JP2016503785A5 - - Google Patents
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Claims (23)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1は、水素、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2OCH3から選択され、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、1〜2個のR6で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、または(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキルから選択され、前記(C1〜C6)アルキル部分、前記(C1〜C6)アルキルカルボニル部分、および前記(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキル部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R5は、出現する毎に独立に、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、および(C1〜C3)アルコキシであり、前記(C1〜C3)アルキル部分および前記(C1〜C3)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R6は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−OH、−CN、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシであり、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
mは、0、1、または2であり、
bは、0、1、2、3、4、または5である]。 - R2が−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分が、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R5が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、R6が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、mが0または1であり、bが0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R2がシクロプロピルである、請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4R,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
rel−(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチルシクロプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−フェニル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R2がシクロプロピルメチルである、請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6S,8aS)−6−(シクロプロピルメチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項5に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R2が−(C(R3a)(R3b))m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R5が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、R6が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、mが0または1であり、bが0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- mが0であり、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分が、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルから選択される、請求項7に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルがオキセタニルである、請求項8に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項9に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルがテトラヒドロフラニルである、請求項8に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項11に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 式Icの化合物:
[式中、
R1は、水素、−CH3、−CH2F、または−CH2OCH3であり、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜5員)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、(C1〜C3)アルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜5員)ヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R5aは、水素、フルオロ、またはメチルであり、
R6は、出現する毎に独立に(C1〜C3)アルキルであり、
mは、0または1である]。 - R2が、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、R5aが水素である、請求項13に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R5aがフルオロである、請求項14に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 式Idの化合物:
[式中、
R1は、水素であり、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1〜2個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜5員の)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、(C1〜C3)アルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜5員)ヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R5は、ハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルであり、
R6は、(C1〜C3)アルキルであり、
mは、0、1、または2であり、
bは、0または1である]。 - 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療するための請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項18に記載の医薬組成物。
- β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および/または予防的に処置するためにBACE1および/またはBACE2活性を阻害するための請求項17に記載の医薬組成物。
- 糖尿病または肥満を治療および/または予防するための請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
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