JP7093306B2 - PDE1阻害剤としての1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン - Google Patents
PDE1阻害剤としての1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン Download PDFInfo
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Description
YはN又はCHであり;
R1は、直鎖又は分岐鎖のC2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニル(tetrathydropyranyl)からなる群から選択され;それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~C8アルキル、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、C3~C4シクロアルコキシ、及びC4~C5メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジニルであるか;或いは
R2は、C1~C3アルキルにより置換された5員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、直鎖又は分岐鎖のC1~C3アルキル及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択され;それらは、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい);
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩に関する。
PDE1酵素:
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それは、3つのサブタイプ、PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、PDE1とPDE1酵素は同義であり、特記されない限り、PDE1A、PDE1B、及びPDE1C酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
本発明の文脈では、化合物は、3種のPDE1アイソフォームの任意のIC50レベルに達するのに要する量が、10マイクロモーラー以下、好ましくは、8マイクロモーラー以下など、7マイクロモーラー以下など、6マイクロモーラー以下など、5マイクロモーラー以下など、4マイクロモーラー以下など、3マイクロモーラー以下など9マイクロモーラー未満、より好ましくは、1マイクロモーラー以下など2マイクロモーラー以下、特に500nM以下である場合、PDE1阻害剤であると考えられる。好ましい実施形態において、PDE1BのIC50レベルに達するのに要するPDE1阻害剤の要求される量は、300nM以下、200nM以下、100nM以下など400nM以下、又はさらには50nM以下などの80nM以下、例えば25nM以下である。
本文脈では、「任意選択で置換されている」は、示されている部分が置換されていることも又は置換されていないこともあり、置換されている場合、一置換、二置換、又は三置換であることを意味する。「任意選択で置換されている」部分に置換基が全く示されていない場合、その位置が水素原子により占められていることが理解される。
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにあらゆる比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
本発明の化合物は、一般に、遊離の物質として、又はその薬学的に許容可能な塩として使用される。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式(I)の遊離塩基の溶液又は懸濁液をモル当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は以下に記載される。
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を治癒する、緩和する、又は部分的に抑えるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
本文脈では、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、若しくは遅らせるための、又は疾患を治癒するための患者の管理及び看護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮、及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内)経路などのあらゆる好適な経路による投与のために具体的に製剤できる;経口経路が好ましい。
下記において、用語、「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤(antiadherents)、結合剤、コーティング、色素、崩壊剤、香料、滑剤、滑沢剤、保存剤、吸収剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
一実施形態において、本発明の化合物は、1日あたり約0.001mg/kg体重~約100mg/kg体重の量で投与される。とりわけ、1日用量は、1日あたり0.01mg/kg体重~約50mg/kg体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、あらゆる治療すべき併存疾患、治療の所望の効果、並びに当業者に公知である他の因子に依存する。
発明者らは、PDE1阻害剤であり、したがって神経変性疾患及び精神疾患を治療するのに有用である化合物を特定した。驚くべきことに、本発明の化合物は、PDE9阻害剤であるよりもPDE1阻害剤として著しく強力である。
下記において、本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1と表示され、第2の実施形態はE2と表示され、他も同様である。
式(I)の化合物
YはN又はCHであり;
R1は、直鎖又は分岐鎖のC2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~C8アルキル、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、C3~C4シクロアルコキシ、及びC4~C5メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであるか;或いは
R2は、C1~C3アルキルにより置換された5員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、直鎖又は分岐鎖のC1~C3アルキル及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択され;それは、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい);
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩に関する。
R1が、直鎖又は分岐鎖のC2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2が、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2が、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びC1~C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2が、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びC1~C3アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、C3~C4シクロアルコキシ、及びC4~C5メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり;
R3が、メチルなどのC1~C3アルキルであり;それが、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい、実施形態1の化合物。
6-ベンジル-5-(シクロヘキシルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-(メトキシメチル)-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-(オキセタン-3-イルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(3-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-ベンジル-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
