JP7277467B2 - Ｐｄｅ１阻害剤としての大環状分子 - Google Patents
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Description
本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物と、特に神経変性疾患及び精神障害を治療するための薬物としてのその使用とを提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
第２メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ及びＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ及び／又はｃＮゲート型カチオンチャネルを調節することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて主要な役割を果たす。神経細胞において、これは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化を含み、シナプス伝達の急性的調節並びに分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を含む。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼの生合成の速度及びホスホジエステラーゼによる分解の速度によって厳密に調節される（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）。ＰＤＥは、３’－エステル結合の触媒加水分解によってｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化し、不活性５’－一リン酸を形成するバイメタルヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞における環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段を提供することから、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において必須の役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性は、すべての細胞において一連のｃＮ濃度にわたってｃＮの分解を提供し、その多様な調節メカニズムは、無数のシグナル伝達経路無数のシグナル伝達経路との統合及びクロストークを与える。特定のＰＤＥは、細胞内の別々の区画に標的化され、ｃＮレベルをコントロールし、様々なｃＮシグナロソームの微小環境を形作る（Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１－６９０）。
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループ：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥと、２）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５及びＰＤＥ９と、３）２重基質ＰＤＥ、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３並びにＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１とに分けることができる。
前に挙げられたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ－ＰＤＥ）、ＰＤＥ１は、４つのＣａ２で錯体形成されたカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａ Ｃａ２＋結合性タンパク質）を介してＣａ２＋依存的に調節されるという点で独特である（概説として、Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１－６９０）。このように、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い調節の関連性を示す。ＰＤＥ１ファミリーは、３種類の遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）及びＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）及びＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によってコードされる。それらは、選択的プロモータを有し、選択的スプライシングによって多くのタンパク質を生じさせ、そのタンパク質は、調節特性、基質親和性、特異的活性、ＣａＭに対する活性化定数、組織分布及び分子量が異なる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。その分子量は、１単量体につき５８～８６ｋＤａだけ異なる。Ｎ－末端調節ドメインは、２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメイン及び２つのリン酸化部位を含有し、異なるスプライスバリアントは、Ｎ末端ドメインの異なるバリエーションを有し、異なる生化学的機能を有する異なるアミノ酸配列を有するタンパク質を与え得る。ＰＤＥ１は、二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１Ｃサブタイプは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対して等しい活性（Ｋｍ≒１～３μＭ）を有するが、サブタイプＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂは、ｃＧＭＰに対して優先傾向を有する（ｃＧＭＰに対するＫｍ≒１～３μＭ、ｃＡＭＰに対するＫｍ≒１０～３０μＭ）。
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に非常に豊富にあり、特に線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）及び皮質（ＰＤＥ１Ａ）に位置し、この局在は、種にわたって保存される（Ａｍｙ Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，７３，１０８３－１０９９）。皮質において、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層５及び６（出力層）に存在しており、皮質深層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮのレベルを増強し、神経興奮を高める。
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは、神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節の治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを高め、ニューロンプロセスを調節し、ニューロン可塑性関連遺伝子、神経栄養性因子及び神経保護分子の発現を引き起こす。シナプス伝達の調節と共にこれらのニューロン可塑性強化特性により、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経学的及び精神医学的症状における治療薬としての良好な候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説として、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９－３５４；及びＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ．），２１を参照されたい）では、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経疾患並びに例えば注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害及び下肢静止不能症候群におけるＰＤＥ１阻害剤の治療的使用の潜在性を示唆している。女性の性的機能不全など、プロゲステロン－シグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患においてＰＤＥ１阻害剤が有用であることを主張する特許出願も存在している（国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
神経変性及び／又は精神障害の現在の治療は、すべての患者において効果的であるわけではない。したがって、かかる疾患を治療するための代替法が依然として必要とされており、この目的のために、ＰＤＥ１阻害剤が良好な代替物であり得る。本発明は、既知のＰＤＥ１阻害剤の代替物として、ＰＤＥ１阻害活性及び良好な物理化学的性質を有する新規な化合物を開示する。
ＰＤＥ１酵素は、中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、その酵素により、この遺伝子ファミリーは、精神疾患及び神経変性疾患の治療の新たな標的の魅力的な源となる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
環Ａは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ａは、フェニルであり、及び
ＹとＺとの間に１つの結合があり；
環Ｂは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ｂは、フェニルであり、及び
ＶとＷとの間に１つの結合があり；
環Ａが５員芳香族複素環である場合、Ｙ及びＺの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＹ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ａが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｙ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ｂが５員芳香族複素環である場合、Ｖ及びＷの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＶ＝Ｗ＝Ｃであり；
環Ｂが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｖ＝Ｗ＝Ｃであり；
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に１つ又は複数の酸素からなる５～７員飽和鎖であり、但し、その鎖がＯ－Ｏ結合を含有しないことを条件とし、且つＶへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし、且つＹへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルは、任意選択的に、１つ又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
（式中、
環Ａは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ａは、フェニルであり、及び
ＹとＺとの間に１つの結合があり；
環Ｂは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ｂは、フェニルであり、及び
ＶとＷとの間に１つの結合があり；
環Ａが５員芳香族複素環である場合、Ｙ及びＺの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＹ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ａが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｙ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ｂが５員芳香族複素環である場合、Ｖ及びＷの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＶ＝Ｗ＝Ｃであり；
環Ｂが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｖ＝Ｗ＝Ｃであり；
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に１つ又は複数の酸素からなる５～７員飽和鎖であり、但し、その鎖がＯ－Ｏ結合を含有しないことを条件とし、且つＶへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし、且つＹへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルは、任意選択的に、１つ又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
本発明により包含される化合物への言及は、化合物の遊離塩基及び薬剤として許容される塩、例えば化合物の酸付加塩、化合物のラセミ混合物又はこれが関連する化合物の対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体並びに本発明の化合物及び前記化合物の薬剤として許容される塩の多形及び無定形形態並びにこれが関連する化合物の互変異性型を包含する。さらに、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、未溶媒和状態だけでなく、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。化合物及び薬剤として許容されるその塩の溶媒和状態及び未溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
一実施形態において、本発明は、治療で使用される、式（Ｉ）による化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
一実施形態において、本発明は、本発明は、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための薬物を製造するための、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
定義
ＰＤＥ１酵素：
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それには３つのタブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃがあり、種々のアイソフォームにさらに分けられる。本発明に関連して、ＰＤＥ１及びＰＤＥ１酵素は、同義であり、別段の指定がない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃ酵素並びにそのアイソフォームを意味する。
ＰＤＥ１酵素：
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それには３つのタブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃがあり、種々のアイソフォームにさらに分けられる。本発明に関連して、ＰＤＥ１及びＰＤＥ１酵素は、同義であり、別段の指定がない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃ酵素並びにそのアイソフォームを意味する。
ＰＤＥ１阻害剤：
本発明に関連して、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１つ又は複数のＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、７マイクロモル以下、６マイクロモル以下、５マイクロモル以下、４マイクロモル以下、３マイクロモル以下、さらに好ましくは２マイクロモル以下、１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合にＰＤＥ１阻害剤であるとみなされる。
本発明に関連して、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１つ又は複数のＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、７マイクロモル以下、６マイクロモル以下、５マイクロモル以下、４マイクロモル以下、３マイクロモル以下、さらに好ましくは２マイクロモル以下、１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合にＰＤＥ１阻害剤であるとみなされる。
本発明の好ましい化合物は、ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対する選択性を示し、それは、前記化合物がＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤としてよりもＰＤＥ１Ｂ阻害剤として強力であることを意味する。好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤と比べて、ＰＤＥ１Ｂ阻害剤として少なくとも２倍、５倍又は１０倍強力である。さらに好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤と比べて、ＰＤＥ１Ｂ阻害剤として少なくとも１５倍又は２０倍強力である。
好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要なＰＤＥ１阻害剤の必要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下又はさらには８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対する選択性は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害に伴う潜在的に望ましくない作用を防ぎ得る。
置換基：
本発明に関連して、「任意選択的に置換されている」とは、指示される部位が置換されていてもされていなくてもよく、置換されている場合、一、二又は三置換されていることを意味する。「任意選択的に置換されている」部位に対して置換基が示されていない場合、その位置に水素原子が保持されていると理解される。
本発明に関連して、「任意選択的に置換されている」とは、指示される部位が置換されていてもされていなくてもよく、置換されている場合、一、二又は三置換されていることを意味する。「任意選択的に置換されている」部位に対して置換基が示されていない場合、その位置に水素原子が保持されていると理解される。
本発明に関連して使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、同義で使用され、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましい実施形態において、「ハロゲン」とは、フッ素を意味する。
所定の範囲は、「－」（ダッシュ）又は「～」で区別なく示され、例えば、「Ｃ１～３アルキル」という用語は、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」に等しい。
「Ｃ１～３アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ１～５アルキル」、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、炭素原子１～８個までを有する直鎖状（すなわち枝分かれしていない）又は分岐状飽和炭化水素を意味する。かかる群の例としては、限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
飽和単環式Ｃ３～８シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
「５員芳香族複素環」という用語は、１～４個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とを含有する５員芳香族単環式環を意味する。例としては、限定されないが、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びチオフェニルが挙げられる。
「６員芳香族複素環」という用語は、１～５個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄、好ましくは窒素から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とを含有する６員芳香族単環式環を意味する。例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。ピリジニル及びピラジニルが特に挙げられる。
異性型及び互変異性型：
本発明の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物のいずれへの言及も鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋な化合物及びいずれかの割合の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を包含する。
本発明の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物のいずれへの言及も鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋な化合物及びいずれかの割合の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を包含する。
さらに、本発明の化合物の一部は、異なる互変異性型で存在することができ、その化合物が形成することができる互変異性型は、本発明の範囲内に包含される。
薬剤として許容される塩：
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として又は薬剤として許容されるその塩として利用される。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含有する場合、従来の手法で式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液を等モルの薬剤として許容される酸で処理することにより、かかる塩が製造される。適切な有機酸及び無機酸の代表的な例は、以下に記載される。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として又は薬剤として許容されるその塩として利用される。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含有する場合、従来の手法で式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液を等モルの薬剤として許容される酸で処理することにより、かかる塩が製造される。適切な有機酸及び無機酸の代表的な例は、以下に記載される。
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。薬剤として許容される塩という用語は、無機酸及び／又は有機酸で形成される塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸を含む。上記に示す酸の一部は、二酸又は三酸、すなわちリン酸、硫酸、フマル酸及びマレイン酸など、２又は３個の酸性水素を含有する酸である。
薬剤として許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
治療有効量：
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」のという用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」のという用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
治療及び処置：
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
併用
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。
本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２化合物と併せて使用され得、前記第２化合物は、以下：能動的若しくは受動的タウ（Ｔａｕ）免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２化合物と併せて使用され得、前記第２化合物は、精神障害の治療に有用である化合物である。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び他の薬剤的に活性な化合物の併用投与を含む、本発明の方法に関連して本明細書において使用される「併用使用」、「～と併せて」及び「～の併用」という用語は、前記第２化合物と共に、同時に又は逐次、いずれかの順序で式（Ｉ）の化合物を投与することを意味することが意図される。
２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しくは組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば経口投与、デポー、筋肉内注射若しくは静脈内注射などにより、又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーによって投与され、他方の化合物が例えば注入される異なる経路によって投与され得る。２種類の化合物は、１日、１週若しくは１か月に１回若しくは２回などの同じ投与計画又は間隔により、又は例えば一方が１日に１回投与され、他方が１日若しくは週に若しくは月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。
