40mg、73%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
N−(2−ヒドロキシエチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14cの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにエタノールアミンを用いて、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(39mg、77%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
a)6−クロロ−2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩を用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(137mg、42%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 301.0 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(15mg、12%)に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 469.2 ([M+H]+).
(S)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(37mg、76%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ]−6−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン
a)エチル 2−(ブロモメチル)−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキシラート
撹拌されている、エチル 6−クロロ−2−メチルニコチナート(0.810g、4.06mmol)のCCl4(8mL)溶液に、室温で、N−ブロモスクシンイミド(1.00g、5.62mmol)、続いて、AIBN(33mg、0.201mmol)を添加した。反応混合物を還流しながら一晩加熱した後、減圧下で回転蒸発によって揮発物を全て除去した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜15% EtOAc)によって精製して、淡黄色の油状物として標題化合物(1.04g、55%、純度約60%)を与えた。MS (ESI): 278.1 ([M+H]+).
撹拌されている、エチル 2−(ブロモメチル)−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキシラート(0.380g、0.819mmol、純度約60%)の無水THF(3.4mL)溶液に、室温で、テトラヒドロピラン−4−アミン(0.34mL、3.28mmol)を添加した。反応混合物を50℃に一晩加熱した後、室温に再冷却した。混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、有機層を水(5mL)とブライン(5mL)の混合物で洗浄した。水層をEtOAc(40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(192mg、93%)を与えた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに2−クロロ−6−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(77mg、75%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 421.3 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに3−アミノテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(40mg、65%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 444.4 ([M+H]+).
N−(シクロプロピルメチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(50mg、86%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(211mg、45%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 287.1 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(90mg、81%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 455.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4−メチルテトラヒドロピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(54mg、79%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(R)−テトラヒドロピラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(49mg、87%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(R)−テトラヒドロピラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(51mg、90%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(388mg、70%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(355mg、72%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(cis−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(45mg、34%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 476.2 ([M+H]+).
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(S)−テトラヒドロピラン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(43mg、76%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
N−(cis−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14cの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにcis−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノール2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(18mg、13%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
N−(trans−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14cの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにtrans−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノール2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(50mg、37%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)ニコチンアミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4−メチルテトラヒドロピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(48mg、75%)に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−テトラヒドロチオピラン−4−イル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにテトラヒドロチオピラン−4−アミンを用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(585mg、45%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 269.1 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−テトラヒドロチオピラン−4−イル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(379mg、59%)に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
メチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックI)を標題化合物(751mg、60%)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(400mg、83%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 327.0 ([M+H]+).
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(85mg、67%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.1 ([M+H]+).
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(151mg、79%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 412.1 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロチオピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに4−メチルテトラヒドロチオピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(94mg、83%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
N−(4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例68、60mg、0.130mmol)のMeOH(1.4mL)・水(0.14mL)混合物懸濁液に、oxone(登録商標)(159mg、0.259mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。Na2CO3水溶液(0.5m、3mL)を添加することによって懸濁液を塩基性化し、更に2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中20%〜100% EtOAc)によって精製してオフホワイトの泡状物として標題化合物(41mg、64%)を与えた。MS (ESI): 472.3 ([M+H]+).
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(53mg、90%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)メタノン
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(45mg、80%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロペンチル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−メチルシクロペンタンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、88%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.3 ([M+H]+).
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14cの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりに4,4,4−トリフルオロブタン−1−アミンを用いて、5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を標題化合物(50mg、94%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
N−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−イソプロピルアゼチジン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(25mg、41%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
a)6−クロロ−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
実施例9aの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン塩酸塩を用いて、6−クロロ−4−ホルミルニコチン酸を標題化合物(96mg、37%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
実施例9bの実験と同様に、6−クロロ−2−イソブチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンの代わりに6−クロロ−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オンを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノールを標題化合物(59mg、51%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 433.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに1−メチルシクロブタンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(23mg、48%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 394.3 ([M+H]+).
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックB)を標題化合物(743mg、77%)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 354.3 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(591mg、87%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(56mg、90%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(44mg、64%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 471.3 ([M+H]+).
