JP7478676B2 - Gaba a alpha5 pamとしての新規イソオキサゾリルエーテル誘導体 - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Description
Wは以下から選択される:
i)N、および
ii)CR4;
Yは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)C1-6-アルコキシ、
iii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
iv)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
v)C3-8-シクロアルキル、
vi)H、および
vii)ハロゲン;
R2は以下から選択される:
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1-6-アルキル、
iv)C3-8-シクロアルキル、および
v)ハロ-C1-6-アルキル;
R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキル、
ii)R9およびR10から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
iii)R11、R12およびR13で置換されたアリール、および
iv)R11、R12およびR13で置換されたヘテロアリール;
R4は以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)ハロ-C1-6-アルキル、
iv)C1-6-アルコキシ、
v)C3-8-シクロアルキル、および
vi)ハロゲン;
R5は以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C3-8-シクロアルキル、
iv)ハロ-C1-6-アルキル、および
v)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
v)C1-6-アルコキシカルボニル、
vi)シアノ、
vii)R22およびR23から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
viii)C3-8-シクロアルキルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されている、
ix)C3-8-シクロアルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルコキシはR24、R25およびR26で置換されている、
x)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシは、R24、R25およびR26で置換されている、
xi)C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルは、R24、R25およびR26で置換されている、
xii)C3-8-シクロアルキルカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルカルボニルはR24、R25およびR26で置換されている、
xiii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニルは、R24、R25およびR26で置換されている、
xiv)R27、R28およびR29で置換されたアリールオキシ、
xv)R27、R28およびR29で置換されたアリール、
xvi)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリール、
xvii)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールオキシ、
xviii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xix)ハロ-C1-6-アルキル、
xx)ハロゲン、
xxi)ヒドロキシ、
xxii)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、および
xxiii)オキソ;
R9およびR10は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)ハロ-C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルキル、
iv)R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキル、
v)R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル、
vi)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
vii)C1-6-アルコキシ、
viii)C3-8-シクロアルキル、および
ix)ハロゲン;
R11、R12およびR13は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)ヒドロキシ、
iii)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
iv)C1-6-アルコキシ、
v)C1-6-アルキル、
vi)シアノ、
vii)アリール、
viii)C3-8-シクロアルキル、
ix)ハロ-C1-6-アルキル、
x)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xi)ヘテロアリール、
xii)R14およびR15から独立で選択される1または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
xiii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xiv)R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルキル、
xv)R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルコキシ、
xvi)R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル、および
xvii)ハロゲン;
R14およびR15は、独立で以下から選択される:
i)H、および
ii)C1-6-アルキル;
R16、R17およびR18は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)C1-6-アルキル;
R22およびR23は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)C1-6-アルキルカルボニル;
R24、R25およびR26は、独立で以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)H、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)ハロ-C1-6-アルキル、
vi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
vii)ハロゲン、
viii)ヒドロキシ、および
ix)オキソ;
R27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルコキシ、
iii)C1-6-アルキル、
iv)C3-8-シクロアルキル、および
v)ハロゲン;
R30、R31およびR32は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)C1-6-アルコキシ、
vi)C3-8-シクロアルキル、
vii)C1-6-アルキル;
またはその薬学的に許容される塩である。
Wは以下から選択される:
i)N、および
ii)CR4;
Yは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は以下から選択される:
i)H、および
ii)ハロゲン;
R2は以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C3-8-シクロアルキル、および
iv)ハロ-C1-6-アルキル;
R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される:
a.ピロリジニル、
b.ピペリジニル、
c.モルホリニル、
d.ピペラジニル、
e.2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
f.1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、
g.3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、
h.2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
i.1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
j.3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロリル、
k.2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
l.5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、
m.7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
n.3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
o.5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
p.1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
q.5-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカニル、
r.2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
s.4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、
t.2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
u.6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
v.1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、
w.8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
x.3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
y.3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および
z.アゼチジニル;
ii)R9およびR10から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
iii)R11、R12およびR13で置換されたフェニルであり、ここで、R11、R12およびR13は、独立で以下から選択される:
a.H、
b.C1-6-アルコキシ、
c.ハロ-C1-6-アルキル、
d.ハロ-C1-6-アルコキシ、および
e.ハロゲン;
iv)R11、R12およびR13で置換されたヘテロアリールであり、ここで、R11、R12およびR13は、以下から独立で選択される:
a.H、
b.C1-6-アルコキシ、
c.C1-6-アルキル、
d.シアノ、
e.C3-8-シクロアルキル、
f.ハロ-C1-6-アルキル、
g.ハロ-C1-6-アルコキシ、
h.R14およびR15から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
i.C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
j.R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、R16、R17およびR18はHであり、ヘテロシクロアルキルはピペラジニルである、
k.ヘテロシクロアルコキシであり、ここでR16、R17およびR18で置換されており、ここで、R16、R17およびR18はHであり、ヘテロシクロアルコキシはテトラヒドロフランオキシである、
l.ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルは、R16、R17およびR18で置換されており、ここで、R16、R17およびR18は、以下から独立で選択される:
i.H、および
ii.C1-6-アルキル;
ここで、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルがオキセタニル-C1-6-アルキルである、
m.ハロゲン;
ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびピラゾリルから選択される;
R4は以下から選択される:
i)H、および
ii)ハロゲン;
R5は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)C3-8-シクロアルキル、
iii)ハロ-C1-6-アルキル、および
iv)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C1-6-アルコキシカルボニル、
v)シアノ、
vi)R22およびR23から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
vii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されている、ここで、R24、R25およびR26はHおよびC1-6-アルキルから独立で選択される;
viii)C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26はHである;
ix)C3-8-シクロアルキルカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26は独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
x)R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルキルであり、ここで、R24、R25およびR26は、独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
xi)R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルコキシであり、ここでR24、R25およびR26はHである;
xii)アリールであり、ここで、アリールがR27、R28およびR29で置換されており、ここで、R27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、および
b.ハロゲン;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiii)R27、R28およびR29で置換されたアリールであり、ここでR27、R28およびR29は独立で以下から選択される:
a.H、および
b.アルコキシ;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiv)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールであり、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、および
b.C1-6-アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される;
xv)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールであり、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、
b.C1-6-アルキル、および
c.ハロゲン;
および、ヘテロアリールは、以下から選択される:
a.ピリジニル、および
b.ピリダジニル;
xvi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xvii)ハロ-C1-6-アルキル、
xviii)ハロゲン、
xix)オキソ、
xx)ヒドロキシ、および
xxi)ヒドロキシ-C1-6-アルキル;
R9およびR10は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、R30、R31およびR32は、独立で以下から選択される:
i)H、および
ii)C3-8-シクロアルキル;
および、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルおよびオキセタニルから選択される;
iv)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルは、R30、R31およびR32で置換されており、ここで、R30、R31およびR32はHであり、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルはテトラヒドロピラニル-C1-6-アルキル、
v)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、および
vi)C3-8-シクロアルキルである;
R14およびR15は、独立で以下から選択される:
i)H、および
ii)C1-6-アルキル;
R22およびR23は、独立で以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、および
ii)C1-6-アルキルカルボニル;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
Yは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は以下から選択される:
i)H、および
ii)ハロゲン;
R2は以下から選択される:
i)H、および
ii)C1-6-アルキル;
R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキル、および、
ii)R11、R12およびR13で置換されたヘテロアリール;
R4はHであり、
R5は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)ハロ-C1-6-アルキル、および
iii)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)C3-8-シクロアルコキシ、
vi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
vii)ハロ-C1-6-アルキル、
viii)ハロゲン;
R11、R12およびR13は、独立で以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)H、
iii)C3-8-シクロアルキル、および
iv)ハロ-C1-6-アルキル;
R24、R25、R26はHである;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
Yは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は以下から選択される:
R2は以下から選択される:
i)H、および
ii)C1-6-アルキル;
R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、アゼチジニル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニルおよび2-アザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択される;
ii)R11、R12およびR13で置換されたピラゾリル;
R4は、Hであり、
R5は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)ハロ-C1-6-アルキル、および
iii)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)C3-8-シクロアルコキシ、
vi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
vii)ハロ-C1-6-アルキル、
viii)ハロゲン;
R11、R12およびR13は、独立で以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、
ii)H、
iii)C3-8-シクロアルキル、および
iv)ハロ-C1-6-アルキル;
R24、R25、およびR26はHである;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
YはNである;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は、Hである;
R2はC1-6アルキルである;
R3はR6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルである;
R4は、Hである;
R5は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、および
ii)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)C3-8-シクロアルコキシ、
vi)ハロゲン;
R24、R25、およびR26はHである;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
YはNである;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は、Hである;
R2は、メチルである;
R3は、R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、アゼチジニル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニルおよびモルホリニルから選択される;
R4は、Hである;
R5は以下から選択される:
i)メチル、および
ii)クロロ;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)H、
ii)メチル、
iii)tert-ブトキシ、
iv)シクロプロピル、
v)C3-8-シクロアルコキシ、
vi)フルオロ;
R24、R25、およびR26はHである;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
YはNである;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は、Hである;
R2はC1~6アルキルである;
R3は、R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルである;
R4は、Hである;
R5は以下から選択される:
i)C1-6-アルキル、および
ii)ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)C1-6-アルコキシ、
ii)H、
iii)ハロゲン;
またはその薬学的に許容される塩である。
WはCR4である;
YはNである;
Zは以下から選択される:
i)N、および
ii)CH;
R99は、Hである;
R2は、メチルである;
R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたアゼチジニル、および、
ii)R6、R7およびR8で置換された5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル;
R4は、Hである;
R5は以下から選択される:
i)メチル、および
ii)フルオロ;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i)tert-ブトキシ、
ii)H、
iii)フルオロ;
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、R3は以下から選択される:
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキル、および
ii)R6、R7およびR8で置換されたヘテロアリール。
i)R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは以下から選択される:
a.ピロリジニル、
b.ピペリジニル、
c.モルホリニル、
d.ピペラジニル、
e.2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
f.1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、
g.3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、
h.2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
i.1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
j.3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロリル、
k.2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
l.5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、
m.7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
n.3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
o.5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
p.1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
q.5-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカニル、
r.2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
s.4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、
t.2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
u.6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
v.1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、
w.8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
x.3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
y.3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および
z.アゼチジニル;および
ii)R6、R7およびR8で置換されたヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは以下から選択される:
a.ピリジニル、
b.イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、および
c.ピラゾリル。
i)モルホリニル、
ii)ピペラジニル、
iii)アゼチジニル、および
iv)5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル。
i)アゼチジニル、および
ii)5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル。
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C1-6-アルコキシカルボニル、
v)シアノ、
vi)R22およびR23から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
vii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシであり、ここでC3-8-シクロアルキルは、R24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26は、独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
viii)C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここでC3-8-シクロアルキルは、R24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26はHである;
ix)C3-8-シクロアルキルカルボニルであり、ここでC3-8-シクロアルキルは、R24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26は、独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
x)R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルキルであり、ここで、R24、R25およびR26は、独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
xi)R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルコキシであり、ここでR24、R25およびR26はHである;
xii)R27、R28およびR29で置換されたアリールであり、ここでR27、R28およびR29は独立で以下から選択される:
a.H、および
b.ハロゲン;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiii)R27、R28およびR29で置換されたアリールであり、ここでR27、R28およびR29は独立で以下から選択される:
a.H、および
