KR20210068479A - Map4k1 억제제로서의 사용을 위한 인돌리논 화합물 - Google Patents

Map4k1 억제제로서의 사용을 위한 인돌리논 화합물 Download PDF

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락스미칸트 아트마람 가라트
프라빈 이에르
사친 바산트라오 돈
바라트 강가다르 아딕
프라샨트 딜리프 와데카르
나가라즈 가우다
말리니 바즈파이
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Abstract

본개시물은 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 링 A, 링 C, X1, X2, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n는 여기서 정의된 바와 같고, 이는 MAP4K1 억제제로서 유용함, 그의 제조 공정, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 MAP4K1에 의해 매개된 다양한 질환,병태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에서의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

MAP4K1 억제제로서의 사용을 위한 인돌리논 화합물
관련 출원
본출원은 2018년 10월 5일에 출원된 인도가출원 201821037777, 2019년 3월 8일에 출원된 201921009045, 및 2019년 6월 21일에 출원된 201921024673에 대해 이익을 주장하고, 이들 각각은 그 전체가 참고로서 여기에 포함된다.
기술 분야
본 특허 출원은 MAP4K1 또는 HPK1 (조혈 전구 키나제 1)로도 알려진 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 1의 신규 억제제에 관한 것이다.
단백질 키나제는 광범위한 세포 과정의 조절에서 다양한 중요한 역할을 하는 단백질의 큰 계열을 나타낸다. 그러한 키나제는 Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, DYRK2, EPHAa2, FGFR3, FLT-3, VEGFr3, IGFLr, IKK2, JNK3, VEGFr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt1, PDK1, Erk 및 RON을 포함한다. 다양한 단백질 키나제의 억제, 특히 선택적 억제는 많은 질병 및 장애를 치료하기 위해 중요한 전략이 되었다.
MAP4K1은 Ste20 계열의 세린/트레오닌 키나아제이다. MAP4K 효소 (MAP 키나제 키나제)는 일반적으로 가장 높은 수준의 선형 키나제 활성화 경로에 대체로 관여한다. MAP4K는 MAP3K (MAP 키나제 키나제)인 특정 기질을 인산화하고 활성화한다. MAP3K는 차례로 MAP2K (MAP 키나제 키나제)를 인산화하고 활성화한다. MAP2K는 차례로 MAPK (MAP 키나아제)를 인산화하고 활성화한다. MAP 키나아제는 경로의 최종 이펙터이며, 차례로 기질을 인산화하여 세포 증식, 세포 분화, 유전자 발현, 전사 조절 및 아폽토시스와 같은 주요 세포 과정을 제어한다. MAPK의 기질은 일반적으로 핵 인자 카파-B (NF-кB)와 같은 핵 단백질이다. MAP2K에 의한 인산화에 의한 MAPK의 활성화는 캐스케이드에서 이 최종 효소의 핵으로의 전위를 초래한다.
HPK1이라고도 하는 MAP4K1은 주로 면역계의 조절에 중요한 면역계의 T 세포와 B 세포에서 발현된다. T 세포 및 B 세포 활성화 경로의 과다 자극은 자가 면역 질환을 유발할 수 있는 반면, 이러한 경로의 과소 자극은 면역 기능 장애, 바이러스 및 세균 감염에 대한 감수성 및 암에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. MAP4K1은 활성화된 T 세포 수용체 (TCR) 및 B 세포 수용체 (BCR)와의 상호 작용에 의해 활성화되므로 MAP4K1 활성화는 세포 활성화 신호를 T 또는 B 세포 표면에서 핵의 이펙터 단백질로 전달하는 역할을 한다. MAP4K1이 TGF-β 수용체, 에리트로포이에틴 수용체 및 FAS 단백질 (세포 아폽토시스 신호 전달에 관여함)을 통해 활성화될 수 있다는 증거도 있다. MAP4K1 활성화는 궁극적으로 NF-κ1, AP-1, ERK2 및 Fos 신호 전달 경로에 관련된 것을 포함하여, 확인된 여러 핵 이펙터 단백질의 활성화를 초래한다.
MAP4K1은 T 세포 수용체 (TCR) 활성화 신호의 음성 조절 자로 간주되며 프로스타글란딘 E2 (PGE2)에 노출될 때 T 세포 반응의 면역 억제를 매개하는 이펙터 분자 중 하나이다. 연구에 따르면 MAPK1 활성은 T 세포 수용체 신호 전달 캐스케이드의 강도를 약화시키고 따라서 MAP4K1의 표적화된 유전적 파괴로 인해 TCR 활성화 신호가 강화된다.
MAP4K1이 관련된 것으로 보이는 특히 중요한 경로 중 하나는 JNK 경로이다. MAP4K1은 MAP3K의 MEKK1, TAK1 및 MLK3을 조절한다. 이는 차례로 MAP2K의 MKK4 및 MKK7을 조절한다. 이들은 차례로 MAPK JNK를 조절한다. 그런 다음 JNK는 p53, SMAD4, NFAT-2, NFAT-4, ELK1, ATF2, HSF1, c-Jun 및 JunD를 포함한 중요한 전사 인자 및 기타 단백질을 조절한다. JNK는 아폽토시스, 신경 퇴화, 세포 분화 및 증식, 염증 상태 및 사이토카인 생성에 연루되어 있다.
JNK 신호 전달 경로는 환경 스트레스에 대한 반응과 사이토카인 수용체, 세르펜틴 수용체 및 수용체 티로신 키나제를 포함한 여러 부류의 세포 표면 수용체의 관여에 의해 활성화된다. 포유류 세포에서 JNK 경로는 발암성 변형 및 환경 스트레스에 대한 적응 반응 매개와 같은 생물학적 과정과 관련이 있다. JNK는 또한 면역 세포의 성숙 및 분화를 포함하여 면역 반응을 조절하고 면역 체계에 의해 파괴된 것으로 확인된 세포에서 프로그램된 세포 사멸에 영향을 미친다. 여러 신경학적 장애 중에서 JNK 신호 전달은 특히 허혈성 뇌졸중 및 파킨슨병과 관련이 있지만 아래에서 더 언급되는 다른 질병에도 관련된다.
p38alpha는 정상 세포와 암세포 모두에서 증식 억제에 활성인 것으로 보이며, 이는 과증식성 질환에서 JNK의 관련성을 강력하게 시사한다 (예를 들어, Hui et al., Nature Genetics, Vol. 39, No. 6, June 2007 참조). JNK 신호는 또한 해마 뉴런의 흥분 독성, 간 허혈, 재관류, 신경병성 질환, 청력 상실, 난청, 신경관 선천성 결함, 암, 만성 염증성 질환, 비만, 당뇨병, 특히 인슐린 저항성 당뇨병과 같은 질병과 관련이 있고, 특정성이 높고 독성이 없는, 다양한 질병의 치료를 위해 선택적 JNK 억제제가 필요하다는 제안이 있다.
MAP4K1은 JNK의 상류 조절자이기 때문에 MAP4K1의 효과적인 억제제는 JNK 억제제에 대해 제안되거나 연루된 동일한 질병을 치료하기 위해 유용할 것이다.
MAP4K1 (HPK1) 대립 유전자의 표적 파괴는 TCR 참여에 반응하여 상승된 Th1 사이토 카인 생산을 T 세포에 부여하는 것으로 나타났다. Burakoff et al., Immunologic Research, 54(1): 262-265 (2012). HPK1-/-T 세포는 일배 체형-일치 야생형 대응물보다 더 빠르게 증식하는 것으로 밝혀졌으며 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 매개 억제에 내성이 있었다. 가장 놀랍게도 HPK1-/-T 세포의 입양 전달을 받은 마우스는 폐 종양 성장에 저항성을 갖게 되었다. 또한 수지상 세포 (DCs)에서 HPK1의 손실은 우수한 항원 제시 능력을 부여하여 HPK1-/-DC가 암 백신으로 사용될 때 더 강력한 항-종양 면역 반응을 유도할 수 있게 한다. 소분자 억제제로 MAP4K1 키나제 활성을 차단하면 두 세포 유형 모두의 우수한 항종양 활성을 활성화하여 항종양 잠재력의 상승적 증폭을 초래할 가능성이 있는 것으로 간주되었다. MAP4K1이 주요 기관에서 발현되지 않는다는 점을 감안할 때 MAP4K1의 선택적 억제제가 심각한 부작용을 유발할 가능성이 적다.
MAP4K1과 PGE2의 관계는 특히 주목할 만한데, PGE2는 폐암, 결장암 및 유방암 세포를 포함한 암세포에 의해 방출되는 주요 에이코사노이드 생성물이기 때문이다. 종양-생성 PGE2는 종양-매개 면역 억제에 크게 기여하는 것으로 알려져 있다.
Zhang et al., J. Autoimmunity, 37:180-189 (2011)는 HPK1 유전자좌에 결합하는 JMJD3 히스톤 데메틸라제의 선택적 손실로 인해 루푸스 환자의 CD4 T 세포에서 HPK1 발현이 감소했다고 설명했다. 이것은 HPK1이 말초 내성 유지에 관여하는 핵심 분자 중 하나임을 시사한다. 말초 내성은 효과적인 항-종양 면역 발달에 대한 주요 장애물 중 하나이다.
MAP4K1의 여러 소분자 억제제가 보고되었지만 MAP4K1을 선택적으로 또는 우선적으로 억제하지 않다. 그러한 억제제는 스타우로스포린, 보스티닙, 수니티닙, 레스타우티닙, 크리조티닙, 포레티닙, 도비티닙 및 KW-2449을 포함한다. 예를 들어, 스타우로스포린은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 계열에 걸쳐 광범위한 단백질 키나제를 광범위하게 억제한다. 보스티닙은 주로 티로신 키나제 BCR-Abl의 억제제이며 Src 계열 티로신 키나제에 대한 추가 활성이 있다. 수니티닙은 광범위한 티로신 키나제 억제제이다. 레스타우티닙은 주로 FLT, JAK 및 TRK 계열 티로신 키나제의 억제제이다. 크리조티닙은 주로 c-met 및 ALK 티로신 키나아제의 억제제이다. 포레티닙은 c-Met 및 VEGFR 티로신 키나제의 억제제로 연구 중이었다. 도비티닙은 주로 FGFR 수용체 티로신 키나제의 억제제이다. KW-2449는 주로 FLT3 티로신 키나아제의 실험적 억제제이다.
수니티닙은 나노몰 농도에서 MAP4K1을 억제하지만 광범위-스펙트럼 수용체 티로신 키나제 억제제이다. T-세포를 수니티닙으로 처리하면 HPK1-/-T 세포에서 관찰된 것과 유사한 강화된 사이토카인 생성물이 생성되는데, 이는 T 세포에서 선택적 MAP4K1 억제제가 동일한 강화된 면역 반응 표현형을 생성할 수 있음을 시사한다.
현재, 단백질 키나제 신호 전달 장애와 관련된 질병 및 장애를 치료하는 효과적인 방법에 대한 대부분의 충족되지 않은 요구가 있다. 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경성 및 신경병성 질환, 암, 심혈관성 질환, 알레르기 및 천식은 모두 기능 장애 단백질 키나아제 신호에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 및 장애이다. 이러한 질병 및 장애를 치료하기 위한 개선된 치료 화합물, 조성물 및 방법이 시급히 요구된다. MAP4K1 억제는 특히 암 면역 요법의 매력적인 표적이다.
현재 이 분야에서 직면한 주요 과제는 MAP4K1 특정 억제제의 부족이다. 본개시물은 MAP4K1의 신규하고 매우 효과적인 소분자 억제제를 제공한다.
발명의 요약
본발명은 식 (I)의 화합물
Figure pct00001
이의 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
여기서,
X1는 CH 및 N로부터 선택되고;
X2는 CH, CR1 및 N로부터 선택되고;
R1는 할로겐, 시아노 및 C1-8알킬로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00002
이고;
링 C는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 및
Figure pct00007
로부터 선택되고;
각각의 경우의 R5는 시아노, 할로겐, C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-12시클로알킬, C1-8알콕시 C3-12시클로알킬, 하이드록시C1-8알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R3는 C1-8알킬이고;
링 A는
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, 및
Figure pct00023
로부터 선택되고;
L1는 부재하거나 또는
Figure pct00024
, 및
Figure pct00025
로부터 선택되고;
x, y 및 z는 부착점이고;
R7는
-CH3,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
, 및
Figure pct00078
로부터 선택되고
각각의 경우의 R6는 C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬 및 C3-12시클로알킬로부터 선택되고;
'm'은 0, 1 또는 2이고; 그리고
'n'은 0, 1 또는 2이다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 구체예를 수반할 수 있다. 이하의 구체예는 본발명을 예시하는 것이며 예시된 특정 구체예로 청구 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에 정의된 구체예는 독립적으로 또는 본원에 정의된 임의의 정의 및 임의의 다른 구체예와 함께 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본발명은 독립적으로 설명된 다양한 구체예의 모든 가능한 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들어, 본발명은 R3이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐 (하기 정의된 구체예에 따라)이고, 'n'이 0, 1 또는 2 (하기 정의된 다른 구체예에 따르면)인 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제공한다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1는 CH임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1는 N임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1 및 X2는 CH임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1 및 X2는 N임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1는 CH이고 X2는 N임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1는 N이고 X2는 이고 CH임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 X1는 CH이고 X2는 CR1임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R1는 할로겐 (예를 들어 플루오로 또는 클로로) C1-8알킬 (예를 들어 메틸) 또는 시아노임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R1는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R5는 할로겐 (예를 들어 플루오로), C1-8알킬 (예를 들어 메틸), C1-8알콕시 (예를 들어 메톡시 또는 에톡시), 할로C1-8알콕시 (예를 들어 디플루오로메톡시), C3-12시클로알킬 C1-8알콕시 (예를 들어 시클로프로필메톡시) 또는 아미노임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R5는 플루오로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 아미노임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서
Figure pct00079
는
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
또는
Figure pct00097
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R6는 C1-8알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸), C1-8알콕시 (예를 들어 메톡시), 하이드록시C1-8알킬 (예를 들어
Figure pct00098
), C3-12시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필) 또는
Figure pct00099
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 R6는 메틸, 에틸, 메톡시,
Figure pct00100
, 시클로프로필 또는
Figure pct00101
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 L1는 부재임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 L1는
Figure pct00102
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 L1는 임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서 L1는
Figure pct00103
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물, 여기서
Figure pct00104
는
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
, 또는
Figure pct00222
임,이 제공된다.
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물이 제공되고, 여기서
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH, CR1 또는 N이고;
R1는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이고;
R2는
Figure pct00223
이고;
링 C는
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
, 및
Figure pct00228
이고;
R5는 플루오로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 아미노이고;
Figure pct00229
는
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
또는
Figure pct00247
이고;
R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
링 A는
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
, 또는
Figure pct00263
이고;
R6는 메틸, 에틸, 메톡시,
Figure pct00264
, 시클로프로필 또는
Figure pct00265
이고;
L1는 부재하거나; 또는
L1는
Figure pct00266
, 또는
Figure pct00267
이고
R7는 -CH3,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
, 또는
Figure pct00320
이고;
Figure pct00321
는
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
, 또는
Figure pct00439
이고.
;
'm'은 0, 1 또는 2이고; 그리고
'n'은 0, 1 또는 2임;
역시 또다른 구체예에 따라서, 특히 식 (I)의 화합물이 제공되고, 여기서
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH, CR1 또는 N이고;
R1는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이고;
Figure pct00440
는
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
또는
Figure pct00458
이고;
R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
Figure pct00459
는
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
, 또는
Figure pct00577
이다.
구체예에 따라서, 특히 MAP4K1 억제에 대해 1000 nM미만, 바람직하게는 500 nM미만, 더욱 바람직하게는 50 nM미만의 IC50 값을 갖는 식 (I)의 화합물이 제공된다.
본발명의 화합물은 실시예 1-219에서의 화합물을 포함한다. 식 (I)은 본원에 기술된 속의 화학 구조로부터 고려될 수 있는 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 구조적으로 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원은 또한 여기서 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (가령 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 여기서 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 여기서 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들어 담체 또는 희석제)와 결합되거나 담체에 의해 희석되거나, 정제, 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함될 수 있다.
본발명을 실시하는데 사용되는 투여량은 물론 예를 들어 치료할 특정 질병 또는 상태, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료법에 따라서 다르다. 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 포함한 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어 전술한 바와 같은 질병의 치료를 위해 일반적으로 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg의 용량으로 경구 투여시 수득되는 것으로 표시된다. 더 큰 포유 동물, 예를 들어 인간에서, 경구 투여를 위한 지시된 일일 투여량은 따라서 약 0.75 내지 300 mg 범위이고, 편리하게는 1 회 투여되거나, 1일 2 내지 4 회 분할 투여량 또는 지속 방출 형태일 것이다. 따라서 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.2 내지 75 또는 150mg 또는 300mg, 예를 들어 약 0.2 또는 2.0 내지 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 또는 300 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 생약 분야에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모), 또는 요오드 (아이오도)를 의미한다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 1 내지 8 탄소 원자를 갖는, 골격 내에 오로지 탄소 및 수소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬 라디칼 (즉 C1-8알킬), 가령, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 지칭한다. 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 지칭한다. 용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 지칭한다. 반대로 언급 또는 기재되지 않는 한, 여기서 기술된 또는 청구된 모든 알킬 기는 직쇄 사슬 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기에 연결된 적어도 하나의 할로 기 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고 )을 지칭한다 (즉 할로C1-8알킬). 그러한 할로알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸 기를 포함한다. 용어 "할로C1-4알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬 연결된 적어도 하나의 할로 기를 지칭한다. 반대로 언급 또는 기재되지 않는 한, 여기서 기술된 모든 할로알킬 기는 직쇄 사슬 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지 산소 연결을 통해 부착된 알킬 기를 나타낸다 (즉 C1-8 알콕시). 그러한 기의 대표적인 예시는 OCH3 및 -OC2H5이다. 반대로 언급 또는 기재되지 않는 한, 여기서 기술된 또는 청구된 모든 알콕시 기는 직쇄 사슬 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된, 위에서 정의된 바와 같은 알콕시 또는 알킬옥시 기를 지칭한다 (즉 C1-8알콕시C1-8알킬 또는 C1-8알킬옥시C1-8알킬). 그러한 알콕시알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로, -CH2OCH3 (메톡시메틸) 및 -CH2OC2H5 (에톡시메틸)을 포함한다. 반대로 언급 또는 기재되지 않는 한, 여기서 기술된 모든 알콕시알킬 기는 직쇄 사슬 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "하이드록시C1-8알킬"은 상이한 탄소 원자 상 1 내지 3 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된 위에서 정의된 바와 같은 C1-8알킬 기를 지칭한다 (즉 하이드록시C1-4알킬). 하이드록시C1-4알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로 -CH2OH 및 -C2H4OH을 포함한다.
용어 "시아노알킬"은 시아노 기에 직접 결합된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다 (즉 시아노C1-8알킬). 그러한 시아노C1-8알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로, 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노이소프로필을 포함한다. 반대로 언급 또는 기재되지 않는 한, 여기서 기술된 모든 시아노알킬 기는 직쇄 사슬 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "시아노시클로알킬"은 시아노 기에 직접 결합된, 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다 (즉 시아노C3-12시클로알킬). 그러한 시아노C3-12시클로알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로, 시아노시클로프로필 및 시아노시클로부틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 링 시스템을 나타낸다 (즉C3-12시클로알킬). 모노시클릭 시클로알킬의 예시는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬 기의 예시는, 비제한적으로, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 기, 가교 시클릭 기 또는 스피로바이시클릭 기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일을 포함한다. 용어 "C3-6시클로알킬"은 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 시클릭 링을 지칭한다. "C3-6시클로알킬"의 예시는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 3 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 시클릭 링-함유 라디칼을 지칭한다 (즉 C3-6시클로알킬C1-8알킬). 시클로알킬알킬 기는 안정한 구조의 형성을 유발하는, 알킬 기 내 어느 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그러한 기의 비-제한적 예시는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 시클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "아릴"은, 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 방향족 시스템, 가령 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 포함하는 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다 (즉 C6-14아릴).
용어 "헤테로시클릭 링" 또는 "헤테로시클릴"은 달리 특정되지 않는 한 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 헤테로 원자로 구성된 치환된 또는 비치환된 비-방향족 3 내지 15 원 링 라디칼을 지칭한다 (즉 3 내지 15 원 헤테로시클릴). 헤테로시클릭 링 라디칼은, 융합된, 가교 또는 스피로 링 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 링 시스템일 수 있고, 헤테로시클릭 링 라디칼 내 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 임의로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다; 또한, 정의에 의해 달리 특정되지 않는 한 헤테로시클릭 링 또는 헤테로시클릴은 임의로 하나 이상의 올레핀성 결합(들)을 함유할 수 있다. 그러한 헤테로시클릭 링 라디칼의 예시는, 비제한적으로 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스포라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함한다. 헤테로시클릭 링 라디칼은 안정한 구조의 형성을 유발하는, 알킬 기 내 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬 기에 직접 결합된 헤테로시클릭 링 라디칼을 지칭한다 (즉 3 내지 15 원 헤테로시클릴C1-8알킬). 20 헤테로시클릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 형성을 유발하는, 알킬 기 내 어느 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 특정되지 않는 한 5 내지 14 원 방향족 헤테로시클릭 링 라디칼을 지칭하고 하나 이상의 헤테로원자(들)는 N, O 또는 S (즉 5 내지 14 원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되고. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 링 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 링 라디칼은 안정한 구조의 형성을 유발하는, 알킬 기 내 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그러한 헤테로아릴 링 라디칼의 예시는, 비제한적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 펜아지닐 및 프탈라지닐을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 그러한 염의 예시는, 비제한적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로미드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스토레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루탐에이트, 글리콜릴아르사니레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로미드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로미드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥사레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토텐산, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄 네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예시는 비제한적으로, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다.
상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 다음을 포함한다: (a) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸리기 쉽지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 무증상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; (b) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 질병의 발병 또는 적어도 하나의 임상적 또는 무증상적 증상의 발생을 억제하거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질병을 완화하는 것, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 적어도 하나의 임상 또는 무증상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
용어 "대상체"는 포유 동물 (특히 인간) 및 기타 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 고양이 및 개를 포함하는 가정 애완 동물) 및 비-가정 동물 (예를 들어 야생 동물)을 포함한다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 그 중증도 및 치료할 대상의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 수 있다.
식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물이 본발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 부분 입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분 입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환 (예를 들어 가수 분해)함으로써 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다. 본발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974에 의해 정의된 S 또는 R 구성을 가질 수 있다.
용어 "염" 또는 "용매화물" 등은 본발명 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 로타머, 호변 이성질체, 위치 이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구 약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
약제학적 조성물
본발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 절차를 사용하여 제조될 수 있으며 적어도 하나의 본발명의 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 당국의 승인을 받거나 일반적으로 인간 또는 동물 사용에 안전한 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 담체, 희석제, 활택 제 및 윤활제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 중합체, 겔화제, 점성화제, 용매 등을 포함한다.
적합한 담체의 예시는, 비제한적으로, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 아밀로스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 지방산 에스테르 및 폴리옥시 에틸렌을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁제, 보존제, 완충제, 감미제, 향미제, 착색제 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 용액, 현탁액, 주사제 또는 국소 적용용 제품일 수 있다. 또한, 본발명의 약제학적 조성물은 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 제제화될 수 있다.
본발명의 화합물의 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물의 투여는 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 허용된 투여 경로 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 특허 출원의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 비강, 구강, 진피, 피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥 내, 요도 내, 근육 내 및 국소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
고체 경구 제제는 비제한적으로, 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분 함유), 트로키 및 로젠지를 포함한다.
액체 제제는 비제한적으로, 시럽, 에멀젼, 및 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능한 액체를 포함한다.
화합물의 국소 투여 형태는 비제한적으로, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 점안제 또는 점이액, 함침 드레싱을 포함하고, 약물 침투를 돕기 위한 방부제, 용매와 같은 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량은 관련 기술 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구에서 파생된 예비 증거를 기반으로 인간에 대한 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 투여량은 원치 않는 부작용을 일으키지 않고 원하는 치료 효과를 얻기에 충분해야 한다. 투여 방식, 투여 형태 및 적합한 약제학적 부형제는 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다.
치료 방법
여기서 기술된 식 (I)의 화합물은 나노 몰 농도에서 억제를 생성하는 MAP4K1 키나제의 매우 효과적인 억제제이다. 따라서, 본발명에 따른 MAP4K1 억제제는 단백질 키나제 신호 기능 장애와 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 따라서, 어떤 이론에 얽매이지 않고, MAP4K1의 억제는 예를 들어 특히 T 및 B 세포에서 JNK 신호 전달 경로의 교란과 관련된 세포 기능 장애를 역전시키거나 예방할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 MAP4K1 억제제의 투여는 MAPK 신호 전달 경로, 특히 JNK 경로를 조절하는 잠재적 수단을 제공할 수 있으며, 연장에 의해 자가 면역, 신경퇴행성, 신경학적, 염증성, 과증식성, 및 심혈관 질환 및 장애를 포함하는 다양한 질병 및 장애에 대한 치료를 제공할 수 있다.
또한, 이론에 얽매이지 않고, 본발명의 화합물에 의해 제공되는 선택적 MAP4K1 억제는 새로운 암 치료 수단을 제공할 수 있다. 전통적인 신호 전달 전략은 종양 세포 증식 또는 전이를 촉진하는 경로와의 간섭과 관련된다. 본발명은 대신 예를 들어 많은 암에 의해 사용되는 면역 억제 전략을 극복하기 위해 신체의 T 세포의 활성 및 효과를 향상시키는 수단을 제공한다. 미국 식품의약국 (FDA)은 최근 TCR 활성의 억제를 촉진하는 T 세포 표면 수용체 (예를 들어 항-CTLA-4 및 항 -PD-1 항체, 각각 이필리무맙 및 펨브롤리주맙으로 판매됨)를 방해하여 동일한 결과를 달성하는 일부 단일 클론 항체-기초 치료제를 승인했다. 치료의 성공은 TCR 신호 전달을 억제하는 경로를 방해함으로써 암을 효과적으로 치료할 수 있다는 개념의 증거를 제시한다. MAP4K1의 소분자 억제제를 사용하여 이러한 경로를 표적화하면 환자-친화적인 투여 기술을 사용하여 개선된 결과를 얻을 수 있다.
따라서, 세 번째 측면에서, 본발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 식 (I)의 화합물을 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 투여하는 것을 포함하는, JNK 경로를 포함하는 MAP4K1-의존적 신호전달 경로를 조절 (예를 들어, 저해)하여 완화될 수 있는 질환 또는 장애, 예를 들어, 자가면역, 신경병성, 신경성, 염증성, 과증식성, 및 심혈관성 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본발명의 화합물의 투여는 강화된 T 세포 수용체 (TCR) 신호 전달을 야기하고, 예를 들어 강화된 T 세포 매개 면역 반응 (예를 들어, 증가된 T 세포 사이토카인 생산)을 야기한다.
다른 특정 구체예에서, 본발명의 화합물의 투여는 PGE2 매개 T 세포 억제에 대한 T 세포 저항성을 증가시킨다.