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)4−((6−クロロピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール
実施例23aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックB)を標題化合物(1.2g、91%)に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.2 ([M+H]+).
実施例23bの実験と同様に、4−((6−クロロピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールの代わりに4−((6−クロロピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾールを標題化合物(272mg、21%)に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
実施例23cの実験と同様に、エチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(192mg、91%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(38mg、87%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに3−メチルオキセタン−3−アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(46mg、96%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
N−シクロプロピル−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにシクロプロパンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−エチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(37mg、95%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
(R)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりに(R)−2−アミノペンタン−1−オールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(156mg、82%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックJ)を標題化合物(146mg、58%)に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 376.2 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(23mg、97%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 362.2 ([M+H]+).
実施例4bの実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(13mg、50%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 447.3 ([M+H]+).
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(17mg、29%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 445.3 ([M+H]+).
N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.154mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩(28mg、0.184mmol)、HATU(70mg、0.184mmol)、及びN−エチルジイソプロピルアミン(131μL、0.768mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。得られた透明な黄色の溶液を水(10mL)に注ぎ、次いで、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜10% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(59mg、90%)を与えた。MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例1aの実験と同様に、メチル6−クロロニコチナートの代わりにメチル6−フルオロピリジン−3−カルボキシラートを用いて、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックK)を標題化合物(920mg、25%)に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 365.8 ([M+H]+).
実施例4aの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(740mg、83%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 352.0 ([M+H]+).
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(120mg、74%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 435.1 ([M+H]+).
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(140mg、59%)に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 437.1 ([M+H]+).
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例4bの実験と同様に、(S)−2−アミノペンタン−1−オールの代わりに(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(110mg、87%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 483.1 ([M+H]+).
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりに(1S,6R)−6−アミノ−2,2−ジフルオロシクロヘキサノールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(50mg、70%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.5 ([M+H]+).
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(39mg、60%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりに(1R,6S)−6−アミノ−2,2−ジフルオロシクロヘキサノールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(66mg、94%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.4 ([M+H]+).
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりに(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(51mg、78%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりに(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(30mg、46%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
2−フルオロ−N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル2−フルオロ−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−カルボキシラート
撹拌されている、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(0.5g、2.45mmol)のTHF(12mL)溶液に、アルゴン下0℃で、メチル 2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボキシラート(551mg、3.18mmol)、続いて、NaH(鉱油中55%分散液、139mg、3.18mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、第2の部分のNaH(鉱油中55%分散液、139mg、3.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30mL)に注ぎ、次いで、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜40% EtOAc)によって精製して、その位置異性体メチル6−フルオロ−2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートとの2:5混合物として標題化合物(323mg、37%、白色の固形物)を与えた。MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
撹拌されている、メチル 2−フルオロ−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−カルボキシラート及びメチル6−フルオロ−2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(418mg、1.17mmol)のMeOH(3mL)・THF(3mL)の混合物溶液に、室温で、水(0.9mL)、続いてNaOH水溶液(1.0m、1.64mmol、1.64mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0m、1.64mL)を添加することによってクエンチした。減圧下で回転蒸発によって混合物を蒸発乾固して、標題化合物(546mg、定量的、白色の固形物)を、その位置異性体6−フルオロ−2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−カルボン酸との2:5混合物として与えた。MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
実施例127の実験と同様に、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(35mg、7%)に変換し、これは、望んでいない位置異性体を分取HPLCで除去した後に、白色の固形物として得られた。MS (ESI): 357.1 ([M+H]+).
6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル 6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
撹拌されている、(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックM、1.44g、6.54mmol)の無水THF(30mL)溶液に、アルゴン下0℃で、メチル 6−クロロピリジン−3−カルボキシラート(1.18g、6.87mmol)、続いてNaH(鉱油中55%分散液、300mg、6.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水(50mL)に注ぎ、次いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(1.51g、65%)を与えた。MS (ESI): 356.1 ([M+H]+).
