JP7277467B2 - Pde1阻害剤としての大環状分子 - Google Patents
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Description
(式中、
環Aは、5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は環Aは、フェニルであり、及び
YとZとの間に1つの結合があり;
環Bは、5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は環Bは、フェニルであり、及び
VとWとの間に1つの結合があり;
環Aが5員芳香族複素環である場合、Y及びZの一方は、Cであり、且つ他方は、Nであるか、又はY=Z=Cであり;
環Aが6員芳香族複素環又はフェニルである場合、Y=Z=Cであり;
環Bが5員芳香族複素環である場合、V及びWの一方は、Cであり、且つ他方は、Nであるか、又はV=W=Cであり;
環Bが6員芳香族複素環又はフェニルである場合、V=W=Cであり;
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に1つ又は複数の酸素からなる5~7員飽和鎖であり、但し、その鎖がO-O結合を含有しないことを条件とし、且つVへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし、且つYへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし;
R1は、水素、直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルは、任意選択的に、1つ又は複数のハロゲンで置換され得;
R2は、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、1つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される)
による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
PDE1酵素:
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それには3つのタブタイプ、PDE1A、PDE1B及びPDE1Cがあり、種々のアイソフォームにさらに分けられる。本発明に関連して、PDE1及びPDE1酵素は、同義であり、別段の指定がない限り、PDE1A、PDE1B及びPDE1C酵素並びにそのアイソフォームを意味する。
本発明に関連して、化合物は、3種のPDE1アイソフォームの1つ又は複数のIC50レベルに達するのに必要な量が10マイクロモル以下、好ましくは9マイクロモル未満、例えば8マイクロモル以下、7マイクロモル以下、6マイクロモル以下、5マイクロモル以下、4マイクロモル以下、3マイクロモル以下、さらに好ましくは2マイクロモル以下、1マイクロモル以下、特に500nM以下である場合にPDE1阻害剤であるとみなされる。
本発明に関連して、「任意選択的に置換されている」とは、指示される部位が置換されていてもされていなくてもよく、置換されている場合、一、二又は三置換されていることを意味する。「任意選択的に置換されている」部位に対して置換基が示されていない場合、その位置に水素原子が保持されていると理解される。
本発明の化合物が1つ又は複数のキラル中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物のいずれへの言及も鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋な化合物及びいずれかの割合の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を包含する。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として又は薬剤として許容されるその塩として利用される。式(I)の化合物が遊離塩基を含有する場合、従来の手法で式(I)の遊離塩基の溶液又は懸濁液を等モルの薬剤として許容される酸で処理することにより、かかる塩が製造される。適切な有機酸及び無機酸の代表的な例は、以下に記載される。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」のという用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。
本発明に関連して、神経変性疾患の治療に式(I)の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Aβペプチド免疫療法において有用な化合物、NMDA受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、BACE阻害剤、5-HT6受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗N3-pGlu Aβモノクローナル抗体から選択される。
単独の活性化合物として又は上記で定義される第2化合物と併せて本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経皮及び非経口的(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)経路などのいずれかの適切な経路による投与用に特に製剤化され得、経口経路が好ましい。
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、充填剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の化合物は、1日あたり約0.001~約100mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.01~約50mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
以下に本発明の実施形態が開示される。第1実施形態をE1で示し、第2実施形態をE2で示すなどである。
(式中、
環Aは、5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は環Aは、フェニルであり、及び
YとZとの間に1つの結合があり;
環Bは、5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は環Bは、フェニルであり、及び
VとWとの間に1つの結合があり;
環Aが5員芳香族複素環である場合、Y及びZの一方は、Cであり、且つ他方は、Nであるか、又はY=Z=Cであり;
環Aが6員芳香族複素環又はフェニルである場合、Y=Z=Cであり;
環Bが5員芳香族複素環である場合、V及びWの一方は、Cであり、且つ他方は、Nであるか、又はV=W=Cであり;
環Bが6員芳香族複素環又はフェニルである場合、V=W=Cであり;
リンカーは、原子が炭素及び任意選択的に1つ又は複数の酸素からなる5~7員飽和鎖であり、但し、その鎖がO-O結合を含有しないことを条件とし、且つVへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし、且つYへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし;
R1は、水素、直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルは、任意選択的に、1つ又は複数のハロゲンで置換され得;
R2は、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、1つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される)
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
1.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
2.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,12-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファン;
3.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,10-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロデカファン;
4.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,9,12-トリオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファン;
5.21-イソプロピル-23-メチル-21H,51H-11-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロウンデカファン;
6.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2),5(2,3)-ジピリジナシクロウンデカファン;
7.21,23-ジメチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
8.21-エチル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
9.21-イソプロピル-23-メチル-21H,51H-10-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロデカファン;
10.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-5(2,3)-ピラジナ-1(3,2)-ピリジナシクロウンデカファン
からなるリストから選択される、実施例1による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
表2の化合物は、R1及びR2並びに環A及びBの置換基を補助するために本明細書において開示される。
本発明の化合物の製造 - 一般的方法
式(I)の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法と共に、又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XIII(Wiley-Interscience出版、ISSN:1934-4783)などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
式中、R1及びR2は、式Iについて記載の通りであり、Rは、p-メトキシベンジルなどの保護基であり、Yは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Zは、塩素、臭素、ヨウ素又はメタンスルホネート基であるか、又はZは、ヒドロキシ基である。
式中、R1、R2、R3及びR4は、式Iについて記載の通りであり、Rは、ヒドロキシ基であるか、又はRは、ホウ素原子と共に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成し、Pgは、p-メトキシベンジルなどの保護基である。Yは、塩素又は臭素などのハロゲンである。
式中、R1、R2、V、W、Y、Z、環A、環B及びリンカーは、式Iについて記載の通りであり、Rは、ヒドロキシ基であるか、又はRは、ホウ素原子と共に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成し、Xは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Lg1及びLg2は、ハロゲン(F、Cl、Br若しくはI)、CF3SO3-、C4F9SO3-、CH3SO3又はp-トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Pg1及びPg2は、p-メトキシベンジル、アリル、t-ブチルジメチルシリル又はt-ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖1及び鎖2は、末端酸素原子と共に、式Iで記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
式中、R1、R2、V、W、Y、Z、環A、環B及びリンカーは、式Iについて記載の通りであり、Rは、ヒドロキシ基であるか、又はRは、ホウ素原子と共に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成し、Xは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Lg1及びLg2は、ハロゲン(F、Cl、Br若しくはI)、CF3SO3 -、C4F9SO3 -、CH3SO3又はp-トルエンスルホネートなどの脱離基であり、Pg1及びPg2は、p-メトキシベンジル、アリル、t-ブチルジメチルシリル又はt-ブチルジフェニルシリルなどの保護基である。鎖2は、末端酸素原子と共に、式Iについて記載のリンカーを形成するであろう原子からなる。
方法A:ELS検出器を備えたAgilent 1200LCMSシステムを使用した。Phenomenex Luna-C18、5μm;2.0×50mm;カラム温度:50℃;溶媒システム:A=水/トリフルオロ酢酸(99.9:0.1)及びB=アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(99.95:0.05);方法:直線勾配溶出(4.0分でA:B=90:10~0:100、流量0.8mL/分)。
エチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートの製造
エタノール(400mL)中のエチル2,4-ジオキソペンタノエート(20g、126mmol、18mL)及びヒドラジン含水化合物(6.96g、139mmol、6.76mL)の溶液を0℃で1時間攪拌した。その混合物を濃縮して、エチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(19g、123mmol、収率97%)を得た。
DMF(200mL)中のエチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(19.5g、126mmol)の溶液にMe2SO4(23.8g、189mmol、17.9mL)を添加した。混合物を80℃で18時間攪拌した。0℃に冷却した後、混合物を氷で希釈し、次いでアンモニア水(25%)を添加して、pHを8に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル:酢酸エチル=5:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(15g、89mmol、収率71%)を得た。
エタノール(150mL)中のエチル2,4-ジオキソペンタノエート(27g、171mmol、24mL)及びメトキシルアミン(15g、179mmol、13.6mL)の混合物を25℃で18時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を濃縮した。石油エーテル:酢酸エチル=10:1のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(19.9g、103mmol、収率60%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz):δ 4.34(q,J=6.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.71(s,2H),2.21(s,3H),1.35(d,J=7.6Hz,3H).