一部の場合、治療される患者は、式（Ｉ）の化合物での治療が開始される際、前記第２化合物の１種又は複数での治療を既に受けていることができる。他の場合、患者は、前記第２化合物の１種又は複数での治療が開始される際、既に式（Ｉ）の化合物での治療を受けていることができる。他の場合、式（Ｉ）の化合物での治療及び前記第２化合物の１種又は複数での治療が同時に開始される。
併用治療のための化合物
本発明に関連して、神経変性疾患の治療に式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される。
本発明に関連して、神経変性疾患の治療に式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される。
本発明に関連して、精神及び／又は認知障害の治療に式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α－７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種若しくは複数から選択される薬理活性を有する化合物である。
投与経路：
単独の活性化合物として又は上記で定義される第２化合物と併せて本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与用に特に製剤化され得、経口経路が好ましい。
単独の活性化合物として又は上記で定義される第２化合物と併せて本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与用に特に製剤化され得、経口経路が好ましい。
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
医薬製剤及び賦形剤：
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、充填剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、充填剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従って、薬剤として許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
経口投与用の医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形；並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造し得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化し得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤用の賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造し得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液用の粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
非経口投与用の医薬組成物としては、注射又は注入用の滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入用の濃縮物並びに使用前に注射又は注入用に滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与用の製剤が挙げられる。
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
用量：
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１０００ｍｇ／日の範囲であり、例えば１～５００ｍｇ／日、１～１００ｍｇ／日又は１～５０ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．１～５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
本発明者らは、ＰＤＥ１阻害剤である化合物を同定し、それ自体は、神経変性障害及び精神障害の治療に有用である。したがって、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの治療において薬物として使用される、ＰＤＥ１の阻害に有効な式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩並びに神経変性疾患又は精神障害であり得る脳疾患の治療に使用される、かかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、その神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される。他の好ましい実施形態において、その精神障害は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳障害としては、例えば、下肢静止不能症候群が挙げられる。
本発明は、神経変性障害又は精神障害であり得る脳疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明に従って治療することができる神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病が挙げられ、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。本発明に従って治療することができる精神障害の例としては、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）が挙げられる。治療される他の脳障害としては、例えば、下肢静止不能症候群が挙げられる。
本発明の実施形態
以下に本発明の実施形態が開示される。第１実施形態をＥ１で示し、第２実施形態をＥ２で示すなどである。
以下に本発明の実施形態が開示される。第１実施形態をＥ１で示し、第２実施形態をＥ２で示すなどである。
Ｅ１．式（Ｉ）
（式中、
環Ａは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ａは、フェニルであり、及び
ＹとＺとの間に１つの結合があり；
環Ｂは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ｂは、フェニルであり、及び
ＶとＷとの間に１つの結合があり；
環Ａが５員芳香族複素環である場合、Ｙ及びＺの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＹ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ａが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｙ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ｂが５員芳香族複素環である場合、Ｖ及びＷの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＶ＝Ｗ＝Ｃであり；
環Ｂが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｖ＝Ｗ＝Ｃであり；
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に１つ又は複数の酸素からなる５～７員飽和鎖であり、但し、その鎖がＯ－Ｏ結合を含有しないことを条件とし、且つＶへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし、且つＹへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルは、任意選択的に、１つ又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
（式中、
環Ａは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ａは、フェニルであり、及び
ＹとＺとの間に１つの結合があり；
環Ｂは、５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は環Ｂは、フェニルであり、及び
ＶとＷとの間に１つの結合があり；
環Ａが５員芳香族複素環である場合、Ｙ及びＺの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＹ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ａが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｙ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ｂが５員芳香族複素環である場合、Ｖ及びＷの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＶ＝Ｗ＝Ｃであり；
環Ｂが６員芳香族複素環又はフェニルである場合、Ｖ＝Ｗ＝Ｃであり；
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に１つ又は複数の酸素からなる５～７員飽和鎖であり、但し、その鎖がＯ－Ｏ結合を含有しないことを条件とし、且つＶへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし、且つＹへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルは、任意選択的に、１つ又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２．環Ａは、５員芳香族複素環である、実施形態１による化合物。
Ｅ３．環Ａは、６員芳香族複素環である、実施形態１による化合物。
Ｅ４．環Ａは、フェニルである、実施形態１による化合物。
Ｅ５．環Ｂは、５員芳香族複素環である、実施形態１による化合物。
Ｅ６．環Ｂは、６員芳香族複素環である、実施形態１による化合物。
Ｅ７．環Ｂは、フェニルである、実施形態１による化合物。
Ｅ８．前記５員芳香族複素環は、ピラゾリルである、実施形態１、２及び５のいずれかによる化合物。
Ｅ９．前記６員芳香族複素環は、ピリジニル又はピラジニルである、実施形態１、３及び６のいずれかによる化合物。
Ｅ１０．Ｒ１は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキルである、実施形態１～９のいずれかによる化合物。
Ｅ１１．Ｒ１は、メチルである、実施形態１～１０のいずれかによる化合物。
Ｅ１２．Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つによる化合物。
Ｅ１３．Ｒ２は、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１～１２のいずれか１つによる化合物。
Ｅ１４．
１．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
２．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
３．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファン；
４．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
５．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロウンデカファン；
６．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファン；
７．２１，２３－ジメチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
８．２１－エチル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
９．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファン；
１０．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
からなるリストから選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
１．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
２．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
３．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファン；
４．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
５．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロウンデカファン；
６．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファン；
７．２１，２３－ジメチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
８．２１－エチル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
９．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファン；
１０．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
からなるリストから選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
Ｅ１５．治療で使用される、実施形態１～１４によるいずれか１つの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ１６．薬物として使用される、実施形態１～１４によるいずれかの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ１７．治療有効量の実施形態１～１４のいずれか１つの化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ１８．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療において使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療において使用される、実施形態１７の医薬組成物。
Ｅ１９．第２化合物をさらに含む、実施形態１８による医薬組成物であって、その化合物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される、医薬組成物。
Ｅ２０．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療において使用される、実施形態１９による医薬組成物。
Ｅ２１．第２化合物をさらに含む、実施形態１７による医薬組成物であって、その化合物は、精神障害の治療において有用である、医薬組成物。
Ｅ２２．前記第２化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α－７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種若しくは複数から選択される薬理活性を有する、実施形態２１による医薬組成物。
Ｅ２３．前記第２化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態２２による医薬組成物。
Ｅ２４．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療に使用される、実施形態２１～２３のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ２５．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２６．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用される、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、前記化合物は、第２化合物と併せて使用され、その化合物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２７．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療に使用される、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、前記化合物は、精神障害の治療において有用である第２化合物と併せて使用される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２８．実施形態２７に従って使用される、化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α－７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種若しくは複数から選択される薬理活性を有する、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２９．実施形態２７に従って使用される、化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ３０．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ３１．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療する方法であって、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される、治療有効量の第２化合物と併せて、治療有効量の実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ３２．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害を治療する方法であって、精神障害の治療において有用である、治療有効量の第２化合物と併せて、治療有効量の実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ３３．精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α－７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種若しくは複数から選択される薬理活性を有する、実施形態３２による方法。
Ｅ３４．精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態３２による方法。
Ｅ３５．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための薬物を製造するための、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用。
Ｅ３６．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための薬物の製造における、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記薬物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３－ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される第２化合物と併せて使用される、使用。
Ｅ３７．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療のための薬物の製造における、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記薬物は、精神障害の治療において有用である第２化合物と併せて使用される、使用。
Ｅ３８．精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α－７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種若しくは複数から選択される薬理活性を有する、実施形態３７による使用。
Ｅ３９．精神障害の治療において有用である前記第２化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態３７による使用。
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書での特許文献の引用及び組み込みは、単に便宜的に行われ、かかる特許文献の有効性、特許性及び／又は法的強制力に関するいかなる見解も反映するものではない。
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
本発明の化合物
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、指定の基質濃度でＰＤＥ１酵素の阻害５０％に達するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）を意味する。ＰＤＥ１アッセイは、実験セクションに記述される。
補助（ＳＵＰＰＯＲＴＩＮＧ）実施例
表２の化合物は、Ｒ１及びＲ２並びに環Ａ及びＢの置換基を補助するために本明細書において開示される。
表２の化合物は、Ｒ１及びＲ２並びに環Ａ及びＢの置換基を補助するために本明細書において開示される。
表２は、補助実施例によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、指定の基質濃度でＰＤＥ１酵素の阻害５０％に達するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）を意味する。ＰＤＥ１アッセイは、実験セクションに記述される。
実験セクション
本発明の化合物の製造 － 一般的方法
式（Ｉ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法と共に、又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版、ＩＳＳＮ：１９３４－４７８３）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
本発明の化合物の製造 － 一般的方法
式（Ｉ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法と共に、又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版、ＩＳＳＮ：１９３４－４７８３）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
そのスキームは、本発明の化合物及び補助実施例の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
方法１：
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、水素であるか、又はＲは、式Ｉについて記載されるとおりである。
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、水素であるか、又はＲは、式Ｉについて記載されるとおりである。
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から製造することができる。
方法２：
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はｐ－メトキシベンジルなどの保護基である。
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はｐ－メトキシベンジルなどの保護基である。
一般式ＩＶの化合物（スキーム２）は、文献（例えば、国際公開第２０１３１４２３０７号パンフレット）に記載のように一般式ＩＩ、ＩＩＩ及びＶの化合物から製造することができる。
方法３：
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はＲは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はＲは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。
一般式ＶＩＩＩの化合物（スキーム３）は、一般式ＩＶの化合物をニトロ化し、続いて還元することによって製造することができる。一般式ＸＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートと反応させ、続いてナトリウムエトキシド若しくはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で閉環することによって製造することができる。一般式ＸＩの化合物を加水分解し、脱炭酸し、続いて三塩化ホスホリル又は三臭化ホスホリルで処理することにより、一般式ＸＩＩＩの化合物が得られる。
方法４：
式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素又はメタンスルホネート基であるか、又はＺは、ヒドロキシ基である。
式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素又はメタンスルホネート基であるか、又はＺは、ヒドロキシ基である。
