UA121925C2 - 1,5-ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[3,4-d]ПІРИМІДИН-4-ОНИ ТА 1,5-ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[4,3-c]ПІРИДИН-4-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1 - Google Patents

Abstract

Даним винаходом пропонуються 1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-они та 1,5-дигідро-4Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-они формули (І) як інгібітори PDE1 і їх застосування як лікарського засобу, зокрема, для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Цим винаходом пропонуються сполуки, які є інгібіторами ферменту РОЕТ, і їх застосування як лікарського препарату, зокрема для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів.

Цим винаходом також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього винаходу, і способи лікування розладів з використанням сполук цього винаходу.

Рівень техніки

Скрізь у цій заявці робляться посилання на різні публікації у їх повному обсязі. Розкриття цих публікацій тим самим включено в цю заявку за допомогою посилання для повнішого опису стану рівня техніки, до якого належить цей винахід.

Вторинні посередники - циклічні нуклеотиди (СМ), такі як циклічний аденозинмонофосфат (САМР) і циклічний гуанозинмонофосфат (сСаМР), грають головну роль у внутріклітинному каскаді передачі сигналів, регулюючи сМ-залежні протеїнкінази (РКА і РКО), ЕРАС (обмінні білки, що активуються САМР), фосфопротеїнфосфатази і/або катіонні канали, що активуються

СМ. У нейронах це включає активацію сСАМР- і сОаМР-залежних кіназ і подальше фосфорилування білків, що беруть участь в ранній регуляції синаптичної передачі, а також в нейрональній диференціації і виживанні. Внутріклітинні концентрації САМР і саМР строго регулюються швидкістю біосинтезу за допомогою циклаз і швидкістю руйнування за допомогою фосфодіестераз (РОЕ, ЕС 3.1.4.17). РОЕ являють собою гідролази, що включають два метали, які інактивують СсСАМР/СаМР за допомогою каталітичного гідролізу 3-естерного зв'язку, утворюючи неактивний 5'-монофосфат. Оскільки РОЕ є єдиними засобами руйнування циклічних нуклеотидів САМР їі СаМР в клітинах, то РОЕ грають суттєву роль в передачі сигналів циклічними нуклеотидами. Види каталітичної активності РОЕЄ забезпечують руйнування сМ в межах діапазону концентрацій у всіх клітинах, а їх різноманітні регуляторні механізми забезпечують інтеграцію з незліченною кількістю сигнальних шляхів і взаємовплив між ними.

Конкретні РОЕ націлені на окремі компартменти в клітинах, де вони контролюють рівень сМ і формують мікросередовище для безлічі сигналосом СМ (Зпа!топ Н. Егапсів, Міїві А. Віошпі, апа

УаскКіє 0. Согріп. Рпузіо! Нем 2011, 91: 651-690).

Сімейства РОЕ можна розділити на три групи на основі субстратно!" специфічності: 1)

Зо САМР-специфічні РОЕ, які включають РОЕ4, РОЕ7 і РОЕ8, 2) саМР-селективні ферменти -

РОЕЗ5 і РОЕУ9, і 3) двосубстратні РОЕ-РОЕТ, РОЕ2г, РОЕЗ, а також РОЕТО і РОЕ11.

РОЕ1, яка раніше називалася як РОЕ, що стимулюються кальмодуліном (Сам-РОЕ), є унікальною в тому, що вона регулюється залежно від Са: за допомогою кальмодуліну (Сам,

Саг-зв'язувальний білок масою 16 кДа) в комплексі з чотирма Са-: (для ознайомлення див.

З Натоп Н. Егапсів, Міїві А. Віошпі, апа ЧасКіе О. Согбіп. Рпувзіої Вем 2011, 91: 651-690). Таким чином, РОЕЇ1 представляє регуляторний зв'язок, що викликає інтерес, між циклічними нуклеотидами і внутріклітисним Са. Сімейство РОЕЇ кодується трьома генами: РОЕТА (картований на хромосомі людини 2432), РОЕТ1В (положення на хромосомі людини (Нсі): 12413) і

РОЕТС (Неї: 7р14.3). Вони характеризуються альтернативними промоторами і за допомогою альтернативного сплайсингу утворюють безліч білків, які відрізняються за своїми регуляторними властивостями, спорідненістю до субстрату, специфічними активностями, константами активації Сам, розподілом в тканинах і молекулярною масою. Ідентифіковано більше 10 ізоформ у людини. Їх молекулярна маса знаходиться в межах від 58 до 86 кДа на мономер. М-кінцевий регуляторний домен, який містить два Са»/Сам-зв'язувальні домени і два сайти фосфорилування, диференціює їх відповідні білки і модулює їх біохімічні функції. РОЕТ являє собою двосубстратну РОЕ, а підтип РОЕТС має рівну активність по відношенню до САМР і

СОМ (Ктае1-3 мкМ), тоді як підтипи РОЕТА і РОЕТВ характеризуються перевагою до саМР (Кт для СаМРа1-3 мкМ, а для САМР.а10-30 мкМ).

Підтипи РОЕТ знаходяться у великій кількості в мозку і розташовані головним чином в смугастому тілі (РОЕ1В), гіпокампі (РОЕЇ1 А) і корі великих півкуль (РОЕЇ1 А), і така локалізація консервативна для різних видів (Ату Вегпага єї аІ. Мешгоп 2012, 73, 1083-1099). У корі великих півкуль РОЕТА присутня головним чином в глибоких шарах 5 і 6 кори великих півкуль (вихідні шари) і використовується як специфічний маркер для глибоких шарів кори великих півкуль.

Інгібітори РОЕЇ підвищують рівні вторинних посередників СМ, що приводить до підвищеної збудливості нейронів.

Таким чином, РОЕЇ є терапевтичною мішенню для регуляції внутріклітинних сигнальних шляхів, переважно в нервовій системі, а інгібітори РОЕЇ1 здатні підвищувати рівні вторинних посередників САМР/СаМР, приводячи до модуляції нейрональних процесів і до експресії генів, пов'язаних з нейрональною пластичністю, нейротропних факторів і нейропротекторних молекул. бо Такі властивості підвищення нейрональної пластичності разом з модуляцією синаптичної передачі роблять інгібітори РОЕ1 гарними кандидатами на терапевтичні засоби для багатьох неврологічних і психічних станів. Оцінка інгібіторів РОЕЇ в тваринних моделях (для ознайомлення див., наприклад, ВіоКіапа еї а. Ехреп Оріпіоп оп ТНегареціїс Раїепів (2012), 22(4), 349-354, і Медіпа, А. Е. ЕгкопіЄт5 іп Мепорпаптасоіоду (2011), 5(Реб.), 21) свідчила про потенціал для терапевтичного застосування інгібіторів РОЕТ при неврологічних розладах, таких як, наприклад, хвороби Альцгеймера, Паркінсона і Гентінгтона, і при психічних розладах, таких як, наприклад, синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), синдром неспокійних ніг, депресія, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5). Також були представлені заявки на патенти, в яких було заявлено, що інгібітори РОЕ1 застосовні при хворобах, які можуть бути полегшені посиленням передачі сигналу за участю прогестерону, таких як статева дисфункція у жінок (наприклад, УУО 2008/070095).

У патентних публікаціях МО 2008/139293 ії МО 2010/084438 (Ріїгег Іпс.) і МО 2004/099211 (Вауег АС) розкриті 1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-а|піримідин-4-они як інгібітори РОЕ9.

Сполуки цього винаходу можуть забезпечувати альтернативи сучасним присутнім на ринку лікарським засобам для лікування нейродегенеративних і/або психічних розладів, які не є ефективними для всіх пацієнтів. Таким чином, зберігається потреба в альтернативних способах лікування.

Суть винаходу

Ферменти РОЕЇ експресуються в центральній нервовій системі (СМ), що робить це сімейство генів перспективним джерелом нових мішеней для лікування психічних і нейродегенеративних розладів.

Завданням цього винаходу є отримання сполук, які є інгібіторами РОЕЇТ, і у зв'язку з цим застосовні для лікування нейродегенеративних і психічних розладів. Переважно вказані сполуки є щонайменше вдесятеро сильнішими як інгібітори РОЕТ, ніж як інгібітори РОЕ9, що запобігає потенційним небажаним ефектам, що асоціюються з інгібуванням РОЕ9.

Відповідно, цей винахід відноситься до сполук формули (1): о р -кі в

В де

Ко) У являє собою М або СН;

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С2-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи;

В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-Св алкілу, фенілу, бензо|1,3|діоксолу і насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу; або

В: являє собою феніл, заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і метоксигрупи; або

Аг являє собою піридиніл, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, Сі-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси-, С1і-Сз фторалкокси-, Сз-С. циклоалкокси- і С4-С5 метилциклоалкоксигрупи; або

Вг вибраний з групи, що складається з 5-ч-ленних гетероарилів, заміщених С:-Сз алкілом;

Аз вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:1-Сз алкілу і насиченого моноциклічного Сз-Свя циклоалкілу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним з галогену, С1-Сз алкюкоксигрупи, фенілу, діалкіламіну і оксетану; і їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей.

Посилання на сполуку (І) включає вільну основу сполуки (І), фармацевтично прийнятні солі сполуки (І), такі як солі приєднання кислоти сполуки (І), рацемічні суміші сполуки (І) або відповідний енантіомер і/або оптичний ізомер сполуки (І) і поліморфні і аморфні форми сполуки (І), а також таутомерні форми сполуки (І). Крім того, сполуки цього винаходу можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п. Як правило, для цілей цього винаходу сольватовані форми вважаються за еквівалентні несольватованим формам.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для терапевтичного застосування.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або ексципієнтів.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАБ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнтові, що потребує цього.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для виробництва лікарського засобу для лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Зо Визначення

Ферменти РОЕ1

Сімейство ізозимів РОЕЇ включає численні ізоформи РОЕЇ, утворені за варіантами сплайсингу. Воно включає три підтипи, РОЕТА, РОЕТВ ії РОЕТС, які додатково підрозділяються на різні ізоформи. У контексті цього винаходу "РОЕ1Т" і "ферменти РОЕ1" є синонімами і відносяться до ферментів РОЕТА, РОЕТВ ії РОЕТС, а також до їх ізоформ, якщо не вказане інше.

Інгібітори РОЕТ і інгібітори РОЕЗ

У контексті цього винаходу сполука вважається за інгібітор РОЕТ1, якщо кількість, потрібна для досягнення рівня ІСво стосовно будь-якої з трьох ізоформ РОЕЇТ, складає 10 мкмоль/літр або менше, переважно менше 9 мкмоль/літр, наприклад 8 мкмоль/літр або менше, наприклад 7 мкмоль/літр або менше, наприклад б мкмоль/літр або менше, наприклад 5 мкмоль/літр або менше, наприклад 4 мкмоль/літр або менше, наприклад З мкмоль/літр або менше, переважніше 2 мкмоль/літр або менше, наприклад 1 мкмоль/літр або менше, зокрема 500 нМ або менше.