エタノール(200mL)中のエチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(14.6g、78.0mmol)の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩(17.25g、156mmol)を添加した。その混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮した。飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、pHを7に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル:酢酸エチル=10:1のフラッシュシリカゲルグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(12.3g、62.7mmol、収率80%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz):δ 6.59(s,1H),5.41-5.44(m,1H),4.35-4.29(m,2H),2.29(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.39-1.35(m,3H).
TFA(80mL)中のエチル1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(8g、40.8mmol)及び(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセテート(59.9g、285.4mmol、39.7mL)の溶液に硝酸アンモニウム(6.5g、81.5mmol、3.8mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を20℃で18時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、次いでK2CO3水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル:ジクロロメタン=40:1(205mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、エチル1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(9.8g)を得た。
0℃の発煙硝酸(140g、2.2mol、100mL)にエチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(12g、78mmol)を分けて添加した。混合物を15℃で16時間攪拌した。混合物を氷(200g)に注ぎ、K2CO3飽和水溶液によってpH7に調整した。混合物を酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機層をH2O(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(13g、65mmol、収率84%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 11.41(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
無水DMF(50mL)中のエチル3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(4.40g、22.1mmol)の溶液に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(4.15g、26.5mmol、3.6mL)及びK2CO3(6.11g、44.2mmol)を添加した。混合物を15℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中に酢酸エチル0~50%)によって残留物を精製し、エチル1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(2.80g、8.77mmol、収率40%)及びエチル1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(3.50g、11mmol、収率50%)を得た。
酢酸エチル(200mL)中のエチル1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(10.23g、42.41mmol)の溶液に窒素下でPd-C(10%、2.0g、湿潤)を添加した。真空下で懸濁液を脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素(30psi)において40℃で18時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル(150ml×3)で残留物を洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、エチル4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(8.96g)を得た。
ジクロロメタン(150mL)中のエチル4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(7.96g、37.7mmol)の溶液にメチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(5.14g、37.7mmol、4.02mL)を添加した。混合物を50℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をクロロメタン(200mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)との間で分配し、水相をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、エチル1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(11.7g、37mmol、収率>95%)を得た。
エタノール(200mL)中のエチル1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(12.5g、40mmol)の溶液にNaOEt(5.45g、80mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮した。さらに濾過することなく、粗生成物(10.62g)を次の工程で使用した。
NaOH(2N、150mL)水溶液中のメチル5,7-ジヒドロキシ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(10.62g、40.04mmol)の混合物を110℃で6時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、次いでKHSO4飽和水溶液を添加した、pHを約2~3に調整した。得られた混合物を濾過し、残留物を水(50mL×3)で洗浄し、乾燥させて、1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール(7g、32.43mmol、収率81%)を得た。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ 11.02(brs,1H),5.50(s,1H),5.11-5.08(m,1H),2.24(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H).
三塩化ホスホリル(30mL)中の1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール(3.50g、16.9mmol)の混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を85℃でさらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水(50mL)をゆっくりと添加し、続いてNaHCO3飽和水溶液を添加して、pHを7に調整した。水相を酢酸エチル(70mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって粗生成物を精製し、5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.50g、14.3mmol、収率85%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 7.28(s,1H),5.48-5.41(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J=4.8Hz,6H).
1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール及びホスホリルトリブロミドからの5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 7.60(s,1H),5.61-5.55(m,1H),2.63(s,3H),1.57(d,J=6.4Hz,6H).
1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール及び三塩化ホスホリルからの5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 7.29(s,1H),4.29(s,3H),2.60(s,3H).
(±)-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール及びホスホリルトリブロミドからの(±)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。
1-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール及びホスホリルトリブロミドからの5,7-ジブロモ-1-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 7.63(s,1H),3.99-3.88(m,1H),2.57(s,3H),1.41-1.38(m,2H),1.22-1.19(m,2H).