b.アルコキシ;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiv)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールであり、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される;
a.H、および
b.C1-6-アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される;
xv)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールであり、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、
b.C1-6-アルキル、および
c.ハロゲン;
および、ヘテロアリールは、以下から選択される:
a.ピリジニル、および
b.ピリダジニル;
xvi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xvii)ハロ-C1-6-アルキル、
xviii)ハロゲン、
xix)オキソ、
xx)ヒドロキシ、および
xxi)ヒドロキシC1-6-アルキル。
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)C3-8-シクロアルキル、
v)C3-8-シクロアルコキシ、および
vi)ハロゲン。
i)C1-6-アルコキシ、および
ii)ハロゲン。
i)tert-ブトキシ、および
ii)フルオロ。
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)ハロゲン。
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、R30、R31およびR32は、独立で以下から選択される:
i)H、および
ii)C3-8-シクロアルキル、
および、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルおよびオキセタニルから選択される;
iv)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルであり、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルは、R30、R31およびR32で置換されており、ここで、R30、R31およびR32はHであり、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルはテトラヒドロピラニル-C1-6-アルキル、
v)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、および
vi)C3-8-シクロアルキルである。
i)H、および
ii)C1-6-アルキル。
i)C1-6-アルキル、および
ii)C1-6-アルキルカルボニル。
i)H、および
ii)C1-6-アルキル。
i)H、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、および
iv)ハロゲン。
i)H、および
ii)C3-8-シクロアルキル。
N-メチル-N-((3S)-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
N-メチル-N-((3R)-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
エチル1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
5-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-モルホリノピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(tert-ブチル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-イソプロピル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-エチル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
tert-ブチル4-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-5、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-モルホリノピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-((1R、5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S、6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;;
5-((2R、6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-シクロプロピル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン;
7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン;
5-(ジメチルアミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-((3aR、6aS)-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-フェニルピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-フルオロフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-フルオロフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-メトキシフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(メチルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-エトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(3-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(2-メチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(2-メチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3S、5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((1-シクロプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(ジメチルアミノ)-2-[[3-(5-フルオロ-6-メチル-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-オン;
5-(4-イソプロポキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-エチル-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-((3aS、6aS)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(4-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3aR、6aS)-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピロール-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(3-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-エトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((1-シクロプロピルアゼチジン-3-イル)(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-メトキシ-2-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
5-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(4-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3-メトキシピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(6-(メチルアミノ)-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メチルピロリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-エトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2R、3R)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-エチル-4-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((2S、3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S、3S)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2R、6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-オン;
6-(1-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-ピリダジン-4-イル)ピリジン-2-カルボニトリル;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2RS、6SR)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-7-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
R)-7-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1、5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロブトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-シクロブトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(3-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(SまたはR)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((-6-メトキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
4-クロロ-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
4-クロロ-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(4-メチルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3-クロロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2S、3S)または(2R、3R)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2R、3R)または(2S、3S)-3-ヒドロキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2S、3S)または(2R、3R)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(4-シクロプロピルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(5-クロロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2R、3R)または(2S、3S)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(SまたはR)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(3-メチルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(4-クロロピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(5-メチルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(6-メトキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(3-メトキシピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(1-メチルシクロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-エチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6,6-ジメチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((4S)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((4R)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
またはその薬学的に許容される塩である。
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2RS、6SR)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
またはその薬学的に許容される塩である。
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
またはその薬学的に許容される塩である。
膜の調製と結合アッセイ
GABAA受容体サブタイプにおける化合物の親和性は、組成物α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトされた)またはヒト(一過性にトランスフェクトされた)受容体を発現するHEK293細胞に対する[3H]フルマゼニル(85 Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合によって測定された。
ゼノパス卵母細胞の調製
成熟段階V-VIのXenopus laevis卵母細胞を、GABAA受容体サブユニットをコードするクローン化されたmRNAの発現に使用した。RNAマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をEcocyte(Castrop-Rauxel、ドイツ)から購入し、改変したバルト培地(mMでの組成:NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 2.4、HEPES 10、MgSO4 0.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33、pH=7.5)中で実験まで20℃で保存した。
卵母細胞を96ウェルプレートにプレートし、マイクロインジェクションおよび電気生理学的記録のための自動化装置(Robo-ocyte、MultiChannelSystems、Reutlingen、ドイツ)で使用した。所望のGABAA受容体のサブユニットのRNA転写物を含む水溶液の約50nlを各卵子に注入した。RNA濃度は、0.3~16ng/μl/サブユニットの間の範囲で、適切な大きさのGABA応答を得るためにパイロット実験で調整し、以下のいずれかを用い、最大効果を得た:参照モジュレーター、β-CCM(β-CCM)、GABAA受容体ベンゾジアゼピン(BZD)結合部位のベタカルボリン陰性アロステリックモジュレーター(NAM)、またはミダゾラム、GABAA受容体ベンゾジアゼピン(BZD)結合部位のベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター(PAM)。RNAをコードするγ2サブユニットの濃度は、通常、他のサブユニットをコードするRNAよりも5~10倍高かった。卵子は、実験まで、20℃で改変バルト培地(mMでの組成:NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 4、HEPES 10、MgSO4 0.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33、pH=7.5)に保持した。
mRNAのマイクロインジェクション後、3日目から5日目に電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に(mMで)NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl2 1、CaCl2 1(pH 7.4)を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、KCl 1M+K-酢酸1.5Mを含む溶液で満たし、-80mVに電圧クランプした2つのガラス微小電極(抵抗:0.4MΩ)でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム(Multichannelsystem)を用いて室温で行った。1.5分GABAの最初の平衡化期間の後、最大電流応答(EC20)の約20%を喚起する濃度で1.5分間添加した。2.5分GABAの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。0.5分後にこの第2のGABAアプリケーションを起こした後、約30倍のKiに対応する濃度で、GABAがまだ存在している間に試験化合物を追加した。電流トレースは、GABAアプリケーションの間およびその前後に10Hzのデジタル化速度で記録された。
分析のために、第1および第2のGABA応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の2つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「GABA EC20の%変調」(100 *(倍増-1))として表される化合物の有効性(「倍増」)として採用した。結果を表1に示す。
1.材料1、2、3、4を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.材料5を加えて3分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
1.材料1、2、3を適当なミキサーで30分ほど混ぜる。
2.材料4と5を加えて3分ほど混ぜる。
3.適切なカプセルに充填する。
メタノール(35mL)中の6-メチルニコチンアルデヒド(9.86g,77.3mmol)の溶液に、窒素下でヒドロキシルアミン(水50wt.%,5.93mL,101mmol)を加えた。得られた懸濁液を40℃で3時間、室温で20時間撹拌した。減圧下で回転蒸発させて濃縮すると、表題化合物(10.89g,98%)はオフホワイトの固体として得られた。MS(ESI):137.0([M+H]+).
6℃のDMF(95mL)中の(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシム(10.89g,80.0mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(11.7g,88.0mmol)を加えた。添加すると、反応混合物の色は黄色からオレンジ色に変化し、反応は室温まで温められた。1時間後、混合物を50℃に加熱して2時間、得られた褐色の懸濁液を6℃に冷却した後、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエート(17.6g、96.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水(95mL)を滴下で添加し、得られた褐色の懸濁液を焼結した漏斗で濾過した。残渣を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物(11.80g,60%)を褐色固体として得た。MS(ESI):247.1([M+H]+).
2℃のテトラヒドロフラン(160mL)中のエチル 5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(11.8g,47.9mmol)の溶液に、20分間窒素下で水素化リチウムアルミニウム(2.55g,67.1mmol)を加えた。4℃で1.5時間撹拌した後、水(2.61mL)を慎重に加え、混合物をさらに50分間撹拌した後、水性NaOH(15wt.%,2.61mL)を加えて急冷した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水(7.8mL)を加えた。1時間撹拌した後、得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をテトラヒドロフラン(20mL)で洗浄して、表題化合物(9.08g,93%)をオレンジ色の固体として得た。MS(ESI):205.1([M+H]+).
ジクロロメタン(3.2mL)中の(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノール(360mg,1.76mmol)の撹拌懸濁液に、窒素気体下、0℃で15分間、塩化チオニル(257μL,3.53mmol)を滴下添加した。次いで、溶液を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの1M溶液(20mL)を滴下添加することにより塩基性化した。次いで、有機層を水(30mL)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(391mg、100%)を白色固体として得た。MS(ESI):223.1([M+H]+).
4-(クロロメチル)-5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール(870mg,3.91mmol)、5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(663mg,5.08mmol)および炭酸カリウム(1.35g,9.77mmol)の混合物にアセトン(15mL)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.17g,94%)がオフホワイトの固体として得られた。MS(ESI):317.1([M+H]+)。
酢酸エチル(9.59g、10.7mL、109mmol)の無水ジエチルエーテル(100mL)のアルゴン下、-78℃(CO2-アセトン浴)で撹拌した溶液に、LDA(シクロヘキサン/エチルベンゼン/THF中の2.0 m溶液、59mL、118mmol)を30分間かけて加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで2-フルオロ酢酸エチル(10.5g,9.62mL,99mmol)を15分間かけて添加した。CO2-アセトン浴を除去し、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。反応を冷水HCl(10wt%、100mL)にゆっくりと注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(650mbar-200mbar)で35℃で蒸発させた。得られた無色の液体を、30cmのVigreuxカラムを用いて減圧下で蒸留することにより精製した。71℃(蒸気温度)で13mbarで収集したフラクションは、無色の液体として表題化合物(12.67g,86%)を得た。MS(ESI):149.1([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(6.7mL)中の(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシム(1.00g,7.34mmol)の6℃での撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.10g,8.08mmol)を加えた。30分後、混合物を50℃で1時間加熱し、減圧下で全溶媒を留去した。得られた残渣(クロロオキシム)をエタノール(6.7mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。別のフラスコに、トリエチルアミン(2.05mL、14.7mmol)をテトラヒドロフラン(6.6mL)中の4-フルオロ-3-オキソブタン酸エチル(1.65g、7.34mmol)の溶液に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。30分後、懸濁液を0℃まで冷却し、先に調製したエタノール中のクロロオキシムの懸濁液をカニューレを介してゆっくりと添加した。得られた黄色の懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から50%の酢酸エチル)による精製で、白色固体として表題化合物(1.1g、57%)を得た。MS(ESI):265.2([M+H]+).
無水トルエン(4mL)中のエチル5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(404mg,1.53mmol)の-78℃で攪拌した懸濁液に、DIBAL-H(トルエン中1.0m,1.84mL,1.84mmol)を滴下添加した。反応は-78℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル(0.5mL)を添加して急冷させた。15分後、反応を0℃まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。混合物を20分間激しく撹拌した後、酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(193mg、57%)が白色固体として得られた。MS(ESI):223.2([M+H]+).
ビルディングブロックAdの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3)の代わりに(5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノール-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールを表題化合物(0.207g、99%)に変換し、これを淡黄色の油として得た。MS(ESI):241.0([M+H]+).
4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール(218mg,0.906mmol)、5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(142mg,1.09mmol)および炭酸カリウム(0.376g,2.72mmol)の混合物に、アセトン(2.5mL)およびDMF(0.25mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1時間反応させた。得られた懸濁液を、まだ熱いまま焼結漏斗上で濾過し、アセトン(10mL)で洗浄した後、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液は、真空中で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~80%酢酸エチル)で精製し、黄色の結晶性固体として表題化合物(165mg、54%)が得られました。MS(ESI):335.1([M+H]+).
5-chloro-2-[[5-methyl-3-[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]isoxazol-4-yl]methyl]pyridazin-3-one
ビルディングブロックAの実験と同様に、6-メチルニコチンアルデヒドの代わりに6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシアルデヒドを変換し、表題化合物(10.94g,96%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI):191.1([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(3E)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルアルデヒドオキシムを用いて、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエートを変換し、表題化合物(7.95g,96%)を黄色固体として得た。MS(ESI,m/z):301.1([M+H]+).
テトラヒドロフラン(21mL)、メタノール(21mL)および水(21mL)の混合物中の5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレートエチル(5.91g,19.7mmol)の0℃での撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.03g,48.4mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで再冷却した後、クエン酸水溶液(5wt.%)でpH~5に酸性化した(沈殿物が形成された)。減圧下で、ロータリーエバポレーションにより有機溶媒を除去した。得られた水性懸濁液を0℃まで冷却し、焼結漏斗上で濾過した。集めた固体を氷冷水(50mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題化合物(4.88g、収率91%)が淡黄色の固体として得られた。MS(ESI):273.1([M+H]+).