一般式ＸＩＶの化合物（スキーム４）は、一般式ＸＩＩＩの化合物（ここで、Ｒは、保護基である）を脱保護することによって製造することができる。保護基がｐ‐メトキシベンジルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって行うことができる。Ｚがヒドロキシ基である場合、炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて、一般式ＸＶの化合物と一般式ＸＩＶの化合物とを反応させることにより、一般式ＸＩＩＩの化合物を製造することができる。
方法５：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｐｇは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｐｇは、ｐ－メトキシベンジルなどの保護基である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。
一般式ＸＸの化合物（スキーム６）は、限定されないが、フッ化セシウム又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、一般式ＸＩＸの化合物で一般式ＸＩＩＩの化合物を処理することによって製造することができる。
方法６：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、環Ｂ及びリンカーは、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｌｇ１及びＬｇ２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）、ＣＦ３ＳＯ３－、Ｃ４Ｆ９ＳＯ３－、ＣＨ３ＳＯ３又はｐ－トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Ｐｇ１及びＰｇ２は、ｐ－メトキシベンジル、アリル、ｔ－ブチルジメチルシリル又はｔ－ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖１及び鎖２は、末端酸素原子と共に、式Ｉで記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、環Ｂ及びリンカーは、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｌｇ１及びＬｇ２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）、ＣＦ３ＳＯ３－、Ｃ４Ｆ９ＳＯ３－、ＣＨ３ＳＯ３又はｐ－トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Ｐｇ１及びＰｇ２は、ｐ－メトキシベンジル、アリル、ｔ－ブチルジメチルシリル又はｔ－ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖１及び鎖２は、末端酸素原子と共に、式Ｉで記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
［１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、又は有機合成分野の化学者に公知の他の鈴木－宮浦カップリング反応条件下において、一般式ＸＸ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物から一般式ＸＸＸＩＸ（スキーム７）の化合物を製造することができる。一般式ＸＬＩの化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基で一般式ＸＬの化合物を処理し、続いて一般式ＸＸＸＩＸの化合物と反応させることによって製造することができる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、一般式ＸＬＩの化合物を一般式ＸＬＩＩの化合物でアルキル化することによって一般式ＸＬＩＩＩの化合物が得られる。保護基（Ｐｇ２）を除去し、水素化ナトリウムなどの塩基で処理することによって一般式ＸＬＩＶの化合物が得られる。一般式ＸＬＩＶの化合物上の保護基（Ｐｇ１）の除去によって一般式Ｉの化合物が得られる。
方法７：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、環Ｂ及びリンカーは、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｌｇ１及びＬｇ２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）、ＣＦ３ＳＯ３ －、Ｃ４Ｆ９ＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３又はｐ－トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Ｐｇ１及びＰｇ２は、ｐ－メトキシベンジル、アリル、ｔ－ブチルジメチルシリル又はｔ－ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖２は、末端酸素原子と共に、式Ｉについて記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、環Ｂ及びリンカーは、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成し、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｌｇ１及びＬｇ２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）、ＣＦ３ＳＯ３ －、Ｃ４Ｆ９ＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３又はｐ－トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Ｐｇ１及びＰｇ２は、ｐ－メトキシベンジル、アリル、ｔ－ブチルジメチルシリル又はｔ－ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖２は、末端酸素原子と共に、式Ｉについて記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、一般式ＸＸＸＩＸの化合物を一般式ＸＬＶの化合物でアルキル化することによって一般式ＸＬＶＩの化合物（スキーム１５）を製造することができる。保護基（Ｐｇ２）を除去し、水素化ナトリウムなどの塩基で処理することによって一般式ＸＬＶＩＩの化合物が得られる。一般式ＸＬＶＩＩ上の保護基（Ｐｇ１）の除去によって一般式Ｉの化合物が得られる。
ＬＣ－ＭＳ法
方法Ａ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ－Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ａ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ－Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｂ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒システム：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｃ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ－Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：直線勾配溶出（１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０～０：１００、流量１．２ｍＬ／分）。
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒システム：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：直線勾配溶出（１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０～０：１００、流量１．２ｍＬ／分）。
方法Ｆ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒システム：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝８５：１５～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｇ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｌ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝９０：１０～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｍ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１～０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
（本発明の化合物及び補助実施例のための）中間体：
エチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
エタノール（４００ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）及びヒドラジン含水化合物（６．９６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）の溶液を０℃で１時間攪拌した。その混合物を濃縮して、エチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１９ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
エチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
エタノール（４００ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）及びヒドラジン含水化合物（６．９６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）の溶液を０℃で１時間攪拌した。その混合物を濃縮して、エチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１９ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
エチル１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１９．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅ２ＳＯ４（２３．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１７．９ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、混合物を氷で希釈し、次いでアンモニア水（２５％）を添加して、ｐＨを８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝５：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１９．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅ２ＳＯ４（２３．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１７．９ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、混合物を氷で希釈し、次いでアンモニア水（２５％）を添加して、ｐＨを８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝５：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
エチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエートの製造
エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（２７ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）及びメトキシルアミン（１５ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１３．６ｍＬ）の混合物を２５℃で１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（１９．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（２７ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）及びメトキシルアミン（１５ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１３．６ｍＬ）の混合物を２５℃で１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（１９．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（１４．６ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１７．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に添加し、ｐＨを７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ）．
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（１４．６ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１７．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に添加し、ｐＨを７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ）．
エチル１－イソプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（５９．９ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ、３９．７ｍＬ）の溶液に硝酸アンモニウム（６．５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：１（２０５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エチル１－イソプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９．８ｇ）を得た。
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（５９．９ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ、３９．７ｍＬ）の溶液に硝酸アンモニウム（６．５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：１（２０５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エチル１－イソプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９．８ｇ）を得た。
エチル１－エチル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチルヒドラジンから同様に製造した。
エチル１－シクロプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをシクロプロピルヒドラジンから同様に製造した。
（±）－エチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを（±）－ｓｅｃ－ブチルヒドラジン塩酸塩から同様に製造した。
エチル３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
０℃の発煙硝酸（１４０ｇ、２．２ｍｏｌ、１００ｍＬ）にエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液によってｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ １１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
０℃の発煙硝酸（１４０ｇ、２．２ｍｏｌ、１００ｍＬ）にエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液によってｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ １１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート及びエチル１－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（４．１５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～５０％）によって残留物を精製し、エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２．８０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０％）及びエチル１－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（４．１５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～５０％）によって残留物を精製し、エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２．８０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０％）及びエチル１－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
エチル４－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１０．２３ｇ、４２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でＰｄ－Ｃ（１０％、２．０ｇ、湿潤）を添加した。真空下で懸濁液を脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素（３０ｐｓｉ）において４０℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で残留物を洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、エチル４－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８．９６ｇ）を得た。
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１０．２３ｇ、４２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でＰｄ－Ｃ（１０％、２．０ｇ、湿潤）を添加した。真空下で懸濁液を脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素（３０ｐｓｉ）において４０℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で残留物を洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、エチル４－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８．９６ｇ）を得た。
エチル４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４－アミノ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル１－エチル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４－アミノ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル１－シクロプロピル－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル１，３－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
（±）－エチル４－アミノ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを（±）－エチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１－イソプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの製造
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエチル４－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７．９６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（５．１４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をクロロメタン（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル１－イソプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１．７ｇ、３７ｍｍｏｌ、収率＞９５％）を得た。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエチル４－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７．９６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（５．１４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をクロロメタン（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル１－イソプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１．７ｇ、３７ｍｍｏｌ、収率＞９５％）を得た。
エチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１－エチル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル４－アミノ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル４－アミノ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートをエチル４－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
（±）－エチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを（±）－エチル４－アミノ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
メチル５，７－ジヒドロキシ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートの製造
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＥｔ（５．４５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。さらに濾過することなく、粗生成物（１０．６２ｇ）を次の工程で使用した。
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＥｔ（５．４５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。さらに濾過することなく、粗生成物（１０．６２ｇ）を次の工程で使用した。
メチル５，７－ジヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートをエチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
メチル１－エチル－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートをエチル１－エチル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
メチル１－シクロプロピル－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートをエチル１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