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール及びホスホリルトリブロミドからの5,7-ジブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。
TFA(5mL)中の5,7-ジブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(650mg、1.58mmol)の溶液を80℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をH2O(5mL)に溶解した。NaHCO3飽和水溶液で混合物をpH7に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5,7-ジブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(450mg、1.55mmol、収率98%)を得た。
無水DMF(10mL)中の5,7-ジブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(340mg、1.17mmol)の溶液に3-ヨードオキセタン(323mg、1.76mmol)及びCs2CO3(762mg、2.34mmol)を添加した。マイクロ波下において混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中に酢酸エチル0~50%)によって残留物を精製し、5,7-ジブロモ-3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、収率49%)を得た。
SFCによって2回にわたって(±)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.2g、6.34mmol)を精製し、(+)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(800mg)(Rt=6.25分)及び(-)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(900mg)(Rt=6.28分)を得た。
装置:Thar SFC1;カラム:(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm、5μm);移動相:A:超臨界CO2、B:イソプロピルアルコール(0.1%NH3H2O)、60ml/分においてA:B=85:15;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm
装置:Thar SFC-13;カラム:(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm、5μm);移動相:A:超臨界CO2、B:イソプロピルアルコール(0.1%NH3H2O)、60ml/分においてA:B=85:15;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm
MeOH(200mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(24g、128mmol)及びAcOH(14.7mL257mmol)の溶液を0℃に冷却し、Br2(36.9g、230.9mmol、11.9mL)を添加し、0℃で5時間攪拌した。Na2SO3飽和水溶液(500mL)で混合物をクエンチし、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって残留物を精製し、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(30g、収率87%)を得た。
AcOH(30mL)及びトルエン(200mL)中の4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(15.0g、56.4mmol)及びAcOK(13.8g、141mmol)の溶液に亜硝酸イソペンチル(13.2g、112.8mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間攪拌し、次いで60℃で19時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。ブライン(100mL)で有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.4g、収率30%)を得た。
無水DMF(10mL)中の5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1g、3.6mmol)及びCs2CO3(12.4g、7.2mmol)の混合物にヨードエタン(0.8g、5.4mmol)を添加した。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)によって残留物を精製し、5,7-ジブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.56g、収率51%)を得た。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ 8.37(s,1H),7.98(s,1H),4.72(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び2-ヨードプロパンからの5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ 8.36(s,1H),7.94(s,1H),5.62-5.55(m,1H),1.49(d,J=6.0Hz,6H).
5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び1-ヨードプロパンからの5,7-ジブロモ-1-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.67(t,J=7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H)
5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びヨードメタンからの5,7-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 8.13(s,1H),7.64(s,1H),4.38(s,3H).
SFC(AD(250mm*50mm、10μm);移動相:[イソプロピルアルコール中にNH3H2O 0.1%];B%:20%~20%、分)によってカラムで(±)-5,7-ジブロモ-1-sec-ブチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.2g、15.6mmol)を分離した。
NMP(5mL)中の5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100mg、410μmol)及び(4-メトキシフェニル)メタンアミン(67mg、492μmol、64μL)の溶液にCsF(124mg、819μmol、30μL)を添加した。混合物を100℃で18時間攪拌した。水(20mL)を添加し、混合物を濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって粗混合物を精製し、5-クロロ-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(80mg、215μmol、収率53%)を得た。
1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.79(brs,1H),4.70-4.63(m,1H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),1.57(d,J=6.4Hz,6H).
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.5mL)中の5-クロロ-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(60mg、174μmol)の溶液にPd(1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)Cl2(25mg、35μmol)及びCs2CO3(141.72mg、435μmol)及び(2-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(52mg、313μmol)を添加した。マイクロ波照射下において100℃で1時間、混合物を攪拌した。水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1~0:1)によって粗混合物を精製し、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(50mg、収率67%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),4.81-4.76(m,1H),4.65(brs,1H),4.47-4.41(m,4H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,6H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン及び(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸から製造された。
TFA(15mL)中の5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(1.25g、2.90mmol)の溶液を60℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)に残留物を溶解した。得られた混合物をNaHCO3(30mL)飽和水溶液、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)によって粗混合物を精製し、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(900mg、収率96%)を得た。
5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
1-イソプロピル-3-メチル-5-(2-プロポキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
(+)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体1
(-)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体2
(+)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体1
(-)-5,7-ジブロモ-1-(sec-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体2
1-イソプロピル-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
ジクロロメタン(10mL)中の(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(400mg、3.54mmol)及びヨードベンゼンジアセテート(1.25g、3.89mmol)の混合物にTEMPO((2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル)(56mg、354μmol)を添加した。その混合物を15~20℃で2時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製し、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(300mg、2.70mmol、収率76%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 10.01(s,1H),8.19(s,1H),4.06(s,3H).
THF(10mL)中の5-メチルチオフェン-3-カルボン酸(300mg、2.11mmol)の溶液に0℃でゆっくりとLiAlH4(120mg、3.17mmol)を添加した。混合物を2-℃で2時間攪拌した。水(0.3mL)を0℃で添加し、反応混合物をクエンチし、続いて15%NaOH水溶液(0.3mL)を添加した。酢酸エチル(50mL)を混合物に添加し、その混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、(5-メチルチオフェン-3-イル)メタノール(270mg)を得た。
ジクロロメタン(10mL)中の(5-メチルチオフェン-3-イル)メタノール(270mg、2.11mmol)の溶液にデス・マーチン(Dess-Martin)試薬(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン)(1.07g、2.53mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン(30mL)で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製し、5-メチルチオフェン-3-カルバルデヒド(180mg、1.43mmol、収率68%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz)δ 9.81(s,1H),7.89(s,1H),7.20(s,1H),2.51(s,3H).
(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノールからの5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルバルデヒド
アセトン(7mL)中のエタンチオアミド(1g、13.3mmol)の溶液をアセトン(5mL)中の1,3-ジクロロプロパン-2-オン(1.69g、13.3mmol、1.66mL)の溶液に20℃で一滴ずつ添加し、20℃で12時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン(10mL×3)で洗浄し、1-((1-アミノエチル)チオ)-3-クロロプロパン-2-オンを得た。
エタノール(30mL)中の1-((1-アミノエチル)チオ)-3-クロロプロパン-2-オン(3g、17.9mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、4-(クロロメチル)-2-メチルチアゾール(2.9g)を得た。
無水DMF(30mL)中の4-(クロロメチル)-2-メチルチアゾール(2.80g、19.0mmol)及びイソインドリン-1,3-ジオンの混合物にK2CO3(1.31g、9.49mmol)を添加した。混合物を100℃で0.5時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:1)によって残留物を精製し、2-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.29g)を得た。
エタノール(10mL)中の2-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1g、3.87mmol)及びヒドラジン含水化合物(291mg、5.81mmol、282μL)の混合物を20℃で0.5時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=0:1~10:1)によって精製し、(2-メチルチアゾール-4-イル)メタンアミン(330mg)を得た。
NH3/MeOH(7M、1mL)中の3-メチルベンズアルデヒド(500mg、4.16mmol、490.20μL)の混合物を80℃で14時間攪拌した。次いで、NaBH4(315mg、8.32mmol)を添加し、反応混合物を20℃で1時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、m-トリルメタンアミン(370mg)をHCl塩として得た。
MeOH(198g、250mL)中の6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(12g、84mmol)及びAcOH(5.1g、84mmol)の氷冷溶液に臭素(13.5g、84mmol)を一滴ずつ添加した。得られた溶液を氷浴温度で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、10%Na2S2O3水溶液、ブラインで逐次洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。真空下で溶媒を除去し、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(12.6g)を得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.30(s,1H),4.04(brs,2H),2.46(s,3H).