ビルディングブロックE cの実験と同様に、3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-カルボン酸の代わりに5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)イソキサゾール4-カルボン酸を変換し、表題化合物(3.87g,84%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):259.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールを変換し、茶色の固体として得られた表題化合物(0.206g,96%)を得た。MS(ESI):277.0([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾールを用いて、表題化合物(0.142g,71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):371.0([M+H]+).
アセトニトリル(1mL)中の6-クロロニコチナルドアルデヒド(100mg,0.706mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(73.6mg,1.06mmol)および三塩基性リン酸カリウム(75mg,0.353mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、水(0.2mL)を添加した。1時間後、得られた懸濁液を水(5mL)で希釈し、固体を濾過して集め、焼結した漏斗で乾燥させ、白色固体として表題化合物(57mg,51%)を得た。MS(ESI):157.0([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(E)-6-クロロニコチンアルデヒドオキシムを用いて、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエートを、白色固体として得た表題化合物(92mg,78%)に変換した。MS(ESI):267.1([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(2mL)中のエチル3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-カルボキシレート(77mg、0.289mmol)の0℃での撹拌溶液に、DIBAL-H(ヘキサン中1.0 m、0.924mL、0.924mmol)を滴下添加した。得られた淡黄色の溶液を室温まで温め、4.5時間撹拌した後、0℃(氷浴)まで再冷却し、酒石酸Na/K水溶液(10wt.%,7mL)を添加して急冷した。混合物を室温(氷浴除去)で30分間激しく撹拌した後、酢酸エチル(10mL)で希釈した。塩化アンモニウム水(20wt.%,3mL)と塩酸水(1.0 m,1mL)を加えた後、水層を分離し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から100%酢酸エチル)による精製で、白色固体として表題化合物(48mg、74%)を得た。MS(ESI):225.0([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メタノールを変換し、白色固体として得られた表題化合物(44mg,88%)を得た。MS(ESI):243.0([M+H]+.
4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール(100mg、0.411mmol)、5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(78.5mg、0.601mmol)および炭酸カリウム(171mg、1.23mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2ml)に懸濁した。反応混合物を50℃で35分間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~50%酢酸エチル)による精製で、白色固体MSとして表題化合物(108mg、78%)を得た。337.0;339.1[M+H]+;359.0[M+Na]+.
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノエートの代わりにエチル(E)-3-(ジメチルアミノ)プロップ-2-エノエートを用いた(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムは、表題化合物(2.45g,57%)に変換し、薄茶色の油として得られた。MS(ESI):233.1([M+H]+).
ビルディングブロックCcの実験と同様に、5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾールの代わりに3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-カルボン酸エチル-4-カルボン酸塩を表題化合物(1.48g、70%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):205.0([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(24mL)中の3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-カルボン酸(1.48g、7.25mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を加えた。得られた溶液を-15℃(NaCl/氷浴)に冷却した後、クロロギ酸エチル(0.73mL、7.6mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を滴下した。2時間後、得られた白色沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固体を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を-15℃(NaCl/氷浴)に再冷却し、水(16mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(686mg、18.1mmol)の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム(137mg、3.62mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。NaOH水溶液(2.0m、30mL)を加えることにより反応をクエンチし、次に酢酸エチル(2×160mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から100%酢酸エチル)の精製により、表題化合物(606mg、44%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):191.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メタノールを用い、表題化合物(329mg、95%)を褐色油として得た。MS(ESI):209.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールを用い、表題化合物(0.320g,66%)を黄色油として得た。MS(ESI):303.1([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(E)-6-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムを変換し、表題化合物(1.15g,67%)を褐色油として得た。MS(ESI):248.1([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(50mL)とエタノール(33mL)の混合物中の塩化カルシウム(1.8g,16.2mmol)の0℃で攪拌した懸濁液に、5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレートエチル(1.0g,4.04mmol)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.22g,32.4mmol,部分的に添加)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。有機溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去し、得られた水性層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20%~100%酢酸エチル)で精製し、黄色の固体として表題化合物(407mg、49%)が得られた。MS(ESI):206.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールを用い、表題化合物(320mg,98%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI):224.1([M+H]+.
ビルディングブロックD eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールの代わりに、4-(クロロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールを用い、表題化合物(0.455g,67%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI):318.2([M+H]+).
シクロヘキサン(11mL)中の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタノエートエチル(1.6mL,15.5mmol)の撹拌溶液にピロリジン(1.4mL,16.9mmol)を加えた。反応は、室温に冷却する前に、ディーン-スタークトラップを用いて一晩110℃に加熱した。反応混合物を硫酸ナトリウムのパッドで直接濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(2.49g,62%)を褐色油として得た。MS(ESI):220.2([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)but-2-エノエートの代わりにエチル(Z)-4,4-ジフルオロ-3-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-エノエートを用いた(3E)-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドオキシムは、表題化合物(362mg,58%)に変換され、オレンジ色のオイルとして得られた。MS(ESI):283.2([M+H]+).
無水トルエン(16mL)中のエチル5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(0.490g,1.56mmol)の-78℃での撹拌溶液に、DIBAL-H(トルエン中1.0 m,3.2mL,3.2mmol)を滴下添加した。反応を-78℃で3.5時間撹拌した後、さらに量のDIBAL-H(トルエン中1.0m、0.78mL、0.78mmol)を添加した。1.5時間後、反応混合物をNa/K酒石酸水溶液(10wt.%,10mL)の添加により慎重にクエンチした。二相混合物を室温まで温め、1時間激しく撹拌した後、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)および食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~70%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(165mg、44%)が淡黄色の固体として得られた。MS(ESI):241.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに、(5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メタノールを変換し、表題化合物(300mg、97%)をライトグレーの油として得た。MS(ESI):224.1([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに、4-(クロロメチル)-5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールを用い、表題化合物(0.237g,58%)を黄色油として得た。MS(ESI):353.1([M+H]+).
エタノール(300mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(11.0g、161mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(33.0mL、242mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(15.0g、80.6mmol)を加えた。反応混合物を還流下で1時間加熱した後、減圧下で回転蒸発させることにより、すべての揮発分を除去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)による精製により、表題化合物(12.5g、77%)を白色固体として得た。MS(ESI):201.3([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(Z)-N-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチルイデン)ヒドロキシルアミンを変換し、表題化合物(16g,86%)を褐色油として得た。MS(ESI):311.0([M+H]+).
丸底フラスコに、エチル3-(6-ブロモ-3-ピリジル)-5-メチルイソキサゾール4-カルボキシレート(8.00g,25.7mmol)、シクロプロピルボロン酸(8.80g,102mmol)、K3PO4(19.0g,90mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(2.89g,10.2mmol)およびPd(OAc)2(1.16g,5.14mmol)を入れた。フラスコは、交互の排気およびアルゴンの逆充填によって脱気された。先に脱気したトルエン/水(264mL)の10:1溶液を加え、得られた混合物をアルゴンで15分間洗浄した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのプラグを通して直接濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)による精製で、黄色の固体として表題化合物(5.5g、78%)を得た。MS(ESI):272.7([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル3-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-カルボキシレート(2.7g,11.4mmol)の-10℃での撹拌溶液に、水素化リチウムアルミウム(テトラヒドロフラン中の1.0 m,13.7mL,13.7mmol)を滴下添加した。30分後、反応混合物を0℃まで温めた後、硫酸ナトリウムデカハイドレートの添加により急冷した。反応液をセライトのプラグを通して直接濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(1.8g、81%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI):236.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル)メタノールを変換し、白色固体として得られた表題化合物(157mg,93%)を得た。MS(ESI):249.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールを用い、表題化合物(0.110g,69%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):343.0([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエートの代わりにエチル3-シクロプロピル-3-(ピロリジン-1-イル)アクリレートを用いた6-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムは、表題化合物(352mg,42%)に変換され、オレンジ色のオイルとして得られた。MS(ESI):274.1([M+H]+).
ビルディングブロックC cの実験と同様に、エチル5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレートの代わりにエチル5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレートを用い、表題化合物(260mg、95%)を橙色固体として得た。MS(ESI):246.1([M+H]+).
ビルディングブロックE cの実験と同様に、3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-カルボン酸の代わりに5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボン酸を表題化合物(85mg、47%)に変換し、オレンジ色の固体として得た。MS(ESI):232.1([M+H]+).
ビルディングブロックAdの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールを表題化合物(38mg、99%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):250.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾールを表題化合物(30mg、88%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):344.3([M+H]+).
室温でDMF(5mL)中の(3E)-5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドオキシム(380mg,2.47mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(329mg,2.47mmol)を加えた。反応を室温で3.5時間撹拌した後、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエート(452mg,2.47mmol)を添加した。この混合物を一晩50℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)で精製した後、表題化合物(475mg、73%)が薄茶色の固体として得られた。MS(ESI):265.2([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(10mL)中のエチル 3-(5-フルオロ-6-メチル-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-カルボキシレート(470mg,1.78mmol)の0℃での撹拌溶液に、アルゴン下で慎重にアルゴンリチウムアルミウム水素化物(94.5mg,2.49mmol)を添加した。反応混合物を室温まで2時間温めた後、0℃まで再冷却し、水(0.1mL)を加えて慎重に急冷した。ガス発生が止まった後、水性NaOH(4.0 m,0.1mL)に水(0.35mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を濾過し、ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0%~5%MeOH)で精製し、黄色の固体として表題化合物(221mg、56%)が得られた。MS(ESI):223.2([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メタノールを表題化合物(193mg、81%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):241.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(5-フルオロ-6-メチル-3-ピリジル)-5-メチルイソキサゾールを表題化合物(279mg,82%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):335.1([M+H]+).
5-クロロ-2-[[5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
a)エチル(E)-4-フルオロ-3-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-エノエート
(E)-6-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(350mg,2.55mmol)のDMF(5mL)中の6℃で攪拌した懸濁液に、N-クロロスクシンイミド(375mg,2.81mmol)を加えた。添加すると、反応混合物の色は黄色からオレンジ色に変化し、反応は室温まで温められた。1時間後、混合物を50℃へ2時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を6℃まで再冷却し、DMF(1.0mL)中のエチル(E)-4-フルオロ-3-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-エノエート(685mg,3.06mmol,純度90%)の溶液を滴下添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(498mg、74%)がオレンジ色のオイルとして得られた。MS(ESI):266.1([M+H]+).
無水トルエン(16mL)中のエチル5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(498mg,1.88mmol)の-78℃で攪拌した懸濁液に、DIBAL-H(トルエン中1.0 m,5.63mL,5.63mmol)を滴下添加した。反応は-78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を 0℃に冷却し、水性 NaOH(1.0 m,15mL)を添加して急冷し、続いて酢酸エチル(20mL)を添加した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(105mg、25%)が淡黄色の粉末として得られた。MS(ESI):224.2([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに(5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールを表題化合物(267mg、97%)に変換し、褐色油として得た。MS(ESI):242.1([M+H]+.
ビルディングブロックBeの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾールを表題化合物(75mg、20%)に変換し、黄色油として得た。MS(ESI):336.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを表題化合物(1.09g,95%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):226.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾールを表題化合物(0.822g,76%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):320.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(5-クロロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを表題化合物(0.566g,95%)に変換し、オフホワイトの固体を得た。MS(ESI):243.1([M+H]+.
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-5-メチルイソキサゾールを表題化合物(0.374g,76%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):337.0([M+H]+).
ビルディングブロックJaの実験と同様に、5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドの代わりに5-クロロ-2-ホルミルピリジンを表題化合物(4.23g,96%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):157.0([M+H]+).
室温でDMF(24mL)中の(2E)-5-クロロピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(1.8g,11.5mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.71g,12.8mmol)を3回に分けて加えた。反応物を室温で3時間撹拌した後、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエート(2.63g,14.4mmol)を添加した。この混合物を一晩50℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物をTBME(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から15%の酢酸エチル)による精製により、表題化合物(2.60g、85%)を淡黄色の油を得た。MS(ESI):267.1([M+H]+).
