ES2814289T3 - 1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-onas como inhibidores de la PDE1 - Google Patents

1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-onas como inhibidores de la PDE1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde Y es N o CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3- C8 monocíclico saturado; o R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi; o R2 es piridina sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5; o R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilos de 5 miembros sustituidos con alquilo C1-C3; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3, fenilo, dialquilamina y oxetano; y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-onas como inhibidores de la PDE1
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE1 y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y compuestos de la invención para el tratamiento de trastornos.
Antecedentes de la invención
A lo largo de esta aplicación, se hace referencia a diversas publicaciones en su totalidad. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan aquí por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica al cual pertenece esta invención.
Los segundos mensajeros de nucleótidos cíclicos (cNs), adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y guanosín monofosfato cíclico (cGMP) desempeñan un papel importante en la cascada de transducción de la señal intracelular, regulando las proteínas quinasas dependientes de cN (PKA y PKG), EPAC (proteína de intercambio activada por cAMP), fosfoproteína fosfatasas y/o canales catiónicos activados por cN. En las neuronas, esto incluye la activación de quinasas dependientes de cAMP y cGMP y la posterior fosforilación de proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP están estrictamente reguladas por la velocidad de biosíntesis de las ciclasas y por la velocidad de degradación de las fosfodiesterasas (PDE, EC 3.1.4.17). Las PDE son hidrolasas bimetálicas que inactivan cAMP/cGMP por hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster, formando el 5'-monofosfato inactivo. Dado que las PDE proporcionan el único medio para degradar los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, las PDE desempeñan un papel esencial en la señalización de nucleótidos cíclicos. Las actividades catalíticas de las PDE proporcionan la descomposición de los cN en un espectro de concentraciones de cN en todas las células, y sus mecanismos reguladores variados proporcionan integración y comunicación cruzada con innumerables vías de señalización. Las PDE particulares se dirigen a compartimientos discretos dentro de las células donde controlan el nivel de cN y esculpen microambientes para una variedad de señalosomas de cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011,91:651-690).
Sobre la base de la especificidad de sustrato, las familias de PDE pueden dividirse en tres grupos: 1) Las PDE específicas de cAMP, que incluyen PDE4, PDE7 y PDE8, 2) las enzimas selectivas de cGMP, PDE5 y PDE9, y 3) las p De de sustrato dual, PDE1, PDE2, PDE3, así como PDE10 y PDE11.
La PDE1, previamente nombrada PDE estimulada por calmodulina (CaM-PDE), es única ya que es Ca2+-dependientemente regulada vía calmodulina (CaM, una proteina de unión a Ca2+ de 16 kDa) complejada con cuatro Ca2+ (para la revisión, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91:651 -690) Por lo tanto, la PDE1 representa un enlace regulador interesante entre los nucleótidos cíclicos y el Ca2+ intracelular. La familia PDE1 está codificada por tres genes: PDE1A (mapeado en el cromosoma humano 2q32), PDE1B (ubicación del cromosoma humano, hcl: 12q 13) y PDE1C (hcl: 7p14.3). Tienen promotores alternativos y dan lugar a una multitud de proteínas mediante el empalme alternativo que difiere en sus propiedades reguladoras, afinidades del sustrato, actividades específicas, constantes de activación para CaM, distribución tisular y pesos moleculares. Se identifican más de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares varían de 58 a 86 kDa por monómero. El dominio regulador N-terminal que contiene dos dominios de unión Ca2+/CaM y dos sitios de fosforilación diferencian sus proteínas correspondientes y modulan sus funciones bioquímicas. PDE1 es una PDE de doble sustrato y el subtipo PDE1C tiene la misma actividad hacia cAMP y cGMP (Km = 1-3 pM), mientras que los subtipos PDE1A y PDE1B tienen preferencia por cGMP (Km para cGMP = 1-3 pM y para cAMP = 10-30 pM).
Los subtipos de PDE1 están altamente enriquecidos en el cerebro y se situan especialmente en el cuerpo estriado (PDE1B), el hipocampo (PDE1A) y la corteza (PDE1A) y esta localización se conserva en las especies (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099) En la corteza, la PDE1A está presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas de salida), y se utilizan como un marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de la PDE1 mejoran los niveles de los segundos mensajeros cN que conduce a una excitabilidad neuronal mejorada.
Por lo tanto, la PDE1 es un objetivo terapéutico para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso y los inhibidores de la PDE1 pueden mejorar los niveles de los segundos mensajeros cAMP/cGMP que conducen a la modulación de procesos neuronales y a la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotróficos y moléculas neuroprotectoras. Estas propiedades de mejora de la plasticidad neuronal junto con la modulación de la transmisión sináptica hacen a los inhibidores de PDE1 buenos candidatos como agentes terapéuticos en muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas. La evaluación de los inhibidores de la PDE1 en modelos de animales (para revisiones véanse p. ej. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22 (4), 349-354; y Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5 (Feb.), 21) han sugerido el potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la PDE1 en trastornos neurológicos, como p. ej. las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos psiquiátricos como p. ej. trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), síndrome de la pierna inquieta, depresión, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS). También ha habido solicitudes de patente que reivindican que los inhibidores de la PDE1 son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la mejora de la señalización de la progesterona, tal como la disfunción sexual femenina (p. ej., el documento WO 2008/070095).
Los documentos WO 2008/139293 y WO 2010/084438 (Pfizer Inc.) y WO 2004/099211 (Bayer AG) describen la 1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-onas como inhibidores de la PDE9.
Los documentos WO 2004/026876 (Bayer Healthcare AG), WO 2004/018474 (Bayer Healthcare AG) y EP 2305262 (Boehringer Ingelheim Int) se refieren a los derivados de pirazolo[3,4-d] pirimidina-4-ona como inhibidores de la fosfodiesterasa.
Los compuestos de la invención pueden ofrecer alternativas a los tratamientos comercializados actuales para los trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos, tratamientos que no son eficaces en todos los pacientes. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de métodos alternativos de tratamiento.