撹拌されている、メチル6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(1.51g、4.25mmol)のMeOH(11mL)・THF(11mL)混合物溶液に、室温で、水(3mL)、続いてNaOH水溶液(1.0m、8.5mL、8.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶液が形成されるまで50℃に1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、HCl水溶液(1.0m、8.5mL)を添加することによってクエンチした。得られた懸濁液を水(10mL)で希釈し、焼結漏斗で濾過した。回収した固形物を水(40mL)及びヘプタン(20mL)ですすぎ、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(1.39g、96%)を与えた。MS (ESI): 342.1 ([M+H]+).
撹拌されている、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸(200mg、586μmol)の無水DMF(3mL)溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラヒドロピラン−4−アミン(72.8μL、0.703mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(512μL、2.93mmol)、及びHATU(267mg、0.703mmol)を添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した後、水(20mL)に注ぎ、次いで、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%〜5% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(230mg、92%)を与えた。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
N−イソプロピル−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例137の実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(218mg、97%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 383.2 ([M+H]+).
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例137の実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりに(S)−2−アミノペンタン−1−オールを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(131mg、52%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン
実施例137の実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(244mg、91%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.2 ([M+H]+).
(S)−6−((3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)ニコチンアミド
a)メチル6−((3−(6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例137aの実験と同様に、(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックM)の代わりに(3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックN)を標題化合物(843mg、70%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
実施例137bの実験と同様に、メチル6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((3−(6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(563mg、74%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 355.0 ([M+H]+).
実施例137cの実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりに(S)−2−アミノペンタン−1−オールを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(93mg、67%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ニコチンアミド
a)メチル4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例137aの実験と同様に、メチル6−クロロピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−クロロ−4−メトキシ−ピリジン−3−カルボキシラートを用いて、(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックM)の代わりに(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)を標題化合物(67mg、27%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 370.1 ([M+H]+).
実施例137bの実験と同様に、メチル6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(70mg、99%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 356.2 ([M+H]+).
実施例137cの実験と同様に、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(29mg、46%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 439.2 ([M+H]+).
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド
a)メチル6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
実施例137aの実験と同様に、メチル6−クロロピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−フルオロピリジン−3−カルボキシラートを用いて、(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックM)の代わりに(3−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックO)を標題化合物(118mg、62%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
実施例137bの実験と同様に、メチル6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートを標題化合物(120mg、99%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
実施例137cの実験と同様に、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(28mg、38%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
6((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例137cの実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(20mg、59%)に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 385.2 ([M+H]+).
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例137cの実験と同様に、テトラヒドロピラン−4−アミンの代わりに(S)−2−アミノペンタン−1−オールを用いて、6−((3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を標題化合物(27mg、54%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(107mg、91%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例83、32.5mg、82.2μmol)の水(100mL)懸濁液に、室温で、HCl水溶液(1.0m、82.2μL、82.2μmol)を添加した。2時間後、第2の部分のHCl水溶液(1.0m、411μL、411μmol)を添加し、混合物を更に2時間撹拌した。最後に、第3の部分のHCl水溶液(1.0m、3.29mL、3.29mmol)を添加し、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。NaHCO3水溶液(1.0m、9mL)を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、EtOAc(10mL)で希釈した。層を分離し、その後水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中50% EtOAc〜EtOAc中10% MeOH)によって精製して、淡褐色の油状物として標題化合物(9mg、27%)を与えた。MS (ESI): 414.3 ([M+H]+).
N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにcis−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノール2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(64mg、64%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
N−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにcis−3−アミノ−1−(トリフルオロメチル)シクロペンタノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(161mg、47%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
N−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにcis−3−アミノ−1−(トリフルオロメチル)シクロペンタノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(161mg、47%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(26mg、69%)に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
N−((1RS,3RS)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにラセミtrans−(1RS,3RS)−3−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(21mg、56%)に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−4−アミノシクロヘキサノールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(23mg、59%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
trans−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−4−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(22mg、55%)に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(12mg、30%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに3−アミノシクロヘキサノールを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(16mg、41%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(21mg、56%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
cis−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにcis−4−メトキシシクロヘキサンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(18mg、45%)に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックF)を標題化合物(32mg、33%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに(S)−6−クロロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックF)を標題化合物(18mg、32%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 438.1 ([M+H]+).