6-メチル-5-(p-トリルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(6-メトキシ-3-ピリジル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-シクロプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン:
1-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2S,3R)-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2R,3R)-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
本発明の化合物の調製-一般的方法
方法A:ELS検出器を有するAgilent 1200 LCMSシステムを使用した。カラム:XBridge ShieldRP18、5 m、50×2.1mm;カラム温度:40℃;溶媒系:A=水/NH3 *H2O(99.95:0.05)及びB=アセトニトリル;方法:3.4分でA:B=99:1~0:100及び流量0.8mL/分の直線勾配溶離。
中間体:5-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル及び5-アミノ-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
5-アミノ-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、5-アミノ-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド及びオルトギ酸トリエチルから調製;
6-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、5-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメチルプロピオナートから調製;
6-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、5-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメチル2-メトキシアセタートから調製;
6-イソプロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、5-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメチルイソブチラートから調製;及び
6-(オキセタン-3-イルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、5-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメチル2-(オキセタン-3-イル)アセタートから調製。
1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.33(br.s,1H),2.02(s,3H),1.80(s,3H),1.50(s,9H).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ6.67(br.s,1H),5.99-5.98(m,1H),3.54-3.48(m,1H),1.51(s,9H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
1H NMR(MeOD400MHz):δ4.19(s,2H),4.03(t,J=6.8Hz,2H),2.53(t,J=7.2Hz,2H),1.50(s,9H).
ベンジル2-(トランス-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボキシラート(700mg、収率32.5%)(Rt=5.671分(第1のラン)、5.754分(第2のラン))1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.35(s,5H),6.23(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.85-3.84(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.08(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,3H).
及びベンジル2-(シス-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボキシラート(450mg、収率20.7%)(Rt=8.354分)を与えた。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.35(s,5H),6.22(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.07(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,3H).
実施例1:6-ベンジル-5-(シクロヘキシルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(m,2H),7.53-7.28(m,3H),7.18(d,J=6.8Hz,2H),4.87-4.79(m,1H),4.24(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.91-3.83(bs,2H),3.60(t,J=7.6Hz,2H),2.45-2.36(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.63(m,7H),1.17-1.09(m,4H).LC-MS:tR=3.24min(方法A),m/z=407.2(MH+).
実施例2:5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(s,1H),7.14(d,J=8.4,2H),6.86(d,J=8.4,2H),5.30(s,2H),4.86-4.79(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.79(s,3H),3.63-3.58(m,2H),2.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),1.94-1.90(m,2H).LC-MS(m/z)355.1(MH+);tR=0.61(方法D)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.16-4.13(m,2H),3.93(bs,2H),3.64-3.58(m,2H),2.63(s,3H),2.44-2.35(m,2H),1.93-1.65(m,8H),1.20-1.09(m,5H).LC-MS(m/z)331.2(MH+);tR=2.63(方法C)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz2H),6.86(d,J=8.4Hz2H),5.30(bs,2H),4.27(t,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.55(s,3H),1.97-1.92(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)313.1(MH+);tR=2.54(方法C)
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(s,1H),4.25(t,J=7.2Hz,2H),3.93(bs,2H),2.63(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.74-1.65(m,6H),1.20-1.09(m,5H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)289.2(MH+);tR=2.84(方法C)
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.07(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),5.30(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J=12.0Hz,2H),2.77(q,J=7.6Hz, 2H),2.46-2.36(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)369.2(MH+);tR=2.34(方法B).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.11(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=7.6Hz,2H),5.46(s,2H),4.88-4.83(m,1H),4.43(s,2H),4.15-4.12(m,2H),3.77(s,3H),3.60(t,J=12.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.45-2.34(m,2H),1.92(d,J=12.0Hz,2H).LC-MS(m/z)385.2(MH+);tR=2.42(方法C).