질병 또는 장애는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다: 신경병성 질환, 가령 파킨슨병 또는 알츠하이머병; 뇌졸중 및 관련 기억 상실; 관절염과 같은 자가 면역 질환; 알레르기 및 천식; 당뇨병, 특히 인슐린 저항성 당뇨병; 만성 염증성 질환을 포함하여 염증을 특징으로 하는 기타 병태; 간 허혈; 재관류 손상; 청력 상실 또는 난청; 신경관 선천적 결함; 비만; 백혈병과 같은 악성 종양을 포함한 과증식성 장애, 가령 만성 골수성 백혈병 (CML); 간 및 신장과 같은 기관에 대한 산화적 손상; 심장 질환; 이식 거부. 특정 구체예에서, 치료될 질환 또는 장애는 또한 손상된 MAP4K1-의존적 신호 전달과 관련될 수 있다. 손상된 MAP4K1 신호는 면역 세포 예를 들어 T 및 B 세포, 면역 감시로부터 초기 암 세포의 탈출을 허용하거나 향상시킬 수 있는 기능을 감소시킬 수 있다. 따라서 MAP4K1-억제제를 사용한 치료를 통한 T 및 B 세포 기능 회복은 신체에서 발암성 및 발암전 세포의 제거를 촉진할 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물을 사용하여 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본발명은 가령 암, 흑색종, 갑상선암, 선암, 유방암, 중추 신경계 암 가령 교모세포종, 성상세포종 및 뇌반종, 대장암, 편평 세포 암종, 소세포 및 비-소세포 폐암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 피부암을 포함하는 과증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 혈액 암에서 면역 세포 기능 장애의 독특한 역할로 인해, 본발명은 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이 형성 증후군, 만성 골수성 백혈병 (CML), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거핵 모세포 백혈병 및 다발성 골수종과 같은 혈액 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
전술한 방법에 따른 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기술된 MAP4K1 억제제화합물은 단독 치료제로 사용될 수 있거나 상기 질병 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제는 예를 들어 JNK (예를 들어, JNK1 또는 JNK2), MKK4, MKK7, p38, MEKK (예를 들어, MEKK1, MEKK2, MEKK5) 및 GCK의 억제제를 포함하는 JNK 경로에서의 다른 단백질 키나제의 억제제를 포함한다.
따라서, 특정 구체예에서, 본발명의 MAP4K1 억제제는 JNK (예를 들어, JNK1 또는 JNK2), MKK4, MKK7, p38, MEKK (예를 들어, MEKK1, MEKK2, MEKK5) 및 GCK의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본발명은 다음을 제공한다:
(i) 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물,
(ii) 본원에 기재된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 본발명의 MAP4K1 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물 및 제 2 치료제를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 조합;
(iii) 본원에 제시된 바와 같은 임의의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한, (의약의 제조에서) 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 식 (I)의 화합물, 또는 본원에 기재된 조합의 용도,
(iv) 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 식 (I)의 화합물, 본원에 기재된 조합 또는 본원에 기재된 본발명의 제약 조성물.
일반적 제조방법
식 (I)의 화합물, 중간체 및 특정 예를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 반응식 1 내지 3에 나타낸 합성 방법을 통해 제조된다. 또한, 특정 산, 염기, 시약, 커플링 시약, 용매 등이 언급되어 있는 다음 반응식에서, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링 시약, 용매 등이 사용될 수 있고 본발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건에 대한 변형, 예를 들어 온도, 반응 기간 또는 이들의 조합은 본발명의 일부로 구상된다. 일반적인 반응 순서를 사용하여 얻은 화합물의 순도가 충분하지 않을 수 있다. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 유기 화합물의 정제를 위한 임의의 방법, 예를 들어 적절한 비율의 상이한 용매를 사용하는 결정화 또는 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체가 본발명의 범위 내에서 구상된다.
일반 반응식
식 (IIIb) (여기서 R5, R6 및 n은 일반 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 반응식 1에 묘사되어 있다.
합성 반응식 1
Figure pct00578
식 (16)의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드 ((18)를 가열하에 반응시키면 식 (19)의 N-보호된 화합물이 생성된다. 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재하에 아세트산 무수물의 존재하에 식 (19)의 화합물과 식 (20)의 적절한 오르토-아릴레이트와의 반응 (여기서 Rd = C1-8 알킬)은 식 (21)의 화합물을 제공한다. 메탄올 같은 적합한 용매에서 염기 매개 탈보호 반응에 대한 식 (21)의 화합물은 식 (22)의 화합물을 생성한다. 반응에 적합한 염기는 포타슘 또는 소듐 하이드록사이드일 수 있다. 용매로서 DMF 및 메탄올의 혼합물에서 식 (22)의 화합물과 메틸 아민의 반응은 일반 식 (IIIb)의 원하는 일반 화합물을 제공한다.
식 (IIIc) (여기서 R5, R6, m 및 n은 일반 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법이 합성 반응식 2에 묘사되어 있다.
합성 반응식 2
Figure pct00579
식 (5")의 화합물 (여기서 X = Cl, Br, I)과 가열하에 트리에틸 오르토아세테이트와의 반응은 식 (23)의 화합물을 생성한다. 승온 (80 ℃ 초과)에서 식 (23)의 화합물과 식 (24)의 아민을 메탄올에서 반응시켜 식 (25)의 화합물을 수득한다. 적합한 염기, 촉매 및 용매의 존재하에 식 (25)의 화합물과 식 (26)의 적합한 보론산 (또는 보론 산의 피나콜 에스테르)의 스즈키 커플링 반응은 식 (IIIc)의 화합물을 생성한다. 반응에 사용되는 적합한 염기는 포타슘 아세테이트, 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등일 수 있다. 반응에 사용되는 적합한 팔라듐 촉매는 적합한 포스핀 리간드 등와 함께 디클로로메탄, 비스(디벤질리덴 아세톤) 팔라듐 (0), 팔라듐 아세테이트와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체일 수 있다. 커플링 반응은 적절한 극성 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에탄올, 톨루엔, 1,4- 디 옥산, DMSO, 물 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 대안적인 순서로, 모든 반응 조건을 위에서 언급한 것과 동일하게 유지하면서 스즈키 반응을 먼저 수행한 다음 반응식에 표시된 대로 아민 커플링을 수행할 수 있다.
식 (IIId) (여기서 R5, R6, m 및 n은 일반 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법이 합성 반응식 3에 묘사되어 있다.
합성 반응식 3
Figure pct00580
식 (28)의 화합물 (여기서 X = Cl, Br, I)을 가열 조건 하에서 용매로서 메탄올 중 아연 분말 및 아세트산과 반응시켜 식 (29)의 화합물을 수득한다. 용매로서 tert-부탄올 중의 피리디늄 퍼브로미드와 반응시 식 (29)의 화합물은 식 (30)의 화합물을 제공한다. 화합물 (30)은 아연 및 암모늄 클로라이드와 반응하여 식 (5''')의 화합물을 생성한다. 반응에 적합한 용매는 THF, 디클로로에탄 등일 수 있다. 식 (5"')의 화합물 (여기서 X = Cl, Br, I)과 가열하에 트리에틸 오르토아세테이트와의 반응은 식 (23')의 화합물을 생성한다. 승온 (80 ℃ 초과)에서 식 (23)의 화합물과 식 (24)의 아민을 메탄올에서 반응시켜 식 (25)의 화합물을 수득한다. 적합한 염기, 촉매 및 용매의 존재하에 식 (25)의 화합물과 식 (26)의 적합한 보론산 (또는 보론 산의 피나콜 에스테르)의 스즈키 커플링은 식 (IIId)의 화합물을 생성한다. 반응에 사용되는 적합한 염기는 포타슘 아세테이트, 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등일 수 있다. 반응에 사용되는 적합한 팔라듐 촉매는 적합한 포스 핀 리간드 등와 함께 디클로로메탄, 비스(디벤질리덴 아세톤) 팔라듐 (0), 팔라듐 아세테이트와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체일 수 있다. 커플링 반응은 적절한 극성 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에탄올, 톨루엔, 1,4- 디옥산, DMSO, 물 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 대안적인 순서로, 모든 반응 조건을 위에서 언급한 것과 동일하게 유지하면서 스즈키 반응을 먼저 수행한 다음 반응식에 표시된 대로 아민 커플링을 수행할 수 있다.
중간체
보론산/보로네이트 에스테르 중간체 (A)
중간체 A1
(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산
Figure pct00581
1-메틸피페라진 (5.5 mL, 50.0 mmol) 및 4-포밀페닐보론산 (5.0 g, 33.3 mmol)을 THF (25 mL) 내에 용해시켰다. 메탄올 (25 mL) 및 아세트산 (5 mL)을 혼합물에 부가하고 1.5 h 동안 RT에서 교반했다. 이 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (17.6 g, 83.3 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 60 ˚C까지 18 h 동안 가열했다. 용매을 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.0 g의 소정의 화합물을 얻었다; ESI-MS (m/z) 235 (M+H)+.
중간체 A2
(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)보론산
Figure pct00582
디클로로메탄 (10 mL) 내 4-카르복시페닐보론산 (1.0 g, 6.03 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 이후 촉매적 양의 DMF을 0 ˚C에서 부가하고 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 용매을 감압 하에서 제거하고 산 클로라이드 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 내에 용해시켰다. 모르폴린 (0.53 mL, 5.96 mmol) 및 트리에틸아민 (1.68 mL, 12 mmol)을 상기 용액에 0 ˚C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 RT에서 교반했다. 용매을 감압 하에서 제거하고 미정제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.5 g의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.87-3.09 (m, 4H), 3.49-3.66 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 236 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 보론산 중간체 A3에 대한 분석 데이터가 표 1에 주어진다.
표 1: 보론산 중간체 A3의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
A3
Figure pct00583
 (4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)보론산; ESI-MS (m/z) 249 (M+H)+.
중간체 A4
tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00584
단계 1: tert-부틸 4-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00585
NMP (10 mL) 내 4-아이오도-1H-피라졸 (750 mg, 3.86 mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.30 mmol)의 혼합물에 세슘 카르보네이트 (1.51 g, 4.64 mmol)을 rt에서 부가하고 혼합물을 80 ˚C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 900 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
밀봉 튜브 내에서, DMSO (10 mL) 내 tert-부틸 4-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1 중간체) (500 mg, 1.32 mmol)의 탈기 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (503 mg, 1.98 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (46 mg, 0.07 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (519 mg, 5.29 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 질소로 10 min 동안 퍼징하고 80 ℃에서 30 min 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축하여 155 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.16 (s, 12H), 1.41 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.35-4.39 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 378 (M+H)+.
중간체 A4의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 제조된 보로네이트 에스테르 중간체 A5의 분석 데이터가 표 2에 주어진다.
표 2: 보론산 중간체 A5의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
A5
Figure pct00586
 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온; ESI-MS (m/z) 277 (M+H)+.
옥신돌 중간체 (B)
중간체 B1
5-(2-플루오로페닐)인돌린-2-온
Figure pct00587
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물 내 5-브로모인돌린-2-온 (500 mg, 2.35 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (395 mg, 2.83 mmol)의 탈기 교반 용액에, 소듐 카르보네이트 (750 mg, 7.06 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (163 mg, 0.14 mmol) 및 물 (5 mL)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 18 h 동안 환류했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 380 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.54 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 1H), 10.49 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 228 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 옥신돌 중간체 B2 및 B3의 분석 데이터가 표 3에 주어진다. (반응에 대해 사용된 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드였다)
표 3: 옥신돌 중간체 B2-B3의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
B2
Figure pct00588
 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30-7.38 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
B3
Figure pct00589
 5-(2,4-디플루오로페닐)인돌린-2-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.54 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 1H), 10.50 (s, 1H).
중간체 B4
5-(2,6-디플루오로페닐)인돌린-2-온
Figure pct00590
1,4-디옥산 (2.0 mL), 물 (1.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)의 혼합물 내 5-브로모인돌린-2-온 (300 mg, 1.41 mmol), 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (268 mg, 1.69 mmol)의 탈기 교반 용액에 소듐 카르보네이트 (449 mg, 4.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (163 mg, 0.14 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 탈기하고 마이크로파 내에서 2 h 동안 170 ˚C에서 조사했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 84 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.54 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 1H), 10.53 (s, 1H).
중간체 B5
6-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온
Figure pct00591
단계 1: 5-브로모-6-클로로인돌린-2-온
Figure pct00592
아세토니트릴 (35 mL) 내 6-클로로인돌린-2-온 (3.5 g, 20.9 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.4 g, 25.1 mmol)을 -10 ℃에서 부가하고 1 h 동안 동일 온도에서 교반했다. 혼합물을 점차 RT까지 데우고 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 층을 분리했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.51 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
단계 2: 6-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3.0 mL)의 탈기 혼합물에 5-브로모-6-클로로인돌린-2-온 (단계 1 중간체) (250 mg, 1.01 mmol) 및 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (344 mg, 2.03 mmol)을 부가하고 혼합물을 15 min 동안 탈기했다. XPhos Pd G2 (80 mg, 0.10 mmol) 및 삼염기성 포타슘 포스페이트 (430 mg, 2.03 mmol)을 혼합물에 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 예비-가열된 오일 배쓰 상에서 100 ℃에서 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 층을 분리했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 90 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.85-6.98 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 10.56 (s, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 옥신돌 중간체 B6 및 B11의 분석 데이터가 표 4에 주어진다.
표 4: 옥신돌 중간체 B6 및 B11의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
B6
Figure pct00593
 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-메틸인돌린-2-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.97 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.37 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 272 (M+H)+.
B11
Figure pct00594
 6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 10.58 (s, 1H).
중간체 B7
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00595
단계 1: 디에틸 2-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)말로네이트
Figure pct00596
THF (80 mL) 내 디에틸 말로네이트 (4.74 mL, 31.1 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 1.24 g, 31.1 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반했다. 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (5.0 g, 25.9 mmol)을 혼합물에 조금씩 부가하고 밤새 RT에서 환류했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 냉수로 급냉했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.6 g의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 5.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
단계 2: 에틸 2-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)아세테이트
Figure pct00597
DMSO (4.0 mL) 내 디에틸 2-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)말로네이트 (단계 1 중간체) (1.5 g, 4.73 mmol)의 교반 용액에 리튬 클로라이드 (401 mg, 9.47 mmol) 및 물 (1.0 mL)을 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척했다. 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 800 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
단계 3: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00598
에탄올 (20 mL) 및 물 (5.0 mL)의 혼합물 내 에틸 2-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)아세테이트 (1.5 g, 6.13 mmol)의 교반 용액에 아연 분말 (2.0 g, 30.6 mmol) 이후 암모늄 클로라이드 (2.6 g, 49.0 mmol)을 부가하고 혼합물을 100 ℃에서 48 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척했다. 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 300 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.61 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.69 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 169 (M+H)+.
단계 4: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3.0 mL)의 탈기 혼합물에 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (단계 1 중간체) (300 mg, 1.78 mmol) 및 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (453 mg, 2.67 mmol)을 부가하고 혼합물을 15 min 동안 탈기했다. XPhos Pd G2 (140 mg, 0.18 mmol) 및 삼염기성 포타슘 포스페이트 (756 mg, 3.56 mmol)을 혼합물에 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 예비-가열된 오일 배쓰 상에서 90 ℃에서 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 140 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 옥신돌 중간체 B8 내지 B10, B13 및 B14의 분석 데이터가 표 5에 주어진다.
표 5: 옥신돌 중간체 B8-B10, B13, B14의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
B8
Figure pct00599
 5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
B9
Figure pct00600
 5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.36 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.66 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 227 (M+H)+.
B10
Figure pct00601
 5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.65 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.68 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
B13
Figure pct00602
 5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.13 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
B14
Figure pct00603
 5-(4-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.63 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
중간체 B12
5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00604
단계 1: 디에틸 2-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)말로네이트
Figure pct00605
표제 화합물을 중간체 B7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 DME (50 mL) 내 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 5.18 g, 129 mmol)의 존재 하에서 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (10 g, 51.8 mmol)과 디에틸말로네이트 (19.7 mL, 129 mmol)의 반응에 의해 제조하여 6.0 g의 소정의 화합물을 얻었다. (미정제) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30-1.35 (m, 6H), 4.26-4.37 (m, 4H), 7.53-7.55 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H).
단계 2: 디에틸 2-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)말로네이트
Figure pct00606
디에틸 에탄올 (30 mL) 내 2-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (단계 1 중간체) (1.0 g, 3.16 mmol) 및 Raney 니켈 (300 mg)의 혼합물을 45 psi의 수소 압력에서 2 h 동안 수소화했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 농축하여 800 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 다음 단계로 보냈다.
단계 3: 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온
디에틸 2-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)말로네이트 (800 mg, 0.35 mmol) 및 6N 수성 염산 (17 mL)의 혼합물을 5 h 동안 환류했다. 생성물을 분리하여 250 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.63 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).
아민 중간체 (D)
중간체 D1
tert-부틸 7-아미노-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00607
단계 1: 에틸 3-메톡시펜에틸카바메이트
Figure pct00608
디클로로메탄 (100 mL) 내 에틸 클로로포르메이트 (10.4 mL, 109 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-(3-메톡시페닐)에틸아민 (14.7 mL, 99.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 점차 RT까지 데우고 물로 급냉했다. 층을 분리하고 수성 층을 클로로포름으로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 12.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.70 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H).
단계 2: 6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00609
폴리포스폰산 (40 mL) 내 에틸 3-메톡시펜에틸카바메이트 (단계 1 중간체) (12.5 g, 55.8 mmol)의 용액을 120 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 수성 암모니아 용액으로 염기화했다. 수성 용액을 클로로포름으로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 미정제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.35 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3: 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
Figure pct00610
건조 THF (40 mL) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.94 g, 77.7 mmol)의 교반 용액에 THF (40 mL) 내 6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (단계 2 중간체) (5.5 g, 31.1 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 70 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 얼음-냉각 물 및 15% aq. 소듐 하이드록사이드 용액으로 급냉했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축하여 5.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 4: 6-메톡시-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
Figure pct00611
황산 (10 mL) 내 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 -5 ℃에서 구아니딘 니트레이트 (750 mg, 6.15 mmol)을 천천히 부가하고 혼합물을 15 min 동안 동일 온도에서 교반했다. 반응을 얼음-냉수로 급냉하고 포타슘 카르보네이트를 사용하여 염기화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축하여 1.7 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
단계 5: tert-부틸 6-메톡시-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00612
디클로로메탄 (50 mL) 내 6-메톡시-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (실시예 1의 단계 4) (1.7 g, 8.17 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.7 mL, 8.98 mmol) 이후 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.95 mg, 12.3 mmol)을 부가하고 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 700 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
단계 6: tert-부틸 7-아미노-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 내 tert-부틸 6-메톡시-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (단계 5 중간체) (700 mg, 2.27 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축했다. 고체를 n-펜탄으로 분쇄하고 잘 건조시켜 500 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.43 (s, 9H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.48 (br s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
중간체 D2
N-(4-아미노페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00613
단계 1: N-메틸-4-니트로아닐린
Figure pct00614
1-브로모-4-니트로벤젠 (5.0 g, 24.7 mmol) 및 40% 수성 메틸아민 용액 (40 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 밀봉 튜브 내에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 펜탄으로 세척하여 2.4 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.94 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 2: 2-클로로-N-메틸-N-(4-니트로페닐)아세트아미드
Figure pct00615
에틸 아세테이트 (20 mL) 내 N-메틸-4-니트로아닐린 (3.3 g, 21.6 mmol)의 현탁액을 70 ℃까지 1 h 동안 가열하고 클로로아세틸 클로라이드 (2.1 mL, 26.0 mmol)을 동일 온도에서 부가했다. 혼합물을 2 h 동안 환류했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 헥산으로 급냉했다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 1 h 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 건조시키고 3.7 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 3.65 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 3: N-(4-아미노페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
에틸 아세테이트 (10 mL) 내 2-클로로-N-메틸-N-(4-니트로페닐)아세트아미드 (1.0 g, 4.37 mmol)의 현탁액을 40 ℃까지 30 min 동안 가열하고 1-메틸피페라진 (1.2 mL, 10.9 mmol)을 동일 온도에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석했다. 용액을 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 메탄올로 희석했다. 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 25 bar의 수소 압력 하에서 25 ℃에서 2 h 동안 수소화로 처리했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 60 ℃에서 증발시켜 400 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.88 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 4H), 2.63-2.68 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 5.20 (br s, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 D3
4-(4,4-디메틸-1,4-아자실리난-1-일)아닐린
Figure pct00616
단계 1: 4,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)-1,4-아자실리난
Figure pct00617
DMF (3.0 mL) 내 1-플루오로-4-니트로벤젠 (102 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 4,4-디메틸-1,4-아자실리난 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.723 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (300 mg, 2.17 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃까지 3 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 용액을 물 이후 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 125 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.09 (s, 6H), 0.75-0.80 (m, 4H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 251 (M+H)+.
단계 2: 4-(4,4-디메틸-1,4-아자실리난-1-일)아닐린
THF (10 mL) 내 4,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)-1,4-아자실리난 (단계 1 중간체) (120 mg, 0.48 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 RT에서 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 50 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.05 (s, 6H), 0.66-0.71 (m, 4H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.40 (br s, 2H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 221 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 6에 주어진다.
표 6: 중간체 D9, D19, D37, D39, D40, D43, D44, D46, D48 및 D51의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D9
Figure pct00618