トルエン(125mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(5g、22.6mmol)、KOAc(4.43g、45.2mmol)及びAcOH(44.1g、734mmol)の氷冷懸濁液に不活性雰囲気下で亜硝酸イソペンチル(3.97g、33.9mmol)を一滴ずつ添加した。還流冷却器を挿入し、反応混合物を30℃で4時間加熱し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、確実にpH8~9が得られるように飽和NaHCO3水溶液で注意深く洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、未精製物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.3g、収率44%)が得られた。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.61(brs,1H),8.35(s,1H),7.60(s,1H)
THF(10mL)中の7-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(250mg、1.08mmol)、トリフェニルホスフィン(1.27g、4.84mmol)及びオキセタン-3-オール(319mg、4.30mmol)の氷冷溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(979mg、4.84mmol)を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴を室温まで温め、室温で攪拌を一晩続けた。溶媒の大部分が真空下で除去され、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-ブロモ-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(130mg、収率38%)が得られた。1H NMR(クロロホルム-d,500MHz)δ 8.31(s,1H),7.56(s,1H),6.48(p,J=6.9Hz,1H),5.35(t,J=6.5Hz,2H),5.11(t,J=7.1Hz,2H).
0℃のTHF(25mL)中の5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.3g、3.9mmol)の混合物にTHF中のi-PrMgCl-LiCl(1.3M、3.6mL)の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃に再冷却し、DMF(1.4g、19.5mmol、1.5mL)を添加し、得られた混合物を室温でさらに2.5時間攪拌した。NH4Cl(水溶液2mL)を添加して反応をクエンチし、次いで水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1~20:1)によって精製して、5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-カルバルデヒド(800mg)を得た。
ジオキサン(3mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-カルバルデヒド(50mg、0.18mmol)の溶液にTi(i-PrO)4(101mg、0.35mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(44mg、0.35mmol)を添加した。混合物を80℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、EtOH(3mL)を添加し、続いてNaBH4(35mg、0.9mmol)を添加した。混合物を室温で15分分間攪拌した。水(0.5mL)を添加して反応を0℃でクエンチした。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過し、残留物を酢酸エチル(30mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、粗生成物N-[(5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)メチル]-5-メトキシ-ピリジン-3-アミン(69mg)を次の工程に使用した。
同様の手法で5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-カルバルデヒド及び1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-アミンからのN-((5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを製造した。
ジオキサン(8mL)、水(2mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-カルバルデヒド(0.56g、1.98mmol)、(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(497mg、2.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg、0.2mmol)、Cs2CO3(1.94g、5.95mmol)の混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~3:1)によって残留物を精製して、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-カルバルデヒド(0.55g)を得た。
NMP(2mL)中の5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(150mg、0.45mmol)、6-メチルヘプチル3-メルカプトプロパノエート(124mg、0.57mmol)、DIPEA(116mg、157μL、0.90mmol)の溶液を室温において不活性雰囲気下で15分にわたって攪拌し、その後、50℃の油浴にそれを挿入し、一晩攪拌した。水(25mL)とペンタン:酢酸エチル(1:1)の溶液(50mL)とに分配した。新たなペンタン:酢酸エチル(1:1)(20mL)で水層を抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル1:0~0:1)によって精製して、6-メチルヘプチル3-((5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)チオ)プロパノエート(194mg)を得た。
DCM(4mL)中の1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、0.62mmol)の溶液に(ジアゾメチル)トリメチルシラン(0.62mL、1.23mmol、ヘキサン中に2M)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸(0.2mL)を添加し、混合物をトルエン(2×20mL)で同時蒸発させて、メチル1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(99.0mg、0.56mmol)を得た。
0℃のTHF(4mL)中のメチル1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(120mg、0.68mmol)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.0mL、1.0mmol、THF中に1M)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの半飽和溶液(5mL)を添加し、混合物を強く30分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1)によって粗混合物を精製して、(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(101mg、0.68mmol)を得た。
MeCN(1.5mL)中の(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(30mg、0.20mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(106mg、0.41mmol)、2,6-ルチジン(21.7mg、23.6μl、0.20mmol)及びCBr4(134mg、0.41mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1)によって直接精製して、4-(ブロモメチル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール(29mg)を得た。
0℃のTHF(1mL)中のNaH(3.79mg、0.095mmol、60%(w/w))の懸濁液に5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(20.5mg、0.05mmol)を添加した。THF(1mL)中の4-(ブロモメチル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール(10mg、0.05mmol)を添加する前に混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温にし、2時間攪拌した。水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1)によって粗混合物を精製して、N-((1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(23mg、0.04mmol)を得た。
EtOH(5mL)中の3-ブロモ-2-クロロピリジン(200mg、1mmol)の混合物にt-BuOK(233mg、2mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中に酢酸エチル0~40%)によって残留物を精製して、3-ブロモ-2-エトキシピリジンが得られた。
NMP(2mL)中の3-ブロモ-2-エトキシ-ピリジン(350mg、1.7mmol)の溶液にZn(CN)2(244mg、2.1mmol)及びPd(dppf)Cl2(127mg、0.17mmol)を添加した。混合物をN2で脱気して、マイクロ波照射下において140℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中に酢酸エチル0~20%)によって残留物を精製して、2-エトキシニコチノニトリルが得られた。
EtOH(5mL)中のラネーニッケル(24mg、0.28mmol)の溶液に2-エトキシニコチノニトリル(210mg、1.4mmol)及びBoc2O(371mg、1.7mmol)を添加した。反応混合物を室温でH2(45psi)下において2時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、EtOH(20mL×2)で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCによって精製して、t-ブチル((2-エトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。
HCl/ジオキサン(4M、2mL)中のt-ブチル((2-エトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメート(85mg、0.34mmol)の溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(2-エトキシピリジン-3-イル)メタンアミンを得た。
1,4-ジオキサン(126ml)及び水(12ml)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(2.5g、13.4mmol)、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(5.0g、20.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18g、2.67mmol)及び炭酸カリウム(3.69g、26.7mmol)の混合物にN2を10分間通気した。還流冷却器を挿入し、不活性雰囲気下において反応混合物を105℃で2.5時間攪拌し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル(2×50ml)ですすいだ。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン~ヘプタン/ジクロロメタン(1:1)~ヘプタン/ジクロロメタン/酢酸エチル(1:1:1.5)での溶離)による濃縮及び精製により、2’-エトキシ-6-メチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミンが得られた。
不活性雰囲気下において、NMP(104ml)中の2’-エトキシ-6-メチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミン(7.40g、22.6mmol)及びN-クロロスクシンイミド(3.77g、28.2mmol)を室温で15分間攪拌した。還流冷却器を挿入し、その溶液を80℃に3.5時間加熱し、その後、それを室温にして、酢酸エチル(300ml)と飽和NaHCO3水溶液(3×200ml)との間で分配した。合わせた水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、4-クロロ-2’-エトキシ-6-メチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミンを得た。
不活性雰囲気下において、トルエン(84ml)及び酢酸(28ml)中の4-クロロ-2’-エトキシ-6-メチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミン(4.01g、12.2mmol)及び酢酸カリウム(2.98g、30.4mmol)の懸濁液を氷浴温度で5分間攪拌した。亜硝酸イソペンチル(2.71g、23.11mmol)を5分間一滴ずつ添加した。10分にわたって氷浴温度で攪拌した後、還流冷却器を挿入し、混合物を35℃に2.5時間加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル(350ml)に懸濁し、飽和NaHCO3水溶液(2×250ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを得た。
不活性雰囲気下において、DMF(50.0ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、3.64mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(1.11g、4.91mmol)の溶液を室温で15分間攪拌し、その後、還流冷却器を挿入し、攪拌を35℃で11時間続けた。その溶液を酢酸エチル(350ml)で希釈し、10%Na2S2O3水溶液(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×150ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
THF(25ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、2.25mmol)、イソプロパノール(0.60ml、7.86mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.06g、7.86mmol)の氷冷溶液にTHF(3.0ml)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.59g、7.86mmol)の溶液を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴温度で0.5時間攪拌した後、溶液を室温にし、攪拌を4.5時間続けた。溶媒の大部分を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解し、飽和NaHCO3(150ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配)による精製により、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンが得られた。
