TWI816812B - 唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有通式(I)或(II)之新穎化合物：
Figure 108120285-A0305-02-0001-44
Figure 108120285-A0305-02-0001-7
 其中R2、R3、R5、R99、W、Y及Z係如本文所描述，以及包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

作為GABA-Aα5正向異位調節劑(PAM)之新穎異唑衍生物
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法或預防的有機化合物，且尤其係關於用於治療或預防GABAA α5受體相關疾病及可藉由調節GABAA α5受體活性治療的疾病或病狀的GABAA α5受體正向異位調節劑(PAM)，該等疾病或病狀諸如阿茲海默症(Alzheimer's disease)、輕度認知障礙(MCI)、老年性認知減退、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、普瑞德-威利症候群、癲癇症、創傷後壓力症候群(PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、X染色體脆折症。
主要抑制神經傳遞素γ-胺基丁酸(GABA)之受體係分成兩種主要等級：(1)GABAA受體，其為配體閘控離子通道超家族之成員，及(2)GABAB受體，其為G蛋白鍵聯受體家族之成員。GABAA受體錯合物，係膜結合雜五聚體蛋白質聚合物，主要由α、β及γ次單位構成。GABAA受體為配體閘控之氯化物通道及人類大腦中之主要抑制神經傳遞介體。
存在19個編碼GABAA受體次單位之19個基因，該等 GABAA受體次單位聚集為五聚體，其中最常見化學計量為兩個α、兩個β及一個γ次單位。GABAA次單位組合產生功能性、電路及行為特異性(Sieghart，2006；Vithlani等人，2011)。歸因於其受限表現模式及獨特生理及藥理學特性，含有α5次單位之GABAA受體(GABAA α5)係尤其受關注的(Sur等人，1999；Mohler，2011)。含有GABAA α5次單位之受體優先定位於海馬、前額葉皮質、伏隔核及扁桃體中，其為被認為涉及多種CNS病症之神經病理學及病理生理學之關鍵區域。
由於減少之GABAA α5表現或GABA能不足或其他病狀引起之海馬高活動性係以認知減退(記憶及執行功能)為特徵之多種CNS病症的常見標誌。在此類疾病病況中，GABAA α5正向異位調節劑(PAM)而非負向異位調節劑(NAM)可為用於與此類疾病相關之認知障礙的有效治療。
多行證據表明起因於GABA能信號傳導系統(腦內主要抑制神經傳遞素系統)功能不全之激勵/抑制神經傳遞之間的不平衡，其成為多種CNS病症之病原核心。鑒於GABAA α5受體之分佈，其為用於復原皮質內抑制水平且因此復原在此等條件下之(E/I)電路平衡之極有吸引力的靶標。因此，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可單獨使用或與其他藥物組合作為疾病調節劑或作為症狀劑使用，以用於治療或預防急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症、記憶缺陷、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性、負性及/或認識症狀、躁鬱症、自閉症、安格爾曼氏症候群、普瑞德-威利症候群、雷特氏症候群(Rett syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome)、I型神經纖維瘤(neurofibromatosis type I)、睡眠失調、晝夜節律失調、肌肉萎縮性側索 硬化症(ALS)、X染色體脆折症、由AIDS引起之癡呆、年齡相關性記憶障礙、精神病性病症、物質誘發之精神病性病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症(obsessive/compulsive disorder)、急性壓力症、創傷後壓力症候群(PTSD)、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群(restless leg syndrome)、輕度認知障礙(MCI)、認知不足病症、老年性認知減退、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱、神經精神病狀、精神病、注意力不足/過動症、神經痛、癲癇症、中風及注意力障礙。
根據本發明之最佳適應症為泛自閉症障礙(ASD)。ASD為複合異源性神經發育性病症，其特徵為三種核心症狀之損傷：社交互動、重複行為及認知不足。美國ASD之估計發病率為68個兒童中1例(CDC，2014)，且估計，1%全球人群具有ASD(WHO，2013)。
並不存在對於核心社會交往及ASD泛自閉症障礙之重複性缺陷的審批通過之藥理學治療，且此病症在高度未滿足醫療需求之區域繼續。用於ASD之相關症狀之當前審批通過之治療受限於經指定用於治療與ASD症狀相關之應激性的抗精神病劑(利培酮(Risperidone)及阿立哌唑(Aripiprazole))。出現的證據表明，GABA能系統，即腦內主要抑制神經傳遞素系統，在ASD之病理生理學中起關鍵作用(Dhossche等人，2002；Pizzarelli及Cherubini，2011；Robertson等人，2016)。
使用正電子發射斷層掃描研究(PET)及磁共振光譜分析(MRS)之基因及成像研究表明ASD中之GABA能信號傳導之改變。已報導GABAA受體結合係使用[123I]-碘西尼(iomazenil)PET在具有ASD之患者之上側及內側額葉皮層中急劇減少(Mori等人，2012)。此外，初步[11C]- RO154513 PET研究發現此示蹤物之結合減少，表明GABAA α5受體在ASD中之水平較低(Mendez等人，2012)。MRS研究發現ASD中之GABA水平改變(Gaetz等人，2014；Rojas等人，2014)且詳言之，一些近期研究展示具有ASD之兒童中之GABA減少及軀體感覺功能改變(Puts等人，2016；Robertson等人，2016)。根據此等觀測結果，死後會減少包括GABRB3之GABAA受體次單位之表現(DeLorey，2005；Abrahams及Geschwind，2008)，且在具有自閉症之患者之腔壁及小腦皮質中發現GABA合成酶、麩胺酸去羧酶(GAD)65及67(Fatemi等人，2002)。重要的係，已提出降低GABA能抑制活性會導致在ASD中觀測到的過度興奮，包括癲癇之高發病率及聽覺觸覺超敏(Rubenstein及Merzenich，2003；Frye等人，2016)。改變的GABA能功能可減小罹患癲癇之臨限值，如藉由ASD中之癲癇症之高共同罹病率所證明，發生在至多三分之一的感染人群中。最後，已展示出藉由非選擇性BZD增強GABAA受體活改善ASD之小鼠模型中的行為缺損，但歸因於藉由GABAA α1次型介導之鎮靜作用，觀測到極窄治療裕量(Han等人，2012，2014；Soto等人，2013)。此等研究結果支援經由GABAA α5受體重新平衡GABA能傳遞可改良ASD中之症狀而無非選擇性苯并二氮呯之副作用的概念。
本發明提供式(I)及(II)之新穎化合物
Figure 108120285-A0305-02-0007-14
Figure 108120285-A0305-02-0007-15
W係選自i)N，及ii)CR4；Y係選自i)N，及ii)CH；Z係選自i)N，及ii)CH；R99係選自i)C1-6烷基，ii)C1-6烷氧基，iii)鹵基-C1-6烷氧基，iv)羥基-C1-6烷基，v)C3-8環烷基，vi)H，及 vii)鹵素；R2係選自i)H，ii)鹵素，iii)C1-6烷基，iv)C3-8環烷基，及v)鹵基-C1-6烷基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，ii)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R9及R10之取代基取代之胺基，iii)經R11、R12及R13取代之芳基，及iv)經R11、R12及R13取代之雜芳基；R4係選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)鹵基-C1-6烷基，iv)C1-6烷氧基，v)C3-8環烷基，及vi)鹵素；R5係選自i)H，ii)C1-6烷基， iii)C3-8環烷基，iv)鹵基-C1-6烷基，及v)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C1-6烷氧基-C1-6烷基，v)C1-6烷氧基羰基，vi)氰基，vii)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R22及R23之取代基取代之胺基，viii)C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，ix)C3-8環烷氧基，其中該C3-8環烷氧基經R24、R25及R26取代，x)C3-8環烷基-C1-6烷氧基，其中該C3-8環烷基-C1-6烷氧基經R24、R25及R26取代xi)C3-8環烷基胺基羰基，其中該C3-8環烷基胺基羰基經R24、R25及R26取代xii)C3-8環烷基羰基，其中該C3-8環烷基羰基經R24、R25及R26取代xiii)C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基，其中該C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基經R24、R25及R26取代xiv)經R27、R28及R29取代之芳氧基，xv)經R27、R28及R29取代之芳基， xvi)經R27、R28及R29取代之雜芳基，xvii)經R27、R28及R29取代之雜芳氧基，xviii)鹵基-C1-6烷氧基，xix)鹵基-C1-6烷基，xx)鹵素，xxi)羥基，xxii)羥基-C1-6烷基，及xxiii)側氧基；R9及R10係獨立地選自i)H，ii)鹵基-C1-6烷基，iii)C1-6烷基，iv)經R30、R31及R32取代之雜環烷基，v)經R30、R31及R32取代之雜環烷基-C1-6烷基，vi)羥基-C1-6烷基，vii)C1-6烷氧基，viii)C3-8環烷基，及ix)鹵素；R11、R12及R13係獨立地選自i)H，ii)羥基，iii)羥基-C1-6烷基，iv)C1-6烷氧基， v)C1-6烷基，vi)氰基，vii)芳基，viii)C3-8環烷基，ix)鹵基-C1-6烷基，x)鹵基-C1-6烷氧基，xi)雜芳基，xii)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R14及R15之取代基取代之胺基，xiii)C3-8環烷基-C1-6烷基，xiv)經R16、R17及R18取代之雜環烷基，xv)經R16、R17及R18取代之雜環烷氧基，xvi)經R16、R17及R18取代之雜環烷基-C1-6烷基，及xvii)鹵素；R14及R15係獨立地選自i)H，及ii)C1-6烷基；R16、R17及R18係獨立地選自i)H，ii)鹵素，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C1-6烷基； R22及R23係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，及iii)C1-6烷基羰基；R24、R25及R26係獨立地選自i)C1-6烷基，ii)H，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)鹵基-C1-6烷基，vi)鹵基-C1-6烷氧基，vii)鹵素，viii)羥基，及ix)側氧基；R27、R28及R29係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷氧基，iii)C1-6烷基，iv)C3-8環烷基，及v)鹵素；R30、R31及R32係獨立地選自i)H，ii)鹵素， iii)C1-6烷氧基，vi)C3-8環烷基，vii)C1-6烷基；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之目標係式(I)或(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯、上述化合物之製備、含有該等化合物之藥劑及其製造，以及上述化合物在治療或預防與GABAA α5受體相關疾病有關之疾病及可藉由調節GABAA α5受體活性治療的疾病或病狀的用途，該等疾病或病狀諸如阿茲海默症、輕度認知障礙、老年性認知減退、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、雷特氏症候群、普瑞德-威利症候群、癲癇症、創傷後壓力症候群(PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、X染色體脆折症。本發明化合物係選擇性GABAA α5受體正向異位調節劑(PAM)，因為其藉由在γ胺基丁酸(GABA)之給定EC20濃度下增加GABA能湧流(氯化物之流入)來增強含α5之GABAA受體的功能。本發明化合物之PAM效應相比現有技術水平之化合物較高。在較佳實施例中，本發明化合物相對於α1、α2及α3次單位對於α5次單位具有結合選擇性。與α5-次型大腦分佈相容，選擇性GABAA α5 PAM將復原關鍵大腦區域(例如海馬、扁桃體、伏隔核及前額皮層)中之GABA能信號傳導而沒有非選擇性GABAA調節劑(例如苯并二氮呯)之副作用。在另一較佳實施例中，本發明化合物具有尤其對於低及高pH條件增加之化學穩定性。
術語「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之單價直鏈或分 支鏈飽和烴基。C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定C1-6烷基為甲基、乙基、異丙基、異丁基及第三丁基。更特定實例為甲基。
術語「C1-6烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C1-6烷基。C1-6烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為第三丁氧基、甲氧基、乙氧基及異丙氧基。更特定實例為乙氧基、甲氧基及第三丁氧基。最特定實例為第三丁氧基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素包括氟及氯。
術語「鹵基-C1-6烷氧基」表示其中C1-6烷氧基之氫原子中的至少一者已由相同或不同鹵素原子置換之C1-6烷氧基。術語「全鹵基-C1-6烷氧基」表示其中C1-6烷氧基之所有氫原子均已由相同或不同鹵素原子置換之C1-6烷氧基。鹵基-C1-6烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵基-C1-6烷氧基包括三氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基乙氧基及三氟二甲基乙氧基。更特定實例為三氟乙氧基、二氟乙氧基及二氟甲氧基。
術語「鹵基-C1-6烷烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的至少一者已由相同或不同鹵素原子置換之C1-6烷基。術語「全鹵基-C1-6烷基-C1-6烷基」表示其中烷基之所有氫原子均已由相同或不同鹵素原子置換之C1-6烷基-C1-6烷基。鹵基-C1-6烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵基-C1-6烷基包括二氟 甲基、三氟甲基、氟甲基、三氟乙基及二氟乙基。更特定鹵基-C1-6烷基包括三氟甲基及二氟甲基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「側氧基」表示=O基團。
術語「羥基-C1-6烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的一者已由羥基置換的C1-6烷基。羥基-C1-6烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥甲基丙基、羥甲基乙基及羥丁基。特定實例包括羥甲基丙基及羥甲基乙基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「C1-6烷氧基-C1-6烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的至少一者已由C1-6烷氧基置換之C1-6烷基。例示性C1-6烷氧基-C1-6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「C1-6烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1-6烷氧基。C1-6烷氧基羰基之實例包括其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基的基團。C1-6烷氧基羰基之特定實例包括其中R'為乙氧基或第三丁氧基。
術語「C1-6烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1-6烷基。C1-6烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基或乙基。C1-6烷基羰基之特定實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「C3-8環烷基」表示具有3至8個環碳原子之單價飽和 單環或雙環烴基。雙環意謂由具有一個或兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環C3-8環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環C3-8環烷基之實例為螺[3.3]庚烷基。特定單環C3-8環烷基為環丙基、環丁烷基。更特定單環C3-8環烷基包括環丙基。
術語「C3-8環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C3-8環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定實例為環丙氧基。
術語「C3-8環烷基-C1-6烷氧基」表示其中C1-6烷氧基之氫原子中的至少一者經C3-8環烷基置換的C1-6烷氧基。C3-8環烷基-C1-6烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基乙氧基、環戊基乙氧基及環己基乙氧基。特定實例包括環丙基乙氧基。
術語「C3-8環烷基-C1-6烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的至少一者經C3-8環烷基置換的C1-6烷基。C3-8環烷基-C1-6烷基之實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基及環己基乙基。特定實例為環丙基乙基。
術語「C3-8環烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C3-8環烷基。C3-8環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙基。特定實例包括其中R'為環丙基。
術語「C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C3-8環烷基-C1-6烷氧基。C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基之實例包括其中R'為環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基丙氧基或環丙基丁氧基之基團。
術語「C3-8環烷基胺基羰基」表示式-C(O)NR'R"之基團，其中R'為H且R"為C3-8環烷基。C3-8環烷基胺基羰基之實例包括其中R'為H且R"為環丙基或環丁基之基團。特定實例包括其中R'為H且R"為環丙基。
術語「C1-6烷基-C3-8環烷基-C1-6烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的至少一者經C1-6烷基-C3-8環烷基置換的C1-6烷基。實例包括甲基環丁基甲基、甲基環丙基甲基、甲基環丁基乙基及甲基環丙基乙基。
術語「C1-6烷基-C3-8環烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1-6烷基-C3-8環烷基。C1-6烷基-C3-8環烷基羰基之實例包括甲基環丙基羰基及甲基環丁基羰基。特定實例包括甲基環丙基羰基。
術語「芳基」指示包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環單環或雙環環系統。芳基之實例包括苯基及萘基。特定芳基包括苯基。
術語「芳氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為芳基。特定芳氧基包括苯氧基。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，該等環原子包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure 108120285-A0305-02-0017-46
唑基、噻唑基、三唑基、
Figure 108120285-A0305-02-0017-47
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜卓基、二氮雜卓基、異
Figure 108120285-A0305-02-0017-48
唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure 108120285-A0305-02-0017-49
唑基、苯并異
Figure 108120285-A0305-02-0017-50
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并
Figure 108120285-A0305-02-0017-51
二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。特定雜芳基包括吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、
Figure 108120285-A0305-02-0017-52
二唑基。更特定雜芳 基包括吡唑基。
術語「雜芳氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為雜芳基。R'之特定實例包括吡啶基。
術語「雜環烷基」表示具有4至11個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由具有一個或兩個共用環原子之兩個環組成。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-
Figure 108120285-A0305-02-0018-53
唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、
Figure 108120285-A0305-02-0018-54
唑啶基、異
Figure 108120285-A0305-02-0018-55
唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-
Figure 108120285-A0305-02-0018-56
唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。特定雜環烷基為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3,5,6,7,8,8a-六氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0018-57
唑并[3,4-a]吡嗪基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氧 雜-2-氮雜螺[3.6]癸烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基及氮雜環丁烷基。更特定實例包括嗎啉基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基。甚至更特定實例包括嗎啉基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基。最特定實例包括氮雜環丁烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基。
術語「雜環烷基-C1-6烷基」表示其中C1-6烷基之氫原子中的一者已由雜環烷基置換的C1-6烷基。特定雜環烷基-C1-6烷基為甲基氧雜環丁烷基及甲基四氫哌喃基。
術語「雜環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為雜環烷基。特定雜環烷氧基為四氫呋喃基氧基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及 三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)或(II)之化合物可在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，能夠在活體內產生通式(I)或(II)之母化合物的與代謝上不穩定之酯類似的通式(I)或(II)化合物之任何生理學上可接受之等效物均在本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意謂微莫耳且等效於符號μM。
縮寫uL意謂微升且等效於符號μL。
縮寫ug意謂微克且等效於符號μg。
式(I)或(II)化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映異構物、對映異構物混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構物、非對映異構物混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物 的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
此外，本發明之實施例為如本文所描述之式(I)或(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之如本文所描述之式(I)化合物。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之式(I)或(II)之化合物，其中W係選自i)N，及ii)CR4；Y係選自i)N，及ii)CH；Z係選自i)N，及ii)CH；R99係選自i)H，及ii)鹵素；R2係選自i)H，ii)C1-6烷基， iii)C3-8環烷基，及iv)鹵基-C1-6烷基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中該雜環烷基係選自a.吡咯啶基，b.哌啶基，c.嗎啉基，d.哌嗪基，e.2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，f.1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，g.3,5,6,7,8,8a-六氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0022-58
唑并[3,4-a]吡嗪基，h.2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，i.1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，j.3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基，k.2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，l.5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，m.7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，n.3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，o.5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，p.1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，q.5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸烷基，r.2-氮雜螺[3.3]庚烷基，s.4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基， t.2-氮雜螺[3.5]壬烷基，u.6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基，v.1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基，w.8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，x.3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基，y.3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，及z.氮雜環丁烷基；ii)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R9及R10之取代基取代之胺基，iii)經R11、R12及R13取代之苯基，其中R11、R12及R13係獨立地選自a.H，b.C1-6烷氧基，c.鹵基-C1-6烷基，d.鹵基-C1-6烷氧基，及e.鹵素；iv)經R11、R12及R13取代之雜芳基，其中R11、R12及R13係獨立地選自a.H，b.C1-6烷氧基，c.C1-6烷基，d.氰基，e.C3-8環烷基， f.鹵基-C1-6烷基，g.鹵基-C1-6烷氧基，h.在氮原子上經一或兩個獨立地選自R14及R15之取代基取代之胺基，i.C3-8環烷基-C1-6烷基，j.經R16、R17及R18取代之雜環烷基，其中R16、R17及R18為H，且其中該雜環烷基為哌嗪基，k.雜環烷氧基，其中該雜環烷氧基經R16、R17及R18取代，其中R16、R17及R18為H，且其中該雜環烷氧基為四氫呋喃基氧基，l.雜環烷基-C1-6烷基，其中該雜環烷基-C1-6烷基經R16、R17及R18取代，其中R16、R17及R18係獨立地選自i.H，及ii.C1-6烷基；且其中該雜環烷基-C1-6烷基為氧雜環丁烷基-C1-6烷基，m.鹵素；且其中雜芳基係選自吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡唑基；R4係選自i)H，及ii)鹵素；R5係選自i)C1-6烷基，ii)C3-8環烷基，iii)鹵基-C1-6烷基，及 iv)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C1-6烷氧基羰基，v)氰基，vi)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R22及R23之取代基取代之胺基，vii)C3-8環烷基-C1-6烷氧基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；viii)C3-8環烷基胺基羰基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26為H；ix)C3-8環烷基羰基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；x)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷基，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；xi)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷氧基，其中R24、R25及R26為H；xii)芳氧基，其中該芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.鹵素； 且其中該芳基為苯基；xiii)經R27、R28及R29取代之芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.烷氧基；且其中該芳基為苯基；xiv)經R27、R28及R29取代之雜芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.C1-6烷基，且其中該雜芳基係選自咪唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基及
Figure 108120285-A0305-02-0026-59
二唑基；xv)雜芳氧基，其中雜芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，b.C1-6烷基，及c.鹵素；且其中雜芳基係選自a.吡啶基，及b.噠嗪基；xvi)鹵基-C1-6烷氧基，xvii)鹵基-C1-6烷基，xviii)鹵素， xix)側氧基，xx)羥基，及xxi)羥基-C1-6烷基；R9及R10係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)經R30、R31及R32取代之雜環烷基，其中R30、R31及R32係獨立地選自i)H，及ii)C3-8環烷基；且其中雜環烷基係選自氮雜環丁烷基及氧雜環丁烷基，iv)雜環烷基-C1-6烷基，其中雜環烷基-C1-6烷基經R30、R31及R32取代，其中R30、R31及R32為H，且其中雜環烷基-C1-6烷基為四氫哌喃基-C1-6烷基，v)羥基-C1-6烷基，及vi)C3-8環烷基；R14及R15係獨立地選自i)H，及ii)C1-6烷基；R22及R23係獨立地選自i)C1-6烷基，及ii)C1-6烷基羰基；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之更特定實施例提供如本文所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y係選自i)N，及ii)CH；Z係選自i)N，及ii)CH；R99係選自i)H，及ii)鹵素；R2係選自i)H，及ii)C1-6烷基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，及ii)經R11、R12及R13取代之雜芳基；R4為H，R5係選自i)C1-6烷基，ii)鹵基-C1-6烷基，及iii)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自 i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C3-8環烷氧基，vi)鹵基-C1-6烷氧基，vii)鹵基-C1-6烷基，viii)鹵素；R11、R12及R13係獨立地選自i)C1-6烷基，ii)H，iii)C3-8環烷基，及iv)鹵基-C1-6烷基；R24、R25及R26為H；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至更特定實施例提供如本文所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y係選自i)N，及ii)CH；Z係選自i)N，及 ii)CH；R99係選自H及鹵素；R2係選自i)H，及ii)C1-6烷基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中雜環烷基係選自哌嗪基、氮雜環丁烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、嗎啉基及2-氮雜螺[3.3]庚烷基，及ii)經R11、R12及R13取代之吡唑基；R4為H，R5係選自i)C1-6烷基，ii)鹵基-C1-6烷基，及iii)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C3-8環烷氧基，vi)鹵基-C1-6烷氧基，vii)鹵基-C1-6烷基， viii)鹵素；R11、R12及R13係獨立地選自i)C1-6烷基，ii)H，iii)C3-8環烷基，及iv)鹵基-C1-6烷基；R24、R25及R26為H；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一特定實施例提供如本文中所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y為N；Z係選自i)N，及ii)CH；R99為H；R2為C1-6烷基；R3為經R6、R7及R8取代之雜環烷基；R4為H，R5係選自i)C1-6烷基，及ii)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自 i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C3-8環烷氧基，vi)鹵素；R24、R25及R26為H；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之最特定實施例提供如本文所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y為N；Z係選自i)N，及ii)CH；R99為H；R2為甲基；R3為經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中雜環烷基係選自哌嗪基、氮雜環丁烷基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基及嗎啉基；R4為H，R5係選自i)甲基，及ii)氯；R6、R7及R8係獨立地選自 i)H，ii)甲基，iii)第三丁氧基，iv)環丙基，v)C3-8環烷氧基，vi)氟；R24、R25及R26為H；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至最特定實施例提供如本文所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y為N；Z係選自i)N，及ii)CH；R99為H；R2為C1-6烷基；R3為經R6、R7及R8取代之雜環烷基；R4為H，R5係選自i)C1-6烷基，及ii)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自 i)C1-6烷氧基，ii)H，iii)鹵素；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至最特定實施例提供如本文所描述之式(I)化合物，W為CR4；Y為N；Z係選自i)N，及ii)CH；R99為H；R2為甲基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之氮雜環丁烷基，及ii)經R6、R7及R8取代之5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基；R4為H，R5係選自i)甲基，及ii)氟；R6、R7及R8係獨立地選自i)第三丁氧基，ii)H， iii)氟；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中該化合物為式(I)化合物。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中W為CR4。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中Y為N。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R99係選自H或鹵素。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R99為H。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R2係選自H、C1-6烷基、C3-8環烷基及鹵基-C1-6烷基。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R2為C1-6烷基。
本發明之另一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R2為甲基。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，及ii)經R6、R7及R8取代之雜芳基。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物， 其中R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中該雜環烷基係選自a.吡咯啶基，b.哌啶基，c.嗎啉基，d.哌嗪基，e.2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，f.1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，g.3,5,6,7,8,8a-六氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0036-60
唑并[3,4-a]吡嗪基，h.2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，i.1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，j.3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基，k.2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，l.5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，m.7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，n.3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，o.5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，p.1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，q.5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸烷基，r.2-氮雜螺[3.3]庚烷基，s.4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基，t.2-氮雜螺[3.5]壬烷基，u.6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基， v.1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基，w.8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，x.3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基，y.3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，及z.氮雜環丁烷基；及ii)經R6、R7及R8取代之雜芳基，其中雜芳基係選自a.吡啶基，b.咪唑并[1,2-a]吡啶基，及c.吡唑基。
本發明之甚至更特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R3為經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中雜環烷基係選自i)嗎啉基，ii)哌嗪基，iii)氮雜環丁烷基，及iv)5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基。
本發明之另一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R3為經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中雜環烷基係選自i)氮雜環丁烷基，及ii)5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述，其中R4為H或鹵素。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述，其中R4為H。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之式(I)化合物，其中R5係選自C1-6烷基、C3-8環烷基、鹵基-C1-6烷基及鹵素。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R5為C1-6烷基或鹵素。
本發明之另一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，R5為甲基或氯。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R6、R7及R8係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C1-6烷氧基羰基，v)氰基，vi)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R22及R23之取代基取代之胺基，vii)C3-8環烷基-C1-6烷氧基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；viii)C3-8環烷基胺基羰基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26為H；ix)C3-8環烷基羰基，其中C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；x)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷基，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基； xi)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷氧基，其中R24、R25及R26為H；xii)芳氧基，其中該芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.鹵素；且其中該芳基為苯基；xiii)經R27、R28及R29取代之芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.烷氧基；且其中該芳基為苯基；xiv)經R27、R28及R29取代之雜芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，及b.C1-6烷基，且其中該雜芳基係選自咪唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基及
Figure 108120285-A0305-02-0039-61
二唑基；xv)雜芳氧基，其中雜芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自a.H，b.C1-6烷基，及c.鹵素； 且其中雜芳基係選自a.吡啶基，及b.噠嗪基；xvi)鹵基-C1-6烷氧基，xvii)鹵基-C1-6烷基，xviii)鹵素，xix)側氧基，xx)羥基，及xxi)羥基-C1-6烷基。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R6係選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C3-8環烷氧基，及vi)鹵素。
本發明之另一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R6係選自i)C1-6烷氧基，及ii)鹵素。
本發明之一最特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R6係選自 i)第三丁氧基，及ii)氟。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R7係選自i)H，ii)C1-6烷基，及iii)鹵素。
本發明之另一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R7為H。
本發明之一更特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R8為H。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述，其中R9及R10係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)經R30、R31及R32取代之雜環烷基，其中R30、R31及R32係獨立地選自i)H，及ii)C3-8環烷基；且其中雜環烷基係選自氮雜環丁烷基及氧雜環丁烷基，iv)雜環烷基-C1-6烷基，其中該雜環烷基-C1-6烷基經R30、R31及R32取代，其中R30、R31及R32為H，且其中雜環烷基-C1-6烷基為四氫哌喃基-C1-6烷基， v)羥基-C1-6烷基，及vi)C3-8環烷基。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述，其中R14及R15係獨立地選自i)H，及ii)C1-6烷基。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R22及R23係獨立地選自i)C1-6烷基，及ii)C1-6烷基羰基。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中R24、R25及R26係獨立地選自i)H，及ii)C1-6烷基。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R24、R25及R26為H。
本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R27、R28及R29係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，及iv)鹵素。
本發明之一特定實施例提供如本文所描述之化合物，其中 R30、R31及R32係獨立地選自i)H，及ii)C3-8環烷基。
如本文中所描述之式(I)或(II)化合物之特定實例係選自N-甲基-N-((3S)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-62
唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；N-甲基-N-((3R)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-63
唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；5-((3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-64
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((3S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-65
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(4-羥基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-66
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-67
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-68
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0043-69
唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯；5-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0043-70
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0043-71
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙 烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-72
唑-4-基)甲基)-5-N-嗎啉基(morpholino)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-74
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-75
唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-76
唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-77
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0044-78
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0044-79
唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(第三丁基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0044-80
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-異丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0044-81
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-乙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0044-82
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；4-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0044-83
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯； 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-84
唑-4-基)甲基)-5-N-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮；5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-85
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-86
唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0045-87
唑-4-基)甲基)-5-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0045-88
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-89
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)哌啶-4-甲醯胺；5-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-90
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-91
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-92
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-93
唑-4-基)甲基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0045-94
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-95
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-96
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)哌啶-4-甲腈；5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-97
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-98
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-環丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-99
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-100
唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-101
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-102
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0046-103
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0046-104
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-105
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0046-106
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)四氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0046-107
唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮； 5-(二甲基胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-108
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-109
唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-110
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-111
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-112
唑-4-基)甲基)-5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-113
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-114
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0047-116
唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0047-117
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-118
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0047-119
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0047-120
唑-4-基)甲基)- 6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺；(S)-N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-121
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺；5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-122
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-123
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-124
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-125
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0048-126
唑]-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0048-127
唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(環丙基(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-128
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-129
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-130
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0048-131
唑-4-基)甲基)-5-苯基噠嗪-3(2H)-酮； 5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0049-132
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-133
唑-4-基)甲基)-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-134
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0049-135
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-136
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0049-137
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-138
唑-4-基)甲基)-5-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-139
唑-4-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0049-140
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-141
唑-4-基)甲基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-142
唑-4-基)甲基)-5-(甲基胺基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0049-144
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-145
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-146
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-147
唑-4-基)甲基)-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-148
唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-149
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-150
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-甲腈；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0050-151
唑-4-基)甲基)-5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0050-152
唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-153
唑-4-基)甲基)-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-154
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(3-(第三丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0050-155
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； (S)-5-(2-甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-156
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(2-甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-157
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-158
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-159
唑-4-基)甲基)-5-(3-苯氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-160
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-161
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-162
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-163
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-164
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-165
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0051-166
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(二甲基胺基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0051-167
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-168
唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)噠嗪-3-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-169
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-170
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-171
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-172
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-173
唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-174
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-175
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-176
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-異丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-177
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0052-178
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮； 2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-179
唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-酮；5-(4-異丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-180
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-181
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-183
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-184
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-185
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3S)-3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0053-186
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-乙基-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-187
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-188
唑-4-基)甲基)-5-((3aS,6aS)-四氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-189
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0053-190
唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲 基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-191
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-192
唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(3-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-193
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(2-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-194
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-195
唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-4-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-196
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-197
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-198
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-199
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-200
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-乙氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-201
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0054-202
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-203
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-204
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-205
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0055-206
唑]-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0055-207
唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
Figure 108120285-A0305-02-0055-208
唑]-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0055-209
唑-4-基)甲基)-5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0055-210
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-211
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-212
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-213
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0055-214
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3-酮；5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-215
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-216
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-217
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-218
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-219
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-220
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-221
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-222
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-223
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-224
唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0056-225
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0057-226
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0057-227
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0057-228
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-229
唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-230
唑-4-基)甲基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3-甲氧基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-231
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-232
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-233
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-234
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-235
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-236
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0057-237
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜 螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-異丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-238
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(6-環丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-239
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(6-(甲基胺基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-241
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-242
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-243
唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-244
唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-245
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基吡咯啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-246
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-247
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-248
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0058-249
唑-4-基)甲基)-5-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-251
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-252
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-253
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-254
唑-4-基)甲基)-5-(3-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-(氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-255
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-256
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-257
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-258
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-259
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-260
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0059-262
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡 啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-263
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-264
唑-4-基)甲基)-5-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-265
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-266
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,3S)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-267
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-268
唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-269
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-270
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-271
唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基胺基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-272
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0060-273
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0060-274
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0061-275
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-276
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-277
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-278
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0061-279
唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)噠嗪-3-酮；6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0061-281
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-噠嗪-4-基)吡啶-2-甲腈；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-282
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-284
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-285
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-286
唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0061-287
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0061-288
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜 -2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0062-289
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-290
唑-4-基)甲基)-5-((2RS,6SR)-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0062-292
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-293
唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-294
唑-4-基)甲基)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-295
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-296
唑-4-基)甲基)-5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-297
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0062-298
唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0062-299
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0062-300
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-301
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0063-302
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0063-303
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0063-304
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0063-305
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-306
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-307
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-308
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-309
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丁氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-310
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-311
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0063-312
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5- 氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-313
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-314
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0064-315
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-316
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0064-317
唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-318
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-319
唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0064-320
唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-321
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0064-322
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0064-323
唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮； 2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-324
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-325
唑-4-基)甲基)-5-(3-環丁氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-326
唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-327
唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-328
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-329
唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-330
唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0065-331
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-332
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(3-(第三丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0065-333
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-334
唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0065-335
唑-4-基)甲基)-5-(4-(噠嗪-4-基)哌 嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0066-336
唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-337
唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-338
唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-339
唑-4-基)甲基)-5-((-6-甲氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；4-氯-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0066-340
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-341
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-342
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-343
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0066-344
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0066-345
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0066-346
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0067-347
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0067-348
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-349
唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-350
唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0067-351
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-352
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1,2,5-
Figure 108120285-A0305-02-0067-353
二唑-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0067-354
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-356
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-357
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3-氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-358
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-359
唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0067-360
唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)或 (2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0068-361
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0068-362
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-363
唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)或(2S,3S)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0068-364
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-365
唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)或(2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-367
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-環丙基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(5-氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-368
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-369
唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)或(2S,3S)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0068-370
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-371
唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0068-372
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮； (S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-373
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-374
唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-375
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-376
唑-4-基)甲基)-5-(4-(5-甲基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0069-377
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-378
唑-4-基)甲基)-5-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-379
唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0069-380
唑-4-基)甲基)-5-(3-(1-甲基環丙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0069-381
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-382
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0069-383
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-乙基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠 嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-384
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-385
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-386
唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-387
唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-388
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-389
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-390
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-391
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-392
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-393
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-394
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0070-395
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮； (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-396
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0071-397
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0071-398
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-399
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-400
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((4S)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-401
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((4R)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-402
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-403
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0071-404
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0071-405
唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0071-406
唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲 基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-407
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0072-408
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-409
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-410
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0072-411
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-412
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-413
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0072-414
唑-4-基)甲基)-5-((2RS,6SR)-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0072-415
唑-4-基)甲基)-5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0072-416
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0072-417
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； (R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0073-418
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0073-419
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0073-420
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所描述之式(I)化合物之另一特定實例係選自(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0073-421
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0073-422
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
用於製造如本文所描述之式(I)或(II)化合物之方法亦為本發明之目標。
本發明之式(I)或(II)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能對熟習此項技術者而言為已知的。除非有相反指示，否則用於該等方法之以下描述的取代基及指數具有之前本文中所給出之意義。
更詳言之，式(I)或(II)化合物可藉由以下所給出之方法，藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者所知。反應順序不限於流程1至7中所顯示之次序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改 變。起始物質為市售的或可藉由與以下給出之方法類似的方法，藉由說明書中或實例中所引用之文獻中所描述之方法，或藉由此項技術中已知之方法來製備。
本發明之式(I)及(II)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於下列流程1至6中及298個特定實例之描述中。進行所得產物之反應及純化所需之技能對熟習此項技術者而言為已知的。除非有相反指示，否則用於該等方法之以下描述的取代基及指數具有之前本文中所給出之意義。
更詳言之，式(I)或(II)化合物可藉由以下所給出之方法，藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者所知。反應順序不限於流程1至6中所顯示之次序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始物質為市售的或可藉由與以下給出之方法類似的方法，藉由說明書中或實例中所引用之文獻中所描述之方法，或藉由此項技術中已知之方法來製備。
本發明之式(I)或(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由下文所描述之方法(流程1)製備。
Figure 108120285-A0305-02-0074-17
流程1：合成噠嗪酮；其中所有定義係如上文及申請專利範圍中所描述
根據流程1，式(I)或(II)化合物可藉由在鹼(例如K2CO3)之存在下的烷基氯(III)或(IV)與式(V)之噠嗪酮之間的簡單N-烷基化反應製備。
烷基氯(III)或(IV)之合成突出顯示於流程2中。
Figure 108120285-A0305-02-0075-20
流程2：合成烷基氯(III)或(IV)；其中所有定義係如上文及申請專利範圍中所描述
藉由在鹼(例如NaOH或Et3N)之存在下用羥胺鹽酸鹽處理來將市售醛(1a)或(1b)轉化為相對應的肟(2)。在用N-氯代丁二醯亞胺(NCS)進行親電子氯化後，使中間物氯-肟(3)在鹼(Et3N)存在下經歷與可用的烯胺(4)或烯醇(5)之1,3-偶極環加成反應，得到式(6)之異
Figure 108120285-A0305-02-0075-423
唑。其還原成醇(8)可如下 實現：在受控溫度下使用LiAlH4或DIBAL-H直接實現；或以兩步驟經由水解成其相對應的羧酸(7)，隨後藉由在鹼(Et3N)存在下用氯甲酸乙酯處理進行還原(NaBH4)來實現。藉由暴露於亞硫醯氯實現最終轉化為所要烷基氯(III)或(IV)。
Figure 108120285-A0305-02-0076-24
流程3：合成結構單元(A-Z)
適宜地，可在鹼(K2CO3)存在下使烷基氯(III)或(IV)與市售4-氯-1H-噠嗪-6-酮(9)反應，以提供基準穩定的5-氯代噠嗪酮結構單元(A-Z)，如流程3中所示。
Figure 108120285-A0305-02-0076-25
流程4：自結構單元(A-Z)合成噠嗪酮(I)或(II)；其中R3為在氮原子上經一個或兩個取代基取代之胺基或經取代雜環烷基；所有其他定義係如上文及 申請專利範圍所描述
在其中R3為氮之本發明之某些實施例中，式(I)或(II)之噠嗪酮可藉由結構單元(A-Z)與一級胺(R9=H)或二級胺HNR9R10(包括各種各樣的雜環烷基胺)之間的親核芳族取代反應製備(流程4)。
Figure 108120285-A0305-02-0077-26
流程5：自結構單元(A-Z)合成噠嗪酮(I)或(II)；其中R3為芳基或雜芳基；所有其他定義係如上文及申請專利範圍中所描述
在其中R3為雜芳基或芳基之本發明之另外的實施例中，可藉由芳基氯構築嵌塊(A-Z)與市售硼酸或硼烷之間的鈀介導之鈴木偶合反應獲得式(I)或(II)之噠嗪酮(流程5)。
Figure 108120285-A0305-02-0077-27
流程6：合成噠嗪酮(I)；其中R3為芳基或雜芳基；所有其他定義係如上文 及申請專利範圍中所描述
在替代例中，如流程6中所說明，芳基氯可藉由鈀介導之方法轉化為相對應的硼酸且用於與市售芳基溴之以下鈴木偶合中以獲得式(I)之噠嗪酮。
此外，本發明之實施例係用以製備如上文所定義之式(I)或(II)化合物的方法，其包含在鹼(詳言之K2CO3)的存在下使式(III)或(IV)化合物與式(V)化合物反應。
Figure 108120285-A0305-02-0078-28
其中R2、R3、R5、R99、W、Y及Z如本文所定義。
本發明之目標亦為如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物，其適用作治療活性物質。
同樣，本發明之目標為醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物，及治療惰性載劑。
本發明之特定實施例為如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物，其用於治療或預防，更詳言之，治療阿茲海默症、輕度認知障礙(MCI)、老年性認知減退、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、雷特氏症候群、普瑞德-威利症候群、癲癇症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、X染色體脆折症，更詳言之，泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、阿茲海默症、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀及創傷後壓力症候群(PTSD)。
本發明亦係關於如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物之用途，其係用於製備供治療或預防，更詳言之，治療以下用之藥劑：阿茲海默症、輕度認知障礙(MCI)、老年性認知減退、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、雷特氏症候群、普瑞德-威利症候群、癲癇症、創傷後壓力症候群(PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、X染色體脆折症，更詳言之，泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、阿茲海默症、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀及創傷後壓力症候群(PTSD)。
本發明之目標亦為一種用於治療或預防，更詳言之，治療以下之方法：阿茲海默症、輕度認知障礙(MCI)、老年性認知減退、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、雷特氏症候群、普瑞德-威利症候群、癲癇症、創傷後壓力症候群(PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、X染色體脆折症，更詳言之，泛自閉症障礙(ASD)、安格爾曼氏症候群、阿茲海默症、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀及創傷後壓力症候群(PTSD)，該方法包含投與有效量之如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物。
在根據所描述方法中之任一者製造時，本發明之實施例亦為如本文所描述之式(I)或(II)之化合物，更詳言之，式(I)化合物。
分析程序 膜製備及結合分析
藉由與[3H]氟馬西尼(flumazenil)(85Ci/mmol；Roche)競爭結合至表現組成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠(經穩定轉染)或人類(經短暫轉染)受體的HEK293細胞來量測化合物在GABAA受體次型處之親和力。
將細胞集結粒懸浮於克瑞布斯tris緩衝液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；結合分析緩衝液)中，藉由寶創(polytron)在冰上均勻化大約20秒，並在4℃離心60min(50000g；Sorvall，轉子：SM24=20000rpm)。將細胞集結粒再懸浮於克瑞布斯tris緩衝液中並藉由polytron在冰上均勻化大約15秒。量測蛋白質(Bradford方法，Bio-Rad)，且製備1mL等分試樣並儲存於-80℃。
在含有100mL細胞膜、對於α1、α2、α3次單位濃度為1nM且對於α5次單位濃度為0.5nM的[3H]-氟馬西尼以及在10-10-3×10-6M範圍內之測試化合物的200mL容積(96孔培養盤)中進行放射性配位體結合分析。非特異性結合係藉由10-5M安定(diazepam)定義且通常表示小於5%的總結合。將試驗物在4℃培育至平衡達1小時，且藉由使用Packard收集器過濾收集至GF/C單機過濾器(Packard)上，並使用冰冷洗滌緩衝劑(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。乾燥之後，藉由液體閃爍計數偵測過濾器保留之放射活性。Ki值係使用Excel-Fit(Microsoft)計算且為兩種測定值之均值。
在上述分析中測試附隨實例之化合物，且發現較佳化合物具有用於[3H]-氟馬西尼自100nM或更小之人類GABAA受體之α5次單位位移之Ki值。具有Ki(nM)<35之化合物係最佳的。在較佳實施例中，本發明化合物相對於α1、α2及α3次單位對於α5次單位具有結合選擇性。藉由量測對表現人類(h)受體之HEK293細胞之結合親和力的上述分析獲得之代表性測試結果展示於下表中。
GABA A 受體之功能表現：爪蟾卵母細胞製備
處於成熟階段V-VI之有爪蟾蜍卵母細胞係用於表現編碼GABAA受體次單位之經選殖mRNA的表現。準備用於RNA顯微注射之卵母細胞係購自Ecocyte，Castrop-Rauxel，Germany，且儲存於20℃之經改良巴思培養基(以mM為單位之組成：NaCl 88，KCl 1，NaHCO3 2.4，HEPES 10，MgSO4 0.82，CaNO3 0.33，CaCl2 0.33，pH=7.5)中直至實驗完成為止。
爪蟾卵母細胞顯微注射
將卵母細胞植入96孔培養盤中以便用於供顯微注射及電生理記錄用之自動儀器(Robo-ocyte，MultiChannelSystems，Reutlingen，Germany)中。將用於所要GABAA受體之次單位的含有RNA轉錄物之約50nl水溶液注射至各卵母細胞中。RNA濃度範圍在0.3與16ng/μl/次單位之間且在試行實驗中進行調整以獲得適合規模之GABA反應及以下參考調節劑之最大效應：β-CCM(β-CCM)、GABAA受體苯并二氮呯(BZD)結合位點處之β 咔啉負向異位調節劑(NAM)或咪達唑侖(Midazolam)、GABAA受體苯并二氮呯(BZD)結合位點處之苯并二氮呯正向異位調節劑(PAM)。編碼RNA之γ2次單位之濃度通常比編碼其他次單位之RNA高5倍至10倍。將卵母細胞保持於20℃之經改良巴思培養基(以mM為單位之組成：NaCl 88，KCl 1，NaHCO3 4，HEPES 10，MgSO4 0.82，CaNO3 0.33，CaCl2 0.33，pH=7.5)中直至實驗完成為止。
電生理學
在mRNA顯微注射後3至5天進行電生理實驗。在實驗期間，藉由含有NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl2 1、CaCl2 1(pH 7.4)之溶液(以mM為單位)不斷澆注卵母細胞。藉由兩個玻璃微電極(電阻：0.4MΩ)刺穿卵母細胞，該等玻璃微電極填充有含有KCl 1M+K-乙酸鹽1.5M之溶液且經電壓鉗位至-80mV。在室溫使用Roboocyte二極電壓鉗系統(多通道系統)執行記錄。在1.5min之初始平衡期之後，添加一定濃度之GABA達1.5min，引起約20%之最大電流反應(EC20)。在另一次2.5min休息間隔後，再添加GABA，從而引起具有類似振幅及形狀之反應。在此第二GABA施加發生後0.5min，添加濃度對應於其約30倍的Ki的測試化合物，同時GABA仍存在。在GABA施加期間及前不久以及之後，在10Hz之數位化速率下記錄電流跡線。
在至少3個卵母細胞上測試各化合物及濃度。針對不同化合物濃度使用不同卵母細胞。在用於最大程度有效之陽性對照的各96孔培養盤上的幾個(3個至6個)卵母細胞上測試β-CCM、負向異位調節劑或咪達唑侖、正向變構調節劑。β-CCM對GABA誘發電流的抑制達約50%(成倍 增加約0.5)，而咪達唑侖對GABA感應電流的增強達約150%(成倍增加約2.5)。
資料分析
對於該分析，疊加第一及第二GABA反應之數位化電流軌，且在必要時重新調整為相同最大振幅。以逐點法計算測試化合物施加之時間間隔期間兩種反應之間的比率。所得「比率跡線」之極值被視為化合物功效(「成倍增加」)，其表示為「GABA EC20之調節%」(100*(成倍增加-1))。結果展示於表1中。
Figure 108120285-A0305-02-0083-29
Figure 108120285-A0305-02-0084-30
Figure 108120285-A0305-02-0085-32
Figure 108120285-A0305-02-0086-33
Figure 108120285-A0305-02-0087-35
Figure 108120285-A0305-02-0088-36
Figure 108120285-A0305-02-0089-37
Figure 108120285-A0305-02-0090-38
Figure 108120285-A0305-02-0091-39
Figure 108120285-A0305-02-0092-40
WO2009/071476揭示參考化合物RO-309作為實例309。
WO2009/071477揭示參考化合物RO-035作為實例35、RO-036作為實例36，RO-039作為實例39且RO-096作為實例96。
亦測試參考化合物對於GABAA受體α5β3γ2亞型之親和力以及其在過度表現卵母細胞之GABAA α5β3γ2中的功效。結果展示於表2中。
Figure 108120285-A0305-02-0092-41
Figure 108120285-A0305-02-0093-43
式(I)或(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧劑形式)、經直腸(例如以栓劑形式)或局部經眼(例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物形式)投與。然而，投與亦可非經腸進行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內(例如以無菌注射溶液形式)進行。
式(I)或(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性無機或有機佐劑處理以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠 囊、注射溶液或局部調配物。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
局部眼部調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露糖醇或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與約0.1mg至20mg/kg體重、較佳地約0.5mg至4mg/kg體重(例如，約300mg/人)之日劑量的情況下，應適當劃分成可由例如相同量組成之較佳1至3個個別劑量。在局部投與之情形下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥劑，且可為0.1與25mg之間的所要劑量可藉由每天或每週單次劑量或藉由每天多次劑量(2至4次)或藉由每週多次劑量投與。然而，將清楚，當此展示為指明時，可超出本文中給出之上限。
製備製備包含本發明化合物之醫藥組合物：
以常見方式製造具有下列組成之錠劑：
Figure 108120285-A0305-02-0095-1037
製造程序
1.將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。
2.在50℃乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合研磨設備。
4.添加成分5且混合三分鐘；在適合壓機上壓縮。
製造具有下列組成之膠囊：
Figure 108120285-A0305-02-0095-1038
製造程序
1.在適合混合器中混合成分1、2及3，持續30分鐘。
2.添加成分4及5並混合3分鐘。
3.填入合適膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石且充分混合。藉由機器將混合物填充至適合膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製造具有下列組成之注射溶液：
Figure 108120285-A0305-02-0096-1047
本發明在下文中藉由實例說明，該等實例無限制特徵。
在製備實例以對映異構物混合物形式獲得的情形下，純對映異構物可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)獲得。
實例 結構單元A 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0096-424
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0096-1048
a)(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟
在氮氣下向6-甲基菸醛(9.86g，77.3mmol)於甲醇(35mL)中之溶液添加羥胺(50wt.%於水中，5.93mL，101mmol)。將所得懸浮液在40℃ 攪拌3h且在室溫攪拌20h。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(10.89g，98%)。MS(ESI)：137.0([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0097-425
唑-4-甲酸乙酯
在6℃向(E)-6-甲基菸醛肟(10.89g，80.0mmol)於DMF(95mL)中之溶液添加N-氯代丁二醯亞胺(11.7g，88.0mmol)。添加之後，反應混合物之顏色自黃色變為橙色，且使反應物升溫至室溫。1h之後，將混合物加熱至50℃，持續2h。將所得棕色懸浮液冷卻至6℃，接著添加(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(17.6g，96.0mmol)並在50℃將反應混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫後，逐滴添加水(95mL)且經由燒結漏斗過濾所得棕色懸浮液。用水洗滌殘餘物，接著於高真空下乾燥，得到呈棕色固體之標題化合物(11.80g，60%)。MS(ESI)：247.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0097-426
唑-4-基)甲醇
經20min之時段在氮氣下於2℃向5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0097-427
唑-4-甲酸乙酯(11.8g，47.9mmol)於四氫呋喃(160mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(2.55g，67.1mmol)。在4℃攪拌1.5h之後，小心添加水(2.61mL)且在藉由添加NaOH水溶液(15wt.%，2.61mL)淬滅之前將混合物再攪拌50min。在添加水(7.8mL)之前，將反應混合物在室溫攪拌30min。攪拌1h之後，經由燒結漏斗過濾所得懸浮液且用四氫呋喃(20mL)洗滌殘餘物，得到呈橙色固體之標題化合物(9.08g，93%)。MS(ESI)：205.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0098-428
唑
在15min期間在氮氣氛圍下於0℃向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0098-429
唑-4-基)甲醇(360mg，1.76mmol)於二氯甲烷(3.2mL)中之經攪拌懸浮液逐滴添加亞硫醯氯(257μL，3.53mmol)。接著將溶液在0℃攪拌30min。藉由逐滴添加1M碳酸氫鈉溶液(20mL)鹼化反應混合物。接著用水(30mL)洗滌有機層且用二氯甲烷(3×10mL)萃取水層。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(391mg，100%)。MS(ESI)：223.1([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0098-430
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
向4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0098-431
唑(870mg，3.91mmol)、5-氯噠嗪-3(2H)-酮(663mg，5.08mmol)及碳酸鉀(1.35g，9.77mmol)之混合物添加丙酮(15mL)。將反應混合物在室溫攪拌17h。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.17g，94%)。MS(ESI)：317.1([M+H]+)。
結構單元B 5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0098-432
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0098-1049
a)4-氟-3-側氧基-丁酸乙酯
經30min在氬氣下於-78℃(CO2-丙酮浴)下向乙酸乙酯(9.59g，10.7 mL，109mmol)於無水二乙醚(100mL)中之經攪拌溶液添加LDA(2.0M於環己烷/乙苯/THF中之溶液，59mL，118mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌2h，接著經15min添加2-氟乙酸乙酯(10.5g，9.62mL，99mmol)。移除CO2-丙酮浴，且使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。將反應物緩慢倒入低溫HCl水溶液(10wt.%，100mL)中，且用二乙醚(3×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在35℃於減壓(650mbar至200mbar)下蒸發。藉由在減壓下蒸餾，使用30cm維格婁分餾柱純化所得無色液體。在13mbar下於71℃(蒸氣溫度)收集溶離份，得到呈無色液體之標題化合物(12.67g，86%)。MS(ESI)：149.1([M+H]+)。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0099-433
唑-4-甲酸乙酯
在6℃向(E)-6-甲基菸醛肟(1.00g，7.34mmol)於無水四氫呋喃(6.7mL)中之經攪拌溶液添加N-氯代丁二醯亞胺(1.10g，8.08mmol)。30min後，將混合物加熱至50℃，持續1h，接著減壓移除所有溶劑。將所得殘餘物(氯-肟)溶解於乙醇(6.7mL)中，且在室溫攪拌30min。在單獨燒瓶中，將三乙胺(2.05mL，14.7mmol)添加至4-氟-3-氧代丁酸乙酯(1.65g，7.34mmol)於四氫呋喃(6.6mL)中之溶液，且在室溫攪拌所得懸浮液。30min後，將懸浮液冷卻至0℃，且經由插管緩慢添加此前製備之氯-肟於乙醇中之懸浮液。將所得黃色懸浮液在室溫攪拌3h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應物，且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.1g，57%)。MS(ESI)：265.2([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-434
唑-4-基)甲醇
在-78℃向5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-435
唑-4-甲酸乙酯(404mg，1.53mmol)於無水甲苯(4mL)中之經攪拌懸浮液逐滴添加DIBAL-H(1.0M於甲苯中，1.84mL，1.84mmol)。在藉由添加乙酸乙酯(0.5mL)淬滅之前，將反應物在-78℃攪拌30min。15min後，使反應物升溫至0℃且添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)。將混合物劇烈攪拌20min，接著用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(193mg，57%)。MS(ESI)：223.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-438
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-439
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-440
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.207g，99%)，所得呈淡黃色油狀物。MS(ESI)：241.0([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-441
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
向4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0100-442
唑(218mg，0.906mmol)、5-氯噠嗪-3(2H)-酮(142mg，1.09mmol)及碳酸鉀(0.376g，2.72mmol)之混合物添加丙酮(2.5mL)及DMF(0.25mL)。將反應混合物加熱至50℃，持續1h。在所得懸浮液仍熱時於燒結漏斗上過濾，且用丙酮(10mL)，接著用乙酸乙酯(10mL)沖洗。真空濃縮濾液。藉由急驟 層析(二氧化矽，0%至80%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色結晶固體之標題化合物(165mg，54%)。MS(ESI)：335.1([M+H]+)。
結構單元C 5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0101-443
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0101-1051
a)(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟
類似於結構單元A a之實驗，將6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛而非6-甲基菸醛轉化為標題化合物(10.94g，96%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0101-444
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟而非(E)-6-甲基菸醛肟將(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯轉化為標題化合物(7.95g，96%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：301.1([M+H]+)。
c)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0101-445
唑-4-羧酸
在0℃向5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0101-446
唑-4-甲酸乙酯(5.91g，19.7mmol)於四氫呋喃(21mL)、甲醇(21mL)及水(21mL)之混合物中之經攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(2.03g，48.4mmol)。移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2.5h。將反應混合物再冷卻至0℃，接著用檸檬酸水溶液(5wt.%)酸化至pH約5(形成沈澱)。藉由在減壓下旋轉蒸發移除 有機溶劑。將所得水性懸浮液冷卻至0℃，接著在燒結漏斗上過濾。用冰冷水(50mL)沖洗收集的固體，且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物((4.88g，91%產率)。MS(ESI)：273.1([M+H]+)。
d)(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-447
唑-4-基)甲醇
類似於結構單元E c之實驗，將5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-448
唑-4-羧酸而非3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-449
唑-4-羧酸轉化為標題化合物(3.87g，84%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：259.1([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0102-450
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-451
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-452
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.206g，96%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：277.0([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0102-453
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0102-454
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0102-455
唑轉化為標題化合物(0.142g，71%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：371.0([M+H]+)。
結構單元D 5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0103-456
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0103-1053
a)(E)-6-氯菸醛肟
向6-氯菸醛(100mg，0.706mmol)於乙腈(1mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(73.6mg，1.06mmol)及磷酸三鉀(75mg，0.353mmol)。在添加水(0.2mL)之前，將混合物在室溫攪拌30min。1h後，用水(5mL)稀釋所得懸浮液，且經由燒結漏斗過濾收集固體，接著真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(57mg，51%)。MS(ESI)：157.0([M+H]+)。
b)3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0103-457
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用(E)-6-氯菸醛肟而非(E)-6-甲基菸醛肟將(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯轉化為標題化合物(92mg，78%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：267.1([M+H]+)。
c)(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0103-458
唑-4-基)甲醇
在0℃向3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0103-459
唑-4-甲酸乙酯(77mg，0.289mmol)於無水四氫呋喃(2mL)中之經攪拌溶液逐滴添加DIBAL-H(1.0M於己烷中，0.924mL，0.924mmol)。在再冷卻至0℃(冰浴)及藉由添加Na/K酒石酸鹽水溶液(10wt.%，7mL)淬滅之前，使所得淡黃色溶液升溫至室溫且攪拌4.5h。將混合物在室溫(冰浴經移除的情況)下劇烈攪拌30min，接著用乙酸乙酯(10mL)稀釋。在添加氯化銨水溶液(20wt.%，3mL)及HCl水溶液(1.0M，1mL)之後，分離水層且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(48mg，74%)。MS(ESI)：225.0([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0104-460
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0104-461
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0104-462
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(44mg，88%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：243.0([M+H]+。
e)5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0104-463
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
使4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0104-464
唑(100mg，0.411mmol)、5-氯噠嗪-3(2H)-酮(78.5mg，0.601mmol)及碳酸鉀(171mg，1.23mmol)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(2ml)中。將反應混合物在50℃攪拌35min，冷卻至室溫，且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層(3×)。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(108mg，78%)。MS：337.0；339.1[M+H]+；359.0[M+Na]+。
結構單元E 5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0104-465
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0104-1056
a)3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-466
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用(E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯而非(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯將(E)-6-甲基菸醛肟轉化為標題化合物(2.45g，57%)，所得呈淡棕色油狀物。MS(ESI)：233.1([M+H]+)。
b)3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-467
唑-4-羧酸
類似於結構單元C c之實驗，將3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-468
唑-4-甲酸乙酯而非5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-469
唑-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(1.48g，70%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：205.0([M+H]+)。
c)(3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-470
唑-4-基)甲醇
向3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0105-471
唑-4-羧酸(1.48g，7.25mmol)於無水四氫呋喃(24mL)中之經攪拌懸浮液添加三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。在逐滴添加氯甲酸乙酯(0.73mL，7.6mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液之前，將所得溶液冷卻至-15℃(NaCl/冰浴)。2h後，經由燒結漏斗過濾所得白色沈澱且用最小量之四氫呋喃沖洗收集的固體。將濾液再冷卻至-15℃(NaCl/冰浴)，且逐滴添加硼氫化鈉(686mg，18.1mmol)於水(16mL)中之溶液。添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加另一量之硼氫化鈉(137mg，3.62mmol)且將混合物在室溫攪拌1h。藉由添加NaOH水溶液(2.0M，30mL)淬滅反應物，接著用乙酸乙酯(2×160mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(606mg，44%)。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-472
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-473
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-474
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(329mg，95%)，所得呈棕色油狀物。MS(ESI)：209.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-475
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-477
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-478
唑轉化為標題化合物(0.320g，66%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：303.1([M+H]+)。
結構單元F 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0106-479
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0106-1058
a)(E)-6-甲基噠嗪-3-甲醛肟
向6-甲基噠嗪-3-甲醛(880mg，7.21mmol)於乙醇(1.25mL)中之經攪拌溶液添加羥胺鹽酸鹽(551mg，7.93mmol)，隨後添加添加NaOH水溶液(2.0M，9.2mL，18.4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3h，接著用乙酸處理為pH約5。藉由過濾收集所得沈澱且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(943mg，95%)。MS(ESI)：138.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-481
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，將(E)-6-甲基噠嗪-3-甲醛肟而非(E)-6-甲基菸醛肟轉化為標題化合物(1.15g，67%)，所得呈棕色油狀物。MS(ESI)：248.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-482
唑-4-基)甲醇
在0℃向氯化鈣(1.8g，16.2mmol)於無水四氫呋喃(50mL)及乙醇(33mL)之混合物中之經攪拌懸浮液添加5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-483
唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.04mmol)，隨後添加硼氫化鈉(1.22g，32.4mmol，逐份添加)。將混合物在0℃攪拌30min，接著使其升溫至室溫並再攪拌1h。將反應混合物再冷卻至0℃且藉由添加氯化銨飽和水溶液淬滅。藉由在減壓下旋轉蒸發移除有機溶劑，且用二氯甲烷(2×50mL)萃取所得水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，20%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(407mg，49%)。MS(ESI)：206.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-484
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-485
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-486
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(320mg，98%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：224.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0107-487
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元D e之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0108-488
唑而非4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0108-489
唑轉化為標題化合物(0.455g，67%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：318.2([M+H]+)。
結構單元G 5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0108-491
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0108-1059
a)(Z)-4,4-二氟-3-吡咯啶-1-基-丁-2-烯酸酯
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1.6mL，15.5mmol)於環己烷(11mL)中之經攪拌溶液添加吡咯啶(1.4mL，16.9mmol)。在冷卻至室溫之前，使用迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)將反應物加熱至110℃隔夜。經由硫酸鈉墊直接過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2.49g，62%)。MS(ESI)：220.2([M+H]+)。
b)5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0108-492
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用(Z)-4,4-二氟-3-吡咯啶-1-基-丁-2-烯酸乙酯而非(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯將(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟轉化為標題化合物(362mg，58%)，所得呈橙色油狀物。MS(ESI)：283.2([M+H]+)。
c)(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0108-493
唑-4-基)甲醇
在-78℃向5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0108-494
唑-4-甲酸乙酯 (0.490g，1.56mmol)於無水甲苯(16mL)中之經攪拌溶液逐滴添加DIBAL-H(1.0M於甲苯中，3.2mL，3.2mmol)。在添加另一量之DIBAL-H(1.0M於甲苯中，0.78mL，0.78mmol)之前，將反應物在-78℃攪拌3.5h。1.5h後，藉由添加Na/K酒石酸鹽水溶液(10wt.%，10mL)小心地淬滅反應混合物。使二相混合物升溫至室溫且在用乙酸乙酯(2×40mL)萃取之前劇烈攪拌1h。將經合併之有機萃取物用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至70%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(165mg，44%)。MS(ESI)：241.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-495
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-496
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-497
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(300mg，97%)，所得呈淡灰色油狀物。MS(ESI)：224.1([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-498
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-499
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0109-500
唑轉化為標題化合物(0.237g，58%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：353.1([M+H]+)。
結構單元H 5-氯-2-[[3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0110-501
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0110-1062
a)(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亞甲基)羥胺
向羥胺鹽酸鹽(11.0g，161mmol)於乙醇(300mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(33.0mL，242mmol)，且在添加6-溴-吡啶-3-甲醛(15.0g，80.6mmol)之前將反應物在室溫攪拌30min。將反應混合物在回流下加熱1h，接著藉由在減壓下旋轉蒸發移除所有揮發物。用水稀釋所得殘餘物且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(12.5g，77%)。MS(ESI)：201.3([M+H]+)。
b)3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0110-503
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，將(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亞甲基)羥胺而非(E)-6-甲基菸醛肟轉化為標題化合物(16g，86%)，所得呈棕色油狀物。MS(ESI)：311.0([M+H]+)。
c)3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0110-504
唑-4-甲酸乙酯
向圓底燒瓶中裝入3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0110-505
唑-4-甲酸乙酯(8.00g，25.7mmol)、環丙基硼酸(8.80g，102mmol)、K3PO4(19.0g，90mmol)、三環己基膦(2.89g，10.2mmol)及Pd(OAc)2(1.16g， 5.14mmol)。藉由選擇性抽空使燒瓶脫氣且回填氬氣。添加此前脫氣的甲苯/水之10：1溶液(264mL)且用氬氣沖洗所得混合物15min。在冷卻至室溫之前將反應混合物在100℃攪拌3h，且經由矽藻土塞直接過濾。用乙酸乙酯沖洗濾餅且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(5.5g，78%)。MS(ESI)：272.7([M+H]+)。
d)(3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0111-506
唑-4-基)甲醇
在-10℃向3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0111-507
唑-4-甲酸乙酯(2.7g，11.4mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之經攪拌溶液逐滴添加氫化鋰鋁(1.0M於四氫呋喃中，13.7mL，13.7mmol)。30min後，在藉由添加十水合硫酸鈉淬滅之前，使反應混合物升溫至0℃。經矽藻土塞直接過濾反應物。用乙酸乙酯沖洗濾餅且真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.8g，81%)。MS(ESI)：236.1([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0111-508
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0111-509
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0111-510
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(157mg，93%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：249.1([M+H]+。
f)5-氯-2-[[3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0111-511
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(6-環丙基-3-吡啶基)-5- 甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0112-512
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-514
唑轉化為標題化合物(0.110g，69%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：343.0([M+H]+)。
結構單元I 5-氯-2-[[5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-515