 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 4.75-4.85 (m, 6H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
D19
Figure pct00619
 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.61 (s, 6H), 3.35 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 169 (M+H)+.
D37
Figure pct00620
 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.09 (s, 6H), 1.77-1.83 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
D39
Figure pct00621
 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.12 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.54 (br s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.04-6.34 (m, 1H).
D40
Figure pct00622
 4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.11 (s, 6H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.63 (br s, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 5.73 (s, 1H).
D43
Figure pct00623
 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), ESI-MS (m/z) 191 (M+H)+.
D44
Figure pct00624
 (S)-1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.76-3.89 (m, 4H), 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
D46
Figure pct00625
 (S)-1-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.53 (s, 1H).
D48
Figure pct00626
 (R)-1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.74-3.86 (m, 5H), 4.80-4.84 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
D51
Figure pct00627
 (R)-1-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.58-3.72 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 5.26 (s, 1H).
중간체 D4
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00628
단계 1: 1-메틸-4-(3-메틸-4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00629
표제 화합물을 아민 중간체 3의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 DMF (10 mL) 내 포타슘 카르보네이트 (3.5 g, 25.7 mmol)의 존재 하에서 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (2.0 g, 12.8 mmol)의 N-메틸피페라진 (1.7 mL, 15.4 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 2.4 g의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.21 (s, 3H), 2.40-2.56 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.39-3.43 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
단계 2: 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
에탄올 (20 mL) 내 1-메틸-4-(3-메틸-4-니트로페닐)피페라진 (1.0 g, 4.25 mmol)의 용액에 촉매적 양의 10% 탄소 상 팔라듐을 부가하고 혼합물을 rt에서 15 min 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 암모늄 포르메이트 (2.6 g, 42.5 mmol)을 혼합물에 부가하고 2 min 동안 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 유기 용액을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 이후 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 감압 하에서 농축하여 800 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 4H), 2.87-2.91 (m, 4H), 4.33 (br s, 2H), 6.48-6.56 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 206 (M+H)+.
중간체 D5
6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00630
단계 1: 1-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진
Figure pct00631
THF (5.0 mL) 내 2-클로로-5-니트로피리딘 (300 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (296 mg, 2.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.85 mmol)을 부가하고 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고 고체를 석유 에테르로 세척하여 709 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.36 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
THF (18 mL), 메탄올 (18 mL) 및 에틸 아세테이트 (18 mL)의 혼합물 내 1-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (단계 1 중간체) (700 mg, 2.65 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 RT에서 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 250 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.33 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.40-3.44 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.60 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
중간체 D6
1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00632
단계 1: 1-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00633
1,4-디옥산 (100 mL) 내 4-니트로-1H-피라졸 (5.0 g, 44.2 mmol), 시클로프로필보론산 (11.3 g, 132 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (12.0 g, 66.3 mmol) 및 DMAP (16.2 g, 132 mmol)의 혼합물에 피리딘 (5.3 mL, 65.7 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 용액을 물 이후 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.0 g의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.00-1.07 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
단계 2: 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민
메탄올 (20 mL) 내 1-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸 (단계 1 중간체) (1.0 g, 6.52 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 600 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.82-0.93 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 124 (M+H)+.
중간체 D7
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00634
단계 1: 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00635
THF (20 mL) 내 4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.05 mmol), DL-락토니트릴 (628 mg, 8.05 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.78 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 DIAD (2.1 g, 10.6 mmol)을 한방울씩 부가하고 얻어진 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 850 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H).
단계 2: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (단계 1 중간체) (840 mg, 5.06 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.8 g, 50.55 mmol)의 교반 용액에 80 ℃에서 철 분말 (1.3 g, 25.3 mmol)을 조금씩 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시키고 메탄올을 감압 하에서 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 386 mg의 소정의 생성물을 얻었다.. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.03 (br s, 2H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
중간체 D8
3-아미노-N,1-디메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00636
단계 1: N,1-디메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00637
DMF (5.0 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산 (500 mg, 3.18 mmol)의 교반 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.31 g, 9.54 mmol) 이후 메틸 아이오다이드 (0.616 mL, 9.54 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 7 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 300 mg의 소정의 화합물 (이성질체 혼합물)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.89 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.56 (s, 1H).
단계 2: N,1-디메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00638
THF (4.0 mL) 내 N,1-디메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복사미드 (단계 1 중간체) (300 mg, 1.62 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 내 2M, 1.0 mL)을 rt에서 부가하고 혼합물을 90 ℃에서 18 h 동안 가열했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 151 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.77 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
단계 3: 3-아미노-N,1-디메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
메탄올 (15 mL) 내 1 N,1-디메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복사미드 (단계 2 중간체) (140 mg, 0.76 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 115 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.94 (br s, 2H), 5.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 155 (M+H)+.
중간체 D10
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00639
단계 1: 3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸
Figure pct00640
THF (20 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.84 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (1.35 g, 13.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.47 g, 13.2 mmol)의 혼합물에 DIAD (2.68 g, 13.2 mmol)을 한방울씩 부가하고 얻어진 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.52 g의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.95-2.09 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 1H), 7.26 9s, 1H), 7.74 (s, 1H).
단계 2: 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-아민
메탄올 (25 mL) 내 3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (단계 1 중간체) (2.5 g, 12.6 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 115 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.67-1.72 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 7에 주어진다.
표 7: 중간체 D17, D26, D33, D36, D38, D42 및 D57-D61의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D17
Figure pct00641

