JP2016503785A - 炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 - Google Patents
炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2OCH3から選択され、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3−C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、1〜2個のR6で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、または(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキルから選択され、前記(C1〜C6)アルキル部分、前記(C1〜C6)アルキルカルボニル部分、および前記(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキル部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R5は、出現する毎に独立に、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、および(C1〜C3)アルコキシであり、前記(C1〜C3)アルキル部分および前記(C1〜C3)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R6は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−OH、−CN、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシであり、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
mは、0、1、または2であり、
bは、0、1、2、3、4、または5である]を対象とする。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4R,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
rel−(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチルシクロプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6S,8aS)−6−(シクロプロピルメチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−フェニル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
から選択される式Iの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を対象とする。
(1)アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1)の阻害;
(2)神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療;
(3)糖尿病または2型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および/または予防的に治療するためのBACE1および/またはBACE2活性の阻害;
(4)ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大;ならびに
(5)肥満の治療および/または予防
のいずれか、または全てのために投与することができる。
(1)哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害(例えば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;ニーマンピックC型;脳傷害;脳卒中;脳血管疾患;認知障害;睡眠障害)または精神障害(例えば、不安;虚偽性障害;衝動制御障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存;摂食障害;および小児精神障害)を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法;
(2)1型および2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する(例えば、進行または発症を遅延させる)方法;
(3)代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Zimmet,P.Z.ら、「The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth − Where Does the International Diabetes Federation Stand?」、Medscape Diabetes & Endocrinology、7(2)、(2005);およびAlberti, K.G.ら、「The Metabolic Syndrome − A New Worldwide Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005)を参照されたい;
(4)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および肝インスリン抵抗性を治療する方法;および
(5)本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および/または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
使用する場合には、次の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願を通じて、特に他に示さない限り、以下に定義する意味を有する。複数形および単数形は、数値の表示を除いて、互換的に扱われるべきである。
本発明の化合物をさらに明確にするために、次の亜属を以下に記載する。
(i)抗肥満剤(食欲抑制剤を含む)には、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド(dirlotapide)、ミトラタピド、インプリタピドおよびCAS番号913541−47−6)、CCKaアゴニスト(例えば、PCT公報WO2005/116034または米国特許出願公開第2005−0267100 A1号に記載のN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド)、5HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト(例えば、米国特許第6,818,658号に記載の化合物)、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタット)、PYY3−36(本明細書で使用する場合、「PYY3−36」はペグ化PYY3−36などの類似体、例えば、米国特許出願公開第2006/0178501号に記載のものを含む)、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル−エストロン(CAS番号180003−17−2)、オビネピチド(obinepitide)(TM30338)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)、およびシブトラミンが包含される。
(ii)抗糖尿病剤、例えば、WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555、およびWO2008065508に記載されているとおりのアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、WO09016462またはWO2010086820に記載されているものなどのジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)阻害剤、AZD7687またはLCQ908、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ2(DGAT−2)阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、AMPK活性化因子、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、およびサルボスタチン)、PPARγアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン)、PPARα/γアゴニスト(例えば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、およびSB−219994)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)モジュレーター、例えば、アゴニスト(例えば、エキセンジン−3およびエキセンジン−4)、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド(Byetta(登録商標))、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、NN−9924、TTP−054、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤(例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)によって開示された化合物)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、またはGSK184072)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(例えば、WO2005116014に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482に記載されているもの、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、またはGKM−001などのグルコキナーゼ活性化因子(GKa)、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、VPAC2受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、BI−10733、トホグリフロジン(CSG452)、ASP−1941、THR1474、TS−071、ISIS388626、およびLX4211、さらにはWO2010023594に記載されているものを含めたE.C.Chaoら、Nature Reviews Drug Discovery 9、551〜559(2010年7月)に記載されているものなどのSGLT2阻害剤、Demong,D.E.ら、Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008、43、119〜137に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.ら、Medicinal Chemistry 2009、44、149〜170に記載されているものなどのGPR119モジュレーター、特にアゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、およびPSN821)、Kharitonenkov,A.ら、Current Opinion in Investigational Drugs 2009、10(4)、359〜364に記載されているものなどのFGF21誘導体または類似体、Zhong, M.、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10(4)、386〜396に記載されているものおよびINT777などのTGR5(GPBAR1とも称される)受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、TAK−875を含めたMedina,J.C.、Annual Reports in Medicinal Chemistry、2008、43、75〜85に記載されているものなどのGPR40アゴニスト、GPR120モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化因子、ならびにGSK1614235などのSGLT1阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、WO2011005611の28頁35行から30頁19行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびDPP−IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース1,6−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、TORC2の阻害剤、CCR2および/またはCCR5の阻害剤、PKCアイソフォーム(例えば、PKCa、PKCb、PKCg)の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体(例えば、SSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR5)のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害剤またはモジュレーター、MAP4K4の阻害剤、IL1ベータを含めたIL1ファミリーのモジュレーター、ならびにRXRアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Carpino,P.A.、Goodwin,B.、Expert Opin.Ther.Pat、2010、20(12)、1627〜51によって列挙された機構を含む;
(iii)抗高血糖剤、例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの;
(iv)脂質低下剤(例えば、WO2011005611の30頁20行から31頁30行に記載されているもの)および抗高血圧剤(例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの);
(v)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしてもまた公知である)、およびINM−176;
(vi)アミロイド−β(またはその断片)、例えば、汎HLA DR−結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1−15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、およびAffitope;
(vii)アミロイド−βへの抗体(またはその断片)、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としてもまた公知である)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、ならびに国際公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許出願公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許出願公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号に開示されているもの;
(viii)アミロイド低下剤または阻害剤(アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた)、例えば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としてもまた公知である)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−エナンチオマーであるタレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリジンとしてもまた公知である)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としてもまた公知である)、シロ−イノシトール(シリトールとしてもまた公知である)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えば、LY450139(Lilly)、BMS−782450、GSK−188909;γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ELND−007、BMS−708163(Avagacestat)、およびDSP8658(Dainippon);およびRAGE(糖化最終産物についての受容体)阻害剤、例えば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、ならびに米国特許第7,285,293号に開示されているもの(PTI−777を含めた);
(ix)α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤(β遮断薬);抗コリン作用薬;抗痙攣薬;抗精神病剤;カルシウムチャネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤;中枢神経系刺激物質;コルチコステロイド;ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドパミン再取込み阻害剤;γ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制剤;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護剤;ニコチン受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害剤;キノリン;および栄養因子;
(x)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、PF−3654746、ならびに米国特許出願公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600号)に開示されているもの;
(xi)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン、レボルファノール(DROMORAN)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としてもまた公知である)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、ならびにレマシミド(remacimide);
(xii)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である)、ハルマリン、リネゾリド(ザイボックス、ZYVOXID)、ならびにパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(xiii)下記を含めたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤。(a)PDE1阻害剤、(b)PDE2阻害剤、(c)PDE3阻害剤、(d)PDE4阻害剤、(e)PDE5阻害剤、(f)PDE9阻害剤(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)、ならびに米国特許出願公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062(2008年5月9日に出願)に開示されているもの)、ならびに(g)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920);
(xiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン;
(xv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン;セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、PRX−03140(Epix)およびPF−04995274;
(xvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン(ゾフラン);
(xvii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしてもまた公知である)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、ならびにPRX−07034(Epix);
(xviii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファクシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン;
(xix)グリシントランスポーター−1阻害剤、例えば、パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041;ならびにAFQ−059およびアマンチジンなどのmGluRモジュレーター;
(xx)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
(xxi)P450阻害剤、例えば、リトナビル;
(xxii)ダブネチドなどのタウ療法標的;
など。
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法[例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第I巻〜第VII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に記載の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)
(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(167g、1.02mol)のテトラヒドロフラン(2L)溶液に、ヨウ化銅(I)(11.62g、61.02mmol)を室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。反応温度を−70℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中1M、1.12L、1.12mol)を1時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液(200mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。追加の塩化アンモニウム水溶液(1.5L)および酢酸エチル(1.5L)で希釈した後に、水性層を酢酸エチル(1L)で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液(1.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の3つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:600g、3.1mmol、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
反応温度を30℃未満に維持する一方で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、98.8g、2.47mol)のテトラヒドロフラン(1L)懸濁液に室温で、(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(C1)(190g、0.988mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を30分かけて滴下で添加した。30分後に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(390g、1.98mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、温度を70℃に徐々に上昇させ、反応混合物を70℃で18時間撹拌し続けた。次いで、これを室温に冷却し、その後、氷浴中で冷却し、内部反応温度を約18℃で維持する一方で、氷/水(200mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)および酢酸エチル(1L)に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカパッドで濾過(勾配:ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)することによって行って、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:純度60%で257g、約500mmol、収量51%、および純度90%で57.76g、約170mmol、収量17%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ:δ7.26-7.38 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H),
5.02-5.13 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H),
2.31-2.37 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)(234g、0.759mol)のギ酸(400mL)および水(100mL)中の溶液を室温で2時間撹拌した。LCMS分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸(50mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物をエタノール(1L)および水(400mL)で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン(435g、2.65mol)および酢酸ナトリウム(217g、2.64mol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)および水(1L)に分配し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイル(234g)として得、これをそのまま、次のステップに入れた。1H NMRによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ1:1混合物から構成された。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
内部温度を15℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(14.5%溶液、600mL)を、0℃の2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C3)(先行するステップからの224g、≦0.759mol)のジクロロメタン(1L)溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し続け、次いで、水(1L)およびジクロロメタン(500mL)で希釈した。水性層をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)、水(500mL)で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)による精製によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物C4の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量:85.3g、345mmol、2ステップに亘り45%。LCMS m/z 248.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(60.1mL、474mmol)を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの1:1混合物(2L)中の(3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C4)(50.0g、202mmol)の溶液に−76℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(27.1mL、226mmol)で処理した。反応温度を−76〜−71℃で維持する一方で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、85.7mL、214mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−76℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)でクエンチし、水(1L)および酢酸エチル(750mL)に分配した。不均一な混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(550mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜70%酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。二環式環系の膨らみ側に対する有機金属試薬の予測されたアタックに基づき、シス環融合を、この生成物および同様の反応からのその後の生成物に割り当てた。収量:48.14g、133.2mmol、66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
(3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C5)(48.1g、133mmol)を酢酸(444mL)に溶解し、亜鉛粉末(113g、1.73mol)で処理した。40℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、16時間撹拌した。不溶性物質をセライトパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル(3×500mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5L)で中和し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量:48.7g、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
イソチオシアン酸ベンゾイル(17.8mL、132mmol)を[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)(48.7g、133mmol)のジクロロメタン(1.34L)溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量:72.2g、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
ピリジン(11.0mL、137mmol)をN−{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C7)(19.00g、36.08mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加し、このように得られた溶液を−50〜−60℃に冷却した。ジクロロメタン(50mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.1mL、71.9mmol)を滴下で添加し、反応混合物を3時間かけて徐々に−5℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜40%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の泡状の固体として得た。収量:15.51g、30.50mmol、85%。LCMS m/z 509.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
三塩化ホウ素(ヘプタン中の1M溶液、89.7mL、89.7mmol)を0℃のN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)(15.20g、29.89mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加した。15分後に、反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール(50mL)を初めは滴下で添加し{注:激しい反応}、次いで、一定速度で添加した。混合物を30分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜3%メタノール)によって精製して、生成物を泡状の黄色の固体として得た。収量:11.97g、28.60mmol、96%。LCMS m/z 419.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
トリエチルアミン(16.7mL、120mmol)を、室温の水浴に浸漬されているN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C9)(4.18g、10.0mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に一度に添加した。5分後に、無水ジメチルスルホキシド(9.94mL、140mmol)を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体(98%、13.0g、80.0mmol)を一度に添加した。その結果生じた溶液を周囲温度で6.5時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物(200mL)で希釈し、10分間撹拌した。水性層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.81g、6.75mmol、67%。LCMS m/z 414.9 [M-H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7Hz, 2H), 7.50-7.56 (m,
1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1Hz, 1H), 4.12 (dd,
J=12.1, 2.9Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.1, 4.1Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99
(m, 1H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)(12.4g、40.2mmol)を酢酸(28mL)および水(12mL)に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(2.84g、40.9mmol)を固体として添加した。1時間後に、追加の塩酸ヒドロキシルアミン(2.84g、40.9mmol)を添加した。さらに1時間後に、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄し、次いで、炭酸カリウム水溶液(0.5M、100mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を淡黄色のオイルとして得たが、これは、1H NMRによって評価したところ、オキシム異性体のほぼ等モル混合物から構成された。収量:9.60g、38.5mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98および7.67 (2 br s, 計1H), [7.50 (t, J=5.6 Hz)および6.95 (t, J=3.6
Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H), 5.74-5.87 (m, 1H),
5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s, 計2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 3H), 2.30-2.37
(m, 2H).