無水テトラヒドロフラン(16mL)中のエチル 3-(5-クロロ-2-ピリジル)-5-メチルイソキサゾール4-カルボキシレート(800mg,3mmol)の0℃での撹拌溶液に、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミウム水素化物の1.0M溶液(1.5mL,1.5mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、-15℃に再冷却し、水(0.06mL)を加えて慎重にクエンチした。ガス発生が止まった後、NaOH 水溶液(4.0 m,0.06mL)に水(0.17mL)を加え、室温で1.25時間撹拌した。硫酸ナトリウムを加え、その後、得られた懸濁液を濾取し、ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(545mg、81%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):225.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(5-クロロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを表題化合物(0.554g,96%)に変換し、淡黄色固体として得た。MS(ESI):269.1([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-5-シクロプロピル-イソキサゾールを表題化合物(0.418g,79%)に変換し、淡黄色固体として得た。MS(ESI):363.1([M+H]+).
5-メチル-イソキサゾール3-カルボン酸メチルエステル(5g、35.4mmol)のメタノール(50mL)中の撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(2.94g、77.9mmol)を加えた。次に、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。水を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(2x 100mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0%から30%の酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(3.8g、76%)を無色の油を得た。MS(ESI):114.0([M+H]+).
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の(5-メチルイソキサゾール3-イル)メタノール(2g,17.6mmol)の溶液にMnO2(15.3g,176mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で7時間撹拌した。黒色固体をセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物(1.5g,76%)を褐色油として得た。MS(ESI):209.1([M+H]+).
5-メチルイソキサゾール3-カルバルデヒド(250mg,2.25mmol)のメタノール(3mL)中の撹拌溶液に、0℃でヒドロキシルアミン(水50%;2.25mL,27.0mmol)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、白色固体として表題化合物(200mg、70%)を得た。MS(ESI):183.9([M+H]+).
DMF(15mL)中の(3E)-5-メチルイソキサゾール3-カルバルデヒドオキシム(1.1g,8.73mmol)の溶液に、0℃で不活性雰囲気下、N-クロロスクシンイミド(1.75g,13.1mmol)を部分的に加え、反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この溶液にDMF(5mL)中のエチル(2E)-3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエート(4g,21.8mmol)を25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を暗所で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、Na2CO3(H2O中1M)、水(100mL)およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0%から20%の酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(1.5g、73%)を白色の固体として得た。MS(ESI):237([M+H]+).
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル 5-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(2.7g,11.4mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(13.7mL,13.7mmol)中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液を-10℃で滴下添加し、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物を0℃で硫酸ナトリウム無水物で急冷し、反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、表題化合物(1.8g,81%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI):195.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[5-メチル-3-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メタノールを表題化合物(0.422g、92%)に変換し、薄茶色の固体を得た。MS(ESI):213.1([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール3-イル)イソキサゾールを表題化合物(0.495g,87%)に変換し、オフホワイトの固体を得た。MS(ESI):307.1([M+H]+).
ビルディングブロックAの実験と同様に、6-メチルニコチンアルデヒドの代わりに6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルアルデヒドを表題化合物(5.28g,100%)に変換し、白色固体を得た。MS(ESI):191.1([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-6-メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに(3E)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルアルデヒドオキシムを用い、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエートの代わりにエチル3-(ジメチルアミノ)アクリレートを用いて、表題化合物(1.70g,75%)を淡黄色の油として得た。MS(ESI):287.2([M+H]+).
エチル 3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-カルボキシレート(1.43g,5.70mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(6mL)中の撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(586mg,13.9mmol)を加え、次いで水(6mL)を加えた。次に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を5%クエン酸溶液でpH5に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で濯いだ。濾液の有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上記のオフホワイト固体と合わせ、濃縮して、表題化合物(1.00g,66%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI):259.1([M+H]+).
3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-カルボン酸(0.97g,3.76mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.56mL,4.02mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中のクロロホルム酸エチル(0.38mL,3.96mmol)の溶液を-15℃で滴下添加した。15℃で2時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を-15℃に冷却し、水(10mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(355mg,9.39mmol)の溶液を-15℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)とNaOH(15mL)の2M溶液で抽出した。水層を酢酸エチル(80mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物(885mg、87%)を黄色の固体として得た。MS(ESI):245.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-イル]メタノールを用いて、表題化合物(0.403g,94%)を黄色の油として得た。MS(ESI):263.0([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾールを用い、表題化合物(0.281g,58%)に変換し、オフホワイトの固体を得た。MS(ESI):357.0([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを用い、表題化合物(2.20g,91%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):242.0([M+H]+).
ビルディングブロックA eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-イソキサゾールを用い、表題化合物(1.62g,57%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):336.1([M+H]+).
ビルディングブロックJaの実験と同様に、5-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドの代わりに5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-カルバルデヒドを用い、表題化合物(0.769g,79%)を褐色固体として得た。MS(ESI):192.1([M+H]+).
ビルディングブロックJ bの実験と同様に、(3E)-5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドオキシムの代わりに(2E)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-カルバルデヒドオキシムを変換し、黄色固体として表題化合物(0.735g,61%)を得た。MS(ESI):302.1([M+H]+).
ビルディングブロックP cの実験と同様に、エチル3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-カルボキシレートの代わりにエチル5-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イソキサゾール4-カルボキシレートを変換し、表題化合物(0.720g,86%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):274.1([M+H]+).
ビルディングブロックP dの実験と同様に、3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-カルボン酸の代わりに5-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イソキサゾール4-カルボン酸を変換し、表題化合物(107mg,28%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):260.0([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[5-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イソキサゾール4-イル]メタノールを変換し、表題化合物(303mg,100%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI):277.9([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イソキサゾールを用い、表題化合物(235mg,73%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):372.4([M+H]+).
ビルディングブロックD aの実験と同様に、6-クロロニコチンチンアルデヒドの代わりに6-クロロピリダジン-3-カルバルアルデヒドを変換し、表題化合物(1.028g,98%)を褐色固体として得た。MS(ESI):158.0([M+H]+).
ビルディングブロックJ bの実験と同様に、(3E)-5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドオキシムの代わりに(3E)-6-クロロピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムを変換し、表題化合物(0.224g,66%)を黄色固体として得た。MS(ESI):306.1([M+H]+).
ビルディングブロックD cの実験と同様に、エチル3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-カルボキシレートの代わりにエチル3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-カルボキシレートを用い、表題化合物(81mg,32%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):226.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを用い、表題化合物(83mg,96%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):244.1;246.0([M+H]+).
4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール(66mg、0.270mmol)、5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(38.8mg、0.297mmol)および炭酸カリウム(74.7mg、0.541mmol)の混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(1.3mL)中で室温で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(72mg、79%)を白色固体として得た。MS(ESI):338.0;340.0([M+H]+).
アセトニトリル(8.1ml)と水(0.900mL)の混合溶液に、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(900mg,5.11mmol)の塩酸ヒドロキシルアミン(533mg,7.67mmol)と三塩基リン酸カリウム(542mg,2.56mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。得られたオレンジ色の混合物を氷浴に注ぎ、水で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、空孔中で濃縮して、表題化合物(550mg、56%)をオレンジ色の固体として提供した。MS(ESI):190.2([M+H]+).
ビルディングブロックJ bの実験と同様に、(3E)-5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドオキシムの代わりに(3E)-6-クロロピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムを用い、黄色固体として表題化合物(0.744g,86%)を得た。MS(ESI):302.4([M+H]+).
トルエン(2.21mL)中のエチル5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボキシレート(100mg,0.332mmol)の溶液を-68℃に冷却した。10分後、3分以内にDIBAL-H(トルエン中1.0m、0.670mL、0.667mmol)の溶液を-68℃で滴下添加した。完全に添加した後、溶液を-68℃で30分間攪拌した。水性NaOH(1.0 m、2.5mL)を滴下添加し、-68℃で反応を停止させた。混合物を室温まで温めた後、水(35mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分割した。相が分かれていた。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(78mg、91%)を白色固体として獲得した。化合物をさらに精製することなく使用した。MS(ESI)m/z:260.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イソキサゾール4-イル]メタノールを変換し、表題化合物(80mg,95%)を褐色の固体として得た。MS(ESI):244.1;277.8([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イソキサゾールを用い、表題化合物(60.2mg,59%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):371.9([M+H]+).
ビルディングブロックA bの実験と同様に、(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエートの代わりに(Z)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ペント-2-エノエートを用いて、(3E)-5-フルオロ-6-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムの代わりに(E)-6-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムを、黄色油として得られた表題化合物(179mg,63%)に変換した。MS(ESI,m/z):262.2 [M+H]+.
ビルディングブロックK cの実験にと同様に、5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボン酸エチルの代わりに5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-カルボン酸エチルを表題化合物(80mg、41%)に変換し、白色粉末として得た。MS(ESI,m/z):220.1 [M+H]+.
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メタノールを用い、表題化合物(85mg,98%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI):238.1;240.0([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾールを用い、表題化合物(84mg,71%)を淡黄色の油として得た。MS(ESI):332.0([M+H]+).
ビルディングブロックJaの実験と同様に、5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドの代わりに5-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒドを用い、表題化合物(791mg,98%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):185.0([M+H]+).
室温でDMF(16mL)中の(2E)-5-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(0.785g,4.5mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.661g,4.95mmol)を4回に分けて加えた。反応を室温で2.5時間、50℃で1時間撹拌した後、室温で(E)-エチル3-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エノエート(0.989g、5.4mmol)を添加した。この混合物を一晩50℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物をTBME(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~15%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.19g、89%)が淡黄色の固体として得られた。MS(ESI):285.1([M+H]+).
テトラヒドロフラン(4.4mL)およびメタノール(4.4mL)中のエチル3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-カルボキシレート(1.19g,8.91mmol)の撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(408mg,9.73mmol)を加え、次いで水(4.4mL)を加えた。次に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を5%クエン酸溶液でpH5に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で濯いだ。濾液の有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、上記のオフホワイト固体と合わせ、濃縮し、表題化合物(769mg,76%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI):257.0([M+H]+).
3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-カルボン酸(0.760g,2.96mmol)の無水テトラヒドロフラン(9.0mL)およびトリエチルアミン(0.44mL,3.16mmol)の-15℃でのアルゴン下での撹拌溶液に、クロロホルム酸エチル(0.30mL,3.12mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を添加した。反応混合物を-15℃で3時間撹拌した後、反応混合物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を-15℃に冷却し、水(8mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(280mg,7.4mmol)の溶液を-15℃で滴下添加した。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)とNaOH(10mL)の2M溶液で抽出した。水層を酢酸エチル(80mL)で逆抽出した。次いで、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(513mg、71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):243.1([M+H]+).
ビルディングブロックA dの実験と同様に、(5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メタノールの代わりに[3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メタノールを変換し、表題化合物(430mg,97%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI):244.1;261.0([M+H]+).
ビルディングブロックB eの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾールの代わりに、3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-4-(クロロメチル)-5-メチルイソキサゾールを用い、表題化合物(420mg,86%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):355.0([M+H]+).
メタノール(10mL)中の(2R,3R)-1-ベンズヒドリル-2-メチルアセチジン-3-オール(443mg,1.75mmol)の溶液に、炭素上のアルゴンパラジウム10%の雰囲気下で(184mg,0.173mmol)を加えた。フラスコを慎重に真空にし、水素を5回バックフィルし、水素雰囲気下、室温で48時間激しく撹拌した。反応混合物をHyflo上で濾過し、メタノールでよく洗浄した。濾液は、真空中で濃縮された。アセトニトリル(30mL)を加えた後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題の粗化合物(480mg、純度<45%、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):88.1([M+H]+).
(2R,3R)-1-ベンズヒドリル-2-メチルアセチジン-3-オールの実験と同様に、2-(ブロモメチル)-3-メチルオキシランを表題化合物(478mg)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):254.2([M+H]+).
