JP2017530173A - Ｐｄｅ１阻害剤としてのトリアゾロピラジノン - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＤＥ１阻害剤としてのトリアゾロピラジノン、ならびに医薬、特に、神経変性障害および精神障害を治療する医薬としてのそれらの使用を提供する。

Description

本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物、ならびに医薬、特に神経変性障害および精神障害を治療する医薬としてのそれらの使用を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用する障害の治療方法も提供する。
本願全体を通して、様々な刊行物の内容全体を参照する。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する技術の現状をより詳細に説明するために、参照により本願に援用される。
セカンドメッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡおよびＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、および／またはｃＮ感受性カチオンチャネルを調節することにより、細胞内シグナル伝達カスケードで主要な役割を果たす。ニューロンでは、これにはｃＡＭＰ依存性キナーゼおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、それに続く、シナプス伝達の急性調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化が含まれる。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成速度とホスホジエステラーゼによる分解速度とにより厳密に調節される（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）。ＰＤＥは、３’−エステル結合を触媒作用により加水分解し、不活性な５’−一リン酸を形成することによりｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化させる二元金属加水分解酵素である。ＰＤＥは、細胞内の環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する唯一の手段となるため、ＰＤＥは環状ヌクレオチドシグナル伝達に重要な役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性により、全ての細胞で様々なｃＮ濃度のｃＮが分解され、それらの様々な調節機構により無数のシグナル伝達経路との統合やクロストークが生じる。特定のＰＤＥは、それらがｃＮレベルを制御し、種々のｃＮシグナロソームのための微小環境を形作る細胞内の個別の区画を標的にする（（非特許文献１））。
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、およびＰＤＥ８を含むｃＡＭＰに特異的なＰＤＥと、２）ｃＧＭＰ選択性酵素であるＰＤＥ５およびＰＤＥ９と、３）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ならびにＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の３つの群に分類することができる。
以前命名されたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）であるＰＤＥ１は、それが、４つのＣａ２＋と複合体化するカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋結合タンパク質）を介してＣａ２＋依存性に調節されるという点が独特である（概説については、（非特許文献１）を参照されたい）。従って、このファミリーは、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との興味深い調節リンクである。ＰＤＥ１ファミリーは、ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２上にマッピングされる）と、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）と、ＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）の３つの遺伝子によりコードされる。それらは代替のプロモーターを有し、調節特性、基質親和性、比活性、ＣａＭの活性化定数、組織分布および分子量が異なる多数のタンパク質を代替のスプライシングにより生じさせる。１０より多くのヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、１モノマー当たり５８〜８６ｋＤａの範囲である。２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメインを含むＮ末端調節ドメインと２つのリン酸化部位はそれらの対応するタンパク質を識別し、それらの生化学的機能を調節する。ＰＤＥ１は二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１ＣサブタイプはｃＡＭＰとｃＧＭＰに対して同等の活性を有する（Ｋｍ≒１〜３μＭ）が、サブタイプＰＤＥ１ＡとＰＤＥ１ＢはｃＧＭＰに対する親和性の方が高い（ｃＧＭＰに対するＫｍ≒１〜３μＭ、ｃＡＭＰに対するＫｍ≒１０〜３０μＭ）。
ＰＤＥ１サブタイプは脳に高濃度で存在し、とりわけ線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）および皮質（ＰＤＥ１Ａ）に局在化しており、この局在化は種を超えて保存されている（（非特許文献２））。皮質では、ＰＤＥ１Ａは主に深部皮質層５および６（出力層）に存在し、深部皮質層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤はセカンドメッセンジャーであるｃＮのレベルを上昇させ、それにより神経興奮性が増強される。
従って、ＰＤＥ１は、細胞内シグナル伝達経路、好ましくは神経系の細胞内シグナル伝達経路を調節するための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤はセカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを上昇させることができ、それにより神経過程が調節され、神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、および神経保護分子が発現する。これらの神経可塑性増強特性とシナプス伝達の調節とにより、ＰＤＥ１阻害剤は多くの神経病態および精神病態の優れた治療薬候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説については、例えば、（非特許文献３）；および（非特許文献４）を参照されたい）は、ＰＤＥ１阻害剤を、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経障害、ならびに、例えば注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、不穏下肢症候群、うつ病、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）のような精神障害の治療に使用できる可能性を示唆した。ＰＤＥ１阻害剤が、女性性機能不全などの、プロゲステロンによるシグナル伝達の増強により軽減することができる疾患に有用であると主張する特許出願もあった。
Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１−６９０ Ａｍｙ Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，７３，１０８３−１０９９ Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４ Ｍｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ．），２１
本発明の化合物は、全ての患者に効能があるわけではない現在販売されている神経変性障害および／または精神障害の治療薬の代替品を提供することができる。従って、代替の治療方法が依然として必要とされている。
２つの化合物、すなわち１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２７０−１８−４）および１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−プロピル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２３７−２３−６）は、先行技術において公知であるが、ＰＤＥ１阻害剤としてまたは医薬としての使用について開示されていない。
発明の概要
ＰＤＥ１酵素は中枢神経系（ＣＮＳ）に発現するため、この遺伝子ファミリーは精神障害および神経変性障害を治療するための魅力的な新規な標的源となる。
本発明の目的は、ＰＤＥ１阻害剤となり、このようなものとして神経変性障害および精神障害の治療に有用な化合物を提供することである。
従って、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなどの直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（それぞれ、メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換される）、およびフッ素で１回または複数回、好ましくは１回、２回または３回置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、飽和二環式Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、飽和三環式Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２は、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル；フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル（それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される）からなる群から選択され；
Ｒ３は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、テトラヒドロフラニル、ベンジルからなる群から選択され、ここで、ベンジルのフェニル環は、ハロゲン、メチル、アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得るか、またはベンジルのフェニル環は、例えばピリジンのような、芳香環または複素芳香環で置換され得；
Ｒ４は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される］
の化合物に関する。
化合物Ｉについての言及は、化合物Ｉの遊離塩基、化合物Ｉの酸付加塩などの、化合物Ｉの薬学的に許容される塩、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応する鏡像異性体および／または光学異性体、および化合物Ｉの多形体および非晶質形態（ａｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）および化合物Ｉの互変異性体を含む。
発明の詳細な説明
本発明の実施形態
以下の表記が適用される：本発明の一実施形態は、Ｅｉとして特定され、ここで、ｉは、実施形態の番号を示す整数である。前に挙げられた実施形態Ｅｉの特定の実施形態を規定する一実施形態Ｅｉ’は、Ｅｉ’（Ｅｉ）として特定され、例えばＥ２（Ｅ１）は、「実施形態Ｅ１の一実施形態Ｅ２では」を意味する。
一実施形態が、２つの実施形態の組合せである場合、表記は、同様に、Ｅｉ’’（ＥｉおよびＥｉ’）であり、例えばＥ３（Ｅ２およびＥ１）は、「実施形態Ｅ２およびＥ１のいずれかの一実施形態Ｅ３では」を意味する。
一実施形態が、３つ以上の実施形態の組合せである場合、表記は、同様に、Ｅｉ’’’（Ｅｉ、Ｅｉ’およびＥｉ’’）であり、例えばＥ４（Ｅ１、Ｅ２およびＥ３）は、「実施形態Ｅ１、Ｅ２およびＥ３のいずれかの一実施形態Ｅ４では」を意味する。
第１の実施形態Ｅ１において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなどの直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（それぞれ、メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換される）、およびフッ素で１回または複数回、好ましくは１回、２回または３回置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、飽和二環式Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、飽和三環式Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル；フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル（それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される）からなる群から選択され；
Ｒ３は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲンおよびテトラヒドロフラニル、ベンジルからなる群から選択され；ここで、ベンジルのフェニル環は、ハロゲン、メチル、アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得るか、またはベンジルのフェニル環は、例えばピリジンのような、芳香環または複素芳香環で置換され得；
Ｒ４は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される］の化合物（化合物Ｉ）であって；
ただし、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２７０−１８−４）または１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−プロピル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２３７−２３−６）でない化合物Ｉに関する。
Ｅ２（Ｅ１）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。
Ｅ３（Ｅ２）Ｒ１はプロピルである。
Ｅ４（Ｅ１）Ｒ２はフェニルである。
Ｅ５（Ｅ１）Ｒ２は、置換フェニルであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される。
Ｅ６（Ｅ１）Ｒ２は、置換フェニルであり、ここで、置換基は、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
Ｅ７（Ｅ１）Ｒ２は、飽和単環式Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルである。
Ｅ８（Ｅ１、Ｅ３およびＥ７）Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２は、飽和単環式Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルである。
Ｅ９（Ｅ１）Ｒ２はアダマンチルである。
Ｅ１０（Ｅ１）Ｒ２は、飽和スピロオクタンである。
Ｅ１１（Ｅ１）ｎは０である。
Ｅ１２（Ｅ１）ｎは１である。
Ｅ１３（Ｅ１）Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
Ｅ１４（Ｅ１）Ｒ３は、置換フェニルであり、ここで、置換基は、フェニル、フッ素、およびメチルからなる群から選択される。
Ｅ１５（Ｅ１）Ｒ３は臭素である。
Ｅ１６（Ｅ１）Ｒ４はメチルまたはエチルである。
Ｅ１７（Ｅ１）Ｒ４は臭素である。
Ｅ１８（Ｅ１）、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、その１つまたは複数の互変異性体またはその薬学的に許容される塩の形態で、表１に列挙された化合物の中から選択される。