Згідно з переважними варіантами здійснення кількість інгібітору РОЕЇ, необхідна для досягнення рівня ІСхзо стосовно РОЕТВ, складає 400 нМ або менше, наприклад, 300 нМ або менше, 200 нМ або менше, 100 нМ або менше або навіть 80 нМ або менше, наприклад 50 нм або менше, наприклад 25 нМ або менше.

У переважному варіанті здійснення сполуки цього винаходу є щонайменше вдесятеро сильнішими як інгібітори РОЕТ, ніж як інгібітори РОЕ9, тобто кількість сполуки, потрібна для досягнення рівня ІСво стосовно однієї або декількох з трьох ізоформ РОЕ1, є щонайменше вдесятеро меншою, ніж кількість тієї ж сполуки, потрібна для досягнення рівня ІСво стосовно ферменту РОЕ9.

Замісники

У даному контексті "необов'язково заміщений" означає, що вказана складова може бути заміщена, а може бути і не заміщена, і якщо вона заміщена, то містить один, два або три замісники. Якщо замісники не вказані у разі "необов'язково заміщеної" складової, то мається на увазі, що положення зайняте атомом водню.

Використовувані в контексті цього винаходу терміни "галогено" і "галоген" використовуються як взаємозамінні і відносяться до фтору, хлору, брому або йоду.

Наведений діапазон може взаємозамінним чином позначатися за допомогою "-" (тире) або слів "від... до", наприклад, термін "Сі-Сз алкіл" еквівалентний терміну "від Сі алкілу до Сз алкілу".

Терміни "С1-Сз алкіл", "С1-Са алкіл", "С1-Св алкіл", "С1-Св алкіл", "Сі-С7 алкіл" і "С1-Св алкіл" відносяться до лінійного (тобто нерозгалуженого) або розгалуженого насиченого вуглеводню, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, включно. Приклади таких груп включають, без обмеження, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1- бутил, н-гексил, н-гептил і н-октил.

Термін "насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл" відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.

Термін "гетероарил" відноситься до 5- або б-ч-ленного ароматичного моноциклічного кільця, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, азоту і сірки.

Термін "діалкіламін" відноситься до аміногрупи, заміщеної двома групами С-:-Сз алкілу.

Термін "Сз-Са4 алкоксигрупа" відноситься до фрагмента формули -ОВ", де В" позначає Сі-Сз алкіл, як визначено вище. Сі-Сз фторалкоксигрупа відноситься до Сі1-Сз алкоксигрупи, заміщеної одним або декількома атомами фтору.

Термін "Сз-С. циклоалкоксигрупа" відноситься до фрагмента формули -ОВ', де В" являє собою насичену моноциклічну групу Сз-С4 циклоалкілу. Термін "С4--С»о метилциклоалкоксигрупа" відноситься до групи метилу, заміщеної С4--С5 циклоалкоксигрупою.

Ізомерні і таутомерні форми

Якщо сполуки цього винаходу містять один або декілька хіральних центрів, то посилання на будь-яку із сполук буде, якщо не вказане інше, охоплювати енантіомерно або діастереомерно чисту сполуку, а також суміші енантіомерів або діастереомерів в будь-якому співвідношенні.

Крім того, деякі сполуки цього винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах, і передбачається, що будь-які таутомерні форми, які можуть утворювати дані сполуки, включені в обсяг цього винаходу.

Фармацевтично прийнятні солі

Сполуки цього винаходу, як правило, використовують у вигляді вільної речовини або у

Зо вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Якщо сполука формули (І) містить вільну основу, то такі солі отримують загальноприйнятим шляхом при обробці розчину або суспензії вільної основи формули (І) молярним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Нижче описані типові приклади відповідних органічних і неорганічних кислот.

Фармацевтично прийнятні солі в цьому контексті призначені для позначення нетоксичних, тобто фізіологічно прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі, утворені органічними і неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глутамінова кислота, піроглутамінова кислота, саліцилова кислота, саліцилова кислота, сахарин і сульфокислоти, такі як метансульфокислота, етансульфокислота, толуолсульфокислота і бензолсульфокислота. Деякі з перелічених вище кислот являють собою двох- або трьохосновні кислоти, тобто кислоти, що містять два або три здатних до заміщення металом атоми водню, такі як фосфорна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота і малеїнова кислота.

Додаткові приклади придатних кислот і основ для утворення фармацевтично прийнятних солей можна знайти, наприклад, в єїайі апа М/ептцій (Едз) "Напароок ої Рпаптасеціїса! заїйв.

Ргорепієв, зеІесійоп, апа иве", МіІєу-МСН, 2008.

Терапевтично ефективна кількість

У даному контексті вираз ""ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що передбачає введення вказаної сполуки. Кількість, достатня для здійснення цього, визначається як "терапевтично ефективна кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від ваги і загального стану суб'єкта. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування можна досягти з використанням загальноприйнятого експерименту, шляхом побудови матриці значень і тестування різних точок цієї матриці, що знаходиться в компетенції лікаря звичайної кваліфікації.

Лікування і лікувати

У даному контексті терміни "лікування" або "лікувати" призначені для позначення контролю і догляду за пацієнтом з метою полегшення, припинення, часткового припинення або затримки розвитку клінічного прояву захворювання, або виліковування захворювання. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема людина.

Шляхи введення

Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, трансбукальний, під'язиковий, трансдермальний і парентеральний, наприклад, підшкірний, внутрішньом'язовий (|і внутрішньовенний шляхи, при цьому пероральний шлях є переважним.

Слід взяти до уваги, що шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і активного інгредієнта.

Фармацевтичні склади і ексципієнти

У подальшому, термін "ексципієнт" або "фармацевтично прийнятний ексципієнт" відноситься до фармацевтичних ексципієнтів, включаючи, але не обмежуючись цим, наповнювачі, антиадгезиви, зв'язувальні речовини, покриття, барвники, розпушувачі, смакові добавки, гліданти, мастила, консерванти, сорбенти, підсолоджувані, розчинники, наповнювачі і допоміжні засоби.

Цим винаходом також запропонований спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І). Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можна складати з фармацевтично прийнятних ексципієнтів відповідно до традиційних методик, таких як ті, що розкриті в Ветіпдіоп, Тпе бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 22" євдйоп (2012), Едієд Бу АїПеп,

Ї суд М., Ук.

У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), таку як одна із сполук, розкритих в "Експериментальному розділі" цього опису винаходу.

Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді пероральні лікарські форми, такі як пігулки, капсули, порошки і гранули; і рідкі пероральні лікарські форми, такі як розчини, емульсії, суспензії і сиропи, а також порошки і гранули для розчинення або суспендування у відповідній рідині.

Зо Тверді пероральні лікарські форми можуть бути у вигляді окремих одиниць, (наприклад, пігулок або твердих або м'яких капсул), кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта і, переважно, один або декілька відповідних ексципієнтів. При необхідності тверді лікарські форми можна покривати оболонкою різних типів, таких як ентеросолюбільні оболонки, або їх можна складати так, щоб забезпечувати регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як уповільнене або пролонговане вивільнення, відповідно до способів, добре відомих з рівня техніки. Якщо це доречно, тверда лікарська форма може бути лікарською формою, що розпадається під дією слини, такою як, наприклад, пігулка, що розпадається в порожнині рота.

Приклади ексципієнтів, придатних для перорального твердого складу, включають, але не обмежуються цим, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, лактозу, маніт, повідон, кроскармелозу натрію, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, пектин, стеарат магнію, стеаринову кислоту і етери целюлози та нижчих алкілів. Схожим чином, твердий склад може включати ексципієнти для складів із уповільненим або пролонгованим вивільненням, відомі в цій галузі техніки, такі як гліцерилмоностеарат і гіпромелоза.

Якщо для перорального введення застосовують твердий матеріал, то склад можна готувати, наприклад, шляхом змішування активного інгредієнта з твердими ексципієнтами з наступним пресуванням суміші в стандартній таблетувальній машині; або склад, наприклад, у вигляді порошку, гранул або мініпігулки, може бути поміщений, наприклад, в тверду капсулу. Кількість твердого ексципієнта в стандартній дозі істотно змінюватиметься, але знаходитиметься в межах

БО від приблизно 25 мг до приблизно 1 г.

Рідкі пероральні лікарські форми можуть бути у вигляді, наприклад, настоянок, сиропів, крапель для перорального застосування або наповнених рідиною капсул. Рідкі пероральні лікарські форми також можуть бути у вигляді порошків для розчинів або суспензій у водній або неводній рідині. Приклади ексципієнтів, придатних для перорального рідкого складу, включають, але не обмежуються цим, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколі, полоксамери, сорбіт, полісорбат, моно- і ди-гліцериди, цикл о декстрини, кокосову олію, пальмову олію і воду.

Рідкі пероральні лікарські форми можна отримувати, наприклад, розчиненням або суспендуванням активного інгредієнта у водній або неводній рідині, або шляхом включення активного інгредієнта в рідку емульсію типу "масло-у-воді" або "вода-в-маслі".

У твердих і рідких пероральних складах можуть використовуватися додаткові ексципієнти, такі як барвники, смакові добавки і консерванти тощо.

Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії для ін'єкції або інфузії, концентрати для ін'єкції або інфузії, а також стерильні порошки, що підлягають ресуспендуванню в стерильних розчинах або дисперсіях для ін'єкції або інфузії перед застосуванням. Приклади ексципієнтів, придатних для парентерального складу, включають, але не обмежуються цим, воду, кокосову олію, пальмову олію і розчини цикл о декстринів. Водні склади мають бути відповідним чином забуферені, якщо необхідно, і зроблені ізотонічними за допомогою достатньої кількості соляного розчину або глюкози.

Інші типи фармацевтичних композицій включають супозиторії, інгалятори, креми, гелі, шкірні пластири, імплантати і склади для трансбукального або під'язикового введення.

Необхідно, щоб ексципієнти, використовувані для будь-якого фармацевтичного складу, відповідали передбаченому шляху введення і були сумісні з активними інгредієнтами.

Дози

У одному варіанті здійснення сполуки цього винаходу вводять в кількості від приблизно 0,001 мг/кг ваги тіла до приблизно 100 мг/кг ваги тіла на день. Зокрема, щоденне дозування може бути в межах від 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 50 мг/кг ваги тіла на день. Точне дозування залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, ваги і загального стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи і тяжкості патологічного стану, що підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, передбачуваного ефекту від лікування, а також інших чинників, відомих фахівцям в даній галузі.

Типове дозування для перорального введення дорослим буде в межах 0,1-1000 мг/день сполуки цього винаходу, наприклад, 1-500 мг/день, наприклад, 1-100 мг/день або 1-50 мг/день.