(2R,3R)-2-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩の実験と同様に、(2R、3R)-1-ベンズヒドリル-2-メチルアゼチジン-3-オールの代わりに(2S、3S)-1-ベンズヒドリル-2-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩を表題化合物(260mg、純度<88%、100%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):88.1([M+H]+).
4-クロロ-2-メチルブタン-2-オール(775mg,6.32mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を窒素雰囲気下で-30℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン(2.11mL,6.32mmol)中の塩化メチルマグネシウム3Mを-20℃以下で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、マグネシウム粉末(230mg,9.48mmol)を加えた。その後、1,2-ジブロモエタン(5.5μl,0.063mmol)を加え、反応混合物を還流下で3時間撹拌し、1時間後、2時間後に1,2-ジブロモエタン(5.μl,0.063mmol)を加えた。室温まで冷却した後、テトラヒドロフラン(3mL)中の1-ベンズヒドリルゼチジン-3-オン(500mg,2.11mmol)の溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。0℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を慎重に加えた。反応混合物を濾取し、酢酸エチル(20mL)でよく洗浄した。水層を酢酸エチル(10mL)で樹上抽出した。次いで、結合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30%~70%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(250mg、37%)が淡黄色の油として得られた。MS(ESI):326.3([M+H]+).
1-ベンズヒドリル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)アゼチジン-3-オール(240mg、0.737mmol)のテトラヒドロフラン(2.4mL)中の溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(322μL、1.84mmol)、DMAP(9.01mg、0.074mmol)およびメタンスルホニルクロリド(63.2μL、0.811mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、溶液を70℃で18時間撹拌した。室温まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(322μL,1.84mmol)、DMAP(9.01mg,0.074mmol)、メタンスルホニルクロリド(63.2μL,0.811mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、炭酸ナトリウム1M(15mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(15mL)で抽出した。混合有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(60mg、27%)が淡黄色の油として得られた。MS(ESI):308.3([M+H]+).
窒素雰囲気下、2-ベンズヒドリル-6,6-ジメチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン(58mg、0.189mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。次いで、炭素上のパラジウム10%(7mg、0.007mmol)と塩酸の1M水溶液(226μL、0.226mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した後、反応混合物をハイフロ上で濾過し、メタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題の粗化合物(55mg、純度<61%、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):142.1([M+H]+).
0℃のDMF(12mL)中のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.56g,8.4mmol)の溶液に、窒素下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.43g,7.34mL,42mmol)および1-メチルシクロプロパンカルボン酸(1.01g,10.1mmol)を添加した。次に、TBTU(3.24g、10.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を炭酸ナトリウム(50mL)、水(50mL)および食塩水(50mL)の1M溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を冷ヘプタン(30mL)を加えて沈殿させ、濾過した。集めた生成物をさらにヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥して、白色固体として表題化合物(1.92g,85%)を得た。MS(ESI):269.2([M+H]+).
1,4-ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.92g,7.15mmol)の0℃で攪拌した懸濁液に、ジオキサン中の4.0Mの塩酸溶液(8.94mL,35.8mmol)を加えた。次いで、氷浴を除去し、懸濁液を室温で2時間撹拌し、最後に60℃で4時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を焼結ファンネルで濾過した。集めた塩酸塩をさらに1,4-ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物(1.63g,99%)を得た。MS(ESI):169.1([M+H]+).
tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸ヘミオキサレート(2.01g,4.13mmol)の無水テトラヒドロフラン(5.2mL)およびメタノール(5.2mL)を室温でアルゴン下で添加した(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(3.4mL、16.9mmol)に続いてシアノホウ素酸ナトリウム(779mg、12.4mmol)および酢酸(0.76mL、13.3mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水(4mL)と2M NaOH(16mL)を加え、室温で攪拌した。10分後、反応をジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0~5%メタノール)で精製すると、表題化合物(1.434g、73%)が無色の油として得られた。MS(ESI):239.1([M+H]+).
tert-ブチル-6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.480g,2.01mmol)のジクロロメタン(5.2mL)中の0℃での撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.63g,1.1ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で1時間温めた。反応混合物を濃縮し、表題化合物(1.350g、純度50%、収率92%)を無色油として得た。MS(ESI):139.1([M+H]+).
(S)-t-ブチル7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(0.210g,916μmol)をジクロロメタン(2.4mL)に溶解し、無色の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.38mL,4.93mmol)を0℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物(342mg、92%)を無色油として得た。MS(ESI):130.1([M+H]+).
(R)-t-ブチル7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(0.220g,960μmol)をジクロロメタン(2.4mL)に溶解し、無色の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.38mL,4.93mmol)を0℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物(367mg,94%)を無色油として得た。MS(ESI):130.1([M+H]+).
MS(ESI):155.1([M+H]+).
1H NMR(CHLOROFORM-d,300 MHz):δ(ppm)6.37(dd,J=14.4,7.0 Hz,1H),4.53-4.64(m,1H),4.17(dd,J=9.7,6.5 Hz,2H),4.08(dd,J=6.9,2.4 Hz,1H),3.97(dd,J=14.5,2.4 Hz,1H),3.90(dd,J=9.9,4.2 Hz,2H),1.44(s,9H).
50ml 3 ネック丸底フラスコに、ジエチルジンク(ヘキサン中の1.0M溶液、4.0mL、4mmol)を4.0mLのジクロロメタンに加え、0℃まで冷却した。ジクロロメタン(2.0mL)中のトリフルオロ酢酸(0.30mL,3.89mmol)の溶液をシリンジを介して非常にゆっくりと添加した。20分間撹拌した後、ジクロロメタン(2.0mL)中のジヨードメタン(0.32mL,3.97mmol)の溶液を 0℃で加えた。さらに20分間撹拌した後、ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル3-(ビニロキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.395g,1.98mmol)の溶液を0℃で添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で急冷し、ジクロロメタン(40mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(40mL)で2回逆抽出した。有機層を結合させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、製品ではないオレンジオイルを得た。水性層を5M NaOHでpH10に塩基性化した。その後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(270mg、48%)を黄色油として得た。MS(ESI):114.1([M+H]+).
(R)-tert-ブチル7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(200mg、741μmol)をDMF(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。水素化ナトリウム(60%,47.4mg,1.19mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次にヨードメタン(92.7μl、1.48mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次に酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をISCO コンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0%~5%メタノール)で精製し、表題化合物を無色油(124mg,65%)として得た。MS:188.1([M-C4H8+H]+).
1,4-ジオキサン(2mL)中の(R)-tert-ブチル7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(124mg,484μmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中のHCl(1.82mL,7.26mmol)の4.0M溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を焼結漏斗で濾過し、さらに1,4-ジオキサンで洗浄した後、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物(95.8mg,99%)を得た。MS(ESI):144.0([M+H]+-Cl).
10mL 2 ネック丸底フラスコに、tert-ブチル 7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(0.200g,872μmol)をジクロロメタン(3.4mL)に溶解し、無色溶液を 0℃に冷却した。ピリジン(0.22mL,2.72mmol)を加え、次いで塩化ベンゾイル(0.20mL,1.72mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および1M塩酸(5mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(20mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(257mg、89%)が白色固体として得られた。MS(ESI):278.2([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-(ベンゾイルオキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(1.160g、3.48mmol)をキラル分取HPLCにより分離して、以下を得た:
密閉フラスコに、(S)-tert-ブチル7-(ベンゾイルオキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(100mg、300μmol)をアンモニア、7Nをメタノール(1.71mL、12mmol)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。
S)-tert-ブチル7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(300mg、1.31mmol)をアセトニトリル(8.0mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(49.8mg、262μmol)を加えた。反応混合物を45℃に加熱した。次いで、アセトニトリル(84.0mL)中の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(270μl,2.62mmol)の溶液を45℃で40分間かけて滴下添加した。反応混合物を45℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(193mg、57%)が無色の油として得られた。MS(ESI):決定的ではない;質量が見あたらない。
ジクロロメタン(3.04mL)中の(S)-tert-ブチル7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(170mg,609μmol)の撹拌溶液に、TFA(469μl,6.09mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を高真空下で乾燥し、表題化合物(206.6mg,116%)を淡黄色油として得た。MS(ESI):180.1([M+H-114]+).
DMF(8.0mL)に溶解したtert-ブチル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(500mg,2.89mmol)の溶液に、鉱物油(173mg,4.33mmol)に60%分散した水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩(0.67ml、4.65mmol)を0℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、次いでTBME(90mL)および水(15mL)で抽出した。水層をTBME(90mL)で逆抽出した。合わせた有機層を水(3×15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(428mg、58%)が淡黄色の油として得られた。MS(ESI):256.3([M+H]+).
窒素下、0℃でジクロロメタン(3.5mL)中のtert-ブチル3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(340mg,1.33mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(616μl,7.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、反応混合物を濃縮して表題化合物(463mg、91%)を無色油として得た。MS(ESI):156.1([M+H]+).
ジクロロメタン(6.0mL)中の1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン(1.087g,4.54mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.27mL,9.08mmol)を加え、反応混合物を0℃まで冷却した。その温度で、メタンスルホニルクロリド(425μL、5.45mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物(1.563g,100%)を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。MS(ESI):318.2([M+H]+).
b)1-ベンズヒドリル-3-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエトキシ)アゼチジン
メタノール(4mL)中の1-ベンズヒドリル-3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン(71mg、203μmol)の溶液に、ジオキサン中の塩酸4Mを加えた(152μL、610μmol)。チャコール(10%、35mg、32.9μmol)上のアルゴンパラジウムの雰囲気下で加えた。次に、別の排気と水素の再充填によってバイアルを脱気した。反応混合物を50℃で8時間加熱した。反応混合物をHyfloで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(77.3mg、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):184.1([M+H]+).
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(60%,166mg,4.16mmol)の懸濁液に、氷浴冷却下でN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(600mg,3.46mmol)の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で30分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホン酸(1.02g,4.16mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルを抽出した(3×)。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の0~50%EtOAc)で精製し、表題化合物(215mg、23%)が無色のオイルとして得られました。MS(ESI):214.1([M+H-56]+).
ジクロロメタン(3.3mL)中のtert-ブチル3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(215mg,798μmol)の溶液を氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(306μL、3.99mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(306μL,3.99mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、表題化合物(254mg,100%)を淡黄色油として得た。MS(ESI):170.0([M+H]+).
(R)-7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
ジエチルエーテル(3L)中の水素化アルミニウムリチウム(131.2g、3.46mol)の混合物に、-5℃でAlCl3(63.0mL、1.15mol)を注意深く加えた。混合物を-5℃で30分間撹拌し、次に2-フルオロ-2-エノエートメチル(240g,2.31 mol)を-5℃で滴下添加した。混合物を-5℃で残りの3.5時間撹拌した後、湿潤硫酸ナトリウムを0℃で添加し、混合物を濾過した。濾液を50℃で常圧蒸留することにより、エーテル中の無色の液体として表題化合物(163.0g,46%)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):4.63(dd,J1=2.8 Hz,J2=17.2 Hz,1H),4.53(dd,J1=2.8 Hz,J2=51.6 Hz,1H),4.08(dd,J1=3.2 Hz,J2=10.8 Hz,1H),3.30(m,1H).
ジクロロメタン(400mL)中の2-フルオロプロップ-2-エン-1-オール(160.0g、1.05mol)およびトリエチルアミン(219mL、1.58mol)の混合物に、-30℃でMsCl(97.6mL、1.26mol)を加えた。混合物を-30℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(3×700mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(119.3g、粗)を黄色油として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):4.95(dd,J1=3.6 Hz,J2=15.2 Hz,1H),4.86-4.70(m,3H),3.08(s,3H).
テトラヒドロフラン(1L)中のtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(150.0g、876ミリモル)の混合物に、臭化アリルマグネシウム(1M、876mL)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 L)で急冷し、酢酸エチル(3x2 L)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(192.5g、粗)をオレンジ色の油として得た。MS(ESI):158.1([M-C4H8+H]+).