Ｅ１９（Ｅ１〜Ｅ１８）化合物は、１０マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、例えば２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、例えば５００ｎＭ以下、例えば４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、例えば２００ｎＭ以下、例えば１００ｎＭ以下の、「ＰＤＥ１阻害アッセイ」の項に記載されるように決定された、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢまたはＰＤＥ１Ｃ ＩＣ５０値を有する。
Ｅ２０（Ｅ１）表１に列挙された化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１（Ｅ１〜Ｅ２０）化合物は医薬として使用される。
Ｅ２２（Ｅ１〜Ｅ２１）化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用される。
Ｅ２３（Ｅ１〜Ｅ２０）治療有効量の、実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ１５）のいずれかの化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ２４（Ｅ２３）医薬組成物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のためのものである。
Ｅ２５（Ｅ１〜Ｅ２０）対象に、ＰＤＥ１を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に罹患している対象の治療方法。
Ｅ２６（Ｅ１〜Ｅ２１）化合物は、例えば統合失調症またはアルツハイマー病における認知的問題の治療に使用される。
定義
ＰＤＥ１酵素
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多数のスプライスバリアントであるＰＤＥ１アイソフォームを含む。それは３種のサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃを有し、これらはさらに様々なアイソフォームに分類される。本発明に関して、特記しない限り、ＰＤＥ１とＰＤＥ１酵素は同義であり、ＰＤＥ１Ａ酵素、ＰＤＥ１Ｂ酵素およびＰＤＥ１Ｃ酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
置換基
本発明に関して使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
所与の範囲は、「−」（ダッシュ）または「〜（ｔｏ）」と同義的に示されることがあり、例えば「Ｃ１〜Ｃ３アルキル（Ｃ１−Ｃ３ ａｌｋｙｌ）」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル（Ｃ１ ｔｏ Ｃ３ ａｌｋｙｌ）」に相当する。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」という用語は、炭素数１〜８まで（両端値を含む）の直鎖（すなわち非分岐鎖）または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。このような基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
飽和単環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデカニルを指す。
それに対応して、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
飽和二環式Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルという用語は、炭素および水素原子を含む二環式環を指す。飽和二環式Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルとしては、ビシクロ［１．１．０］ブタニルビシクロブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニルビシクロペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニルビシクロヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルビシクロヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルビシクロオクタニル、ビシクロ［３．２．２］ノナニルおよびデカヒドロナフタレニルビシクロデカニルなどのスピロ環、縮合環および架橋環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
飽和三環式Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキルという用語は、限定はされないが、アダマンチルなどの、炭素および水素原子を含む三環式環を指す。
「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」という表現は、酸素上の結合価が空いている（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）、炭素数１〜３（両端値を含む）の直鎖または分岐鎖の飽和アルコキシ基を指す。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
異性体
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかについての言及は、特記しない限り、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの任意の比での混合物を包含する。
例えば、化合物３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンについての言及は、他の記載がない場合、（Ｒ）−３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、（Ｓ）−３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンならびにラセミ混合物（±）３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを含む、任意の比での鏡像異性体の混合物を包含する。
上記はまた、本発明の化合物が３つ以上のキラル中心を含有する場合にも当てはまる。
ＰＤＥ１阻害剤
本発明に関して、化合物は、３つのＰＤＥ１アイソフォームのいずれかのＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が、１０マイクロモル以下、好ましくは、９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、例えば７マイクロモル以下、例えば６マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、より好ましくは、２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、特に、５００ｎＭ以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であると見なされる。好ましい実施形態では、ＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要なＰＤＥ１阻害剤の量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、またはさらには８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
薬学的に許容される塩
本発明はまた、本発明の化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および、８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のその他の例としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられ、その内容は参照により本明細書に援用される。
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態で存在しても、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。一般的に、本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であると見なされる。
治療有効量
本発明に関して、「治療有効量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療介入において所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒する、軽減する、またはその進行を部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを形成し、マトリックス中の様々な点を試験することにより通常の実験法を用いて行ってもよく、それは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内にあることが理解されるであろう。
本発明に関して、「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの病態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が罹患している所定の病態のあらゆる治療、例えば、症状または合併症を軽減するための、疾患、障害または病態の進行を遅延させるための、症状および合併症を軽減または緩和するための、および／または疾患、障害または病態を治癒するまたは取り除くための、ならびに病態を予防するための生理活性化合物の投与を含むものとし、予防は、疾患、病態、または障害と闘うための患者の管理およびケアと理解することができ、症状または合併症の発症を予防するための生理活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、疾患予防的（予防的）治療および治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの別々の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
医薬組成物
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書の実験の項に開示されている特定の化合物の１つを治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは医薬品添加物と組み合わせて、１回の投与または複数回の投与のいずれかで投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびに他の任意の公知の補助剤および医薬品添加物と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されているものなどの従来技術により製剤化することができる。
医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経肺、局所（口腔粘膜および舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、経膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の適切な経路で投与されるように、特に製剤化されてもよい。経路は、治療される対象の全身状態および年齢、治療される病態の性質ならびに有効成分に依存することが理解される。
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。組成物は、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングで被覆して製造されてもよく、または組成物は、当技術分野で周知の方法により、有効成分を放出制御する、例えば、徐放または持続放出するように製剤化されてもよい。経口投与用の液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
非経口投与用の医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射用溶液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および使用前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末剤も含まれる。他の適切な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はまた、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はさらに、一日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投与量は、通常、１日当たり１回以上の投与で、典型的には１〜３回の投与で投与される。正確な投与量は、投与頻度および投与方法、治療される対象の性別、年齢、体重、全身状態、治療される病態の性質および重症度ならびに治療される任意の併存症（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ）ならびに当業者に明らかなその他の要因に依存する。
本製剤はまた、当業者に公知の方法により単位剤形で提供されてもよい。例えば、経口投与用の典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有することができる。
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。本発明の一実施形態では、前述の方法に使用される化合物は、本明細書の実験の項に開示される特定の化合物の１つである。
本発明の化合物は、一般的に、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として使用される。一例としては、遊離塩基と同じ有用性を有する化合物の酸付加塩がある。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を、薬学的に許容される酸で処理することによる従来の方法で製造される。好適な有機酸および無機酸の代表例は、前述されている。
非経口投与では、式（Ｉ）の化合物を滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマ油もしくはピーナッツ油に溶解した溶液を使用してもよい。このような水溶液に、必要に応じて、緩衝剤を適切に添加すべきであり、液体賦形剤を、まず、十分な生理食塩水またはグルコースで等張にすべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内および皮下投与に特に好適である。当業者に公知の標準的な技術を使用して、式（Ｉ）の化合物を公知の滅菌水性媒体中に容易に混合することができる。
好適な医薬担体としては、不活性な固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または賦形剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で含んでもまたはワックスと混合して含んでもよい。式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示されている投与経路に適切な、様々な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合には、薬学の技術分野で公知の方法により単位剤形で提供することができる。
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分と、任意選択により好適な医薬品添加物とを含有するカプセル剤または錠剤などの個別の単位として提供することができる。さらに、経口用製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体に溶解もしくは懸濁した溶液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤の形態であってもよい。