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0112-1064
a)5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-516
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用3-環丙基-3-(吡咯啶-1-基)丙烯酸乙酯而非(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯將6-甲基噠嗪-3-甲醛肟轉化為標題化合物(352mg，42%)，所得呈橙色油狀物。MS(ESI)：274.1([M+H]+)。
b)5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-517
唑-4-羧酸
類似於結構單元C c之實驗，將5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-518
唑-4-甲酸乙酯而非5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-519
唑-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(260mg，95%)，所得呈橙色固體。MS(ESI)：246.1([M+H]+)。
c)(5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-520
唑-4-基)甲醇
類似於結構單元E c之實驗，將5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-521
唑-4-羧酸而非3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0112-522
唑-4-羧酸轉化為標題化合物(85 mg，47%)，所得呈橙色固體。MS(ESI)：232.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-523
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-524
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-525
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(38mg，99%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：250.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-526
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-527
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0113-528
唑轉化為標題化合物(30mg，88%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：344.3([M+H]+)。
結構單元J 5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0113-529
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0113-1066
a)(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟
在氬氣下向5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛(450mg，3.23mmol)於乙醇(0.7mL)中之經攪拌懸浮液添加冰冷水(4.3mL)及羥胺鹽酸鹽(247mg，3.56mmol)。10min後，逐滴添加NaOH水溶液(2.0M，4.12mL，8.25mmol)且將反應混合物在室溫攪拌3h。用乙酸將所得無色溶液處理為pH約5(形成白色沈澱)。在攪拌15min後，藉由在燒結漏斗上過濾來收集沈 澱，用水洗滌且在高真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(383mg，77%)。MS(ESI)：155.1([M+H]+)。
b)3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0114-530
唑-4-甲酸乙酯
在室溫向(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟(380mg，2.47mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液添加N-氯代丁二醯亞胺(329mg，2.47mmol)。在添加(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(452mg，2.47mmol)之前，將反應物在室溫攪拌3.5h。將混合物加熱至50℃隔夜，獲得澄清棕色溶液。冷卻至室溫後，將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋且用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡棕色固體之標題化合物(475mg，73%)。MS(ESI)：265.2([M+H]+)。
c)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0114-531
唑-4-基)甲醇
在氬氣下於0℃向3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0114-532
唑-4-甲酸乙酯(470mg，1.78mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之經攪拌溶液小心添加氫化鋰鋁(94.5mg，2.49mmol)。在再冷卻至0℃且藉由添加水(0.1mL)小心淬滅之前，使反應混合物升溫至室溫，持續2h。在氣體析出已停止之後，添加NaOH水溶液(4.0M，0.1mL)，隨後添加水(0.35mL)，並將混合物在0℃攪拌30min。濾出所得淡黃色懸浮液且用四氫呋喃沖洗濾餅。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(二氧化矽，0%至5% MeOH/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(221mg，56%)。MS(ESI)：223.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0115-533
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0115-534
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0115-535
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(193mg，81%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：241.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0115-536
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0115-537
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0115-538
唑轉化為標題化合物(279mg，82%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：335.1([M+H]+)。
結構單元K 5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0115-539
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0115-1067
a)(E)-4-氟-3-吡咯啶-1-基-丁-2-烯酸乙酯
向4-氟-3-側氧基-丁酸乙酯(1.0g，6.75mmol)於環己烷(10mL)中之經攪拌溶液逐滴添加(謹慎放熱)吡咯啶(0.60mL，7.22mmol)，隨後添加催化量之單水合對甲苯磺酸(64.2mg，0.338mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，接著為底部燒瓶裝備迪安-斯塔克分離器並回流下加熱隔夜。 將反應混合物冷卻至室溫，接著藉由在減壓下旋轉蒸發移除所有揮發物。所得粗殘餘物(橙色油狀物)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0116-540
唑-4-甲酸乙酯
在6℃向(E)-6-甲基噠嗪-3-甲醛肟(350mg，2.55mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌懸浮液添加N-氯代丁二醯亞胺(375mg，2.81mmol)。添加之後，反應混合物之顏色自黃色變為橙色，且使反應物升溫至室溫。1h之後，將混合物加熱至50℃，持續2h。將所得棕色懸浮液再冷卻至6℃，接著逐滴添加(E)-4-氟-3-吡咯啶-1-基-丁-2-烯酸乙酯(685mg，3.06mmol，純度90%)於DMF(1.0mL)中之溶液，且將反應混合物在50℃攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，用水(20mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(498mg，74%)。MS(ESI)：266.1([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0116-541
唑-4-基)甲醇
在-78℃向5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0116-542
唑-4-甲酸乙酯(498mg，1.88mmol)於無水甲苯(16mL)中之經攪拌懸浮液逐滴添加DIBAL-H(1.0M於甲苯中，5.63mL，5.63mmol)。將反應物在-78℃攪拌1h，接著使其升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃，接著藉由添加NaOH水溶液(1.0M，15mL)，隨後添加乙酸乙酯(20mL)來淬滅。用水(20mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0% 至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色粉末之標題化合物(105mg，25%)。MS(ESI)：224.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-543
唑
類似於結構單元A d之實驗，將(5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-544
唑-4-基)甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-545
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(267mg，97%)，所得呈棕色油狀物。MS(ESI)：242.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-546
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-547
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0117-548
唑轉化為標題化合物(75mg，20%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
結構單元L 5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0117-549
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0117-1071
[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0117-550
唑-4-基]甲醇之製備，其描述於以下專利中：US 20090143371、US 20090143385、WO 2010127975、WO 2013057123、WO 2013057124
a)4-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-551
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-552
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0118-553
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(1.09g，95%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：226.1([M+H]+。
b)5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-554
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-555
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0118-556
唑轉化為標題化合物(0.822g，76%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：320.1([M+H]+)。
結構單元M 5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-557
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0118-1072
[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-558
唑-4-基]甲醇之製備，其描述於以下專利中：US 20090143371、US 20090143385
a)4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-559
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-560
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0118-561
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.566g，95%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：243.1([M+H]+。
b)5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0118-562
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0119-563
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0119-564
唑轉化為標題化合物(0.374g，76%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
結構單元N 5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0119-565
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0119-1074
a)(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟
類似於結構單元J a之實驗，將5-氯-2-甲醯基吡啶而非5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛轉化為標題化合物(4.23g，96%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：157.0([M+H]+)。
b)3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0119-566
唑-4-甲酸乙酯
在室溫向(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟(1.8g，11.5mmol)於DMF(24mL)中之經攪拌溶液分三份添加N-氯代丁二醯亞胺(1.71g，12.8mmol)。在添加(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(2.63g，14.4mmol)之前，將反應物在室溫攪拌3h。將混合物加熱至50℃隔夜，獲得澄清棕色溶液。冷卻至室溫後，將反應物用TBME(100mL)稀釋，並用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至15%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.60g，85%)。MS(ESI)：267.1([M+H]+)。
c)[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-567
唑-4-基]甲醇
在氬氣下於0℃向3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-568
唑-4-甲酸乙酯(800mg，3mmol)於無水四氫呋喃(16mL)中之經攪拌溶液小心添加1.0M氫化鋰鋁於四氫呋喃(1.5mL，1.5mmol)中之溶液。在再冷卻至-15℃且藉由添加水(0.06mL)小心淬滅之前，將反應混合物在0℃攪拌1h。在氣體析出已停止之後，添加NaOH水溶液(4.0M，0.06mL)，隨後添加水(0.17mL)，並將混合物在室溫攪拌1.25h。在添加硫酸鈉之後，濾出所得懸浮液且用四氫呋喃沖洗濾餅。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(545mg，81%)。MS(ESI)：225.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-569
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-570
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0120-571
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.554g，96%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：269.1([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-572
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0120-573
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0120-574
唑轉化為標題化合物(0.418g，79%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：363.1([M+H]+)。
結構單元O 5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-575
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0121-576
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0121-1076
a)(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-577
唑-3-基)甲醇
在0℃向5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0121-578
唑-3-羧酸甲酯(5g，35.4mmol)於甲醇(50mL)中之經攪拌溶液添加硼氫化鈉(2.94g，77.9mmol)。接著使反應混合物在25℃攪拌2h。添加水之後，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.8g，76%)。MS(ESI)：114.0([M+H]+)。
b)5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-579
唑-3-甲醛
在0℃向(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-580
唑-3-基)甲醇(2g，17.6mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液添加MnO2(15.3g，176mmol)，且將反應混合物在25℃攪拌7h。經由矽藻土過濾黑色固體且濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之標題化合物(1.5g，76%)。MS(ESI)：209.1([M+H]+)。
c)(3E)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-581
唑-3-甲醛肟
在0℃向5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0121-583
唑-3-甲醛(250mg，2.25mmol)於甲醇(3mL)中之經攪拌溶液添加羥胺(50%於水中，2.25mL，27.0mmol)，且將反應混合物在25℃攪拌2h。接著用乙酸乙酯萃取反應混合物，且將有機層用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(200mg，70%)。MS(ESI)：183.9([M+H]+)。
d)5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0122-584
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0122-585
唑-4-甲酸乙酯
在惰性氛圍下於0℃向(3E)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0122-586
唑-3-甲醛肟(1.1g，8.73mmol)於DMF(15mL)中之溶液逐份添加N-氯代丁二醯亞胺(1.75g，13.1mmol)，且將反應混合物在25℃攪拌2h。在25℃向此溶液中添加含(2E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(4g，21.8mmol)之DMF(5mL)，且將反應混合物在25℃攪拌16h。接著在黑暗中濃縮反應混合物，並且用乙酸乙酯(50mL)稀釋所得殘餘物且用Na2CO3(1M於H2O中)、水(100mL)及鹽水洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至20%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.5g，73%)。MS(ESI)：237([M+H]+)。
e)[5-甲基-3-(5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0122-587
唑-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0122-588
唑-4-基]甲醇
在-10℃向5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0122-589
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0122-590
唑-4-甲酸乙酯(2.7g，11.4mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液逐滴添加1M氫化鋰鋁於四氫呋喃(13.7mL，13.7mmol)中之溶液，且將反應混合物在相同溫度攪拌30min。在0℃用十水合硫酸鈉淬滅反應混合物，且經由矽藻土墊過濾反應物質。蒸發濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.8g，81%)。MS(ESI)：195.1([M+H]+)。
f)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0122-591
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0122-592
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[5-甲基-3-(5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0123-593
唑-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0123-594
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0123-595
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.422g，92%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：213.1([M+H]+)。
g)5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0123-596
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0123-597
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0123-598
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0123-599
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0123-600
唑轉化為標題化合物(0.495g，87%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：307.1([M+H]+)。
結構單元P 5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0123-796
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0123-1077
a)(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟
類似於結構單元A a之實驗，將6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛而非6-甲基菸醛轉化為標題化合物(5.28g，100%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0123-602
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯而非(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯將(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟而 非(E)-6-甲基菸醛肟轉化為標題化合物(1.70g，75%)，其呈淡黃色油狀物。MS(ESI)：287.2([M+H]+)。
c)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0124-603
唑-4-羧酸
在0℃向3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0124-604
唑-4-甲酸乙酯(1.43g，5.70mmol)於四氫呋喃(6mL)及甲醇(6mL)中之經攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(586mg，13.9mmol)，隨後添加水(6mL)。接著移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌1.5h。冷卻至0℃後，用5%檸檬酸溶液將反應混合物酸化至pH 5。過濾懸浮液且用水沖洗。蒸發濾液之有機溶劑且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水殘餘物。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，並與以上灰白色固體合併且濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.00g，66%)。MS(ESI)：259.1([M+H]+)。
d)[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0124-605
唑-4-基]甲醇
在-15℃向3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0124-606
唑-4-羧酸(0.97g，3.76mmol)於四氫呋喃(12mL)及三乙胺(0.56mL，4.02mmol)中之經攪拌溶液逐滴添加氯甲酸乙酯(0.38mL，3.96mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液。在-15℃攪拌2h之後，濾出懸浮液且用最小量之四氫呋喃洗滌。接著將濾液冷卻至-15℃且在-15℃逐滴添加硼氫化鈉(355mg，9.39mmol)於水(10mL)中之溶液。添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2.5h。用乙酸乙酯(80mL)及2M NaOH溶液(15mL)萃取反應混合物。用乙酸乙酯(80mL)反萃取水層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(885mg，87%)。MS(ESI)：245.1 ([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0125-607
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0125-608
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0125-609
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(0.403g，94%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：263.0([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0125-611
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0125-612
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0125-613
唑轉化為標題化合物(0.281g，58%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：357.0([M+H]+)。
結構單元Q 5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0125-614
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0125-1079
[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0125-615
唑-4-基]甲醇之製備，其描述於以下專利中：US 20090143371、WO 2013057123。
a)4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0125-616
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0125-617
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0125-618
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物 (2.20g，91%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：242.0([M+H]+)。
b)5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0126-619
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元A e之實驗，將4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0126-621
唑而非4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0126-622
唑轉化為標題化合物(1.62g，57%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
結構單元R 5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0126-623
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0126-1081
a)(2E)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛肟
類似於結構單元J a之實驗，將5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛而非5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛轉化為標題化合物(0.769g，79%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：192.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0126-624
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元J b之實驗，將(2E)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛肟而非(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟轉化為標題化合物(0.735g，61%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：302.1([M+H]+)。
c)5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0126-625
唑-4-羧酸
類似於結構單元P c之實驗，將5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-626
唑-4-甲酸乙酯而非3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-627
唑-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(0.720g，86%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：274.1([M+H]+)。
d)[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-628
唑-4-基]甲醇
類似於結構單元P d之實驗，將5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-629
唑-4-羧酸而非3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-630
唑-4-羧酸轉化為標題化合物(107mg，28%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：260.0([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-631
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-632
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0127-633
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(303mg，100%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：277.9([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-634
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0127-635
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0127-636
唑轉化為標題化合物(235mg，73%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：372.4([M+H]+)。
結構單元S 5-氯-2-[[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-637
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0128-1082
a)(3E)-6-氯噠嗪-3-甲醛肟
類似於結構單元D a之實驗，將6-氯噠嗪-3-甲醛而非6-氯菸醛轉化為標題化合物(1.028g，98%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：158.0([M+H]+)。
b)3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-638
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元J b之實驗，將(3E)-6-氯噠嗪-3-甲醛肟而非(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟轉化為標題化合物(0.224g，66%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：306.1([M+H]+)。
c)[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-639
唑-4-基]甲醇
類似於結構單元D c之實驗，將3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-640
唑-4-甲酸乙酯而非3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0128-641
唑-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(81mg，32%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：226.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-643
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0128-644
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0128-645
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(83mg，96%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：244.1；246.0([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0129-646
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
在室溫將4-(氯甲基)-3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0129-647
唑(66mg，0.270mmol)、5-氯噠嗪-3(2H)-酮(38.8mg，0.297mmol)及碳酸鉀(74.7mg，0.541mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.3mL)中之混合物攪拌5h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取(3×)。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物((72mg，79%)。MS(ESI)：338.0；340.0([M+H]+)。
結構單元T 5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0129-648
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0129-1085
a)(3E)-6-氯噠嗪-3-甲醛肟
向6-(三氟甲基)噠嗪-3-甲醛(900mg，5.11mmol)於乙腈(8.1ml)及水(0.900mL)之混合物中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(533mg，7.67mmol)及磷酸三鉀(542mg，2.56mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。將所得橙色混合物倒入冰浴中且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層三次。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以提供呈橙色固體之標題化合物(550mg，56%)。MS(ESI)：190.2([M+H]+)。
b)5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0129-649
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元J b之實驗，將(3E)-6-氯噠嗪-3-甲醛肟而非(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟轉化為標題化合物(0.744g，86%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：302.4([M+H]+)。
c)[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0130-650
唑-4-基]甲醇
將5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0130-651
唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.332mmol)於甲苯(2.21mL)中之溶液冷卻至-68℃。10min之後，在-68℃於3min內逐滴添加DIBAL-H溶液(1.0M於甲苯中，0.670mL，0.667mmol)。在添加完成之後，將溶液在-68℃攪拌30min。藉由逐滴添加NaOH水溶液(1.0M，2.5mL)在-68℃淬滅反應物。使混合物升溫至室溫，接著分配於水(35mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。分離各相。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(78mg，91%)。化合物未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：260.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0130-652
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0130-653
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0130-654
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(80mg，95%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：244.1；277.8([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0130-655
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0131-656
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-657
唑轉化為標題化合物(60.2mg，59%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：371.9([M+H]+)。
結構單元U 5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-658
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0131-1087
a)5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-659
唑-4-甲酸乙酯
類似於結構單元A b之實驗，使用(Z)-3-(吡咯啶-1-基)戊-2-烯酸乙酯而非(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯將(E)-6-甲基噠嗪-3-甲醛肟而非(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟轉化為標題化合物(179mg，63%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：262.2([M+H]+)。
b)[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-660
唑-4-基]甲醇
類似於結構單元K c之實驗，將5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-661
唑-4-甲酸乙酯而非5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-662
唑-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(80mg，41%)，所得呈白色粉末。MS(ESI)：220.1([M+H]+)。
c)4-(氯甲基)-5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-663
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0131-664
唑- 4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0132-665
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(85mg，98%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：238.1；240.0([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0132-666
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將4-(氯甲基)-5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0132-667
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0132-668
唑轉化為標題化合物(84mg，71%)，所得呈淡黃色油狀物。MS(ESI)：332.0([M+H]+)。
結構單元V 5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0132-669
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0132-1089
a)(2E)-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛肟
類似於結構單元J a之實驗，將5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛而非5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛轉化為標題化合物(791mg，98%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：185.0([M+H]+)。
b)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0132-670
唑-4-甲酸乙酯
在室溫向(2E)-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛肟(0.785g，4.5mmol)於DMF(16mL)中之經攪拌溶液分四份添加N-氯代丁二醯亞胺(0.661g，4.95mmol)。在室溫添加(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(0.989g，5.4 mmol)之前，將反應物在室溫攪拌2.5h且在50℃攪拌1h。將混合物加熱至50℃隔夜，獲得澄清棕色溶液。冷卻至室溫後，將反應物用TBME(100mL)稀釋，並用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至15%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.19g，89%)。MS(ESI)：285.1([M+H]+)。
c)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0133-671
唑-4-羧酸
在0℃向3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0133-672
唑-4-甲酸乙酯(1.19g，8.91mmol)於四氫呋喃(4.4mL)及甲醇(4.4mL)中之經攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(408mg，9.73mmol)，隨後添加水(4.4mL)。接著移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌1.5h。冷卻至0℃後，用5%檸檬酸溶液將反應混合物酸化至pH 5。過濾懸浮液且用水沖洗。蒸發濾液之有機溶劑且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水殘餘物。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，並與以上灰白色固體合併且濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(769mg，76%)。MS(ESI)：257.0([M+H]+)。
d)[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0133-673
唑-4-基]甲醇
在氬氣下於-15℃向3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0133-674
唑-4-羧酸(0.760g，2.96mmol)於無水四氫呋喃(9.0mL)及三乙胺(0.44mL，3.16mmol)中之經攪拌溶液添加氯甲酸乙酯(0.30mL，3.12mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液。將反應混合物在-15℃攪拌3h。接著濾出反應混合物且用四氫呋喃洗滌。將濾液冷卻至-15℃且在-15℃逐滴添加硼氫化鈉(280mg，7.4mmol)於水(8mL)中之溶液。在添加完成之後，移除冰浴且將反 應混合物在室溫攪拌2.5h。用乙酸乙酯(80mL)及2M NaOH溶液(10mL)萃取反應混合物。用乙酸乙酯(80mL)反萃取水層。接著，將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(513mg，71%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：243.1([M+H]+)。
e)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-(氯甲基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0134-675
唑
類似於結構單元A d之實驗，將[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0134-676
唑-4-基]甲醇而非(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0134-677
唑-4-基)甲醇轉化為標題化合物(430mg，97%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：244.1；261.0([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0134-678
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於結構單元B e之實驗，將3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-(氯甲基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0134-679
唑而非4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0134-680
唑轉化為標題化合物(420mg，86%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：355.0([M+H]+)。
結構單元Z [1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0134-681
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]硼酸
Figure 108120285-A0305-02-0135-1090
向圓底燒瓶中裝入5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0135-682
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，1.00g，3.16mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.20g，4.74mmol)、無水乙酸鉀(775mg，7.89mmol)、(19.0g，90mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(183mg，0.316mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(145mg，0.158mmol)。藉由選擇性抽空使燒瓶脫氣且回填氬氣。添加此前脫氣的1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0135-683
烷(20mL)且用氬氣將所得混合物沖洗15min。在冷卻至室溫之前將反應混合物在100℃攪拌16h，且經由矽藻土塞直接過濾。用乙酸乙酯沖洗濾餅且真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC(管柱：C-18，溶離劑：H2O及CH3CN以及0.05% HCO2H)純化，得到呈白色粉末之標題化合物(506mg，46%)。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
胺及雜環化合物之製備 (2R,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0135-1601
a)(2R,3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇
向2-(溴甲基)-3-甲基環氧乙烷(7.2g，40.5mmol)於甲醇(24mL)中之溶液添加二苯基甲胺(8.21mL，47.5mmol)。在室溫攪拌2天之後，將反應混合物在70℃攪拌4天。接著，將混合物真空濃縮，用乙酸乙酯 (50mL)稀釋且用1M K2CO3溶液、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌兩次。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，20%至100%乙酸乙酯/庚烷)及HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.19g，12%)。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。藉由對掌性HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(430mg)。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。
b)(2R,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽
在氬氣氛圍下向(2R,3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇(443mg，1.75mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加鈀/碳10%(184mg，0.173mmol)。小心抽空燒瓶且用氫氣回填五次，並且在氫氣氛圍下於室溫劇烈攪拌48h。經由Hyflo過濾反應混合物且用甲醇充分洗滌。真空濃縮濾液。在添加乙腈(30mL)之後，濃縮混合物且於高真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題粗化合物(480mg，純度<45%，100%)。MS(ESI)：88.1([M+H]+)。
(2S,3S)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0136-1092
a)(2S,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇
類似於(2R,3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇之實驗，將2-(溴甲基)-3-甲基環氧乙烷轉化為標題化合物(478mg)，所得呈白色固體。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。
b)(2S,3S)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽
類似於(2R,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽之實驗，將(2S,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇而非(2R,3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁-3-醇轉化為標題化合物(260mg，純度<88%，100%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：88.1([M+H]+)。
6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0137-1093
a)1-二苯甲基-3-(3-羥基-3-甲基-丁基)氮雜環丁-3-醇
在氮氣氛圍下將4-氯-2-甲基丁-2-醇(775mg，6.32mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液冷卻至-30℃。接著，在-20℃以下逐滴添加含3M氯化甲基鎂之四氫呋喃(2.11mL，6.32mmol)。接著，使反應混合物升溫至室溫且添加鎂粉(230mg，9.48mmol)。接著，添加1,2-二溴乙烷(5.5μl，0.063mmol)且在回流下將反應混合物攪拌3h。在一兩小時後，添加1,2-二溴乙烷(5.μL，0.063mmol)。冷卻至室溫後，逐滴添加1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(500mg，2.11mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液。接著，將反應混合物在室溫攪拌18h。冷卻至0℃後，小心添加氯化銨飽和水溶液(20mL)。濾出反應混合物且用乙酸乙酯(20mL)充分洗滌。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層三次。接著，經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，30%至70%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(250mg，37%)。MS(ESI)：326.3([M+H]+)。
b)2-二苯甲基-6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在室溫向1-二苯甲基-3-(3-羥基-3-甲基-丁基)氮雜環丁-3-醇(240mg，0.737mmol)於四氫呋喃(2.4mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(322μL，1.84mmol)、DMAP(9.01mg，0.074mmol)及甲磺醯氯(63.2μL，0.811mmol)。在室溫攪拌15分鐘之後，將溶液在70℃攪拌18h。冷卻至室溫後，添加N,N-二異丙基乙胺(322μL，1.84mmol)、DMAP(9.01mg，0.074mmol)及甲磺醯氯(63.2μL，0.811mmol)，且將反應混合物在室溫攪拌24h。接著，用乙酸乙酯(15mL)稀釋反應混合物且用1M碳酸鈉(15mL)洗滌。用乙酸乙酯(15mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(60mg，27%)。MS(ESI)：308.3([M+H]+)。
c)6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
在氮氣氛圍下，將2-二苯甲基-6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(58mg，0.189mmol)溶解於甲醇(3mL)中。接著，添加鈀/碳10%(7mg，0.007mmol)及1M鹽酸水溶液(226μL，0.226mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌18h。接著，經由Hyflo過濾反應混合物且用甲醇充分洗滌。濃縮濾液且於高真空乾燥，得到呈灰白色固體之標題粗化合物(55mg，純度<61%，100%產率)。MS(ESI)：142.1([M+H]+)。
(1-甲基環丙基)-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0139-1094
a)4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下在0℃向哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.56g，8.4mmol)於DMF(12mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(5.43g，7.34mL，42mmol)及1-甲基環丙烷羧酸(1.01g，10.1mmol)。接著添加TBTU(3.24g，10.1mmol)且將混合物在室溫攪拌隔夜。真空濃縮混合物。接著，用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物，並將有機相用1M碳酸鈉溶液(50ml)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且真空濃縮。藉由添加低溫庚烷(30mL)使殘餘物沈澱並接著濾出。用另外的庚烷洗滌收集的產物，接著高真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.92g，85%)。MS(ESI)：269.2([M+H]+)。
b)(1-甲基環丙基)-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽
在0℃向4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.92g，7.15mmol)於1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0139-684
烷(15mL)中之經攪拌懸浮液添加4.0M HCl於二
Figure 108120285-A0305-02-0139-685
烷(8.94mL，35.8mmol)中之溶液。接著移除冰浴，且將懸浮液在室溫攪拌2h且最後在冷卻至室溫之前在60℃攪拌4h。經由燒結漏斗過濾所得懸浮液。用另外的1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0139-686
烷洗滌收集的鹽酸鹽，接著在高真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.63g，99%)。MS(ESI)：169.1([M+H]+)。
2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0140-1095
a)6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
在氬氣下於室溫向半草酸2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.01g，4.13mmol)於無水四氫呋喃(5.2mL)及甲醇(5.2mL)中之經攪拌溶液添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(3.4mL，16.9mmol)，隨後添加氰基硼氫化鈉(779mg，12.4mmol)及乙酸(0.76mL，13.3mmol)。將反應混合物在50℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加水(4mL)及2M NaOH(16mL)，且在室溫攪拌混合物。10min後，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應物，且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.434g，73%)。MS(ESI)：239.1([M+H]+)。
b)2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
在0℃向6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.480g，2.01mmol)於二氯甲烷(5.2mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(1.63g，1.1ml)。在使其於室溫升溫1h之前，將反應混合物在0℃攪拌1h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.350g，50%純，92%產率)。MS(ESI)：139.1([M+H]+)。
(S)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0140-1096
a)(7S)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇；2,2,2-三氟乙酸
將(S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.210g，916μmol)溶解於二氯甲烷(2.4mL)中，且將無色溶液冷卻至0℃。在0℃逐滴添加三氟乙酸(0.38mL，4.93mmol)。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(342mg，92%)。MS(ESI)：130.1([M+H]+)。
(7R)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0141-1097
a)(7R)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇；2,2,2-三氟乙酸
將(R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.220g，960μmol)溶解於二氯甲烷(2.4mL)中，且將無色溶液冷卻至0℃。在0℃逐滴添加三氟乙酸(0.38mL，4.93mmol)。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(367mg，94%)。MS(ESI)：130.1([M+H]+)。
3-(環丙氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0141-1098
在0℃向3-環丙氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(43mg，202μmol)於二氯甲烷(0.6mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(0.09mL，1.17mmol)。在使其於室溫升溫2h之前，將反應混合物在0℃攪拌1h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下 一步驟。MS(ESI)：113.2([M+H]+)。
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0142-1101
在0℃向3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(80mg，313μmol)於二氯甲烷(0.6mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(0.13mL，1.69mmol)。在使其於室溫升溫2.5h之前，將反應混合物在0℃攪拌1h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI)：155.1([M+H]+)。
(7R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0142-1104
在0℃向(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(70mg，303μmol)於二氯甲烷(0.6mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(130μl，1.69mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2.5h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：131.1([M+H]+)。
(7S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0143-1105
在0℃向(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(70mg，303μmol)於二氯甲烷(0.9mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(0.13mL，1.69mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2.5h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：131.1([M+H]+)。
(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0143-1106
在0℃向(R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(109mg，390μmol)於二氯甲烷(0.9mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(0.17ml，2.21mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：179.3([M+H]+)。
(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0143-1107
在0℃向(S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(95mg，340μmol)於二氯甲烷(0.6mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(0.16ml，2.08mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步 驟。MS(ESI)：179.3([M+H]+)。
3-(環丙氧基)氮雜環丁烷
Figure 108120285-A0305-02-0144-1109
a)3-乙烯基氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在100ml圓底燒瓶中，將3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.50g，8.66mmol)、乙酸鈀(II)(20mg，89.1μmol)及4,7-二苯基-1,10-啡啉(29mg，87.2μmol)溶解於丁基乙烯醚(22mL，171mmol)及三乙胺(1.0mL，7.17mmol)中。將反應混合物在75℃攪拌過週末。將反應混合物冷卻至室溫，吸附在Isolute HM-N上且藉由急驟層析(二氧化矽，0%至10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.139g，66%)。MS(ESI)：不確定；未測得質量。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ(ppm)6.37(dd，J=14.4，7.0Hz，1H)，4.53-4.64(m，1H)，4.17(dd，J=9.7，6.5Hz，2H)，4.08(dd，J=6.9，2.4Hz，1H)，3.97(dd，J=14.5，2.4Hz，1H)，3.90(dd，J=9.9，4.2Hz，2H)，1.44(s，9H)。
b)3-(環丙氧基)氮雜環丁烷
在50ml 3頸圓底燒瓶中，將二乙基鋅(1.0M己烷溶液，4.0mL，4mmol)添加至4.0mL二氯甲烷且冷卻至0℃。經由注射器極緩慢地添加三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液。在攪拌20min後，在0℃添加二碘甲烷(0.32mL，3.97mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液。在又攪拌20min後，在0℃添加3-(乙烯基氧基)氮雜環丁烷-1-甲 酸第三丁酯(0.395g，1.98mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌隔夜。用氯化銨飽和水溶液(10mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(40mL)萃取。用二氯甲烷(40mL)反萃取水層兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色油狀物，其並非產物。用5M NaOH將水層鹼化至pH 10。接著，用二氯甲烷萃取水層四次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(270mg，48%)。MS(ESI)：114.1([M+H]+)。
(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0145-1111
a)(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
將(R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(200mg，741μmol)溶解於DMF(2mL)及四氫呋喃(2mL)中。添加氫化鈉(60%，47.4mg，1.19mmol)且將反應混合物在室溫攪拌30min。接著添加碘甲烷(92.7μl，1.48mmol)，且將反應混合物在室溫攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物，接著用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用水(3×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO combiflash層析(二氧化矽，0%至5%甲醇/二氯甲烷)純化粗物質，得到呈無色油狀物之標題化合物(124mg，65%)。MS：188.1([M-C4H8+H]+)。
b)(R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
向(R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(124mg，484μmol)於1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0146-687
烷(2mL)中之經攪拌溶液添加4.0M HCl於二
Figure 108120285-A0305-02-0146-688