メチル５，７－ジヒドロキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートをエチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
（±）－メチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを（±）－エチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから同様に製造した。
１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール
ＮａＯＨ（２Ｎ、１５０ｍＬ）水溶液中のメチル５，７－ジヒドロキシ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１０．６２ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでＫＨＳＯ４飽和水溶液を添加した、ｐＨを約２～３に調整した。得られた混合物を濾過し、残留物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール（７ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ １１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＮａＯＨ（２Ｎ、１５０ｍＬ）水溶液中のメチル５，７－ジヒドロキシ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１０．６２ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでＫＨＳＯ４飽和水溶液を添加した、ｐＨを約２～３に調整した。得られた混合物を濾過し、残留物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール（７ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ １１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールをメチル５，７－ジヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートから同様に製造した。
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールをメチル１－エチル－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートから同様に製造した。
１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールをメチル１－シクロプロピル－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートから同様に製造した。
１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールを１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールから同様に製造した。
（±）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオールを（±）－メチル１－（ｓｅｃ－ブチル）－５，７－ジヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートから同様に製造した。
５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中の１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール（３．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を８５℃でさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって粗生成物を精製し、５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中の１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール（３．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を８５℃でさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって粗生成物を精製し、５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７－ジブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及び三塩化ホスホリルからの５，７－ジクロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
（±）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの（±）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７－ジブロモ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５，７－ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７－ジブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
５，７－ジブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で混合物をｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，７－ジブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で混合物をｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，７－ジブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に３－ヨードオキセタン（３２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波下において混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～５０％）によって残留物を精製し、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、収率４９％）を得た。
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に３－ヨードオキセタン（３２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波下において混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～５０％）によって残留物を精製し、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、収率４９％）を得た。
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＳＦＣによって２回にわたって（±）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を精製し、（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２５分）及び（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（９００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２８分）を得た。
ＳＦＣによって２回にわたって（±）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を精製し、（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２５分）及び（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（９００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２８分）を得た。
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン １Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ－ＭＳ：ｔＲ＝６．２５分，ｅｅ％＝１００％；［α］Ｄ
２０＝２．６０（ｃ＝１．０，ジクロロメタン）．
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン １Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ－ＭＳ：ｔＲ＝６．５分，ｅｅ％＝９７．８７％；［α］Ｄ
２０＝－２．９０（ｃ＝１．０，ジクロロメタン）．
ＳＦＣ条件１：
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ１；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ１；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
ＳＦＣ条件２：
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ－１３；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ－１３；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
４，６－ジブロモ－２－メチルピリジン－３－アミンの製造
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（２４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１４．７ｍＬ２５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｂｒ２（３６．９ｇ、２３０．９ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ）を添加し、０℃で５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製し、４，６－ジブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（３０ｇ、収率８７％）を得た。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（２４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１４．７ｍＬ２５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｂｒ２（３６．９ｇ、２３０．９ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ）を添加し、０℃で５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製し、４，６－ジブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（３０ｇ、収率８７％）を得た。
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）中の４，６－ジブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（１５．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１３．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸イソペンチル（１３．２ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで６０℃で１９時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。ブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５．４ｇ、収率３０％）を得た。
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）中の４，６－ジブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（１５．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１３．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸イソペンチル（１３．２ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで６０℃で１９時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。ブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５．４ｇ、収率３０％）を得た。
５，７－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（０．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって残留物を精製し、５，７－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．５６ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（０．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって残留物を精製し、５，７－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．５６ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び２－ヨードプロパンからの５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び２－ヨードプロパンからの５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び１－ヨードプロパンからの５，７－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及びヨードメタンからの５，７－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）．
５，７－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び（±）－２－ヨードブタンからの（±）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［イソプロピルアルコール中にＮＨ３Ｈ２Ｏ ０．１％］；Ｂ％：２０％～２０％、分）によってカラムで（±）－５，７－ジブロモ－１－ｓｅｃ－ブチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を分離した。
ＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［イソプロピルアルコール中にＮＨ３Ｈ２Ｏ ０．１％］；Ｂ％：２０％～２０％、分）によってカラムで（±）－５，７－ジブロモ－１－ｓｅｃ－ブチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を分離した。
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．５ｇ）（Ｒｔ＝３．１３７分）（［α］Ｄ
２０＝１．４０）（ｃ＝１．０，エタノール）。
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．５ｇ）（Ｒｔ＝２．８０８分）（［α］Ｄ
２０＝－１．６０）（ｃ＝１．０，エタノール）。
５－クロロ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（６７ｍｇ、４９２μｍｏｌ、６４μＬ）の溶液にＣｓＦ（１２４ｍｇ、８１９μｍｏｌ、３０μＬ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって粗混合物を精製し、５－クロロ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（６７ｍｇ、４９２μｍｏｌ、６４μＬ）の溶液にＣｓＦ（１２４ｍｇ、８１９μｍｏｌ、３０μＬ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって粗混合物を精製し、５－クロロ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（６０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の溶液にＰｄ（１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１．７２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）及び（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５２ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下において１００℃で１時間、混合物を攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）によって粗混合物を精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．２７－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（６０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の溶液にＰｄ（１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１．７２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）及び（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５２ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下において１００℃で１時間、混合物を攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）によって粗混合物を精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．２７－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－ブロモ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸から製造された。
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－ブロモ－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸から製造された。
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１．２５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に残留物を溶解した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和水溶液、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）によって粗混合物を精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（９００ｍｇ、収率９６％）を得た。
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１．２５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に残留物を溶解した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和水溶液、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）によって粗混合物を精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（９００ｍｇ、収率９６％）を得た。
以下の化合物を同様の手法で製造した。
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－イソプロピル－３－メチル－５－（２－プロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
１－イソプロピル－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－イソプロピル－３－メチル－５－（２－プロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
（＋）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１
（－）－５，７－ジブロモ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
１－イソプロピル－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒドの製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）（５６ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５～２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）（５６ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５～２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノールの製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－メチルチオフェン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりとＬｉＡｌＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２－℃で２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をクエンチし、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、その混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－メチルチオフェン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりとＬｉＡｌＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２－℃で２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をクエンチし、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、その混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（２７０ｍｇ）を得た。
５－メチルチオフェン－３－カルバルデヒドの製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（２７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）（１．０７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、５－メチルチオフェン－３－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（２７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）（１．０７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、５－メチルチオフェン－３－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ４００ＭＨｚ）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メタノールからの５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルバルデヒド
（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メタノールからの５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルバルデヒド
１－（（１－アミノエチル）チオ）－３－クロロプロパン－２－オンの製造