経口投与用に固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化されても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに封入されてもよく、または製剤は、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は非常に様々となるが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法で製造することができる。例えば、錠剤の製造は、有効成分を通常の補助剤および／または賦形剤と混合した後、従来の打錠機で混合物を圧縮して錠剤を製造することにより行うことができる。補助剤または賦形剤の例には、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、およびゴム等が含まれる。着色剤、香味剤、保存剤等のこのような目的に通常使用されるその他の任意の補助剤または添加剤を使用することができるが、但し、それらは有効成分と適合性があるものとする。
障害の治療
前述のように、式（Ｉ）の化合物はＰＤＥ１酵素阻害剤であり、このようなものとして、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。
従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害、精神障害または薬物嗜癖の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を提供し；神経変性障害は、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物に関連する認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連する認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障害、算数障害、または筆字表出障害；注意欠陥多動障害；および、加齢性認知低下からなる群から選択され；精神障害は、例えば、妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害、例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択され；薬物嗜癖はアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはオピエート嗜癖である。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または病態の治療に、他の１種または複数種の薬物と併用することができ、薬物を併用する方が、いずれかの薬物を単独で使用する場合よりも安全性または有効性が高い。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、管理する、寛解する、またはそのリスクを低減する他の１種または複数種の薬物と併用することができる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、他の既知の治療に十分に応答しない患者またはそれに抵抗性を示す患者の治療にも有利となり得る。他のこのような薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次投与することができる。従って、本発明の医薬品組成物には、本発明の化合物の他に、１種または複数種の他の薬理活性成分を含有するものが含まれる。
本発明は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。
本発明はさらに、前記哺乳動物にＰＤＥ１を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または病態の治療方法も提供する。
本発明は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、精神障害に罹患している対象の治療方法も提供する。本発明により治療することができる精神障害の例としては、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、例えば、妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害、例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が挙げられるが、これらに限定されるものではなく；不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定の恐怖症；社交恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全身性不安障害から選択される。
統合失調症などの精神障害の治療成績を向上するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を有利には少なくとも１種の神経遮断剤（定型抗精神病剤であってもまたは非定型抗精神病剤であってもよい）と併用投与できることが判明した。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、他の既知の治療に十分に応答しない患者またはそれに抵抗性を示す患者の治療にも有利となり得る。
従って、本発明は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは併用療法として少なくとも１種の神経遮断剤と共に投与することを含む、統合失調症などの精神障害に罹患している哺乳動物の治療方法を提供する。
「神経遮断剤」という用語は、本明細書で使用する場合、精神病患者の錯乱、妄想、幻覚および精神運動性激越を低減する抗精神病剤薬物の認知および行動に対する効果を有する薬物を指す。主要な精神安定剤および抗精神病薬としても知られている神経遮断剤としては、脂肪族側鎖群、ピペリジン側鎖群、およびピペラジン側鎖群に細分されるフェノチアジン系、チオキサンテン系（例えば、シソルジノール（ｃｉｓｏｒｄｉｎｏｌ））、ブチロフェノン系（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン系（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン系（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン系（例えば、ピモジド）を含む定型抗精神病薬、ならびにベンゾイソオキサゾール系（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含む非定型抗精神病薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明に使用される特に好ましい神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
本発明はさらに、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法も提供する。本発明により治療することができる認知障害の例としては、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物に関連する認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連する認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障害、算数障害、または筆字表出障害；注意欠陥多動障害；および加齢性認知低下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、運動障害の治療方法も提供する。本発明により治療することができる運動障害の例としては、ハンチントン病、およびドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジアが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、パーキンソン病および下肢静止不能症候群から選択される運動障害の治療方法も提供する。
本発明はまた、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、気分障害の治療方法も提供する。本発明により治療することができる気分障害および気分エピソードの例としては、軽度、中等度または重度の大抗うつ病性エピソード、躁病性または混合性気分エピソード、軽躁病性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病性エピソード；憂うつ質の特徴を有するうつ病性エピソード；緊張型の特徴を有するうつ病性エピソード；産後に発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大抗うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；大うつ病性障害が妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に重なったもの；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。気分障害は精神障害であると理解される。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の治療方法も提供し、本方法は前記哺乳動物に前記障害の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明により治療することができる他の障害は、強迫性障害、トゥレット症候群および他のチック障害である。
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「神経変性障害または病態」は、中枢神経系のニューロンの機能障害および／または死によって起こる障害または病態を指す。これらの障害および病態の治療は、これらの障害もしくは病態のリスクがあるニューロンの機能障害または死を予防する、および／またはリスクがあるニューロンの機能障害もしくは死によって起こる機能喪失を補償するように、損傷したニューロンもしくは健常なニューロンの機能を高める薬剤の投与により促進することができる。「神経栄養剤」という用語は、本明細書中で使用する場合、これらの特性の一部または全部を有する物質または薬剤を指す。
本発明により治療することができる神経変性障害および病態の例としては、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳに関連する認知症、および前頭側頭葉型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖により誘発される神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；および多系統萎縮症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実施形態では、神経変性障害または病態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
本発明の別の実施形態では、神経変性障害または病態はハンチントン病である。明細書中に引用されている刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、参照によりその内容全体が本明細書に援用され、各参考文献が参照により援用されることが個々に且つ明確に示され、その内容全体が記載されているのと同程度まで（法で認められる最大限まで）、本明細書に援用される。
見出しおよび小見出しは、便宜上本明細書に使用されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書における、あらゆる例の使用、または例示に用いる語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、および「など（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）は、発明をより分かり易くすることを目的とするに過ぎず、特記しない限り、発明の範囲を限定するものではない。
本明細書における特許文献の引用および援用は、便宜上行われるに過ぎず、決してこのような特許文献の有効性、特許性および／または法的強制力についての見解を反映するものではない。
本発明は、適用法により認められている通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載の対象の変更および均等物を全て含むものとする。
実験の項
本発明の化合物の製造
一般的方法
後述の方法の１つを使用してＬＣ−ＭＳ分析データを得た。
方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）、Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００に変化し、流速１．２ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法２：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）、Ｂ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００に変化し、流速１．２ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法３：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）、Ｂ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１から０：１００に変化し、流速０．８ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法４：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５μｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３ ＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）、Ｂ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９５：５から０：１００に変化し、流速０．８ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法５：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９８：０２から０：１００に変化し、流速１．２ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法６：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１＊５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５から０：１００に変化し、流速０．８ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法７：大気圧光イオン化イオン源を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ ＭＳ機器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＢシステムを使用した。カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６２５：０．０３７５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８１：０．０１９）；方法：０．７分でＡ：Ｂ＝９５：５からＡ：Ｂ＝５：９５に変化し、次に、０．４分でＡ：Ｂ＝５：９５の直線勾配溶出、次に、０．４分でＡ：Ｂ ９５：５で、一定流速１．５ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法８：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：３．５分でＡ：Ｂ＝９９：１から５：９５に変化し、流速０．８ｍＬ／分の直線勾配溶出。
方法９：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：３．５分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００に変化し、流速０．８ｍＬ／分の直線勾配溶出。
分取ＳＦＣはＴｈａｒ ８０装置で行った。例示条件は：カラムＡＤ ２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であってもよいが、これに限定されるものではない。
以下の略語が使用されている：
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
実施例１
中間体１：