烷(1.82mL，7.26mmol)中之溶液。將反應物在室溫攪拌隔夜。將所得沈澱經由燒結漏斗過濾，用另外的1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0146-689
烷洗滌，接著在高真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(95.8mg，99%)。MS(ESI)：144.0([M+H]+-Cl)。
7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0146-1112
將7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(70mg，308μmol)溶解於二氯甲烷(0.7mL)中，且將無色溶液冷卻至0℃。在0℃逐滴添加三氟乙酸(0.14ml，1.82mmol)。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(39.2mg，99%)。MS(ESI)：127.1([M+H]+)。
(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0146-1113
向(R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(70mg，251μmol)於二
Figure 108120285-A0305-02-0146-690
烷(1mL)中之經攪拌溶液添加4.0M HCl於二
Figure 108120285-A0305-02-0146-691
烷(940μl，3.76mmol)中之溶液。將反應物在室溫攪拌隔夜。經由燒結漏斗過濾所得懸浮液且在高真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(51.3mg，95%)。MS(ESI)：180.1([M+H]+)。
(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0147-1114
a)7-苯甲醯氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
在10mL 2頸圓底燒瓶中，將7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.200g，872μmol)溶解於二氯甲烷(3.4mL)中，且將無色溶液冷卻至0℃。添加吡啶(0.22mL，2.72mmol)，隨後逐滴添加苯甲醯氯(0.20mL，1.72mmol)。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌2h。用二氯甲烷(20mL)及1M HCl(5mL)萃取反應混合物。用二氯甲烷(20mL)反萃取水層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(257mg，89%)。MS(ESI)：278.2([M-C4H8+H]+)。
b)(7S)-7-苯甲醯氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯及(7R)-7-苯甲醯氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
藉由對掌性製備型HPLC分離7-(苯甲醯氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(1.160g，3.48mmol)，得到呈無色油狀物之(-)對映純(S)-標題化合物(470mg，41%)。MS(ESI)：不確定；未測得質量。
呈無色油狀物之(+)對映純(R)-標題化合物(549mg，47%)。MS(ESI)：不確定；未測得質量。
c)(S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
在密封燒瓶中，將(S)-7-(苯甲醯氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(100mg，300μmol)溶解於含7N氨之甲醇(1.71mL，12mmol)中，且在室溫攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。
藉由急驟層析(二氧化矽，0%至70%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(68.4mg，85%)。MS(ESI)：不確定；未測得質量。
d)(S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
將(S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，1.31mmol)溶解於乙腈(8.0mL)中，且添加碘化銅(I)(49.8mg，262μmol)中。將反應混合物加熱至45℃。接著，經40min之時段在45℃逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(270μl，2.62mmol)於乙腈(84.0mL)中之溶液。將反應混合物在45℃攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫且添加碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取產物。將合併之有機相用水(3×20mL)及鹽水(30mL)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(193mg，57%)。MS(ESI)：不確定；未測得質量。
e)(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；2,2,2-三氟乙酸
向(S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(170mg，609μmol)於二氯甲烷(3.04mL)中之經攪拌溶液添加TFA(469 μl，6.09mmol)。將反應物在室溫攪拌隔夜。在高真空下乾燥所得沈澱，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(206.6mg，116%)。MS(ESI)：180.1([M+H-114]+)。
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷雙-2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0149-1115
a)3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向第三丁基-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(500mg，2.89mmol)溶解於DMF(8.0mL)中之溶液添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(173mg，4.33mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min。將反應混合物冷卻至0℃。在0℃逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.67ml，4.65mmol)。在添加完成之後，移除冰浴且將反應混合物在室溫攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物，並接著用TBME(90mL)及水(15mL)萃取。用TBME(90mL)反萃取水層。將合併之有機層用水(3×15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(428mg，58%)。MS(ESI)：256.3([M+H]+)。
b)3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-雙2,2,2-三氟乙酸
在氮氣下於0℃向3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(340mg，1.33mmol)於二氯甲烷(3.5mL)中之溶液添加三氟乙酸(616 μl，7.99mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3h。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(463mg，91%)。MS(ESI)：156.1([M+H]+)。
3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0150-1124
a)(1-二苯甲基氮雜環丁-3-基)甲烷磺酸酯
向1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環丁烷(1.087g，4.54mmol)於二氯甲烷(6.0mL)中之溶液添加三乙胺(1.27mL，9.08mmol)，且將反應混合物冷卻至0℃。在該溫度下，逐滴添加甲烷磺醯氯(425μL，5.45mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30min且在室溫攪拌1h。將反應混合物倒入水(5mL)中且用二氯甲烷(20mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.563g，100%)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)：318.2([M+H]+)。
b)1-二苯甲基-3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)氮雜環丁烷
向1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(144mg，123μL，1.12mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加60%氫化鈉(44.9mg，1.12mmol)。在室溫攪拌30min之後，添加甲烷磺酸1-二苯甲基氮雜環丁-3-基酯(178mg，561μmol)。將懸浮液在70℃攪拌18h，在110℃攪拌2h且最後在130℃攪拌4h。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(20mL)反萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌有機層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至 40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(71mg，36%)。MS(ESI)：350.2([M+H]+)。
c)3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽
向1-二苯甲基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁烷(71mg，203μmol)於甲醇(4mL)中之溶液添加含4M鹽酸之二
Figure 108120285-A0305-02-0151-692
烷(152μL，610μmol)。在氬氣氛圍下添加鈀/木炭(10%，35mg，32.9μmol)。接著藉由選擇性抽空使小瓶脫氣且回填氫氣。將反應混合物在50℃加熱8h。經由Hyflo過濾反應混合物且用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(77.3mg，100%)。MS(ESI)：184.1([M+H]+)。
3-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮雜環丁烷-2,2,2-三氟乙酸
Figure 108120285-A0305-02-0151-1118
a)3-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在冰浴冷卻下向氫化鈉(60%，166mg，4.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之懸浮液逐滴添加3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(600mg，3.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液。添加完成之後，將混合物在室溫攪拌30min。在0℃逐滴添加三氟甲烷磺酸1,1,1-三氟丙-2-基酯(1.02g，4.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液。將混合物在室溫攪拌3h，於冰浴中冷卻，且用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取(3×)。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc/庚烷)純化， 得到呈無色油狀物之標題化合物(215mg，23%)。MS(ESI)：214.1([M+H-56]+)。
b)2,2,2-三氟乙酸；3-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮雜環丁烷
將3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(215mg，798μmol)於二氯甲烷(3.3mL)中之溶液於冰浴中冷卻。添加三氟乙酸(306μL，3.99mmol)。將混合物在室溫攪拌3h。添加三氟乙酸(306μL，3.99mmol)且將混合物在室溫攪拌1h。真空移除溶劑，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(254mg，100%)。MS(ESI)：170.0([M+H]+)。
(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0152-1121
a)2-氟丙-2-烯-1-醇
在-5℃向氫化鋰鋁(131.2g，3.46mol)於二乙醚(3L)中之混合物小心添加AlCl3(63.0mL，1.15mol)。將混合物在-5℃攪拌30min，接著在-5℃逐滴添加2-氟丙-2-烯酸甲酯(240g，2.31mol)。將混合物在-5℃再攪拌3.5h。在0℃添加濕硫酸鈉且過濾混合物。藉由在50℃常壓蒸餾分離濾液，得到呈無色醚液體之標題化合物(163.0g，46%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.63(dd，J1=2.8Hz，J2=17.2Hz，1H)，4.53(dd，J1=2.8Hz，J2=51.6Hz，1H)，4.08(dd，J1=3.2Hz，J2=10.8Hz，1H)，3.30(m，1H)。
b)甲烷磺酸2-氟丙-2-烯基酯
在-30℃向2-氟丙-2-烯-1-醇(160.0g，1.05mol)及三乙胺(219mL，1.58mol)於二氯甲烷(400mL)中之混合物添加MsCl(97.6mL，1.26mol)。將混合物在-30℃攪拌1h。用二氯甲烷(500mL)稀釋混合物且用水(3×700mL)洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(119.3g，粗產物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.95(dd，J1=3.6Hz，J2=15.2Hz，1H)，4.86-4.70(m，3H)，3.08(s，3H)。
c)3-烯丙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在-78℃向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150.0g，876mmol)於四氫呋喃(1L)中之混合物添加溴化烯丙基鎂(1M，876mL)。將混合物在-78℃攪拌1.5h，接著用氯化銨飽和水溶液(10L)淬滅且用乙酸乙酯(3×2L)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以提供呈橙色油狀物之標題化合物(192.5g，粗產物)。MS(ESI)：158.1([M-C4H8+H]+)。
d)3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃向3-烯丙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150.0g，703mmol)於DMF(750mL)中之混合物添加氫化鈉(60%，42.2g，1.05mol)，並攪拌1h。在0℃將甲烷磺酸2-氟丙-2-烯基酯(119.2g，773mmol)添加至混合物，並攪拌1h。用氯化銨飽和水溶液(1.5L)淬滅混合物，且用MTBE(3×800mL)萃取。將合併之有機相用水(3×500mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，石油醚/乙酸 乙酯)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(80.0g，粗產物)。產物直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.86-5.76(m，1H)，5.25-5.20(m，2H)，4.77(d，J1=16.4Hz，1H)，4.62(d，J1=48.4Hz，1H)，3.99-3.92(m，4H)，3.80-3.73(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.47(s，9H)。
e)7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
在氬氣下於室溫向3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.51g，5.57mmol)於無水脫氣甲苯(928mL)中之溶液添加氯化(1,3-二均三甲苯基咪唑啶-2-亞基)(2-異丙氧基苯亞甲基)釕(VI)(349mg，557μmol)。將混合物在100℃攪拌1.5小時，接著經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈綠色油狀物之標題化合物(1.28g，95%)。MS(ESI)：188.1([M-C4H8+H]+)。
f)7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在室溫向7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯(1.26g，5.18mmol)於甲醇(51.8mL)中之溶液添加Pd-C(10%，276mg，259μmol)。在氫氣氛圍下將混合物於室溫攪拌18h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到呈綠色固體之標題化合物(1.18g，93%)。MS(ESI)：190.1([M-C4H8+H]+)。
g)7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
在室溫向7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.18g，4.81mmol)於二氯甲烷(14.5mL)中之溶液添加含HCl之二
Figure 108120285-A0305-02-0155-693
烷(4M，6.01ml，24.1mmol)。將混合物在室溫攪拌24h，真空濃縮且乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(845mg，97%)。MS(ESI)：146.1([M+H]+)。
h)(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯及(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯
在0至5℃向7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(4.43g，23.9mmol)於二氯甲烷(44.4mL)中之懸浮液添加三乙胺(10.4ml，74.6mmol)及氯甲酸苯甲酯(7.13ml，49.9mmol)。在室溫攪拌混合物。2h後，添加三乙胺(2.5ml，17.9mmol)及氯甲酸苯甲酯(1.71ml，12.0mmol)。在室溫攪拌3h之後，用1M HCl稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD，60：40庚烷/乙醇，203nm)分離混合物，得到呈橙色油狀物之(+)對映純(S)-標題化合物或對映異構物(2.06g，31%)，MS(ESI)：280.2([M+H]+)。
呈橙色油狀物之(-)對映純(R)-標題化合物或對映異構物(2.07g，31%)，MS(ESI)：280.2([M+H]+)。
i)(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物
在室溫向(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯或對映異構物(2g，7.16mmol)於甲醇(71.6mL)中之溶液添加Pd-C(10%，762mg，716μmol)及HCl水溶液(4N，2.15ml，8.59mmol)。在氫氣氛圍下 將混合物於室溫攪拌18h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.27g，97%)。MS(ESI)：146.2([M+H]+)，比旋光度：-41.488°(甲醇，0.667g/100mL)。
(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0156-1125
在室溫向(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯或對映異構物(2g，7.16mmol)於甲醇(71.6mL)中之溶液添加Pd-C(10%，762mg，716μmol)及HCl(水溶液)(4N，2.15ml，8.59mmol)。在氫氣氛圍下將混合物於室溫攪拌19h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.10g，85%)。MS(ESI)：146.2([M+H]+)，比旋光度：+38.593°(甲醇，0.667g/100mL)。
(R)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0156-1127
a)3-烯丙基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-溴-2-甲基丙-1-烯轉化為標題化合物(1.05g，84%)，所得呈淡黃色液體。MS(ESI)：265.5([M+H]+)。
b)7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
在氬氣下於室溫向3-烯丙基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.02g，3.82mmol)於無水脫氣二氯甲烷(636mL)中之溶液添加Grubbs II(324mg，382μmol)。將混合物在40℃攪拌19小時。真空濃縮反應混合物。藉由急驟層析(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(859mg，94%)。
MS(ESI)：184.4([M-C4H8+H]+)。
c)7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(807mg，100%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：186.5([M-C4H8+H]+)。
d)7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽之實驗步驟，將7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(592mg，100%)，所得呈淡灰色固體。MS(ESI)：142.3([M+H]+)。
e)(S)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯及(R)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯
類似於(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯及(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯之實驗步驟，將7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽轉化為7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯 甲酯。藉由對掌性SFC(AD-H，10%乙醇)分離混合物，得到呈黃色油狀物之(+)對映純(S)-標題化合物或對映異構物(8.60g，42%)，MS(ESI)：276.0([M+H]+)，比旋光度：+31.609°(甲醇，0.1g/l)
呈黃色油狀物之(-)對映純(R)-標題化合物或對映異構物(9.01g，44%)，MS(ESI)：276.1([M+H]+)，比旋光度：-35.979°(甲醇，0.1g/l)。
f)(R)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物
類似於(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物之實驗步驟，將(R)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸苯甲酯或對映異構物轉化為標題化合物(5.82g，100%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：142.3([M+H]+)。
7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0158-1128
a)3-烯丙基-3-((2-(三氟甲基)烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將2-(三氟甲基)丙-2-4-甲基苯磺酸烯基酯(J.Org.Chem.，2006，71，7527-7532)轉化為標題化合物(3.2g，54%)，所得呈淡棕色液體。MS(ESI)：266.2([M-C4H8+H]+)。
b)7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-烯丙基-3-((2-(三氟甲基)烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(146mg，70%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：238.1([M-C4H8+H]+)。
c)7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(147mg，91%)，所得呈淡灰色固體。MS(ESI)：240.2([M-C4H8+H]+)。
d)7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽之實驗步驟，將7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(111mg，97%)，所得呈灰色固體。MS(ESI)：196.1([M+H]+)。
8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0159-1129
a)3-(2-氟烯丙基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫向此前經脫氣之四氫呋喃(2.5mL)及水(2.5mL)之溶液添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(250mg，1.46mmol)、銦(50.3mg，438μmol)及3-溴-2-氟丙-1-烯(223mg，1.61mmol)。將混合物在30℃攪拌3.5小時，接著用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層(2×)。將合併之 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(130mg，39%)。MS(ESI)：230.1([M+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-(2-氟烯丙基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-溴丙-1-烯轉化為標題化合物(130mg，85%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：216.2([M-C4H8+H]+)。
c)8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
類似於7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(40mg，37%)，所得呈棕色油狀物。MS(ESI)：188.1([M-C4H8+H]+)。
d)8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物。
e)8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽之實驗步驟，將8-氟-5- 氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物。
8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0161-1130
a)3-羥基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及2-(溴甲基)-3,3,3-三氟丙-1-烯轉化為標題化合物(1.17g，36%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：182.2([M-C4H8+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-羥基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-溴丙-1-烯轉化為標題化合物(194mg，68%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：266.2([M-C4H8+H]+)。
c)8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(900mg，79%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：294.2([M+H]+)。
d)8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(628mg，99%)，所得呈淡灰色固體。MS(ESI)：240.5([M-C4H8+H]+)。
d)8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽之實驗步驟，將8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(537mg，100%)，所得呈灰色固體。MS(ESI)：196.4([M+H]+)。
8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
Figure 108120285-A0305-02-0162-1132
a)3-羥基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-溴-2-甲基丙-1-烯轉化為標題化合物(789mg，30%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：172.4([M-C4H8+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-羥基-3-(2-甲基烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3- 溴丙-1-烯轉化為標題化合物(670mg，72%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：212.5([M-C4H8+H]+)。
c)8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將3-(烯丙基氧基)-3-(2-甲基烯丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(560mg，93%)，所得呈綠色油狀物。MS(ESI)：183.9([M+H]+)。
d)8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(423mg，75%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：186.1([M-C4H8+H]+)。
e)8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽之實驗步驟，將8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(312mg，100%)，所得呈橙色固體。MS(ESI)：142.3([M+H]+)。
4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 108120285-A0305-02-0163-1133
a)9-苯甲基-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-4-醇
在0℃向1-苯甲基-4-哌啶酮(4.9mL，26.42mmol)及3-丁烯-1-醇(1.91g，26.42mmol)之混合物緩慢添加硫酸(70%，10.0mL，26.42mmol)。將反應混合物劇烈攪拌隔夜，接著用水(100mL)稀釋，並且用碳酸氫鈉將pH調節為7至8。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取有機層。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由層析(NH官能化之二氧化矽，乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體之標題化合物(5g，65%產率)。MS(ESI)：262.5([M+H]+)。
b)9-苯甲基-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷
在室溫向三氫氟化三乙胺(1.87mL，11.48mmol)於二氯甲烷(50mL)中之經攪拌溶液連續添加Xtalfluor-e(1.97g，8.61mmol)及9-苯甲基-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-4-醇(1.5g，5.74mmol)。24h後，將反應混合物冷卻至0至5℃，用5%碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取所得混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由HPLC純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(505mg，33%)。MS(ESI)：263.9([M+H]+)。
c)4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷
類似於7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯之實驗步驟，將9-苯甲基-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷轉化為標題化合物(329mg，73%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：172.3([M+H]+)。
實例1 N-甲基-N-[(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0165-694
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 108120285-A0305-02-0165-1134
在氬氣氛圍下向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0165-695
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，88.5mg，0.279mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(55.7μL，0.419mmol)及碳酸鉀(116mg，0.838mmol)。將小瓶封蓋，且加熱至80℃，持續18h。用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物，且用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。用EtOAc(20mL)萃取水層兩次。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色泡沫之外消旋標題化合物((107mg，90%)。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物，所得呈灰白色泡沫。
實例2 N-甲基-N-[(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0165-696
唑-4-基]甲基]-6- 側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 108120285-A0305-02-0165-1136
類似於實例1之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(39mg)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：423.2([M+H]+)。
實例3 5-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0166-697
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0166-1137
向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0166-698
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，300mg，0.947mmol)及(R)-3-羥基吡咯啶(0.14mL，1.73mmol)於DMSO(0.5mL)及乙腈(3mL)中之經攪拌懸浮液添加碳酸鉀(393mg，2.84mmol)。接著將反應混合物在70℃攪拌18h。冷卻至室溫後，用EtOAc(80mL)稀釋反應混合物，且用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌三次。用EtOAc(80mL)反萃取水層兩次。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(341mg，93%)。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
實例4 5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0166-699
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0167-1138
類似於實例3之實驗，使用(S)-3-羥基吡咯啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0167-700
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(378mg，82%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
實例5 5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0167-701
唑-4-基]甲基]噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0167-1139
在氬氣氛圍下向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0167-702
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，51.2mg，0.162mmol)於乙腈(1mL)中之經攪拌溶液添加碳酸鉀(67mg，0.49mmol)及哌啶-4-醇(24.5mg，0.242mmol)。將小瓶封蓋，且加熱至80℃，持續18h。冷卻至室溫後，用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物，且用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。用EtOAc(20mL)萃取水層兩次。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(341mg，93%)。MS(ESI)：382.3([M+H]+)。
實例6 5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0168-703
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0168-1141
類似於實例5之實驗，使用2,2-二甲基嗎啉而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0168-704
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(40.6mg，64%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
實例7 5-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0168-705
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0168-1142
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0168-706
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(205mg，71%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
實例8 1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0169-707
唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4- 基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure 108120285-A0305-02-0169-1143
類似於實例5之實驗，使用哌啶-4-甲酸乙酯而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0169-708
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(181mg，71%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：438.3([M+H]+)。
實例9 5-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0169-709
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0169-1144
類似於實例5之實驗，使用環丙基(哌嗪-1-基)而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0169-710
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(142mg，64%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：435.4([M+H]+)。
實例10 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0170-711
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0170-1145
類似於實例5之實驗，使用(1-甲基環丙基)(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0170-712
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(36.7mg，59%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：449.3([M+H]+)。
實例11 2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0170-713
唑-4-基)甲基)-5-N-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0170-1147
類似於實例3之實驗，使用嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0170-715
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元L)轉化為標題化合物(36mg，41%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：371.2([M+H]+)。
實例12 5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0170-716
唑-4-基)甲基)噠 嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0171-1149
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0171-717
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元L)轉化為標題化合物(64mg，52%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：399.3([M+H]+)。
實例13 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0171-718
唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0171-1150
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0171-719
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元M)轉化為標題化合物(66mg，68%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：416.2([M+H]+)。
實例14 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0171-720
唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎 啉基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0172-1151
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0172-721
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元N)轉化為標題化合物(19mg，19%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：442.3([M+H]+)。
實例15 2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0172-722
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪 -1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0172-1152
類似於實例3之實驗，使用(1-甲基環丙基)-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0172-723
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元L)轉化為標題化合物(210mg，52%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：452.3([M+H]+)。
實例16 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0172-724
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基) 哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0173-1153
類似於實例3之實驗，使用(1-甲基環丙基)-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0173-725
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元M)轉化為標題化合物(33mg，33%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：469.3([M+H]+)。
實例22 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0173-727
唑-4-基]甲基]-5-N-嗎啉基-噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0173-1155
類似於實例5之實驗，使用嗎啉而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0173-728
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(61mg，88%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
實例24 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0173-729
唑-4-基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)-1-哌 啶基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0174-1156
類似於實例5之實驗，使用4-(三氟甲基)哌啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0174-730
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(70mg，85%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：434.2([M+H]+)。
實例25 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0174-731
唑-4-基)甲基)-5-(4-(環丙烷羰基)哌 嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0174-1157
類似於實例3之實驗，使用環丙基(哌嗪-1-基)甲酮而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0174-732
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元N)轉化為標題化合物(49mg，62%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
實例26 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
Figure 108120285-A0305-02-0174-733
唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰 基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0175-1158
類似於實例3之實驗，使用(1-甲基環丙基)(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-環丙基-異
Figure 108120285-A0305-02-0175-734
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元N)轉化為標題化合物(48mg，58%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：495.2([M+H]+)。
實例27 N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0175-735
唑-4-基]甲基]-6-側氧基 -噠嗪-4-基]哌啶-4-甲醯胺
Figure 108120285-A0305-02-0175-1162
a)1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0175-736
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯
類似於實例5之實驗，使用哌啶-4-甲酸乙酯而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0175-737
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(40.6mg，64%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：438.3([M+H]+)。
b)1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0175-738
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪- 4-基]哌啶-4-羧酸
向1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0176-739
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(170mg，0.389mmol)於THF(0.9mL)及甲醇(0.9mL)中之溶液添加單水合氫氧化鋰(50mg，1.19mmol)，隨後添加水(0.9mL)。將反應混合物在室溫攪拌2.5h。接著用5%檸檬酸溶液酸化反應混合物且隨後用EtOAc萃取。用EtOAc反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(145mg，91%)。MS(ESI)：410.2([M+H]+)。
c)N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0176-740
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-甲醯胺
向1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0176-741
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-羧酸(50mg，0.11mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液添加環丙胺(16μL，0.23mmol)、三乙胺(100μL，0.72mmol)及丙基膦酸酐於EtOAc(0.14mL，0.24mmol)中之>50wt.%溶液，且將反應混合物在室溫攪拌隔夜。在添加環丙胺(16μL，0.23mmol)及丙基膦酸酐於EtOAc(70μL，0.12mmol)中之>50wt.%溶液之後，將反應混合物在50℃攪拌4h。冷卻至室溫後，用EtOAc(30mL)及NaHCO3飽和溶液(5mL)萃取反應混合物。用EtOAc(30mL)反萃取水層。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(43mg，87%)。MS(ESI)：449.3([M+H]+)。
實例28 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0177-742
唑-4-基]甲基]-5-[(1R,5S)-8-氧雜-3- 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0177-1163
類似於實例3之實驗，使用(1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0177-743
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(76mg，87%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例29 5-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0177-744
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0177-1164
類似於實例5之實驗，使用反-2,6-二甲基嗎啉而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0177-745
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為外消旋標題化合物(109mg，87%)，所得呈黃色泡沫。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。藉由對掌性HPLC(管柱：Reprosil Chiral-NR)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物(33mg)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：396.2 ([M+H]+)。
實例30 5-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0178-746
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0178-1165
類似於實例29之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Reprosil Chiral-NR)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(37mg)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
實例31 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0178-747
唑-4-基]甲基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0178-1166
類似於實例3之實驗，使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0178-748
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(81mg，82%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：449.2([M+H]+)。
實例32 5-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0179-749
唑-4-基]甲基]噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0179-1167
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0179-750
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元E)轉化為標題化合物(436mg，77%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例33 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0179-751
唑-4-基]甲基]-5-(3-氧雜-6-氮雜雙環 [3.1.1]庚-6-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0179-1170
類似於實例3之實驗，使用3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0179-753
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(51mg，77%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：380.2([M+H]+)。
實例34 1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0180-754
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4- 基]哌啶-4-甲腈
Figure 108120285-A0305-02-0180-1171
類似於實例3之實驗，使用哌啶-4-甲腈而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0180-755
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(38mg，69%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：391.2([M+H]+)。
實例35 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0180-756
唑-4-基]甲基]-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0180-1173
類似於實例3之實驗，使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0180-757
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(29mg，52%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例36 5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0180-758
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0181-1174
類似於實例3之實驗，使用1-環丙基哌嗪鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0181-759
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(65mg，84%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：407.2([M+H]+)。
實例38 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0181-760
唑-4-基]甲基]-5-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3.3]庚-6-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0181-1175
類似於實例3之實驗，使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0181-761
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(55mg，66%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：380.1([M+H]+)。
實例39 5-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0181-762
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0182-1176
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0182-763
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元C)轉化為標題化合物(72mg，91%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：450.2([M+H]+)。
實例40 5-[4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]異
Figure 108120285-A0305-02-0182-764
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0182-1177
類似於實例3之實驗，使用(1-甲基環丙基)(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0182-765
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元C)轉化為標題化合物(49mg，56%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：503.2([M+H]+)。
實例43 2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0182-766
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫 噠嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0183-1178
類似於實例3之實驗，使用六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0183-767
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(20mg，15%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：421.2.1([M+H]+)。
實例44 7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0183-768
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫 噠嗪-4-基)四氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0183-769
唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0183-1179
類似於實例3之實驗，使用四氫-1H-
Figure 108120285-A0305-02-0183-770
唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0183-772
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(46mg，37%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：423.2([M+H]+)。
實例45 5-(二甲基胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0183-773
唑-4-基)甲基)噠嗪- 3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0184-1180
類似於實例64之實驗，使用二甲胺而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0184-774
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(19mg，19%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：326.1([M+H]+)。
實例46 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0184-775
唑-4-基]甲基]-5-(2-氧雜-7-氮雜螺 [3.5]壬-7-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0184-1181
類似於實例3之實驗，使用2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0184-776
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(60mg，78%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例49 5-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-2-[[5-甲基-3- (6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0184-777
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0185-1182
類似於實例3之實驗，使用(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0185-778
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(59mg，68%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例50 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0185-779
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪- 1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0185-1183
a)(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0185-780
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0185-781
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(123mg，74%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0185-782
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮
在室溫向(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0186-783
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.250mmol)於二
Figure 108120285-A0305-02-0186-784
烷(1.2mL)中之溶液添加4M鹽酸於二
Figure 108120285-A0305-02-0186-786
烷(0.35mL，1.4mmol)中之溶液。將反應混合物在60℃攪拌1h。接著濃縮反應混合物，且用二氯甲烷(30mL)及NaHCO3飽和溶液(5mL)萃取殘餘物。用二氯甲烷(30mL)反萃取水層兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色油狀物之標題化合物(85mg，90%)。MS(ESI)：381.2([M+H]+)。
實例51 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0186-787
唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1- 基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0186-1184
a)(2S)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0186-788
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0186-789
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(123mg，74%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0186-790
唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪 -1-基]噠嗪-3-酮
類似於實例50 b之實驗，將(2S)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0187-791
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0187-792
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(84mg，88%)，所得呈淡黃色油狀物。MS(ESI)：381.3([M+H]+)。
實例52 2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0187-793
唑-4-基]甲基]-5-(順-2,6-二甲基 嗎啉-4-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0187-1186
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0187-794
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元V)轉化為標題化合物(57mg，78%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：434.2([M+H]+)。
實例53 2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0187-795
唑-4-基]甲基]-5-[4-(1-甲基環丙 烷羰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0188-1187
類似於實例3之實驗，使用(1-甲基環丙基)(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0188-1033
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元V)轉化為標題化合物(53mg，60%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：487.2([M+H]+)。
實例54 5-[4-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡 啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0188-47
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0188-1189
類似於實例3之實驗，使用(4-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0188-48
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(56mg，62%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：461.3([M+H]+)。
實例55 5-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲 基異
Figure 108120285-A0305-02-0189-49
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0189-1193
類似於實例3之實驗，使用4-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0189-50
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元L)轉化為標題化合物(68mg，78%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：464.3([M+H]+)。
實例56 (3R)-N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0189-51
唑-4-基]甲基]-6- 側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲醯胺
Figure 108120285-A0305-02-0189-1602
a)(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0189-52
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯
類似於實例3之實驗，使用(3R)-吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0189-53