ピリジン(23.1mL、286mmol)を2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C3)(35.6g、143mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液に添加した。N−クロロスクシンイミド(19.4g、145mmol)を少量ずつ約2時間かけて添加した。反応物を3時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液(水100mL中5g)で希釈した。混合物を20分間撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出し;合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:2の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、生成物を得た。収量:21.2g、85.7mmol、60%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H),
3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.5 (m, 1H), 2.21
(ddd, J=12.9, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=13, 12, 11 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(1)
(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(97%、3.52g、13.5mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、この溶液1mLを、マグネシウム(削り状)(439mg、18.1mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)懸濁液に添加し、続いて、数個のヨウ素の結晶を添加し、混合物を25分間撹拌すると、その結果、26℃の内部温度までの発熱が生じた。残りの基質溶液を、内部反応温度を35℃未満に維持する速度で滴下で添加した。反応混合物を40℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をシリンジに入れ、0.45μmナイロンディスクで濾過して、溶液(約26mL)を得、これは、グリニャール試薬C10中0.5Mであると仮定した。
(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)マグネシウムブロミド(C10)(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液、2mL、1mmol)をN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)(104mg、0.250mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の−78℃溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を1時間かけて0℃に、次いで、15分かけて室温にゆっくりと加温した。室温での追加の45分の後に、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR分析により、この物質が、テトラヒドロフラン中心において未知の配置の単一のジアステレオマーであることが示唆された。収量:28mg、47μmol、19%。LCMS m/z 591.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.23 (br d, J=7Hz,
2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 6.84-6.97 (m, 2H), 4.16 (dd, J=12.2,
1.5Hz, 1H), 3.84 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.54-3.71 (m, 4H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.02
(dd, J=12.8, 4.0Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.9, 2.7Hz, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H),
1.43-1.54 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
N−[(4aR,6R,8aS)−6−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−ヒドロキシブチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C11)(28mg、47μmol)をテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解し、0℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1M、61μL、61μmol)を滴下で添加し、反応混合物を室温に加温し、次いで、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後に、混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の35%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の泡として得た。収量:19mg、40μmol、85%。LCMS m/z 477.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=7.4Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H),
7.42-7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.16
(dd, J=12.1, 1.4Hz, 1H), 3.85 (br d, J=12.1Hz, 1H), 3.53-3.74 (m, 4H),
3.10-3.19 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.9, 2.5Hz, 1H),
1.94-2.06 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 1H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.5μL、76μmol)をN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,4−ジヒドロキシブチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C12)(18mg、38μmol)および2,6−ジメチルピリジン(17.6μL、152μmol)のジクロロメタン(0.65mL)中の−78℃溶液に滴下で添加し、反応混合物を0℃に30分かけて徐々に加温した。反応混合物をジクロロメタン(10mL)および水(5mL)に分配し、有機層を水(2×5mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)により、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量:14.7mg、32.1μmol、84%。LCMS m/z 459.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.23 (br d, J=7.6Hz,
2H), 7.36-7.55 (m, 4H), 6.84-6.97 (m, 2H), 4.17 (br d, J=12Hz, 1H), 3.76-3.94
(m, 4H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.03 (dd, J=12.8, 4.2Hz, 1H),
2.65 (br d, J=13Hz, 1H), 1.83-2.06 (m, 4H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C13)(14.5mg、31.6μmol)をメタノール(0.3mL)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.0μL、27μmol)と合わせ、80℃で密封管中で7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル(5mL)および水(3mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜100%B)により精製して、テトラヒドロフラン中心で未知の配置の単一のジアステレオマーと推定される生成物を固体として得た。収量:12.1mg、25.8μmol、82%。LCMS m/z 355.1 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.38 (ddd, J=12.7,
9.0, 2.4Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H),
3.59-3.67 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.03 (dd, J=13.2, 2.6Hz, 1H), 2.89 (dd,
J=12.9, 3.7Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 3H).
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)
1−シクロプロピルブタ−3−エン−1−オール(C14、C.Tahtaouiら、J.Org.Chem.2010、75、3781〜3785を参照されたい)(92%、8.1g、66mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、8.25g、206mmol)のテトラヒドロフラン(105mL)中の0℃の懸濁液に添加した。冷却浴を外し、内部温度が21℃に達するまで、懸濁液を撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、内部温度を5℃未満に維持する速度で、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、18.5mL、119mmol)を滴下で添加した。室温に加温した後に、反応混合物を58℃に27時間加熱した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.3g、83mmol)および2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、10mL、64mmol)を再び添加し、反応混合物を穏やかな還流で14時間加熱した。次いで、これを、0℃に冷却し、水(100mL)でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量:12.1g、53.0mmol、80%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.87-5.98 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.61 (t,
J=5.3Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.5Hz,
1H), 2.70 (dt, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22
(t, J=7.0Hz, 3H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 1H), 0.35-0.50 (m, 2H),
0.07-0.14 (m, 1H).
[1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]シクロプロパン(C15)(2.97g、13.0mmol)、塩酸水溶液(1M、39mL、39mmol)、およびテトラヒドロフラン(39mL)の混合物を室温で12.5時間撹拌し、次いで、40℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)およびジエチルエーテル(200mL)の撹拌中の二相混合物にゆっくりと移した。水性層をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して(900mbar、60℃)、生成物を無色のオイル(3.63g)として得、これは、1H NMR分析によると、残りのジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含有した。この物質をそのまま、次のステップに入れた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.76-9.78 (m, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 4.15 (br
AB 四重線, JAB=17.8Hz, ΔνAB=22.8Hz, 2H), 2.71 (dt, J=8.8,
5.9Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.49-0.57
(m, 1H), 0.31-0.38 (m, 1H), 0.08-0.15 (m, 1H).
[(1−シクロプロピルブタ−3−エン−1−イル)オキシ]アセトアルデヒド(C16)(先行するステップから3.63g、≦13.0mmol)を、エタノールおよび水の2:1混合物(39mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(5.32g、64.9mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン(98%、2.76g、38.9mmol)を添加した。反応混合物を60℃に5分間加熱し、その時点で、溶液が形成するまで、水(4×1mL)を添加した。60℃での1時間の後に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、22℃で真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)により、生成物を濃厚な不透明なオイルとして得た。1H NMR分析によると、この物質は、EおよびZオキシム異性体のほぼ1:1混合物からなった。収量:1.771g、10.47mmol、2ステップで81%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [7.50 (dd, J=5.7, 5.6Hz)および6.92-6.99 (m), 計1H], 5.84-5.97 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 2H), {[4.53 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.5Hz)および4.41 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.6Hz)]および[4.27 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.5Hz)および4.16 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)], 計2H}, 2.65-2.74 (m, 1H),
2.37-2.44 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 0.47-0.56 (m, 1H),
0.35-0.44 (m, 1H), 0.07-0.15 (m, 1H).