 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.59-1.68 (m, 2H), 1.73-1.94 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H).
D26
Figure pct00642
 1-(4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.61-1.83 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
D33
Figure pct00643
 1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.50-1.61 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 2.02 1.99-2.06 (m, 3H), 2.46-2.49 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.49-5.6 (m, 2H), 4.57-4.70 (m, 1H), 5.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
D36
Figure pct00644
 (R)-4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63-1.81 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.85-4.13 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
D38
Figure pct00645
 (R)-4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.60-1.81 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 5.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
D42
Figure pct00646
 (R)-4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.73-4.81 (m, 2H), 5.00 (br s, 2H), 5.76 (s, 1H).
D57
Figure pct00647
 (S)-4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.08 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.63-1.80 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H).
D58
Figure pct00648
 (4-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메탄온; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.75-0.78 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 2H), 1.25-1.28 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.13-5.17 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
D59
Figure pct00649
 1-(시클로프로필메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.25-0.26 (m, 2H), 0.42-0.45 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76-4.81 (m, 2H), 5.20 (s, 1H).
D60
Figure pct00650
 (S)-4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.08 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.58-1.83 (m, 2H), 1.95 (s, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
D61
Figure pct00651
 (S)-4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.61-1.81 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41-4.43 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
중간체 D11
2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00652
단계 1: 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
Figure pct00653
DMF (20 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 2-브로모이소부티르아미드 (4.40 g, 26.5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (4.8 g, 35.3 mmol)을 부가하고 혼합물을 50 ℃에서 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물로 급냉했다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시키고 2.75 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.77 (s, 6H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00654
인 옥시클로라이드 (15 mL) 내 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 (단계 1 중간체) (2.7 g, 13.6 mmol)의 용액을 90 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 혼합물을 얼음-물 혼합물 상에서 붓고 용액을 소듐 바이카르보네이트 용액을 사용하여 중화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 식염수로 세척했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.25 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.04 (s, 6H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 3: 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴
표제 화합물을 중간체 D7의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (단계 2 중간체) (1.2 g, 6.60 mmol) 의, 에탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 철 분말 (1.85 g, 33.3 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.77 g, 33.3 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 500 mg의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.85 (s, 6H), 4.91 (s, 2H), 5.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 8에 주어진다.
표 8: 아민 중간체 D16의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D16
Figure pct00655