３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の市販の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（２８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、ブチルアルデヒド（１４．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌してから、０℃に冷却した。ジアセトキシヨードベンゼン（７１．８ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却を取り除き、混合物を２０℃で２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）の飽和水溶液を反応物にゆっくりと注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン２０ｇ（５３％）を得た。
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ水溶液（２１ｍＬ）との混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを８に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、乾燥させ、３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン８ｇ（８８％）を得た。
実施例２

３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃に昇温させ、１時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４１３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４００ｍｇ（５６％）を得た。
３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンのラセミ化合物（４００ｍｇ）を、ＳＦＣによって精製し、鏡像異性体にそれらの溶出順に従って番号を付けた。
立体異性体１：１６０ｍｇ（４０％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．２、ｔＲ（分、方法３）＝１．９９
［α］Ｄ ２０＝−１１．３３（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
立体異性体２：１７０ｍｇ（４２％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．２、ｔＲ（分、方法３）＝１．９９
［α］Ｄ ２０＝＋１２．３３（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
実施例３

７−（シクロヘキシルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（２３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷ました。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−（シクロヘキシルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１９０ｍｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．２１−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０８−１．０１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２７５．２、ｔＲ（分、方法３）＝２．５７
実施例４

７−（シクロペンチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロペンタン（２８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷ました。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−（シクロペンチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１２０ｍｇ（４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２６１．１、ｔＲ（分、方法３）＝２．４１
実施例５

３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１２０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄｑ，Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．９３
実施例６

７−イソブチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（２３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−イソブチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１６０ｍｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２３５．２、ｔＲ（分、方法３）＝２．１６
実施例７

７−（シクロプロピルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、それを水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−（シクロプロピルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６０ｍｇ（２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０−０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２３３．２、ｔＲ（分、方法３）＝２．０６
実施例８

７−エチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−エチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６０ｍｇ（２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２０７．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．８１
実施例９

７−（オキセタン−３−イルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタノール（５００ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７８０ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却を取り除き、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、次に、塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、オキセタン−３−イルメチルメタンスルホネート９２０ｍｇ（９７％）を得た。
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−イルメチルメタンスルホネート（２４９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄し、７−（オキセタン−３−イルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４０ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２４９．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．３８
実施例１０

７−（シクロヘプチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロヘプタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に、それを７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応物を６５℃で２時間撹拌してから、それを室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘプチルメタノール１５０ｍｇ（８３％）を得た。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロヘプチルメタノール（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを２０℃に昇温させ、０．５時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシクロヘプチルメチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ）および３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、７−（シクロヘプチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１００ｍｇ（３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８９．１、ｔＲ（分、方法３）＝２．３１
実施例１１

３−プロピル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３・ＴＨＦの溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。次に、溶液を２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。次に、反応物を６５℃で２時間撹拌してから、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール２００ｍｇ（３８％）を得た。
工程２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２０℃で加熱し、１時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（４００ｍｇ）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（４００ｍｇ）および３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３４８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２００ｍｇ（３９％）を得た。
３−プロピル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンのラセミ化合物（２００ｍｇ）を、ＳＦＣによって精製し、鏡像異性体にそれらの溶出順に従って番号を付けた。
立体異性体１：１６０ｍｇ（４０％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２６３．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．８５
［α］Ｄ ２０＝＋９．３３°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
立体異性体２：１７０ｍｇ（４３％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２６３．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．８６
［α］Ｄ ２０＝−７．６７°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
実施例１２

７−ベンジル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０１ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶解させ、鉱油中６０％のＮａＨ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−ベンジル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン ６５ｍｇ（４５％）を得た。％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２６９．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．５０
実施例１３

７−（２−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１６ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタノール（１３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）に溶解させ、鉱油中６０％のＮａＨ（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１７７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−（２−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン ８ｍｇ（９％）を得た。％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．５１
実施例１４
中間体２：

１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドラジニルピラジン−２（１Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３−フルオロフェニル）メタンアミン（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（９．７８ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次に、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸エチル（４０ｍＬ）中の２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（１０．５ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１．８ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を、終夜還流状態で加熱し、次に、室温に冷ました。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよびメタノール（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２０／１）の勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ２−（３−フルオロベンジル）オキサルアミド１５ｇ（６６％）を得た。
工程２：酢酸（２０ｍＬ）中のＮ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ２−（３−フルオロベンジル）オキサルアミド（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。次に、反応物を１４０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。粗混合物を濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、１−（３−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロピラジン−２，３−ジオン５００ｍｇ（６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２２１．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．９５
工程３：１−（３−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロピラジン−２，３−ジオン（８．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３５ｍＬ）にゆっくりと添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次に、室温に冷ました。粗反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）の添加によって、ｐＨを約７に調整した。混合物をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチルおよびＤＣＭ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３０／１）の勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン６ｇ（６９％）を得た。
工程４：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で終夜撹拌し、次に、０℃に冷却した。沈殿物を濾去し、水（２０ｍＬ）、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドラジニルピラジン−２（１Ｈ）−オン８００ｍｇ（８１％）を得た。
実施例１５