Для зручності сполуки цього винаходу вводять в стандартній лікарській формі, що містить вказані сполуки в кількості від приблизно 0,1 до 500 мг, наприклад, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг або 250 мг сполуки цього винаходу.

Докладний опис винаходу

Винахідники визначили сполуки, які є інгібіторами РОЕТЇ, ії як такі застосовні для лікування нейродегенеративних і психічних розладів. Несподівано виявилось, що сполуки даного винаходу є значно сильнішими інгібіторами РОЕТ, ніж інгібіторами РОЕ9.

Таким чином, в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, а також фармацевтичну композицію, що містить таку сполуку, для застосування в лікуванні іншого захворювання головного мозку, яке може бути нейродегенеративним розладом або психічним розладом. У переважному варіанті здійснення нейродегенеративний розлад вибраний з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона. У іншому переважному варіанті здійснення психічний розлад вибраний з групи, що складається з синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (АН), депресії, тривожного стану, нарколепсії, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5). До інших порушень функціонування головного мозку може відноситися, наприклад, синдром неспокійних ніг.

Цим винаходом пропонується спосіб лікування ссавця, зокрема людини, страждаючої від нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтгона, при цьому спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).

Цим винаходом також пропонується спосіб лікування нейродегенеративного розладу у ссавця, зокрема людини, при цьому спосіб включає введення вказаному ссавцеві деякої кількості сполуки формули (І), ефективної в інгібуванні РОЕ1.

У цьому винаході також запропонований спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від психічного розладу, при цьому спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Приклади психічних розладів, які можна лікувати відповідно до цього винаходу, включають синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресію, нарколепсію, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5Б).

Цим винаходом також пропонується спосіб лікування суб'єкта, страждаючого порушенням функціонування головного мозку, таким як синдром неспокійних ніг.

Варіанти здійснення винаходу

В подальшому розкриті наступні варіанти здійснення винаходу. Перший варіант здійснення позначений Е1, другий варіант здійснення позначений Е2З і так далі. бо У першому варіанті здійснення Е1 цей винахід відноситься до сполук формули (І)

Сполука формули (І) о ди ем хх Ь т Ф де

У являє собою М або СН;

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С2-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи;

В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-Св алкілу, фенілу, бензо|1,3|діоксолу і насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу; або

В: являє собою феніл, заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і метоксигрупи; або

Аг являє собою піридил, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, Сі-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси-, Сі-Сз фторалкокси-, Сз-С. циклоалкокси- і С4-С5 метилциклоалкоксигрупи; або

Вг вибраний з групи, що складається з 5-ч-ленних гетероарилів, заміщених С1-Сз алкілом;

Аз вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Сз алкілу і насиченого моноциклічного Сз-Свя циклоалкілу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним з галогену, Сі-Сз алкюкоксигрупи, фенілу, діалкіламіну і оксетану; і її таутомери і фармацевтично прийнятні солі.

Е2. Сполука за варіантом здійснення 1, де У являє собою М.

ЕЗ3. Сполука за варіантом здійснення 1, де У являє собою СН.

Е4. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-3, де Р: являє собою лінійний або розгалужений С2-Св алкіл або насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл, такий як циклопропіл.

Е5. Сполука за варіантом здійснення 4, де вказаний лінійний або розгалужений С2-Св алкіл або насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи.

Еб. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-3, де Ві вибраний з оксетанілу,

Зо тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу.

Е7. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-6, де Р» являє собою феніл.

Е8. Сполука за варіантом здійснення 7, де вказаний феніл заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, фтору і хлору.

Е9У. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-6, де Р? являє собою піридил, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, фтору і хпору.

Е10. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-6, де В» являє собою насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл, такий як циклогексил.

Е11. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-10, де Аз являє собою Сі-з алкіл, такий як метил.

Е12. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-10, де Аз являє собою метил, заміщений фенілом.

Е13. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-10, де Аз являє собою метил, заміщений метоксигрупою або оксетаном.

Е14. Сполука за варіантом здійснення 1, де

У являє собою М або СН;

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С2-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи;

Аг вибраний з групи, що складається з фенілу, бензо(1,З|діоксолу і насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу; або

В: являє собою феніл, заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз алкоксигрупи; або

Аг являє собою піридин, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, Сі-Сз алкілу і Сі-Сз алкокси-, Сі-Сз фторалкокси-, Сз-С. циклоалкокси- і С4-Св метилциклоалкоксигрупи;

Аз являє собою Сі-Сз алкіл, такий як метил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним з галогену, Сі-Сз алкоксигрупи, фенілу і оксетану.

Е15. Сполука за варіантом здійснення б, де вказані оксетаніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл необов'язково заміщені метилом.

Е16. Сполука за варіантом здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: б-бензил-5-(циклогексилметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої|Ї3,4-4|піримідин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4(5Н)- ону; 5-(циклогексилметил)-6б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метилі|-6-метил-1-пропіл-піразоло|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-(циклогексилметил)-б-метил-1-пропіл-піразолої|3,4-4|піримідин-4-ону; б-етил-5-(4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|3,4-4|піримідин-4-ону; б-(метоксиметил)-5-|((4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої3,4-а піримідин-4-ону; б-ізопропіл-5-((4-метоксифеніл)метилі|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4-4| піримідин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-(оксетан-3-ілметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолоїЇ3,4- д|Іпіримідин-4-ону; 5-(З-фторфеніл)метил|)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К2-фторфеніл)метил|)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-МК4-хлорфеніл)метил)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону;

Б-бензил-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(З-хлорфеніл)метил|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-фторфеніл)метил)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; б-метил-5-(п-толілметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону;

Зо 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-МКб-метокси-3-піридил)метил)|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло І4,3 -с|Іпіридин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-б6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 1-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)метил)|-6-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідрофуран-з3-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 1-циклопропіл-5-((4-метоксифеніл)метил|-6б-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4-ону; 1-етил-5-((4-метоксифеніл)метил|-б-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-метил-1-тетрагідропіран-з-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-К25, ЗНА)-2-метилтетрагідрофуран-з3-іл|піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-ону; 5-МК4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-К2А, ЗНА)-2-метилтетрагідрофуран-з3-іл|піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метилі|-6-метил-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6б-метил-1-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.

Е17. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-16, де вказана сполука характеризується значенням ІСво стосовно РОЕТА, РОЕТВ або РОЕ1С, визначеним, як описано в розділі "Аналіз інгібування РОЕТ", що становить 10 мкмоль/л або менше, наприклад 5 мкмоль/л або менше, наприклад 4 мкмоль/л або менше, наприклад З мкмоль/л або менше, наприклад 2 мкмоль/л або менше, наприклад 1 мкмоль/л або менше, наприклад 500 нМ або менше, наприклад 400 нМ або менше, наприклад 300 нМ або менше, наприклад 200 нМ або менше, наприклад 100 нМ або менше.

Е17. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-17 для терапевтичного застосування.

Е17. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-17 для застосування як лікарського засобу.

Е20. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-17 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.

Е21. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 1-17 для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АСНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Е22. Спосіб лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-17 пацієнтові, що потребує цього.

Е23. Застосування сполуки згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-17 для виробництва лікарського засобу для лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що цитуються в даному описі винаходу, включені за допомогою посилання в даний опис винаходу у повному обсязі і в тому ж ступені, неначебто кожне посилання було індивідуально і конкретно позначене для включення за допомогою посилання і наведене у його повному обсязі (у максимальному ступені, що допускається законом).

Зо Заголовки і підзаголовки використовують в цьому описі винаходу виключно для зручності, і їх не слід розглядати як такі, що обмежують цей винахід будь-яким чином.

Застосування будь-яких та усіх прикладів або фрази, що відноситься до прикладів (включаючи "так, наприклад", "наприклад", "напр." і "як такий"), в цьому описі призначене виключно для кращого освітлення цього винаходу і не є обмеженням обсягу цього винаходу, якщо не вказане інше.

Цитування і включення патентних документів в цей опис винаходу служить виключно для зручності і не відображає будь-яку оцінку правомірності, патентоспроможності і/або юридичної сили таких патентних документів.

Цей винахід включає всі модифікації і еквіваленти предмету винаходу, викладеного в доданій до цього опису формулі винаходу згідно з чинним законодавством.

Сполуки цього винаходу

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Чо

Приклад Сполука РОЕТА ІСво | РОЕТВ ІСво | РОЕТС ІСво | інгібування (нм) (нм) (НМ) РОЕЗ при 10 мкмоль/л б-бензил-5-(циклогексилметил)-1- 1 тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- 349 320 120 51 9|піримідин-4-он 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1- 2 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- 132 62 74 10 піразоло|3,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-он 5-(циклогексилметил)-6б-метил-1-

З тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- 172 103 23 23 а|піримідин-4-он

Таблиця 1 (продовження)

Чо

РОЕТА ІСво | РОЕТВ ІСво | РОЕТС ІСво | інгібування

Приклад Сполука (нм) (нм) (НМ) РОЕ9 при 10 мкмоль/л 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- 4 метил-1-пропіл-піразолої3,4- 108 72 13 аІпіримідин-4-он 5-(циклогексилметил)-6б-метил-1- пропіл-піразоло|3,4-4|піримідин-4- 111 З1 36 -16 он б-етил-5-|(4- метоксифеніл)метилі!-1 - тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- 107 140 2 а|піримідин-4-он б-(метоксиметил)-5-((4- метоксифеніл)метилі|-1- 1 тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- 325 181 345 72 а|Іпіримідин-4-он; б-ізопропіл-5-|(4- метоксифеніл)метилі|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- т 211 1324 1 9|піримідин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- (оксетан-3-ілметил)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразолої|3,4- па 58 165 12 аІпіримідин-4-он 5-(З-фторфеніл)метил)|-6-метил- 1-тетрагідропіран-4-іл- 1070 361 149 З піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-К2-фторфеніл)метил)|-6-метил- 11 1-тетрагідропіран-4-іл- 589 250 61 12 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-хлорфеніл)метил|-6б-метил- 12 1-тетрагідропіран-4-іл- 127 65 419 16 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он

Б-бензил-6-метил-1- 13 тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3- 1264 309 135 -18 с|Іпіридин-4-он 5-(З-хлорфеніл)метил|-6б-метил- 14 1-тетрагідропіран-4-іл- 1303 413 95 -15 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-К4-фторфеніл)метил)|-6-метил- 1-тетрагідропіран-4-іл- 1240 258 204 -13 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он б-метил-5-(п-толілметил)-1- 16 тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3- 400 71 496 -1 с|Іпіридин-4-он 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-6- 17 метил-1-тетрагідропіран-4-іл- 423 154 6б2 -2 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(6б-метокси-3З-піридил)метилі-6- 18 метил-1-тетрагідропіран-4-іл- 738 370 1167 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5- 19 дигідро-4Н-піразолої|4,3- 184 88 це 19 с|Іпіридин-4-он