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(6.15%溶液、27.1mL、22.4mmol)を、室温の水浴に浸漬されている2−[(1−シクロプロピルブタ−3−エン−1−イル)オキシ]−N−ヒドロキシエタンイミン(C17)(1.85g、10.9mmol)およびトリエチルアミン(0.114mL、0.818mmol)のジクロロメタン(64mL)溶液に24分かけて滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が19.5℃から22.8℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水(50mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して(300mbar、40℃)、生成物を淡黄色のオイルとして得た。化合物C18の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量:1.73g、10.3mmol、94%。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.73 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.61 (dd, J=10.2, 8.0Hz, 1H),
4.14 (dd, J=13.5, 1.0Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.5, 8.0Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 1H),
2.83 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.8Hz, 1H), 2.31 (ddd, J=13.0, 6.5, 1.5Hz, 1H), 1.64
(ddd, J=12.8, 11.4, 11.3Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H),
0.38-0.45 (m, 1H), 0.21-0.28 (m, 1H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(2.97mL、24.1mmol)をrel−(3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C18)(1.67g、9.99mmol)のトルエン(150mL)溶液に、−72.5℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−76℃で30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(98%、1.37mL、11.2mmol)で1回で処理した。反応温度を−73℃未満に維持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4.24mL、10.6mmol)を15分にわたって滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−75℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(350mL)で−74℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル(400mL)で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル(250mLおよび100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)により、ジクロロメタンと共に2回共沸した後に、生成物を白色の固体として得た。収量:2.16g、7.68mmol、77%。GCMS m/z 281 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.88-7.98 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.79 (ddd,
J=11.9, 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.04 (br d, J=12.7Hz, 1H), 3.83 (d,
J=12.5Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.54 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 2.99-3.08
(m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 1.99 (br dd, J=13.8, 6.8Hz, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H),
0.88-1.00 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H), 0.37-0.47 (m, 1H), 0.24-0.33 (m, 1H).
調製P1において[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)を合成するために記載した方法により、rel−(3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C19)(1.19g、4.23mmol)を生成物に変換した。生成物を、濃厚な淡コハク色のゴム状物(1.22g)として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。LCMS m/z 284.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.61-7.77 (br m, 1H), 6.90-7.05 (br m, 1H), 6.82
(ddd, J=12.7, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.13 (dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 3.55 (br dd, J=11,
2Hz, 1H), 3.32-3.49 (br m, 2H), 2.89 (ddd, J=11.3, 8.2, 2.5Hz, 1H), 2.03-2.34
(br m, 2H), 1.81 (ddd, J=14.0, 4.0, 2.6Hz, 1H), 1.01-1.13 (br m, 1H), 0.53-0.65
(m, 2H), 0.41-0.48 (m, 1H), 0.24-0.32 (m, 1H).
イソチオシアン酸ベンゾイル(0.540mL、4.02mmol)をrel−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C20)(1.20g、4.23mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後に、塩酸水溶液(0.1M、20mL)およびジクロロメタン(35mL)に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜45%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.69g、3.78mmol、89%。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3CN)
δ 11.64 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H),
7.64-7.69 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.44-7.58 (br m, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H),
3.48-3.86 (br m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.01 (ddd, J=11.3, 7.6, 2.7Hz, 1H),
2.89-3.0 (br m, 1H), 2.3-2.6 (br m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.7-1.9 (br m, 1H),
0.90-1.00 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.26-0.31 (m, 1H).
調製P1においてN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)を合成するために記載した方法を使用して、rel−N−{[(3S,4R,6R)−6−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C21)を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量:1.42g、3.31mmol、88%。LCMS m/z 429.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 11.7-12.5 (v br s, 1H), 8.24 (br d, J=7.6Hz, 2H),
7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 6.82-6.97 (m, 2H), 4.08 (br dd, J=12.4,
1.3Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.64
(dd, J=12.8, 2.6Hz, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 0.96-1.06 (m,
1H), 0.50-0.62 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 1H), 0.22-0.29 (m, 1H).
rel−N−[(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C22)(480mg、1.12mmol)をメタノール(20mL)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(95%、130μL、0.83mmol)と合わせ、80℃で9時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタン(100mL)および水(40mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)により精製して、ラセミ生成物を得、これを、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux(登録商標)セルロース−4、5μm;溶離液:0.2%イソプロピルアミンを含有する7:3の二酸化炭素/メタノール)を使用して、そのエナンチオマーに分離した。1番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を淡黄色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物2に割り当てた;そのエナンチオマーC23(下記)は、本質的に不活性であることが判明した(表3を参照されたい)。収量:147mg、0.453mmol、40%。LCMS m/z 325.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.36 (ddd, J=9, 9, 6.7Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H),
6.78 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.0, 2.4Hz, 1H), 3.79 (d,
J=11.2Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.2, 4.2Hz, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.60 (dd, J=12.3,
2.7Hz, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.61 (ddd, J=13.4, 4.1, 2.2Hz, 1H), 0.95-1.05
(m, 1H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.39-0.46 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H).
δ 7.36 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H),
6.78 (ddd, J=12.5, 8.6, 2.5Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.1, 2.2Hz, 1H), 3.80 (d,
J=11.2Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.3, 4.1Hz, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.61 (dd,
J=12.3, 2.7Hz, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.62 (ddd, J=13.3, 4.0, 2.2Hz, 1H),
0.95-1.05 (m, 1H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H).
(4R,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(3)
J.Nokamiら、J.Am.Chem.Soc.2001、123、9168〜9169により記載された方法を使用して、シクロプロパンカルボアルデヒドを(1S,2R,5S)−1−[(2S)−ブタ−3−エン−2−イル]−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサノール[このクロチル化試薬は(+)−メントールに由来した]と反応させて、生成物をオイルとして得た。収量:600mg、4.75mmol、100%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 5.45-5.63 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H),
2.33-2.41 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 3H), 0.47-0.56 (m, 2H),
0.27-0.37 (m, 1H), 0.16-0.26 (m, 1H).
全ての試薬を0℃で合わせたことを除いて、調製P1において({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)を合成するために使用した方法により、(1R,3E)−1−シクロプロピルペンタ−3−エン−1−オール(C24)を生成物に変換した。生成物を無色のオイルとして得た。収量:550mg、2.27mmol、48%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.44-5.59 (m, 2H), 4.62 (dd, J=5.3, 5.3Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 3H),
3.54-3.63 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.5Hz, 1H), 2.65 (dt, J=8.5, 5.9Hz, 1H),
2.28-2.33 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.23 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz,
3H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.34-0.41 (m,
1H), 0.06-0.13 (m, 1H).
{[4.50 (dd, ABXパターンの半分, J=16.3, 3.6Hz)および4.40 (dd, ABXパターンの半分, J=16.3, 3.7Hz)]および[4.25 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 5.6Hz)および4.15 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)], 計2H}, 2.59-2.68 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 3H), 0.45-0.54 (m, 1H),
0.29-0.43 (m, 1H), 0.18-0.24および0.06-0.14 (2 m, 計1H).
次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6.15%溶液、0.7mL、0.6mmol)を2−{[(1R,3E)−1−シクロプロピルペンタ−3−エン−1−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C26)(200mg、1.09mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴下で添加し、続いて、トリエチルアミン(11μL、79μmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン1滴および追加の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6.15%、0.5mL、0.4mmol)で処理した。20分後に、反応混合物を水(10mL)およびジクロロメタン(20mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物をオイルとして得た。化合物C27の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素3上のメチル基の両方のプロトンを有する炭素3a上のメチンプロトンおよび炭素5上のメチンプロトンの相互作用が明らかとなった。収量:150mg、0.828mmol、76%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.64 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.08 (dd, J=13.6, 1.3Hz,
1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.76 (ddd, J=11.0, 7.9, 1.9Hz, 1H), 2.21 (dddd, J=12.9,
6.6, 1.9, 0.5Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=12.9, 11.4, 11.4Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.2Hz,
3H), 0.86-0.96 (m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.35-0.42 (m, 1H), 0.19-0.26 (m,
1H).
実施例2においてrel−(3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C19)を合成するために記載した方法により、(3S,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C27)を生成物に変換した。生成物をゴム状物として得た。収量:60mg、0.20mmol、40%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (ddd, J=9.2, 9.0, 6.8Hz, 1H), 6.90 (dddd, J=8.9, 7.9, 2.6,
1.0Hz, 1H), 6.79 (ddd, J=11.9, 8.7, 2.5Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.03-4.10 (m,
1H), 3.89 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 2.0Hz, 1H), 3.80 (br
dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 1.5Hz, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H),
2.16 (ddd, J=14.3, 7.5, 2.5Hz, 1H), 1.64 (dddd, J=14.2, 10.7, 10.7, 1.7Hz, 1H),
0.90-0.99 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.52-0.64 (m, 2H), 0.39-0.45 (m, 1H),
0.24-0.31 (m, 1H).
調製P1において[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)を合成するために記載した方法を使用して、(3S,3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C28)を生成物に変換した。その結果生じたオイルを、追加で精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量:0.11g、0.37mmol、87%。LCMS m/z 298.2 [M+H+].
イソチオシアン酸ベンゾイル(47μL、0.35mmol)を(1S)−1−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]エタノール(C29)(0.11g、0.37mmol)のジクロロメタン(6mL)0℃溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を氷浴中で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量:94mg、0.20mmol、54%。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 11.85 (v br s, 1H),
8.90 (br s, 1H), 7.91 (br d, J=7Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H),
6.84-6.91 (m, 1H), 6.68-6.82 (br m, 1H), 3.84-3.96 (br m, 1H), 2.90-2.99 (br m,
1H), 1.84-1.94 (br m, 1H), 1.02-1.14 (br m, 1H), 0.47-0.65 (m, 3H), 0.28-0.38
(br m, 1H).
ジエチルアゾジカルボキシラート(92μL、0.59mmol)を、トリフェニルホスフィン(153mg、0.583mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)0℃溶液に添加し、混合物を氷浴中で10分間撹拌した。N−({(3S,4R,6R)−6−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイル)ベンズアミド(C30)(90mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を反応混合物に滴下で添加し、次いで、これを、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)により精製して、生成物をゴム状物として得た。収量:45mg、0.10mmol、50%。LCMS m/z 441.1 [M-H+].