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(147mg，88%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：424.2([M+H]+)。
b)(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-54
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-羧酸
類似於實例27b之實驗，使用(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-55
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯而非1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-56
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(82mg，74%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
c)(3R)-N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-57
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲醯胺
向(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-58
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-羧酸(11.4mg，0.200mmol)於DME(0.6mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(70μL，0.401mmol)，隨後添加TBTU(34mg，0.11mmol)。將反應混合物在室溫攪拌隔夜。用EtOAc(30mL)及水(3mL)萃取反應混合物。用EtOAc(30mL)反萃取水層。用水(3mL)及鹽水(3mL)洗滌有機層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(23mg，55%)。MS(ESI)：435.2([M+H]+)。
實例57 (3S)-N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0190-59
唑-4-基]甲基]-6- 側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲醯胺
Figure 108120285-A0305-02-0191-1196
a)(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-60
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯
類似於實例3之實驗，使用(3S)-吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-61
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(146mg，88%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：424.2([M+H]+)。
b)(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-62
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-羧酸
類似於實例27b之實驗，使用(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-63
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯而非1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-64
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物(75mg，68%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
c)(3S)-N-環丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-65
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-甲醯胺
類似於實例56c之實驗，使用(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-66
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡咯啶-3-羧酸而非(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0191-67
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]吡 咯啶-3-羧酸轉化為標題化合物(30mg，59%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：435.3([M+H]+)。
實例58 5-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 異
Figure 108120285-A0305-02-0192-68
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0192-1198
類似於實例3之實驗，使用2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0192-70
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(393mg，83%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：419.2([M+H]+)。
實例59 5-[(3R)-4-環丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0192-71
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0192-1200
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0192-72
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮(85mg，0.201mmol)於THF(0.4mL)及甲醇(0.4mL)中之溶液添加(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基矽烷(85μL，0.42mmol)、 氰基硼氫化鈉(20mg，0.32mmol)及乙酸(20μL，0.35mmol)。將反應混合物在50℃攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫，用2M NaOH溶液(3mL)淬滅並隨後用二氯甲烷(30mL)萃取。用二氯甲烷(30mL)反萃取水層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(61mg，72%)。MS(ESI)：421.3([M+H]+)。
實例60 5-[(3S)-4-環丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0193-73
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0193-1201
類似於實例59之實驗，使用2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0193-74
唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮而非2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0193-75
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(266mg，68%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：421.2([M+H]+)。
實例61 5-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0193-76
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0194-1202
類似於實例3之實驗，使用4-(2-甲氧基苯基)哌啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0194-77
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(34mg，23%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：472.3([M+H]+)。
實例62 5-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0194-78
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0194-79
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0194-1204
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0194-80
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0194-81
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(67mg，88%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：386.2([M+H]+)。
實例63 5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0194-82
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0194-83
唑-4-基]甲 基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0195-1205
類似於實例3之實驗，使用1-環丙基哌嗪鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0195-84
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0195-85
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(70mg，91%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：397.2([M+H]+)。
實例64 5-(環丙基(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0195-86
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0195-1207
在氬氣氛圍下向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0195-87
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，50mg，0.158mmol)於EtOH(5mL)中之溶液添加三乙胺(0.219mL，1.58mmol)及N-甲基環丙胺草酸鹽(254mg，1.58mmol)。將小瓶封蓋，且加熱至110℃，持續17h。用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物，且用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。用EtOAc(20mL)萃取水層兩次。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈淡棕色膠狀物之標題化合物(40mg，68%)。MS(ESI)：352.2([M+H]+)。
實例65 5-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0196-89
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0196-1210
類似於實例64之實驗，使用N-甲基氧雜環丁-3-胺而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0196-90
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(12mg，20%)，所得呈淡棕色蠟質固體。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
實例66 5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0196-91
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0196-1211
類似於實例3之實驗，使用1-環丙基哌嗪鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0196-92
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元C)轉化為標題化合物(70mg，87%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
實例67 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0197-93
唑-4-基)甲基)-5-苯基噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0197-1213
向圓底燒瓶中裝入5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0197-94
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A，60mg，0.189mmol)、苯基硼酸(46.2mg，0.379mmol)、碳酸鈉水溶液(2.0M，0.21mL，0.420mmol)及1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(4.25mg，0.0581mmol)。藉由選擇性抽空使燒瓶脫氣且回填氬氣。添加此前脫氣的1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0197-95
烷(3.0mL)且用氬氣將所得混合物沖洗10min。在冷卻至室溫之前將反應混合物在100℃攪拌16h，且經由矽藻土塞直接過濾。用EtOAc沖洗濾餅且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈白色固體之標題化合物(64g，94%)。MS(ESI)：359.1([M+H]+)。
實例68 5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0197-96
唑-4-基]甲基]噠嗪- 3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0197-1215
類似於實例67之實驗，使用(4-氟苯基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0197-97
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化 合物(51mg，86%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：377.1([M+H]+)。
實例69 5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0198-98
唑-4-基]甲 基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0198-1217
類似於實例3之實驗，使用2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0198-99
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(67mg，94%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：378.1([M+H]+)。
實例70 5-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0198-101
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0198-1220
類似於實例64之實驗，使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0198-102
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(21mg，33%)，所得呈灰白色膠狀物。MS(ESI)：384.2([M+H]+)。
實例72 5-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0199-103
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0199-1221
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0199-104
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元P)轉化為標題化合物(60mg，82%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：436.1([M+H]+)。
實例74 5-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0199-105
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0199-1222
a)7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0199-106
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0199-107
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(146mg，85%)，所得呈灰白色 固體。MS(ESI)：493.3([M+H]+)。
b)5-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0200-108
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
在0℃向7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0200-109
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(105mg，0.213mmol)於二氯甲烷(0至7mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.14mL，1.8mmol)。在室溫攪拌2.5h之後，濃縮反應混合物。接著用二氯甲烷(30mL)及NaHCO3飽和溶液(5mL)萃取殘餘物。用二氯甲烷(30mL)反萃取水層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(63mg，75%)。MS(ESI)：393.1([M+H]+)。
實例75 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0200-110
唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0200-1225
a)4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0200-111
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0200-112
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(337mg，76%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：467.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0201-113
唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-噠嗪-3-酮
類似於實例74b之實驗，使用4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0201-114
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0201-116
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(247mg，94%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：367.2([M+H]+)。
實例76 5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0201-117
唑-4-基]甲基]噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0201-1226
類似於實例67之實驗，使用(4-甲氧基苯基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0201-118
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(17mg，28%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
實例77 5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0201-119
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0202-1227
a)6-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-120
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-121
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(131mg，91%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：479.3([M+H]+)。
b)5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-122
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例74b之實驗，使用6-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-123
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯而非7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-124
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(34mg，43%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：379.2([M+H]+)。
實例78 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0202-125
唑-4-基)甲基)-5-(甲基胺基)噠嗪- 3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0203-1228
類似於實例64之實驗，使用甲胺(33%於乙醇中之溶液)而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0203-128
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(95mg，88%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：312.2([M+H]+)。
實例79 5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0203-129
唑-4-基)甲基)噠嗪 -3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0203-1229
類似於實例67之實驗，使用(4-乙氧基苯基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0203-130
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(59mg，93%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：403.2([M+H]+)。
實例80 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0203-131
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0203-1230
類似於實例67之實驗，使用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0204-132
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(60mg，94%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：407.1([M+H]+)。
實例81 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0204-133
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0204-1603
類似於實例67之實驗，使用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0204-134
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(26mg，42%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
實例82 5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0204-135
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0204-1233
類似於實例3之實驗，使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷而非(R)-3- 羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0205-136
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(29mg，38%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：393.2([M+H]+)。
實例83 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0205-137
唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0205-1235
類似於實例67之實驗，使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0205-138
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(38mg，57%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：427.2([M+H]+)。
實例84 5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0205-139
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0205-1237
類似於實例67之實驗，使用5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0206-140
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(8.2mg，11%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
實例85 1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0206-141
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4- 基]氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 108120285-A0305-02-0206-1239
類似於實例3之實驗，使用氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0206-142
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(45mg，56%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：363.2([M+H]+)。
實例86 2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0206-143
唑-4-基]甲基]-5-(2-環丙基-2,6-二氮雜 螺[3.3]庚-6-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0206-1604
類似於實例3之實驗，使用2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0206-144
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元M)轉化為標題化合物(74mg， 81%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：439.2([M+H]+)。
實例87 5-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0207-145
唑-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0207-146
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0207-1243
類似於實例3之實驗，使用2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0207-147
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0207-148
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(63mg，79%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
實例88 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0207-149
唑-4-基)甲基)-5-(((四氫-2H-哌喃-4- 基)甲基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0207-1245
類似於實例64之實驗，使用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0207-150
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(80mg，85%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)： 396.2([M+H]+)。
實例89 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0208-151
唑-4-基]甲基]-5-[(2S)-2-甲基嗎啉-4- 基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0208-1246
類似於實例3之實驗，使用(2S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0208-152
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(65mg，89%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例90 5-[(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0208-153
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0208-1247
類似於實例3之實驗，使用(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶草酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0208-154
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(74mg，92%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)： 424.3([M+H]+)。
實例91 5-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0209-155
唑-4-基]甲基]噠嗪 -3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0209-1249
類似於實例3之實驗，使用(S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0209-156
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元E)轉化為標題化合物(54mg，74%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
實例92 5-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0209-157
唑-4-基]甲基]噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0209-1251
類似於實例3之實驗，使用(R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0209-158
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元E)轉化為標題化合物((54mg，74%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)： 368.2([M+H]+)。
實例93 5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-159
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0210-1252
a)順-2,6-二甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-160
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-161
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(546mg，71%)，所得呈橙色固體。MS(ESI)：495.5([M+H]+)。
b)5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-162
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例74b之實驗，使用順-2,6-二甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-163
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0210-164
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(234mg，87%)，所得呈橙色油狀物。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
實例94 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0211-165
唑-4-基]甲基]-5-(3-苯氧基氮雜環丁- 1-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0211-1253
類似於實例3之實驗，使用3-苯氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0211-166
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(73mg，90%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：430.3([M+H]+)。
實例95 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0211-167
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.4]辛-2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0211-1256
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0211-168
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(68mg，91%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例96 5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-169
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0212-1259
a)3-[[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-170
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於實例64之實驗，使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-171
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(292mg，87%)，所得呈淡黃色黏稠油狀物。MS(ESI)：453.2([M+H]+)。
b)5-(氮雜環丁-3-基胺基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-172
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例50 b之實驗，將3-[[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-173
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-174
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(55mg，38%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：353.1([M+H]+)。
c)5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0212-175
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例59之實驗，將5-(氮雜環丁-3-基胺基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-176
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-177
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(24mg，46%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：393.3([M+H]+)。
實例97 5-(氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-178
唑-4-基]甲基]噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0213-1262
類似於實例5之實驗，使用氮雜環丁烷而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-179
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(331mg，91%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：338.2([M+H]+)。
實例98 5-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-180
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0213-1264
類似於實例3之實驗，使用3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0213-181
唑-4-基]甲基]噠嗪- 3-酮轉化為標題化合物(260mg，93%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：368.3([M+H]+)。
實例99 5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0214-182
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0214-1265
類似於實例3之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0214-183
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(449mg，83%)，所得呈灰白色粉末。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例100 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0214-184
唑-4-基]甲基]-5-(6-氧雜-3-氮雜雙環 [3.1.1]庚-3-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0214-1268
類似於實例3之實驗，使用6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷草酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0214-185
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(43mg，72%)，所得呈灰白色固體。MS (ESI)：380.3([M+H]+)。
實例101 5-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0215-186
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0215-1270
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0215-187
唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-噠嗪-3-酮(70mg，0.19mmol)於甲苯(1mL)中之溶液添加3-溴-2-甲氧基吡啶(35μl，0.23mmol)及第三丁醇鈉(46mg，0.48mmol)。抽空燒瓶且用氬氣回填。在添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(18mg，0.017mmol)及外消旋BINAP(24mg，0.039mmol)之後，將反應混合物加熱至100℃，持續18h。冷卻至室溫後，接著用EtOAc(30mL)及水(3mL)萃取反應混合物。用EtOAc(30mL)反萃取水層兩次。用水(3mL)及用鹽水(3mL)洗滌有機層兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(35mg，39%)。MS(ESI)：474.3([M+H]+)。
實例102 5-(二甲基胺基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0215-188
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0216-1271
在氮氣下於室溫向4-(二甲基胺基)-1H-噠嗪-6-酮(80mg，0.57mmol)於二甲基甲醯胺(2.5mL)中之經攪拌溶液添加Cs2CO3(654mg，2.01mmol)及4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0216-190
唑(207mg，0.86mmol)。將密封管封蓋，且加熱至60℃，持續4h。冷卻至室溫後，經由燒結漏斗濾出反應混合物且用最小量之二甲基甲醯胺(約1.0mL)沖洗。藉由製備型HPLC(管柱：YMC Triart C-18，溶離劑：CH3CN及10mM NH4OAc於水中)直接純化濾液，以提供呈灰白色固體之標題化合物(74mg，37%)。MS(ESI)：344.0([M+H]+)。
實例103 2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0216-191
唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0216-1273
類似於實例67之實驗，使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0216-192
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(299mg，52%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：363.2([M+H]+)。
實例104 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0217-193
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0217-1274
類似於實例3之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0217-194
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(31mg，53%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：368.3([M+H]+)。
實例105 5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0217-195
唑-4-基]甲 基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0217-1276
類似於實例3之實驗，使用3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0217-196
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(108mg，97%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)354.2([M+H]+)。
實例106 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0218-197
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0218-1277
類似於實例67之實驗，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0218-198
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(58mg，98%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：374.1([M+H]+)。
實例107 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0218-199
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0218-1280
類似於實例67之實驗，使用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0218-200
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(289mg，78%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：390.2([M+H]+)。
實例108 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0218-201
唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶- 4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0219-1281
類似於實例67之實驗，使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0219-202
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(32mg，48%)，所得呈淡灰色固體。MS(ESI)：428.2([M+H]+)。
實例109 5-[4-(2-乙基咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0219-203
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0219-1285
類似於實例3之實驗，使用4-(2-乙基咪唑-1-基)哌啶2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0219-204
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(72mg，76%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：460.3([M+H]+)。
實例110 5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0219-205
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0220-1286
類似於實例3之實驗，使用4-(2-甲基咪唑-1-基)哌啶2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0220-206
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(66mg，78%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
實例111 5-[3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0220-207
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0220-1288
類似於實例3之實驗，使用(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0220-208
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(67mg，87%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：408.3([M+H]+)。
實例112 5-(3-異丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0220-209
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0221-1289
類似於實例3之實驗，使用3-異丙氧基氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0221-210
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(52mg，93%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
實例113 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0221-211
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0221-1291
類似於實例145之實驗，使用(3,4-二甲氧基苯基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0221-212
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(52mg，39%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：419.0([M+H]+)。
實例114 2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0221-213
唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯 基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0222-1293
類似於實例145之實驗，使用[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0222-214
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(54mg，38%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：442.9([M+H]+)。
實例115 5-(4-異丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0222-215
唑-4-基)甲基)噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0222-1294
類似於實例145之實驗，使用(4-異丙氧基苯基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0222-216
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(54mg，41%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：417.0([M+H]+)。
實例116 5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0222-217
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0223-1295
類似於實例145之實驗，使用[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0223-218
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(29mg，23%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：403.1([M+H]+)。
實例117 5-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0223-219
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0223-1297
類似於實例64之實驗，使用3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0223-220
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(45mg，68%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：422.1([M+H]+)。
實例118 5-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0223-221
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0224-1298
類似於實例64之實驗，使用3-甲基吡咯啶-3-醇而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0224-222
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(34mg，57%)，所得呈無色黏稠油狀物。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例119 5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0224-223
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0224-1299
類似於實例64之實驗，使用4-甲基哌啶-4-醇而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0224-224
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(60mg，96%)，所得呈無色黏稠油狀物。MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
實例120 5-((3S)-3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)- 1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0224-225
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0225-1300
類似於實例64之實驗，使用(S)-2-(吡咯啶-3-基)丙-2-醇而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0225-226
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(60mg，93%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：410.4([M+H]+)。
實例123 5-[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0225-227
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0225-1303
類似於實例3之實驗，使用3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0225-228
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(49mg，58%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：448.3([M+H]+)。
實例124 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0225-229
唑-4-基]甲基]-5-[3-(2-吡啶基氧基)氮 雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0226-1304
類似於實例3之實驗，使用2-(氮雜環丁-3-基氧基)吡啶雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0226-230
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(93mg，98%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：431.3([M+H]+)。
實例126 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0226-231
唑-4-基]甲基]-5-[3-(3-吡啶基氧基)氮 雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0226-1307
類似於實例3之實驗，使用3-(氮雜環丁-3-基氧基)吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0226-232
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(46mg，48%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：431.4([M+H]+)。
實例127 5-[3-(3-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0227-233
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0227-1308
類似於實例3之實驗，使用3-(3-氟苯氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0227-234
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(67mg，79%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：448.4([M+H]+)。
實例128 5-[3-(2-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0227-235
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0227-1310
類似於實例3之實驗，使用3-(2-氟苯氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0227-236
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(65mg，77%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：448.4([M+H]+)。
實例129 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0228-237
唑-4-基]甲基]-5-[3-(4-吡啶基氧基)氮 雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0228-1312
類似於實例3之實驗，使用4-(氮雜環丁-3-基氧基)吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0228-238
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(32mg，34%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：431.4([M+H]+)。
實例130 5-[3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0228-239
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0228-1313
類似於實例3之實驗，使用2-(氮雜環丁-3-基氧基)-5-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0229-241
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(52mg，59%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：465.1([M+H]+)。
實例131 5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡 啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0229-242
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0229-1314
類似於實例3之實驗，使用(7SR)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0229-243
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(218mg，89%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
實例132 5-[(7R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡 啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0229-244
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0229-1316
類似於實例3之實驗，使用(7R)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0229-245
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(240mg，91%)，所得呈 灰白色固體。MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
實例133 5-[(7S)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0230-246
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0230-1318
向5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0230-247
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮於DMF(1mL)及THF(1mL)中之溶液添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(16mg，0.40mmol)。在室溫攪拌30min後，添加碘甲烷(31μL，0.50mmol)且將反應混合物在室溫攪拌18h。用水淬滅反應混合物，且接著用EtOAc(40mL)及水(5mL)萃取。用EtOAc(40mL)反萃取水層。用水(5mL)及用鹽水(5mL)洗滌有機層三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(67mg，64%)。MS(ESI)：424.3([M+H]+)。
實例134 5-[(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0230-248
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0231-1319
類似於實例133之實驗，使用5-[(7R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-249
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-250
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(80mg，77%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：424.3([M+H]+)。
實例135 5-[(7R)-7-乙氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-251
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0231-1320
類似於實例133之實驗，使用5-[(7R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-252
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-253
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮及使用碘乙烷而非碘甲烷轉化為標題化合物(82mg，77%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：438.3([M+H]+)。
實例136 5-[3-(環丙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0231-254
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0232-1321
類似於實例3之實驗，使用3-環丙氧基氮雜環丁烷而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0232-255
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(191mg，57%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例137 5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基) 異
Figure 108120285-A0305-02-0232-256
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0232-1323
a)3-[甲基-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0232-257
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於實例64之實驗，使用3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0232-258
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(196mg，67%)，所得呈淡棕色泡沫。MS(ESI)：467.2([M+H]+)。
b)5-[氮雜環丁-3-基(甲基)胺基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0232-259
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例50 b之實驗，將3-[甲基-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-260
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-261
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(80mg，68%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
c)5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-262
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例59之實驗，將5-[氮雜環丁-3-基(甲基)胺基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-263
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-264
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(10mg，30%)，所得呈白色黏稠油狀物。MS(ESI)：407.2([M+H]+)。
實例138 5-[3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0233-265
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0233-1325
向5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0234-266
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(100mg，0.283mmol)於THF(2mL)中之懸浮液添加2-氯-5-羥基吡啶(48mg，0.37mmol)及三苯基膦(97mg，0.37mmol)。冷卻至0℃後，在0℃逐滴添加溶解於THF(0.5mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(72μL，0.37mmol)。接著，將反應混合物在室溫攪拌18h且在50℃攪拌24h。將反應混合物冷卻至室溫，並接著用EtOAc(20mL)及NaHCO3飽和溶液(5mL)萃取。用EtOAc(20mL)反萃取水層。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機層。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈白色泡沫之標題化合物(38mg，29%)。MS(ESI)：465.3([M+H]+)。
實例139 5-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0234-267
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0234-1326
類似於實例3之實驗，使用4-甲氧基哌啶而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0234-268
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(58mg，93%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
實例140 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0235-269
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0235-270
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0235-1328
類似於實例3之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0235-271
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0235-272
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(57mg，98%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：358.2([M+H]+)。
實例141 5-[3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0235-273
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0235-274
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0235-1330