Таблиця 1 (продовження)

Чо

РОЕТА ІСво | РОЕТВ ІСво | РОЕТС ІСво | інгібування

Приклад Сполука (нм) (нм) (НМ) РОЕ9 при 10 мкмоль/л 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1- 20 пропіл-1,5-дигідро-4Н- 290 82 233 19 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 1-ізопропіл-5-((4- 21 метоксифеніл)метил)|-6-метил- 43 37 134 -14 піразолої!4,3-сІпіридин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- 22 метил-1-тетрагідрофуран-З-іл- 1691 569 1205 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 1-циклопропіл-5-((4- 23 метоксифеніл)метил)|-6-метил- 543 255 975 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 1-етил-5-|(4- 24 метоксифеніл)метил)|-6-метил- 1115 323 1326 19 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- 25 метил-1-тетрагідропіран-З-іл- 825 113 644 піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метил|-6- метил-1-(25, 38)-2-4 265 метилтетрагідрофуран-3- 206 83 345 іл|ІпіразолоїЇ4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- метил-1-К2НА, 3Н)-2- 21 метилтетрагідрофуран-3- 1303 173 586 13 іл|ІпіразолоїЇ4,3-с|Іпіридин-4-он 5-(4-метоксифеніл)метилі|-6- 63 95 інгібува 28 метил-1-(оксетан-3- ння при 10 704 2185 14 іл)упіразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он МКМ 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1- (4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- 29 | іл)у-1,5-дигідро-4Н-піразоло!4,3- 119 87 174 265 с|Іпіридин-4-он па означає "не визначено"

У таблиці 1 перелічені значення ІСво при інгібуванні РОЕЇ сполуками цього винаходу.

Значення ІСхо відноситься до концентрації (НМ) сполуки, потрібної для досягнення 50 95-вого інгібування ферменту РОЕЇ1 при певній концентрації субстрату.

Для порівняння в таблиці також наведено бо-ве інгібування РОЕЗ при 10 мкМ, яке відноситься до 95 інгібування ферменту РОЕ9, отриманого при концентрації сполуки, рівній 10 мкмоль/л.

Аналізи стосовно РОЕТ ії РОЕЗ9 описані в "Експериментальному розділі".

Експериментальний розділ

Отримання сполук цього винаходу - загальні способи а в йо х гу их , і кв ї. М

М М

Кк. (у,

Сполуки формули (І) можна отримувати за допомогою способів, описаних нижче, у поєднанні із способами синтезу, відомими в галузі техніки органічної хімії, або модифікаціями, які знайомі звичайним фахівцям в даній галузі. Початкові матеріали, використовувані тут, є комерційно доступними, або їх можна отримати за допомогою традиційних способів, відомих з рівня техніки, таких як способи, що описуються в стандартній довідковій літературі, такій як довідник "Сотрепаїйт ої Огдапіс Зупіпеїійс Меїподв, Мої. І-ХП" (опублікований УМіїеу-Іпіег5сівепсе,

ІБ5М: 1934-4783). Переважні способи включають без обмежень способи, описані нижче.

На схемах представлені способи, застосовні в синтезі сполук цього винаходу.

Вони жодним чином не обмежують обсяг цього винаходу.

Спосіб 1

Схема 1 о о нат - ДН пенні нм 7 М Я і. ще М тА МК во дуб св М нов. т ма оч де Ві: і Аз є такими, як описано для формули І, а В. являє собою алкільну групу, таку як метил або етил.

Сполуки із загальною формулою ЇЇ (Схема 1) можна отримувати, як описано в літературних джерелах (У. Мей. Спет. 2009, 52, 7949). Сполуки із загальною формулою ІМа можна отримувати із сполук із загальними формулами ФІ і Ії, як описано в літературних джерелах (..

Мед. Спет. 2009, 52, 7949).

Спосіб 2

Схема 2 ду М н й з о ві дннннкввж во м і ї В УТ М ще Б що дон ву тон

У М Алі МУ де Р; і Аз є такими, як описано для формули І.

Сполуки із загальною формулою МІ! (Схема 2) можна отримувати нагріванням суміші сполук із загальними формулами МУ і МІ в розчиннику, такому як вода. Сполуки із загальною формулою

МІ можна отримувати обробкою сполук із загальною формулою МІ! фосфорилхлоридом і диметилформамідом.

Спосіб З

Схема З о ? г г м - ц в" К. що г і зі - нина ! КЕ мая ву шк: дих лок ще К. ! Ві їх ГУ де ЕВ: і Аз є такими, як описано для формули |.

Сполуки із загальною формулою ІМ (Схема 3) можна отримувати обробкою сполук із загальною формулою ІХ кислотою, такою як трифтороцтова кислота.

Спосіб 4

Схема 4

ГО: о

А з АК

НЖ шк В Ж У

ОКОМ з дух " 4 Ти й

Ве кт бу що Я я вх" ж М

В. Ка х Хі Е де Ні, МР» і Вз є такими, як описано для формули ЇЇ, а Х являє собою групу, що йде, таку як, але не обмежуючись ними, хлорид, бромід, йодид або мезилат.

Сполуки із загальною формулою | (Схема 4) можна отримувати обробкою сполук із загальною формулою Х сполуками із загальною формулою Хі у присутності основи, такої як, але не обмежуючись ними, карбонат калію або карбонат цезію.

Спосіб 5

Схема 5

З о

В ; ши не чи

Кк ве У | В

А хи і де Ві, Р» і Вз є такими, як описано для формули І, і М являє собою СН.

Сполуки із загальною формулою І (Схема 5) можна отримувати обробкою сполук із загальною формулою МІ гідразинами із загальною формулою ХІЇ.

Спосіб 6

Схема 6 й Мн, о: Кв, о

ІЗ МН» Ещ хх І ї ме ся ж Дак Ж Не ди дося Кс Шк

ВУ й М пре зееккюкксо вне» Не у г х і зрлтжкюкжкіфк Ку й Її й оби що М а

МК Й га: М к я 5

МІ А і де Ні, В?» і Вз є такими, як описано для формули І, Х являє собою групу, що йде, таку як, але не обмежуючись ними, хлорид, бромід, йодид або мезилат, і ХУ являє собою СН.

Сполуки із загальною формулою | (Схема 6) можна отримувати обробкою сполук із загальною формулою МІ гідразинами з подальшим алкілуванням сполуками із загальною формулою ХІМ.

Загальні способи методики І С-М5 (РХ-МС)

Спосіб А. Застосовували систему І СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Адіїєпі ТО-

С18 5 мкм; 2,1х50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників; А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/утрифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: елюювання в лінійному градієнті при А:В - 99:1-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб В. Застосовували систему СМ Аадіепі 1200 з детектором ЕІ 5. Колонка: У/аїег5

ХВіїдде ЗпівІ(аАР 18, 2,1750 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: елюювання в лінійному градієнті при А:В - 95:5-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб С. Застосовували систему І! СМ5 Аадіепі 1200 з детектором ЕІ 5. Рнепотепех І ипа-

С18, 5 мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50С; система розчинників: А -

Зо вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: елюювання в лінійному градієнті при А:В - 99:1-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб О. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від Маїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,965:0,035) і В - ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (94,965:5:0,035); спосіб: елюювання в лінійному градієнті при АВ - 90:10-0:100 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб Е. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від УМаїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/вода/мурашина кислота (94,9:5:0,1); спосіб: елюювання в лінійному градієнті при А:В - 90:10-0:100 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Проміжні сполуки

Проміжна сполука: 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбонітрил

Шик я ва г бод ЗК. ще ню? С її Зм і т н м і ще кн т м 140 БУМ ЮН ВОЮ, год, ту о у ка

До суміші (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/гідразину дигідрохлориду (5,0 г, 26 ммоль) і ЕВвМ (5,62 г, 55,5 ммоль) в ЕН (100 мл) додавали 2-(етоксиметилен)малононітрил (3,23 г, 26,4 ммоль).

Суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок промивали водою (40 мл), а потім ОСМ (40 мл). Залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу (2,3 г, вихід 45 95).

Так само отримували наступні проміжні сполуки:

Б-аміно-1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-карбонітрил та Б5-аміно-1-пропіл-1Н-піразол-4- карбонітрил

Проміжна сполука: 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід о

МО Ж чи НАМ

Її йх НОМ Ї з

ТА нс, Мн.ОН ТИ М

Др пон М й у ЕН ВРЮ, Я го, С що с що

До суміші 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу (2,3 г, 12 ммоль) у

ЕЮН (40 мл) додавали НгО:» (10 мл) і МНз.НгО у воді (10 мл). Суміш перемішували при 20 С протягом 12 годин. Суміш гасили 2 н. Маг25Оз (40 мл) і випаровували під вакуумом. Залишок промивали водою (20 млх2). Залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 5-аміно-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (1,3 г, вихід 51 Об).

Так само отримували наступні проміжні сполуки:

Б-аміно-1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-карбоксамід та Б5-аміно-1-пропіл-1Н-піразол-4- карбоксамід

Проміжна сполука: 6-бензил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4- «Ігримідин-4-он о ЕВ. т тв В. ет хх ка а до 5 о В» мах

Ні ве г зу ту па не у зу кри Її а : жар Ві

ММ щи о Я й ре А р є Ще и т ог - є х

ХХ . ше що; сш -

До розчину 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (100 мг, 0,47 ммоль) і етил-2-фенілацетату (234 мг, 1,43 ммоль) в ЕН (4 мл) додавали Маокї (97 мг, 1,43 ммоль). Суміш перемішували при 140 "С протягом 1 години в умовах мікрохвильового опромінювання. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (ТІ С) (ОСМ: Меон -10:1) з отриманням 6б-бензил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-ону (120 мг, вихід: 77 Об).

Так само отримували наступну проміжну сполуку:

Зо б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-он

Проміжна сполука: б-метил-1-(тетрагадро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4- д9|піримідин-4-он г о ! ; й ше дяету, шт ще и СНУсюєтЬ пе що в шт - х пня юю жу юююьюлювли «ЗК» їх хх й їж, ЗА год. Х Я шко; Шасі

До розчину 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (1,0 г, 4,76 ммоль) і триетилортоформіату (7,72 г, 47,6 ммоль) в ОМ5О (20 мл) додавали С52СОз (3,1 г, 9,5 ммоль). Суміш перемішували при 130 "С протягом 36 годин. Суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували, використовуючи ЮСМ (30 млх3). Органічний шар промивали водою (30 млхг) і сушили над Маг2505. Органічний шар випаровували під вакуумом. Суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ: МеоОонН від 20:1 до 5:1) з отриманням б-метил-1-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|гримідин-4-ону (560 мг, вихід 50 Об).