実施例2において(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)のラセミ化合物を合成するために記載した方法により、N−[(4R,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C31)を生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)の後に、試料(白色の固体)を、逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜100%B)を使用して精製した。収量:12.2mg、36.0μmol、36%。LCMS m/z 339.1 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.34-7.40 (m, 1H),
7.21-7.31 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H),
1.87 (br d, J=13Hz, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.92-0.99
(m, 1H), 0.44-0.52 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 1H), 0.29-0.33 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(4)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、295mg、7.38mmol)をヨウ化トリメチルスルホキソニウム(97%、1.83g、8.07mmol)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液に添加した。30分後に、混合物を氷浴中で冷却し、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)(1.12g、2.69mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液を、続いて、ジクロロメタンを添加し、混合物を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、白色の泡状の固体として得、これは、LCMS分析によるとジアステレオマーのほぼ4:3混合物であると推定され、この物質を追加で精製することなく、使用した。収量:1.19g、定量的。LCMS m/z 431.1 [M+H+].
水素化ナトリウム(鉱油中60%、225mg、5.62mmol)をヨウ化トリメチルスルホキソニウム(97%、1.45g、6.39mmol)のジメチルスルホキシド(7mL)溶液に添加した。30分後に、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキシラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C32)(1.10g、2.56mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液を添加し、反応混合物を45℃に18時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、最初は逆相クロマトグラフィー(カラム:Zymor HA−ジピリジル、5μm;勾配:ヘプタン中の10%〜100%エタノール)により、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ−H、5μm;溶離液:3:1の二酸化炭素/メタノール)により実施して、生成物を得た。収量:19mg、0.043mmol、2%。この化合物を、LCMSおよび1H NMR分析により、オキセタンにおいて未知の絶対立体化学の単一のジアステレオマーとして割り当てた。LCMS m/z 445.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.19-8.25 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.37-7.48 (m,
3H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.80 (ddd, J=7.9, 6.7, 6.5Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=8.5,
7.2, 6.0Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=9.1, 6.1, 6.0Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.3, 1.8Hz,
1H), 3.92 (ddd, J=11.6, 6.5, 2.1Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.14-3.22 (m,
1H), 3.04 (dd, J=12.9, 4.1Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H),
1.90-2.01 (m, 1H), 1.62 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4Hz, 1H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(95%、7.5mg、47μmol)を、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C33)(19mg、43μmol)のメタノール(0.5mL)溶液に添加し、反応混合物を80℃で3.5時間加熱した。冷却し、真空中で溶媒を除去した後に、精製を逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜60%B)により実施して、生成物をゴム状物として得た。収量:11.7mg、34.4μmol、73%。LCMS m/z 341.2 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6)
δ 7.35 (ddd, J=9.2, 9.2, 7.0Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H),
7.07-7.11 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H),
3.90 (dd, J=10.5, 2.2Hz, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.59 (d, J=10.1Hz, 1H),
2.46-2.75 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 1H).
rel−(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(5)
メチルプロパ−2−エノアート(69.5mL、767mmol)およびベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリジン−2−イリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Grubbs触媒、第2世代)(1.30g、1.53mmol)のジクロロメタン(102mL)溶液を[1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]シクロプロパン(C15)(7.00g、30.7mmol)のジクロロメタン(102mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジエチルエーテルと混合し、セライトで濾過した。フィルターパッドを追加のジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物をオイルとして得た。収量:6.0g、21mmol、68%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (dt, J=15.7, 7.4Hz, 1H), 5.85-5.91 (m, 1H), 4.59 (dd, J=5.4,
5.2Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 6H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.44 (dd, J=10.3, 5.5Hz, 1H),
2.76 (dt, J=8.5, 5.9Hz, 1H), 2.51 (ddd, J=7.3, 5.9, 1.4Hz, 2H), 1.19-1.24 (m,
6H), 0.78-0.89 (m, 1H), 0.57-0.66 (m, 1H), 0.37-0.52 (m, 2H), 0.03-0.11 (m,
1H).
セクション「C2からC4への代替変換」において2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C3)を合成するために記載した方法を使用して、メチル(2E)−5−シクロプロピル−5−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−2−エノアート(C34)を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た:1H NMR分析は、オキシムの周囲での幾何異性体のほぼ1:1混合物を示した。収量:3.50g、15.4mmol、73%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73および7.47 (2 br s, 計1H), [7.49 (dd, J=5.8, 5.6Hz)および6.90 (dd,
J=3.7, 3.6Hz), 計1H], 6.99-7.09 (m, 1H), 5.87-5.93 (m,
1H), [4.54 (dd, ABXパターンの半分, J=16.1, 3.6Hz), 4.37 (dd,
ABXパターンの半分, J=16.0, 3.7Hz), 4.28 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 5.5Hz)および4.14 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 5.8Hz), 計2H], 3.74および3.74 (2 s, 計3H), 2.71-2.81 (m, 1H),
2.51-2.57 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 0.48-0.57 (m, 1H),
0.38-0.47 (m, 1H), 0.06-0.13 (m, 1H).
実施例2においてrel−(3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C18)を合成するために記載した方法を使用して、メチル(2E)−5−シクロプロピル−5−{[2−(ヒドロキシイミノ)エチル]オキシ}ペンタ−2−エノアート(C35)を生成物に変換した。生成物を固体として得た;示された相対立体化学を、実施例3におけるC27と同様に割り当てた。収量:3.30g、14.7mmol、95%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.61 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.13 (dd,
J=13.3, 1.2Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 1H), 2.84 (ddd, J=11.0, 7.9,
1.9Hz, 1H), 2.39 (ddd, J=12.9, 6.6, 1.7Hz, 1H), 1.75 (ddd, J=12.9, 11.5,
11.3Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H), 0.38-0.45 (m, 1H), 0.22-0.29
(m, 1H).
メチルrel−(3R,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール−3−カルボキシラート(C36)(3.30g、14.6mmol)のエタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(29mL)溶液を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(831mg、22.0mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温し、この温度で20分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:ヘプタン中の60%酢酸エチル)、生成物をオイルとして得た。収量:1.95g、9.89mmol、68%。LCMS m/z 198.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.67 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.13
(d, J=13.3Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 8.8, 3.5Hz, 1H), 3.38
(ddd, J=10.9, 10.9, 6.6Hz, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.25 (dd, J=12.9, 6.6Hz,
1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.50-0.68 (m,
2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.21-0.29 (m, 1H).
水素化ナトリウム(オイル中の60%、395mg、9.88mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中でスラリー化し、氷浴中で冷却した。rel−[(3R,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール−3−イル]メタノール(C37)(1.30g、6.59mmol)の最小量のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下で添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(0.45mL、7.2mmol)を滴下で添加し、反応を0℃でさらに30分間続行した。水を添加し、混合物を室温に加温し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)により、生成物をオイルとして得た。収量:1.0g、4.7mmol、71%。LCMS m/z 212.1 [M+H+].
実施例2においてrel−(3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C19)を合成するために記載した方法を使用して、rel−(3R,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3−(メトキシメチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C38)を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量:0.85g、2.6mmol、55%。LCMS m/z 326.2 [M+H+].
亜鉛粉末(2.22g、34.0mmol)を、rel−(3R,3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C39)(850mg、2.61mmol)の酢酸(9mL)溶液に添加し、その結果生じた混合物を室温に冷却し、5時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物をオイルとして得た。収量:845mg、2.58mmol、99%。LCMS m/z 328.2 [M+H+].
調製P1においてN−{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C7)を合成するために記載した方法により、rel−(1R)−1−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−メトキシエタノール(C40)から生成物への変換を実施した。この場合、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)により行って、生成物を固体として得た。収量:0.55g、1.1mmol、43%。
特徴的ピーク: δ 8.24 (br d, J=7Hz,
2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 6.83-6.95 (m, 2H), 4.09 (br d,
J=12Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.34
(s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=10.9, 8.2, 2.3Hz, 1H), 1.80-1.92 (m,
1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 0.50-0.61 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 1H), 0.24-0.31 (m,
1H).
実施例4において(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(4)を合成するために記載した方法により、rel−N−[(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C42)から生成物の遊離塩基への変換を実施した。この場合、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)を使用して行って、オイルを得た。これを、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の1M溶液で処理し;揮発性物質を減圧下で除去して、生成物を固体として得た。収量:8.6mg、21μmol、58%。LCMS m/z 369.2 [M+H+]. 1H NMR, 5の遊離塩基: (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (ddd,
J=9.0, 9.0, 6.6Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 4.03 (dd, J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.80
(d, J=11.3Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H),
2.79-2.87 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 1H), 0.91-1.04 (m, 1H),
0.47-0.61 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.19-0.27 (m, 1H).
(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(6)
N−(ジフルオロ−λ4−スルファニリデン)−N−エチルエタンアミニウムテトラフルオロボラート(XtalFluor−E、766mg、3.35mmol)を、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(727μL、4.46mmol)のジクロロメタン(11mL)溶液に添加した。rel−[(3R,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール−3−イル]メタノール(C37)(440mg、2.23mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物をオイルとして得た。収量:180mg、0.904mmol、41%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 (ddd, ABXパターンの半分, J=47.4, 10.4, 3.5Hz,
1H), 4.62 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.54 (ddd, ABXパターンの半分,
J=46.7, 10.3, 4.2Hz, 1H), 4.32 (dddd, J=20.2, 10.3, 3.9, 3.8Hz, 1H), 4.10 (dd,
J=13.4, 1.2Hz, 1H), 3.28 (br ddd, J=11, 11, 6.5Hz, 1H), 2.81 (ddd, J=11.0, 7.9,
1.9Hz, 1H), 2.25 (ddd, J=12.8, 6.5, 1.7Hz, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.85-0.94
(m, 1H), 0.47-0.59 (m, 2H), 0.34-0.41 (m, 1H), 0.18-0.25 (m, 1H).