Compendio de la invención
Las enzimas PDE1 se expresan en el Sistema Nervioso Central (CNS), lo que hace a esta familia génica una fuente atractiva de nuevos objetivos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son inhibidores de la PDE1, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. Preferiblemente, dichos compuestos son al menos diez veces más fuertes como inhibidores de la PDE1 que como inhibidores de la PDE9 para evitar efectos potencialmente no deseados asociados con la inhibición de PDE9.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
Y es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o
R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi; o
R2 es piridinilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1 -C3 , alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 , cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5 ; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilos de 5 miembros sustituidos con alquilo C1-C3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3 , fenilo, dialquilamina y oxetano;
y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La referencia al Compuesto (I) incluye la base libre del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto I, tales como sales de adición ácida del Compuesto (I), mezclas racémicas del Compuesto (I), o el enantiómero correspondiente y/o el isómero óptico del Compuesto I, y formas polimórficas y amorfas del Compuesto (I), así como formas tautoméricas del Compuesto (I). Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) para uso en terapia.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I), para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I), y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos según la fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto según la fórmula (I), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
Definiciones
Enzimas PDE1:
La familia de la isoenzima PDE1 incluye numerosas isoformas de PDE1 variantes de empalme. Tiene tres subtipos, PDE1A, PDE1B y PDE1C que se dividen además en diversas isoformas. En el contexto de la presente invención, PDE1 y enzimas PDE1 son sinónimos y se refieren a enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C, así como sus isoformas, a menos que se especifique lo contrario.
Inhibidores de la PDE1 e inhibidores de la PDE9:
En el contexto de la presente invención se considera que un compuesto es un inhibidor de la PDE1 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel IC50 de cualquiera de las tres isoformas de PDE1 es 10 micromolar o menos, preferiblemente menos de 9 micromolar, tal como 8 micromolar o menos, tal como 7 micromolar o menos, tal como 6 micromolar o menos, tal como 5 micromolar o menos, tal como 4 micromolar o menos, tal como 3 micromolar o menos, más preferiblemente 2 micromolar o menos, tal como 1 micromolar o menos, en particular 500 nM o menos. En realizaciones preferidas, la cantidad requerida de inhibidor de PDE1 requerida para alcanzar el nivel IC50 de PDE1B es 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso 80 nM o menos, tal como 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son al menos diez veces más fuertes como inhibidores de la PDE1 que los inhibidores de la PDE9, es decir, la cantidad del compuesto requerida para alcanzar el nivel IC50 de una o más de las tres isoformas de PDE1 es al menos diez veces menos que la cantidad del mismo compuesto requerida para alcanzar el nivel IC50 de la enzima PDE9.
Sustituyentes:
En el presente contexto, "opcionalmente sustituido" significa que el resto indicado puede estar o no sustituido, y cuando está sustituido es mono, di o trisustituido. Se entiende que cuando no se indican sustituyentes para un resto "opcionalmente sustituido", entonces la posición está retenida mediante un átomo de hidrógeno.
Como se utiliza en el contexto de la presente invención, se utilizan indistintamente los términos "halo" y "halógeno" y se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
Un intervalo dado puede indicarse indistintamente con "-" (guión) o "a", p. ej. el término "alquilo C1-C3 "es equivalente a "alquilo C1 a C3".
Los términos "alquilo C1-C3", "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C5", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C7" y "alquilo C1-C8" se refieren a un hidrocarburo saturado lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2­ butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.
El término cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
El término "dialquilamina" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1 -C3.
El término "alcoxi C3-C4" se refiere a un resto de la fórmula -OR', en donde R' indica alquilo C1-C3 como se definió anteriormente. Fluoroalcoxi C1-C3 se refiere a un alcoxi C1-C3 sustituido con uno o más flúor.
El término "cicloalcoxi C3-C4" se refiere a un resto de la fórmula -OR', en donde R' es un grupo cicloalquilo C3-C4 monocíclico saturado. El término "metilcicloalcoxi C4-C5" se refiere a un grupo metilo sustituido con un grupo cicloalcoxi C4-C5.
Formas isoméricas y tautoméricas
Cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, a menos que se especifique lo contrario, el compuesto enantioméricamente o diastereoméricamente puro, así como mezclas de los enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma tautomérica que los compuestos puedan formar se incluya dentro del alcance de la presente invención.
Sales farmacéuticamente aceptables:
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional tratando una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se describen a continuación ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables en el presente contexto pretenden indicar sales no tóxicas, es decir, fisiológicamente aceptables. El término sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobromuro, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido salicílico, sacarina y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico. Algunos de los ácidos enumerados anteriormente son di- o tri- ácidos, es decir, ácidos que contienen dos o tres hidrógenos ácidos, tales como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y ácido maleico.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de ácidos y bases útiles para formar sales farmacéuticamente aceptables, p. ej., en Stahl y Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Cantidad terapéuticamente eficaz:
En el presente contexto, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada fin dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que puede lograrse la determinación de una dosificación apropiada utilizando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, lo cual está todo dentro de las habilidades ordinarias de un médico capacitado.
Tratamiento y tratar:
En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" pretende indicar el manejo y cuidado de un paciente con el fin de aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar el progreso de la manifestación clínica de la enfermedad o curar la enfermedad. El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
Rutas de administración
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por cualquier vía adecuada, tal como la vía oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica y parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular e intravenosa); siendo preferida la vía oral.
Se apreciará que la vía dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo.
Formulaciones farmacéuticas y excipientes
En lo siguiente, el término "excipiente" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes farmacéuticos que incluyen, pero no se limitan a, rellenos, antiadherentes, aglutinantes, revestimientos, colores, desintegrantes, sabores, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, edulcorantes , disolventes, vehículos y adyuvantes.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse con excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (2012), editado por Allen, Loyd V., Jr.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), tal como uno de los compuestos descritos en la Sección Experimental de la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación oral sólidas tales como comprimidos, cápsulas, polvos y gránulos; y formas de dosificación oral líquida tales como disoluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes, así como polvos y gránulos para disolver o suspender en un líquido apropiado.
Las formas de dosificación oral sólidas pueden presentarse como unidades discretas (p. ej., comprimidos o cápsulas duras o blandas), cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y preferiblemente uno o más excipientes adecuados. Donde sea apropiado, las formas de dosificación sólidas pueden prepararse con revestimientos tales como revestimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar una liberación modificada del ingrediente activo tal como liberación retardada o prolongada según los métodos bien conocidos en la técnica. Donde sea apropiado, la forma de dosificación sólida puede ser una forma de dosificación que se desintegra en la saliva, tal como por ejemplo un comprimido bucodispersable.
Ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral sólida incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, almidón de maíz, lactosa, manitol, povidona, croscarmelosa sódica, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. De manera similar, la formulación sólida puede incluir excipientes para formulaciones de liberación retardada o prolongada conocidas en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o hipromelosa.
Si se utiliza material sólido para administración oral, la formulación puede prepararse, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo con excipientes sólidos y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina convencional de formación de comprimidos; o la formulación puede colocarse, por ejemplo, en una cápsula dura, p. ej. en forma de polvo, pelet o mini comprimidos. La cantidad de excipiente sólido variará ampliamente, pero normalmente oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación.
Las formas de dosificación oral líquida pueden presentarse como, por ejemplo, elixires, jarabes, gotas orales o una cápsula llena de líquido. Las formas de dosificación oral líquida también pueden presentarse como polvos para una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. Ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral líquida incluyen, pero no se limitan a, etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, poloxámeros, sorbitol, polisorbato, mono y diglicéridos, ciclodextrinas, aceite de coco, aceite de palma y agua. Las formas de dosificación oral líquida pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un líquido acuoso o no acuoso, o incorporando el ingrediente activo en una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Pueden utilizarse excipientes adicionales en formulaciones orales sólidas y líquidas, tales como colorantes, saborizantes y conservantes.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones para inyección o infusión, concentrados para inyección o infusión, así como polvos estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones estériles para inyección o infusión antes de su uso. Ejemplos de excipientes adecuados para la formulación parenteral incluyen, pero no se limitan a, agua, aceite de coco, aceite de palma y disoluciones de ciclodextrinas. Las formulaciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y volverse isotónicas con suficiente disolución salina o glucosa.
Otros tipos de composiciones farmacéuticas incluyen supositorios, inhalantes, cremas, geles, parches dérmicos, implantes y formulaciones para administración bucal o sublingual.
Es requisito que los excipientes utilizados para cualquier formulación farmacéutica cumplan con la vía adecuada de administración y sean compatibles con los ingredientes activos.
Dosis:
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosificaciones diarias pueden estar en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones exactas dependerán de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto a tratar, la naturaleza y la gravedad de la afección a tratar, cualesquiera enfermedades concomitantes que se van a tratar, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosificación oral típica para adultos estará en el intervalo de 0,1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, tal como 1-500 mg/día, tal como 1-100 mg/día o 1-50 mg/día . Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han identificado compuestos que son inhibidores de la PDE1 y, como tales, son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Sorprendentemente, los compuestos de la invención son significativamente más fuertes como inhibidores de la PDE1 en comparación con los inhibidores de la PDE9.
Por tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto, para uso en el tratamiento de otra enfermedad cerebral que podría ser un trastorno neurodegenerativo o un trastorno psiquiátrico. En una realización preferida, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En otra realización preferida, se selecciona el trastorno psiquiátrico del grupo que consiste en trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS). Otros trastornos cerebrales podrían ser, p. e. síndrome de la pierna inquieta.
La presente invención proporciona compuestos para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Esta invención proporciona además compuestos de fórmula (I) eficaces en la inhibición de la PDE1 para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo.
Esta invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Ejemplos de trastornos psiquiátricos que pueden tratarse según la presente invención incluyen el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS).
Esta invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para el tratamiento del síndrome de la pierna inquieta.
Realizaciones de la invención
A continuación, se describen realizaciones de la invención. La primera realización se denomina E1, la segunda realización se designa E2 y así sucesivamente
En una primera realización E1 la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en donde
Y es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o
R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi; o
R2 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 , cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5 ; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilos de 5 miembros sustituidos con alquilo C1-C3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3 , fenilo, dialquilamina y oxetano;
y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
E2. El compuesto de la realización 1, en donde Y es N.
E3. El compuesto de la realización 1, en donde Y es CH.
E4. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -3, en donde R1 es un alquilo C2-C8 lineal o ramificado o un cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado tal como ciclopropilo.
E5. El compuesto de la realización 4, en donde dicho alquilo C2-C8 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado está sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi.
E6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-3, en donde R1 se selecciona de oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
E7. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -6, en donde R2 es fenilo.
E8. El compuesto de la realización 7, en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor y cloro.
E9. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-6, en donde R2 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor y cloro.
E10. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-6, en donde R2 es un cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado tal como ciclohexilo.
E11. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -10, en donde R3 es alquilo C1-3 tal como metilo.
E12. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -10, en donde R3 es metilo sustituido con un fenilo. E13. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -10, en donde R3 es metilo sustituido con un metoxi u oxetano E14. El compuesto de la realización 1, en donde
Y es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 ; o
R2 es piridina sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1 -C3 , cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5 ;
R3 es alquilo C1-C3 tal como metilo; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3 , fenilo y oxetano.
E15. El compuesto de la realización 6, en donde dicho oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo está opcionalmente sustituido con metilo.
E16. El compuesto de la realización 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
6-bencil-5-(ciclohexilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(ciclohexilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5- (ciclohexilmetil)-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6- etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
6-(metoximetil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-isopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-(oxetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-clorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-bencil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(3-clorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5- [(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
6- metil-5-(p-tolilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
1-isopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
1-ciclopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona:
1-etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(2S,3R)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(2R,3R)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos.
E17. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -16, en donde dicho compuesto tiene un valor de IC50 de PDE1A, PDE1B o PDE1C, determinado como se describe en la sección "ensayo de inhibición de la PDE1", de 10 micromolar o menos, tal como 5 micromolar o menos, tal como 4 micromolar o menos, tal como 3 micromolar o menos, tal como 2 micromolar o menos, tal como 1 micromolar o menos, tal como 500 nM o menos, tal como 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, tal como 200 nM o menos, tal como 100 nM o menos.
E17. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -17 para uso en terapia.
E17. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-17, para uso como un medicamento.
E20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-17 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E21. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-17 para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
E22. Uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-17, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patentes y patentes, citadas en la presente memoria, son incorporadas por la presente mediante referencia en su totalidad y en la misma medida que si cada referencia se indicara individualmente y específicamente para ser incorporada como referencia y se estableciera en su totalidad (en la medida máxima permitida por la ley). Los encabezados y subencabezados se utilizan en la presente memoria solo por conveniencia, y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (que incluye "por ejemplo", "p. ej." y "como tal") en la presente memoria descriptiva pretende meramente iluminar mejor la invención, y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.