７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドラジニルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗Ｎ’−（４−（３−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド４００ｍｇ（９０％）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ’−（４−（３−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（８８４ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間にわたって還流状態で加熱し、次に、室温に冷ました。反応物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって、残渣をｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／メタノール（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から２０／１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１２２ｍｇ（３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．１、ｔＲ（分、方法３）＝１．６８
実施例１６

７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：クロロホルム（２０ｍｌ）中の２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−ヒドラジニルピラジン（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルアルデヒド（０．５０８ｇ７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、その後、氷浴上で冷却した。ヨードベンゼンジアセテート（２．２７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を取り除いた。反応物を室温で１６時間撹拌した。粗反応物をセライト上に濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン１．５ｇ（８２％）を得た。
工程２：ＤＭＥ（３０ｍｌ）中の８−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．４３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、それをＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１．１４ｇ（８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．１、ｔＲ（分、方法１）＝０．５２
実施例１７

７−（３−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｍ−トリルメタノール（１０５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。
ヨウ化ナトリウム（１４３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４４ｍｇの７−（３−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８３．３、ｔＲ（分、方法１）＝０．５７
実施例１８

３−プロピル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＥ（３．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１ｍｇの３−プロピル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．６２
実施例１９

７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）との混合物に、１滴のＤＭＦを添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。
温度を８５℃にし、４時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。
粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（８．０ｍｌ）中の２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチルクロリド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温に昇温させ、終夜撹拌した。
反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトヒドラジド７１４ｍｇ（３６％）を得た。
工程３：アセトニトリル（４．５ｍｌ）中の、Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトヒドラジド（２００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（５９７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で６０分間加熱した。反応物に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８−クロロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン７３ｍｇ、（３９％）を得た。
工程４：ＤＭＥ（２ｍｌ）に溶解された８−クロロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２６ｍｇ（２６％）の７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ６００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０、ｔＲ（分、方法２）＝０．４７
実施例２０

３−プロピル−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１１０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１ｍｇ（１７％）の３−プロピル−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．６０．
実施例２１

７−（２−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）メタノール（１５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１５ｍｇ（９％）の７−（２−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．５６
実施例２２

７−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を取り除き、１時間撹拌し続けた。反応物に、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（６２４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３ １／２時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の滴下添加によって反応を停止させた。次に、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３ｍｇ（４％）の７−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ６００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．２ ｔＲ（分、方法１）＝０．５９
実施例２３

７−ヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（１４８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．８４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよび酢酸エチル＋２０％のＭｅＯＨ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ＋２０％のＭｅＯＨ １：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２６ｍｇ（２２％）の７−ヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３，６１（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（分、方法１）＝０．５５，．
実施例２４

７−（４−クロロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、１．６６ｍｌ、９．４７ｍｍｏｌ）および最後に２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１．３７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇ（５３％）のＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボヒドラジドを得た。
工程２：Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボヒドラジド（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）との混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを塩基性になるように調整した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２８５ｍｇ（２８％）の８−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た。
工程３：ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）に溶解された８−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）メタノール（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１０７ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２２ｍｇ（１９％）の７−（４−クロロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ６００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３１．２ ｔＲ（分、方法１）＝０．５３．
実施例２５

７−（４−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタノール（１２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物に、ヨウ化ナトリウム（１７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２８ｍｇ（１６％）の７−（４−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。４−クロロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．（ｔ，Ｊ＝．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．５２
実施例２６

７−（４−クロロベンジル）−３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（７３ｍｌ）中の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオンアルデヒド（０．８０４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流状態で加熱し、次に、氷浴上で冷却した。
冷溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（５．１２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜室温に昇温させた。反応物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、次に塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．８４ｇ（７３％）の８−クロロ−３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た。
工程２：ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）中の８−クロロ−３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）メタノール（１４２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物に、ヨウ化ナトリウム（１０７ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル＋１０％のメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２１ｍｇ（１３％）収率）の７−（４−クロロベンジル）−３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ６００ＭＨｚ）：δ ７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１、ｔＲ（分、方法１）＝０．５３
実施例２７

７−（３−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）メタノール（１２７ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４８ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０ｍｇ（２０％）の７−（３−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．２、ｔＲ（分、方法１）＝０．５８
実施例２８

７−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０から０：０：１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２４ｍｇ（１３％）の７−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８３．３、ｔＲ（分、方法１）＝０．５８
実施例２９

７−（２−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（１０４ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波を照射して２００℃で２０分間加熱した。粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ヘプタン：酢酸エチル：５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＥｔＯＡｃ＝１：０：０〜０：１：０〜０：０：１）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．４ｍｇ（１％）の７−（２−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ６００ＭＨｚ）：δ ７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２８３．３、ｔＲ（分、方法１）＝０．５６
実施例３０

７−イソペンチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタン（１３６ｍｇ、１１２μｌ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．８４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ＋２０％のＭｅＯＨ １：０：０〜０：１：０〜０：０：１）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１ｍｇ（２７％）の７−イソペンチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ７．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｔＲ（分、方法５）＝０．５８．
実施例３１

６−ブロモ−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジン（４４．５０ｇ、１９９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２３．８７ｇ、２０９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を、褐色の液体として次の工程に直接使用した。次に、それを０℃に冷却し、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７３．７６ｇ、２２９．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を混合物にゆっくりと添加し、それを１０分間撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、６−ブロモ−８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４８．００ｇ、７５．９０％の収率）を得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０．０ｇ、６２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．０４ｇ、１２５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２８℃に冷却し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ５〜６になるまで酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（１５．００ｇ、７９．６２％の収率）を得た。
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（４．０ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（２．６２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）からの再結晶化によって精製し、６−ブロモ−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．２０ｇ、２３．５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５４分（方法３）、ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２

６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（５．０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（３．５５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、４０％の所望の生成物が示された。混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ、２回、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．９０ｇ、２８．７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６６分（方法３）、ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３

６−ブロモ−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、９８．４５ｍＬ、９８．４５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロヘプタンカルボン酸（７．０ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣによって調べた。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜３／１）によって精製し、シクロヘプチルメタノール（６．０ｇ、９５．０６％の収率）を得た。
工程２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のシクロヘプチルメタノール（４．００ｇ、３１．２０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（６．３１ｇ、６２．４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９．２８ｇ、８１．０１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（６．００ｇ、９３．２２％の収率）を得た。
工程３：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（５．０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（４．４８ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５．０８ｇ、３３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２１％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によってさらに精製し、６−ブロモ−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４６５．００ｍｇ、６．７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．２７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８１分（方法３）、ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４