1,4-ジオキサン(0.30ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.023mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(9.9μl、0.034mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4mg、5.7μmol)の懸濁液に2分間にわたってN2を通気した。混合物を105℃で6.5時間攪拌し、その後、さらにトリブチル(ビニル)スタンナン(5.0μl、0.017mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.6mg、2.3μmol)及び1,4-ジオキサン(0.15ml)を添加した。N2を2分間にわたって通気することによって混合物を脱気し、5時間105℃に再加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。真空下で濃縮して残留物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配)によって精製して、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンが得られた。
THF(0.29ml)及び水(0.10ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.03mmol)、オスミウムテトラオキシド(2-メチル-2-プロパノール中2.5重量%)(37μl、2.9μmol)、N-メチルモルホリン(50%水溶液として)(14mg、0.06mmol)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応を室温において10%Na2S2O3水溶液(0.2ml)でクエンチし、得られた混合物を5分間攪拌し、ブライン(0.3ml)で希釈し、酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗製1-(7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
THF(0.25ml)及び水(55μl)中の1-(7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール(9.0mg、0.024mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(7.7mg、0.04mmol)の混合物を室温で40分間攪拌し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム(10.0mg、0.05mmol)と水3滴を添加した。さらに15分間攪拌した後、得られた懸濁液を酢酸エチル(5ml)で希釈して、3分間攪拌した。セライトのショートパッドを通して、混合物を濾過し、それを酢酸エチル(2×5ml)ですすいだ。合わせた濾液をブライン(5ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒドが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
不活性雰囲気下において、メタノール(0.1ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(4.0mg、0.01mmol)の氷冷溶液にNaBH4(2.0mg、0.05mmol)を添加した。氷浴温度で5分間攪拌した後、得られた溶液を室温にし、攪拌を1時間続けた。氷浴温度に再び冷却し、水数滴でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル(15ml)とブライン(10ml)との間で分配した。水層を酢酸エチル(5ml)で抽出し戻した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、(7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)メタノールを得た。
CHCl3(0.2ml)中の(7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)メタノール(4.0mg、0.01mmol)の氷冷溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5μl、0.04mmol)を添加した。反応バイアルにキャップし、溶液を0℃で5分間攪拌し、その後、冷却浴を取り除き、攪拌を室温で12時間続けた。溶液を酢酸エチル(5ml)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液(2×15ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-(フルオロメチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを得た。
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン(0.15ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(5.0mg、0.01mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(10μl、0.08mmol)の溶液を室温で4.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、7-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを得た。
DCM(15mL)中のペンタン-1,5-ジオール(518mg4.98mmol)の溶液にイミダゾール(339mg、4.98mmol)及びt-ブチルクロロジメチルシラン(500mg、3.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタン-1-オールを得た。
2-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エタン-1-オールの製造
2,2’-オキシビス(エタン-1-オール)及びt-ブチルクロロジメチルシランから製造された。
DCM(15mL)中の(2-フルオロピリジン-3-イル)メタノール(500mg3.93mmol)の0℃の溶液に三臭化リン(2.13g、7.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタン-1-オールを得た。
DMF(16mL)中の1H-ピラゾール(420mg、6.17mmol)の0℃の溶液に水素化ナトリウム(412mg、10.3mmol、60%(w/w))及び(4-ブロモブトキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン(1.1g、4.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物をNH4Clの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾールを得た。
THF(4.8mL)中の1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール(300mg、1.18mmol)の-78℃の溶液にn-ブチルリチウム(873μl、2.36mmol、2.7モル)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。DMF(215mg、2.95mmol)を添加し、反応混合物を-78℃でさらに1時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物をNH4Clの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを得た。
エタノール(10mL)中の1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(310mg、1.10mmol))の0℃の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(83mg、2.20mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水50mLに再溶解した。1N HCl水溶液5mLを添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールを得た。
DCM(2.9mL)中の(1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(130mg、0.46mmol)の溶液にトリエチルアミン(231mg、2,29mmol)及び塩化メタンスルホニル(183mg、1.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-5-(クロロメチル)-1H-ピラゾールを得た。
1-(5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)-5-(クロロメチル)-1H-ピラゾール
((5-ブロモペンチル)オキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン及びピラゾールから製造された。
ジクロロメタン(7.2mL)中の2-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)-3-メチルピラジン(470mg、1,117mmol)の溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(289mg、1,68mmol)を添加した。反応混合物を35℃で3時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)-2-メチルピラジン1-オキシドを得た。
3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)-2-メチルピラジン1-オキシド(200mg、0,46mmol)を無水酢酸(5mL)に懸濁し、100℃に16時間加熱した。NaHCO3の飽和水溶液に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、(3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)ピラジン-2-イル)酢酸メチルを得た。
MeOH(1mL)中の(3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)ピラジン-2-イル)酢酸メチル(125mg、0.26mmol)の溶液にナトリウムメトキシド(3μL、0,013mmol、MeOH中で25%)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、(3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)ピラジン-2-イル)メタノールを得た。
DMF(4ml)中の(4-ブロモブトキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン(200mg、0.748mmol)及び2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(94mg、0.748mmol)に炭酸カリウム(103mg、0.748mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン/水(1/1)で3回洗浄し、真空内においてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル/ヘプタン)上でのフラッシュクロマトグラフィーによって未精製物質を精製して、3-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールを得た。
ジクロロメタン(1ml)中の(3-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(30mg、0.096mmol)にトリエチルアミン(60μl、0.430mmol)を添加した。塩化メタンスルホニル(25μl、0.321mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和NaHCO3(水溶液)及びブライン(1:1)に反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、3-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)-2-(クロロメチル)ピリジンを得た。さらに精製することなく次の工程で使用された。
同様の方法で(3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)ピラジン-2-イル)メタノールから製造された。
THF(5mL)中の4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-1-オール(176mg、0.86mmol)の0℃の溶液に水素化ナトリウム(49.3mg、1.23mmol、60%(w/w))を添加した。5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(100mg、0.25mmol)を添加する前に混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ナトリウム(19.7mg、0.49mmol、60%(w/w))及び3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジンを添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、5-(2-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを得た。
5-(2-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン,3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン及び3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オールから製造された。
5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン及び5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタン-1-オールから製造された。
5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン及び2-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エタン-1-オールから製造された。
THF(1mL)中の5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(25mg、0.06mmol)の0℃の溶液に水素化ナトリウム(6.2mg、0.15mmol、60%(w/w))を添加した。1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-5-(クロロメチル)-1H-ピラゾール(37.4mg、0.12mmol)及びヨウ化ナトリウム(4.62mg、0.03mmol)を添加する前に混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、N-((1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを得た。
N-((1-(5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