La citación e incorporación de documentos de patente en la presente memoria se realiza solo por conveniencia, y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o exigibilidad de dichos documentos de patente.
La presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia recitadas en las reivindicaciones adjuntas a la misma, según lo permitido por la ley aplicable.
Compuestos de la invención
Tabla 1: Compuestos de la invención
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
nd significa "no determinado"
La Tabla 1 enumera el valor de IC50 para la inhibición de la PDE1 meidante los compuestos de la invención. El valor de IC50 se refiere a la concentración (nM) del compuesto requerida para alcanzar el 50% de inhibición de la enzima PDE1 a la concentración especifica de sustrato.
Para fines comparativos, la tabla también enumera el % de inhibición de la PDE9 a 10 pM, que se refiere al % de inhibición de la enzima PDE9 obtenida a una concentración de 10 micromolar del compuesto.
Los ensayos PDE1 y PDE9 se describen en la sección experimental.
Sección experimental
Preparación de los compuestos de la invención-métodos generales
Figure imgf000012_0001
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los materiales de partida utilizados en la presente memoria están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos de rutina conocidos en la técnica, tales como los métodos descritos en libros de referencia estándar tal como "Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XIII "(publicado por Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783) Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los esquemas son representativos de métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención. No deben limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Método 1:
Esquema 1
Figure imgf000012_0002
donde R1 y R3 son como se describen para la fórmula I y R4 es un grupo alquilo tal como metilo o etilo.
Los compuestos de fórmula general II (Esquema 1) pueden prepararse como se describe en la literatura (J. Med. Chem 2009, 52, 7949). Los compuestos de fórmula general IVa pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas generales II y III como se describe en la literatura (J. Med. Chem 2009, 52, 7949).
Método 2:
Esquema 2
Figure imgf000012_0003
donde R2 y R3 son como se describen para la fórmula I.
Los compuestos de fórmula general VII (Esquema 2) pueden prepararse calentando una mezcla de compuestos de fórmulas generales V y VI en un disolvente tal como agua. Los compuestos de fórmula general VIII pueden prepararse tratando compuestos de fórmula general VII con cloruro de fosforilo y dimetilformamida.
Método 3:
Esquema 3
donde Ri y R3 son como se describen para la fórmula I.
Los compuestos de fórmula general IV (Esquema 3) pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula general IX con un ácido tal como ácido trifluoroacético.
Método 4:
Esquema 4
Figure imgf000013_0001
donde R1, R2 y R3 son como se describen para la fórmula I y X es un grupo saliente tal como, pero no se limita a, cloruro, bromuro, yoduro o mesilato.
Los compuestos de fórmula general I (Esquema 4) pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula general X con compuestos de fórmula general XI en presencia de una base tal como, pero no se limitan a, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Método 5:
Esquema 5
Figure imgf000013_0002
Los compuestos de fórmula general I (Esquema 5) pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula general VIII con hidrazinas de fórmula general XII.
Método 6:
Esquema 6
Figure imgf000013_0003
donde R1, R2 y R3 son como se describen para la fórmula I, X es un grupo saliente tal como, pero no se limita a, cloruro, bromuro, yoduro o mesilato e Y es CH.
Los compuestos de fórmula general I (Esquema 6) pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula general VIII con hidrazina seguido de alquilación con compuestos de fórmula general XIV.
Métodos generales, Métodos LC-MS
Método A: Se utilizó un sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS. Columna: Agilent TC-C18, 5 pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método B: Se utilizó un sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS. Columna: Waters XBridge Shield RP18, 5 pm, 2,1x50 mm; Temperatura de la columna: 40 °C; Sistema disolvente: A = agua/amoniaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: elución en gradiente lineal con A:B = 95:5 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0.8 ml/min.
Método C: Se utilizó un sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 gm; 2,0x50 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método D: Se utilizó un Waters Acquity UPLC-MS. Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 gm; 2,1x50 mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con un caudal de 1,2 ml/minuto.
Método E: Se utilizó un Waters Acquity UPLC-MS. Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 gm; 2,1x50 mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema disolvente: A = agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/agua/ácido fórmico (94,9:5:0,1); Método: elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con un caudal de 1,2 ml/minuto.
Intermedios
Intermedio: 5-amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000014_0001
A una mezcla de diclorohidrato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina (5,0 g, 26 mmol) y Et3N (5,62 g, 55,5 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió 2-(etoximetilen)malononitrilo (3,23 g, 26,4 mmol). Se agitó la mezcla a 60 °C durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío. Se lavó el residuo con agua (40 ml) y luego con DCM (40 ml). La torta del filtro se secó al vacío para dar 5-amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (2,3 g, 45% de rendimiento). Se preparó el siguiente intermedio de manera similar:
5-amino-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo y 5-amino-1 -propil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo
Intermedio: 5-amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000014_0002
A una mezcla de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (2,3 g, 12 mmol) en EtOH (40 ml) se añadieron H2O2 (10 ml) y NH3.H2O en agua (10 ml). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 12 horas. Se enfrió la mezcla rápidamente con Na2SO32N (40 ml) y se evaporó al vacío. Se lavó el residuo con agua (20 ml x 2). La torta del filtro se secó al vacío para dar 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (1,3 g, 51% de rendimiento). Se prepararon los siguientes intermedios de manera similar:
5-amino-1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida; y
5-amino-1 -propil-1 H-pirazol-4-carboxamida
Intermedio: 6-bencil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000015_0001
A una disolución de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,47 mmol) y 2-fenilacetato de etilo (234 mg, 1,43 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió NaOEt (97 mg, 1,43 mmol). Se agitó la mezcla a 140 °C durante 1 hora en condiciones de microondas. Se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para dar 6-bencil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (120 mg, rendimiento: 77%).
Se preparó el siguiente intermedio de manera similar:
6-metil-1 -propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Intermedio: 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000015_0002
A una disolución de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (1,0 g, 4,76 mmol) y ortoformiato de trietilo (7,72 g, 47,6 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió Cs2CO3 (3,1 g 9,5 mmol). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 36 horas. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con agua (30 ml x 2) y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se evaporó al vacío. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH de 20:1 a 5:1) para dar 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (560 mg, 50% de rendimiento).