 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.87 (s, 6H), 4.04 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
중간체 D12
(S)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00656
단계 1: (S)-메틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00657
표제 화합물을 중간체 D10의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 THF (30 mL) 내 트리페닐포스핀 (5.56 g, 21.21 mmol) 및 DIAD (4.28 g, 21.21 mmol)의 존재 하에서 메틸 (R)-(+)-락테이트 (2.02 g, 19.45 mmol)의, 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.68 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 1.8 g의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
단계 2: (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판산
Figure pct00658
메탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 (S)-메틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (단계 1 중간체) (1.8 g, 9.03 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.68 g, 36.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 물로 희석했다. 수성 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하여 1.51 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.36 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 13.37 (br 험프, 1H); ESI-MS (m/z) 184 (M+H)+.
단계 3: (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
Figure pct00659
THF (20 mL) 내 (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판산 (단계 2 중간체) (2.5 g, 13.5 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (2.05 g, 18.9 mmol), 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.25 mmol) 및 수성 암모니아 (10 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 310 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
단계 4: (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00660
혼합물을 (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 (단계 3 중간체) (800 mg, 4.34 mmol)을 90 ℃에서 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 분쇄 얼음 상에서 급냉했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 sat. 소듐 바이카르보네이트 용액 이후 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 310 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 8.25 (s, 1H).
단계 5: (S)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
표제 화합물을 중간체 D7의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 에탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 철 분말 (480 mg, 9.0 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (480 mg, 9.0 mmol)의, (S)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (단계 4 중간체) (300 mg, 1.80 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 187 mg의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 9에 주어진다.
표 9: 중간체 D21, D45, D49, D52, D53 및 D63의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D21
Figure pct00661
 (R)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.48-5.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
D45
Figure pct00662
 (S)-2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (br s, 2H), 5.61 (q, J = Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
D49
Figure pct00663
 (R)-2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.58-5.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
D52
Figure pct00664
 (R)-2-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.47-5.52 (m, 1H).
D53
Figure pct00665
 2-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.85 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 4.77 (br s, 2H), 5.41 (s, 1H).
D63
Figure pct00666
 (S)-2-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 D13
1-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00667
단계 1: tert-부틸 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00668
표제 화합물을 중간체 D10의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 THF (30 mL) 내 트리페닐포스핀 (5.56 g, 21.2 mmol) 및 DIAD (4.28 g, 21.21 mmol)의 존재 하에서 1-Boc-3-하이드록시아제티딘 (3.36 g, 19.4 mmol)의, 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.68 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 1.2 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.40 (s, 9H), 4.30-4.32 (m, 4H), 5.69-5.74 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
단계 2: 1-(아제티딘-3-일)-3-니트로-1H-피라졸 하이드로클로라이드
Figure pct00669
에틸 아세테이트 (10 mL) 내 tert-부틸 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 1 중간체) (1.2 g, 4.47 mmol)의 용액에 0 ˚C에서 에틸 아세테이트 내 염산 (20 mL)을 부가하고 RT 3 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반했다. 침전된 고체를 여과시키고 잘 건조시켜 1.0 g의 소정의 생성물을 얻었다1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 5.85-5.92 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 9.74 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 168 (M+H)+.
단계 3: 1-(3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00670
디클로로메탄 (20 mL) 내 1-(아제티딘-3-일)-3-니트로-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (1.0 g, 4.90 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 9.26 mmol) 이후 아세틸 클로라이드 (0.52 mL, 7.32 mmol)을 부가하고 혼합물을 rt에서 7 h 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 농축하여 450 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.16 (s, 3H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
단계 4: 1-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄온
메탄올 (15 mL) 내 1-(3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄온 (단계 3 중간체) (450 mg, 0.46 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 115 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.80 (s, 3H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H),5.27-5.76 (m, 3H), 7.18 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 181 (M+H)+.
중간체 D14
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00671
단계 1: 1-시클로프로필-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00672
DMFF (5.0 mL) 내 2-클로로-5-니트로피리딘 (200 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 1-시클로프로필피페라진 (191 mg, 1.57 mmol) 및 DIPEA (0.54 mL, 3.09 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물로 희석했다. 고체를 여과시키고 석유 에테르로 세척하여 250 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.36-0.47 (m, 4H), 1.64-1.67 (m, 1H), 2.60 (s, 4H), 3.72 (s, 4H), 6.95(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H) ESI-MS (m/z) 249 (M+H)+.
단계 2: 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-아민
THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL)의 혼합물 내 1-시클로프로필-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 (단계 1 중간체) (250 mg, 1.01 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 175 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.31-0.34 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 219 (M+H)+.
중간체 D15
1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴
Figure pct00673
단계 1: 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
Figure pct00674
무수 DMF (15 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.68 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 840 mg, 20.8 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 브로모아세토니트릴 (1.2 mL, 17.5 mmol)을 혼합물에 부가하고 1 h 동안 0 ℃에서 이후 1 h RT에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 그렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.5 g의 소정의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5.69 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
단계 2: 1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴
Figure pct00675
DMSO (30 mL) 내 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (단계 1 중간체) (1.5 g, 9.86 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 1.76 g, 44.6 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 1,2-디브로모에탄 (2.5 mL, 29.5 mmol)을 혼합물에 부가하고 18 h 동안 RT에서 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 혼합물에 부가하고 0 ℃에서 15 min 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 그렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 700 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.93-2.03 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
단계 3: 1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴
표제 화합물을 중간체 D7의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 내 철 분말 (870 mg, 15.7 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.10 g, 39.3 mmol)의, 1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴 (단계 2 중간체) (700 mg, 3.93 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 350 mg의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.62-2.17 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
중간체 D18
1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00676
단계 1: 4-(2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린
Figure pct00677
DMF (10 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.84 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 707 mg, 17.68 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (1.97 g, 10.6 mmol)을 혼합물에 부가하고 2 h 동안 80 ℃에서 교반했다. 얼음-냉수를 혼합물에 부가하고 0 ℃에서 15 min 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 그렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 700 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.41 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-아민
메탄올 (25 mL) 내 4-(2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린 (단계 1 중간체) (700 mg, 3.09 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 650 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.37 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55 (br s, 2H), 5.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 10에 주어진다.
표 10: 중간체 D41 및 D62의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D41
Figure pct00678