実施例2においてrel−(3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C19)を合成するために記載した方法を使用して、rel−(3R,3aR,5R)−5−シクロプロピル−3−(フルオロメチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C43)から生成物への変換を実施した。生成物をオイルとして得た。収量:0.10g、0.32mmol、64%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (ddd, J=9, 9, 7Hz, 1H), 6.90 (br ddd, J=9, 8, 2Hz, 1H), 6.80
(ddd, J=12, 8.6, 2.5Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.60-3.95 (m,
4H), 3.09 (br dd, J=9, 9Hz, 1H), 2.88 (br dd, J=10, 9Hz, 1H), 2.18 (br dd,
J=14, 7.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 0.88-0.98 (m, 1H), 0.52-0.64 (m, 2H),
0.37-0.46 (m, 1H), 0.24-0.33 (m, 1H).
調製P1において[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)を合成するために記載した化学作用を使用して、rel−(3R,3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C44)を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量:0.17g、0.54mmol、99%。LCMS m/z 316.2 [M+H+].
実施例3においてN−({(3S,4R,6R)−6−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイル)ベンズアミド(C30)を合成するために記載した方法により、rel−(1R)−1−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−フルオロエタノール(C45)から生成物への変換を実施した。生成物を固体として得た。収量:155mg、0.324mmol、60%。LCMS m/z 479.2 [M+H+].
調製P1においてN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)を合成するために記載した化学作用を使用して、rel−N−({(3S,4R,6R)−6−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイル)ベンズアミド(C46)を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量:36mg、78μmol、65%。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.21 (br d, J=7.2Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H),
7.43-7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 4.61
(ddd, ABXパターンの半分, J=46.9, 9.5, 7.8Hz, 1H), 4.44 (ddd,
ABXパターンの半分, J=46.2, 9.5, 6.6Hz, 1H), 4.10 (dd, J=12.1,
1.8Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.94
(ddd, J=11.0, 8.0, 2.5Hz, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 0.95-1.04
(m, 1H), 0.51-0.62 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 1H), 0.24-0.31 (m, 1H).
ヒドラジン一水和物(69μL、1.4mmol)を、rel−N−[(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C47)(60mg、0.13mmol)のエタノール(2.6mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)により精製し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ−H、5μm;溶離液:0.2%アンモニアを含有する85:15の二酸化炭素/メタノール)により、そのエナンチオマーに分離した。1番目に溶離するエナンチオマーは、化合物6の遊離塩基であった。この物質をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩化水素で処理し、真空中で濃縮して、塩酸塩6を固体として得た。示された絶対立体化学は、化合物6の生物学的活性に基づき割り当てた;そのエナンチオマーC48(下記)は、同様の検査で不活性であると判明した(表3を参照されたい)。収量:28mg、推定65μmol、50%。6の遊離塩基:LCMS m/z 357.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.33 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.7Hz, 1H), 6.86 (dddd, J=8.8,
7.7, 2.7, 0.8Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=46.8,
9.4, 7.1Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=46.6, 9.4, 6.9Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.0, 2.5Hz,
1H), 3.81 (br d, J=11.1Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.93 (br ddd, J=12.0, 4.0,
4.0Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=11.0, 8.3, 2.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.57 (ddd,
J=13.1, 4.2, 2.7Hz, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.39-0.46 (m,
1H), 0.20-0.27 (m, 1H).化合物6:1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.92
(br s, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 4.79 (ddd, J=46, 10, 5Hz,
1H), 4.61-4.73 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.19-3.24 (m,
1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 0.90-0.97 (m,
1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 1H), 0.27-0.31 (m, 1H).
J=12.4, 8.6, 2.5Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=46.8, 9.4, 7.0Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=46.7,
9.4, 6.9Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.0, 2.5Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.1Hz, 1H),
3.42-3.51 (m, 1H), 2.92 (br ddd, J=12.0, 4, 4Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=11.1, 8.3,
2.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.57 (ddd, J=13.2, 4.2, 2.6Hz, 1H), 0.93-1.03
(m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.20-0.27 (m, 1H).化合物C48:1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br s, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 4.73-4.85
(m, 1H), 4.61-4.73 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.18-3.23 (m,
1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 1H), 0.90-0.97 (m,
1H), 0.44-0.50 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.27-0.31 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチルシクロプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(7)
温度を25℃超にすることなく、1−メチルシクロプロパンカルボン酸(C49)(30g、300mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(51g、315mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(34.8g、357mmol)を1回で添加し、室温で12時間撹拌した。混合物を水(2×200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を無色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。収量:49g、342mmol、114%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01 (dd, J=6.4, 4.4Hz,
2H), 0.53 (dd, J=6.4, 4.4Hz, 2H).
N−メトキシ−N,1−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(C50)(18g、0.126mol)のテトラヒドロフラン(360mL)溶液に、臭化アリルマグネシウムの溶液(ジエチルエーテル中の1.0M、500mL、0.5mol)を−60℃で滴下で添加した。混合物を−60℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチした。反応物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップで使用した。
水素化アルミニウムリチウム(7.17g、189mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に−78℃で、1−(1−メチルシクロプロピル)ブタ−3−エン−1−オン(C51)(15.6g、126mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下で添加した。添加の後に、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水(7mL)で−78℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン(100mL)を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(2×150mL)で洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の4%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:12g、95mmol、2ステップで76%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.68-5.90 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 2H), 2.92 (dd, J=13.2, 4.4Hz, 1H),
2.25-2.40 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.38-0.45 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H).
1−(1−メチルシクロプロピル)ブタ−3−エン−1−オール(C52)(6.0g、47.6mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、7.7g、190.5mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)0℃懸濁液に添加した。室温で10分間撹拌した後に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、37.5g、190.5mmol)を室温で滴下で添加した。反応混合物を75℃に24時間加熱した。次いで、これを0℃に冷却し、水(200mL)でゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。
1−[1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]−1−メチルシクロプロパン(C53)(30%、37.2g、154mmol)、塩酸水溶液(2M、116mL、232mmol)およびテトラヒドロフラン(220mL)の混合物を55℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して(900mbar、60℃)、生成物を無色のオイル(27.7g)として得、これは、1H NMR分析によると、残留したジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含有した。この物質をそのまま、次のステップに入れた。
{[1−(1−メチルシクロプロピル)ブタ−3−エン−1−イル]オキシ}アセトアルデヒド(C54)(先行するステップから27.7g、≦165mmol)を、エタノールおよび水の2:1混合物(39mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(63.1g、770mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン(98%、32.1g、462mmol)を添加した。反応混合物を60℃に24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン(2×140mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で22℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜12%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。1H NMR分析によると、この物質は、EおよびZオキシム異性体のほぼ1:1混合物からなった。収量:4.1g、22.4mmol、2ステップで48%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [7.49 (t, J=5.6Hz)および6.91 (t, J=3.6Hz), 計1H], 5.82-5.92 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 2H), {[4.52 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.2Hz)および4.35 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.6Hz)]および[4.27 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6Hz)および4.09 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 6.0Hz)], 計2H}, 2.59-2.64 (m, 1H),
2.25-2.45 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.18-0.29 (m, 2H).
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(6.15%溶液、65mL、51mmol)を、室温の水浴に浸漬されているN−ヒドロキシ−2−{[1−(1−メチルシクロプロピル)ブタ−3−エン−1−イル]オキシ}エタンイミン(C55)(6.54g、36mmol)およびトリエチルアミン(280mg、2.7mmol)のジクロロメタン(64mL)溶液に24分かけて滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が19.5℃から22.8℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水(50mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した(300mbar、40℃)。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:3.84g、21.2mmol、57%。化合物C56の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 182 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.73 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.4, 8.0Hz, 1H),
4.14 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.81 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.82
(d, J=12.8Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.76 (q, J=11.9Hz, 1H), 1.05 (s, 3H),
0.55-0.51 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 2H), 0.40-0.39 (m, 1H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.86g、25.9mmol)を、rel−(3aR,5R)−5−(1−メチルシクロプロピル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C56)(4.255g、23.5mmol)のトルエン(500mL)溶液に、−72.5℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−76℃で30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(98%、6.22g、25.9mmol)で1回で処理した。反応温度を−73℃未満に維持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、9.9mL、24.8mmol)を15分にわたって滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−75℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(350mL)で−74℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル(400mL)で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル(250mLおよび100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:3.2g、10.8mmol、46%。LCMS m/z 296 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.92 (q, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dt, J=8.4, 2.4Hz, 1H),
6.78 (ddd, J=11.6, 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.04 (dd, J=12.4, 1.6Hz,
1H), 3.82 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.53 (dd, J=6.8, 4.8Hz,
1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.83 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H),
1.62 (q, J=12.4Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.52-0.56 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 1H),
0.36-0.41 (m, 1H), 0.28-0.33 (m, 1H).
調製P1において[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)を合成するために記載した方法により、rel−(3aR,5R,7aS)−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(1−メチルシクロプロピル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C57)(1.48g、5.00mmol)を生成物に変換した。生成物を暗色のオイル(2.2g)として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。
イソチオシアン酸ベンゾイル(0.98g、6.00mmol)を、rel−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチルシクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C58)(2.20g、5.00mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後に、塩酸水溶液(0.1M、20mL)およびジクロロメタン(35mL)に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜15%酢酸エチル)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:1.1g、2.39mmol、48%。
調製P1においてN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)を合成するために記載した方法を使用して、rel−N−{[(3S,4R,6R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−6−(1−メチルシクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C59)を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:1.1g、16.8mmol。LCMS m/z 443 [M+H+].
rel−N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチルシクロプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C60)(1.1g、2.4mmol)を、エタノール(60mL)およびヒドラジン(水中の50%、1.1g、16.8mmol)と合わせ、室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールからの再結晶化により精製して、ラセミ生成物を得、これを、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiralcel OD−H、5μm;溶離液:9:1の二酸化炭素/メタノール)を使用してそのエナンチオマーに分離した。1番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を淡黄色の固体として提供する。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物7に割り当て、そのエナンチオマーC61(下記)は、本質的に不活性と判明した(表3を参照されたい)。収量:230mg、0.678mmol、28%。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.30-7.36 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.02 (dd,
J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.67 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 2.1Hz, 1H),
2.82-2.88 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H),
1.06 (s, 3H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 1H), 0.22-0.26 (m, 1H).