DMF(750mL)中のtert-ブチル3-アリル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(150.0g,703mmol)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%,42.2g,1.05 mol)を加え、1時間撹拌した。2-フルオロ-2-エニルメタンスルホン酸塩(119.2g,773mmol)を0℃で添加し、1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 L)で急冷し、MTBE(3x800mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(80.0g、粗)がオレンジ色のオイルとして得られた。次のステップに直接使用した。1H NMR(400 MHz,CDCl3):5.86-5.76(m,1H),5.25-5.20(m,2H),4.77(d,J1=16.4 Hz,1H),4.62(d,J1=48.4Hz,1H),3.99-3.92(m,4H),3.80-3.73(m,2H),2.58-2.54(m,2H),1.47(s,9H).
室温でアルゴン下、乾燥脱気したトルエン(928mL)中のtert-ブチル-3-アリル-3-((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.51g,5.57mmol)の溶液に、(1,3-ジメシチイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジルリデン)ルテニウム(VI)クロリド(349mg,557μmol)を加え、室温に戻した。混合物を100℃で1.5時間撹拌した後、ジカライト上で濾過した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、表題化合物(1.28g、95%)が緑色の油として得られた。MS(ESI):188.1([M-C4H8+H]+).
室温でのメタノール(51.8mL)中のtert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]非7-エン-2-カルボキシレート(1.26g,5.18mmol)の溶液に、Pd-C(10%,276mg,259μmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、反応混合物をジカライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を空冷下で濃縮し、表題化合物(1.18g,93%)を緑色の固体として得た。MS(ESI):190.1([M-C4H8+H]+).
室温でジクロロメタン(14.5mL)中のtert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(1.18g,4.81mmol)の溶液に、ジオキサン(4M,6.01ml,24.1mmol)中の塩酸を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、空冷下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物(845mg,97%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):146.1([M+H]+).
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(4.43g,23.9mmol)の0-5℃のジクロロメタン(44.4mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(10.4ml,74.6mmol)およびベンジルクロロホルメート(7.13ml,49.9mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。2時間後、トリエチルアミン(2.5ml、17.9mmol)、クロロホルム酸ベンジル(1.71ml、12.0mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を1MのHClで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。混合物をキラル分取HPLC(Chiralpak AD、60:40ヘプタン/エタノール、203 nm)により分離し、以下を得た:
オレンジオイルとしての(+)エナンチオピュア(S表題化合物またはエナンチオマー(2.06g、31%)、MS(ESI):280.2([M+H]+)。
オレンジオイルとしての(-)エナンチオピュア(S表題化合物またはエナンチオマー(2.07g、31%)、MS(ESI):280.2([M+H]+)。
室温での(R)-ベンジル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートまたはエナンチオマー(2g,7.16mmol)のメタノール(71.6mL)中の溶液に、Pd-C(10%,762mg,716μmol)および塩酸水溶液(4N,2.15ml,8.59mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、反応混合物をジカライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して真空中で表題化合物(1.27g,97%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):146.2([M+H]+)、比旋光度:-41.488°(メタノール、0.667g/100mL)。
tert-ブチル-3-アリル-3-((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの実験手順に類似して、3-ブロモ-2-メチルプロピル-1-エンを表題化合物(1.05g,84%)に変換し、これを淡黄色の液体として得た。MS(ESI):265.5([M+H]+).
室温でアルゴン雰囲気下、乾燥脱気ジクロロメタン(636mL)中のtert-ブチル-3-アリル-3-((2-メチルアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.02g,3.82mmol)の溶液に、Grubbs II(324mg,382μmol)を加えた。混合物を40℃で19時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、表題化合物(859mg、94%)が褐色油として得られた。
MS(ESI):184.4([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノン-7-エン-2-カルボキシレートを表題化合物(807mg、100%)に変換し、無色油として得た。MS(ESI):186.5([M-C4H8+H]+).
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、tert-ブチル7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートを表題化合物(592mg,100%)に変換し、ライトグレーの固体として得た。MS(ESI):142.3([M+H]+).
(S)-ベンジル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートおよび(R)-ベンジル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]の実験手順と同様に、ノナン-2-カルボキシレート、7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩をベンジル7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートに変換した。混合物をキラルSFC(AD-H、10%エタノール)により分離して、以下を得た:
(+)エナンチオピュア(S)-黄色の油としての表題化合物またはエナンチオマー(8.60g、42%)、MS(ESI):276.0([M+H]+)、比旋光度:+31.609°(メタノール、0.1g/l)
(-)エナンチオピュア(R)-黄色の油としての表題化合物またはエナンチオマー(9.01g、44%)、MS(ESI):276.1([M+H]+)、比旋光度:-35.979°(メタノール、0.1g/l)。
f)(R)-7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
(R)-7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩またはエナンチオマーの実験手順と同様に、(R)-ベンジル7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートまたはエナンチオマーを、白色固体として得られる表題化合物(5.82g,100%)に変換した。MS(ESI):142.3([M+H]+).
tert-ブチル-3-アリル-3-(((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート)の実験手順と同様に、2-(トリフルオロメチル)プロップ-2-エニル-4-メチルベンゼンスルホネート(J.Org.Chem.2006,71,7527-7532)を表題化合物(3.2g,54%)に変換し、これを薄茶色の液体として得た。MS(ESI):266.2([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]非7-エン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル3-アリル-3-((2-(トリフルオロメチル)アリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートを表題化合物(146mg、70%)に変換し、黄色の固体として得た。MS(ESI):238.1([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノン-7-エン-2-カルボキシレートを表題化合物(147mg,91%)に変換し、ライトグレーの固体として得た。MS(ESI):240.2([M-C4H8+H]+).
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、tert-ブチル7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートを、灰色の固体として得られた表題化合物(111mg,97%)に変換した。MS(ESI):196.1([M+H]+).
室温で脱気したテトラヒドロフラン(2.5mL)と水(2.5mL)の溶液に、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(250mg,1.46mmol)、インジウム(50.3mg,438μmol)および3-ブロモ-2-フルオロプロップ-1-エン(223mg,1.61mmol)を加えた。混合物を30℃で3.5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、表題化合物(130mg、39%)が無色の油として得られた。MS(ESI):230.1([M+H]+).
tert-ブチル3-アリル-3-((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル3-(2-フルオロアリル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートおよび3-ブロモプロプ-1-エンを表題化合物(130mg、85%)に変換し、無色の油として得た。MS(ESI):216.2([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノン-7-エン-2-カルボキシレート、tert-ブチル3-(アリルオキシ)-3-(2-フルオロアリル)の実験手順と同様に、アゼチジン-1-カルボキシレートを表題化合物(40mg、37%)に変換し、これを褐色の油として得た。MS(ESI):188.1([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノン-7-エン-2-カルボキシレートを表題化合物に変換した。
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、tert-ブチル8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートを表題化合物に変換した。
tert-ブチル3-(アリルオキシ)-3-(2-フルオロアリル)アゼチジン-1-カルボキシレート、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートおよび2-(ブロモメチル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-エンの実験手順と同様に、白色固体として得られた表題化合物(1.17g,36%)に変換した。MS(ESI):182.2([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル3-アリル-3-((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート、tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)アリル)アゼチジン-1-カルボキシレート、3-ブロモ-1-エンの実験手順と同様に、表題化合物(194mg、68%)を無色油として得た。MS(ESI):266.2([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]非7-エン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル3-(アリルオキシ)-3-(2-(トリフルオロメチル)アリル)アゼチジン-1-カルボキシレートを表題化合物(900mg、79%)に変換し、これを褐色固体として得た。MS(ESI):294.2([M+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-エン-2-カルボキシレートを表題化合物(628mg、99%)に変換し、これをライトグレーの固体として得た。MS(ESI):240.5([M-C4H8+H]+).
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、tert-ブチル8(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートを表題化合物(537mg,100%)に変換し、灰色の固体として得た。MS(ESI):196.4([M+H]+).
tert-ブチル3-(アリロキシ)-3-(2-フルオロアリル)アゼチジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラートおよび3-ブロモ-2-メチルプロップ-1-エンの実験手順と同様に、無色油として得られた表題化合物(789mg、30%)に変換した。MS(ESI):172.4([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル-3-アリル-3-((2-フルオロアリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート、tert-ブチル-3-ヒドロキシ-3-(2-メチルアリル)アゼチジン-1-カルボキシレート、3-ブロモ-1-エンの実験手順と同様に、黄色油として得られた表題化合物(670mg、72%)に変換した。MS(ESI):212.5([M-C4H8+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]非7-エン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル3-(アリルオキシ)-3-(2-メチルアリル)アゼチジン-1-カルボキシレートを表題化合物(560mg、93%)に変換し、緑色の油として得た。MS(ESI):183.9([M+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、tert-ブチル8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-エン-2-カルボキシレートを表題化合物(423mg、75%)に変換し、薄茶色の固体として得た。MS(ESI):186.1([M-C4H8+H]+).
7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、tert-ブチル8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートを表題化合物(312mg,100%)に変換し、オレンジ色の固体として得た。MS(ESI):142.3([M+H]+).
1-ベンジル-4-ピペリドン(4.9mL、26.42mmol)と3-ブテン-1-オール(1.91g、26.42mmol)の混合物に、0℃でゆっくりと硫酸(70%、10.0mL、26.42mmol)を加えた。反応混合物を一晩激しく撹拌し、水(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムでpHを7-8に調整した。有機層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(NH官能化シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色の液体として表題化合物(5g,65%収率)が得られた。MS(ESI):262.5([M+H]+).
室温でジクロロメタン(50mL)中のトリエチルアミントリヒドロフルオライド(1.87mL,11.48mmol)の撹拌溶液に、Xtalfluor-e(1.97g,8.61mmol)と9-ベンジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-4-オール(1.5g,5.74mmol)を相次いで添加した。24時間後、反応混合物を 0-5℃まで冷却し、5% aq 炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。HPLCで精製し、表題化合物(505mg,33%)が無色の油として得られました。MS(ESI):263.9([M+H]+).
tert-ブチル7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの実験手順と同様に、9-ベンジル-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンを表題化合物(329mg、73%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):172.3([M+H]+).
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例5の実験と同様に、ピペリジン-4-オールの代わりにピペリジン-4-カルボキシレートエチルを用いて、5-クロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物(40.6mg,64%)に変換した。MS(ESI):438.3([M+H]+).
THF(0.9mL)およびメタノール(0.9mL)中のエチル1-[1-[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(170mg,0.389mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(50mg,1.19mmol)を加え、次いで水(0.9mL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を5%クエン酸溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水と塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(145mg、91%)を淡黄色の泡として得た。MS(ESI):410.2([M+H]+).
1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペリジン-4-カルボン酸の溶液に EtOAc(2mL)中の酸(50mg、0.11mmol)に、シクロプロピルアミン(16μL、0.23mmol)、トリエチルアミン(100μL、0.72mmol)、およびEtOAc(0.14mL、0.24mmol)中の50重量%を超えるプロピルホスホン酸無水物溶液を加えた。そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルアミン(16μL、0.23mmol)とプロピルホスホン酸無水物溶液(>50wt.%)をEtOAc(70μL,0.12mmol)に添加した後、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を EtOAc(30mL)およびNaHCO3の飽和溶液(5mL)で抽出した。水層をEtOAc(30mL)で逆抽出した。有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中0%~10%MeOH)による精製で、オフホワイトの固体として表題化合物(43mg,87%)を得た。MS(ESI):449.3([M+H]+)。
2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(1R、5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]ピリダジン-3-オン
5-[4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-[[5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
2-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン
5-[(3aR、6aS)-1,3,3a、4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにtert-ブチル(2R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(123mg、74%)に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。MS(ESI):481.3([M+H]+).
tert-ブチル(2R)-2-メチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg,0.250mmol)のジオキサン(1.2mL)中の溶液に、室温で塩酸の4M溶液(0.35mL,1.4mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(30mL)とNaHCO3の飽和溶液(5mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(30mL)で2回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(85mg、90%)を薄茶色の油として得た。MS(ESI):381.2([M+H]+).
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにtert-ブチル(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、表題化合物(123mg、74%)に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。MS(ESI):481.3([M+H]+).