アセトン（７ｍＬ）中のエタンチオアミド（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（５ｍＬ）中の１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）の溶液に２０℃で一滴ずつ添加し、２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、１－（（１－アミノエチル）チオ）－３－クロロプロパン－２－オンを得た。
アセトン（７ｍＬ）中のエタンチオアミド（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（５ｍＬ）中の１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）の溶液に２０℃で一滴ずつ添加し、２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、１－（（１－アミノエチル）チオ）－３－クロロプロパン－２－オンを得た。
４－（クロロメチル）－２－メチルチアゾールの製造
エタノール（３０ｍＬ）中の１－（（１－アミノエチル）チオ）－３－クロロプロパン－２－オン（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、４－（クロロメチル）－２－メチルチアゾール（２．９ｇ）を得た。
エタノール（３０ｍＬ）中の１－（（１－アミノエチル）チオ）－３－クロロプロパン－２－オン（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、４－（クロロメチル）－２－メチルチアゾール（２．９ｇ）を得た。
２－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－２－メチルチアゾール（２．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオンの混合物にＫ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって残留物を精製し、２－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．２９ｇ）を得た。
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－２－メチルチアゾール（２．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオンの混合物にＫ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって残留物を精製し、２－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．２９ｇ）を得た。
（２－メチルチアゾール－４－イル）メタンアミンの製造
エタノール（１０ｍＬ）中の２－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン含水化合物（２９１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２８２μＬ）の混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０：１～１０：１）によって精製し、（２－メチルチアゾール－４－イル）メタンアミン（３３０ｍｇ）を得た。
エタノール（１０ｍＬ）中の２－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン含水化合物（２９１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２８２μＬ）の混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０：１～１０：１）によって精製し、（２－メチルチアゾール－４－イル）メタンアミン（３３０ｍｇ）を得た。
ｍ－トリルメタンアミン塩酸塩の製造
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）中の３－メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４９０．２０μＬ）の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（３１５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ｍ－トリルメタンアミン（３７０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）中の３－メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４９０．２０μＬ）の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（３１５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ｍ－トリルメタンアミン（３７０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミンの製造
ＭｅＯＨ（１９８ｇ、２５０ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に臭素（１３．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を氷浴温度で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで逐次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（１２．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
ＭｅＯＨ（１９８ｇ、２５０ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に臭素（１３．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を氷浴温度で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで逐次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（１２．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
トルエン（１２５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４．１ｇ、７３４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に不活性雰囲気下で亜硝酸イソペンチル（３．９７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。還流冷却器を挿入し、反応混合物を３０℃で４時間加熱し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、確実にｐＨ８～９が得られるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、未精製物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、収率４４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
トルエン（１２５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４．１ｇ、７３４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に不活性雰囲気下で亜硝酸イソペンチル（３．９７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。還流冷却器を挿入し、反応混合物を３０℃で４時間加熱し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、確実にｐＨ８～９が得られるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、未精製物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、収率４４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
７－ブロモ－５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オール（３１９ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９７９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴を室温まで温め、室温で攪拌を一晩続けた。溶媒の大部分が真空下で除去され、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，５００ＭＨｚ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オール（３１９ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９７９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴を室温まで温め、室温で攪拌を一晩続けた。溶媒の大部分が真空下で除去され、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，５００ＭＨｚ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒドの製造
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、３．６ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（１．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）によって精製して、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（８００ｍｇ）を得た。
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、３．６ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（１．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）によって精製して、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（８００ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル）－５－メトキシピリジン－３－アミンの製造
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び５－メトキシピリジン－３－アミン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応を０℃でクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、粗生成物Ｎ－［（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］－５－メトキシ－ピリジン－３－アミン（６９ｍｇ）を次の工程に使用した。
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び５－メトキシピリジン－３－アミン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応を０℃でクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、粗生成物Ｎ－［（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］－５－メトキシ－ピリジン－３－アミン（６９ｍｇ）を次の工程に使用した。
同様の手法で５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド及び１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－アミンからのＮ－（（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミンを製造した。
５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒドの製造
ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（０．５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（４９７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（０．５５ｇ）を得た。
ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（０．５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（４９７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルバルデヒド（０．５５ｇ）を得た。
６－メチルヘプチル３－（（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）チオ）プロパノエートの製造
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－メチルヘプチル３－メルカプトプロパノエート（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において不活性雰囲気下で１５分にわたって攪拌し、その後、５０℃の油浴にそれを挿入し、一晩攪拌した。水（２５ｍＬ）とペンタン：酢酸エチル（１：１）の溶液（５０ｍＬ）とに分配した。新たなペンタン：酢酸エチル（１：１）（２０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０～０：１）によって精製して、６－メチルヘプチル３－（（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）チオ）プロパノエート（１９４ｍｇ）を得た。
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－メチルヘプチル３－メルカプトプロパノエート（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において不活性雰囲気下で１５分にわたって攪拌し、その後、５０℃の油浴にそれを挿入し、一晩攪拌した。水（２５ｍＬ）とペンタン：酢酸エチル（１：１）の溶液（５０ｍＬ）とに分配した。新たなペンタン：酢酸エチル（１：１）（２０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０～０：１）によって精製して、６－メチルヘプチル３－（（５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）チオ）プロパノエート（１９４ｍｇ）を得た。
メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートの製造
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をトルエン（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させて、メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（９９．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をトルエン（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させて、メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（９９．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの製造
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの半飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を強く３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって粗混合物を精製して、（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの半飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を強く３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって粗混合物を精製して、（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。
４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（２１．７ｍｇ、２３．６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって直接精製して、４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２９ｍｇ）を得た。
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（２１．７ｍｇ、２３．６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって直接精製して、４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２９ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（３．７９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））の懸濁液に５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温にし、２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって粗混合物を精製して、Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（３．７９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））の懸濁液に５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温にし、２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって粗混合物を精製して、Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
３－ブロモ－２－エトキシピリジンの製造
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロピリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にｔ－ＢｕＯＫ（２３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～４０％）によって残留物を精製して、３－ブロモ－２－エトキシピリジンが得られた。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロピリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にｔ－ＢｕＯＫ（２３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～４０％）によって残留物を精製して、３－ブロモ－２－エトキシピリジンが得られた。
２－エトキシニコチノニトリルの製造
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エトキシ－ピリジン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ（ＣＮ）２（２４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気して、マイクロ波照射下において１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～２０％）によって残留物を精製して、２－エトキシニコチノニトリルが得られた。
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エトキシ－ピリジン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ（ＣＮ）２（２４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気して、マイクロ波照射下において１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０～２０％）によって残留物を精製して、２－エトキシニコチノニトリルが得られた。
ｔ－ブチル（（２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメートの製造
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２－エトキシニコチノニトリル（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔ－ブチル（（２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメートを得た。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２－エトキシニコチノニトリル（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔ－ブチル（（２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメートを得た。
（２－エトキシピリジン－３－イル）メタンアミンの製造
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のｔ－ブチル（（２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－エトキシピリジン－３－イル）メタンアミンを得た。
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のｔ－ブチル（（２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－エトキシピリジン－３－イル）メタンアミンを得た。
２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの製造
１，４－ジオキサン（１２６ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２－エトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２．１８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を１０分間通気した。還流冷却器を挿入し、不活性雰囲気下において反応混合物を１０５℃で２．５時間攪拌し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）ですすいだ。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン／ジクロロメタン（１：１）～ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１：１．５）での溶離）による濃縮及び精製により、２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンが得られた。
１，４－ジオキサン（１２６ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２－エトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２．１８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を１０分間通気した。還流冷却器を挿入し、不活性雰囲気下において反応混合物を１０５℃で２．５時間攪拌し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）ですすいだ。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン／ジクロロメタン（１：１）～ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１：１．５）での溶離）による濃縮及び精製により、２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンが得られた。
４－クロロ－２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの製造