Так само отримували наступні проміжні сполуки: б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-он, отриманий з 5-аміно-1- пропіл-1Н-піразол-4-карбоксаміду і триетилортоформіату; б-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|Іпіримідин-4-он, отриманий з 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду метилпропіонату; б-(метоксиметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-он, отриманий З 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду метил-2- метоксіацетату; б-ізопропіл-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-он, отриманий з 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду метилізобутирату; і б-(оксетан-3-ілметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4- он, отриманий з 5-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду метил-2- (оксетан-3-іл)ацетату.

Проміжна сполука: 4-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпіридин-2(1Н)-он ще кн, о тв па а й йон М М щі й а ау см к сг Ех ромен он

До розчину 4-гідрокси-6-метил-2Н-піран-2-ону (12 г, 95 ммоль) в НгО (200 мл) додавали (4- метоксифеніл)метанамін (13,05 г, 95,16 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Отримували тверду речовину. Суміш відфільтрували. Залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 4-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпіридин-2(1Н)-ону (22,0 г, 63,7 ммоль, вихід 67 95), який безпосередньо використовували в наступній стадії. "Н ЯМР (0М50О-ай6 400 МГц): 6 10,49 (шир. с, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,4 Гц 2Н), 6,85 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 5,55 (с,

Коо) 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН).

Проміжна сполука: 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегід о о кое ах мч Й ось ну ях Як ве ще ще Ши Чия ОМЕО ВО Задуши ух й: Ка шок ку и З х в ж З га я шк їм» и ч і

До розчину 4-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпіридин-2(1Н)-ону (10 г, 29 ммоль) в ОМЕ (100 мл) по краплях додавали РОСіз (11,1 г, 72,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 С протягом З годин. Суміш виливали в крижану воду (700 г) і екстрагували етилацетатом (500 млх2). Органічний шар промивали водою (500 млх2) і соляним розчином (500 мл), сушили над Маг250О5 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (40 95 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням 4-хлор-1-(4-метоксибензил)- б-метил-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбальдегіду (4,0 г, 8,2 ммоль, вихід 28 б).

Проміжна сполука: б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-он

В Б соди дк НИК чик ее: нище чи че а доні - дб шк ЩЕ ПКУ ут ую дня шо "м

І МОВ, та од. вч

КУ в у ще гай

Розчин 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону (1,30 г, 3,68 ммоль) в ТЕА (40 мл) перемішували при 80-90 70 протягом 72 годин. Суміш концентрували. Неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на силікагелі (використовуючи градієнт петролейного ефіру і етилацетату) з отриманням б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону (500 мг, 1,8 ммоль, вихід 48 Об).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(пропан-2-іліден)гідразин-1-карбоксилат ї дос йос а чи МН

Мем шу

Розчин трет-бутил-гідразинкарбоксилату (3,0 г, 23 ммоль) в ацетоні (20 мл) перемішували при 20 С протягом 16 годин. Суміш концентрували з отриманням трет-бутил-2-(пропан-2- іліден)гідразин-1-карбоксилату (3,9 г, 23 ммоль, вихід 99 95).

І"Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): 6 7,33 (шир. с, 1Н), 2,02 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН), 1,50 (с, 9Н).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-ізопропілгідразин-1-карбоксилат «МН «Мн

М МавнОолеь НН й

БО МЕОННЕ -7»

До розчину трет-бутил-2-(пропан-2-іліден)гідразин-1-карбоксилату (3,90 г, 22,7 ммоль) в ТНЕ (22 мл) і МеОнН (22 мл) порціями додавали Мавн(Одс)з (4,80 г, 22,7 ммоль). Отриману суміш нагрівали із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 2 годин, а потім охолоджували до 25"С протягом 16 годин. Суміш концентрували. Сирий матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (петролейний ефіретилацетат - 4:1). Продукт перекристалізовували з етилацетату і петролейного ефіру з отриманням трет-бутил-2- ізопропілгідразин-1-карбоксилату (400 мг, 2,30 ммоль, вихід 10 Об). "Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 6,67 (шир. с, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 1,26(д, т - 6,68Гц, 6Н).

Проміжна сполука: ізопропілгідразину гідро хлорид

Во бо ОА «т

До розчину трет-бутил-2-ізопропілгідразин-і-карбоксилату (400 мг, 2,30 ммоль) в етилацетаті (5 мл) додавали НСі/діоксан (5 мл). Отриману суміш перемішували при 207 протягом 16 годин. Суміш концентрували з отриманням ізопропілгідразину гідрохлориду (300

Зо мг), який безпосередньо використовували в наступній стадії.

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(дигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилат і й ех жоя «М ; - ве КОМ: «ШІ ЩО; т А " ЕВ к кад о ж кон і й знАКАААААНААКМА АК КАХ КАК ФК Х Її: КУ песни щеаСи ях ї

Розчин дигідрофуран-3(2Н)-ону (5,0 г, 58 ммоль) і трет-бутил-гідразинкарбоксилату (7,68 г, 58,08 ммоль) в Меон (50 мл) перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували, щоб видалити МеоОН, з отриманням трет-бутил-2-(дигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин- 1- карбоксилату (11 г, 55 ммоль, вихід 95 95).

"Н ЯМР (МеО0О 400 МГц): 6 4,19 (с, 2Н), 4,03 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,53 (т, 9-72 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)гідразин-1-карбоксилат ше я и з КИ ех «. -? тк я й БЕ ді як -к дені Чень Мой Я ше шк -- С Сх сн ла АсОННЮ 000

Розчин трет-бутил-2-(дигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилату (11 г, 55 ммоль) в

АСОН (30 мл) і НгО (60 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 години. Потім до розчину порціями додавали Мавнзсм (3,80 г, 60,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при 1570 протягом 2 годин. Суміш нейтралізували, використовуючи 2М Маон (500 мл), і екстрагували, використовуючи ЮСМ (100 мл х3), органічний шар промивали соляним розчином (300 мл х3), сушили над безводним Маг5О».:, фільтрували і концентрували. Сирий матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат), отримуючи трет-бутил-2- (тетрагідрофуран-3-іл)гідразин-1-карбоксилат (11г, неочищений).

Проміжна сполука: (тетрагідрофуран-з-іл)гідразину гідро хлорид і ща НС

І Щ; Мн й Я : БОШ: ши ше Медіокови а

До розчину трет-бутил-2-(тетрагідрофуран-3-іл)гідразин-1-карбоксилату (2,0 г, 9,9 ммоль) в

Меон (50 мл) по краплях додавали НСі/діоксан (4 М, 9,1 мл). Розчин перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Суміш фільтрували для видалення розчинника з отриманням (тетрагідрофуран-3-іл)гідразину гідрохлориду (1 г).

Проміжна сполука: ди-трет-бутил-1-циклопропілгідразин-1,2-дикарбоксилат - т і в му Ве у

ЗО, и, Ко є

З Вас я ее М Щоє

ТЕ Га

До розчину циклопропілмагнійброміду (0,5 М, 11,02 мл) в ТНЕ (10 мл) в атмосфері аргону додавали ди-трет-бутил-азадикарбоксилат (1,27 г, 5,51 ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 години. Реакційну суміш гасили додаванням МНАСІ (насич. водн., 10 мл) при 0 "С, ії потім розбавляли, використовуючи НгО (60 мл), і екстрагували, використовуючи етилацетат (100 млх2). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Маг2505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (використовуючи градієнт етилацетату і петролейного ефіру) з отриманням ди-трет-бутил-1-циклопропілгідразин-1,2-дикарбоксилату (1,20 г, 4,41 ммоль, вихід 80 95. "Н ЯМР (МеО0О 400 МГц): б 2,84-2,92 (м, 1Н), 1,46 (с, 18Н), 0,67

Коо) (с, 4Н).

Проміжна сполука: циклопропілгідразину гідро хлорид і ї Ко щк і нена нжеви КД :

Вас "Дай и в ва о

М н

Ди-трет-бутил-1-циклопропілгідразин-1,2-дикарбоксилат (1,20 г, 4,41 ммоль) розчиняли в

НеСі/діоксані (10 мл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи циклопропілгідразину гідрохлорид (0,45 г, 4,14 ммоль, вихід 94 95). "Н ЯМР (меО0 400 МГц): б 2,58-2,63 (м, 1Н), 0,60-0,70 (м, 4Н).

Проміжна сполука: 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он ї ї ви в чено УЮ . і да и І ЧА МЕМ ЕНЗЬ Не п

Ко дя о ес о і МЕ, ЕОМ - щи я ит М 13, і тод. Й н

Суміш МНеаМН»НгО (35 мг, 0,69 ммоль), 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбальдегіду (200 мг, 0,69 ммоль) і триетиламіну (208 мг, 2,06 ммоль) в ЕЮН

(З мл) перемішували при 130 "С в умовах мікрохвильового опромінювання протягом 1 години.

Суміш концентрували і сирий матеріал очищали препаративною ТШХ (Ті С) (етилацетат), отримуючи 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (130 мг, 0,472 ммоль, вихід 69 Об).

Проміжна сполука: бензил-2-(2-метилдигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилат

Сх,

ЗА, СБХННчН» М, зе я плач АНА Ан нн фІКА Му ї ще мес ши й і Ко

Розчин 2-метилдигідрофуран-3(2Н)-ону (5,0 г, 50 ммоль) і бензил-М-амінокарбамату (8,3 г, 50 ммоль) в сухому Меон (150 мл) перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували З отриманням бензил-2-(2-метилдигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин-1- карбоксилату (12 г, вихід 97 95).

Проміжні сполуки: бензил-2-(чис-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)гідразин-1- карбоксилаттабензил-1-(транс-1-метилтетрагідрофуран-3-іл)гідразин-1-карбоксилат

СВ. СЕ, Сх. я ща і їн роовавнюю в / як :

Т а АсдЗнІн о т з В. о нед б ше

До розчину бензил-2-(2-метилдигідрофуран-3(2Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилату (12 г, 48 ммоль) в Н2гО (96 мл) додавали АсОН (40 мл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 години. Потім маленькими порціями додавали МавВнНзаоМ (3,34 г, 53,22 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Суміш доводили до рН-8, використовуючи 5 н. МаОН (водн.). Суміш екстрагували етилацетатом (200 млх2). Об'єднані органічні шари промивали, використовуючи ГРО (200 мл), соляний розчин (200 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (використовуючи градієнт етилацетату і петролейного ефіру) з отриманням суміші бензил-2- (цис-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)гідразин-1-карбоксилату та бензил-2-(транс-2- метилтетрагідрофуран-3-іл)гідразин-1-карбоксилату (6,0 г, вихід 5095). 2 г цієї суміші двічі очищали з використанням надкритичної рідинної хроматографії (ЕС), отримуючи: бензил-2-(транс-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)гідразин-1-карбоксилат (700 мг, вихід 32,5 9) (час утримування - 5,671 хв. (1-ий прогін), 5,754 хв. (2-ий прогін)) "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,35 (с, 5Н), 6,23 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,99-3,97 (м, 2Н), 3,85-3,84 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,59 (шир.с, 1Н), 2,10-2,08 (м, 1Н),1,88-1,87 (м, 1Н), 1,28 (д, У-6,0Гц, ЗН) та бензил-2-(цис-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)гідразин-1-карбоксилат (450 мг, вихід 20,7 95)

Зо (час утримування - 8,354 хв.). "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,35 (с, 5Н), 6,22 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,99-3,97 (м, 2Н), 3,87-3,86 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,59 (шир.с, 1Н), 2,10-2,07 (м, 1Н),1,88-1,87 (м, 1Н), 1,28 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН).