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックF)を標題化合物(18mg、32%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックF)を標題化合物(17mg、29%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
trans−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマート
撹拌されている、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマート(100mg、0.534mmol)の無水THF(2.0mL)溶液に、0℃で、NaH(鉱油中60%、32mg、0.801mmol)を添加した。30分間後、ヨードメタン(43.4μL、0.694mmol)を添加し、反応混合物を2.5時間かけて室温まで温まるに任せた。LC−MS分析は、出発物質が残っておらず、モノメチル化及びジメチル化された生成物のみであったことを示した。飽和NaHCO3水溶液(1mL)を添加することによって反応物をクエンチし、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜15% EtOAc)によって精製して、白色の結晶として標題化合物(32mg、30%)を与えた。MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
撹拌されている、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマート(42mg、0.209mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、0℃で、TFA(130μL、1.69mmol)を添加し、得られた黄色の溶液を室温まで温まるに任せた。2時間後、減圧下で回転蒸発によって全ての揮発物を除去して、淡黄色の油状物として標題化合物(60mg、定量的)を与えた。MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
撹拌されている、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(45mg、0.209mmol)の無水DMF(0.8mL)溶液に、アルゴン下、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸(45mg、0.138mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)、及びTBTU(66.4mg、0.207mmol)を添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、分取HPLC(カラム:C-18、溶離液:0.05% HCO2Hを含むH2O及びCH3CN)によってそのまま精製して、橙色の粉末として標題化合物(18.2mg、32.3%)を与えた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
cis−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)cis−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(59mg、55%)に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(62mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(10.7mg、17%)に変換し、これは橙色の粉末として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックL)を標題化合物(10mg、19%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
trans−N−((1RS,3RS)−3−メトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにラセミtrans−(1RS,3RS)−3−メトキシシクロペンタンアミンビス−2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(33mg、51%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
N−(6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例23dの実験と同様に、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(20mg、47%)に変換し、これは淡褐色の非晶質として得られた。MS (ESI): 456.5 ([M+H]+).
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)エチル6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラート
実施例7aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックC)を標題化合物(120mg、19%)に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 359.2 ([M+H]+).
実施例23cの実験と同様に、エチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(65mg、94%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(81mg、50%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 428.3 ([M+H]+).
cis−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)cis−tert−ブチルN−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(109mg、81%)に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)カルバマートを標題化合物(81mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(25mg、45%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 460.3 ([M+H]+).
trans−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(95mg、71%)に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)カルバマートを標題化合物(70mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(34mg、60%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 460.2 ([M+H]+).
cis−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)cis−tert−ブチルN−(3−エトキシシクロブチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(83mg、73%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 216.1 ([M+H]+), 160.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−エトキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(90mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−3−エトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(54mg、61%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
trans−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(3−エトキシシクロブチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(72mg、63%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 160.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(3−エトキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(88mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−3−エトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(70mg、77%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
cis−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)cis−tert−ブチルN−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)カルバマート
撹拌されている、cis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマート(100mg、0.534mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、アルゴン下、CuI(20.3mg、0.107mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、45℃に30分間加熱した後、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(190mg、110μL、1.07mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液を、40分間かけて滴下した。反応混合物を45℃で3時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、シリカに吸着させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜10% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(82.5mg、65.1%)を与えた。MS (ESI): 182.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)カルバマートを標題化合物(43mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−3−(ジフルオロメトキシ)シクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(41mg、66%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
