JP2019517996A5

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Publication number: JP2019517996A5
Application number: JP2018550733A
Authority: JP
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2020-05-07
Anticipated expiration: 2037-04-07

Description

本発明の文脈では、アッセイは、１０ｎＭの^３Ｈ−ｃＡＭＰの２０〜２５％を転化するのに充分なＰＤＥ９及び様々な量の阻害剤を含む６０ｕＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．６；１０ｍＭＭｇＣｌ_２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で実施した。１時間のインキュベーションの後、反応を、１５ｕＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。

本発明は以下の態様を含み得る。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物

（式中、
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ _２〜Ｃ _８アルキル、飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ _１〜Ｃ _８アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル、及び飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以
上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３アルコキシ、Ｃ _１〜Ｃ _３フルオロア
ルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _４シクロアルコキシ、及びＣ _４〜Ｃ _５メチルシクロアルコキシからな
る群から選択される置換基により置換されたピリジンであるか；或いは
Ｒ２は、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ _１〜Ｃ _３アルキル及び飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル
からなる群から選択され；それは、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルコキシ、フェニル、ジアル
キルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されて
いてよい）；
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩。
［２］
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
［３］
ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
［４］
Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖のＣ _２〜Ｃ _８アルキル、又はシクロプロピルなどの飽和単
環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択さ
れる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される１つ以上の置換基により
任意選択で置換されたフェニルであるか；或いは、Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、
及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジンである、請求項１〜
５のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ２が飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記
載の化合物。
［８］
Ｒ３がメチルなどのＣ _１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
合物。
［９］
Ｒ３が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載
の化合物。
［１０］
Ｒ３が、メトキシ又はオキセタンにより置換されたメチルである、請求項１〜７のいず
れか一項に記載の化合物。
［１１］
ＹがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ _２〜Ｃ _８アルキル、飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ；それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ _３〜Ｃ _８シクロア
ルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、及びＣ _１〜Ｃ _３アルコキシからなる群から選択
される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、及びＣ _１〜Ｃ _３アルコキシ、Ｃ _１〜Ｃ _３フルオ
ロアルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _４シクロアルコキシ、及びＣ _４〜Ｃ _５メチルシクロアルコキシか
らなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり；
Ｒ３がメチルなどのＣ _１〜Ｃ _３アルキルであり；それが、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルコキ
シ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換され
ていてよい、請求項１に記載の化合物。
［１２］
６−ベンジル−５−（シクロヘキシルメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−プロピル−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１−プロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；
６−エチル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−
イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロ
ピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−イソプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロピラン
−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１−
テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−
イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−
イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イ
ル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−ベンジル−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ
］ピリジン−４−オン；
５−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イ
ル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−
イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
６−メチル−５−（ｐ−トリルメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−テトラヒドロ
ピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン
−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−イソプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ［
４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロフラン−３−
イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン：
１−エチル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−３−
イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メ
チルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メ
チルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−（オキセタン−３−イル）
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オ
ン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及びこれらの化合物のいずれかの薬学
的に許容可能な塩。
［１３］
治療で使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び１種以上の薬学的
に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
［１５］
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神
経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不
安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）な
どの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請
求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。

Claims

式（Ｉ）の化合物
（式中、
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_８アルキル、飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルコキシ、及びＣ_４〜Ｃ_５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジンであるか；或いは
Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_３アルキル及び飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択され；それは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい）；
又はその互変異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_８アルキル、又はシクロプロピルなどの飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであるか；或いは、Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ２が飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ３がメチルなどのＣ_１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ３が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ３が、メトキシ又はオキセタンにより置換されたメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_８アルキル、飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルコキシ、及びＣ_４〜Ｃ_５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり；
Ｒ３がメチルなどのＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；それが、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
６−ベンジル−５−（シクロヘキシルメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−プロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１−プロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−エチル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−イソプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−ベンジル−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
６−メチル−５−（ｐ−トリルメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−イソプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン：
１−エチル−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
治療で使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療用、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）を含む精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群を含む別の脳疾患の治療用医薬組成物。