実施例50bの実験と同様に、tert-ブチル(2S)-2-メチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-tert-ブチル(2R)-2-メチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]の代わりにイル]ピペラジン-1-カルボキシレート-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを表題化合物(84mg、88%)に変換し、薄黄色の油として得た。MS(ESI):381.3([M+H]+).
2-[[3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-オン
5-[4-(3,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-ピペリジル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにエチル(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩を用いて5-クロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(147mg、88%)に変換し、無色油として得た。MS(ESI):424.2([M+H]+).
実施例27bの実験と同様に、エチル-1-[1-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシレートの代わりにエチル(3R)-1-[1-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペリジン-4-カルボキシレートを用いて、表題化合物(82mg、74%))に変換し、オフホワイトの泡として得た。MS(ESI):396.2([M+H]+).
(3R)-1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボン酸(11.4mg,0.200mmol)のDMF(0.6mL)中の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70 μL,0.401mmol)を加え、次いでTBTU(34mg,0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)および水(3mL)で抽出した。水層をEtOAc(30mL)で逆抽出した。有機層を水(3mL)と食塩水(3mL)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:CH2Cl2中の0%から10%MeOH)による精製で、オフホワイトの固体として表題化合物(23mg、55%)を得た。MS(ESI):435.2([M+H]+).
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにエチル(3S)-ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩を用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、無色油として得た表題化合物(146mg、88%)に変換した。MS(ESI):424.2([M+H]+).
実施例27bの実験と同様に、エチル-1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペリジン-4-カルボキシレートの代わりにエチル(3S)-1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシレートを用いて、オフホワイトの固体として得た表題化合物(75mg、68%)に変換した。MS(ESI):396.2([M+H]+).
実施例56cの実験と同様に、(3R)-1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボン酸の代わりに(3S)-1-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、表題化合物(30mg、59%)に変換して、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):435.3([M+H]+).
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりに、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2,5]オクタン-4-カルボキシレート塩酸塩を用いて、5-クロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物(146mg、85%)に変換した。MS(ESI):493.3([M+H]+).
tert-ブチル7-[1-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(105mg、0.213mmol)のジクロロメタン(0-7mL)中の溶液に、0℃のトリフルオロ酢酸(0.14mL、1.8mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン(30mL)と飽和NaHCO3溶液(5mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(30mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体としてタイル化合物(63mg、75%)を得た。MS(ESI):393.1([M+H]+).
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(337mg、76%)に変換し、これを薄黄色の固体として得た。MS(ESI):467.3([M+H]+).
実施例74bの実験と同時に、tert-ブチル7-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(247mg,94%)に変換し、淡黄色の泡として得た。MS(ESI):367.2([M+H]+).
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりに、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物(131mg、91%)に変換した。MS(ESI):479.3([M+H]+).
実施例74bの実験と同様に、tert-ブチル7-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル6-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用して、表題化合物(34mg、43%)に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。MS(ESI):379.2([M+H]+).
5-(2-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-[[5-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりにtert-ブチルシス-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、橙色固体として得た表題化合物(546mg、71%)に変換した。MS(ESI):495.5([M+H]+).
実施例74bの実験と同様に、tert-ブチル7-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートの代わりにtert-ブチルシス-2,6-ジメチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、表題化合物(234mg、87%)に変換し、オレンジ色のオイルとして得た。MS(ESI):395.3([M+H]+).
実施例64の実験と同様に、N-メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(292mg、87%)に変換し、これを薄黄色の粘性油として得た。MS(ESI):453.2([M+H]+).
実施例50の実験と同様に、B.tert-ブチル(2R)-2-の代わりに3-[1-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシラート メチル-4-[1-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを表題化合物(55mg)に変換した。38%)を白色泡として得た。MS(ESI):353.1([M+H]+).
実施例59の実験と同様に、2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-オンの代わりに、5-(アゼチジン-3-イルアミノ)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、表題化合物(24mg、46%)に変換し、白色泡として得た。MS(ESI):393.3([M+H]+).
5-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
5-((3S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン
5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7R)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7S)-7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7R)-7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7R)-7-エトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
実施例64の実験と同様に、N-メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-カルボキシレートのtert-ブチルを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(196mg、67%)に変換し、これを薄茶色の発泡体として得た。MS(ESI):467.2([M+H]+).
実施例50bの実験と同様に、tert-ブチル(2R)-2-メチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-[メチル-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]アミノ]アゼチジン-1-カルボン酸塩を表題化合物(80mg、68%)に変換し、白色の泡として得た。MS(ESI):367.1([M+H]+).
実施例59の実験と同様に、2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-オンの代わりに5-[アゼチジン-3-イル(メチル)アミノ]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(10mg、30%)に変換し、白色粘性油として得た。MS(ESI):407.2([M+H]+).
5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例67の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、白色泡として得た表題化合物(108mg、84%)に変換した。MS(ESI):544.3([M+H]+).
実施例50bの実験と同様に、tert-ブチル(2R)-2-メチル-4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-[4-[1-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレートを表題化合物(61mg、75%)に変換し、これを黄色の泡として得た。MS(ESI):444.3([M+H]+).
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例5の実験と同様に、ピペリジン-4-オールの代わりに塩酸アゼチジン-3-オールを用いた5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(ビルディングブロックF)を、オフホワイトの固体として得た表題化合物(101mg、62%)に変換した。MS(ESI):355.2([M+H]+).
実施例133の実験と同様に、ヨウ化メチルの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、表題化合物(38mg、72%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):409.3([M+H]+).
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
実施例5の実験と同様に、ピペリジン-4-オールの代わりに(2R,3R)-2-メチルアセチジン-3-オール塩酸塩を用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物(489mg、94%)に変換した。MS(ESI):368.2([M+H]+).
実施例133の実験と同様に、5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに5-[(2R、3R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-アゼチジン-1-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを使用して、表題化合物(63mg、87%)に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。MS(ESI):382.2([M+H]+).
実施例5の実験と同様に、ピペリジン-4-オールの代わりに(2S,3S)-2-メチルアセチジン-3-オール塩酸塩を用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物(470mg、69%)に変換した。MS(ESI):368.2([M+H]+).
実施例133の実験と同様に、5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに、5-[(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-メチル-アゼチジン-1-イル]]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを表題化合物(50mg,80%)に変換し、オフホワイトの泡として得た。MS(ESI):382.2([M+H]+).
5-[(7R)-7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7S)-7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7R)-7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-[(7S)-7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
N,N-ジメチルアセトアミド(0.60mL)中の4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール(30mg,0.123mmol)の溶液に、K2CO3(22.2mg,0.160mmol)および4-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オン(27.6mg,0.136mmol)を加えた。混合物をオイルバス中で70℃に45分間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:ヘプタン中の0%から100%EtOAc)による精製し、白色固体として表題化合物(37mg、73%)を得た。MS(ESI):410.1([M+H]+).
実施例214aの実験と同様に、(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸の代わりに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いた4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物(471mg、37%)に変換した。MS(ESI):177.0([M+H]+).
実施例214bと同様に、4-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オンの代わりに4-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1H-ピリダジン-6-オンを用いて、4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物(37mg、78%)に変換した。MS(ESI):383.1([M+H]+).
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例214aの実験と同様に、(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸の代わりに(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を用いて、4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オンを表題化合物(95mg、46%)に変換し、これを淡黄色固体として得た。MS(ESI):191.1([M+H]+).
実施例214bの実験と同様に、4-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オンの代わりに4-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1H-ピリダジン-6-オンを用いて、4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物(20mg、56%)に変換した。MS(ESI):397.1([M+H]+).
実施例214aの実験と同様に、(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸の代わりに1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物(159mg、68%)に変換した。MS(ESI):203.1([M+H]+).
実施例214bの実験と同様に、4-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オンの代わりに4-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1H-ピリダジン-6-オンを用いて、4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物(28mg、83%)に変換した。MS(ESI):409.1([M+H]+).
2-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
5-[(7R)-7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(7R)-7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(7S)-7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
5-[(7R)-7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン
実施例5の実験と同様に、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを用い、ピペリジン-4-オールの代わりに塩酸アゼチジン-3-オールを用いて、表題化合物(199mg、88%)を白色泡沫として得た。MS(ESI):408.2([M+H]+).
実施例133と同様に、5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-[[5-メチル-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを用い、ヨウ化メチルの代わりに2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを用いて表題化合物(38mg、66%)に変換し、無色のアモルファスとして得た。MS(ESI):472.2([M+H]+).
5-[(7S)-7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリダジン-3-オン
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中の4-(クロロメチル)-5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール(100mg,0.449mmol)、4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(81.5mg,0.494mmol)および炭酸カリウム(93.1mg,0.674mmol)の混合物を70℃で30分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の勾配:0%から100%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物(110mg、70%)が得られた。MS(ESI):351.0;353.0([M+H]+).
4,5-ジクロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(50mg、0.142mmol)、3-エトキシアゼチジン塩酸塩(21.6mg、0.157mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.427mmol)の混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中で70℃に4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の勾配:0%から100%EtOAc)による精製し、無色のガムとして表題化合物(23mg、39%)を得た。MS(ESI):416.1([M+H]+).
2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例268aの実験と同様に、4-(クロロメチル)-5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾールの代わりに4-(クロロメチル)-3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾールを白色固体として表題化合物(71mg、57%)に変換した。MS(ESI):436.1;438.0([M+H]+).
実施例268bの実験と同様に、4,5-ジクロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに4,5-ジクロロ-2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンを白色固体として表題化合物(16mg、69%)に変換した。MS(ESI):436.2;438.2([M+H]+).
(S)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
N,N-ジメチルアセトアミド(2.5mL)中の5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(130mg,0.946mmol)の溶液に炭酸カリウム(654mg,4.73mmol)および3-エトキシアゼチジン塩酸塩(174mg,1.23mmol)を加えた。混合物を60℃に2時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を分取HPLCで直接精製し、表題化合物(66mg,36%)を薄茶色の固体として提供した。MS(ESI):196.1([M+H]+).
N,N-ジメチルアセトアミド(0.50mL)中の4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール(25mg,0.103mmol)の溶液に炭酸カリウム(15.7mg,0.114mmol)および4-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピリダジン-6-オン(30.3mg,0.155mmol)を加えた。混合物を60℃まで16時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を焼結漏斗上で濾過し、最小量のN,N-ジメチルアセトアミドでリンスした。濾液を分取HPLCで直接精製し、表題化合物(18mg,55%)を白色粉末として得た。MS(ESI):401.1([M+H]+).
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(4-(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例67の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、5-クロロ-2-[[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オンを、白色固体として得た表題化合物(396mg、44%)に変換した。MS(ESI):238.1([M+H]+).
実施例214 bの実験と同様に、4-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オンの代わりに4-(5-クロロ-6-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピリダジン-6-オンを用いて、4-(クロロメチル)-3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物(19.5mg,67%)に変換した。MS(ESI):445.3;447.2([M+H]+).
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2S、3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例3の実験に類似して、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりに(2S、3S)-2-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩を用い、溶媒をN、N-ジメチルアセトアミドに置き換えて5-クロロ-2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(ビルディングブロックD)を表題化合物(310mg、69%)に変換し、白色の発泡体として得た。MS(ESI):388.5([M+H]+).
実施例133の実験と同様に、2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(2S、3S)-3-ヒドロキシ-5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5の代わりに2-メチル-アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-オン-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリジン-3-オンを表題化合物(8mg、26%)に変換し、これを淡黄色の泡として得た。MS(ESI):402.2([M+H]+).
5-[(8S)-8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2R、3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2S、3S)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-((2R、3R)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例279aの実験と同様に、3-メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタンヘミオキサレートを用いた5-クロロピリダジン-3(2H)-オンを、白色固体として得られた表題化合物(226mg、75%)に変換した。MS(ESI):208.1([M+H]+).