trans−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)カルバマート
実施例173aの実験と同様に、cis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(97mg、77%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 182.0 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)カルバマートを標題化合物(42mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−3−(ジフルオロメトキシ)シクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(37mg、60%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
trans−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(3−(ビニルオキシ)シクロブチル)カルバマート
丸底フラスコに、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマート(150mg、0.801mmol)、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン(2.70mg、8.12μmol)、Pd(OAc)2(3mg、13.4μmol)、トリエチルアミン(112μL、0.801mmol)、及び1−(ビニルオキシ)ブタン(2.0mL)を仕込んだ。反応媒体を通してアルゴンをバブリングすることによって、得られた混合物を5分間脱気した。反応物を80℃に加熱し、一晩撹拌した後、室温に冷却し、次いで、ダイカライトのパッドで直接濾過した。濾過ケーキをEt2Oですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜7% EtOAc)によって精製して、黄色の結晶質固形物として標題化合物(113mg、66%)を与えた。MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
撹拌されている、ジエチル亜鉛(ヘプタン中1.0m溶液、1.04mL、1.04mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液に、アルゴン下0℃で、20分間かけて、TFA(80μL、1.04mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液を添加した。得られた白色の懸濁液を0℃で20分間撹拌し、次いで、ジヨードメタン(279mg、84μL、1.04mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液を滴下して、無色の溶液を形成し、これを更に20分間撹拌した。最後に、trans−tert−ブチルN−(3−(ビニルオキシ)シクロブチル)カルバマート(110.5mg、0.518mmol)の無水CH2Cl2(1.50mL)溶液を滴下し、得られた淡赤色の溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応物を0℃に再冷却し、次いで、飽和Na2CO3水溶液(0.6mL)を添加することによってクエンチした。5分間後、トリエチルアミン(144μL、1.04mmol)、続いて、ジ−tert−ブチルジカーボナート(226mg、1.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜9% EtOAc)によって精製して、白色の針状物として標題化合物(91mg、77%)を与えた。MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(3−シクロプロポキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(43mg、定量的)に変換し、これはオフホワイトとして得られた。MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−3−シクロプロポキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(42mg、70%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
cis−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)cis−tert−ブチルN−(3−(ビニルオキシ)シクロブチル)カルバマート
実施例175aの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−ヒドロキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(107mg、63%)に変換し、これは黄色の結晶質固形物として得られた。MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例175bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−(ビニルオキシ)シクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−(ビニルオキシ)シクロブチル)カルバマートを標題化合物(91mg、81%)に変換し、これは白色の針状物として得られた。MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルN−(3−シクロプロポキシシクロブチル)カルバマートを標題化合物(44mg、定量的)に変換し、これはオフホワイトの非晶質として得られた。MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−3−シクロプロポキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(43mg、71%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックG)を標題化合物(8.5mg、16%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックG)を標題化合物(13mg、23%)に変換し、これはピンク色の固形物として得られた。MS (ESI): 468.3 ([M+H]+).
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに(S)−6−クロロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(3−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックG)を標題化合物(14mg、27%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)を標題化合物(27mg、49%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)を標題化合物(6.5mg、11%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 448.3 ([M+H]+).
(S)−6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−((3S)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドを用いて、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)を標題化合物(10mg、21%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD、30mg、0.130mmol)及び6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(35mg、0.130mmol)の無水N,N−ジメチルアセトアミド(0.60mL)溶液に、Cs2CO3(46.7mg、0.143mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、濾過し、そのまま分取HPLC(カラム:C-18、溶離液:0.05% HCO2Hを含むH2O及びCH3CN)によって精製して、白色の固形物として標題化合物(23mg、40%)を与えた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりに1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(10mg、51%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 452.3 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
撹拌されている、(5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックE、56mg、0.217mmol)及び6−クロロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド(62.9mg、260μmol)の無水N,N−ジメチルアセトアミド(0.60mL)溶液に、室温で、Cs2CO3(141mg、0.434mmol)を添加した。17時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、有機層をNa2CO3水溶液(1.0m、10mL)、半飽和ブライン(15mL)、及びブライン(15mL)で洗浄した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中15%〜100% EtOAc)によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(32mg、32%)を与えた。MS (ESI): 464.2 ([M+H]+).