Умови 1 5ЕС хроматографії: прилад: БЕС-80-(8); колонка: АО 250 ммх30 мм, 5 мкм; рухома фаза: А: надкритичний СО»2, В: ЕЮН (0,1 95 МНзНгО), А:В-70:30 при 60 мл/хв; температура колонки: 38 "С; тиск на жиклері: 100 бар; температура жиклера: 60 "С; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм.

Умови 2 5ЕС хроматографії: прилад: МО-ІІ; колонка: АМ 250 мм"30 мм, 10 мкм; рухома фаза: А: надкритичний СО»2, В: ЕЮН (0,1 95 МНзНгО), А:В-75:25 при 60 мл/хв; температура колонки: 38 "С; тиск на жиклері: 100 бар; температура жиклера: 60 "С; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм.

Проміжна сполука: цис-(2-метилтетрагідрофуран-з-іл) гідразину гідро хлорид

ОййЖ сінна нм. вк т х вас, МеОМ в уро Си й НОЇ, ЗО фунтів на дю

До розчину бензил-2-(цис-2-метилтетрагідрофуран-З3-іл)гідразин-1-карбоксилату (800 мг, 3,20 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали 1 М НОСІ (1 М, 9,6 мл) і Ра/С (500 мг) (вологий, 10 95 Ра з 95 води) в атмосфері М2. Суспензію дегазували під вакуумом і продували за допомогою Не кілька разів. Суміш перемішували при 25 "С в атмосфері Не (40 фунтів на дюйм) протягом 16 годин. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували, отримуючи цис-(2- метилтетрагідрофуран-3-іл)гідразину гідрохлорид (450 мг, вихід 92 95) "Н ЯМР (0М50О ав 400

Мгц): б 8,55 (шир.с, 1Н), 8,18 (шир.с, 1Н), 7,43-7,18 (м, 1Н), 3,88-3,79 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 2,06-2,02 (м, 2Н), 1,10 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(дигідро-2Н-піран-3(4Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилат о. ик о я р й й "і 4» ц маше ваш ; в: ше шах, Ам, в: -й

Х і печення р Її В в го вч Мен я З

Розчин трет-бутил-гідразинкарбоксилату (6,6 г, 50 ммоль) і дигідро-2Н-піран-3(4Н)-ону (5 г, 50 ммоль) в Меон (50 мл) перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували, видаляючи МеоОнН, і сирий матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'етилацетат-1:1) з отриманням трет-бутил-2-(дигідро-2Н-піран-

З(4Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилату (10 г, 47 ммоль, вихід 93 б).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)/гідразин-1-карбоксилат мощі ех с. М Я В: М ко в АТ ре - іа з ка Ї Ме Ще: Чи не ше ск ши шк шва Оливи ; ши ше ла Анна й

Суміш трет-бутил-2-(дигідро-2Н-піран-3(4Н)-іліден)гідразин-1-карбоксилату (10 г, 47 ммоль) в АСОН (50 мл) і НгО (100 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 години. Потім до розчину додавали МавназсмМ (3,23 г, 51 ммоль). Отриману суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Суміш підлужували, використовуючи 2М Ман (водн.) (200 мл), і екстрагували, використовуючи ЮСМ (100 мл х3), органічний шар промивали соляним розчином (200 мл), сушили над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували, отримуючи сирий продукт. Сирий матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат), отримуючи трет-бутил-2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)гідразин-1-карбоксилат (9 г).

Проміжна сполука: (тетрагідро-2Н-піран-3-іл)гідразину гідро хлорид

Ме МНС

МОНО я х й М че ши ! г о н НОСуліоксан Зо

До розчину трет-бутил-2-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл/гідразин-1-карбоксилату (550 мг, 2,54 ммоль) в Меон (10 мл) і етилацетаті (10 мл) додавали НСІ/МеонН (20 мл). Отриману суміш перемішували при 10 "С протягом З годин. Суміш концентрували з отриманням (тетрагідро-2Н- піран-З3-іл)/гідразину гідрохлориду (500 мг), який безпосередньо використовували в наступній стадії.

Зо Проміжна сполука: 4-ізоціанато-4-метилтетрагідро-2Н-піран

ОМ ах оси Схю є - скл, «жкнжанжжнжжж я її ско (с) (З -ф чу

До розчину сполуки 4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота (4,00 г, 27,8 ммоль) і триетиламіну (4,21 г, 41,6 ммоль, 5,77 мл) в толуолі (100 мл) додавали ОРРА (8,40 г, 30,53 ммоль, 6,61 мл). Суміш перемішували при 85 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш обробляли 1М Маон (водн.) (50 мл), екстрагували, використовуючи ЕЇОАс (100 мл х 2). Органічний шар промивали соляним розчином (20 мл), і сушили над Маг50О», і концентрували під вакуумом з отриманням 4-ізоціанато-4-метилтетрагідро-2Н-пірану (2 г).

Проміжна сполука: 4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-амін де сх

Се НМ,

Я ее и нн. се

КВ) ЕФ)

До розчину сполуки 4-ізоціанато-4-метилтетрагідро-2Н-піран (3,00 г, 21 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (20 мл) додавали 5 М НС! (водн.) (20 мл). Суміш перемішували при 10-15 "С протягом 16 годин.

Суміш концентрували під вакуумом, і розчиняли в дихлорметані (30 мл), і фільтрували. Осад на фільтрі сушили з отриманням 4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну гідрохлориду. До суспензії 4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну гідрохлориду (200 мг, 1,32 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (5 мл) додавали іонообмінну смолу (100 мг). Суміш перемішували при 15-20 "С протягом 5 хвилин.

Суміш фільтрували і фільтрат безпосередньо використовували в наступній стадії. Отримували розчин 4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну в дихлорметані (5 мл).

Проміжна сполука: трет-бутил-2-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)гідразин-1-карбоксилат (о ЕІ : в МН. Ме ней УЖ -к р ц Ні і» ке ще дити зл У НИ щи Ше щ 7

До розчину трет-бутил-3-(4-ціанофеніл)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилату (оштаї ої Огдапіс

Спетівігу, 58(18), 4791,1993) (1 екв.) у дихлорметані (5 мл) додавали 4-метилтетрагідро-2Н- піран-4-амін (200 мг, 0,81 ммоль). Суміш перемішували при 15-20 "С протягом 16 годин при кип'ятінні із зворотним холодильником (50 "С) протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (20 мл), промивали водою (20 мл) і соляним розчином (10 мл), сушили над

Ма?5О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат-1:1) з отриманням трет-бутил-2-(4-метилтетрагідро- 2Н-піран-4-іл)гідразин-1-карбоксилату (100 мг).

Проміжна сполука: (4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)гідразину гідро хлорид лк - М ся п б щі й Ве "Мн; ще й Оси НОЇ

Розчин трет-бутил-2-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)/гідразин-1-карбоксилату (100 мг, 0,30 ммоль, 1 екв.) в НСІ в етилацетаті (5 мл) перемішували при 15-20 "С протягом 1 години. Суміш профільтрували і осад на фільтрі промивали етилацетатом (2 х 10 мл) і сушили, отримуючи (4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)гідразину гідрохлорид (30 мг).

Сполуки цього винаходу

Приклад 1: 6-бензил-5-(циклогексилметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н- піразоло|3,4-4д|піримідин-4-он ше СЯ я ме ков ее я штх

Н м пяти жкнююжююнюжютя юю тжжтжюттжжнтжжі фр і й ле як в У кох ОМ, З, а: г У

НІ й іч; Я ІН іч

Худий меру В вх ій. ди Шо її

Зо До розчину 6б-бензил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4- ону (200 мг, 0,64 ммоль) і (бромметил)циклогексану (137 мг, 0,77 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали

К»СОз (178 мг, 1,29 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 8 годин. Суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) і промивали водою (3 мл х 2). Органічний шар висушували над Маг505 і випаровували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (ТІ С) (ОСМ: етилацетат) з отриманням б-бензил-5-(циклогексилметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5- дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-ону (20 мг, вихід: 7 95). "Н ЯМР (СОСсІ», 400 МГц): б 8,05 (м, 2Н), 7,53-7,28 (м, ЗН), 7,18 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 3,91-3,83 (шир.с, 2Н), 3,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 1,97-1,94 (м, 2Н), 1,74-1,63 (м, 7Н), 1,17-1,09 (м, 4Н). І 0-М5: ін-3,24 хвилини (Спосіб А), маса/заряд - 407,2 (МНУ).

Так само отримували наступні сполуки.

Приклад 2: 5-(4-метоксибензил)-б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразоло|3,4-а піримідин-4(5Н)-он й пан і НИ чи ще ше Ж Ге о

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 4-ону і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу. т ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 8,10 (с, 1Н), 7,14 (д, У-8,4, 2Н), 6,86 (д, У-8,4, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,86-4,79 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,63-3,58 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,45-2,36 (м, 2Н), 1,94-1,90 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 355,1 (МН); їн-0,61 (Спосіб 0).

Приклад 3: 5-(циклогексилметил)-6б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|3,4-4| піримідин-4- он

З

; ен ов во о ! ту Іш

Ши «б ем

С я -

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-а|піримідин- 4-ону і (бромметил)циклогексану.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,03 (с, 1Н), 4,85-4,77 (м, 1Н), 4,16-4,13 (м, 2Н), 3,93 (шир.с, 2Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,44-2,35 (м, 2Н), 1,93-1,65 (м, 8Н), 1,20-1,09 (м, 5Н). І 0-М5 (маса/заряд) 331,2 (МН); їн-2,63 (Спосіб С).

Приклад 4: 5-(4-метоксифеніл)метил)|-6-метил-1-пропіл-піразоло|3,4-41 піримідин-4-он о вас - я рек зд «в сх М . х

Отримували 3 б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-4-ону і 1- (хлорметил)-4-метоксибензо лу. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 8,08 (с, 1Н), 7,14 (д, У-8,4 Гц 2Н), 6,86 (д, 9У-8,4 Гц 2Н), 5,30 (шир.с, 2Н), 4,27 (т, 97,2 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,97-1,92 (м, 2Н), 0,94 (т, 9-72 Гц,

ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 313,1 (МНУ); ін-2,54 (Спосіб С).