Se prepararon los siguientes intermedios de manera similar:
6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, preparado a partir de 5-amino-1-propil-1H-pirazol-4-carboxamida y ortoformiato de trietilo;
6-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, preparado a partir de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida y propionato de metilo;
6-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, preparado a partir de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida y 2-metoxiacetato de metilo;
6-isopropil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, preparado a partir de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida e isobutirato de metilo; y
6- (oxetan-3-ilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, preparado a partir de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida y 2-(oxetan-3-il) acetato de metilo.
Intermedio: 4-hidroxi-1 -(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000015_0003
A una disolución de 4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona (12 g, 95 mmol) en H2O (200 ml) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (13,05 g, 95,16 mmol). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 16 horas. Se obtuvo un sólido. Se filtró la mezcla. La torta del filtro se secó al vacío para dar 4-hidroxi-1 -(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (22,0 g, 63,7 mmol, 67% de rendimiento) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. 1H NMR (DMSO-d6400 MHz): 510,49 (br. s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,74 (s, 1 H), 5,55 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Intermedio: 4-cloro-1 -(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído
Figure imgf000016_0001
A una disolución de 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (10 g, 29 mmol) en DMF (100 ml) se añadió POCl3 (11,1 g, 72,4 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a 60 °C durante 3 horas. Se vertió la mezcla en agua con hielo (700 g) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con agua (500 ml x 2) y salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en éter de petróleo) para dar 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído (4,0 g, 8,2 mmol, 28% de rendimiento).
Intermedio: 6-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000016_0002
Se agitó una disolución de 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (1,30 g, 3,68 mmol) en TFA (40 ml) a 80-90 °C durante 72 horas. La mezcla se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo) para dar 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (500 mg, 1,8 mmol, 48% de rendimiento).
Intermedio: 2-(propan-2-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000016_0003
Se agitó una disolución de hidrazinacarboxilato de terc-butilo (3,0 g, 23 mmol) en acetona (20 ml) a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró para dar 2-(propan-2-ilideno)hidrazina-1 -carboxilato de terc-butilo (3,9 g, 23 mmol, 99% de rendimiento).
1H NMR (CDCl3400 MHz): 57,33 (br. s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Intermedio: 2-isopropilhidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000016_0004
A una disolución de 2-(propan-2-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,90 g, 22,7 mmol) en THF (22 ml) y MeOH (22 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (4,80 g, 22,7 mmol) en porciones. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo bajo un globo de N2 durante 2 horas y luego se enfrió a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1). El producto se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para dar 2-isopropilhidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 2,30 mmol, 10% de rendimiento).1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 56,67 (br. s, 1H), 5,99-5,98 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Intermedio: clorohidrato de isopropilhidrazina
Boc
,NH
HN1 hci
Figure imgf000017_0001
A una disolución de 2-isopropilhidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 2,30 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió HCl/dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró para dar clorohidrato de isopropilhidrazina (300 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 2-(dihidrofurano-3(2H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000017_0002
Se agitó una disolución de dihidrofurano-3(2H)-ona (5,0 g, 58 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butilo (7,68 g, 58,08 mmol) en MeOH (50 ml) a 15 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró para eliminar MeOH y proporcionar 2-(dihidrofuran-3(2H)-ilideno) hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (11 g, 55 mmol, 95% de rendimiento).
1H NMR (MeOD 400 MHz): 54,19 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Intermedio: 2-(tetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000017_0003
Una disolución de 2-(dihidrofurano-3(2H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (11 g, 55 mmol) en AcOH (30 ml) y H2O (60 ml) se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. Luego se añadió NaBH3CN (3,80 g, 60,4 mmol) a la disolución en porciones. Se agitó la mezcla resultante a 15 °C durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla con NaOH 2M (500 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3), se lavó la capa orgánica con salmuera (300 ml x 3), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el 2-(tetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (11 g, bruto).
Intermedio: clorohidrato de (tetrahidrofuran-3-il)hidrazina
Figure imgf000017_0004
Se añadió a una disolución de 2-(tetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1 -carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 9,9 mmol) en MeOH (50 ml) HCl/dioxano (4 M, 9,1 ml) gota a gota. Se agitó la disolución a 0 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla para eliminar el disolvente y proporcionar el clorhidrato de (tetrahidrofurano-3-il)hidrazina (1 g).
Intermedio: 1-ciclopropilhidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Figure imgf000017_0005
Se añadió a una disolución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 11,02 ml) en THF (10 ml) azadicarboxilato de di-terc-butilo (1,27 g, 5,51 mmol) a -78 °C bajo argón. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de NH4G (ac. sat. 10 ml) a 0 °C, y luego se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2OS4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo) para dar 1 -ciclopropilhidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (1,20 g, 4,41 mmol, 80% de rendimiento. 1H NMR (MeOD 400 MHz): 52,84-2,92 (m, 1H), 1,46 (s, 18H), 0,67 (s, 4H).
Intermedio: clorohidrato de ciclopropilhidrazina
Figure imgf000018_0001
Se disolvió 1-ciclopropilhidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (1,20 g, 4,41 mmol) en HCl/dioxano (10 ml). Se agitó la mezcla a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar clorohidrato de ciclopropilhidrazina (0,45 g, 4,14 mmol, 94% de rendimiento). 1H NMR (MeOD 400 MHz): 52,58-2,63 (m, 1H), 0,60­ 0,70 (m, 4H).
Intermedio: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000018_0002
Una mezcla de NH2NH2.H2O (35 mg, 0,69 mmol), 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído (200 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (208 mg , 2,06 mmol) en EtOH (3 ml) se agitó a 130 °C bajo irradiación con microondas durante 1 hora. La mezcla se concentró y el crudo se purificó meidante TLC preparativa (acetato de etilo) para dar 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (130 mg, 0,472 mmol, 69% de rendimiento).