類似於實例3之實驗，使用3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0235-275
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0235-276
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(62mg，96%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：398.3([M+H]+)。
實例142 2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0236-277
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0236-278
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.4]辛-2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0236-1331
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0236-279
唑-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0236-280
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元O)轉化為標題化合物(59mg，94%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：384.2([M+H]+)。
實例143 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0236-281
唑-4-基)甲基)-5-(3-(環丙基甲氧基)氮 雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0236-1334
類似於實例3之實驗，使用3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0236-282
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元M)轉化為標題化合物(74mg，81%)，所得呈灰白色固體MS(ESI)：428.3([M+H]+)。
實例144 2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0237-283
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4] 辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0237-1335
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0237-284
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元M)轉化為標題化合物(58mg，94%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
實例145 5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0237-285
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0237-1338
在氬氣下於25℃向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0237-286
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(100mg，0.31mmol)於1,4-二
Figure 108120285-A0305-02-0237-287
烷(4mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液添加(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(148mg，0.63mmol)，隨後添加Na2CO3(100mg，1.94mmol)。將此溶液在25℃用氬氣吹掃20min。在25℃添加Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol)，且又將其在25℃用氬氣吹掃5min。在100℃攪拌反應物16h。冷卻至25℃後，經由矽藻土墊過 濾反應混合物，用乙酸乙酯(10mL)洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由製備型HPLC(管柱：YMC Triart C-18，溶離劑：CH3CN及10mM NH4OAc於水中)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(73mg，59%)。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
實例147 5-[3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0238-288
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0238-1339
類似於實例138之實驗，使用2-氯-4-羥基吡啶而非2-氯-5-羥基吡啶將5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0238-289
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(68mg，52%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：465.1([M+H]+)。
實例148 5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0238-290
唑-4-基)甲基)噠嗪 -3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0238-1340
類似於實例145之實驗，使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0239-291
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(52mg，42%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：394.1([M+H]+)。
實例149 5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0239-292
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0239-1341
類似於實例67之實驗，使用2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0239-293
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(76mg，71%)，所得呈淡棕色膠狀物。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
實例150 5-(3-第三丁氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0239-1034
唑- 4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0239-1344
類似於實例3之實驗，使用3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0240-295
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(378mg，82%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
實例151 5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0240-296
唑-4-基)甲基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0240-1345
類似於實例67之實驗，使用2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0240-297
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(95mg，75%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：404.3([M+H]+)。
實例152 5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0240-298
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0240-1348
類似於實例67之實驗，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0241-299
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(50mg，82%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：389.4([M+H]+)。
實例153 5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0241-300
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0241-1354
類似於實例67之實驗，使用1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0241-301
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(55mg，85%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
實例154 5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0241-302
唑- 4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0241-1353
類似於實例67之實驗，使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0241-303
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(52mg，83%)，
所得呈白色固體。MS(ESI)：399.2([M+H]+)。
實例155 5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0242-304
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0242-1358
類似於實例67之實驗，使用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0242-305
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(56mg，83%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：377.2([M+H]+)。
實例156 5-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0242-306
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0242-1359
類似於實例67之實驗，使用(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0242-307
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(43mg，45%)，所得呈棕色固體。MS(ESI)：403.2([M+H]+)。
實例157 5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0243-308
唑 -4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0243-1361
類似於實例67之實驗，使用1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0243-309
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(11.5mg，18%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：403.2([M+H]+)。
實例158 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0243-310
唑-4-基]甲基]-5-[3-(2,2,2-三氟乙氧 基)氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0243-1362
類似於實例146之實驗，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0243-311
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(78mg，95%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：436.3([M+H]+)。
實例160 2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0244-312
唑-4-基]甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0244-1365
類似於實例5之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0244-313
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元Q)轉化為標題化合物(49mg，86%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：387.3([M+H]+)。
實例161 2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0244-314
唑-4-基]甲基]-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基) 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0244-1366
類似於實例5之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0244-315
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元Q)轉化為標題化合物(51mg，86%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：401.2([M+H]+)。
實例162 2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0244-316
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛- 2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0245-1369
類似於實例5之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0245-317
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元Q)轉化為標題化合物(57mg，93%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
實例163 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0245-318
唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶- 4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0245-1370
a)4-[4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0245-319
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於實例67之實驗，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0245-320
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(108mg，84%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：544.3([M+H]+)。
b)2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0245-321
唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡 啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例50 b之實驗，將4-[4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0246-322
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯而非(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0246-323
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯轉化為標題化合物(61mg，75%)，所得呈黃色泡沫。MS(ESI)：444.3([M+H]+)。
實例166 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0246-324
唑-4-基]甲基]-5-[4-(2-甲基吡唑-3- 基)-1-哌啶基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0246-1371
類似於實例5之實驗，使用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0246-325
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(68mg，97%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
實例167 5-[4-(2-乙基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0246-326
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0247-1372
類似於實例5之實驗，使用4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0247-327
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(69mg，95%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：460.4([M+H]+)。
實例168 5-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0247-328
唑 -4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0247-1373
類似於實例146之實驗，使用3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0247-329
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(73mg，96%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：404.2([M+H]+)。
實例169 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0247-1035
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0248-1374
類似於實例5之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0248-331
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(30mg，51%)，所得呈白色結晶。MS(ESI)：369.2([M+H]+)。
實例170 5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0248-1036
唑-4-基] 甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0248-1375
類似於實例5之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0248-333
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(54mg，90%)，所得呈白色結晶。MS(ESI)：383.3([M+H]+)。
實例171 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0248-334
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.4]辛-2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0249-1376
類似於實例5之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0249-335
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(46mg，74%)，所得呈白色結晶。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
實例172 5-(1-異丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0249-336
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0249-1377
類似於實例145之實驗，使用1-(2-甲基丙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0249-337
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(83mg，65%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：405.1([M+H]+)。
實例173 5-(6-環丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0249-338
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0250-1378
類似於實例145之實驗，使用(6-環丙基吡啶-3-基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0250-339
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(87mg，68%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：400.1([M+H]+)。
實例174 5-(6-(甲基胺基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0250-340
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0250-1379
類似於實例145之實驗，使用N-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0250-341
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(41mg，33%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
實例175 5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0250-342
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0251-1380
類似於實例67之實驗，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶而非苯基硼酸將[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0251-343
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]硼酸(結構單元Z)轉化為標題化合物(57mg，67%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：426.3([M+H]+)。
實例176 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0251-344
唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧雜環丁 -3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0251-1381
類似於實例67之實驗，使用4-溴-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑而非苯基硼酸將[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0251-345
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]硼酸(結構單元Z)轉化為標題化合物(25mg，38%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：433.3([M+H]+)。
實例177 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0251-346
唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氫呋喃-3-基) 氧基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0252-1382
類似於實例67之實驗，使用2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0252-347
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(85mg，81%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
實例178 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0252-348
唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基吡咯啶 -1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0252-1383
類似於實例5之實驗，使用(R)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0252-349
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(44.2mg，77%)，所得呈淡黃色油狀物。MS(ESI)：366.3([M+H]+)。
實例179 5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0252-350
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0253-1384
類似於實例67之實驗，使用(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0253-351
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(59mg，59%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：420.2([M+H]+)。
實例180 5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0253-352
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0253-1386
類似於實例67之實驗，使用5-溴-2-乙氧基-3-甲基吡啶而非苯基硼酸將[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0253-353
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]硼酸(結構單元Z)轉化為標題化合物(37mg，57%)，所得呈淡棕色固體。MS(ESI)：418.3([M+H]+)。
實例181 5-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0253-354
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0254-1387
類似於實例3之實驗，使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0254-355
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(65mg，96%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：356.2([M+H]+)。
實例182 2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0254-356
唑-4-基)甲基)-5-((2S,6R)-2,6- 二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0254-1389
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0254-357
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元G)轉化為標題化合物(76mg，86%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：432.3([M+H]+)。
實例183 5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0254-358
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0255-1390
類似於實例67之實驗，使用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0255-359
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(69mg，72%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例184 5-[(3S)-4-異丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0255-360
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0255-1392
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0255-361
唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-酮於THF(1mL)中之溶液添加丙酮(67μL，0.91mmol)、乙醯氧基硼氫化鈉(59mg，0.27mmol)及乙酸(10.4μL，0.18mmol)。在濃縮且懸浮於二氯乙烷(15mL)中之前，將反應混合物在室溫攪拌22h。用Na2CO3水溶液(20mL)及用水/鹽水(1：1)(20mL)洗滌有機層。用二氯乙烷(15mL)反萃取水層。將有機層合併，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色粉末之標題化合物(51mg，66%)。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
實例185 5-[3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-362
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0256-1394
a)5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-363
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例5之實驗，使用氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-364
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物((101mg，62%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：355.2([M+H]+)。
b)5-[3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-365
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例133之實驗，使用(溴甲基)環丙烷而非碘甲烷將5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-366
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0256-367
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(38mg，72%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
實例186 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0257-368
唑-4-基]甲基]-5-[3-(6-甲基噠嗪-3-基)氧基氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0257-1395
類似於實例138之實驗，使用3-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而非7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0257-369
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(75mg，89%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
實例188 5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0257-370
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0257-1398
類似於實例67之實驗，使用(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0257-371
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(72mg，72%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：424.2([M+H]+)。
實例189 5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0258-372
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0258-1400
類似於實例145之實驗，使用(2-氯-5-氟吡啶-3-基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0258-373
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(78mg，46%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：412.0([M+H]+)。
實例190 5-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0258-374
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0258-1402
類似於實例145之實驗，使用[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0258-375
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(109mg，68%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：418.2([M+H]+)。
實例191 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0259-376
唑-4-基) 甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0259-1403
類似於實例67之實驗，使用(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0259-377
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(61mg，63%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例192 5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0259-378
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0259-1404
類似於實例67之實驗，使用(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0259-379
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(66mg，72%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：388.2([M+H]+)。
實例193 5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0260-380
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0260-1405
類似於實例3之實驗，使用7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0260-381
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(78mg，96%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：430.7([M+H]+)。
實例194 5-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡 啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0260-382
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0260-1407
a)5-[(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0260-383
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例5之實驗，使用(2R,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0260-384
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(489mg，94%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
b)5-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-385
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例133之實驗，使用5-[(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-386
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-387
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(63mg，87%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例195 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-388
唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0261-1408
類似於實例3之實驗，使用2-氮雜螺[3.5]壬烷而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-389
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(101mg，79%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：406.2([M+H]+)。
實例196 5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0261-390
唑-4-基)甲基)噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0262-1409
類似於實例145之實驗，使用(2-乙基吡啶-4-基)硼酸而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0262-391
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(97mg，61%)，所得呈無色黏稠油狀物。MS(ESI)：388.1([M+H]+)。
實例197 5-[(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0262-392
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0262-1412
a)5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0262-393
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例5之實驗，使用(2S,3S)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽而非哌啶-4-醇將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0262-394
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(470mg，69%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
b)5-[(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0262-395
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例133之實驗，使用5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-396
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-397
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(50mg，80%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
實例198 5-[(2S,3S)-3-乙氧基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-398
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0263-1413
類似於實例133之實驗，使用碘乙烷而非碘甲烷將5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-399
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-400
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(45mg，55%)，所得呈淡棕色油狀物。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
實例199 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0263-401
唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0264-1414
類似於實例3之實驗，使用7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0264-402
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(100mg，78%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例200 5-[(7R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0264-403
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0264-1418
類似於實例3之實驗，使用(7R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0264-404
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(78mg，100%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：412.2([M+H]+)。
實例201 5-[(7S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0264-405
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0265-1419
類似於實例3之實驗，使用(7S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0265-406
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物((63mg，81%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：412.4([M+H]+)。
實例202 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0265-407
唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基胺基)吡啶- 4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0265-1420
類似於實例67之實驗，使用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺而非苯基硼酸將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0265-408
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(71mg，77%)，所得呈黃色泡沫。MS(ESI)：389.2([M+H]+)。
實例203 5-[(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0265-409
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0266-1421
類似於實例3之實驗，使用(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0266-410
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(98mg，90%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：460.2([M+H]+)。
實例204 5-[(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲 基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0266-411
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0266-1422
類似於實例3之實驗，使用(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0266-412
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(97mg，89%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：460.3([M+H]+)。
實例205 5-((2R,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0266-413
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0267-1423
類似於實例64之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0267-414
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元J)轉化為標題化合物(54mg，95%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
實例206 5-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0267-415
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0267-1424
類似於實例133之實驗，使用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯而非碘甲烷將5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0267-416
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(45mg，69%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：418.3([M+H]+)。
實例207 2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0267-417
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶- 4-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0268-1425
類似於實例67之實驗，使用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸而非苯基硼酸將5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0268-418
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元J)轉化為標題化合物(42mg，69%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例208 2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0268-419
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜 螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0268-1429
類似於實例64之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0268-420
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元J)轉化為標題化合物(55mg，89%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：412.2([M+H]+)。
實例209 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0268-421
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4] 辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0269-1430
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0269-422
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(21mg，62%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
實例210 2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0269-423
唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)噠 嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0269-1431
類似於實例145之實驗，使用1-丙基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸及使用Pd(amphos)Cl2而非Pd(PPh3)4將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0269-424
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(41mg，34%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：391.1([M+H]+)。
實例211 6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0269-425
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-噠嗪-4- 基)吡啶-2-甲腈
Figure 108120285-A0305-02-0270-1432
類似於實例145之實驗，使用6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-甲腈而非(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸及使用Pd(amphos)Cl2而非Pd(PPh3)4將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0270-426
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(18mg，18%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：385.1([M+H]+)。
實例212 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0270-427
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0270-1435
類似於實例3之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0270-428
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(23mg，65%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：388.1([M+H]+)。
實例213 5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0270-429
唑- 4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0271-1436
類似於實例64之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而非N-甲基環丙胺草酸鹽將5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0271-430
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元J)轉化為標題化合物(32mg，38%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：400.2([M+H]+)。
實例214 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0271-431
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠 嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0271-1437
a)4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮
在氮氣下於室溫向4-氯-1H-噠嗪-6-酮(125mg，0.958mmol)於乙醇(2.5mL)中之溶液添加(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(161mg，1.05mmol)、Pd(PPh3)4(55.9mg，0.0479mmol)及Na2CO3水溶液(2.0M，1.44mL，2.87mmol)。於微波烘箱中將反應混合物加熱至120℃，持續10min，並接著加熱至150℃，再持續10min。蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC直接純化，以提供呈灰白色固體之標題化合物(75mg，39%)。MS(ESI)：204.2([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0271-432
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0272-435
唑(30mg，0.123mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.60mL)中之溶液添加K2CO3(22.2mg，0.160mmol)及4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮(27.6mg，0.136mmol)。於油浴中將混合物加熱至70℃，持續45min，之後冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(37mg，73%)。MS(ESI)：410.1([M+H]+)。
實例215 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0272-436
唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0272-1438
a)4-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮
類似於實例214 a之實驗，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑而非(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸將4-氯-1H-噠嗪-6-酮轉化為標題化合物(471mg，37%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：177.0([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0272-437
唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例214 b之實驗，使用4-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮而非4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮將4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0273-438
唑轉化為標題化合物(37mg，78%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：383.1([M+H]+)。
實例216 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0273-439
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0273-1439
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽而非(R)-3-羥基吡咯啶將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0273-441
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(53mg，82%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
實例217 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0273-442
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0273-1444
類似於實例3之實驗，使用7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶及用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0274-443
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(386mg，71%)，所得呈淡灰色固體。MS(ESI)：450.2([M+H]+)。
實例218 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0274-444
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0274-1443
類似於實例67之實驗，使用6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶代替苯基硼酸，將[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0274-445
唑-4-基]甲基]-6-側氧基-噠嗪-4-基]硼酸(結構單元Z)轉化為標題化合物(28mg，29%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
實例219 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0274-446
唑-4-基)甲基)-5-((2RS,6SR)-2,6-二甲 基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0275-1445
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0275-447
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(53mg，77%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：416.1([M+H]+)。
實例220 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0275-448
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁- 1-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0275-1448
類似於實例3之實驗，使用3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0275-449
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(27mg，82%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)：402.1([M+H]+)。
實例221 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0275-450
唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0276-1449
a)4-(1-乙基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮
類似於實例214 a之實驗，使用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，將4-氯-1H-噠嗪-6-酮轉化為標題化合物(95mg，46%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0276-451
唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例214 b之實驗，使用4-(1-乙基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮代替4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮，將4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0276-452
唑轉化為標題化合物((20mg，56%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：397.1([M+H]+)。
實例222 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0276-453
唑-4-基)甲基)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0276-1452
a)4-(1-環丙基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮
類似於實例214 a之實驗，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑代替(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，將4-氯-1H- 噠嗪-6-酮轉化為標題化合物(159mg，68%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：203.1([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0277-454
唑-4-基)甲基)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例214 b之實驗，使用4-(1-環丙基吡唑-4-基)-1H-噠嗪-6-酮代替4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮，將4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0277-455
唑轉化為標題化合物(28mg，83%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：409.1([M+H]+)。
實例223 2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0277-456
唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠 嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0277-1454
類似於實例3之實驗，使用六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0277-457
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(8.6mg，28%)，所得呈橙色油狀物。MS(ESI)：441.2([M+H]+)。
實例224 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0277-458
唑-4-基)甲基)-5-(3-環丙氧基氮雜環丁- 1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0278-1455
類似於實例3之實驗，使用3-環丙氧基氮雜環丁烷代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0278-459
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(39mg，46%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：414.1([M+H]+)。
實例226 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0278-460
唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺 [5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0278-1456
類似於實例3之實驗，使用3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0278-461
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(107mg，78%)，所得呈黃色粉末。MS(ESI)：436.3([M+H]+)。
實例227 (S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0278-462
唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基) 噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0279-1457
類似於實例3之實驗，使用(S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0279-463
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(16mg，47%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：402.2([M+H]+)。
實例228 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0279-464
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0279-1458
類似於實例214 b之實驗，將4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0279-465
唑轉化為標題化合物(17mg，59%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：445.2([M+H]+)。
實例229 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0279-466
唑 -4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0280-1459
類似於實例3之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0280-467
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元R)轉化為標題化合物(10.8mg，39%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：423.1([M+H]+)。
實例230 (R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0280-468
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0280-1461
類似於實例3之實驗，使用(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0280-469
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(5mg，20%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：432.1([M+H]+)。
實例232 (S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0280-470
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0281-1462
類似於實例3之實驗，使用(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0281-471
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(8mg，31%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：432.1([M+H]+)。
實例233 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0281-472
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5] 壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0281-1463
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0281-473
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(31mg，88%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：428.2([M+H]+)。
實例234 5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0281-474
唑 -4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0282-1464
類似於實例5之實驗，使用3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0282-475
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(53mg，92%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：411.3([M+H]+)。