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.02 (dd,
J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.7, 2.3Hz, 1H),
2.83-2.89 (m, 2H), 2.67 (dd, J=12.3, 3.7Hz, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.50-1.55
(m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.47-0.57 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 1H), 0.23-0.27 (m, 1H).
(4aR,6S,8aS)−6−(シクロプロピルメチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(8)
温度を25℃超にすることなく、2−シクロプロピル酢酸(C62)(30g、300mmol)のジクロロメタン(800mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(54g、333mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(30g、308mmol)を1回で添加し、室温で18時間撹拌した。混合物を水(2×200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。収量:48g、336mmol、112%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.30 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.03-1.06 (m,
1H), 0.48-0.52 (m, 2H), 0.11-0.13 (m, 2H).
2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(C63)(48g、0.3mol)のテトラヒドロフラン(900mL)溶液に、臭化アリルマグネシウムの溶液(ジエチルエーテル中1.0M、1.5L、1.5mol)を−60℃で滴下で添加した。混合物を−60℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(120mL)でクエンチした。反応物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
水素化アルミニウムリチウム(17.1、0.45mol)のテトラヒドロフラン(700mL)懸濁液に−78℃で、1−シクロプロピルペンタ−4−エン−2−オン(C64)(38g、0.3mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下で添加した。添加の後に、混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で−78℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン(200mL)を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(2×200mL)で洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:16g、127mmol、2ステップで43%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.81-5.87 (m, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.30-2.34 (m,
1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 2H), 0.68-0.80 (m, 1H), 0.39-0.49 (m,
2H), 0.02-0.15 (m, 2H).
1−シクロプロピルペンタ−4−エン−2−オール(C65)(16g、0.127mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、15.2g、0.38mol)のテトラヒドロフラン(400mL)0℃懸濁液に添加した。室温で10分間撹拌した後に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、75g、0.38mol)を室温で滴下で添加した。反応混合物を70℃に24時間加熱した。次いで、これを0℃に冷却し、水(200mL)でゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:20g、83mmol、65%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.79-5.89 (m, 1H), 5.04 (dt, J=14.0, 1.6Hz, 2H), 4.60 (t, J=5.2Hz,
1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.45 (五重線,
J=6.0Hz, 1H), 2.31 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.50 (五重線,
J=6.8Hz, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.21 (dt, J=6.8, 1.2Hz, 6H), 0.72-0.80 (m,
1H), 0.38-0.49 (m, 2H), -0.02-0.10 (m, 2H).
[2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]シクロプロパン(C66)(20g、83mmol)、塩酸水溶液(2M、83mL、166mmol)、およびテトラヒドロフラン(250mL)の混合物を還流において1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を無色のオイル(17g)として得た。この物質をそのまま、次のステップに入れた。
[(1−シクロプロピルペンタ−4−エン−2−イル)オキシ]アセトアルデヒド(C67)(先行するステップから17g、≦83mmol)をエタノールおよび水の2:1混合物(450mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(41g、500mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン(98%、21g、300mmol)を添加した。反応混合物を60℃に24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン(3×140mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で22℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜20%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。1H NMR分析によると、この物質は、EおよびZオキシム異性体のほぼ1:1の混合物からなった。収量:10g、55mmol、2ステップで49.6%。
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(6.15%溶液、100mL、78.6mmol)を、室温の水浴に浸漬されている(1E)−2−[(1−シクロプロピルペンタ−4−エン−2−イル)オキシ]−N−ヒドロキシエタンイミン(C68)(10g、55mmol)およびトリエチルアミン(0.47mL、3.4mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が19.5℃から22.8℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水(50mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜20%酢酸エチル)により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:3.8g、21mmol、39%。化合物C69の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 182 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.69 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.62 (dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H),
4.19 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.47-3.40 (m,
1H), 2.30 (dd, J=12.8, 6.4Hz, 1H), 1.64 (五重線, J=6.8Hz,
1H), 1.49 (q, J=11.7Hz, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.44-0.51
(m, 2H), 0.03-0.11 (m, 2H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(5.4g、17.9mmol)を、rel−(3aR,5S)−5−(シクロプロピルメチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C69)(2.7g、14.9mmol)のトルエン(100mL)溶液に−72.5℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−76℃で30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(98%、4.3g、17.9mmol)で1回で処理した。反応温度を−73℃未満に維持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、6.0mL、14.9mmol)を15分かけて滴下で添加した。反応混合物を−73℃〜−75℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で−74℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル(250mLおよび100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:1.85g、6.25mmol、42%。LCMS m/z 296 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.92 (q, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dt, J=8.2, 2.4Hz, 1H),
6.80 (dt, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.11 (dd, J=12.8, 1.6Hz, 1H),
3.80 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.52-3.55 (m,
1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 1.94 (dd, J=14.0, 6.8Hz, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.45
(q, J=15.1Hz, 1H), 1.25 (五重線, J=6.9Hz, 1H), 0.74-0.85
(m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.08-0.13 (m, 2H).
調製P1において[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)を合成するために記載した方法により、rel−(3aR,5S,7aS)−5−(シクロプロピルメチル)−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C70)(1.1g、4.09mmol)を生成物に変換した。生成物を暗色のオイル(1.1g)として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。
イソチオシアン酸ベンゾイル(0.6g、3.7mmol)を、rel−[(2S,4R,5S)−5−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C71)(1.10g、3.7mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後に、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜20%酢酸エチル)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:1.14g、2.47mmol、67%。LCMS m/z 461 [M+H+].
調製P1においてN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)を合成するために記載した方法を使用して、rel−N−{[(3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C72)を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:430mg、0.97mmol、39%。LCMS m/z 443 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=7.2Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.2Hz, 1H),
7.37-7.45 (m, 3H), 6.85-6.94 (m, 2H), 4.13 (q, J=8.5Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.0Hz,
1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.00 (dd, J=12.8, 3.0, 1H), 2.64
(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 1.93 (q, J=12.4Hz, 1H), 1.67-1.77 (m, 2H), 0.84-0.90
(m, 1H), 0.72-0.82 (m, 1H), 0.41-0.48 (m, 2H), 0.04-0.12 (m, 2H).
rel−N−[(4aR,6S,8aS)−6−(シクロプロピルメチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C73)(400mg、0.9mmol)を、エタノール(10mL)およびヒドラジン(水中の50%、224g、7.0mmol)と合わせ、室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相:水中の46%アセトニトリル[アンモニア(pH10)]から水中の66%アセトニトリル[アンモニア(pH10)]へ)により精製した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Cellulose−4;溶離液:7:3の二酸化炭素/メタノール)を使用して、そのエナンチオマーに分離した。1番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を白色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物8に割り当てた;そのエナンチオマーC74(下記)は、本質的に不活性であることが判明した(表3を参照されたい)。収量:55mg、0.47mmol、35%。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.30-7.37 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 4.08 (dd,
J=11.1, 2.1Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H),
1.74 (dq, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.23 (ddd, J=13.8, 7.7, 5.9Hz,
1H), 0.79-0.87 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 2H), 0.06-0.12 (m, 2H).
δ 7.33 (td, J=9.1, 6.8Hz,1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 4.08
(dd, J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.63-2.67 (m,
1H), 1.74 (dq, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.22 (ddd, J=13.9, 7.8,
5.7Hz, 1H), 0.79-0.87 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 2H), 0.06-0.12 (m, 2H).
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−置換−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンおよび(4aS,6S,8aR)−6−シクロプロピル−8a−置換−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
ステップ1、(3aS,5S)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C75)および(3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C76)の調製。
ラセミのrel−(3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C18)(20g、0.12mol)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:ChiralPAK(登録商標)AS−H、5μm;溶離液:9:1の二酸化炭素/メタノール)を使用して、そのエナンチオマーに分離した。1番目に溶離するエナンチオマーは、(3aS,5S)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C75)を淡黄色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、まったく不十分な活性を有すると判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、化合物75に割り当てた(実施例17〜18、表3を参照されたい);そのエナンチオマーC76の最終ターゲット(下記)は、活性であることが判明した(実施例9〜16、表3を参照されたい)。収量:8.97g、0.053mol、44%。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.69 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.2, 7.9,
0.7Hz, 1H), 4.14 (dt, J=13.4, 1.0Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.8, 7.7Hz, 1H), 3.39
(qd, J=11.1, 6.7, 1H), 2.81 (ddd, J=10.3, 8.7, 1.4Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=13.1,
6.5, 1.6Hz, 1H), 1.64 (ddd, J=12.8, 11.4, 11.3Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 1H),
0.49-0.61 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.19-0.25 (m, 1H).