N−((2S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりに(1R,2S,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(48mg、80%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセパン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにラセミ(RS)−オキセパン−4−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(48mg、72%)に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1R,3S,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにラセミ(1R*,3S*,4R*)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(48mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
キラルHPLC(カラム:Reprosil Chiral-NR)によって鏡像異性体を分離して、エナンチオピュアな(+)−標題化合物(17mg)を与え、これは淡褐色のガム状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S,3R,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド又は鏡像異性体
実施例30の実験と同様に、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩の代わりにラセミ(1S*,3R*,4S*)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンを用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸をラセミ標題化合物(48mg、80%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
キラルHPLC(カラム:Reprosil Chiral-NR)によって鏡像異性体を分離して、エナンチオピュアな(−)−標題化合物(16mg)を与え、これは淡褐色のガム状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
N−((1R,3R)−3−エトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)tert−ブチル((1R,3R)−3−エトキシシクロペンチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、tert−ブチル((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを標題化合物(35mg、31%)に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 174.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtert−ブチル((1R,3R)−3−エトキシシクロペンチル)カルバマートを標題化合物(33mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 130.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりに(1R,3R)−3−エトキシシクロペンタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(39mg、83%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
N−((1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)tert−ブチル((1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンチル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、tert−ブチル((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを標題化合物(88mg、67%)に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 210.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtert−ブチル((1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンチル)カルバマートを標題化合物(38mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 166.2 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりに(1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(37mg、73%)に変換し、これは無色の非晶質として得られた:474.3 ([M+H]+).
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックP)を標題化合物(15mg、31%)に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例183の実験と同様に、(5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックD)の代わりに(5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックI)を標題化合物(8.8mg、15%)に変換し、これは淡黄色の粉末として得られた。MS (ESI): 411.2 ([M+H]+).
trans−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキシル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマートを標題化合物(69mg、53%)に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 224.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキシル)カルバマートを標題化合物(72mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 180.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(15mg、17%)に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 488.2 ([M+H]+).
N−(4−エトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド
a)trans−tert−ブチルN−(4−エトキシシクロヘキシル)カルバマート
実施例163aの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマートを標題化合物(20mg、18%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 188.1 ([M-C4H8+H]+).
実施例163bの実験と同様に、trans−tert−ブチルN−(3−メトキシシクロブチル)カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルN−(4−エトキシシクロヘキシル)カルバマートを標題化合物(21mg、定量的)に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 144.1 ([M+H]+).
実施例163cの実験と同様に、trans−3−メトキシシクロブタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−4−エトキシシクロヘキサンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を用いて、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(15mg、55%)に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 452.2 ([M+H]+).
6−((5−メチル−3−(3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリダジン−3−カルボキサミド
a)(3Z)−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシミドイルクロリド
撹拌されている、(3E)−ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(25.0g、205mmol)のDMF(205mL)溶液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(27.34g、205mmol)を少しずつ添加した(注意:反応が発熱性である)。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、水及び氷(200mL)に注いだ。得られた淡褐色の沈殿物を焼結漏斗で濾過することによって回収し、次いで、水(50mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて、淡褐色の固形物として標題化合物(16.53g、52%)を与えた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
撹拌されている、(3Z)−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシミドイルクロリド(18.6g、119mmol)のEt2O(202mL)懸濁液に、0℃で、エチル ブタ−2−イノアート(13.9mL、119mmol)、続いて、Et3N(19.9mL、143mmol)を添加した。30分間後、混合物を室温まで温まるに任せ、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をブライン及び水の1:1混合物(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を焼結漏斗で濾取して、不溶性の褐色の沈殿物を除去し、次いで、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中20%〜80% EtOAc)によって精製してオフホワイトの固形物として標題化合物(8.11g、29%)を与えた。MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックM cの実験と同様に、エチル3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル5−メチル−3−(3−ピリジル)イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(4.32mg、66%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 191.2 ([M+H]+).
実施例23aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(5−メチル−3−(3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メタノールを標題化合物(2.53g、81%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 303.1 ([M+H]+).