1-(5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)-5-(クロロメチル)-1H-ピラゾール及び5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
3-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)-2-(クロロメチル)ピリジン及び5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから同様の方法で製造された。
2-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)-3-(クロロメチル)ピラジン及び5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから同様の方法で製造された。
THF(1mL)中のN-((1-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(35mg、0.05mmol)の溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(50.4mg、0.21mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、4-(5-(((5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オールを得た。
4-((3-(((5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)オキシ)ブタン-1-オール
N-((3-(4-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
THF(0.8mL)中の4-(5-(((5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オール(23mg、0.04mmol)の0℃の溶液に水素化ナトリウム(2.0mg、0.08mmol、60%(w/w))を添加した。混合物を60℃で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H,51H-10-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロデカファンを得た。
21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-5(2,3)-ピラジナ-1(3,2)-ピリジナシクロウンデカファン
4-((3-(((5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)オキシ)ブタン-1-オールから製造された。
THF(3.8mL)中の5-(2-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(128mg、0.18mmol)の溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(178mg、0.73mmol)を添加した。水素化ナトリウム(36.6mg、0.92mmol、60%(w/w))を添加する前に混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を60℃で3時間攪拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファンを得た。
21-エチル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン
5,7-ジブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸、3-(クロロメチル)-2-フルオロピリジン及び4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-1-オールから製造された。
5,7-ジブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸、3-(クロロメチル)-2-フルオロピリジン及び4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-1-オールから製造された。
5-(2-((5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)オキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
5-(2-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
5-(2-(2-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-N-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
N-((1-(5-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
N-((3-((4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)オキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
実施例1:21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン
21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン(17.0mg、0.03mmol)をトリフルオロ酢酸(1.2mL)に懸濁した。混合物を50℃で3時間攪拌した。水(3mL)を添加し、混合物をNaHCO3の飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン:酢酸エチル=1:0~0:1のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファンを得た。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.41(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.07(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.62(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.83(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),4.94(t,J=5.7Hz,1H),4.88(hept,J=6.6Hz,1H),4.68(d,J=5.5Hz,2H),4.58-4.47(m,4H),2.62(s,3H),2.25-2.14(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.64(d,J=6.6Hz,6H).
LC-MS:tR=0.59分(方法E),m/z=445.3[M+H]+
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,12-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.20(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.09(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),6.98(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),4.91(hept,J=6.6Hz,1H),4.82(t,J=5.7Hz,1H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),4.59-4.56(m,2H),4.43(t,J=5.3Hz,2H),2.64(s,3H),1.87-1.74(m,6H),1.65(d,J=6.5Hz,6H).
LC-MS:tR=0.63分(方法D),m/z=459.6[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,10-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.59(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.14(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.05(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.69(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.01(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.85(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),4.92(hept,J=6.6Hz,1H),4.76-4.71(m,4H),4.65(d,J=5.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.42-2.35(m,2H),1.64(d,J=6.5Hz,6H).
LC-MS:tR=0.59分(方法D),m/z=431.6[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,9,12-トリオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.27(ddd,J=7.4,2.0,0.7Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.49(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.06(d,J=0.9Hz,1H),6.99(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.80(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.02-4.93(m,2H),4.74-4.70(m,2H),4.68(d,J=5.8Hz,2H),4.60-4.55(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.82-3.78(m,2H),2.64(s,3H),1.68(d,J=6.6Hz,6H).
LC-MS:tR=0.5分(方法D),m/z=461.6[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H,51H-10-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロデカファンから製造された。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 δ 8.40-8.28(m,1H),8.28-8.16(m,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.01(s,1H),5.95(s,1H),5.30(hept,J=6.3Hz,1H),4.83-4.72(m,2H),4.53-4.43(m,2H),4.24-4.16(m,2H),2.53(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.33(p,J=7.3Hz,2H).
LC-MS:tR=0.5分(方法D),m/z=432.6[M+H]+
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2),5(2,3)-ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.44-8.34(m,1H),8.19-8.13(m,1H),8.01(dd,J=4.6,1.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.29(hept,J=6.4Hz,1H),4.73(d,J=6.2Hz,2H),4.54-4.48(m,2H),4.20(dd,J=6.0,4.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.22-2.14(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.47(d,J=6.4Hz,6H).
LC-MS:tR=0.51分(方法D),m/z=445.6[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.41(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.14(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.09(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.63(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.01(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.85(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.98(br s,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),4.55-4.45(m,4H),4.30(s,3H),2.60(s,3H),2.25-2.12(m,2H),1.99-1.88(m,2H).
LC-MS:tR=1.46分(方法L),m/z=417.1[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-エチル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファンから製造された。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.38(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.10(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.04(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),7.59(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.97(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.80(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),4.89(br s,1H),4.65(br d,J=5.6Hz,2H),4.58-4.42(m,6H),2.58(s,3H),2.24-2.11(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=1.92分(方法L),m/z=431.1[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H,51H-10-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.65(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.21(d,J=2.0Hz,1H),4.99(t,J=6.2Hz,1H),4.88(hept,J=6.5Hz,1H),4.75(d,J=6.2Hz,2H),4.47-4.28(m,4H),2.65(s,3H),2.27(p,J=7.1Hz,2H),1.74(td,J=10.9,6.4Hz,2H),1.66(d,J=6.5Hz,6H).
LC-MS:tR=0.48分(方法D),m/z=418.6[M+H]+.