不活性雰囲気下において、ＮＭＰ（１０４ｍｌ）中の２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（７．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（３．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で１５分間攪拌した。還流冷却器を挿入し、その溶液を８０℃に３．５時間加熱し、その後、それを室温にして、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍｌ）との間で分配した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、４－クロロ－２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンを得た。
不活性雰囲気下において、ＮＭＰ（１０４ｍｌ）中の２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（７．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（３．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で１５分間攪拌した。還流冷却器を挿入し、その溶液を８０℃に３．５時間加熱し、その後、それを室温にして、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍｌ）との間で分配した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、４－クロロ－２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンを得た。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
不活性雰囲気下において、トルエン（８４ｍｌ）及び酢酸（２８ｍｌ）中の４－クロロ－２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（４．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴温度で５分間攪拌した。亜硝酸イソペンチル（２．７１ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）を５分間一滴ずつ添加した。１０分にわたって氷浴温度で攪拌した後、還流冷却器を挿入し、混合物を３５℃に２．５時間加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
不活性雰囲気下において、トルエン（８４ｍｌ）及び酢酸（２８ｍｌ）中の４－クロロ－２’－エトキシ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（４．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴温度で５分間攪拌した。亜硝酸イソペンチル（２．７１ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）を５分間一滴ずつ添加した。１０分にわたって氷浴温度で攪拌した後、還流冷却器を挿入し、混合物を３５℃に２．５時間加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
不活性雰囲気下において、ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１．１１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、その後、還流冷却器を挿入し、攪拌を３５℃で１１時間続けた。その溶液を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
不活性雰囲気下において、ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１．１１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、その後、還流冷却器を挿入し、攪拌を３５℃で１１時間続けた。その溶液を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．６０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴温度で０．５時間攪拌した後、溶液を室温にし、攪拌を４．５時間続けた。溶媒の大部分を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）による精製により、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られた。
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．６０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴温度で０．５時間攪拌した後、溶液を室温にし、攪拌を４．５時間続けた。溶媒の大部分を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）による精製により、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られた。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
１，４－ジオキサン（０．３０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（９．９μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４ｍｇ、５．７μｍｏｌ）の懸濁液に２分間にわたってＮ２を通気した。混合物を１０５℃で６．５時間攪拌し、その後、さらにトリブチル（ビニル）スタンナン（５．０μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｍｇ、２．３μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（０．１５ｍｌ）を添加した。Ｎ２を２分間にわたって通気することによって混合物を脱気し、５時間１０５℃に再加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮して残留物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）によって精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られた。
１，４－ジオキサン（０．３０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（９．９μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４ｍｇ、５．７μｍｏｌ）の懸濁液に２分間にわたってＮ２を通気した。混合物を１０５℃で６．５時間攪拌し、その後、さらにトリブチル（ビニル）スタンナン（５．０μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｍｇ、２．３μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（０．１５ｍｌ）を添加した。Ｎ２を２分間にわたって通気することによって混合物を脱気し、５時間１０５℃に再加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮して残留物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）によって精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが得られた。
１－（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオールの製造
ＴＨＦ（０．２９ｍｌ）及び水（０．１０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、オスミウムテトラオキシド（２－メチル－２－プロパノール中２．５重量％）（３７μｌ、２．９μｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（５０％水溶液として）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を室温において１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２ｍｌ）でクエンチし、得られた混合物を５分間攪拌し、ブライン（０．３ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製１－（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオールが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
ＴＨＦ（０．２９ｍｌ）及び水（０．１０ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、オスミウムテトラオキシド（２－メチル－２－プロパノール中２．５重量％）（３７μｌ、２．９μｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（５０％水溶液として）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を室温において１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２ｍｌ）でクエンチし、得られた混合物を５分間攪拌し、ブライン（０．３ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製１－（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオールが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドの製造
ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）及び水（５５μｌ）中の１－（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオール（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と水３滴を添加した。さらに１５分間攪拌した後、得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、３分間攪拌した。セライトのショートパッドを通して、混合物を濾過し、それを酢酸エチル（２×５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）及び水（５５μｌ）中の１－（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオール（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と水３滴を添加した。さらに１５分間攪拌した後、得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、３分間攪拌した。セライトのショートパッドを通して、混合物を濾過し、それを酢酸エチル（２×５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノールの製造
不活性雰囲気下において、メタノール（０．１ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴温度で５分間攪拌した後、得られた溶液を室温にし、攪拌を１時間続けた。氷浴温度に再び冷却し、水数滴でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し戻した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノールを得た。
不活性雰囲気下において、メタノール（０．１ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴温度で５分間攪拌した後、得られた溶液を室温にし、攪拌を１時間続けた。氷浴温度に再び冷却し、水数滴でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し戻した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノールを得た。
７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
ＣＨＣｌ３（０．２ｍｌ）中の（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルにキャップし、溶液を０℃で５分間攪拌し、その後、冷却浴を取り除き、攪拌を室温で１２時間続けた。溶液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
ＣＨＣｌ３（０．２ｍｌ）中の（７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルにキャップし、溶液を０℃で５分間攪拌し、その後、冷却浴を取り除き、攪拌を室温で１２時間続けた。溶液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
７－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの製造
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得た。
５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールの製造
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（５１８ｍｇ４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（３３９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルクロロジメチルシラン（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールを得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（５１８ｍｇ４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（３３９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルクロロジメチルシラン（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールの製造
２，２’－オキシビス（エタン－１－オール）及びｔ－ブチルクロロジメチルシランから製造された。
２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールの製造
２，２’－オキシビス（エタン－１－オール）及びｔ－ブチルクロロジメチルシランから製造された。
（４－ブロモブトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシランの製造
４－ブロモブタン－１－オール及びｔ－ブチルクロロジメチルシランから製造された。
４－ブロモブタン－１－オール及びｔ－ブチルクロロジメチルシランから製造された。
３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジンの製造
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ３．９３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に三臭化リン（２．１３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールを得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ３．９３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に三臭化リン（２．１３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールを得た。
１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（４２０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））及び（４－ブロモブトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（４２０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））及び（４－ブロモブトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドの製造
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液にｎ－ブチルリチウム（８７３μｌ、２．３６ｍｍｏｌ、２．７モル）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２１５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃でさらに１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドを得た。
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液にｎ－ブチルリチウム（８７３μｌ、２．３６ｍｍｏｌ、２．７モル）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２１５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃でさらに１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドを得た。
（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの製造
エタノール（１０ｍＬ）中の１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水５０ｍＬに再溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールを得た。
エタノール（１０ｍＬ）中の１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水５０ｍＬに再溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールを得た。
１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２３１ｍｇ、２，２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１８３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２３１ｍｇ、２，２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１８３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
（（５－ブロモペンチル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン及びピラゾールから製造された。
１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
（（５－ブロモペンチル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン及びピラゾールから製造された。
３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－メチルピラジン１－オキシド
ジクロロメタン（７．２ｍＬ）中の２－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－３－メチルピラジン（４７０ｍｇ、１，１１７ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２８９ｍｇ、１，６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－メチルピラジン１－オキシドを得た。
ジクロロメタン（７．２ｍＬ）中の２－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－３－メチルピラジン（４７０ｍｇ、１，１１７ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２８９ｍｇ、１，６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－メチルピラジン１－オキシドを得た。
（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）酢酸メチルの製造
３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－メチルピラジン１－オキシド（２００ｍｇ、０，４６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、１００℃に１６時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）酢酸メチルを得た。
３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－メチルピラジン１－オキシド（２００ｍｇ、０，４６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、１００℃に１６時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）酢酸メチルを得た。
（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メタノールの製造
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）酢酸メチル（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（３μＬ、０，０１３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で２５％）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メタノールを得た。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）酢酸メチル（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（３μＬ、０，０１３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で２５％）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メタノールを得た。
（３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）メタノールの製造
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（４－ブロモブトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及び２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール（９４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン／水（１／１）で３回洗浄し、真空内においてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって未精製物質を精製して、３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）メタノールを得た。
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（４－ブロモブトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及び２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール（９４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン／水（１／１）で３回洗浄し、真空内においてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって未精製物質を精製して、３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）メタノールを得た。
３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－（クロロメチル）ピリジンの製造
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（６０μｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（２５μｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブライン（１：１）に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－（クロロメチル）ピリジンを得た。さらに精製することなく次の工程で使用された。