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.07(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)383.2(MH+);tR=2.76(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.07(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)411.2(MH+);tR=2.07(方法B).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),7.25(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,2H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.36(br.s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.16(d,J=9.2Hz,2H),3.57(t,J=11.6Hz,2H),2.41-2.37(m,5H),1.94(d,J=12.8Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH+);tR=2.35(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.08-6.94(m,3H),6.27(s,1H),5.42(s,2H),4.41(t,J=11.6Hz,1H),4.16(d,J=9.6Hz,2H),3.57(t,J=12.0Hz,2H),2.41-2.34(m,5H),1.94(d,J=12.0Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH+);tR=2.36(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),7.27(d,J=7.2Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.26(s,1H),5.33(br.s,2H),4.44-4.37(m,1H),4.16(dd,J=11.6Hz,J=3.6Hz,2H),3.57(t,J=12.0Hz,2H),2.42-2.34(m,5H),1.94(dd,J=12.8Hz,J=2.4Hz,2H).LC-MS(m/z)358.1(MH+);tR=2.52(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.18(s,1H),7.30-7.26(m,3H),7.16(m,2H),6.26(s,1H),5.40(br.s,2H),4.42(m,1H),4.17(d,J=10.8Hz,2H),3.58(t,J=10.8Hz,2H),2.36(m,5H),1.96(d,J=13.2Hz,2H).LC-MS(m/z)324.2(MH+);tR=2.11(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.20-8.18(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.05(s,1H),6.31-6.28(m,1H),5.36(br.s,2H),4.45-4.40(m,1H),4.18(d,J=8.0Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),2.40-2.35(m,5H),1.97(m,2H).LC-MS(m/z)358.2(MH+);tR=2.29(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.17(s,1H),7.16-7.13(m,2H),6.99(t,J=8.4Hz,2H),6.27(s,1H),5.35(br.s,2H),4.44-4.39(m,1H),4.17(d,J=9.2Hz,2H),3.58(t,J=12.0Hz,2H),2.42-2.36(m,5H),1.95(d,J=12.4Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH+);tR=2.16(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.18(s,1H),7.12-7.04(m,4H),6.24(s,1H),5.35(br.s,2H),4.41(m,1H),4.17(d,J=9.6Hz,2H),3.58(t,J=12.0Hz,2H),2.42-2.31(m,8H),1.95(d,J=12.8Hz,2H).LC-MS(m/z)338.2(MH+);tR=2.04(方法B).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.66-6.62(m,2H),6.25(s,1H),5.92(s,2H),5.28(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.43-2.32(m,5H),1.96-1.93(m,2H).LC-MS(m/z)368.2(MH+);tR=2.26(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.51-7.49(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.29(s,2H),4.42-4.36(m,1H),4.17-4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.53(m,2H),2.40-2.30(m,5H),1.94-1.91(m,2H).LC-MS(m/z)355.2(MH+);tR=1.84(方法B).
1H NMR(DMSOd6600MHz)δ8.07(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.73(s,1H),5.25(bs,2H),4.71-4.64(m,1H),3.99(dd,J=11.3,4.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.50(dd,J=11.8,10.7Hz,2H),2.33(s,3H),2.08(qd,J=12.6,4.8Hz,2H),1.85(dd,J=12.5,2.4Hz,2H).LC-MS(m/z)354.1(MH+);tR=0.59(方法D).