Intermedio: 2-(2-metildihidrofurano-3(2H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000018_0003
Se agitó una disolución de 2-metildihidrofurano-3(2H)-ona (5,0 g, 50 mmol) y N-aminocarbamato de bencilo (8,3 g, 50 mmol) en MeOH seco (150 ml) a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró para dar 2-(2-metildihidrofuran-3(2H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de bencilo (12 g, rendimiento del 97%)
Intermedios: 2-(cis-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo y 2-(trans-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000018_0004
A una disolución de 2-(2-metildihidrofuran-3(2H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de bencilo (12 g, 48 mmol,) en H2O (96 ml) se añadió AcOH (40 ml). Se agitó la mezcla a 15 °C durante 1 hora. Luego se añadió NaBH3CN (3,34 g, 53,2 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a 15 °C durante 2 horas. Se ajustó la mezcla a pH=8 mediante NaOH 5N (ac.). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H2O (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo) para dar una mezcla de 2-(cis-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo y 2-(trans-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo (6,0 g, 50% de rendimiento). Se purificaron 2 g de la mezcla mediante SFC dos veces para dar
2-(trans-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1 -carboxilato de bencilo (700 mg, 32,5% de rendimiento) (Rt = 5,671 min (1a serie), 5,754 min (2a serie)) 1H NMR (CDCh 400 MHz): 57,35 (s, 5H), 6,23 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 3,85-3,84 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,59 (bs, 1 H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,88-1,87 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H). y 2-(cis-2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo (450 mg, 20,7% de rendimiento) (Rt = 8,354 min). 1H NMR (CDCh 400 MHz): 57,35 (s, 5H), 6,22 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 3,87-3,86 (m, 1 H), 3,74­ 3,68 (m, 1H) ), 3,59 (bs, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,88-1,87 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Condición SFC 1: Instrumento: SFC-80-(8); Columna: AD 250 mm x 30 mm, 5 pm; Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: EtOH (0,1% NH3H2O), A:B = 70:30 a 60 ml/min; Temperatura de la columna: 38 °C; Presión de la boquilla: 100 bar; Temperatura de la boquilla: 60 °C; Temperatura del evaporador: 20 °C; Temperatura del condensador: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm
Condición SFC 2: Instrumento: MG-II; Columna: AY250 mm x 30 mm, 10 pm; Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: EtOH (0,1% NH3H2O), A:B = 75:25 a 60 ml/min; Temperatura de la columna: 38 °C; Presión de la boquilla: 100 bar; Temperatura de la boquilla: 60 °C; Temperatura del evaporador: 20 °C; Temperatura del condensador: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm
Intermedio: clorohidrato de cis-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina
Cbz
Figure imgf000019_0001
A una disolución de 2-(cis -2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina-1-carboxilato de bencilo (800 mg, 3,20 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió HCl 1 M (1 M, 9,6 ml) y Pd/C (500 mg) (húmedo, 10% de Pd con 50% de agua) bajo N2. Se desgasificó la suspensión al vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla a 25 °C bajo H2 (275,79 KPa (40 psi)) durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró el filtrado para dar clorohidrato de cis-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina (450 mg, 92% de rendimiento) 1H NMR (DMSO d6400 MHz): 5 8,55 (bs, 1H), 8,18 (bs, 1H), 7,43-7,18 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 2,06-2,02 (m , 2H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermedio: 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000019_0002
Se agitó una disolución de hidrazinacarboxilato de terc-butilo (6,6 g, 50 mmol) y dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (5 g, 50 mmol) en MeOH (50 ml) a 15 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró para eliminar MeOH y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (10 g, 47 mmol, 93% de rendimiento).
Intermedio: 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000019_0003
Se agitó una mezcla de 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-ilideno)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (10 g, 47 mmol) en AcOH (50 ml) y H2O (100 ml) a 15 °C durante 0,5 horas. Luego se añadió NaBH3CN (3,23 g, 51 mmol) a la disolución. Se agitó la mezcla resultante a 15 °C durante 2 horas. Se basificó la mezcla con NaOH 2 M (ac.) (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3), se lavó la capa orgánica con salmuera (200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina-1 -carboxilato de terc-butilo (9 g). Intermedio: clorohidrato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina
Figure imgf000019_0004
A una disolución de 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (550 mg, 2,54 mmol) en MeOH (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) se añadió HCl/MeOH (20 ml). Se agitó la mezcla resultante a 10 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró para dar clorohidrato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina (500 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 4-isocianato-4-metiltetrahidro-2H-pirano
Figure imgf000020_0001
A una disolución del compuesto ácido 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4,00 g, 27,8 mmol) y trietilamina (4,21 g, 41,6 mmol, 5,77 ml en tolueno (100 ml) se añadió DPPA (8,40 g, 30,53 mmol 6,61 ml) .Se agitó la mezcla a 85 °C durante 2h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 1M (acuoso) (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml * 2). Se lavó la capa orgánica con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 4-isocianato-4-metiltetrahidro-2H-pirano (2 g).
Intermedio: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina
Figure imgf000020_0002
A una disolución del compuesto 4-isocianato-4-metiltetrahidro-2H-pirano (3,00 g, 21 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) se añadió HCl 5M (ac.) (20 ml). Se agitó la mezcla a 10-15 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en diclorometano (30 ml) y se filtró. La torta del filtro se secó para dar clorohidrato de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina. A una suspensión de clorohidrato de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (200 mg, 1,32 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (5 ml) se añadió resina de intercambio iónico (100 mg). Se agitó la mezcla a 15-20 °C durante 5 min. Se filtró la mezcla y el filtrado se utilizó directamente para la siguiente etapa. Se obtuvo una disolución de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina en diclorometano (5 ml).
Intermedio: 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000020_0003
A una disolución de 3-(4-cianofenil)-1,2-oxaziridina-2-carboxilato de terc-butilo (Journal of Organic Chemistry, 58(18), 4791, 1993) (1 eq.) en diclorometano (5 ml) se añadió 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (200 mg, 0,81 mmol). Se agitó la mezcla a 15-20 °C durante 16 horas y a reflujo (50 °C) durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg).