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（６０μｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（２５μｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブライン（１：１）に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－（クロロメチル）ピリジンを得た。さらに精製することなく次の工程で使用された。
２－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－３－（クロロメチル）ピラジン
同様の方法で（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メタノールから製造された。
同様の方法で（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メタノールから製造された。
５－（２－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オール（１７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（４９．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１９．７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））及び３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジンを添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、５－（２－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オール（１７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（４９．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１９．７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））及び３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジンを添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、５－（２－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
５－（２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン，３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オールから製造された。
５－（２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン，３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オールから製造された。
５－（２－（（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールから製造された。
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－１－オールから製造された。
５－（２－（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールから製造された。
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、３－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン及び２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールから製造された。
Ｎ－（（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．６２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、Ｎ－（（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．６２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、Ｎ－（（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
Ｎ－（（１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
Ｎ－（（１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
Ｎ－（（３－（（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）オキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンの製造
３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－（クロロメチル）ピリジン及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから同様の方法で製造された。
３－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）－２－（クロロメチル）ピリジン及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから同様の方法で製造された。
Ｎ－（（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
２－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－３－（クロロメチル）ピラジン及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから同様の方法で製造された。
２－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）－３－（クロロメチル）ピラジン及び５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから同様の方法で製造された。
４－（５－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－オールの製造
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（５０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、４－（５－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－オールを得た。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（１－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（５０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、４－（５－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－オールを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
４－（（３－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール
Ｎ－（（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
４－（（３－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール
Ｎ－（（３－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンの製造
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４－（５－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－オール（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンを得た。
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４－（５－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－オール（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加した。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
４－（（３－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
４－（（３－（（（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンの製造
ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の５－（２－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加する前に混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を６０℃で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンを得た。
ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の５－（２－（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））を添加する前に混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を６０℃で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンを得た。
以下の中間体を同様の手法で製造した。
２１－エチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
５，７－ジブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸、３－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン及び４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
２１－エチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
５，７－ジブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸、３－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン及び４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
２１－メチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
５，７－ジブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸、３－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン及び４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
５，７－ジブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸、３－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン及び４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オールから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン
５－（２－（（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
５－（２－（（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファン
５－（２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
５－（２－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン
５－（２－（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
５－（２－（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロウンデカファン
Ｎ－（（１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
Ｎ－（（１－（５－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファン
Ｎ－（（３－（（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）オキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
Ｎ－（（３－（（４－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）オキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
本発明の化合物
実施例１：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン（１７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）に懸濁した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５９分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン（１７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）に懸濁した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル＝１：０～０：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５９分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．６３分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．６３分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５９分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５９分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロウンデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ８．４０－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ８．４０－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５１分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５１分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：２１，２３－ジメチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
実施例１と同様の方法で２１－メチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．４６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－メチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．４６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：２１－エチル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン
実施例１と同様の方法で２１－エチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．９２分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－エチル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．９２分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．４８分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．４８分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５６分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１と同様の方法で２１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５６分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
補助実施例
補助実施例Ｓ１：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４５μＬ）及び（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗混合物を精製して、５－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ）を得た。
補助実施例Ｓ１：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４５μＬ）及び（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗混合物を精製して、５－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の５－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）及びＰｄ（１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間パージし、次いでマイクロ波照射下において１００℃で３０分間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって粗混合物を２回精製し、次いでＨＰＬＣによってさらに粗生成物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８分（方法Ｂ）．
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８分（方法Ｂ）．
以下の実施例を同様の手法で製造した。
補助実施例Ｓ１２：１－シクロプロピル－５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８８分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２：１－シクロプロピル－５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８８分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１３：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－１－プロピル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１６－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７分（方法Ｃ）．
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１６－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び７－ブロモ－５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，６００ＭＨｚ）δ ８．１８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４１分（方法Ｄ）．
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び７－ブロモ－５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，６００ＭＨｚ）δ ８．１８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４１分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１７：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－Ｎ－［（１－メチルイミダゾール－２－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３５分（方法Ｄ）．
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２３：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－Ｎ－（ｍ－トリルメチル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ｍ－トリルメタンアミン塩酸塩及び５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５７分（方法Ｆ）．
ｍ－トリルメタンアミン塩酸塩及び５，７－ジブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５７分（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ２６：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－エチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７９分（方法Ｇ）．
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７９分（方法Ｇ）．
補助実施例Ｓ２８：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３－ジメチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジクロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９３分（方法Ｂ）．
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジクロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９３分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ２９：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９５μＬ）及び４－メチルチアゾールｅ－２－カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加し、反応を０℃で１０分分間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、得られた混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）によって残留物を精製して、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２分（方法Ｃ）．
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９５μＬ）及び４－メチルチアゾールｅ－２－カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加し、反応を０℃で１０分分間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、得られた混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）によって残留物を精製して、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２分（方法Ｃ）．