 1-이소부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17-2.06 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63 (br s, 2H), 5.20 (s, 1H).
D62
Figure pct00679
 1-이소펜틸-5-메틸-1H-피라졸-3-아민; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33-1.53 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.36 (br s, 2H), 5.17 (s, 1H).
중간체 D22
2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00680
단계 1: N,2-디메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
Figure pct00681
THF (10 mL) 내 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판산 (1.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (1.02 mL, 11.2 mmol), 트리에틸아민 (1.03 mL, 11.29 mmol) 및 메틸아민 (THF 내 2M, 10 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.35 g의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.76 (s, 6H), 2.59 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.04 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드
메탄올 (50 mL) 내 N,2-디메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 (단계 1 중간체) (1.35 g, 6.36 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 650 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.58 (s, 6H), 2.55 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.37 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10-7.11 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
중간체 D23
(R)-1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00682
단계 1: (R)-1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00683
DMF (10 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.79 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.82 g, 13.1 mmol) 이후 (R)-2-메틸옥시란 (1.02 g, 17.5 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 혼합물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 1.05 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: (R)-1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
메탄올 (50 mL) 내 (R)-1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (단계 1 중간체) (1.35 g, 6.36 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 650 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 5.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 168 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 11에 주어진다.
표 11: 아민 중간체 D20 및 D28의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D20
Figure pct00684
 1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.02 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
D28
Figure pct00685

 (S)-1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.65-3.89 (m, 1H), 4.60 (험프, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
중간체 D24
(R)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00686
단계 1: (R)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00687
표제 화합물을 중간체 D10의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 THF (10 mL) 내 트리페닐포스핀 (2.76 g, 1.01 mmol) 및 DIAD (2.13 g, 10.5 mmol)의 존재 하에서 메틸 (S)-(+)-락테이트 (915 mg 8.79 mmol)의, 3-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.79 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 1.25 g의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 172 (M+H)+.
단계 2: (R)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
건조 THF (10 mL) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (990 mg, 26.1 mmol)의 교반 용액에 THF (10 mL) 내 (R)-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (단계 1 중간체) (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 70 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 얼음-냉각 물 및 15% aq. 소듐 하이드록사이드 용액으로 급냉했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축하여 500 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 그러한 미정제 화합물을 다음 단계에 대해 사용했다. ESI-MS (m/z) 142 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 12에 주어진다.
표 12: 아민 중간체 D29의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D29
Figure pct00688

 (S)-2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; ESI-MS (m/z) 142 (M+H)+.
중간체 D25
2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00689
단계 1: 에틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00690
표제 화합물을 중간체 D15의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 DMF (15 mL) 내 소듐 하이드라이드 (60% w/w, 849 mg, 21.2 mmol)의 존재 하에서 에틸 브로모아세테이트 (2.2 mL, 19.4 mmol)의, 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.6 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 2.8 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: N-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
Figure pct00691
표제 화합물을 중간체 D8의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 에틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (단계 1 중간체) (300 mg, 1.50 mmol)의, 메틸아민 (에탄올 내 33%, 2.0 mL)와의 반응에 의해 제조하여 290 mg의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
단계 3: 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
메탄올 (25 mL) 내 N-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (단계 2 중간체) (280 mg, 1.52 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 152 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H), 5.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H).
중간체 D27
2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온
Figure pct00692
단계 1: 1-모르폴리노-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄온
Figure pct00693
1,4-디옥산 (3.0 mL) 내 에틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (500 mg, 2.51 mmol) 및 모르폴린 (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 300 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.36-3.67 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온
메탄올 (25 mL) 내 1-모르폴리노-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄온 (단계 1 중간체) (300 mg, 1.25 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 215 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.35-3.60 (m, 8H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.77-4.82 (m, 2H), 5.40-5.42 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
중간체 D30
2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00694
단계1: 에틸 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00695
DMF (20 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.6 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (4.86 g, 35.1 mmol) 이후 에틸 2-브로모이소부티레이트 (3.95 mL, 26.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 혼합물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 2.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 228 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
표제 화합물을 중간체 D24의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 에틸 2-메틸-2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (2.5 g, 11.02 mmol)의, THF (30 mL) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.09 g, 28.6 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 1.2 g의 화합물을 얻었다. 그러한 미정제 화합물을 다음 단계에 대해 사용했다.
중간체 D31
6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민
Figure pct00696
단계 1: (3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00697
THF (30 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산 (3.0 g, 19.09 mmol)의 용액에 보란-THF 복합체 (1M, 57.2 mL, 57.2 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 0 ℃-RT에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉하고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 농축했다. 얻어진 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.1 g의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 144 (M+H)+.
단계 2: (1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00698
DMF (20 mL) 내 (3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (단계 1 중간체) (2.0 g, 13.9 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (5.5 g, 17.0 mmol) 이후 디브로모에탄 (1.44 mL, 16.7 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 혼합물을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 2.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.99-4.06 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 4H), 5.38-5.41 (m, 1H), 6.99 (s, 1H).
단계 3: 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진
Figure pct00699
(1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (단계 2 중간체) (500 mg, 2.00 mmol) 및 NMP (2.0 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 혼합물을물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배했다. 유기 층을 물 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 160 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.29-3.32 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 6.88 (s, 1H).
단계 4: 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민
메탄올 (20 mL) 내 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (단계 3 중간체) (150 mg, 0.88 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 4 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 100 mg의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 140 (M+H)+.
중간체 D32
2-아미노-5-메틸-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
Figure pct00700
단계 1: (5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00701
표제 화합물을 중간체 D31의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (5.0 g, 31.8 mmol)의, THF (75 mL) 내 보란-THF 복합체 (1M, 95 mL, 95 mmol) 와의 반응에 의해 제조하여 4.5 g의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 4.53 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 13.90 (s, 1H).
단계 2: 에틸 2-(5-(하이드록시메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00702
표제 화합물을 D31의 단계 2에서 기술된 절차에 따라서 아세토니트릴 (100 mL) 내 세슘 카르보네이트 (17.7 g, 36.0 mmol)의 존재 하에서 (5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올 (단계 1 중간체) (4.3 g, 30.04 mmol)의, 에틸 브로모아세테이트 (4.15 mL, 35.9 mmol)와의 반응에 의해 제조하여 3.2 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14-4.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
단계 3: 에틸 2-(5-(클로로메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00703
클로로포름 (30 mL) 내 에틸 2-(5-(하이드록시메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (단계 2 중간체) (3.1 g, 13.5 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 온도를 0-5 ℃로 유지해서 티오닐 클로라이드 (2.9 mL, 40.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃까지 데우고 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 물로 급냉했다. 유기 층을 분리하고 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 400 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.22 (s, 1H).
단계 4: 5-메틸-2-니트로-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
Figure pct00704
THF (5.0 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물 내 에틸 2-(5-(클로로메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (단계 3 중간체) (400 mg, 1.61 mmol)의 용액에 메틸아민 (에탄올 내 33%, 450 g, 4.84 mmol)을 부가하고 혼합물을 48 h 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리했다. 용액을 진공 하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 150 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.01 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.03 (s, 1H).
단계 4: 2-아미노-5-메틸-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
메탄올 (10 mL) 내 5-메틸-2-니트로-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온 (단계 3 중간체) (150 mg, 0.76 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 습윤)의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 70 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.96 (s, 3H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.33 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 167 (M+H)+.
중간체 D34
2-아미노-5-이소프로필-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
Figure pct00705
단계 1: 에틸 2-(5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00706
클로로포름 (20 mL) 내 에틸 2-(5-(하이드록시메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (중간체 D32의 단계 2) (2.0 g, 8.72 mmol)의 용액에 클로로포름 (10 mL) 내 인 트리브로미드 (2.36 g, 8.72 mmol)의 용액을 천천히 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 소듐 바이카르보네이트 용액으로 염기화했다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.0 g의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 293 (M+H)+.
단계 2: 에틸 2-(5-((이소프로필아미노)메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00707
디클로로메탄 (10 mL) 내 에틸 2-(5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (단계 1 중간체) (1.0 g, 3.42 mmol) 및 이소프로필 아민 (0.44 mL, 5.07 mmol)의 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잘 건조시켜 600 mg의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 271 (M+H)+.
단계 3: 5-이소프로필-2-니트로-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
Figure pct00708
에틸 2-(5-((이소프로필아미노)메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (단계 2 중간체) (600 mg, 2.22 mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 15 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 300 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.57 (s, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.99 (s, 1H).
단계 4: 2-아미노-5-이소프로필-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온
메탄올 (5.0 mL) 및 THF (5.0 mL) 내 5-이소프로필-2-니트로-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온 (단계 3 중간체) (300 mg, 1.33 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 200 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.37 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.73-4.78 (m, 2H), 5.37 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 195 (M+H)+.
중간체 D35
2-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00709
단계 1: 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00710
톨루엔 (100 mL) 내 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (5.0 g, 51.5 mmol) 및 2,5-헥산dione (6.0 mL, 51.4 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.92 mL, 0.92 mmol)을 부가하고 혼합물을 130-140 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.5 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.13 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 176 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00711
-78 ℃에서, 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (단계 1 중간체) (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.6 M, 10.55 mL, 16.8 mmol)을 부가하고 혼합물을 -78 ℃에서 30 min 동안 계속 교반했다. 혼합물을 2 h 동안 0 ℃에서 교반하고 아세톤 (1.28 mL, 17.5 mmol)을 용액에 부가했다. 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.0 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.54 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 6.10 (s, 1H).
단계 3: 2-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올
에탄올 (25 mL) 내 하이드록실아민 HCl (1.8 g, 26.1 mmol)의 교반 용액에 물 (25 mL) 내 포타슘 하이드록사이드 (740 mg, 13.2 mmol)의 용액 이후 에탄올 (25 mL) 내 2-(3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올 (단계 2 중간체) (1.0 g, 4.28 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 rt에서 24 h 동안 및 이후 6 h 동안 80 ℃에서 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 300 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.56 (s, 6H), 3.46 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.38 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 156 (M+H)+.
중간체 D47
1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00712
단계 1: 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸
Figure pct00713
물 (250 mL) 내 3-아미노-5-메틸피라졸 (5.0 g, 51.4 mmol)의 용액에 옥손 (39.6 g, 128 mmol)을 조금씩 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 0 ℃내지 RT에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 1.43 g의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.30 (s, 3H), 6.78 (s, 1H).
단계 2: 1-(디플루오로메틸)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸
Figure pct00714
DMF (10 mL) 내 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (단계 1 중간체) (300 mg, 2.36 mmol)의 용액에 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (1.4 g, 9.2 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (358 mg, 2.59 mmol) 이후 TBAB (87 mg, 0.23 mmol)을 부가하고 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 109 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.51 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
단계 3: 1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민
에틸 아세테이트 (10 mL) 내 1-(디플루오로메틸)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (단계 2 중간체) (100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 96 mg의 소정의 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z) 148 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 13에 주어진다.
표 13: 아민 중간체 D50의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D50
Figure pct00715