Приклад 5: 5-(циклогексилметил)-б-метил-1-пропіл-піразолої|3,4-4|піримідин-4-он а е в - Х ке

СК ок яю "Я зв Е

Отримували З б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло!|3,4-4|Ігримідин-4-ону і (бромметил)циклогексану.

І"Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 8,02 (с, 1Н), 4,25 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 3,93 (шир.с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,96-1,91 (м, 2Н), 1,74-1,65 (м, 6Н), 1,20-1,09 (м, 5Н), 0,94 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 289,2 (МНУ); ін-2,84 (Спосіб С).

Приклад б: б-етил-5-((4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|З3,4- д9|піримідин-4-он но че ше тах, гул й з, З у М о

Отримували з б-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-(Цпіримідин-4- ону і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу. "ІН ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 8,07 (с, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,30 (шир.с, 2Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 4,15-4,13 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,60 (т, У-12,0 Гц, 2Н), 2,77 (к, 9У-7,6

Гц, 2Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 1,95-1,92 (м, 2Н), 1,28 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І! 0-М5 (маса/заряд) 369,2 (МНУ); їн-2,34 (Спосіб В).

Приклад 7: б-(метоксиметил)-5-|(4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|3,4- а|піримідин-4-он; го

Гн п і чу Кай й щ" М ще Ка ік

Отримували з б-(метоксиметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої3,4- а|піримідин-4-ону і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу. 7 ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 8,11 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,84 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,15-4,12 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,60 (т, 9У-12,0 Гу, 2Н), 3,46 (с,

ЗН), 2,45-2,34 (м, 2Н), 1,92 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 385,2 (МНУ); ін-2,42 (Спосіб

С).

Приклад 8: б-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|3,4- а|піримідин-4-он шк ух зад ра

Ма

Отримували З б-ізопропіл-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4- «ІЦпіримідин-4-ону і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу.

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 8,07 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 5,36 (шир.с, 2Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 2,А47-2,38 (м, 2Н), 1,98-1,94 (м, 2Н), 1,24-1,22 (д, 9-64 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 383,2 (МНУ);

Ін-2,76 (Спосіб С).

Приклад 9: 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-(оксетан-3-ілметил)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразоло|3,4-4д|піримідин-4-он хЗ прояв рес тер я і і Б

А АЖ М і ре я ТА ру ме

Отримували з 6-(оксетан-3-ілметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої3,4- а|піримідин-4-ону і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу.

Коо) "'Н 'ЯМР (СОсСіз 400 МГц): б 8,07 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,36 (шир.с, 2Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 2,А47-2,38 (м, 2Н), 1,98-1,94 (м, 2Н), 1,24-1,22 (д, 9-64 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 411,2 (МНУ);

Ін-2,07 (Спосіб В).

Приклад 10: 5-(З-фторфеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-

З5 он а ви й су шо й в ж же КУ

Я

Си

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4- ону і 1-(бромметил)-3-фторбензолу.

І"Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): 6 8,16 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,93 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 6,81 (д, 9-96 Гу, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,36 (шир.с, 2Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,16 (д, 9-92 Гц, 2Н), 3,57 (т, У-11,6 Гц, 2Н), 2,41-2,37 (м, 5Н), 1,94 (д, У-12,8 Гц, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 342,2 (МНУ); ін-2,35 (Спосіб С).

Приклад 11: 5-(2-фторфеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- он

Е Б перу, ше М 4; то

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 1-(бромметил)-2-фторбензолу.

І"Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): 6 8,16 (с, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,08-6,94 (м, ЗН), 6,27 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,41 (т, 9У-11,6 Гу, 1Н), 4,16 (д, 9У-9,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, 9-12,0 Гц, 2Н), 2,41-2,34 (м, 5Н), 1,94 (д, У-12,0 Гц, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 342,2 (МНУ); ін-2,36 (Спосіб С).

Приклад 12: 5-(4-хлорфеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- он

У не сте

Її Я ик - ла Сн а 07 3 ше

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 1-(бромметил)-4-хлорбензолу.

ІН ЯМР (СОСіз 400 МГу): 6 8,16 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,33 (шир. с, 2Н), 4,44-4,37 (м, 1Н), 4,16 (дд, У-11,6 Гц, У-3,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, У-12,0 Гц, 2Н), 2,42-2,34 (м, 5Н), 1,94 (дд, 9У-12,8 Гц, 9У-2,4 Гц, 2 Н). І С-М5 (маса/заряд) 358,1 (МНУ); ін-2,52 (Спосіб С).

Приклад 13: 5-бензил-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он

З ши ши

Кі синю жк -

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і (бромметил)бензолу.

І"Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): 6 8,18 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, ЗН), 7,16 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,40 (шир. с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 4,17 (д, 9-10,8 Гц, 2Н), 3,58 (т, 9У-10,8 Гц, 2Н), 2,36 (м, 5Н), 1,96 (д, 9-13,2 Гу, 2Н). І 0-М5 (маса/заряд) 324,2 (МН); їн-2,11 (Спосіб С).

Приклад 14: 5-(З-хлорфеніл)метил|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло |4,3-с| піридин- 4-он

З

С ять ЯК

Її рт я Ву ям

Ян зо -

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 1-(бромметил)-3-хлорбензолу. "Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,31-6,28 (м, 1Н), 5,36 (шир. с, 2Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,18 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,40-2,35 (м, 5Н), 1,97 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 358,2 (МНУ); ін-2,29 (Спосіб С).

Приклад 15: 5-(4-фторфеніл)метил|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с| піридин- 4-он в; ше ж яв шу Я (3 -яУ

Отримували з б-метил-ї1 -(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4- ону і 1-(бромметил)-4-фторбензолу.

Н ЯМР (СОС1з 400 МГц): 6 8,17 (с, 1 Н), 7,16-7,13 (м, 2 Н), 6,99 (т, У-8,4 Гц, 2 Н), 6,27 (с, 1

Н), 5,35 (шир. с, 2 Н), 4,44-4,39 (м, 1 Н), 4,17 (д, 9-92 Гц, 2 Н), 3,58 (т, 9-12,0 Гц, 2 Н), 2,42-2,36 (м, 5 Н), 1,95 (д, 9У-12,4 Гц, 2 Н). І О-М5 (маса/заряд) 342,2 (МНУ); ін-2,16 (Спосіб С).

Приклад 16: б-метил-5-(п-толілметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3-с| піридин-4-он а

Ї виш І ши она о с о й

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 1-(бромметил)-4-метилбензолу. 1ТН ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 8,18 (с, 1Н), 7,12-7,04 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 5,35 (шир. с, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,17 (д, У-9,6 Гц, 2Н), 3,58 (т, 9У-12,0 Гц, 2Н), 2,42-2,31 (м, 8 Н), 1,95 (д, У-12,8 Гц, 2 Н).

Ї С-М5 (маса/заряд) 338,2 (МН); їн-2,04 (Спосіб В).

Приклад 17: 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-6-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-он

Ко р те рих М А сю щ не кое М с

Ух ст

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 5-(бромметил)бензої|9|П1,З|діоксолу. "Н ЯМР (СОсСіз 400 МГц): 6 8,16 (с, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,66-6,62 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 2,43-2,32 (м, 5Н), 1,96-1,93 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 368,2 (МН); івн-2,26 (Спосіб С).

Приклад 18: 5-(б-метокси-З-піридил)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-он че

Б їм вм в ра їз чу

Отримували з б-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- ону і 5-(хлорметил)-2-метоксипіридину.

ІН ЯМР (СОСІіз 400 МГц): 6 8,15 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 6,68 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,59-3,53 (м, 2Н), 2,40- 2,30 (м, 5Н), 1,94-1,91 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 355,2 (МН); їв-1,84 (Спосіб В).

Зо Приклад 19: 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н- піразоло |4,3-с| піридин-4-он

Мн. ник ЗНЯ ак й

З | х. «с ай зу м шк бу с ЗОНИ хх, т гі й мч

Триетиламін (198 мг, 0,27 мл, 2,0 ммоль) додавали до 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-б-метил- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбальдегіду (100 мг, 0,34 ммоль) їі (тетрагідро-2Н-піран-4- іл/угідразину дигідрохлориду (65 мг, 0,34 ммоль) в етанолі (2,5 мл). Реакційну суміш нагрівали шляхом мікрохвильового опромінювання (130 "С протягом 30 хвилин, потім - 150 "С протягом 20 хвилин). Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали флеш- хроматографією на силікагелі (використовуючи градієнт гептану і етилацетату) з отриманням 5- (4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|піридин-4- ону (Умг, вихід 7 95). "Н ЯМР (0М50О ав 600 МГц) 5 8,07 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,88 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 3,99 (дд, 9У-11,3, 4,1 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,50 (дд,

У-11,8, 10,7 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,08 (кд, У-12,6, 4,8 Гц, 2Н), 1,85 (дд, У-12,5, 2,4 Гц, 2Н). І 0-М5 (маса/заряд) 3541 (МН); їн-0,59 (Спосіб 0).

Так само отримували наступні сполуки.

Приклад 20: 5-(4-метоксибензил)-б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- он ки: А ж

І Ні г М зд стві т

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і пропіл гідразину. "Н ЯМР (0М50О ав 600 МГ) 5 8,04 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,88 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,24 (шир.с, 2Н), 4,19 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,80 (п, 9-7,2 Гц, 2Н), 0,82 (т, У-7,4 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 312 (МН); їн-0,65 (Спосіб Є).

Приклад 21: 1-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)метил|-б-метил-піразоло|4,3-с| піридин-4-он о г М Аль ин Я ех, дя 7 Хе і іч

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і ізопропілгідразину гідрохлориду.

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 8,16 (с, 1), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,30 (шир.с, 2Н), 4,61-4,54 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,54 (д, У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 312,1 (МН); їн-2,52 (Спосіб С).

Зо Приклад 22: 5-(4-метоксифеніл)метил|-6б-метил-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразолої|4,3-с піридин-4-он же ет о и вв

Ж

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і (тетрагідрофуран-3-іл)гідразину гідрохлориду.

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 8,23-8,15 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,81 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,37- 6,26 (м, 1Н), 5,29-5,26 (м, 2Н), 5,09-5,02 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, ЗН), 3,97-3,95 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 2,56-2,30 (м, 5Н). І С-М5 (маса/заряд) 340,2 (МН); ів-2,24 (Спосіб С).

Приклад 23: 1-циклопропіл-5-(4-метоксифеніл)метил|-6-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4-он

Ки й гу ге А г п ЩЕ ши ан іх

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і циклопропілгідразину гідрохлориду.

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 8,09 (с, 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,44-3,49 (м, 1), 2,37 (с, ЗН), 1,09-1,20 (м, 4Н). І! 0-М5 (маса/заряд) 310,2 (МН); їн-2,16 (Спосіб В).