δ 4.72 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.3, 8Hz, 1H),
4.13 (dd, J=13.7, 1.2Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.2Hz, 1H), 3.40 (qd, J=11.1,
6.4Hz, 1H), 2.82 (ddd, J=11.1, 8, 1.6Hz, 1H), 2.29 (ddd, J=13, 6.5, 1.6Hz, 1H),
1.59-1.67 (m, 1H), 0.93 (qt, J=8.1, 4.9Hz, 1H), 0.52-0.63 (m, 2H), 0.38-0.44
(m, 1H), 0.21-0.27 (m, 1H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.134mL、0.053mmol)を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却されている(3aR,5R)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C76)または(3aS,5S)−5−シクロプロピル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C75)(75mg、0.45mmol)のトルエン(4mL)溶液に滴下で添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで、トルエン(1mL)に溶解した適切なアリールハロゲン化物(0.50mmol)で1回で処理した。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、続いて、tert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、0.581mL、0.988mmol)を5分かけて滴下で添加した。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で−78℃でクエンチし、室温に加温した。水(5mL)を添加し、その結果生じた混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた残渣を、精製することなく、次のステップに送った。
(3aR,5R,7aS)−5−シクロプロピル−7a−置換−ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾールまたは(3aS,5S,7aR)−5−シクロプロピル−7a−置換−ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾールを酢酸(3mL)に溶解し、亜鉛粉末(626mg、9.58mmol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。不溶性の物質を、空のBakerbond6mLポリプロピレン濾過カラムでの濾過により除去し、カラムを酢酸エチル(3×15mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、溶液をOasis(登録商標)MCX(ミックスモードポリマー強カチオン交換)固相抽出カートリッジ(Waters、6mL、500mg床重量)に負荷した。カートリッジをジクロロメタン(1×4mL)およびメタノール(1×4mL)ですすいだ。次いで、濾液を、Oasis(登録商標)MCX固相抽出カートリッジ(Waters、6mL、500mg床重量)に負荷した。カートリッジをジクロロメタン(1×4mL)およびメタノール(1×4mL)ですすいだ。次いで、粗製の生成物を各カートリッジから、アンモニアのメタノール溶液(3N、8.0mL)で溶離した。濾液を合わせ、真空中で濃縮した。その結果生じた残渣をさらに精製することなく次に送った。収量:2ステップで29〜76%。
2ドラムバイアル中の[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−置換−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノールまたは[(2S,4S,5R)−5−アミノ−2−シクロプロピル−5−置換−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(0.088〜0.338mmol、1当量)に、テトラヒドロフラン(5mL)を添加した。エトキシカルボニルイソチオシアナート(0.011〜0.4mL、0.092〜0.332、1.05当量)をそのまま添加し、バイアルを室温で50分間振盪した。溶液をSilaMetS(登録商標)ジアミン(Si−dia)固相抽出カートリッジ(Silicycle、6mL、500mg床重量)に負荷し、カートリッジをテトラヒドロフラン(4mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を1:1:1の2−メチルテトラヒドロフラン/水/トリフルオロ酢酸混合物(5mL)に溶解し、バイアルを65℃で1.5時間振盪した。次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、バイアルを120℃で6時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5mL)および酢酸エチル(2.5mL)に分配した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル(2×2.5mL)で抽出した。それぞれ個別の反応での有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを含有する固相抽出カートリッジ(6mLカートリッジ、約1g床重量)に通した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を1:1:1の2−メチルテトラヒドロフラン/水/トリフルオロ酢酸混合物(5mL)に溶解し、バイアルを120℃で12時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5mL)および酢酸エチル(2.5mL)に分配した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル(2×2.5mL)で抽出した。それぞれ個別の反応からの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを含有する固相抽出カートリッジ(6mLカートリッジ、約1g床重量)に通した。真空中で濃縮し、ジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、Waters Oasis(登録商標)フィルタープレートで濾過して、微粒子を除去した後に、精製を逆相HPLC(実施例9:カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜100%B);(実施例12:カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜100%B);(他の全ての実施例:カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜100%B)により実施した。特性決定データについては、表1および表2を参照されたい。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(19)
4−ヨード−2−メチルブタ−1−エン(942mg、4.8mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液を、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、5.65mL、9.6mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で35分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(5mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)(400mg、0.96mmol)を10分かけて滴下で添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで、0℃に加温し、0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に加温し、次いで、室温で15分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(35mL)で希釈し、酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜90%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:108mg、23%。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=6.8Hz, 2H), 7.31-7.53 (m, 4H), 6.68-6.96
(m, 2H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.17 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.76 (br
s, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.56 (br d, J=8.2Hz, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.03 (dd,
J=12.7, 4.1Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.0-2.29 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.59-1.69 (m,
2H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(21μL、0.98mmol)を、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−4−エン−1−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C77)(106mg、0.22mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに5時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜90%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMR分析によると、これは、単一のジアステレオマーとして単離された。収量:30.1mg、28%。LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.24 (br d, 7.0Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 4H), 6.85-6.95
(m, 2H), 4.15 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.90 (見かけq, J=6.8Hz,
1H), 3.79 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=10.1, 6.6, 3.3Hz, 1H), 3.10-3.15 (m,
1H), 3.01 (dd, J=12.8, 4.2Hz, 1H), 2.66 (dd, J=12.7, 2.7Hz, 1H), 2.03-2.12 (m,
1H), 1.86-1.99 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
メチルアミン(メタノール中8.0M、500μL、4.0mmol)をN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C78)(30mg、0.062mmol)のエタノール(500μL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をオイルに濃縮し、同様の手法で0.01mmolで実行した反応に由来する物質と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)により精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMR分析によると、この生成物は、単一のジアステレオマーであった。収量:19.9mg、72%。LCMS m/z 383.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 4.06 (dd,
J=10.9, 2.0Hz, 1H), 3.89 (見かけq, J=6.6Hz, 1H), 3.69 (d,
J=11.3Hz, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 1H),
1.99-2.09 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(20)
(1R,2R)−2−メチルシクロプロパンカルボン酸(44g、0.44mol)のジクロロメタン(600mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(79g、0.45mol)を少量ずつ20℃で添加した。反応物を25℃で2時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(52g、0.53mol)を少量ずつ添加し、撹拌を25℃で16時間継続した。反応混合物を水(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜20%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。収量:52g、363mmol、82%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H),
1.17 (dt, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 1.12 (d, J=6Hz, 3H), 0.64 (ddd, J=8.2, 6.1, 3.8Hz,
1H).
C79(52.0g、0.364mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、臭化アリルマグネシウム(ジエチルエーテル中1M、660mL、0.66mol)を−70℃で添加した。混合物を−70℃で3時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(600mL)でクエンチし、酢酸エチル(2L)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を茶色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップへ送った。収量:45.0g、≦0.363mol、≦100%。
粗製C80(45g)の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(16.6g、0.44mol)を少量ずつゆっくりと−70℃で添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜20%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。1H NMR分析によると、この物質は、ジアステレオマーの1:1混合物からなった。収量:27.5g、218mmol、(C80)から2ステップで60%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.88-5.92 (m, 1H), 5.08-5.15 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.23-2.42
(m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.05 (d, J=6Hz, 1.5H), 1.02 (d, J=5.5Hz, 1.5H),
0.70-0.76 (m, 0.5H), 0.57-0.66 (m, 1.5H), 0.45-0.49 (m, 0.5H), 0.33-0.38 (m,
0.5H), 0.23-0.28 (m, 1H).
水素化ナトリウム(鉱油中60%、31g、0.79mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)懸濁液に、C81(23.0g、0.183mol)を滴下で添加し、次いで、反応混合物を1時間撹拌した。2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(126g、0.51mol)を室温で添加し、次いで、反応混合物を140℃で2時間撹拌した。次いで、これを水(500mL)でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を水(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を茶色のオイルとして得、これを追加で精製することなく、次のステップに送った。
粗製のC82のテトラヒドロフラン(780mL)溶液に、塩酸水溶液(2M、780mL、0.78mol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(2L)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次に送った。
粗製のC83および酢酸ナトリウム(123g、1.50mol)のエタノール/水(2:1、750mL)混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(62g、0.90mol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(2L)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜20%酢酸エチル)により、生成物を茶色のオイルとして得た。収量:17g、93mmol、(C81)から3ステップで31%。
化合物C84(16g、87mmol)およびトリエチルアミン(662mg、6.60mmol)のジクロロメタン(350mL)混合物に漂白剤(6.15%次亜塩素酸ナトリウム水溶液、160mL)を、付加漏斗を介してゆっくりと添加した。添加の後に、混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を水(3×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜20%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。収量:8.4g、46mmol、52%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.65 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.1, 7.8Hz, 1H), 4.05 (dd,
J=13.3, 1.2Hz, 1H), 3.71 (dd, J=11.7, 8.2Hz, 1H), 3.32 (qd, J=11.1, 6.4Hz, 1H),
2.78 (ddd, J=10.9, 8, 1.8Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.9, 6.6, 1.6Hz, 1H), 1.47-1.58
(m, 1H), 0.99 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.69-0.78 (m, 1H), 0.56 (tt, J=8.4, 4.5Hz, 1H),
0.29-0.33 (m, 1H), 0.21 (dt, J=8.6, 4.9Hz, 1H).
−78℃に冷却されたC85(2.58g、14.2mmol)のトルエン(50mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(4.23mL、15.9mmol)を滴下で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(3.90g、15.9mmol)を添加し、続いて、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、6.04mL、15.1mmol)を滴下で添加した。反応物を−78℃で90分間撹拌し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加した。反応物を室温に加温し、次いで、酢酸エチルに入れた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得た。収量:1.25g、4.23mmol、30%。LCMS m/z 296.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
特徴的ピーク δ 7.82-7.88 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H),
6.68-6.74 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H),
3.44-3.48 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 1H),
0.99-1.01 (m, 1H), 0.72-0.87 (m, 1H).
超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Lux Cellulose−4、5μm;溶離液:85%:15%の二酸化炭素/メタノール)を使用して、7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C86)のジアステレオマー混合物をそのジアステレオマーに分離した。
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H),
4.02 (dd, J=12.5, 2Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.71 (d, J=7Hz, 1H), 3.53
(dd, J=7.1, 5Hz, 1H) 3.01 (dddd, J=11.5, 6.8, 4.9, 1.8Hz, 1H), 2.89-2.95 (m,
1H), 1.93 (ddd, J=14.2, 6.9, 2.2Hz, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.08 (d, J=5.9Hz,
3H), 0.77-0.86 (m, 1H), 0.65 (tt, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 0.40-0.44 (m, 1H), 0.29
(dt, J=8.5, 4.9Hz, 1H).