実施例23bの実験と同様に、4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾールの代わりに4−((6−クロロピリダジン−3−イル)オキシメチル)−5−メチル−3−(3−ピリジル)イソキサゾールを標題化合物(1.91g、69%)に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
実施例1bの実験と同様に、メチル6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル6−((5−メチル−3−(3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(122mg、77%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
6−((3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリダジン−3−カルボキサミド
a)(2E)−5−クロロピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックI aの実験と同様に、5−クロロピリジン−2−カルバルデヒドを標題化合物(6.74g、89%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
撹拌されている、(2E)−5−クロロピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(1.00g、6.40mmol)のCHCl3(20mL)懸濁液に、室温で、N−クロロスクシンイミド(853mg、6.40mmol)のCHCl3(20mL)溶液、続いて、触媒量のピリジン(51mL、0.64mmol)を添加した。30分間後、混合物を50℃に3時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を室温まで温まるに任せた後、(E)−エチル3−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノアート(1.170g、6.40mmol)のCHCl3(0.8mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、続いて、Et3N(0.890mL、6.4mmol)のCHCl3(0.8mL)溶液を添加した。反応物を50℃で30分間撹拌した後、氷及び水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)によって精製して、淡黄色の油状物として標題化合物(1.35g、79%)を与えた。MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
ビルディングブロックM cの実験と同様に、エチル 3−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラートの代わりにエチル 3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキシラートを標題化合物(773mg、73%)に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
実施例23aの実験と同様に、(5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メタノール(ビルディングブロックA)の代わりに(3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メタノールを標題化合物(2.47g、83%)に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
実施例23bの実験と同様に、4−((6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)メチル)−5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾールの代わりに4−((6−クロロピリダジン−3−イル)オキシメチル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾールを標題化合物(1.89g、72%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 375.1 ([M+H]+).
実施例23cの実験と同様に、エチル 6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートの代わりにエチル 6−((3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキシラートを標題化合物(1.57g、93%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 347.1 ([M+H]+).
実施例23dの実験と同様に、6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに6−((3−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボン酸を標題化合物(69mg、64%)に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.1 ([M+H]+).
Claims (15)
- 下記式(I):
(式中、
Xは、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yは、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zは、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1は、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)ハロ−C1−6−アルコキシ、
v)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
vi)C3−8−シクロアルキル、
vii)ハロゲン、並びに
viii)アミノであって、
a.H、
b.C1−6−アルキル、及び
c.C3−8−シクロアルキル
から独立して選択される1又は2個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2は、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R3は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、
iv)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
v)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択され;
R5は、Hであり;
R6は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iv)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキル、並びに
xi)R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル
から選択され;
R7、R8、及びR9は、独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C1−6−アルコキシアルキル、
v)C1−6−アルコキシカルボニル、
vi)シアノ、
vii)C3−8−シクロアルコキシ、
viii)C3−8−シクロアルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルコキシ、
x)ハロ−C1−6−アルキル、
xi)ハロゲン、
xii)ヒドロキシ、
xiii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及び
xiv)オキソ
から選択され;
R10は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択され;
R11は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、及び
v)ハロゲン
から選択されるか;
又は、R5とR10が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5とR11が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と共に、R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
nは、1及び2から選択される)
の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1が、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、及び
vi)アミノであって、独立して選択される2個のC1−6−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル、
iv)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ハロ−C1−6−アルキル、
ix)R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.ヒドロキシ、及び
d.オキソ
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、
e.オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
f.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、
g.アゼチジニル、
h.テトラヒドロチオフェニル、及び
i.テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル、
x)R7、R8、及びR9で置換されているオキセタニル−C1−6−アルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R10が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R11が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C1−6−アルコキシ
から選択されるか;
又は、R5とR10が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5とR11が一緒になって−(CH2)n−を形成するか;
又は、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と共に、R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.シアノ、
e.ハロゲン、
f.ヒドロキシ、及び
g.オキソ
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
a.アゼチジニル、
b.ピロリジニル、
c.ピペリジニル、
d.モルホリニル、
e.チオモルホリニル、
f.オキサアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
g.オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
h.アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
i.オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
j.チアアザスピロ[3.3]ヘプタニル
から選択され;
nが1である、
請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、
i)N、及び
ii)CR11
から選択され;
R1が、
i)C1−6−アルキル、
ii)ハロ−C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)C3−8−シクロアルキル、
v)ハロゲン、及び
vi)アミノであって、2個の独立して選択されるC1−6−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C3−8−シクロアルキル、及び
iv)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、
iii)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iv)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシ、
d.C1−6−アルコキシアルキル、
e.C1−6−アルコキシカルボニル、
f.シアノ、
g.C3−8−シクロアルコキシ、
h.ハロ−C1−6−アルコキシ、
i.ハロ−C1−6−アルキル、
j.ハロゲン、
k.ヒドロキシ、及び
l.ヒドロキシ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル;