實例235 2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0282-477
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0282-1466
類似於實例5之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0282-479
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(295mg，92%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
實例236 5-[3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0282-480
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0283-1467
類似於實例5之實驗，使用4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氯-吡啶2,2,2-三氟乙酸代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0283-481
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(57mg，88%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：466.2([M+H]+)。
實例237 5-[(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲 基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0283-482
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0283-1469
類似於實例5之實驗，使用(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0283-483
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元C)轉化為標題化合物(31mg，47%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：478.3([M+H]+)。
實例238 5-[3-(環丁氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0283-484
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0284-1470
類似於實例5之實驗，使用3-環丁氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0284-485
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(16mg，33%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
實例239 5-[3-(環丙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0284-486
唑-4- 基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0284-1472
類似於實例5之實驗，使用3-環丙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0284-487
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(2.5mg，5%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：395.2([M+H]+)。
實例240 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0284-488
唑-4-基]甲基]-5-[(7R)-7-甲基-5-氧 雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0285-1473
類似於實例5之實驗，使用外消旋7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0285-489
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為外消旋標題化合物(82mg，91%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(29mg)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
實例241 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0285-490
唑-4-基]甲基]-5-[(7S)-7-甲基-5-氧雜 -2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0285-1475
類似於實例240之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物(31mg)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
實例242 5-[(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0285-491
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0286-1476
類似於實例3之實驗，使用(R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0286-492
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為(+)-標題化合物(38mg，89%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
實例243 5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)- 1,2-
Figure 108120285-A0305-02-0286-493
唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0286-1478
類似於實例3之實驗，使用順-2,6-二甲基嗎啉代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0286-494
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元B)轉化為標題化合物(20mg，56%)，所得呈黃色泡沫。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
實例244 5-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]異
Figure 108120285-A0305-02-0286-495
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0287-1479
a)5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0287-496
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例5之實驗，使用氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0287-497
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0287-498
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(199mg，88%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
b)5-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0287-499
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例133之實驗，使用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯代替碘甲烷，將5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]異
Figure 108120285-A0305-02-0287-500
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0287-502
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(38mg，66%)，所得呈無色非晶形。MS(ESI)：472.2([M+H]+)。
實例245 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0287-503
唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮 雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0288-1480
類似於實例3之實驗，使用3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0288-504
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(253mg，65%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：438.3([M+H]+)。
實例246 5-[(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲 基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0288-505
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0288-1481
類似於實例3之實驗，使用(S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0288-508
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為(-)-標題化合物(35mg，81%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
實例247 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0288-509
唑-4-基]甲基]-5-(3-氧雜-9-氮雜螺 [5.5]十一-9-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0289-1482
類似於實例3之實驗，使用3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0289-510
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(31mg，73%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：437.1([M+H]+)。
實例248 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0289-511
唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5] 十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0289-1484
類似於實例3之實驗，使用3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0289-513
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(17mg，46%)，所得呈綠色油狀物。MS(ESI)：456.3([M+H]+)。
實例249 5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0289-514
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0290-1485
類似於實例3之實驗，使用3-環丙氧基氮雜環丁烷代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0290-515
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元R)轉化為標題化合物(11mg，34%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：449.2([M+H]+)。
實例250 5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧 啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0290-516
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0290-1487
類似於實例3之實驗，使用7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0290-517
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元R)轉化為標題化合物(23mg，57%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：485.2([M+H]+)。
實例251 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0290-518
唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮雜 環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0291-1490
類似於實例3之實驗，使用3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0291-519
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(23mg，64%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：442.1([M+H]+)。
實例252 2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0291-520
唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0291-1491
類似於實例3之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0291-521
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元S)轉化為標題化合物(18mg，50%)，所得呈淡黃色固體。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
實例253 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0291-522
唑-4-基)甲基)-5-(3-環丁氧基氮雜環丁- 1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0292-1492
類似於實例3之實驗，使用3-環丁氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0292-523
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(13.5mg，53%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：428.1([M+H]+)。
實例254 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0292-524
唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基) 氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0292-1495
類似於實例3之實驗，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0292-525
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(14mg，37%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：456.1([M+H]+)。
實例255 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0292-526
唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮雜 環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0293-1496
類似於實例3之實驗，使用3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0293-527
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(7mg，22%)，所得呈淡棕色泡沫。MS(ESI)：424.1([M+H]+)。
實例256 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0293-528
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5] 癸-8-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0293-1498
類似於實例3之實驗，使用1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0293-529
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(13mg，40%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：442.1([M+H]+)。
實例257 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0293-530
唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5] 壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0294-1501
類似於實例3之實驗，使用7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷半草酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0294-531
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(16mg，50%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：428.1([M+H]+)。
實例258 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0294-532
唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5] 壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0294-1503
類似於實例3之實驗，使用2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0294-533
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(21mg，66%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：428.1([M+H]+)。
實例259 2-[[5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0294-534
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0295-1504
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0295-535
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元I)轉化為標題化合物(7.6mg，19%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：435.3([M+H]+)。
實例260 2-((3-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0295-536
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜- 2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0295-1507
在氬氣下向2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0295-537
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(實例217，20mg，0.0445mmol)於無水四氫呋喃(0.50mL)中之溶液添加環丙基溴化鋅(II)於四氫呋喃(0.5M，0.107mL，53.4mmol)中之溶液及Pd(Ph3)4(5.14mg，4.45μmol)。將混合物加熱至70℃，持續4h，之後冷卻至室溫。將另一部分的含環丙基溴化鋅(II)之THF(0.5M，88.9μL，44.5μmol)及Pd(Ph3)4(5.14mg，4.45μmol)添加至反應混合物，該反應混合物接著經加熱至70℃，持續18h。在藉由添加20wt.%之NH4Cl水溶液淬滅之前，將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層乾燥 (Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(3mg，15%)。MS(ESI)：456.3([M+H]+)。
實例261 5-[(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0296-538
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0296-1508
向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0296-539
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F，33mg，0.10mmol)、(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶草酸鹽(49mg，0.21mmol)及碳酸鉀(72mg，0.52mmol)之混合物添加乙腈(1mL)。將反應混合物在40℃攪拌18h。接著，用EtOAc(20mL)及水(10mL)稀釋反應混合物。用EtOAc(20mL)反萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌有機層。將有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/EtOAc)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(43mg，97%)。MS(ESI)：425.2([M+H]+)。
實例262 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0296-540
唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶- 1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0297-1509
類似於實例3之實驗，使用4-甲氧基-4-甲基哌啶鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0297-541
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(13mg，41%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：430.2([M+H]+)。
實例263 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0297-542
唑-4-基)甲基)-5-(4-(噠嗪-4-基)哌嗪-1- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0297-1510
類似於實例3之實驗，使用4-(哌嗪-1-基)噠嗪鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0297-543
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(6mg，17%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：465.2([M+H]+)。
實例264 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0297-544
唑-4-基]甲基]-5-[3-(2,2,2-三氟-1,1- 二甲基-乙氧基)氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0298-1511
類似於實例261之實驗，使用3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶草酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0298-545
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(45mg，93%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：465.2([M+H]+)。
實例265 (S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0298-547
唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0298-1513
類似於實例3之實驗，使用3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0298-549
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為外消旋標題化合物(307mg，88%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：470.1([M+H]+)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpack AD)分離對映異構物，得到對映異構性純的標題化合物(130mg，%e.e.>99%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：470.0([M+H]+)。
實例266 (R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0299-550
唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0299-1514
類似於實例265之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpack AD)分離對映異構物，得到對映異構性純的標題化合物(101mg，%e.e.>99%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：470.0([M+H]+)。
實例268 4-氯-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0299-551
唑- 4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0299-1515
a)4,5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0299-552
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
將4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0299-554
唑(100mg，0.449mmol)、4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(81.5mg，0.494mmol)及碳酸鉀(93.1mg，0.674mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)中之混合物加熱至70℃，持續30min。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(110mg，70%)。MS(ESI)：351.0；353.0([M+H]+)。
b)4-氯-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0300-555
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
將4,5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0300-556
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(50mg，0.142mmol)、3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(21.6mg，0.157mmol)及碳酸鉀(59mg，0.427mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中之混合物加熱至70℃，持續4h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(23mg，39%)。MS(ESI)：416.1([M+H]+)。
實例269 2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0300-557
唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0300-1516
類似於實例268 b之實驗，使用7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽代替3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0300-558
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元S)轉化為標題化合物(3.5mg，19%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：451.2([M+H]+)。
實例270 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0301-559
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0301-1517
類似於實例3之實驗，使用1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0301-560
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(13mg，51%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：428.2([M+H]+)。
實例271 5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0301-561
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0301-1518
類似於實例268 b之實驗，使用3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0301-562
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元S)轉化為標題化合物(7.3mg，28%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：431.1([M+H]+)。
實例272 4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0301-563
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環 丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0302-1519
a)4,5-二氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0302-564
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例268 a之實驗，將4-(氯甲基)-3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0302-565
唑而非4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0302-566
唑轉化為呈白色固體之標題化合物(71mg，57%)。MS(ESI)：436.1；438.0([M+H]+)。
b)4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0302-567
唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例268 b之實驗，將4,5-二氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0302-568
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮而非4,5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0302-569
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為呈白色固體之標題化合物(16mg，69%)。MS(ESI)：436.2；438.2([M+H]+)。
實例273 (S)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0302-570
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0302-1524
類似於實例261之實驗，使用7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸及8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸之區位異構混合物代替(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶草酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0303-571
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元A)轉化為呈區位異構物之外消旋混合物形式的標題化合物。藉由對掌性SFC分離，得到標題化合物(66.5mg，43%)，所得呈棕色半固體。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
實例274 (R)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0303-572
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0303-1523
類似於實例273之實驗，藉由對掌性SFC分離，得到標題化合物(54.1mg，35%)，所得呈棕色半固體。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
實例275 (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0303-573
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0304-1525
在室溫向5-氯-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0304-574
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮(250mg，0.789mmol)於乙腈(2.63mL)中之溶液添加(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物(186mg，1.03mmol)及碳酸鉀(545mg，3.95mmol)。將混合物在82℃攪拌4h，接著分配於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：50%至80% EtOAc/庚烷)純化，隨後於AcOEt/庚烷中結晶，得到呈白色固體之標題化合物(250mg，74%)。MS(ESI)m/z：426.3([M+H]+)。
實例276 (S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0304-575
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0304-1527
類似於實例275之實驗，使用(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映 異構物，將5-氯-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0305-576
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮(結構單元A)轉化為標題化合物(3.4mg，18%)，所得呈無色半固體。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
實例277 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0305-577
唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0305-1605
類似於實例3之實驗，使用5-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0305-578
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(5.3mg，15%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：465.3([M+H]+)。
實例278 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0305-579
唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1- 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0305-1529
類似於實例3之實驗，使用1-(吡啶-3-基)哌嗪代替(R)-3-羥基吡咯啶 且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0306-580
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(14mg，41%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：464.3([M+H]+)。
實例279 5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0306-581
唑-4- 基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0306-1530
a)4-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-1H-噠嗪-6-酮
向5-氯噠嗪-3(2H)-酮(130mg，0.946mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(654mg，4.73mmol)及3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(174mg，1.23mmol)。將混合物加熱至60℃，持續2h，之後冷卻至室溫。藉由製備型HPLC直接純化反應混合物，以提供呈淡棕色固體之標題化合物(66mg，36%)。MS(ESI)：196.1([M+H]+)。
b)5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0306-582
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0306-583
唑(25mg，0.103mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.50mL)中之溶液添加碳酸鉀(15.7mg，0.114mmol)及4-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-1H-噠嗪-6-酮(30.3mg，0.155mmol)。將混合物加熱至60℃，持續16h，之後使其冷卻至室溫。在燒結 漏斗上過濾反應混合物且用最小量之N,N-二甲基乙醯胺沖洗。藉由製備型HPLC直接純化濾液，以提供呈白色粉末之標題化合物(18mg，55%)。MS(ESI)：401.1([M+H]+)。
實例280 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0307-584
唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1,2,5-
Figure 108120285-A0305-02-0307-585
二 唑-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0307-1531
類似於實例3之實驗，使用3-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-
Figure 108120285-A0305-02-0307-586
二唑鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0307-587
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物((5mg，14%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：469.3([M+H]+)。
實例281 5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0307-588
唑 -4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0307-1533
類似於實例268 b之實驗，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0308-589
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元T)轉化為標題化合物(4.7mg，39%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
實例282 5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0308-590
唑-4-基)甲 基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0308-1535
a)4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮
類似於實例67之實驗，使用(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸，將4-氯-1H-噠嗪-6-酮而非5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0308-591
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(396mg，44%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：238.1([M+H]+)。
b)5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0308-592
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例214 b之實驗，使用4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮代替4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-噠嗪-6-酮，將4-(氯甲基)-3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0308-593
唑轉化為標題化合物(19.5mg，67%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：445.3；447.2([M+H]+)。
實例285 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0309-594
唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0309-1536
類似於實例3之實驗，使用1-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪二鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0309-595
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(18mg，42%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：478.3([M+H]+)。
實例286 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0309-596
唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)-3-甲氧基-2- 甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0309-1539
a)2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0309-597
唑-4-基]甲基]-5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮
類似於實例3之實驗，使用(2S,3S)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0309-598
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(310mg，69%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：388.5([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0310-599
唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例133之實驗，將2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0310-600
唑-4-基]甲基]-5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0310-601
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(8mg，26%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：402.2([M+H]+)。
實例287 5-[(8S)-8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0310-602
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0310-1543
類似於實例261之實驗，使用7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸與8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸之區位異構混合物代替(3R)-3-第三丁氧基吡咯啶草酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0310-603
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為作為兩種異構物之混合物(114mg，100%)形式的呈棕色油狀物之外消旋標題化合物。MS(ESI)：427.3([M+H]+)。藉由對掌性SFC(管柱：Chiralpak IB 20×250mm 5Um Daicel)分離對映異構物，得到標題化合物(19mg)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)：427.2([M+H]+)。
實例288 (S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0311-604
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0311-1545
類似於實例275之實驗，使用(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽或對映異構物，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0311-605
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為(+)-標題化合物(32mg，16%)，所得呈黃色固體。MS(ESI)m/z：427.6([M+H]+)。
實例289 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0311-606
唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)-3-羥基-2-甲 基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0311-1546
類似於實例3之實驗，使用(2R,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0311-607
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(195mg，34%)，所得呈白色泡沫。MS(ESI)：388.5([M+H]+)。
實例291 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0312-608
唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)-3-乙氧基-2- 甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0312-1547
類似於實例133之實驗，使用碘乙烷代替碘甲烷，將2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0312-609
唑-4-基]甲基]-5-[(2S,3S)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0312-611
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(1.0mg，3%)，所得呈淡黃色泡沫。MS(ESI)：416.6([M+H]+)。
實例294 2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0312-612
唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)-3-乙氧基-2- 甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0312-1548
類似於實例133之實驗，使用碘乙烷代替碘甲烷，將2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0312-613
唑-4-基]甲基]-5-[(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-氮雜環丁-1-基]噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0312-615
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(21mg，39%)，所得呈淡白色泡沫。MS(ESI)：416.6([M+H]+)。
實例295 2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0313-616
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜 螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0313-1549
a)4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1H-噠嗪-6-酮
類似於實例279 a之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷半草酸鹽代替3-乙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽，將5-氯噠嗪-3(2H)-酮轉化為標題化合物(226mg，75%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：208.1([M+H]+)。
b)2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0313-617
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例279 b之實驗，使用4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1H-噠嗪-6-酮代替4-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-1H-噠嗪-6-酮，將4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0313-618
唑轉化為呈白色粉末之標題化合物(4.5mg，20%)。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
實例296 (R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0313-619
唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧雜- 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0314-1550
類似於實例3之實驗，使用7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸與8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸之區位異構混合物代替(R)-3-羥基吡咯啶，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0314-620
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)發生反應。藉由對掌性SFC(管柱：Chiralpak IB 20×250mm 5Um Daicel)分離對映異構物，得到標題化合物(20mg，23%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：446.2([M+H]+)。
實例297 (R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0314-621
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0314-1552
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0314-622
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為呈灰白色固體之(-)-標題化合物(5.31g，53%)。MS(ESI)m/z：446.0([M+H]+)。
實例298 (S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0314-623
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮 雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0315-1554
類似於實例275之實驗，使用(S)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0315-624
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為呈灰白色泡沫之(+)-標題化合物(353mg，36%)。MS(ESI)m/z：446.1([M+H]+)。
實例302 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0315-625
唑-4-基]甲基]-5-(1-氧雜-9-氮雜螺 [5.5]十一-9-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0315-1555
類似於實例5之實例，使用1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0315-626
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(38mg，92%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：437.4([M+H]+)。
實例303 2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0316-627
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺 [5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0316-1556
a)2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0316-628
唑-4-基]甲基]-5-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3-酮
類似於實例3之實驗，使用2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0316-629
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(255mg，80%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：414.1([M+H]+)。
b)2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0316-630
唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮
類似於實例133之實驗，用四氫呋喃替換溶劑，將2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0316-631
唑-4-基]甲基]-5-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3-酮而非5-[(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
Figure 108120285-A0305-02-0316-632
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮轉化為標題化合物(25mg，81%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：428.2([M+H]+)。
實例305 5-[3-(1-甲基環丙氧基)氮雜環丁-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0316-633
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0317-1557
類似於實例5之實例，使用3-(1-甲基環丙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0317-634
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(3.5mg，18%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
實例306 5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0317-635
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0317-1558
類似於實例3之實驗，使用3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶且用N,N-二甲基乙醯胺替換溶劑，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0317-636
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(11mg，28%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：419.3([M+H]+)。
實例310 5-(6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪- 3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0317-637
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0318-1559
類似於實例5之實例，使用6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0318-638
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(20mg，90%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：423.4([M+H]+)。
實例311 (S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0318-639
唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)- 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0318-1560
類似於實例275之實驗，使用8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0318-640
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為呈黃色油狀物之外消旋標題化合物(81mg，85%)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(1.9mg，2%)，所得呈無色膠狀物。MS(ESI)m/z：477.7([M+H]+)。
實例312 (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0319-641
唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0319-1561
類似於實例311之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物(3.3mg，3%)，所得呈無色膠狀物。MS(ESI)m/z：477.7([M+H]+)。
實例313 (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0319-642
唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜- 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0319-1562
類似於實例275之實驗，使用(R)-7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0319-643
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為呈橙色泡沫之(-)-標題化合物(255mg，77%)。MS(ESI)m/z：423.4([M+H]+)。
實例315 5-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0320-644
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0320-1565
a)5-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0320-645
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
類似於實例5之實驗，使用2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0320-646
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(177mg，95%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
b)5-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0320-647
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮
將5-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0320-648
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(30mg，0.076mmol)於乙腈(0.75mL)中之懸浮液抽空並用氬氣回填三次。接著，添加碘化銅(I)(2.9mg，0.015mmol)，隨後添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(27mg，0.153mmol)。在室溫將澄清溶液於閉管中攪拌18h。用EtOAc(15mL)稀釋反應混合物，且用碳酸鈉水溶液(1.0M，15mL)洗滌兩次。用EtOAc(15mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾且真空蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽，梯度：0%至10% MeOH/EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題 化合物(3.1mg，9.3%)。MS(ESI)：445.3([M+H]+)。
實例316 2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0321-649
唑-4-基]甲基]-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.6]癸-2-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0321-1566
類似於實例5之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0321-650
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為標題化合物(67mg，81%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
實例317 (S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0321-651
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜- 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0321-1568
類似於實例275之實驗，使用8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0321-652
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為呈橙色 固體之外消旋標題化合物(268mg，99%)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(61mg，23%)，所得呈灰白色泡沫。MS(ESI)m/z：423.3([M+H]+)。
實例318 (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0322-653
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜- 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0322-1570
類似於實例317之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物(65mg，24%)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)m/z：423.3([M+H]+)。
實例319 (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
Figure 108120285-A0305-02-0322-654
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0322-1573
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0322-655
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為呈橙色泡沫之(-)-標題化合物(660mg，84%)。MS(ESI)m/z：427.3([M+H]+)。
實例320 (S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0323-656
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)- 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0323-1574
類似於實例275之實驗，使用7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0323-657
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉化為呈橙色油狀物之外消旋標題化合物(850mg，99%)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak OD)分離對映異構物，得到(+)-標題化合物(14.5mg，15%)，所得呈白色固體。MS(ESI)m/z：477.6([M+H]+)。
實例321 (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0323-658
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)- 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0324-1575
類似於實例320之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak OD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(13.6mg，14%)，所得呈白色固體。MS(ESI)m/z：477.6([M+H]+)。
實例322 (R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0324-659
唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2- 氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0324-1577
類似於實例275之實驗，使用8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0324-660
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為呈橙色油狀物之外消旋標題化合物(86mg，99%)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak OD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(40mg，45%)，所得呈無色膠狀物。MS(ESI)m/z：442.6([M+H]+)。
實例323 (R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
Figure 108120285-A0305-02-0325-661
唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5- 氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0325-1579
類似於實例275之實驗，使用7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0325-662
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為外消旋標題化合物(60mg，99%)，所得呈黃色油狀物。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak OD)分離對映異構物，得到(-)-標題化合物(23mg，37%)，所得呈無色膠狀物。MS(ESI)m/z：496.6([M+H]+)。
實例324 2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0325-663
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺 [3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0325-1580
類似於實例3之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯啶，將5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0325-664
唑-4-基]甲基] 噠嗪-3-酮(結構單元U)轉化為標題化合物(19mg，97%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：423.6([M+H]+)。
實例325 (R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0326-665
唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2- 氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0326-1581