実施例20:5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H NMR(DMSOd6600MHz)δ8.04(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),5.24(bs,2H),4.19(t,J=6.9Hz,2H),3.71(s,3H),2.32(s,3H),1.80(h,J=7.2Hz,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)312(MH+);tR=0.65(方法E).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.20(s,1H),5.30(br.s,2H),4.61-4.54(m,1H),3.76(s,3H),2.35(s,3H),1.54(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS(m/z)312.1(MH+);tR=2.52(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.23-8.15(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.37-6.26(m,1H),5.29-5.26(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.25-4.12(m,3H),3.97-3.95(m,1H),3.75(s,3H),2.56-2.30(m,5H).LC-MS(m/z)340.2(MH+);tR=2.24(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.09(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.36(s,1H),5.31(s,2H),3.77(s,3H),3.44-3.49(m,1H),2.37(s,3H),1.09-1.20(m,4H).LC-MS(m/z)310.2(MH+);tR=2.16(方法B).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.15(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.19(s,1H),5.32(br.s,2H),4.24(q,J=7.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.37(s,3H),1.49(t,J=7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)298.2(MH+);tR=2.33(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.15(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.22(s,1H),5.30(br.s,2H),4.31-4.29(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.76(s,4H),3.52-3.46(m,1H),2.36-2.28(m,4H),2.19-2.16(m,1H),1.86(m,2H).LC-MS(m/z)354.2(MH+);tR=2.18(方法B).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.20(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.33(br.s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.24-4.14(m,3H),3.78(s,3H),2.57-2.47(m,2H),2.38(s,3H),1.32(d,J=5.6Hz,3H).LC-MS(m/z)354.2(MH+);tR=2.37(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.18(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.37-5.23(m,2H),4.90(bs,1H),4.41-4.39(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76(s,3H),2.64-2.56(m,2H),2.36(s,3H),0.84(d,J=6.0Hz,3H).LC-MS(m/z)354.2(MH+);tR=2.28(方法C).
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.23(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.59-5.52(m,1H),5.31(br.s,2H),5.21(t,J=6.4Hz,2H),5.08(t,J=7.6Hz,2H),3.76(s,3H),2.37(s,3H).LC-MS:tR=2.080min(方法C),m/z=326.1[M+H]+.
1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.16(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.32(s,2H),3.78-3.71(m,7H),2.67-2.63(m,2H),2.37(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.62(s,3H).LC-MS(m/z)368.2(MH+);tR=2.23(方法C).
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cアッセイを以下の通り実施した。アッセイを、一定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20 25%を転化するのに充分)、緩衝液(50mM HEPES pH7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nMトリチウム標識cAMP、及び様々な量の阻害剤を含む60 L試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を1時間室温で進行させ、20 L(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)との混合により停止した。ビーズを1時間暗所で沈殿させてから、プレートをWallac 1450 Microbetaカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照(100%)に対する活性に変換し、XlFit(モデル205、IDBS)を利用してIC50値を計算した。
PDE9アッセイは、例えば以下の通り実施できる:アッセイは、一定量の関連するPDE酵素(環状ヌクレオチド基質の20~25%を転化するのに充分)、緩衝液(50mM HEPES pH7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCiの3H標識環状ヌクレオチド基質、最終濃度5nMまでのトリチウム標識cAMP、及び様々な量の阻害剤を含む60μL試料で実施する。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を1時間室温で進行させ、15μLの8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)との混合により停止する。ビーズを1時間暗所で沈殿させてから、プレートをWallac 1450 Microbetaカウンターで計測する。測定されたシグナルを、阻害されていない対照(100%)に対する活性に変換でき、EXCELへのXlfit機能拡張を利用してIC50値を計算できる。
本発明は以下の態様を含み得る。
[請求項1]
式(I)の化合物
(式中、
YはN又はCHであり;
R1は、直鎖又は分岐鎖のC 2 ~C 8 アルキル、飽和単環式C 3 ~C 8 シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ;それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC 1 ~C 8 アルキル、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソー
ル、及び飽和単環式C 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2は、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1つ以
上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2は、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシ、C 1 ~C 3 フルオロア
ルコキシ、C 3 ~C 4 シクロアルコキシ、及びC 4 ~C 5 メチルシクロアルコキシからな
る群から選択される置換基により置換されたピリジンであるか;或いは
R2は、C 1 ~C 3 アルキルにより置換された5員ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ;
R3は、直鎖又は分岐鎖のC 1 ~C 3 アルキル及び飽和単環式C 3 ~C 8 シクロアルキル
からなる群から選択され;それは、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルコキシ、フェニル、ジアル
キルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されて
いてよい);
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩。
[2]
YがNである、請求項1に記載の化合物。
[3]
YがCHである、請求項1に記載の化合物。
[4]
R1が、直鎖若しくは分岐鎖のC 2 ~C 8 アルキル、又はシクロプロピルなどの飽和単
環式C 3 ~C 8 シクロアルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択さ
れる、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R2が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される1つ以上の置換基により
任意選択で置換されたフェニルであるか;或いは、R2が、メチル、メトキシ、フッ素、
及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジンである、請求項1~
5のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
R2が飽和単環式C 3 ~C 8 シクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記
載の化合物。
[8]
R3がメチルなどのC 1~3 アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化
合物。
[9]
R3が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載
の化合物。
[10]
R3が、メトキシ又はオキセタンにより置換されたメチルである、請求項1~7のいず
れか一項に記載の化合物。
[11]
YがN又はCHであり;
R1が、直鎖又は分岐鎖のC 2 ~C 8 アルキル、飽和単環式C 3 ~C 8 シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ;それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2が、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、及び飽和単環式C 3 ~C 8 シクロア
ルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2が、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、及びC 1 ~C 3 アルコキシからなる群から選択