６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（５．００ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３．７９ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３．９０ｇ、５７．２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５

６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１５０ｇ、１．０１ｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１２４．５３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。反応混合物を終夜還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。得られた固体を、水（１００ｍＬ、２回）、次に冷ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ、２回）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１４０ｇ、収率９６％）を得た。
工程２：０℃で冷却されたＴＨＦ（１．２Ｌ）中の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１５６．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（０．３Ｌ）中のＴＦＡＡ（２９５．６ｇ、１．４１ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（３００ｇ、純度８５％、収率９８％）を得た。
工程３：ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（１５０ｇ、純度８５％、０．５３ｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（１４１．５ｇ、０．７９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）によって精製し、Ｎ’−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（８０ｇ、純度７５％、収率９４％）を黒色の固体として得た。
工程４：ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のＮ’−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（１５０ｇ、純度７５％、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して添加した。溶液を６時間にわたって還流下で撹拌した。溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。水（３００ｍＬ）をフラスコに添加し、それをｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で処理した（ゆっくりとした添加）。溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製し、５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジン（７５ｇ、９５％の収率）を褐色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４分（方法３）、ｍ／ｚ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジン（２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に、ブタナール（８．４７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、それを０℃に冷却し、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３７．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、１０分間撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製し、６−ブロモ−８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２．００ｇ、７１％の収率）を得た。
工程６：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を、１ＮのＨＣｌ（水溶液）によってｐＨ＝５〜６に調整し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、６−ブロモ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（１１．０ｇ、９８％の収率）を得た。
工程７：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（４８５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４４３．６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１〜１：３）によって精製し、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３８０．００ｍｇ、４９％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６２分（方法３）、ｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６

７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジオキサン（５ｍＬ）中の、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、［トリフルオロ（メチル）−ボラニル］カリウム（１＋）（５０１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ２下で、室温で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２回、２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２０ｍｇ、８％の収率）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分（方法３）、ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７

６−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ２下で、室温でＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、８２．２マイクロモル）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次に、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２）によって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、５７％の収率）を得た。
工程２：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０％の水とともに１０％のＰｄ、０．１ｇ）を添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１０分間にわたって室温で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、６−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６０分（方法３）、ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８

７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
工程１：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（３．５３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で一度に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、水（２０ｍＬ）、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製し、６−ブロモ−８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７．４０ｇ、８４％の収率）を得た。
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１７．０２ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を、Ｎ２下で、０℃で滴下して添加した。添加後、赤色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１．９１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜１：５）によって精製し、３−（８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（２５０ｍｇ、１２％の収率）を得た。
工程３：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−（８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（８ｍＬ）を、室温で一度に添加した。溶液を５０℃で２０時間撹拌した。混合物を、５０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（２７０ｍｇ、６５％の収率）を黄色の固体として得た。
工程４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（２１４．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１３４．３マイクロモル）を、ＳＦＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（２７ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（方法３）、ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝８．０５分、ｅｅ％＝１００．００％、［α］Ｄ ２０＝−５８．６７°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
および白色の固体としての７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（１７ｍｇ、３４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．００（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分（方法３）、ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝８．３９分、ｅｅ％＝９２．２８％、［α］Ｄ ２０＝＋５２．６７（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
実施例３９

７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
工程１：ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、８２１．５マイクロモル）と、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、８２．２マイクロモル）を一度に添加した。混合物を７０〜８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、６−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、７６％の収率、８５％の純度）を黄色の固体として得た。
工程２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、９５９．４マイクロモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、湿潤、５０％の水とともに１０％のＰｄ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１７％の収率）を得た。
工程３：７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１６８．３４マイクロモル）をキラルＳＦＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（１０ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４４分（方法３）、ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝７．９１分、ｅｅ％＝１００％．
および白色の固体としての７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（９ｍｇ、１４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．７０−５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２５−５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４３分（方法３）、ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝８．４６分、ｅｅ％＝９７．３５％．
実施例４０

６−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２２ｍｇ、１６７．１６マイクロモル）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ、２回、２回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、４１．０５％の収率）を得た。
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１６１．１１マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（３２ｍｇ、１９３．３３マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、２４１．６７マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９．７ｍｇ、１５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８３分（方法３）、ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１

６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２２５．５５マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（４８ｍｇ、２７０．６６マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、３３８．３３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５．５０ｍｇ、５．８３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．１７−１．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４６分（方法６）、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２

６−ベンジル−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、６４４．４３マイクロモル）の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（１７３ｍｇ、８３７．７６マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、９６６．６５マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２６％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、６−ベンジル−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２２．６０ｍｇ、８．２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６６分（方法４）、ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３

６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２４５．５６マイクロモル）の懸濁液に、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８０ｍｇ、３６８．３３マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１．１１マイクロモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８ｍｇ、２４．５６マイクロモル）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５．９０ｍｇ、５．７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７０分（方法３）、ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４

７−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．２０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９４ｍｇ、４０１．００マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２０．％の収率）を得た。
工程２：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（９１ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、４５％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６．９４ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．９２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５

７−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（９８ｍｇ、５５４．９０マイクロモルおよびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２６％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２１．９４ｍｇ、１１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．０２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６

７−（シクロヘプチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（１２４ｍｇ、６０１．１５マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２２％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロヘプチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０．５ｍｇ、５．２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．１１分（方法３）、ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７

７−（３−フルオロベンジル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、４９１．１１マイクロモル）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７１ｍｇ、７３６．６７マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、９８２．２２マイクロモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６ｍｇ、４９．１１マイクロモル）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３．７５ｍｇ、６．４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８４分（方法３）、ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８

７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−メチルベンゼン（２．００ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．４２ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．１９ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、８０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．００ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．００ｇ、粗生成物）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６７ｍｇ、５０１．００マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３１．５０％の収率）を得た。
工程３：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（９０ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、３５％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解された。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５．６０ｍｇ、１３．６２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．１０分（方法３）、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９

７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（９８ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、３２％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２．６０ｍｇ、６．４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．２１分（方法３）、ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０

７−ベンジル−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１０５ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−ベンジル−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４６．０ｍｇ、２３．００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．０１分（方法３）、ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１

７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４５ｍｇ、３３４．３１マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３８．６２％の収率）を得た。
工程２：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（９１ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、４４％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４７．００ｍｇ、２４．７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．９５分（方法３）、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２

７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６２．４２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（９８ｍｇ、５５４．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、６９３．６３マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、３２％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２３．９０ｍｇ、１２．２９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．０４分（方法３）、ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３

７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、６１６．５６マイクロモル）の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（１６５ｍｇ、８０１．５３マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、９２４．８４マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２６％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６．５０ｍｇ、９．８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８２分（方法４）、ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４

７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２４５．５６マイクロモル）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８６ｍｇ、３６８．３３マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１．１１マイクロモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８ｍｇ、２４．５６マイクロモル）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８．８９ｍｇ、８．０４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４３分（方法６）、ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５

７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（３−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、１１．６％の収率）を黒色の固体として得た。
工程２：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２１３．２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（４２ｍｇ、２５５．８マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、３２０マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で３６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６