 1-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.03 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.24 (s, 1H).
중간체 D54
1-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올
Figure pct00716
단계 1: 메틸 1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00717
디클로로메탄 (20 mL) 내 메틸 1-하이드록시시클로프로판카르복실레이트 (1.0 g, 8.62 mmol) 및 3,4-디하이드로피란 (0.86 mL, 9.42 mmol)의 용액에 피리디늄-p-톨루엔 설폰산 (216 mg, 0.86 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 및 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 990 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30-1.32 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 6H), 1.82-1.85 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83-3.89 (s, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H).
단계 2: (1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메탄올
Figure pct00718
건조 THF (20 mL) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (360 mg, 9.47 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL) 내 메틸 1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로판카르복실레이트 (단계 1 중간체) (950 mg, 4.70 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 부가하고 rt에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 포화 소듐 설페이트 용액으로 급냉하고 30 min 동안 교반했다. 현탁액을 여과시키고 여과 층을 에틸 아세테이트로 세척했다. 조합시킨 여액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 816 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.49-0.60 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 4H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H).
단계 3: 3-니트로-1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00719
표제 화합물을 중간체 D10의 단계 1에서 기술된 절차에 따라서 THF (20 mL) 내 트리페닐포스핀 (1.3 g, 5.12 mmol) 및 DIAD (1.4 mL, 6.90 mmol)의 존재 하에서 3-니트로-1H-피라졸 (525 mg, 4.60 mmol)의, (1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메탄올 (단계 2 중간체) (800 mg 4.60 mmol) 와의 반응에 의해 제조하여 1.62 g의 소정의 화합물을 얻었다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 다음 단계로 보냈다.
단계 4: 1-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올
Figure pct00720
에탄올 (50 mL) 내 3-니트로-1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸 (단계 3 중간체) (1.6 g, 5.66 mmol)의 용액에 PTSA (284 mg, 1.49 mmol)을 부가하고 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 461 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.67-0.71 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 5: 1-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올
에틸 아세테이트 (10 mL) 내 1-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올 (단계 4 중간체) (150 mg, 0.82 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 96 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.54-0.62 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 5.38-5.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 154 (M+H)+.
상기한 절차에 따라서 제조된 중간체의 분석 데이터가 아래 표 14에 주어진다.
표 14: 아민 중간체 D55의 분석 데이터
중간체 번호 구조 명칭 및 분석 데이터
D55
Figure pct00721

 1-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.54-0.61 (m, 4H), 3.81-3.82 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.87 (s, 1H); 7.08 (s, 1H) ESI-MS (m/z) 154 (M+H)+.
중간체 D56
1-(에틸설포닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00722
단계 1: 1-(에틸설포닐)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸
Figure pct00723
디클로로메탄 (10 mL) 내 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (250 mg, 1.96 mmol)의 용액에 에틸 설포닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.16 mmol), 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.16 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 이후 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 375 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H).
단계 2: 1-(에틸설포닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민
에틸 아세테이트 (10 mL) 내 1-(에틸설포닐)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (단계 1 중간체) (360 mg, 1.64 mmol)의 용액을 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에서 35 psi의 수소 압력하에서 rt에서 3 h 동안 수소화로 처리했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축하여 292 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.04 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.49 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.35 (s, 1H).
실시예
일반 절차:
방법 G
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-((메틸아미노)(페닐)메틸렌)인돌린-2-온의 합성 (실시예 1)
Figure pct00724
단계 1: 1-(2-클로로아세틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온
Figure pct00725
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온 (중간체 B2) (900 mg, 3.58 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 110 ˚C에서 1 h 동안 환류했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 헥산으로 희석했다. 혼합물을 1h동안 RT에서 교반했다. 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 건조시키고 915 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H).
단계 2: (Z)-1-(2-클로로아세틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(메톡시(페닐)메틸렌)인돌린-2-온
Figure pct00726
톨루엔 (2.0 mL) 내 1-(2-클로로아세틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온 (단계 1 중간체) (900 mg, 2.69 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (884 μL, 9.43 mmol)을 rt에서 부가하고 혼합물을 150 ˚C까지 가열했다. 트리메틸 오르토벤조에이트 (1.15 mL, 6.74 mmol)을 혼합물에 한방울씩 40 min의 기간에 걸쳐 부가하고, 이후 150 ˚C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 헥산으로 희석했다. 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 건조시키고 261 mg의 소정의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.68 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 3: (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(메톡시(페닐)메틸렌)인돌린-2-온
Figure pct00727
메탄올 (2.5 mL) 내 1-(2-클로로아세틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(메톡시(페닐)메틸렌)인돌린-2-온 (단계 2 중간체) (250 mg, 0.55 mmol)의 교반 현탁액에 포타슘 하이드록사이드 (9.0 mg, 0.17 mmol)을 부가하고 혼합물을 63 ˚C에서 1 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 및 이후 0 ˚C까지 냉각시키고, 고체를 여과시키고 메탄올로 세척하여 140 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.57 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
단계 4: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-((메틸아미노)(페닐)메틸렌)인돌린-2-온
메탄올 (1.0 mL) 및 DMF (0.2 mL) 내 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(메톡시(페닐)메틸렌)인돌린-2-온 (단계 3 중간체) (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 THF 내 2M의 용액 메틸아민 (44 mg, 0.42 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 65 ˚C에서 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 40 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.76 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.49-7.61 (m, 3H), 10.08 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H).
방법 H
(Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온의 합성 (실시예 14)
Figure pct00728
단계 1: (Z)-3-(1-에톡시에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00729
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (중간체 B7) (90 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (2.0 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 52 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
단계 2: (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
메탄올 (1.0 mL) 내 (Z)-3-(1-에톡시에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (단계 1 중간체) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (29 mg, 0.15 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ˚C에서 1 h 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 35 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.22 (s, 3H), 2.44-2.46 (m, 7H), 3.18 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7. 18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 12.31 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 474 (M+H)+
방법 I
(Z)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온의 합성 (실시예 33)
Figure pct00730
단계 1: (Z)-5-클로로-3-(1-에톡시에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00731
5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (중간체 B7의 단계 3) (750 mg, 4.44 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (10 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 고체를 디에틸 에테르와 함께 교반했다. 화합물을 여과시키고 건조시키고 800 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
단계 2: (Z)-5-클로로-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00732
메탄올 (10 mL) 내 (Z)-5-클로로-3-(1-에톡시에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (단계 1 중간체) (800 mg, 3.35 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (488 mg, 5.02 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고; 고체를 메탄올 이후 디에틸 에테르로 세척하고 잘 건조시켜 740 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.51 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 12.16 (s, 1H).
단계 3: (Z)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3.0 mL)의 탈기 혼합물에 (Z)-5-클로로-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 (단계 2 중간체) (100 mg, 0.34 mmol) 및 3-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (121 mg, 0.51 mmol)을 부가하고 혼합물을 15 min 동안 탈기했다. XPhos Pd G2 (27 mg, 0.03 mmol), XPhos (32 mg, 0.07 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (84 mg, 0.85 mmol)을 혼합물에 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 예비-가열된 오일 배쓰 상에서 180 ℃에서 5 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 25 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.50 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 12.08 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 363 (M+H)+. (*포타슘 포스페이트는 또한 동일 동등 양으로 포타슘 아세테이트 대신 사용될 수 있다)
방법 K
(Z)-7-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온의 합성 (실시예 217)
Figure pct00733
단계 1: 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00734
메탄올 (25 mL) 내 2,4-디클로로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 5.32 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (1.91 g, 31.8 mmol) 이후 아연 분말 (1.4 g, 21.3 mmol)을 부가하고 혼합물을 90 ℃까지 3 h 동안 가열했다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축했다. 잔사를 물로 희석하고 침전된 고체를 여과를 통해 수집했다. 고체를 잘 건조시켜 640 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).
단계 2: 7,7-디브로모-2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00735
tert-부탄올 (50 mL) 내 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (단계 1 중간체) (1.0 g, 6.57 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 퍼브로미드 (6.29 g, 19.7 mmol)을 부가하고 혼합물을 40 ℃까지 3 h 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축하고 그렇게 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 227 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.47 (s, 1H), 11.88 (s, 3H).
단계 3: 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00736
THF (10 mL) 내 7,7-디브로모-2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온 (단계 2 중간체) (650 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 아연 분말 (1.29 g, 19.8 mmol) 이후 암모늄 클로라이드의 수성 용액 (1.0 mL)을 부가하고 혼합물을 100 ℃에서 48 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척했다. 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 54 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.74 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 170 (M+H)+.
단계 4: (Z)-2-클로로-7-(1-에톡시에틸리덴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00737
2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온 (단계 3 중간체) (100 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (0.4 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 고체를 디에틸 에테르와 함께 교반했다. 화합물을 여과시키고 건조시키고 7.0 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
단계 5: (Z)-2-클로로-7-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00738
메탄올 (1.0 mL) 내 (Z)-2-클로로-7-(1-에톡시에틸리덴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온 (단계 4 중간체) (50 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (40 mg, 0.42 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고; 고체를 메탄올 이후 디에틸 에테르로 세척하고 잘 건조시켜 39 mg의 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 291 (M+H)+.
단계 6: (Z)-7-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.0 mL)의 탈기 혼합물에 (Z)-2-클로로-7-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온 (단계 5 중간체) (35 mg, 0.12 mmol) 및 (4-메틸피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르 (53 mg, 0.24 mmol)을 부가하고 혼합물을 15 min 동안 탈기했다. XPhos Pd G2 (8.0 mg, 0.01 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (76 mg, 0.36 mmol)을 혼합물에 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 예비-가열된 오일 배쓰 상에서 180 ℃에서 5 h 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 20 mg의 소정의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2.58 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 348 (M+H)+.
상기 방법으로 제조된 실시예의 합성 및 분석 데이터의 상세사항은 아래 표 15에 주어진다.
Figure pct00739
9
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
Figure pct00787
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
Figure pct00796
Figure pct00797
Figure pct00798
Figure pct00799
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
약리학적 활성
HPK1 (MAP4K1)에 대한 FRET 분석:
이것은 표지된 추적자의 결합 및 변위를 기초로 하는 1 단계 결합 분석으로서, 화합물 추가 후 기증자로 항-GST 태그가 붙은 유로퓸 (Eu)과 수용자로 Alexa Fluor 표지 추적자를 추가한다. 추적자와 GST-항체를 HPK1의 키나제 도메인에 동시에 결합시키면 항-GST 태그가 달린 유로퓸 (Eu) 형광단으로부터 키나제 추적자 상의 Alexa Fluor® 647 형광단으로 높은 수준의 FRET (형광 공명 에너지 전달)가 발생하고 이 신호는 측정할 수 있는 억제제의 존재에서 감소된다.
수니티닙 (Sigma)과 같은 시험 화합물 또는 기준 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 10.0 mM 스톡 용액을 제조하고 원하는 농도로 희석했다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 3 % (v/v)였다. 분석 혼합물은 화합물의 원하는 농도를 포함하거나 포함하지 않는, 50mM HEPES (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01 % Brij-35를 함유하는 키나제 버퍼 내에서 Eu-Anti-GST 항체의 4nM과 10nM MAP4K-1 효소를 혼합하여 준비했다. 반응을 얼음 상에서 15 분 동안 배양했다. 예비-배양 단계 후에 20nM 키나제 트레이서 222를 반응 혼합물에 첨가했다. 5 분 동안 진탕한 후 반응을 실온에서 1 시간 동안 추가로 배양하고 이를 4 ℃에서 유지하고 키트 지침 (Thermo)에 따라서 ARTEMIS 판독기에서 읽었다. 시험 화합물의 억제는 665/620의 FRET 비율을 기준으로 계산되었다. 활성은 대조 반응의 백분율로 계산되었다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용한 비선형 회귀 분석에 의해 용량 반응 곡선에서 계산되었다.
제조된 화합물은 위의 분석 절차를 사용하여 시험되었으며 얻어진 결과는 표 16에 주어진다. 1.0 μM 및 10.0 μM 농도에서의 억제율은 선택된 실시예에 대한 IC50 (nM) 세부 사항과 함께 표에 주어진다.
IC50 (nM) 값은 표 16에 제시되어 있으며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50 값, "B"는 50.01 내지 100.0 nM 범위의 IC50 값, "C"는 100.01 초과 내지 500 nM IC50 값, "D"는 500 nM 이상의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
본발명은 특정 구체예를 참조하여 설명되었지만, 이들 실시예는 본발명의 원리 및 응용을 단지 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 구체예에 대해 다수의 수정이 이루어질 수 있고, 전술한 바와 같이 본발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 구성이 고안될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 출원에서 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