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.78 (ddd,
J=11.9, 8.9, 2.5Hz, 1H), 4.02 (dd, J=12.7, 2Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.5Hz, 1H),
3.71 (d, J=7Hz, 1H), 3.53 (dd, J=7.1, 5.0Hz, 1H), 3.02 (dddd, J=11.5, 6.7, 4.9,
1.9Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 1.96 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1Hz, 1H), 1.56-1.66
(m, 1H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.56-0.73 (m, 3H), 0.34 (dt, J=8, 4.8, 1H).示された絶対立体化学は、活性と判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、C88に割り当てた(表3)。
C88(362mg、1.23mmol)の酢酸(4.17mL)溶液に、亜鉛粉末(802mg、12.3mmol)を少量ずつ添加した。その結果生じた不均一な混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、追加のメタノールを使用してセライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、その結果生じた残渣を酢酸エチルに入れた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を透明なゴム状物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに送った。収量:338mg、1.14mmol、93%。LCMS m/z 298.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.62-7.68 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.8 (ddd,
J=12.6, 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 3.53 (dd, J=11.5, 2.5Hz,
1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 2.90 (ddd, J=11.2, 8.2, 2.5Hz, 1H), 2.04-2.24 (m, 2H),
1.77-1.82 (m, 1H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.6 (dt, J=8.8, 4.6Hz,
1H), 0.36 (dt, J=8, 4.8Hz, 1H).
0℃に冷却されたC89(330mg、1.11mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(453mg、2.78mmol)を滴下で添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、この温度で72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに入れ、有機層を水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の40%〜60%酢酸エチル)により、生成物を白色の泡として得た。収量:316mg、0.69mmol、62%。1H NMR (400MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.64-7.97 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H),
7.52-7.57 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H),
3.04 (ddd, J=11.1, 7.9, 2.5Hz, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.06
(d, J=5.9Hz, 3H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.60 (dt, J=8.6, 4.5Hz, 1H), 0.27 (dt,
J=8.1, 4.8Hz, 1H).
C90(105mg、0.23mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、Ghosez試薬(60.9mg、0.46mmol)を滴下で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%〜40%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:48mg、0.11mmol、48%。LCMS m/z 443.3 [M+H+].
C91(48mg、0.11mmol)のエタノール(2mL)溶液に、メチルアミン(エタノール中の8M、3.0mL、6.7mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、この時点で、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド(0.9mL)に溶解し、逆相HPLCにより精製した。(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜60%B)。収量:24mg、73μmol、67%。LCMS m/z 339.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.30-7.33 (m, 1H),
7.14-7.18 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.78 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.50 (d,
J=11Hz, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 2H). 1.67-1.73 (m, 1H), 1.55 (d,
J=13.2Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.61-0.67 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 1H),
0.43-0.46 (m, 1H), 0.16-0.18 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(21)
実施例20において(1R,2R)−N−メトキシ−N,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(C79)を合成するために記載した方法を使用して、(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量:24.6g、≦0.153mol、≦90%。
実施例20において1−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]ブタ−3−エン−1−オン(C80)を合成するために記載した方法を使用して、(2S)−N−メトキシ−N−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(C92)を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量:19g、≦0.14mol、≦87%。
粗製物(C93)(19g、≦0.14mol)の無水エタノール(300mL)溶液に0℃で、ホウ水素化ナトリウム(11.4g、0.30mol)を少量ずつ添加した。添加の後に、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(200mL)に入れ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量:16.0g、≦0.112mol、≦80%。
粗製物(C94)(16.0g、≦0.112mol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、13.5g、0.33mol)を少量ずつ添加した。添加が完了した後に、反応物を室温に加温し、その温度で30分間撹拌した。2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(83g、0.33mol)を添加し、反応物を16時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注いだ。水性層を酢酸エチル(3×200mL)で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の1%〜10%酢酸エチル)により、(2S)−2−[(1R)−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]テトラヒドロフランを、1番目に溶離する異性体として、また、(2S)−2−[(1S)−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]テトラヒドロフランを2番目に溶離する異性体として、両方とも黄色のオイルとして得た。
(2S)−2−[(1R)−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]テトラヒドロフラン(C95)。収量:5.8g、22.5mmol、(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸から4ステップで15%。示された絶対立体化学は、活性と判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、(C95)に割り当てた(表3)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.83-5.93 (m, 1H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 1H), 3.81-3.89
(m, 2H), 3.51-3.75 (m, 7H), 3.42-3.46 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 2H), 1.81-1.93 (m,
4H), 1.19-1.22 (m, 6H).
(2S)−2−[(1S)−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]テトラヒドロフラン(C96)。収量:7.1g、27.5mmol、(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸から4ステップで18%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.83-5.95 (m, 1H), 5.02-5.11 (m, 2H), 5.59-5.62 (m, 1H), 3.81-3.90
(m, 2H), 3.53-3.77 (m, 7H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.78-1.95 (m,
3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 6H).
実施例20において({1−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]ブタ−3−エン−1−イル}オキシ)アセトアルデヒド(C83)を合成するために記載した方法を使用して、(2S)−2−[(1R)−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−3−エン−1−イル]テトラヒドロフラン(C95)を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量:6g、≦33mmol、≦85%。
実施例20においてN−ヒドロキシ−2−({1−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]ブタ−3−エン−1−イル}オキシ)エタンイミン(C84)を合成するために記載した方法を使用して、({(1R)−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル}オキシ)アセトアルデヒド(C97)を生成物に変換した。収量:4.7g、23.6mmol、(C95)から2ステップで65%。
実施例20において5−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C85)を合成するために記載した方法を使用して、N−ヒドロキシ−2−({(1R)−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル}オキシ)エタンイミン(C98)を生成物に変換した。収量:2.6g、13mmol、54%。LCMS m/z 198.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz,
CDCl3) δ 4.73 (d, J=13.1Hz, 1H), 4.61 (dd,
J=10.0, 8.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J=13.6, 1Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.38-3.48
(m, 2H), 2.35 (ddd, J=12.9, 6.4, 1.3Hz, 1H), 1.78-2.02 (m, 4H), 1.44-1.53 (m,
1H).
実施例20において7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C86)を合成するために記載した方法を使用して、(3aR,5R)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C99)を生成物に変換した。収量:1.4g、4.5mmol、36%。LCMS m/z 312.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.77-6.83 (m,
1H), 6.29 (s, 1H), 4.10 (dd, J=12.5, 1.5Hz, 1H), 3.72-3.92 (m, 5H), 3.53-3.57
(m, 2H), 3.07 (dt, J=11.4, 5.6Hz, 1H), 1.79-2.03 (m, 5H), 1.46-1.55 (m, 1H).
(C100)(1.20g、3.85mmol)のアセトニトリル/水(15:1、30mL)溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(1.10g、4.16mmol)を1回で添加し、反応混合物を30分間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、この時点で、ホウ水素化ナトリウム(146mg、3.85mmol)を1回で添加し、反応物を還流で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を暗色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、その後のステップで使用した。収量:1.3g、≦4.1mmol、≦107%。
実施例20においてN−({(3S,4R,6R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−6−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイル)ベンズアミド(C90)を合成するために記載した方法を使用して、{(2R,4R,5S)−5−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メタノール(C101)を生成物に変換した。収量:1.3g、2.7mmol、(C100)から2ステップで70%。LCMS m/z 477.2 [M+H+].
調製P1においてN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)を合成するために記載した方法を使用して、N−({(3S,4R,6R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−6−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイル)ベンズアミド(C102)を生成物に変換した。収量:1.0g、2.2mmol、87%。LCMS m/z 458.9 [M+H+].
実施例6において(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(6)を合成するために記載した方法を使用して、N−{(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}ベンズアミド(C103)を生成物に変換した。逆相HPLC{カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;勾配:水中の36%〜56%アセトニトリル[アンモニア(pH10)]}により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:193mg、0.545mmol、25%。LCMS m/z 355.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 4.06 (dd, J=11,
2.0Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.51 (ddd, J=10.8, 6.5, 2.3Hz, 1H), 2.95 (dd,
J=12.0, 4.0Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.3, 2.3Hz, 1H), 1.97-2.05
(m, 1H), 1.73-1.94 (m, 4H), 1.64-1.69 (m, 1H).
BACE1無細胞アッセイ:β−セクレターゼ(BACE)は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の1つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
Claims (24)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1は、水素、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2OCH3から選択され、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、1〜2個のR6で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、または(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキルから選択され、前記(C1〜C6)アルキル部分、前記(C1〜C6)アルキルカルボニル部分、および前記(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)アルキル部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R5は、出現する毎に独立に、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、および(C1〜C3)アルコキシであり、前記(C1〜C3)アルキル部分および前記(C1〜C3)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R6は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−OH、−CN、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシであり、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
mは、0、1、または2であり、
bは、0、1、2、3、4、または5である]。 - R2が−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分が、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R5が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、R6が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、mが0または1であり、bが0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R2がシクロプロピルである、請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4R,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
rel−(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4S,4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチルシクロプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−フェニル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−6−シクロプロピル−8a−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R2がシクロプロピルメチルである、請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6S,8aS)−6−(シクロプロピルメチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項5に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R2が−(C(R3a)(R3b))m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R5が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、R6が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、mが0または1であり、bが0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- mが0であり、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分が、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルから選択される、請求項7に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルがオキセタニルである、請求項8に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(オキセタン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項9に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルがテトラヒドロフラニルである、請求項8に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項11に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 式Icの化合物:
[式中、
R1は、水素、−CH3、−CH2F、または−CH2OCH3であり、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜5員)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、R4は、(C1〜C3)アルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜5員)ヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R5aは、水素、フルオロ、またはメチルであり、
R6は、出現する毎に独立に(C1〜C3)アルキルであり、
mは、0または1である]。 - R2が、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、R5aが水素である、請求項13に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R5aがフルオロである、請求項14に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 式Idの化合物:
[式中、
R1は、水素であり、
R2は、−(C(R3a)(R3b))m−(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、O、もしくはSから選択される少なくとも1〜2個のヘテロ原子を有する−(C(R3a)(R3b))m−(4〜5員の)ヘテロシクロアルキルであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、R4は、(C1〜C3)アルキルであり、前記(C3〜C6)シクロアルキル部分または前記(4〜5員)ヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R5は、ハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルであり、
R6は、(C1〜C3)アルキルであり、
bは、0または1である]。 - 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項17に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項18または19に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および/または予防的に処置するためにBACE1および/またはBACE2活性を阻害するための方法。
- 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における糖尿病または肥満を治療および/または予防する方法。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項22に記載の方法。
- 神経変性疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
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