される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2が、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、及びC 1 ~C 3 アルコキシ、C 1 ~C 3 フルオ
ロアルコキシ、C 3 ~C 4 シクロアルコキシ、及びC 4 ~C 5 メチルシクロアルコキシか
らなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり;
R3がメチルなどのC 1 ~C 3 アルキルであり;それが、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルコキ
シ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換され
ていてよい、請求項1に記載の化合物。
[12]
6-ベンジル-5-(シクロヘキシルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,
4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピ
リミジン-4-オン;
6-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-
イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-(メトキシメチル)-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロ
ピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン
-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-(オキセタン-3-イルメチル)-1-
テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(3-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-
イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-
イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イ
ル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-ベンジル-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c
]ピリジン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イ
ル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-
イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
6-メチル-5-(p-トリルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ
[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロ
ピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(6-メトキシ-3-ピリジル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン
-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-
ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[
4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロフラン-3-
イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-シクロプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ
[4,3-c]ピリジン-4-オン:
1-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3
-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-3-
イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2S,3R)-2-メ
チルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2R,3R)-2-メ
チルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-(オキセタン-3-イル)
ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オ
ン;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物及びこれらの化合物のいずれかの薬学
的に許容可能な塩。
[13]
治療で使用するための請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
[14]
治療上有効な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物及び1種以上の薬学的
に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
[15]
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神
経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不
安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)な
どの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請
求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
(式中、
YはN又はCHであり;
R1は、直鎖又は分岐鎖のC2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~C8アルキル、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2は、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、C3~C4シクロアルコキシ、及びC4~C5メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであるか;或いは
R2は、C1~C3アルキルにより置換された5員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、直鎖又は分岐鎖のC1~C3アルキル及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択され;それらは、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミノ、及びオキセタニルから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい);
又はその互変異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。 - YがNである、請求項1に記載の化合物。
- YがCHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、直鎖若しくは分岐鎖のC2~C8アルキル、又は飽和単環式C3~C8シクロアルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであるか;或いは、R2が、メチル、メトキシ、フッ素、及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が飽和単環式C3~C8シクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1~3アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メトキシ又はオキセタニルにより置換されたメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- YがN又はCHであり;
R1が、直鎖又は分岐鎖のC2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよく;
R2が、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び飽和単環式C3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;或いは
R2が、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されたフェニルであるか;或いは
R2が、ハロゲン、C1~C3アルキル、及びC1~C3アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、C3~C4シクロアルコキシ、及びC4~C5メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり;
R3がC1~C3アルキルであり;それが、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、フェニル、及びオキセタニルから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。 - 6-ベンジル-5-(シクロヘキシルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1-プロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(メトキシメチル)-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-(オキセタン-3-イルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5-[(3-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-ベンジル-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
6-メチル-5-(p-トリルメチル)-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(6-メトキシ-3-ピリジル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-シクロプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
1-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2S,3R)-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-[(2R,3R)-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
5-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。 - 治療で使用するための請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療上有効な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び1種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療用、又は注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を含む精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群を含む別の脳疾患の治療用医薬組成物。
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