実施例1と同様の方法で21-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-5(2,3)-ピラジナ-1(3,2)-ピリジナシクロウンデカファンから製造された。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.51(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.14(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J=2.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.02(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),5.29(t,J=7.6Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.80(d,J=6.8Hz,2H),4.59-4.54(m,2H),4.51(t,J=5.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.24(ddd,J=12.1,8.5,5.9Hz,2H),2.03-1.97(m,2H),1.63(d,J=6.5Hz,6H).
LC-MS:tR=0.56分(方法D),m/z=446.3[M+H]+.
補助実施例S1:5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-N-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
NMP(2mL)中の5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100mg、0.41mmol)の溶液にCsF(187mg、1.23mmol、45μL)及び(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタンアミン塩酸塩(74mg、0.49mmol)を添加した。混合物を100℃で18時間攪拌した。水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって粗混合物を精製して、5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(50mg)を得た。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.27(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.71(d,J=1.2Hz,2H),4.53-4.48(m,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)408.2(MH+);tR=2.08分(方法B).
補助実施例S12:1-シクロプロピル-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び5,7-ジブロモ-1-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.64(brs,1H),4.50-4.45(m,2H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.72-3.70(m,1H),2.61(s,3H),1.46-1.38(m,5H),1.16-1.11(m,2H).LC-MS(m/z)404.1(MH+);tR=1.88分(方法C).
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミンジヒドロクロリド及び5,7-ジブロモ-1-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.16-8.11(m,2H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.97-6.94(m,1H),4.42-4.32(m,7H),3.86(s,3H),1.85(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)392.2(MH+);tR=1.87分(方法C).
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び7-ブロモ-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(メタノール-d4,600MHz)δ 8.18-8.14(m,2H),7.95(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.08-7.04(m,2H),6.24-6.17(m,1H),5.24-5.18(m,2H),5.15-5.08(m,2H),4.45(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)406.2(MH+);tR=0.41分(方法D).
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン及び5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 8.19(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),7.35(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.25(hept,J=6.5Hz,1H),4.56(d,J=4.9Hz,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)392.1(MH+);tR=0.35分(方法D).
m-トリルメタンアミン塩酸塩及び5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.22-8.17(m,3H),7.33-7.19(m,5H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.86(m,2H),4.53(d,J=5.2Hz,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)402.1(MH+);tR=2.57分(方法F).
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び5,7-ジブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.22-8.11(m,3H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.56-4.39(m,7H),3.92(s,3H),1.51(t,J=7.2Hz,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)378.2(MH+);tR=1.79分(方法G).
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.63(brs,1H),4.47(q,J=6.8Hz,2H),4.38(d,J=4.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)378.2(MH+);tR=1.93分(方法B).
THF(3mL)中の5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(50mg、0.16mmol)の溶液にTi(i-PrO)4(91mg、0.32mmol、95μL)及び4-メチルチアゾールe-2-カルバルデヒド(41mg、0.32mmol、35μL)を添加した。混合物を50℃で18時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNaBH4(30mg、0.80mmol)を混合物にゆっくりと添加し、反応を0℃で10分分間攪拌した。水(2mL)を添加して、反応をクエンチし、得られた混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。合わせた濾液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1~1:1)によって残留物を精製して、続いて分取HPLCによって精製し、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(14mg)が得られた。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.82(d,J=4.8Hz,2H),4.47-4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)423.0(MH+);tR=1.92分(方法C).
補助実施例S41:N-ベンジル-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
ベンズアルデヒド及び5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから製造された。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 8.16-8.07(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.35(dd,J=8.4,7.0Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.04(dd,J=7.4,4.9Hz,2H),6.96(s,1H),5.34(hept,J=6.4Hz,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),1.56-1.45(d,J=6.4Hz,6H),1.13(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)388(MH+);tR=0.66分(方法D).
補助実施例1に記載の手順と同じ手順を用いて、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び5,7-ジブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.53(brs,1H),4.50-4.45(m,4H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.63(s,3H),1.47(t,J=7.2Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:LC-MS(m/z)392.1(MH+);tR=1.72分(方法F).
実施例1に記載の同じ手順を用いて、5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン及び1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),6.56(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.54(brs,1H),4.37(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),1.56(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)379.4(MH+);tR=0.38分(方法E).
補助実施例1に記載の同じ手順を用いて、1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体2、(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),5.24(brs,1H),4.65-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.92(s,3H),2.65(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)420.1(MH+);tR=1.87(方法A).
補助実施例1に記載の同じ手順を用いて、1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体1、(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.18-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.73-6.72(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H).SFC-MS:tR=4.72分,ee%=97.51.LC-MS(m/z)406.1(MH+);tR=2.09(方法A).
補助実施例1に記載の同じ手順を用いて、5,7-ジブロモ-3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び(2-メチルチアゾール-4-イル)メタンアミンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.26(dd,J=1.6,7.2Hz 1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz 1H),7.24(s,1H),7.05-7.02(m,2H),5.94-5.85(m,2H),5.28-5.25(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)437.4(MH+);tR=0.46分(方法E).
補助実施例29に記載の同じ手順を用いて、1-(sec-ブチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、鏡像異性体2及び1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 8.26(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),5.28(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)406.1(MH+);tR=2.22(方法A).
DMF(2mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(50mg、0.14mmol)の溶液に2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(103mg、0.28mmol)及びPd(PPh3)4(16mg、0.013mmol)を添加した。その混合物をN2で通気し、80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を添加した。有機層を水(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(SiO2、酢酸エチル)によって精製し、1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(10mg)を得た。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 7.88(d,J=3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(s,2H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.54(brs,1H),4.46(d,J=4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS(m/z)368(MH+);tR=1.91(方法C).
補助実施例S162:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-N-[(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
THF(1.3mL)中のN-((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(20mg、0.051mmol)にCs2CO3(16.6mg、0.051mmol)及びヨードメタン(510μl、0.051mmol、100mM、THF)を添加した。密閉バイアル中で反応混合物を80℃において50分間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。水を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。SFCによって残留物を精製して、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(2mg)及び5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-N-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(1mg)を得た。
DMF(2mL)中の5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(80mg、0.22mmol)(実施例29に記載の同じ手順を用いて、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン及び1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒドから製造された)、3-ヨードオキセタン(81mg、0.44mmol)及びt-BuOK(215mg、1.91mmol)の懸濁液を120℃で34時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-N-[(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(8mg)を得た。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.28(dd,J=2.2,7.4Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.4Hz,1H),5.97-5.93(m,1H),5.34(t,J=6.4Hz,2H),5.19(t,J=7.2Hz,2H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)421.1(MH+);tR=2.04(方法B).