Intermedio: clorohidrato de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina
Figure imgf000020_0004
Una disolución de 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,30 mmol, 1 eq) en HCl en acetato de etilo (5 ml) se agitó a 15-20 °C durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavó la torta del filtro con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se secó para dar clorohidrato de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina (30 mg). Compuestos de la invención
Ejemplo 1: 6-bencil-5-(ciclohexilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona A una disolución de 6-bencil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,64 mmol) y (bromometil)ciclohexano (137 mg, 0,77 mmol) en DMF (2 ml) se añadió K2CO3 (178 mg, 1,29 mmol). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 8 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (3 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se evaporó. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (DCM:acetato de etilo) para dar 6-bencil-5-(ciclohexilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (20 mg, rendimiento: 7%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 58,05 (m, 2H), 7,53-7,28 (m, 3H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,91-3,83 (bs, 2H), 3,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H) ), 1,74-1,63 (m, 7H), 1,17-1,09 (m, 4H). LC-MS: tR = 3,24 min (Método A), m/z = 407,2 (MH+).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
Ejemplo 2: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure imgf000021_0001
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 58,10 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4, 2H), 6,86 (d, J = 8,4, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355,1 (MH+); tR = 0,61 (Método D)
Ejemplo 3: 5-(ciclohexilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona
Figure imgf000021_0002
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y (bromometil)ciclohexano.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 58,03 (s, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,93 (bs, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1,93-1,65 (m, 8H), 1,20-1,09 (m, 5H). LC-MS (m/z) 331,2 (MH+); tR = 2,63 (Método C) Ejemplo 4: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1 -propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
etil-1 -propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 1 -(clorometil)-4-metoxibenceno. z): 58,08 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz 2H), 5,30 (bs, 2H), 4,27 (t, J = ), 2,55 (s, 3H), 1,97-1,92 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 313,1 (MH+); tR = 2,54
etil)-6-metil-1 -propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Preparado a partir de 6-metil-1 -propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y (bromometil)ciclohexano.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 58,02 (s, 1 H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (bs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,74­ 1,65 (m, 6H), 1,20-1,09 (m, 5H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 289,2 (MH+); tR = 2,84 (Método C) Ejemplo 6: 6-etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000022_0001
Preparado a partir de 6-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 1 -(clorometil)-4-metoxibenceno
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,30 (bs, 2H), 4,84-4,78 (m, 1 H), 4,15-4,13 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 1,95­ 1,92 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369,2 (MH+); tR = 2,34 (Método B).
Ejemplo 7: 6-(metoximetil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000022_0002
Preparado a partir de 6-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,11 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 385,2 (MH+); tR = 2,42 (Método C).
Ejemplo 8: 6-isopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000022_0003
Preparado a partir de 6-isopropil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,07 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,36 (bs, 2H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,24-1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383,2 (MH+); tR = 2,76 (Método C).
Ejemplo 9: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-(oxetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000022_0004
Preparado a partir de 6-(oxetan-3-ilmetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 1 -(clorometil)-4-metoxibenceno.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,07 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,36 (bs, 2H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,24-1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 411,2 (MH+); tR = 2,07 (Método B).
Ejemplo 10: 5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000023_0001
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,25 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,36 (br. s, 2H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,16 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,41-2,37 (m, 5H), 1,94 (d, J = 12,8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 342,2 (MH+); tR = 2,35 (Método C).
Ejemplo 11: 5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000023_0002
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-2-fluorobenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,08-6,94 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,41 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,41-2,34 (m, 5H), 1,94 (d, J = 12,0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 342,2 (MH+); tR = 2,36 (Método C).
Ejemplo 12: 5-[(4-clorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000023_0003
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-4-clorobenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,33 (br. s, 2H), 4,44-4,37 (m, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,6 Hz, J = 3,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,42-2,34 (m, 5H), 1,94 (dd, J = 12,8 Hz, J = 2,4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 358,1 (MH+); tR = 2,52 (Método C).
Ejemplo 13: 5-bencil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c] piridin-4-ona
Figure imgf000023_0004
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y (bromometil)benceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,18 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,40 (br. s, 2H), 4,42 (m, 1H) , 4,17 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 5H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 324,2 (MH+); tR = 2,11 (Método C).
Ejemplo 14: 5-[(3-clorofenil)metil]-6-metil-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000024_0001
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-3-clorobenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20-8,18 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,31-6,28 (m, 1H), 5,36 (br. s, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 5H), 1,97 (m, 2H). LC-MS (m/z) 358,2 (MH+); tR = 2,29 (Método C).
Ejemplo 15: 5-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000024_0002
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,17 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,35 (br. s, 2H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,42-2,36 (m, 5H), 1,95 (d, J = 12,4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 342,2 (MH+); tR = 2,16 (Método C).
Ejemplo 16: 6-metil-5-(p-tolilmetil)-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000024_0003
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 1-(bromometil)-4-metilbenceno.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,18 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 5,35 (br. s, 2H), 4,41 (m, 1,H), 4,17 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,42-2,31 (m, 8H), 1,95 (d, J = 12,8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 338,2 (MH+); tR = 2,04 (Método B).
Ejemplo 17: 5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000024_0004
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 5-(bromometil)benzo[d][1,3]dioxol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66-6,62 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 5H), 1,96-1,93 (m, 2H). LC-MS (m/z) 368,2 (MH+); tR = 2,26 (Método C).
Ejemplo 18: 5-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-6-metil-1 -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000025_0001
Preparado a partir de 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 5H), 1,94-1,91 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355,2 (MH+); tR = 1,84 (Método B).
Ejemplo 19: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000025_0002
Se añadió trietilamina (198 mg, 0,27 ml, 2,0 mmol) a 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído (100 mg, 0,34 mmol) y diclorohidrato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina (65 mg, 0,34 mmol) en etanol (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación con microondas (130 °C durante 30 minutos y luego 150 °C durante 20 minutos). La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de heptano y acetato de etilo) para dar 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (9 mg, 7% de rendimiento).
1H NMR (DMSO de 600 MHz) 58,07 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,73 (s, 1 H), 5,25 (bs, 2H), 4,71 -4,64 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 11,3, 4,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 11,8, 10,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (qd, J = 12,6, 4,8 Hz, 2H), 1,85 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 354,1 (MH+); tR = 0 ,59 (Método D).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
Ejemplo 20: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1 -propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
loro-1 -(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y propilhidrazina.
Hz) 58,04 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,65 (s, 1 H), 5,24 (bs, H), 3,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,80 (h, J = 7,2 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) todo E).
Figure imgf000025_0003
-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de isopropilhidrazina.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,30 (br. s, 2H), 4,61 -4,54 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 312,1 (MH+); tR = 2,52 (Método C).
Ejemplo 22: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000026_0001
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de (tetrahidrofurano-3-il)hidrazina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23-8,15 (m, 1 H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,37-6,26 (m, 1 H), 5,29­ 5,26 (m, 2H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 3H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,56-2,30 (m, 5H). LC-MS (m/z) 340,2 (MH+); tR = 2,24 (Método C).