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0326-666
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元U)轉換為呈白色粉末之標題化合物(250mg，94%)。MS(ESI)m/z：441.5([M+H]+)。
實例326 5-[(4S)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪- 3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0326-667
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0326-1582
類似於實例275之實驗，使用4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷代替(R)-7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，將5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0326-668
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元F)轉換為呈白色固體之外消旋標題化合物(210mg，28%)。藉由對掌性SFC(Chiralpak IA)分離 對映異構物，得到呈淡棕色固體之標題化合物(53.1mg，7%)。MS(ESI)m/z：455([M+H]+)。
實例327 5-[(4R)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基噠嗪- 3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0327-669
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0327-1586
類似於實例326之實驗。藉由對掌性SFC(Chiralpak IA)分離對映異構物，得到呈淡棕色固體之標題化合物(63.8mg，9%)。MS(ESI)m/z：455([M+H]+)。
實例328 2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0327-670
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜 螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0327-1588
類似於實例5之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0327-671
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元K)轉化為標題化合物(23mg，58%)，所得呈白色粉末。MS(ESI)：427.5([M+H]+)。
實例329 (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪- 3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0328-672
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0328-1590
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0328-673
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元K)轉化為標題化合物(19mg，55%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：445.3([M+H]+)。
實例330 2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0328-674
唑-4-基]甲基]-5-[(4R)-4-氟-1-氧雜-9- 氮雜螺[5.5]十一-9-基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0328-1591
類似於實例5之實驗，使用4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0328-676
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為外消旋標題化合物(42mg，59%)，所得呈黃色油狀物。MS(ESI)：474.2([M+H]+)。藉由對掌性HPLC(管柱：Chiracel OD) 分離對映異構物，得到標題化合物(12mg)，所得呈灰色油狀物。MS(ESI)：474.2([M+H]+)。
實例331 2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0329-677
唑-4-基]甲基]-5-[(4S)-4-氟-1-氧雜-9- 氮雜螺[5.5]十一-9-基]噠嗪-3-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0329-1593
類似於實例330之實驗，藉由對掌性HPLC(管柱：Chiracel OD)分離對映異構物，得到標題化合物(12mg)，所得呈灰白色固體。MS(ESI)：474.2([M+H]+)。
實例332 (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧 啶-2-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0329-678
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮或對映異構物
Figure 108120285-A0305-02-0329-1594
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0329-679
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元R)轉化為標題化合物(205mg，68%)，所得呈白色固體。MS(ESI)：481.6([M+H]+)。
實例333 2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0330-680
唑-4-基]甲基]-5-(1-氧雜-9-氮雜螺 [5.5]十一-9-基)噠嗪-3-酮
Figure 108120285-A0305-02-0330-1595
類似於實例5之實驗，使用1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-異
Figure 108120285-A0305-02-0330-681
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元D)轉化為標題化合物(68mg，90%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：456.2([M+H]+)。
實例334 (R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠 嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0330-682
唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0330-1597
類似於實例275之實驗，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0330-683
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元T)轉化為標題化合物(30mg，99%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：481.6([M+H]+)。
實例335 2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
Figure 108120285-A0305-02-0331-684
唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮 雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
Figure 108120285-A0305-02-0331-1600
類似於實例5之實驗，使用5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽代替哌啶-4-醇，將5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]異
Figure 108120285-A0305-02-0331-685
唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮(結構單元T)轉化為標題化合物(26mg，89%)，所得呈無色油狀物。MS(ESI)：463.2([M+H]+)。
Figure 108120285-A0305-02-0002-13

Claims (15)

  1. 一種具有下式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，
    Figure 108120285-A0305-02-0332-45
    Figure 108120285-A0305-02-0332-46
     其中W係選自i)N，及ii)CR4；Y係選自i)N，及ii)CH；Z係選自iii)N，及iv)CH；R99係選自v)C1-6烷基， vi)C1-6烷氧基，vii)鹵基-C1-6烷氧基，viii)羥基-C1-6烷基，ix)C3-8環烷基，x)H，及xi)鹵素；R2係選自xii)H，xiii)鹵素，xiv)C1-6烷基，xv)C3-8環烷基，及xvi)鹵基-C1-6烷基；R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，ii)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R9及R10之取代基取代之胺基，iii)經R11、R12及R13取代之芳基，及iv)經R11、R12及R13取代之雜芳基；R4係選自xvii)H，xviii)C1-6烷基，xix)鹵基-C1-6烷基，xx)C1-6烷氧基， xxi)C3-8環烷基，及xxii)鹵素；R5係選自xxiii)H，xxiv)C1-6烷基，xxv)C3-8環烷基，xxvi)鹵基-C1-6烷基，及xxvii)鹵素；R6、R7及R8係獨立地選自xxviii)H，xxix)C1-6烷基，xxx)C1-6烷氧基，xxxi)C1-6烷氧基-C1-6烷基，xxxii)C1-6烷氧基羰基，xxxiii)氰基，xxxiv)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R22及R23之取代基取代之胺基，xxxv)C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，xxxvi)C3-8環烷氧基，其中該C3-8環烷氧基經R24、R25及R26取代，xxxvii)C3-8環烷基-C1-6烷氧基，其中該C3-8環烷基-C1-6烷氧基經R24、R25及R26取代xxxviii)C3-8環烷基胺基羰基，其中該C3-8環烷基胺基羰基經 R24、R25及R26取代xxxix)C3-8環烷基羰基，其中該C3-8環烷基羰基經R24、R25及R26取代x1)C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基，其中該C3-8環烷基-C1-6烷氧基羰基經R24、R25及R26取代xli)經R27、R28及R29取代之芳氧基，xlii)經R27、R28及R29取代之芳基，xliii)經R27、R28及R29取代之雜芳基，xliv)經R27、R28及R29取代之雜芳氧基，xlv)鹵基-C1-6烷氧基，xlvi)鹵基-C1-6烷基，xlvii)鹵素，xlviii)羥基，xlix)羥基-C1-6烷基，及l)側氧基；R9及R10係獨立地選自li)H，lii)鹵基-C1-6烷基，liii)C1-6烷基，liv)經R30、R31及R32取代之雜環烷基，lv)經R30、R31及R32取代之雜環烷基-C1-6烷基，lvi)羥基-C1-6烷基，lvii)C1-6烷氧基， lviii)C3-8環烷基，及lix)鹵素；R11、R12及R13係獨立地選自lx)H，lxi)羥基，lxii)羥基-C1-6烷基，lxiii)C1-6烷氧基，lxiv)C1-6烷基，lxv)氰基，lxvi)芳基，lxvii)C3-8環烷基，lxviii)鹵基-C1-6烷基，lxix)鹵基-C1-6烷氧基，lxx)雜芳基，lxxi)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R14及R15之取代基取代之胺基，lxxii)C3-8環烷基-C1-6烷基，lxxiii)經R16、R17及R18取代之雜環烷基，lxxiv)經R16、R17及R18取代之雜環烷氧基，lxxv)經R16、R17及R18取代之雜環烷基-C1-6烷基，及lxxvi)鹵素；R14及R15係獨立地選自i)H，及 ii)C1-6烷基；R16、R17及R18係獨立地選自i)H，ii)鹵素，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C1-6烷基；R22及R23係獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，及iii)C1-6烷基羰基；R24、R25及R26係獨立地選自i)C1-6烷基，ii)H，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)鹵基-C1-6烷基，vi)鹵基-C1-6烷氧基，vii)鹵素，viii)羥基，及ix)側氧基；R27、R28及R29係獨立地選自i)H， ii)C1-6烷氧基，iii)C1-6烷基，iv)C3-8環烷基，及v)鹵素；R30、R31及R32係獨立地選自i)H，ii)鹵素，iii)C1-6烷氧基，vi)C3-8環烷基，vii)C1-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中該化合物具有式(I)，其中W為CR4；Y為N；Z係選自i)N，及ii)CH；R99為H；R2為甲基；R3係選自iii)經R6、R7及R8取代之氮雜環丁烷基，及iv)經R6、R7及R8取代之5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基； R4為H，R5係選自v)甲基，及vi)氟；R6、R7及R8係獨立地選自vii)第三丁氧基，viii)H，ix)氟。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R2係選自H、C1-6烷基、C3-8環烷基及鹵基-C1-6烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，及ii)經R6、R7及R8取代之雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R3係選自i)經R6、R7及R8取代之雜環烷基，其中該雜環烷基係選自a. 吡咯啶基，b. 哌啶基，c. 嗎啉基， d. 哌嗪基，e. 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，f. 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，g. 3,5,6,7,8,8a-六氫-1H-
    Figure 108120285-A0305-02-0340-686
    唑并[3,4-a]吡嗪基，h. 2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，i. 1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，j. 3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基，k. 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，l. 5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，m. 7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，n. 3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，o. 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基，p. 1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基，q. 5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸烷基，r. 2-氮雜螺[3.3]庚烷基，s. 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基，t. 2-氮雜螺[3.5]壬烷基，u. 6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基，v. 1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基，w. 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，x. 3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基，y. 3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，及z. 氮雜環丁烷基；及 ii)經R6、R7及R8取代之雜芳基，其中雜芳基係選自a. 吡啶基，b. 咪唑并[1,2-a]吡啶基，及c. 吡唑基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R5係選自C1-6烷基、C3-8環烷基、鹵基-C1-6烷基及鹵素。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R6、R7及R8獨立地選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C1-6烷氧基羰基，v)氰基，vi)在氮原子上經一或兩個獨立地選自R22及R23之取代基取代之胺基，vii)C3-8環烷基-C1-6烷氧基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；viii)C3-8環烷基胺基羰基，其中該C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中R24、R25及R26為H；ix)C3-8環烷基羰基，其中C3-8環烷基經R24、R25及R26取代，其中 R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；x)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷基，其中R24、R25及R26係獨立地選自H及C1-6烷基；xi)經R24、R25及R26取代之C3-8環烷氧基，其中R24、R25及R26為H；xii)芳氧基，其中該芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自a. H，及b. 鹵素；且其中該芳基為苯基；xiii)經R27、R28及R29取代之芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a. H，及b. 烷氧基；且其中該芳基為苯基；xiv)經R27、R28及R29取代之雜芳基，其中R27、R28及R29係獨立地選自a. H，及b. C1-6烷基，且其中該雜芳基係選自咪唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基及
    Figure 108120285-A0305-02-0342-687
    二唑基；xv)雜芳氧基，其中該雜芳基經R27、R28及R29取代，其中R27、R28及R29係獨立地選自 a. H，b. C1-6烷基，及c. 鹵素；且其中雜芳基係選自a. 吡啶基，及b. 噠嗪基；xvi)鹵基-C1-6烷氧基，xvii)鹵基-C1-6烷基，xviii)鹵素，xix)側氧基，xx)羥基，及xxi)羥基-C1-6烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R6係選自i)H，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)C3-8環烷基，v)C3-8環烷氧基，及vi)鹵素。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非 對映異構物，其中R7係選自i)H,ii)C1-6烷基，及iii)鹵素。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其中R8為H。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其係選自N-甲基-N-((3S)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-688
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；N-甲基-N-((3R)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-689
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；5-((3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-690
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((3S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-691
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(4-羥基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-692
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0344-693
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)- 1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0345-694
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；乙基1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0345-695
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-甲酸酯；5-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-696
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-697
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-698
    唑-4-基)甲基)-5-N-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-699
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-700
    唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-701
    唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-702
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-703
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-704
    唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(第三丁基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0345-705
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-異丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-706
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-乙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-707
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；第三丁基4-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-708
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-709
    唑-4-基)甲基)-5-N-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮；5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-710
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-711
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-712
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-環丙基異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-713
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-714
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)哌啶-4-甲醯胺；5-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-715
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0346-716
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-717
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-718
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-719
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-720
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-721
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)哌啶-4-甲腈；5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-722
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-723
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-環丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-724
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-725
    唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-726
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-727
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0347-728
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-729
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-730
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-731
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)四氫-1H-
    Figure 108120285-A0305-02-0348-732
    唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；5-(二甲基胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-733
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-734
    唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-735
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-736
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-737
    唑-4-基)甲基)-5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-738
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-739
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-740
    唑-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0348-741
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基 環丙烷羰基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-742
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-743
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-744
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺；(S)-N-環丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-745
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺；5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-746
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-747
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-748
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-749
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-750
    唑]-4-基)甲基)-5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-751
    唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(環丙基(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0349-752
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-753
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-755
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-756
    唑-4-基)甲基)-5-苯基噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0350-757
    唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-758
    唑-4-基)甲基)-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-759
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0350-760
    唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(順-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-761
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0350-762
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-763
    唑-4-基)甲基)-5-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0350-764
    唑-4-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0350-765
    唑-4-基]甲 基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-766
    唑-4-基)甲基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-767
    唑-4-基)甲基)-5-(甲基胺基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-768
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-769
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-770
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-771
    唑-4-基)甲基)-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-772
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-773
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-774
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-甲腈；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-775
    唑-4-基)甲基)-5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0351-776
    唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-777
    唑-4-基)甲基)-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-778
    唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(3-(第三丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-779
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(2-甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-780
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(2-甲基N-嗎啉基)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-781
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-782
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-783
    唑-4-基)甲基)-5-(3-苯氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-784
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-785
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-786
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-787
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0352-788
    唑- 4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-789
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-790
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(二甲基胺基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-791
    唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-792
    唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)噠嗪-3-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-793
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-794
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-795
    唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-796
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-797
    唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-798
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0353-799
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-800
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-異丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-801
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-802
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-803
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-酮；5-(4-異丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-804
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-805
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-806
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-807
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-808
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3S)-3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0354-809
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-乙基-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-810
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0354-811
    唑-4-基)甲基)-5-((3aS,6aS)-四 氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-812
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-813
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-814
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-815
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(3-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-816
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(2-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-817
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-818
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-4-基氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-819
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-820
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-821
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0355-822
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； (R)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-823
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-乙氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-824
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-825
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-826
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-827
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-828
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-829
    唑]-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-830
    唑]-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5,5'-二甲基-[3,3'-雙異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-831
    唑]-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-832
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-833
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0356-834
    唑-4-基) 甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-835
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-836
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-837
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-838
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-839
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-840
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-841
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-842
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-843
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-844
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0357-845
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-846
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-847
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-848
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-849
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-850
    唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-851
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-852
    唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-854
    唑-4-基)甲基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3-甲氧基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-855
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-856
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0358-858
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-859
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-860
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-861
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-862
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(1-異丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-863
    唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(6-環丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-864
    唑-4-基]甲基]噠嗪-3-酮；5-(6-(甲基胺基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-865
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-866
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-867
    唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-868
    唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-869
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基吡咯啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0359-870
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-871
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-872
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-873
    唑-4-基)甲基)-5-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-874
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-875
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-876
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-877
    唑-4-基)甲基)-5-(3-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-(氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-878
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-879
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-880
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-881
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0360-882
    唑- 4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-883
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-884
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-885
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-886
    唑-4-基)甲基)-5-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-887
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-888
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,3S)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-889
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-890
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-891
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-892
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0361-893
    唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基胺基)吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮； (R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-894
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-895
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2R,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-896
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-897
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-898
    唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-899
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-900
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-901
    唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)噠嗪-3-酮；6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-902
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-噠嗪-4-基)吡啶-2-甲腈；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-903
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-904
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0362-905
    唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4- 基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-906
    唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-907
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-908
    唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-909
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-910
    唑-4-基)甲基)-5-((2RS,6SR)-2,6-二甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0363-911
    唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-912
    唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-913
    唑-4-基)甲基)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-914
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-915
    唑-4-基)甲基)-5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0363-916
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮； 2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-917
    唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-918
    唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基N-嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-919
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-920
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-921
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-922
    唑-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-923
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-924
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-925
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-926
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0364-927
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-928
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丁氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-929
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-930
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-931
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-932
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-934
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0365-935
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-936
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-937
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-938
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-939
    唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0365-940
    唑-4-基)甲基)-5-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮； 5-(3-環丙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-941
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-942
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-943
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-944
    唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-945
    唑-4-基)甲基)-5-(3-環丁氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-946
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-947
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-948
    唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-949
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-950
    唑-4-基)甲基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-環丙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-951
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0366-952
    唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5- 氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(3-(第三丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-953
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-954
    唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-955
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-956
    唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-957
    唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-958
    唑-4-基)甲基)-5-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-959
    唑-4-基)甲基)-5-((-6-甲氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；4-氯-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-960
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-961
    唑-4-基)甲基)-5-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-962
    唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0367-963
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮； 4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-964
    唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-965
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-966
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-967
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-968
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-969
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-970
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-971
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-972
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1,2,5-
    Figure 108120285-A0305-02-0368-973
    二唑-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-974
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯噠嗪-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-975
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0368-976
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基嘧啶- 5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(3-氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-977
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-978
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-979
    唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)或(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-980
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-981
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-982
    唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)或(2S,3S)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-
    Figure 108120285-A0305-02-0369-983
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-984
    唑-4-基)甲基)-5-((2S,3S)或(2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-985
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-環丙基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(4-(5-氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-986
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0369-987
    唑-4-基)甲基)-5-((2R,3R)或(2S,3S)-3-乙氧基-2-甲基氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮； 2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-988
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-989
    唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-990
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-991
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-992
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-993
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-994
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(5-甲基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-995
    唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-996
    唑-4-基)甲基)-5-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-997
    唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0370-998
    唑-4-基)甲基)-5-(3-(1-甲基環丙氧基)氮雜環丁-1-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3- 基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1000
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1001
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1002
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-5-(7-乙基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1003
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6,6-二甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1004
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1005
    唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1006
    唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1007
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1008
    唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-(6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1009
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1010
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.6]癸-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0371-1011
    唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮； (R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1013
    唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1014
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1015
    唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1016
    唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1017
    唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1018
    唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1019
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1020
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；5-((4S)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1021
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；5-((4R)-4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1022
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3-酮；2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0372-1023
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基 噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1024
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1025
    唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1026
    唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1027
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1028
    唑-4-基)甲基)-5-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)噠嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1029
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1030
    唑-4-基)甲基)-5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其為(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1031
    唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；或5-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基噠嗪-3-基)異
    Figure 108120285-A0305-02-0373-1032
    唑-4-基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物，其係用作治療上活性物質。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物及治療惰性載劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、對映異構物或非對映異構物之用途，其係用於製造供治療或預防以下所用之藥劑：阿茲海默症(Alzheimer's disease)、輕度認知障礙(mild cognitive impairment)、老年性認知減退(age-related cognitive decline)、與精神分裂症相關之負性及/或認知症狀、躁鬱症、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、普瑞德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、癲癇症、創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder)、肌肉萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、X染色體脆折症(fragile-X disorder)。
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