DCM(0.5mL)中のN-((1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(15mg、0.027mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水(3mL)を添加し、NaHCO3の飽和水溶液中に混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル1:0~0:1)によって精製して、N-((1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(11mg、0.025mmol、収率93%)を得た。
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.26(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(t,J=60.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.91(hept,J=6.6Hz,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J=6.5Hz,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)442.5(MH+);tR=0.60分(方法D).
補助実施例147に記載の同じ手順を用いて、5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン及びトリブチル(オキサゾール-2-イル)スタンナンから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 7.83(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J=4.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.69(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)352(MH+);tR=1.75分(方法C).
実施例147に記載の同じ手順を用いて、5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン及び1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)-1H-1,2,3-トリアゾールから製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.65(brs,1H),4.48(s,3H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)366(MH+);tR=1.69分(方法C).
密閉バイアル内のNMP(0.22ml)中の7-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.0mg、6.5μmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(29.0mg、0.26mmol)の溶液を155℃の油浴に挿入し、16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20ml)と水(2×15ml)との間で分配した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配)により、3-(ジフルオロメチル)-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)1H NMR(クロロホルム-d,600MHz)δ 8.33(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J=54.1Hz,1H),7.03(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.82(hept,J=6.5Hz,1H),4.57(t,J=5.0Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.64(d,J=6.5Hz,6H),1.39(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)442.6(MH+);tR=0.55分(方法D).
キシレン(15mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(0.15g、0.41mmol)、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(103mg、1.24mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.021mmol)、Ru-Phos(2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル)(19mg、0.041mmol)、K2CO3(171mg、1.24mmol)及び2,2-ジメチルプロパン酸(21mg、0.21mmol)の混合物をN2下において140℃で12時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取TLC(SiO2、酢酸エチル/MeOH=10:1)及び分取HPLCによって残留物を精製して、1-イソプロピル-3-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを得た。
1H NMR(クロロホルム-d;400MHz):δ 7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.47(s,3H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),3.93(s,3H),2.62(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)366.1(MH+);tR=1.72分(方法C).
補助実施例1に記載の同じ手順を用いて、5,7-ジブロモ-3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、(2-メトキシ-3-ピリジル)メタンアミン及び(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸から製造された。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ 8.27(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.59(d,J=6.4Hz 1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.15(brs,1H),5.90-5.86(m,1H),5.26-5.22(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),4.42(q,J=6.8Hz,2H)4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)447(MH+);tR=1.89分(方法C).
密閉バイアル内のNMP(0.2ml)中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-(フルオロメチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.0mg、5.7μmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(30.0mg、0.27mmol)の溶液を155℃の油浴に挿入した。20時間後、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(30.0mg、0.27mmol)を添加し、溶液を155℃で15時間加熱した。混合物を酢酸エチル(25ml)と水(3×20ml)との間で分配した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)によって残留物を精製して、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-3-(フルオロメチル)-1-イソプロピル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを得た。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 8.21-8.15(m,2H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.84(t,J=5.6Hz,1H),5.67(d,J=49.2Hz,2H),5.28(hept,J=6.4Hz,1H),4.41-4.33(m,4H),3.77(s,3H),1.51(d,J=6.5Hz,6H),1.24(t,J=6.9Hz,3H).LC-MS(m/z)424.6(MH+);tR=0.5分(方法D).
トルエン(15mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(0.15g、0.41mmol)、4-メチルオキサゾール(103mg、1.2mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.021mmol)、Ru-Phos(19mg、0.041mmol)、K2CO3(171mg、1.2mmol)及び2,2-ジメチルプロパン酸(17mg、0.17mmol)の混合物を110℃で12時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0:1)及び分取HPLCによって残留物を精製して、1-イソプロピル-3-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(4-メチルオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを得た。
1H NMR(クロロホルム-d;400MHz):δ 7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),4.78-4.72(m,2H),4.43(d,J=4.4Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)366(MH+);tR=1.6分(方法C).
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1B及びPDE1Cアッセイを以下の通りに実施した。固定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20~25%の転化に十分な)、バッファー(50mM HEPES、pH7.6;10mM MgCl2;0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nMトリチウム標識化cAMP及び可変量の阻害剤を含有する試料60μLでアッセイを行った。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Perkin Elmer)20μL(0.2mg)と混合することによって反応が停止される前に室温で1時間反応を進行させた。Wallac 1450 Microbeta計数器においてプレートがカウントされる前にビーズを暗所で1時間沈降させた。阻害されていないコントロール(100%)に対して、測定シグナルを活性度に変換し、XlFit(モデル205、IDBS)を使用してIC50を計算した。
Claims (12)
- 式(I)
(式中、
環Aは、6員芳香族複素環であり、及び
YとZとの間に1つの結合があり、Y=Z=Cであり;
環Bは、5員若しくは6員芳香族複素環であり、及び
VとWとの間に1つの結合があり;
環Bが5員芳香族複素環である場合、V及びWの一方は、Cであり、且つ他方は、Nであるか、又はV=W=Cであり;
環Bが6員芳香族複素環である場合、V=W=Cであり;
前記リンカーは、原子が炭素及び1つ又は複数の酸素からなる5~7員飽和鎖であり、但し、前記鎖がO-O結合を含有しないことを条件とし、且つVへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし、且つYへの結合がO-N結合ではあり得ないことを条件とし;
R1は、水素、直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルからなる群から選択され、前記直鎖状又は分岐状C1~4アルキル及び飽和単環式C3~4シクロアルキルは、任意選択的に、1つ又は複数のハロゲンで置換され得;
R2は、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであって、そのすべては、1つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され得る、直鎖状又は分岐状C1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
前記5員芳香族複素環は、ピラゾリルであり、
前記6員芳香族複素環は、ピリジニル又はピラジニルである)
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - 環Bは、5員芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bは、6員芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、直鎖状又は分岐状C1~4アルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、メチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、直鎖状又は分岐状C1~6アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 1.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
2.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,12-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファン;
3.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,10-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロデカファン;
4.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,9,12-トリオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロドデカファン;
5.21-イソプロピル-23-メチル-21H,51H-11-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロウンデカファン;
6.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2),5(2,3)-ジピリジナシクロウンデカファン;
7.21,23-ジメチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
8.21-エチル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1,5(3,2)-ジピリジナシクロウンデカファン;
9.21-イソプロピル-23-メチル-21H,51H-10-オキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-1(3,2)-ピリジナ-5(5,1)-ピラゾラシクロデカファン;
10.21-イソプロピル-23-メチル-21H-6,11-ジオキサ-3-アザ-2(5,7)-ピラゾロ[4,3-b]ピリジナ-5(2,3)-ピラジナ-1(3,2)-ピリジナシクロウンデカファン
からなるリストから選択される、化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。 - 治療において使用される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、1種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害(ADHD)、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害(CIAS)などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動障害(ADHD)、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害(CIAS)などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
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