７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２１３．２マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（４５ｍｇ、２５５．８マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、３２０マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で３６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１８ｍｇ、１９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．９２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７

６，７−ビス（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２１３．２マイクロモル）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（４８ｍｇ、２５５．８マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、３２０マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、６，７−ビス（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５ｍｇ、５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４６分（方法３）、ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５８

７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（４−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６７ｍｇ、５０１．４７マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で、１００℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２４．８０％の収率）を得た。
工程２：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５６．８４マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロペンタン（８９．ｍｇ、５４８．２１マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５．２７マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２３％のＴＭが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５．９０ｍｇ、１３．６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８４分（方法３）、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９

７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５６．８４マイクロモル）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（９７ｍｇ、５４８．２１マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５．２７マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、３６％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２３．５０ｍｇ、１２．００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１７−７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．９２分（方法３）、ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０

７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５６．８４マイクロモル）の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（１２２ｍｇ、５９３．９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５．２７マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、２１％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６．００ｍｇ、２．９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６７分（方法４）、ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１

７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５６．８４マイクロモル）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１０４ｍｇ、５４８．２１マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５．２７マイクロモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、３５％の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３７．９０ｍｇ、１９．０１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７５分（方法３）、ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２

５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（４０ｇ、１５８．１７ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（５６ｇ、４７４．５１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７になるまでＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１〜１／２０）によって精製し、３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（４６ｇ、収率：９６．４％）を黄色の液体として得た。
工程２：ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（４５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１５．７ｇ、０．２５２ｍｏｌ、８０％）の溶液を７０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥させ、５−ブロモ−３−ヒドラジニル−２−メトキシピラジン（３２ｇ、収率：８６．９％）を得た。
工程３：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヒドラジニル−２−メトキシピラジン（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（１．７３ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（８．４５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）を反応混合物にゆっくりと注ぎ、３０分間撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０〜１／１）によって精製し、５−ブロモ−８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２ｇ、収率：３２．４％）を得た。
工程４：ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メトキシ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１７．１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、８０％）を０℃で添加し、２０℃で１２時間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、２０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を、ｐＨ＝８になるまで添加した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２．６ｇ、収率：７４％）を得た。
工程５：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．４７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で５時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（２、２回０ｍＬ）で洗浄し、５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２ｇ、収率：７１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０６９分（方法３）、ｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３

５−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）中の、５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４１０．７３マイクロモル）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２７ｍｇ、８２１．４７マイクロモル）と、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、３０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、８５．７４％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９３分（方法７）、ｍ／ｚ＝３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３２０．１６マイクロモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％のＰｄ、５０％の水）をＮ２下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１０分間にわたって２０℃で、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。混合物を濾過し、３０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）によって精製し、５−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２４．３ｍｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５９５分（方法３）、ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４

７−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の、５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、５４７．６５マイクロモル）と、トリフルオロ（メチル）−ボラン、カリウム塩（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）との混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０ｍｇ、５４．７６マイクロモル）を添加した。淡いオレンジ色の（ｂｒｏｗｎｎｅｓｓ）溶液を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）および続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５．５ｍｇ、１５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ．７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４４８分（方法３）、ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５

７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
工程１：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の、５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）との混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８０ｍｇ、１０９．５３マイクロモル）を添加し、７０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）および続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２５．６５％の収率）を白色の固体として得た。
工程２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、２５３．９６マイクロモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％のＰｄ、５０％の水）をＮ２下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１時間にわたって２０℃で、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。混合物を濾過し、３０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／０）によって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５９分（方法７）、ｍ／ｚ＝３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１６８．３５マイクロモル）をＳＦＣによって精製し、７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（１５．１０ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．１６−５．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４２３分（方法３）、ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝１０．２分、ｅｅ％＝１００％．［α］Ｄ ２０＝＋８１．６７°（ｃ＝０．１０、ＣＨＣｌ３）．
および７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２＿１０（１８．７０ｍｇ、３０％の収率）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．１６−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４２４分（方法３）、ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝１０．７６分、ｅｅ％＝９７．８９％．［α］Ｄ ２０＝−８１．６７（ｃ＝０．１０、ＣＨＣｌ３）．
実施例６６

３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ、２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、収率：５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄｑ，Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９３分（方法３）、ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７

３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを２０℃で１時間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２ｍＬ）、水（３回、２ｍＬ）、塩水（１回、１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４１３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、収率：５６％）を得た。
工程３：３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって精製し、３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（１６０ｍｇ、収率：４０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９９分（方法３）、ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝９．６０分、ｅｅ％＝９９．６８％．［α］Ｄ ２０＝−１１．３３（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
および３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（１７０ｍｇ、収率：４２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９９分（方法３）、ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１０．８１分、ｅｅ％＝９９．５０％．［α］Ｄ ２０＝＋１２．３３°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）．
実施例６８

７−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、４．４４ｍＬ、２．００当量）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製し、（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メタノール（２５０．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６０．９６％の収率、９０％の純度）を得た。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｓＣｌ（２０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、９５．４９％の収率）を淡黄色の油として得た。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を７０℃で４８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによって調べた。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、７−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９．００ｍｇ、２．４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２６分（方法４）、ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９

７−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、９５．４９％の収率）を得た。
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、８９７．９２マイクロモル）の懸濁液に、（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（２６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５１ｍｇ、１７．４３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ，１２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．０７分（方法９）、ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：

７−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（ブロモメチル）−１，１−ジメチルシクロヘキサン（２７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８４分（方法３）、ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１

３−プロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−イルメタノール（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチルメタンスルホネート（３１０ｍｇ、９９．３％の収率）を淡黄色の油として得た。
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチルメタンスルホネート（２９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、３−プロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．２６（ｍ，２Ｈ）、０．２０−０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７１分（方法３）、ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２

７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−メチルシクロヘキシル）メタノール（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（３９５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２６８．０５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、９９％の収率）を淡黄色の油として得た。
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６９ｍｇ、１７．０９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７０分（方法３）、ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２つのジアステレオ異性体（シスおよびトランス）をＳＦＣによって分離し、７−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンおよび７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た。
実施例７３

７−（（３−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、７．０３ｍＬ、２．００当量）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）によって精製し、（３−メチルシクロヘキシル）メタノール（４４０ｍｇ、９７．５０％の収率）を無色油として得た。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−メチルシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７９０ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（３−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３２０ｍｇ、９９．４３％の収率）を黄色の油として得た。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（３−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、７−（（３−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをシス／トランス異性体の混合物（１１９．２０ｍｇ、４１３マイクロモル、３６％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，０．４８ Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，０．２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ，１．３Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，１．７ Ｈ）、１．４１−１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，５Ｈ）、０．６８−０．６５（ｍ，０．８ Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７０分（方法３）、ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４

７−（（２−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、７．０３ｍＬ、２．００当量）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５００．００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製し、（３−メチルシクロヘキシル）メタノール（４４０ｍｇ、９７％の収率）を得た。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−メチルシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３２０ｍｇ、９９％の収率）を得た。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２７７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、７−（（２−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをシス／トランス異性体の混合物（８９ｍｇ、２７．６８％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ４００）：δ ６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ，０．３Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，０．１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，１．３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ，０．３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−０．９１（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６６分（方法３）、ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：