v)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、
vi)シアノ−C1−6−アルキル、
vii)ジヒドロキシ−C1−6−アルキル、
viii)ハロ−C1−6−アルキル、
ix)R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.ヒドロキシ、及び
d.オキソ
から選択され;
前記ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、
e.オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
f.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、
g.アゼチジニル、
h.テトラヒドロチオフェニル、及び
i.テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル;
x)R7、R8、及びR9で置換されているオキセタニル−C1−6−アルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R10が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から選択され;
R11が、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C1−6−アルコキシ
から選択される、
請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - Xが、
i)N、及び
ii)CH
から選択され;
Yが、
i)N、及び
ii)CR10
から選択され;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、
i)H、
ii)ハロゲン
から選択され;
R3が、
i)C1−6−アルキル、
ii)C3−8−シクロアルキル、及び
iii)ハロ−C1−6−アルキル
から選択され;
R4が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルキル
から選択され;
R5が、Hであり;
R6が、
i)C1−6−アルキル、
ii)R7、R8、及びR9で置換されているC3−8−シクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、
b.C1−6−アルキル、
c.C1−6−アルコキシアルキル、及び
d.ハロ−C1−6−アルキル
から選択されるC3−8−シクロアルキル;
iii)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
iv)ハロ−C1−6−アルキル、
v)R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであって、R7、R8、及びR9が、独立して、
a.H、及び
b.C1−6−アルキル
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
a.オキセタニル、
b.テトラヒドロフラニル、
c.テトラヒドロピラニル、
d.オキセパニル、及び
e.オキサスピロ[3.3]ヘプタニル
から選択されるヘテロシクロアルキル
から選択され;
R10が、Hであり;
R11が、Hである、
請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - Xが、CHであり;
Yが、Nであり;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、Hであり;
R3が、C1-6−アルキルであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hであり;
R6が、R7、R8、及びR9で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R7、R8、及びR9が、Hであり;
R11が、Hである、
請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - Xが、CHであり;
Yが、Nであり;
Zが、CR11であり;
R1が、C1-6−アルキルであり;
R2が、Hであり;
R3が、C1-6−アルキルであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hであり;
R6が、R7、R8、及びR9で置換されているテトラヒドロピラニルであり;
R7、R8、及びR9が、Hであり;
R11が、Hである、
請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
2−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−2−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3S)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((3R)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イルメチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((3R,4R)−3−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3−メトキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
アゼチジン−1−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(RS)−N−(2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン;
4−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(3−フルオロアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
エチル1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド)シクロプロパンカルボキシラート;
N−(1−シアノシクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
1−(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シアノブタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]−1#H!−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
(S)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ]−6−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;
N−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((cis)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((cis)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((trans)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロチオピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)メタノン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロペンチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−エチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(ジフルオロメチル)−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−シクロプロピル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
2−フルオロ−N−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
N−イソプロピル−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(6−((3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−6−((3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)ニコチンアミド;
4−メトキシ−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−((1RS,3RS)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル(6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)メタノン;
cis−N−(4−メトキシシクロヘキシル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−((1RS,3RS)−3−メトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−3−((2,2−ジフルオロエトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−エトキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
cis−N−(3−シクロプロポキシシクロブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((3−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((2S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセパン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1R,3S,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((2R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3R)−3−エトキシシクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−((1R,3R)−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロヘキシル]−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−エトキシシクロヘキシル)−6−[[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)−6−((5−メチル−3−(6−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3−(5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−シクロプロピル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(RS)−6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセパン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−(フルオロメチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((5−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - 6−((5−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3−カルボキサミドである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
- 処置活性物質として用いるための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物及び処置的に不活性である担体を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性X障害を治療又は予防するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性X障害を治療又は予防するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性X障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性X障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
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