以下の実施例を同様の手法で製造した。
補助実施例Ｓ４１：Ｎ－ベンジル－５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ベンズアルデヒド及び５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１６－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４１：Ｎ－ベンジル－５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ベンズアルデヒド及び５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１６－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４８：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－エチル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
補助実施例１に記載の手順と同じ手順を用いて、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｆ）．
補助実施例１に記載の手順と同じ手順を用いて、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン及び５，７－ジブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ６１：５－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
実施例１に記載の同じ手順を用いて、５－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ｅ）．
実施例１に記載の同じ手順を用いて、５－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６７：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－１－［１－メチルプロピル］－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７（方法Ａ）．
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ６９：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－［１－メチルプロピル］－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１８－８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ－ＭＳ：ｔＲ＝４．７２分，ｅｅ％＝９７．５１．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０９（方法Ａ）．
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体１、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１８－８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ－ＭＳ：ｔＲ＝４．７２分，ｅｅ％＝９７．５１．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１３：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（２－メチルチアゾール－４－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ １Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ １Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６分（方法Ｅ）．
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸及び（２－メチルチアゾール－４－イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ １Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ １Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ１２０：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－１－［１－メチルプロピル］－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２２（方法Ａ）．
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２２（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１４７：１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－５－チアゾール－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で通気し、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製し、１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９１（方法Ｃ）．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で通気し、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製し、１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９１（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１６１：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン、及び
補助実施例Ｓ１６２：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のＮ－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１６．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５１０μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ、１００ｍＭ、ＴＨＦ）を添加した。密閉バイアル中で反応混合物を８０℃において５０分間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。水を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＳＦＣによって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２ｍｇ）及び５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１ｍｇ）を得た。
補助実施例Ｓ１６２：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のＮ－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１６．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５１０μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ、１００ｍＭ、ＴＨＦ）を添加した。密閉バイアル中で反応混合物を８０℃において５０分間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。水を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＳＦＣによって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（２ｍｇ）及び５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１ｍｇ）を得た。
補助実施例Ｓ１６１：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｄ）
補助実施例Ｓ１６２：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６３：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒドから製造された）、３－ヨードオキセタン（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（２１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で３４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｂ）．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒドから製造された）、３－ヨードオキセタン（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（２１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で３４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１６５：Ｎ－［［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メチル］－５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－３－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０～０：１）によって精製して、Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６０分（方法Ｄ）．
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０～０：１）によって精製して、Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６０分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６８：１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－５－オキサゾール－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及びトリブチル（オキサゾール－２－イル）スタンナンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７５分（方法Ｃ）．
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及びトリブチル（オキサゾール－２－イル）スタンナンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７５分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１６９：１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－５－（３－メチルトリアゾール－４－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９分（方法Ｃ）．
実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン及び１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１８４：３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２２ｍｌ）中の７－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（２９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入し、１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２×１５ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）により、３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２２ｍｌ）中の７－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（２９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入し、１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２×１５ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）により、３－（ジフルオロメチル）－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１９５：１－イソプロピル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
キシレン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルフォスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル）（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロパン酸（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において１４０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１－イソプロピル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｃ）．
キシレン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルフォスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル）（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロパン酸（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において１４０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１－イソプロピル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９７：５－（２－エトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－メトキシ－３－ピリジル）メタンアミン及び（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ １Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９分（方法Ｃ）．
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７－ジブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、（２－メトキシ－３－ピリジル）メタンアミン及び（２－エトキシ－３－ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ １Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９９：５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．０ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入した。２０時間後、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５５℃で１５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（３×２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ）．
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の７－クロロ－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．０ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入した。２０時間後、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５５℃で１５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（３×２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－３－（フルオロメチル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２００：１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
トルエン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－メチルオキサゾール（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロパン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６分（方法Ｃ）．
トルエン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－メチルオキサゾール（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロパン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６分（方法Ｃ）．
生体外試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通りに実施した。固定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０～２５％の転化に十分な）、バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識化ｃＡＭＰ及び可変量の阻害剤を含有する試料６０μＬでアッセイを行った。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）２０μＬ（０．２ｍｇ）と混合することによって反応が停止される前に室温で１時間反応を進行させた。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器においてプレートがカウントされる前にビーズを暗所で１時間沈降させた。阻害されていないコントロール（１００％）に対して、測定シグナルを活性度に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を使用してＩＣ５０を計算した。
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通りに実施した。固定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０～２５％の転化に十分な）、バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識化ｃＡＭＰ及び可変量の阻害剤を含有する試料６０μＬでアッセイを行った。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）２０μＬ（０．２ｍｇ）と混合することによって反応が停止される前に室温で１時間反応を進行させた。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器においてプレートがカウントされる前にビーズを暗所で１時間沈降させた。阻害されていないコントロール（１００％）に対して、測定シグナルを活性度に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を使用してＩＣ５０を計算した。
Claims (12)
- 式（Ｉ）
（式中、
環Ａは、６員芳香族複素環であり、及び
ＹとＺとの間に１つの結合があり、Ｙ＝Ｚ＝Ｃであり；
環Ｂは、５員若しくは６員芳香族複素環であり、及び
ＶとＷとの間に１つの結合があり；
環Ｂが５員芳香族複素環である場合、Ｖ及びＷの一方は、Ｃであり、且つ他方は、Ｎであるか、又はＶ＝Ｗ＝Ｃであり；
環Ｂが６員芳香族複素環である場合、Ｖ＝Ｗ＝Ｃであり；
前記リンカーは、原子が炭素及び１つ又は複数の酸素からなる５～７員飽和鎖であり、但し、前記鎖がＯ－Ｏ結合を含有しないことを条件とし、且つＶへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし、且つＹへの結合がＯ－Ｎ結合ではあり得ないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキル及び飽和単環式Ｃ３～４シクロアルキルは、任意選択的に、１つ又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキル、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
前記５員芳香族複素環は、ピラゾリルであり、
前記６員芳香族複素環は、ピリジニル又はピラジニルである）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - 環Ｂは、５員芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。
- 環Ｂは、６員芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～４アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１は、メチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１～６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２は、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- １．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
２．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１２－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
３．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１０－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロデカファン；
４．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロドデカファン；
５．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロウンデカファン；
６．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２），５（２，３）－ジピリジナシクロウンデカファン；
７．２１，２３－ジメチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
８．２１－エチル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１，５（３，２）－ジピリジナシクロウンデカファン；
９．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ，５１Ｈ－１０－オキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－１（３，２）－ピリジナ－５（５，１）－ピラゾラシクロデカファン；
１０．２１－イソプロピル－２３－メチル－２１Ｈ－６，１１－ジオキサ－３－アザ－２（５，７）－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジナ－５（２，３）－ピラジナ－１（３，２）－ピリジナシクロウンデカファン
からなるリストから選択される、化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。 - 治療において使用される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
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-
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