Claims (27)

  1. 식 (I)의 화합물
    Figure pct00835

    이의 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염,
    여기서,
    X1는 CH 및 N로부터 선택되고;
    X2는 CH, CR1 및 N로부터 선택되고;
    R1는 할로겐, 시아노 및 C1-8알킬로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00836
    이고;
    링 C는
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    , 및
    Figure pct00841
    로부터 선택되고;
    각각의 경우의 R5는 시아노, 할로겐, C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-12시클로알킬, C1-8알콕시 C3-12시클로알킬, 하이드록시C1-8알킬 및 아미노로부터 선택되고;
    R3는 C1-8알킬이고;
    링 A는
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    ,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    , 및
    Figure pct00857
    로부터 선택되고;
    L1는 부재하거나 또는
    L1는
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    및
    Figure pct00860
    로부터 선택되고;;
    x, y 및 z는 부착점이고;
    R7는 -CH3,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    , 및
    Figure pct00913
    로부터 선택되고
    각각의 경우의 R6는 C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬 및 C3-12시클로알킬로부터 선택되고;
    'm'은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    'n'은 0, 1 또는 2임.
  2. 제 1항에 있어서, R1는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R5는 플루오로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 아미노인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00914
    는
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    또는
    Figure pct00932
    인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R6는 메틸, 에틸, 메톡시,
    Figure pct00933
    , 시클로프로필 또는
    Figure pct00934
    인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, L1는 부재인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, L1는
    Figure pct00935
    인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, L1는
    Figure pct00936
    인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, L1는
    Figure pct00937
    인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00938
    는
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    ,
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    ,
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    ,
    Figure pct01028
    ,
    Figure pct01029
    ,
    Figure pct01030
    ,
    Figure pct01031
    ,
    Figure pct01032
    ,
    Figure pct01033
    ,
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    ,
    Figure pct01039
    ,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    , 또는
    Figure pct01056
    인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH, CR1 또는 N이고;
    R1는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이고;
    Figure pct01057
    는
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    또는
    Figure pct01075
    이고;
    R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;

    Figure pct01076
    는
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    ,
    Figure pct01080
    ,
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    ,
    Figure pct01083
    ,
    Figure pct01084
    ,
    Figure pct01085
    ,
    Figure pct01086
    ,
    Figure pct01087
    ,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    ,
    Figure pct01093
    ,
    Figure pct01094
    ,
    Figure pct01095
    ,
    Figure pct01096
    ,
    Figure pct01097
    ,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    ,
    Figure pct01145
    ,
    Figure pct01146
    ,
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    ,
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    ,
    Figure pct01152
    ,
    Figure pct01153
    ,
    Figure pct01154
    ,
    Figure pct01155
    ,
    Figure pct01156
    ,
    Figure pct01157
    ,
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159
    ,
    Figure pct01160
    ,
    Figure pct01161
    ,
    Figure pct01162
    ,
    Figure pct01163
    ,
    Figure pct01164
    ,
    Figure pct01165
    ,
    Figure pct01166
    ,
    Figure pct01167
    ,
    Figure pct01168
    ,
    Figure pct01169
    ,
    Figure pct01170
    ,
    Figure pct01171
    ,
    Figure pct01172
    ,
    Figure pct01173
    ,
    Figure pct01174
    ,
    Figure pct01175
    ,
    Figure pct01176
    ,
    Figure pct01177
    ,
    Figure pct01178
    ,
    Figure pct01179
    ,
    Figure pct01180
    ,
    Figure pct01181
    ,
    Figure pct01182
    ,
    Figure pct01183
    ,
    Figure pct01184
    ,
    Figure pct01185
    ,
    Figure pct01186
    ,
    Figure pct01187
    ,
    Figure pct01188
    ,
    Figure pct01189
    ,
    Figure pct01190
    ,
    Figure pct01191
    ,
    Figure pct01192
    ,
    Figure pct01193
    , 또는
    Figure pct01194
    인 화합물.
  13. 다음으로부터 선택되는 화합물:
    5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-((메틸아미노)(페닐)메틸렌)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-(페닐아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-플루오로-3-(1-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-플루오로-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴) 인돌린-2-온;
    (Z)-N-(4-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소인돌린-3-일리덴)에틸)아미노)페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)프로필리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온 파라 톨루엔설포네이트;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-모르폴리노페닐)아미노) 에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)(페닐)메틸렌)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로필리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-3-((3,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온;
    (Z)-3-(1-((4-(4,4-디메틸-1,4-아자실리난-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-메틸-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    ((Z)-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-(4-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로필리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(1-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로필리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(8-메틸-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로필리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로필리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-메틸-2-(4-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노) 에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((4-모르폴리노페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-2-옥소인돌린-6-카르보니트릴;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-(피페리딘-4-일아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 트리하이드로클로라이드;
    (Z)-3-(1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-N,1-디메틸-3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-5-카르복사미드;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(에틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-(4-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-8-(3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((2-모르폴리노에틸)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-(4-((1-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-메틸-2-(4-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)프로필)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-2-메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)프로필)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-2-(3-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-(3-((1-(5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    (Z)-2-메틸-2-(3-((1-(2-옥소-5-(o-톨릴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-1-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; (Z)-2-메틸-2-(4-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-2-(3-((1-(5-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,4-디메틸-5-((5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)메틸)-1H-피롤e-3-카르복사미드;
    (Z)-3-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-N-메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-N,2-디메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-메틸-2-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온;
    (Z)-5-메틸-2-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;
    (Z)-N,N-디메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (Z)-3-(1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-3-(1-((1-(1-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(1-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-8-(3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-6-카르보니트릴;
    (Z)-5-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-(3-((1-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-이소프로필-2-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온;
    (Z)-3-(1-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-6-카르보니트릴;
    (Z)-3-(1-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2,2-디플루오로-N-메틸-2-(3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-2-(4-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-2-(4-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-((1-하이드록시시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-2-(4-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (S,Z)-2-(4-((1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (S,Z)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-((1-하이드록시시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(에틸설포닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; (S,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; (Z)-3-(1-((1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-이소부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-4-메틸-3-(3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸리덴)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)벤조니트릴;
    (R,Z)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(시클로프로필메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온; (Z)-3-(1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)아미노) 에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)아미노) 에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (Z)-3-(1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (S,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-3-(1-((1-(3-하이드록시부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-메틸-2-(5-메틸-3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (R,Z)-2-(5-메틸-3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (R,Z)-2-(3-((1-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-이소부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-이소펜틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-2-((1-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-5-이소프로필-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온;
    (Z)-2-(3-((1-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    (S,Z)-2-(3-((1-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (S,Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (S,Z)-2-(5-메틸-3-((1-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3(2H)-일리덴)에틸)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (Z)-3-(1-((1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (R,Z)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-((1-(2-하이드록시프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)에틸리덴)-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온;
    (Z)-3-(1-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)아미노)에틸리덴)-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온 및
    (Z)-7-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)에틸리덴)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 다음 식의 화합물
    Figure pct01195

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 다음 식의 화합물
    Figure pct01196

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 다음 식의 화합물
    Figure pct01197

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 다음 식의 화합물
    Figure pct01198

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 다음 식의 화합물
    Figure pct01199

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 다음 식의 화합물
    Figure pct01200

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 다음 식의 화합물
    Figure pct01201

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 다음 식의 화합물
    Figure pct01202

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 내지 21항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제인 약제학적 조성물.
  24. 효과적인 양의 제 1 내지 21항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체 내에서 MAP4K1 (HPK1) 매개된 질환, 장애, 증후군, 또는 병태를 치료하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 자가면역, 신경병성, 신경성, 염증성, 과증식성, 및 심혈관성 질환인 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중 및 관련 기억 상실, 관절염, 알레르기, 천식, 당뇨병, 인슐린 저항성 당뇨병, 간 허혈, 재관류 손상, 청력 상실 또는 난청, 신경관 선천성 결함, 비만, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 및 신장에 대한 산화적 손상, 흑색종, 갑상선암, 선암, 유방암, 중추 신경계 암 가령 교모세포종, 성상세포종 및 뇌반종, 대장암, 편평 세포 암종, 소세포 및 비-소세포 폐암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 피부암로 이루어진 그룹로부터 선택되는 방법.
  27. 제24 항에 있어서, 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 암인 방법.
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