Ejemplo 23: 1 -ciclopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000026_0002
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de ciclopropilhidrazina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,09 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,36 (s, 1 H), 5,31 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,49 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1,09-1,20 (m, 4H). LC-MS (m/z) 310,2 (MH+); tR = 2,16 (Método B). Ejemplo 24: 1 -etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000026_0003
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y oxalato de etilhidrazina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,32 (br. s, 2H), 4,24 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 298,2 (MH+); tR = 2,33 (Método C).
Ejemplo 25: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000026_0004
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,15 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,30 (br. s, 2H), 4,31 -4,29 (m, 1 H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 4H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,86 (m, 2H). LC-MS (m/z) 354,2 (MH+); tR = 2,18 (Método B).
Ejemplo 26: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(trans)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona.
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de trans-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,21 (s, 1 H), 5,33 (br. s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (d, J = 5,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 354,2 (MH+); tR = 2,37 (Método C).
Ejemplo 27: 5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(cis)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona.
Figure imgf000027_0001
Preparado a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de cis-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)hidrazina.
H NMR (CDCl3400 MHz): 58,18 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,37-5,23 (m, 2H), 4,90 (bs, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 0,84 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 354,2 (MH+); tR = 2,28 (Método C).
Ejemplo 28: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1 -(oxetan-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000027_0002
Se agitó una mezcla de 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (30 mg, 0,111 mmol), 3-yodooxetano (41 mg , 0,223 pmol) y Cs2CÜ3 (109 mg, 334 mmol) en DMF (3 ml) a 100 °C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. Se filtró la mezcla y se purificó por HPLC preparativa básica seguida de purificación por SFC para dar 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(oxetan-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (35 mg, 36% de rendimiento).
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,59-5,52 (m, 1H), 5,31 (br. s, 2H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). LC-MS: tR = 2,080 min (Método C), m/z = 326,1 [M H]+.
Método SFC: Instrumento: SFC-13; Columna: Chiralpak AS (250 mm x 30 mm, 5um); Fase móvil: Base-ETÜH = 40/60 a 40 ml/min; Temperatura de la columna: 38 °C; Presión de la boquilla: 100 bar; Temperatura de la boquilla: 60 °C; Temperatura del evaporador: 20 °C; Temperatura del condensador: 25 °C.
Ejemplo 29: 5-(4-metoxibencil)-6-metil-1 -(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
Figure imgf000027_0003
Preparado como el ejemplo 19 a partir de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbaldehído y clorohidrato de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) hidrazina.
H NMR (CDCl3400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,78-3,71 (m, 7H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,62 (s, 3H). LC-MS (m/z) 368,2 (MH+); tR, = 2,23 (Método C).
Pruebas in vitro
Ensayo de inhibición de la PDE1
Se realizaron los ensayos de las PDE1A, PDE1B y PDE1C como sigue: se realizaron los ensayos en muestras de 60 pl que contenían una cantidad fija de la enzima PDE1 (suficiente para convertir el 20-25% del sustrato de nucleótido cíclico), un tampón (HEPES 50 mM, pH 7,6; MgCl2 10 mM; Tween20 al 0,02%), BSA 0,1 mg/ml, cAMP marcado con tritio 15 nM y cantidades variables de inhibidores. Las reacciones se iniciaron mediante la adición del sustrato de nucleótido cíclico, y las reacciones se dejaron continuar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de terminarse a través de la mezcla con 20 pl (0,2 mg) de perlas SPA de silicato de itrio (PerkinElmer). Se dejó que las perlas sedimentaran durante 1 hora en la oscuridad antes de que se contaran las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. Las señales medidas se convirtieron en actividad en relación con un control no inhibido (100%) y se calcularon los valores IC50 utilizando XIFit (modelo 205, IDBS).
Ensayo de inhibición de la PDE9
Puede realizarse, por ejemplo, un ensayo de la PDE9 como sigue: se realiza el ensayo en muestras de 60 pl que contienen una cantidad fija de la enzima PDE relevante (suficiente para convertir el 20-25% del sustrato de nucleótido cíclico), un tampón (HEPES 50 mM pH 7,6; MgCl2 10 mM; Tween20 al 0,02%), BSA 0,1 mg/ml, 225 pCi de sustrato de nucleótido cíclico marcado con 3H, cAMP marcado con tritio hasta una concentración final de 5 nM y cantidades variables de inhibidores. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato de nucleótido cíclico, y las reacciones se dejan continuar durante una hora a temperatura ambiente antes de terminarse a través de la mezcla con 15 pl de perlas SPA de silicato de itrio 8 mg/ml (Amersham). Se deja que las perlas sedimenten durante una hora en la oscuridad antes de contar las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. La señal medida se puede convertir en actividad en relación con un control no inhibido (100%) y se pueden calcular los valores IC50 utilizando la extensión Xlfit para EXCEL.
En el contexto de la presente invención, se realizó el ensayo en 60 pl de tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,6; MgCl2 10 mM; Tween20 al 0,02%) que contenía suficiente PDE9 para convertir el 20-25% de 3H-cAMP 10 nM y cantidades variables de inhibidores. Después de 1 hora de incubación, se terminaron las reacciones por adición de 15 pl de perlas SPA de silicato de itrio 8 mg/ml (Amersham). Se dejó que las perlas sedimentaran durante una hora en la oscuridad antes de que se contaran las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000029_0001
en donde
Y es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o
R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi; o
R2 es piridina sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 , cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5 ; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilos de 5 miembros sustituidos con alquilo C1-C3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3 , fenilo, dialquilamina y oxetano;
y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es N.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es CH.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde R1 es un alquilo C2-C8 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado tal como ciclopropilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 se selecciona de oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, flúor o cloro; o en donde R2 es piridina sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor y cloro.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 es un cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es alquilo C1-3 tal como metilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es metilo sustituido con un fenilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es metilo sustituido con un metoxi u oxetano.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, benzo[1,3]dioxol y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o R2 es fenilo sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 ; o
R2 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1 -C3 , cicloalcoxi C3-C4 y metilcicloalcoxi C4-C5 ;
R3 es alquilo C1-C3 tal como metilo; que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C3 , fenilo y oxetano.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
6-bencil-5-(ciclohexilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(ciclohexilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5- (ciclohexilmetil)-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6- etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
6-(metoximetil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-isopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-(oxetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-clorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-bencil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(3-clorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5- [(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
6- metil-5-(p-tolilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
1-isopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
1-ciclopropil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona:
1-etil-5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(2S,3R)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-[(2R,3R)-2-metiltetrahidrofurano-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
5-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DAHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
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