Приклад 24: 1-етил-5-(4-метоксифеніл)метил|-6-метил-піразоло|4,3-с| піридин-4-он о

Еш " ше ша и йо х

Я

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і етилгідразину оксалату.

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 8,15 (с, 1Н), 7,10 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,32 (шир. с, 2Н), 4,24 (к, У-7,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 1,49 (т, 9-76 Гц, ЗН). І С-

М5 (маса/заряд) 298,2 (МНУ); ін-2,33 (Спосіб С).

Приклад 25: 5-(4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-З-іл-піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-он й М ше и М ан пт що й її ь нний

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і (тетрагідро-2Н-піран-3-іл)гідразину гідрохлориду. "ІН 'ЯМР (СОСіз 400 МГц): 6 8,15 (с, 1Н), 7,09 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,81 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,30 (шир. с, 2Н), 4,31-4,29 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 2Н), 3,76 (с, 4Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 4Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 354 2 (МНУ); ін-2,18 (Спосіб В).

Приклад 26: 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-метил-1-Ктранс)-2-метилтетрагідрофуран-3- іл|Іпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он

Гв; ау их м Ану

Я А» з пе щи ни "М

Ж

К

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і транс-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)/гідразину гідрохлориду.

І"Н ЯМР (СОСІіз 400 МГц): б 8,20 (с, 1Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,33 (шир. с, 2Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 4,24-4,14 (м, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,57-2,47 (м, 2Н), 2,38 (с,

Зо ЗН), 1,32 (д, 9-5,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 354,2 (МН); ін-2,37 (Спосіб С).

Приклад 2: 5-(4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-(цис)-2-метилтетрагідрофуран-3- іл|піразоло(4,3-с|піридин-4-он

Я х з Аль

РДА НИКА з гул чех у ки ка

Отримували З 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбальдегіду і цис-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)гідразину гідрохлориду.

І"Н ЯМР (СОсСІіз 400 МГц): б 8,18 (с, 1Н), 7,10 (д У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,37-5,23 (м, 2Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,09-4,06 (м, 1Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 0,84 (д, У-6,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 354,2 (МНУ); ін-2,28 (Спосіб С).

Приклад 28: 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(оксетан-3-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с піридин-4-он і я у. о

ІЙ о; ка ЧІ сх ря реч Щ с а хх ож о ш та и НН ах Сезам С йо У й ! ї й ЗО, Я год. й

У

БУ

Суміш 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону (30 мг, 0,111 ммоль), З-йодоксетану (41 мг, 0,223 мкмоль) і Сб52бОз (109 мг, 334 ммоль) в ЮМЕ (3 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 години в умовах мікрохвильового опромінювання. Суміш профільтрували і очищали за допомогою основної препаративної ВЕРХ, а потім очищенням за допомогою 5ЕС хроматографії, отримуючи 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(оксетан-З-іл)-1,5- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (35 мг, вихід 36 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 8,23 (с, 1Н), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,59-5,52 (м, 1Н), 5,31 (шир.с, 2Н), 5,21 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 5,08 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). І 0-М5: ін-2,080 хвилини (Спосіб С), маса/заряд - 326,1 ІМ -«- НІ".

Методика 5ЕС хроматографії: прилад: 5ЕС-13; колонка: Спігаїрак А5 (250 мм х 30 мм, 5 мкм); рухома фаза: основа-ЕОН - 40/60 при 40 мл/хв; температура колонки: 38 "С; тиск на жиклері: 100 бар; температура жиклера: 60 "С; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 76.

Приклад 29: 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он х ж Ж. м а нн ак х н

Отримували, як в прикладі 19, з 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбальдегіду і (4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)гідразину гідрохлориду.

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 8,16 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,78-3,71 (м, 7Н), 2,67-2,63 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,05-2,03 (м, 2Н), 1,62 (с, ЗН).

Ї С-М5 (маса/заряд) 368,2 (МН); їн-2,23 (Спосіб С).

Випробування іп мйго

Зо Аналіз інгібування РРЕ1

Аналізи стосовно РОЕТА, РОЕТВ і РОЕТС проводили таким чином: аналізи проводили в зразках у 60 мкл, що містять фіксовану кількість ферменту РОЕТ (достатню для перетворення 20-25 95 циклічного нуклеотиду-субстрату), буфер (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мМ МосСІі»; 0,02 95

Тмеепг0), 0,1 мг/мл В5А, 15 нМ міченого тритієм САМР і змінювані кількості інгібіторів. Реакції ініціювали шляхом додавання циклічного нуклеотиду-субстрату і забезпечували протікання реакції протягом 1 години при кімнатній температурі, перед тим як їх припинили за допомогою змішування з 20 мкл (0,2 мг) гранул 5РА із силікату ітрію (РеЖКіпЕІтег). Забезпечували осадження гранул протягом 1 години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку Уаїїас 1450 Містореїа. Виміряні сигнали перетворювали на активність відносно не підданого інгібуванню контролю (100 95), а значення ІС50 розраховували за допомогою ХІРІЇї (модель 205, ІОВ5).

Аналіз інгібування РОЕЗ9

Аналіз стосовно РОЕЗ можна виконувати, наприклад, таким чином: аналіз проводять в зразках у 60 мкл, що містять фіксовану кількість релевантного ферменту РОЕ (достатню для перетворення 20-25 95 циклічного нуклеотиду-субстрату), буфер (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мм

Масіг; 0,02 95 Гуееп20), 0,1 мг/мл В5А, 225 пКі ЗН-міченого циклічного нуклеотиду-субстрату, мічений тритієм САМР до кінцевої концентрації 5 нМ і змінювані кількості інгібіторів. Реакції інціюють шляхом додавання циклічного нуклеотиду-субстрату і забезпечують їх протікання протягом однієї години при кімнатній температурі до припинення за допомогою змішування з 15 мкл гранул 5РА з силікату ітрію (Атегепат) при концентрації 8 мг/мл. Забезпечували осадження гранул протягом однієї години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку УМаїїас 1450 Містгобеїа. Виміряний сигнал може бути перетворений на активність відносно не підданого інгібуванню контролю (100 95), а значення ІСзхо можуть бути розраховані з використанням програмного розширення ХІїйї до ЕХСЕЇ.

У контексті цього винаходу аналіз проводили в 60 мкл буфера для аналізу (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мМ Мас»; 0,02 95 Гиуеепг0), що містить достатньо РОЕ9 для перетворення 20-25 95 10 НМ ЗН-сАМР і змінювані кількості інгібіторів. Після 1 години інкубації реакції припиняли шляхом додавання 15 мкл гранул 5РА з силікату ітрію (Атегепат) при концентрації 8 мг/мл.

Забезпечували осадження гранул протягом однієї години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку У/аас 1450 Містореїа.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): - ек о . у; ох р раки сй М Кф де У являє собою М або СН; В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С2о-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи; АВ? вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Свалкілу, фенілу, бензо|1,З|діоксолу і насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу; або Ко) Вг2 являє собою феніл, заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і метоксигрупи; або Вг2 являє собою піридин, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, С:-Сзалкілу, Сі-Сзалкокси-, С1-Сзфторалкокси-, Сз-С.-циклоалкокси- і Са- Сьметилциклоалкоксигрупи; або Вг вибраний з групи, що складається з 5-ч-ленних гетероарилів, заміщених С:-Сзалкілом; Вз вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:і-Сзалкілу і насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним з галогену, Сі-Сзалкоксигрупи, фенілу, діалкіламіну і оксетану; і її таутомери і фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1, де М являє собою М.

3. Сполука за п. 1, де М являє собою СН.

4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де Кі являє собою лінійний або розгалужений С2- Свалкіл або насичений моноциклічний Сз-Свциклоалкіл, такий як циклопропіл.

5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де Ві вибраний з оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу.

6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де Ко» являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з метилу, метоксигрупи, фтору або хлору; або де Е2 являє собою піридин, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, фтору і хлору. БО

7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де Ко являє собою насичений моноциклічний Сз- Свциклоалкіл.

8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де Кз являє собою С-залкіл, такий як метил.

9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де Кз являє собою метил, заміщений фенілом.

10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де Ез являє собою метил, заміщений метоксигрупою або оксетаном.

11. Сполука зап. 1, де У являє собою М або СН; В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С2о-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси-, ціано- і метоксигрупи; Вг2 вибраний з групи, що складається з фенілу, бензо|1,З|діоксолу і насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу; або Вг2 являє собою феніл, заміщений один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і Сі-Сзалкоксигрупи; або Вг2 являє собою піридил, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, С1-Сзалкілу і Сі-Сзалкокси-, С1-Сзфторалкокси-, Сз-С.-циклоалкокси- і Са- Сьметилциклоалкоксигрупи; Вз являє собою Сі-Сзалкіл, такий як метил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним з галогену, Сі-Сзалкоксигрупи, фенілу і оксетану.

12. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається 3: б-бензил-5-(циклогексилметил)-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразолої3,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-ону; 5-(циклогексилметил)-6б-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло!|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-пропілпіразоло|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-(циклогексилметил)-б-метил-1-пропілпіразоло!|3,4-4|піримідин-4-ону; б-етил-5-(4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|3,4-4|піримідин-4-ону; б-(метоксиметил)-5-((4-метоксифеніл)метил|-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|3,4-4|піримідин-4- ону; б-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)метилі|-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло!|3,4-4|піримідин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-(оксетан-3-ілметил)-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|3,4-4|піримідин- 4-ону; 5-(З-фторфеніл)метил|)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|4,3-с|піридин-4-ону; 5-К2-фторфеніл)метил|)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|4,3-с|піридин-4-ону; 5-К4-хлорфеніл)метил)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; Б-бензил-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(З-хлорфеніл)метил)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-фторфеніл)метил|)|-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразолої|4,3-с|піридин-4-ону; б-метил-5-(п-толілметил)-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-6-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-Кб-метокси-3-піридил)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-4-ілпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|піридин- 4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6б-метил-1-пропіл-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 1-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)метил|-6-метилпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-6-метил-1-тетрагідрофуран-3-ілпіразоло|4,3-с|піридин-4-ону; 1-циклопропіл-5-((4-метоксифеніл)метил|-6-метилпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 1-етил-5-((4-метоксифеніл)метил)|-6-метилпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-тетрагідропіран-3з-ілпіразоло|4,3-с|піридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-(25,38)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл|піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метил|-б-метил-1-(2А,ЗА)-2-метилтетрагідрофуран-з-іл|піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-ону; 5-К4-метоксифеніл)метилі|-6-метил-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ону; 5-(4-метоксибензил)-6б-метил-1-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразолої4,3- с|Іпіридин-4-ону і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.

13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12 для терапевтичного застосування.

14. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким одним з пп. 1-12 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінггона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.