実施例279 bの実験と同様に、4-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピリダジン-6-オンの代わりに4-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1H-ピリダジン-6-オンを用いて、4-(クロロメチル)-5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾールを白色粉末として表題化合物(4.5mg,20%)に変換した。MS(ESI):413.2([M+H]+).
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
実施例3の実験と同様に、(R)-3-ヒドロキシピロリジンの代わりに2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オール塩酸塩を用い、溶媒をN、N-ジメチルアセトアミドに置き換えて5-クロロ-2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(ビルディングブロックD)を表題化合物(255mg、80%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):414.1([M+H]+).
実施例133の実験と同様に、5-[(7S)-7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンの代わりに2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]-5-(6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-オンを、溶媒をテトラヒドロフランに置き換えて、表題化合物(25mg、81%)に変換し、白色固体として得た。MS(ESI):428.2([M+H]+).
5-(6,6-ジメチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
5-[6-(ジフルオロメトキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン
実施例5の実験と同様に、ピペリジン-4-オールの代わりに2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オール塩酸塩を用いた5-クロロ-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(ビルディングブロックF)を、オフホワイトの固体として得た表題化合物(177mg、95%)に変換した。MS(ESI):395.3([M+H]+).
アセトニトリル(0.75mL)中の5-(6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン(30mg、0.076mmol)の懸濁液をアルゴンで3回還流させ、逆充填した。次いで、ヨウ化銅(I)(2.9mg、0.015mmol)を添加した後、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(27mg、0.153mmol)を添加した。透明な溶液を密閉管内で室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(1.0m、15mL)で2回洗浄した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配:EtOAc中0%~10%MeOH)で精製し、表題化合物(3.1mg,9.3%)が無色の油として得られた。MS(ESI):445.3([M+H]+).
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3・5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-2-((5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
5-[(4S)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
5-[(4R)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル]-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル]メチル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(4R)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
2-[[3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール4-イル]メチル]-5-[(4S)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル]ピリダジン-3-オンまたはエナンチオマー
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンまたはエナンチオマー
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
Claims (16)
- 式(I)または(II)、
(式中、
Wは以下から選択される:
i) N、および
ii) CR4;
Yは以下から選択される:
i) N、および
ii) CH;
Zは以下から選択される:
i) N、および
ii) CH;
R99は以下から選択される:
i) C1-6-アルキル、
ii) C1-6-アルコキシ、
iii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
iv) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
v) C3-8-シクロアルキル、
vi) H、および
vii)ハロゲン;
R2は以下から選択される:
i) H、
ii) ハロゲン、
iii)C1-6-アルキル、
iv) C3-8-シクロルキル、および
v) ハロ-C1-6-アルキル;
R3は以下から選択される:
i) R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキル、
ii) R9およびR10から独立で選択される1個または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
iii)R11、R12およびR13で置換されたアリール、および
iv) R11、R12およびR13で置換されたヘテロアリール;
R4は以下から選択される:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、
iii)ハロ-C1-6-アルキル、
iv) C1-6-アルコキシ、
v) C3-8-シクロアルキル、および
vi) ハロゲン;
R5は以下から選択される:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、
iii)C3-8-シクロアルキル、
iv) ハロ-C1-6-アルキル、および
v) ハロゲン;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
v) C1-6-アルコキシカルボニル、
vi) シアノ、
vii)R22およびR23から独立で選択される1個又は2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
viii) C3-8-シクロアルキルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されている、
ix) C3-8-シクロアルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルコキシはR24、R25およびR26で置換されている、
x) C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシは、R24、R25およびR26で置換されている、
xi) C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルは、R24、R25およびR26で置換されている、
xii)C3-8-シクロアルキルカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルカルボニルはR24、R25およびR26で置換されている、
xiii) C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニルはR24、R25およびR26で置換されている、
xiv)R27、R28およびR29で置換されたアリールオキシ
xv) R27、R28およびR29で置換されたアリール、
xvi)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリール、
xvii) R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールオキシ、
xviii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xix)ハロ-C1-6-アルキル、
xx) ハロゲン、
xxi)ヒドロキシ、
xxii)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、および
xxiii)オキソ;
R9およびR10は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) ハロ-C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルキル、
iv) R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキル
v) R30、R31およびR32で置換されたヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル、
vi) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
vii)C1-6-アルコキシ、
viii) C3-8-シクロアルキル、および
ix) ハロゲン;
R11、R12およびR13は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) ヒドロキシ、
iii)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
iv) C1-6-アルコキシ、
v) C1-6-アルキル、
vi) シアノ、
vii)アリール、
viii) C3-8-シクロアルキル、
ix) ハロ-C1-6-アルキル、
x) ハロ-C1-6-アルコキシ、
xi) ヘテロアリール、
xii)R14およびR15から独立で選択される1または2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
xiii) C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xiv)R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルキル、
xv) R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルコキシ、
xvi)R16、R17およびR18で置換されたヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル、および
xvii) ハロゲン;
R14およびR15は、独立で以下から選択される:
i) H、および
ii) C1-6-アルキル;
R16、R17およびR18は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) ハロゲン、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv) C3-8-シクロアルキル、
v) C1-6-アルキル;
R22およびR23は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、および
iii)C1-6-アルキルカルボニル;
R24、R25およびR26は、独立で以下から選択される:
i) C1-6-アルキル、
ii) H、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv) C3-8-シクロアルキル、
v) ハロ-C1-6-アルキル、
vi) ハロ-C1-6-アルコキシ、
vii)ハロゲン、
viii) ヒドロキシ、および
ix) オキソ;
R27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) C1-6-アルコキシ、
iii)C1-6-アルキル、
iv) C3-8-シクロアルキル、および
v) ハロゲン;
R30、R31およびR32は、独立で以下から選択される:
i) H、
ii) ハロゲン、
iii)C1-6-アルコキシ、
vi) C3-8-シクロアルキル、および
vii)C1-6-アルキル)
で示される化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - WはCR4である;
YはNである;
Zは以下から選択される:
i) N、および
ii) CH;
R99は、Hである;
R2は、メチルである;
R3は以下から選択される:
i) R6、R7およびR8で置換されたアゼチジニルと
ii) R6、R7およびR8で置換された5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル;
R4は、Hであり、
R5は以下から選択される:
i) メチル、および
ii) フルオロ;
R6、R7およびR8は、独立で以下から選択される:
i) tert-ブトキシ、
ii) H、及び
iii)フルオロ;
である請求項1に記載された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、およびハロ-C1-6-アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、以下:
i) R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキル、および
ii) R 11 、R 12 およびR 13 で置換されたヘテロアリール、
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、以下:
i) R6、R7およびR8で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される:
a.ピロリジニル、
b.ピペリジニル、
c.モルホリニル、
d.ピペラジニル、
e.2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
f.1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、
g.3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、
h.2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
i.1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、
j.3,3a、4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロリル、
k.2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
l.5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、
m.7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
n.3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
o.5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
p.1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、
q.5-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカニル、
r.2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、
s.4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、
t.2-アザスピロ[3.5]ノナニル、
u.6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
v.1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、
w.8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
x.3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、
y.3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および
z.アゼチジニル;
および
ii) R 11 、R 12 およびR 13 で置換されたヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールが以下から選択される:
a.ピリジニル、
b.イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、および
c.ピラゾリル
から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6、R7およびR8は、以下:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv) C1-6-アルコキシカルボニル、
v) シアノ、
vi) R22およびR23から独立で選択される1又は2個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
vii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されている、ここで、R24、R25およびR26はHおよびC1-6-アルキルから独立で選択される;
viii) C3-8-シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここでC3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26はHである;
ix) C3-8-シクロアルキルカルボニルであり、ここで、C3-8-シクロアルキルはR24、R25およびR26で置換されており、ここで、R24、R25およびR26は独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
x) R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルキルであり、ここで、R24、R25およびR26は、独立でHおよびC1-6-アルキルから選択される;
xi) R24、R25およびR26で置換されたC3-8-シクロアルコキシであり、ここでR24、R25およびR26はHである;
xii)アリールオキシであり、ここで、アリールがR27、R28およびR29で置換されており、ここで、R27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、および
b.ハロゲン;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiii) R27、R28およびR29で置換されたアリールであり、ここでR27、R28およびR29は独立で以下から選択される:
a.H、および
b.アルコキシ;
および、ここで、アリールがフェニルである;
xiv)R27、R28およびR29で置換されたヘテロアリールであり、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、および
b.C1-6-アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される;
xv) ヘテロアリールオキシであり、ここでヘテロアリールは、R27、R28およびR29で置換されており、ここでR27、R28およびR29は、独立で以下から選択される:
a.H、および
b.C1-6-アルキル、および
c.ハロゲン;
および、ここで、ヘテロアリールは以下から選択される:
a.ピリジニル、および
b.ピリダジニル;
xvi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
xvii) ハロ-C1-6-アルキル、
xviii)ハロゲン、
xix)オキソ、
xx) ヒドロキシ、および
xxi)ヒドロキシC1-6-アルキル、
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R6は、以下:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv) C3-8-シクロアルキル、
v) C3-8-シクロアルコキシ、および
i) ハロゲン、
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R7は、以下:
i) H、
ii) C1-6-アルキル、および
iii)ハロゲン、
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R8は、Hである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下:
N-メチル-N-((3S)-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
N-メチル-N-((3R)-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル;
5-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-モルホリノピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(tert-ブチル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-イソプロピル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-エチル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
tert-ブチル4-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-5、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-モルホリノピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-((1R、5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S、6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2R、6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-シクロプロピル-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン;
7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン;
5-(ジメチルアミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((3aR、6aS)-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-シクロプロピル-1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-フェニルピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-フルオロフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-フルオロフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-メトキシフェニル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(メチルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-エトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(3-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(2-メチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(2-メチルモルホリノ)-2-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3S、5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((1-シクロプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(ジメチルアミノ)-2-[[3-(5-フルオロ-6-メチル-3-ピリジル)-5-メチル-イソキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-オン;
5-(4-イソプロポキシフェニル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-エチル-7-(1-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((3aS、6aS)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(4-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((3aR、6aS)-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピロール-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(3-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(ピリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-ヒドロキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-エトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((1-シクロプロピルアゼチジン-3-イル)(メチル)アミノ)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5,5’-ジメチル-[3,3’-ビイソキサゾール]-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-メトキシ-2-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(4-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3-メトキシピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-2-[[5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル]メチル]ピリダジン-3-オン;
5-(6-(メチルアミノ)-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メチルピロリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-エトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-((6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2R,3R)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-エチル-4-ピリジル)-2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((2S,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S,3S)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-オン;
6-(1-((5-メチル-3-(6-メチル-3-ピリジル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-ピリダジン-4-イル)ピリジン-2-カルボニトリル;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2RS,6SR)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-7-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(1-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-メトキシ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロブトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((2S、6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-シクロプロポキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-シクロブトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-シクロプロピル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(3-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(SまたはR)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((-6-メトキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
4-クロロ-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7,7-ジフルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
4-クロロ-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-メチルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(3-クロロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2S、3S)または(2R、3R)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2R、3R)または(2S、3S)-3-ヒドロキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2S、3S)または(2R、3R)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-シクロプロピルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-(5-クロロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-((2R、3R)または(2S、3S)-3-エトキシ-2-メチルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(SまたはR)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(3-メチルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(4-クロロピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(5-メチルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(6-メトキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-(3-メトキシピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(3-(1-メチルシクロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
S)-5-(7-エチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6,6-ジメチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(8-メチル-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-(トリフルオロメチル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((5-エチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-((4S)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
5-((4R)-4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3-オン;
2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-(フルオロメチル)-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(S)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(4-フルオロ-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
(R)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;および
2-((5-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (RまたはS)-2-((3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-5-(7-フルオロ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;および
5-(3-(tert-ブトキシ)アゼチジン-1-イル)-2-((5-メチル-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療活性のある物質としての使用のための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療上不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、
アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱-X障害の治療または予防のための医薬組成物。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症に関連する陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱-X障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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EP18177522 | 2018-06-13 | ||
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