７−（（１−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−１−メチルシクロヘキサン（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（１−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３６ｍｇ、１０．９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６６分（方法３）、ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６

７−（（４−フルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、４．１１ｍＬ、２．００当量）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜５／１）によって精製し、（４−フルオロシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ、７３．８１％の収率）を無色油として得た。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−フルオロシクロヘキシル）メタノール２（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（３０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４−フルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３１０ｍｇ、９７．６４％の収率）を黄色の油として得た。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−フルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（４−フルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをシス／トランス異性体の混合物（６２ｍｇ、１９．８８％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９２（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝６．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝４．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ，０．５Ｈ）、４．５８−４．４０（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２６分（方法３）、ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７

７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（２７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１８３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって調べた。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、９８．８２％の収率）を得た。
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３０７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２８ｍｇ、７．９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８３分（方法８）、ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８

６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：６−ブロモ−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（９０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ（８８００ｍｇ、１０ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）に溶解させ、２０分間脱気した。（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（４．３１ｍｌ、２．１５６ｍｍｏｌ、０．５モル濃度、ＴＨＦ）を滴下して添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチル）で精製し、６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２３２ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、８１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９分（方法５）、ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２４８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２．３３３ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ、２モル濃度、Ｈ２Ｏ）およびＭｅＯＨ（５５４４ｍｇ、７ｍｌ、１７３ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を、マイクロ波加熱装置で、１００℃で２０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩（２３３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、８７％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩（２３３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、９８％）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（２２０ｍｇ、０．１７４ｍｌ、１．２４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．０９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６６０８ｍｇ、７ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、６０℃で終夜撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（２回１０ｍｌ）で抽出し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチル）によって精製し、６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分（方法５）、ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９

６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２．：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）が添加されるであろう。混合物は、６０℃で１２時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解されるであろう。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄され、６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンが得られるであろう。２つの立体異性体がＳＦＣによって分離されるであろう。
実施例８０

７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）が添加されるであろう。混合物は、６０℃で１２時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解されるであろう。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄され、６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンが得られるであろう。２つの立体異性体がＳＦＣによって分離されるであろう。
実施例８１

６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２．：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）が添加されるであろう。混合物は、６０℃で１２時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解されるであろう。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄され、６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンが得られるであろう。２つの立体異性体がＳＦＣによって分離されるであろう。
実施例８２

７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１および２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）が添加されるであろう。混合物は、６０℃で１２時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解されるであろう。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄され、６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンが得られるであろう。２つの立体異性体がＳＦＣによって分離されるであろう。
実施例８３

７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３０．００ｇ、２１８．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６．５６ｇ、２６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（３２．８４ｇ、２４０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。エチル２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−オキソアセテート（５０．００ｇ、９６％の収率）が得られた。
工程２：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−オキソアセテート（１０．００ｇ、４２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノプロパン−２−オール（３．８０ｇ、５０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ、２回）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させた。Ｎ１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）オキサルアミド（８．７０ｇ、７７％の収率）が得られた。
工程３：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）オキサルアミド（５．００ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のトリクロロルテニウム水和物（４２．３３ｍｇ、１８７．８０マイクロモル）および水（１５ｍＬ）中のＮａＢｒＯ３（３．１２ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を混合物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、３回）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（２−オキソプロピル）オキサルアミド（３．１６ｇ、４３％の収率、６７．６７％の純度）が得られた。
工程４：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（２−オキソプロピル）オキサルアミド（３．００ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。褐色の固体が得られた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を固体に添加した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝７に調整した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ、３回）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピラジン−２，３−ジオン（２．１０ｇ、７５％の収率）が得られた。
工程５：１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピラジン−２，３−ジオン（４．５０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（４９．５０ｇ、３２２．８３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２６℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５％〜５０％の酢酸エチル）によって精製した。３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３．７８ｇ、７８％の収率）が得られた。
工程６：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（９７０．００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．８３ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを冷ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、３回）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。３−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、７９％の収率）が得られた。
工程７：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３８４．１９マイクロモル）の溶液に、ブタナール（２９ｍｇ、４０３．４０マイクロモル）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次の工程に直接使用した。
工程８：上記の得られた粗（Ｅ）−３−（２−ブチリデンヒドラジニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１４２ｍｇ、４４１．８１マイクロモル）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル、１００％の酢酸エチル）によって精製した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４７ｍｇ、３８％の収率、９７％の純度）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８４４分（方法６）、ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４

７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２７６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を次の工程に直接使用した。
工程２：上記の得られた反応混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７１ｍｇ、２２０マイクロモル）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１７．００ｍｇ、２４．６９％の収率、９８．８７％の純度）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８４分（方法３）、ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃアッセイは次のように行った：アッセイは、一定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な量）と、緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）と、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡと、１５ｎＭトリチウム標識ｃＡＭＰと、様々な量の阻害剤とを含有する６０μＬの試料で行った。環状ヌクレオチド基質を添加することにより反応を開始し、反応を室温で１時間進行させた後、２０μＬ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合することにより終了させた。ビーズを暗所で１時間沈降させた後、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で計数した。測定したシグナルを非阻害対照（１００％）に対する活性に換算し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を用いてＩＣ５０値を算出した。

Claims (15)

  1. 次の構造

    ［式中、
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ１は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換されるオキセタニル；メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換されるテトラヒドロフラニル；メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換されるテトラヒドロピラニル；メチルまたはヒドロキシで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；およびフッ素で１回、２回または３回置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、飽和二環式Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、飽和三環式Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
    Ｒ２は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル；フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル（それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で１回または２回置換される）からなる群から選択され；
    Ｒ３は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲンおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される］
    を有する化合物；ならびに化合物Ｉの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応する鏡像異性体および／または光学異性体、および化合物Ｉの多形体および化合物Ｉの互変異性体であって；
    ただし、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２７０−１８−４）または１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−プロピル−（ＣＡＳ登録番号：９４６２３７−２３−６）でない化合物Ｉ。
  2. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が置換フェニルである場合、前記置換基は、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２がアダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、フェニル、フッ素またはメチルで置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  8. ３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（シクロヘキシルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−プロピル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−イソブチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロプロピルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−エチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（オキセタン−３−イルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘプチルメチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−プロピル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ３−プロピル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−ベンジル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（２−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−プロピル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−プロピル−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（２−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−クロロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−ヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−クロロベンジル）−３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−クロロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（２−メチルベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−シクロペンチル−７−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−イソペンチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−シクロプロピル−７−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−シクロヘキシル−７−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（２−フルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（１−フルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（１−フルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（ヘプタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２
    ７−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（１−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ３−プロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（３−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（２−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（４−フルオロシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（シス）
    ７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（トランス）
    シス
    ６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    トランス
    ６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    シス−７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    トランス−７−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    シス−６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    トランス−６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６，７−ビス（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−６−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘプチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘプチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    （Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    （Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−６−エチル−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    （Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    （Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−５−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ５−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    ６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
    およびその薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 医薬として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患からなる群から選択される疾患に罹患している対象の治療方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  13. 治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
  14. 注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療のための、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）または不穏下肢症候群のような脳疾患などの精神障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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