CN107531668B - 治疗性哒嗪化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其盐，以及其组合物和用途，其中：R1‑R4具有说明书定义的任何值。所述化合物可用作BRG1、BRM和/或PB1的抑制剂。本发明还包括包含式(I)的化合物或其药用盐的药物组合物，以及使用上述化合物和盐治疗各种BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的方法。

Description

治疗性哒嗪化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月25日提交的美国临时专利申请62/120,732的优先权。将该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作BRG1、BRM和/或PB1的抑制剂的化合物。
背景技术
染色质是DNA和蛋白质的复杂组合，其构成染色体。其在真核细胞的细胞核中被发现且被分成异染色质(凝缩的)和常染色质(展开的)形式。染色质的主要组分为DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的首要蛋白质组分，其用作DNA所缠绕的线轴。染色质的功能是将DNA包装成较小的体积以容纳在细胞中，增强DNA以进行有丝分裂和减数分裂及用作控制表达和DNA复制的机制。染色质结构通过一系列对组蛋白尤其是组蛋白H3和H4且最常见在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾”中的翻译后修饰来控制。组蛋白尾易于参与蛋白质-蛋白质相互作用且也是组蛋白最易发生翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标志物被以下具体酶所书写和擦除，所述酶将标签置于组蛋白尾中的具体残基上，由此形成表观遗传密码，所述密码随后被细胞所解译以对染色质结构且由此对转录进行基因特异性调节。
在所有类别的蛋白质中，组蛋白是最易发生翻译后修饰的。组蛋白修饰是动态的，这是因为其可响应于具体刺激而被添加或除去且这些修饰引起染色质结构变化和基因转录变化。不同类别的酶即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)使具体的组蛋白赖氨酸残基发生乙酰化或去乙酰化(Struhl K.，Genes Dev.，1989，12，5，599-606)。
长度为约110个氨基酸的布罗莫结构域在很多种染色质相关蛋白中被发现且已经在约70种人蛋白质(通常与其它蛋白质基序相邻)中被鉴定(Jeanmougin F.等人，TrendsBiochem.Sci.，1997，22，5，151-153和Tamkun J.W.等人，Cell，1992，7，3，561-572)。布罗莫结构域与经修饰的组蛋白之间的相互作用可能是染色质结构变化和基因调节的重要机制。含有布罗莫结构域的蛋白质参与包括癌症、炎症和病毒复制在内的疾病过程。参见例如Prinjha等人，Trends Pharm.Sci.，33(3)：146-153(2012)和Muller等人，Expert Rev.，13(29)：1-20(2011年9月)。
细胞型特异性和适当的组织功能需要严格控制受其环境密切影响的不同转录程序。该转录体内平衡的改变与许多疾病状态直接相关，最明显的是癌症、免疫炎症、神经系统病症和代谢性疾病。布罗莫结构域位于用来控制独特的疾病相关转录途径的关键染色质修饰复合物中。这种复合物的一个实例是SWI/SNF染色质重塑复合物，已报道其参与基因调控、细胞谱系说明和发展，并且包含许多含有布罗莫结构域的亚基，包括BRG1(也称为SMARCA4)、BRM(也称为SMARCA2)和PB1(也称为PBRM1)(参见Hohmann et al.，Trends inGenetics，30(8)：356-363(2014))。已报道，在近20％的人类癌症中发现SWI/SNF亚基的失活突变，并且最近的研究已经揭示某些亚基之间的合成致死相互作用(同前)。例如，BRM已被鉴定为BRG1缺陷型癌症中的合成致死靶点(Hoffman et al.，PNAS，111(8)：3128-3133(2014)；Oike et al.，Cancer Research，73(17)：5508-5518(2013))。另外，其他研究表明某些缺乏SWI/SNF突变的癌症对BRG1抑制敏感。因此，对某些SWI/SNF亚基(包括BRG1、BRM和/或PB1)的选择性抑制就开发用于治疗人类功能障碍(包括癌症)的新颖治疗剂而言创造了各种机会。
因此，需要抑制BRG1、BRM和/或PB1以治疗疾病诸如癌症的化合物以及用于研究这些含有布罗莫结构域的亚基的药理学的工具。
发明内容
一个方面包括式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001443480240000021
其中：
R1是苯基，其取代有羟基且其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R2是H、C1-6烷基或-C(＝O)-C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；
R4选自-Rb、-O-Rb、-N(Rb)2、-S(O)2Rb和-C(O)-N(Rb)2；
每个Rb独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Rc、氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-Rc；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个选自Rd的基团；或两个Rc与它们所附接的氮一起形成任选取代有一个或多个独立选自以下基团的杂环基：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Rd独立选自氧代、卤素、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-O-Re、-S-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe、-S(O)-Re、-S(O)2-Re、-N(Re)-C(O)-Re、-N(Re)-S(O)-Re、-N(Re)-C(O)-N(Re)2、-N(Re)-S(O)2-Re、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Re、氧代、卤素、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-O-Re、-S-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe、-S(O)-Re、-S(O)2-Re、-N(Re)-C(O)-Re、-N(Re)-S(O)-Re、-N(Re)-C(O)-N(Re)2和-N(Re)-S(O)2-Re；且
每个Re独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和碳环基(C1-3烷基)-。
另一个方面包括包含式(I)的化合物或其药用盐和药用佐剂、载体或媒介物的组合物。
另一个方面包括用于在动物中治疗BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的方法，所述方法包括向所述动物给药式(I)的化合物或其药用盐。
另一个方面包括用于医学治疗的式(I)的化合物或其药用盐。
另一个方面包括用于预防或治疗BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的式(I)的化合物或其药用盐。
另一个方面包括式(I)的化合物或其药用盐在制备用于在动物(例如哺乳动物例如人类)中治疗BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的药物中的用途。
另一个方面包括用于研究BRG1、BRM和/或PB1的化合物。
另一个方面包括本文公开的可用于制备式(I)的化合物或其盐的合成中间体和合成方法。
具体实施方式
化合物和定义
以下更详细地描述了定义和术语。化学元素根据Elements，CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，第75版鉴定。
除非另有说明，式I的化合物包括给定结构的对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体。例如，本申请包括每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单一立体化学异构体及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物。除非另有说明，本申请包括本文描述的所有结构的互变异构体。另外，除非另有说明，本文描述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，本申请包括以下式I的化合物，其中用氘或氚对一个或多个氢、用13C或14C碳对一个或多个碳、用15N氮对一个或多个氮、用33S、34S或36S硫对一个或多个硫或用17O或18O氧对一个或多个氧进行独立置换或富集。上述化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。
当描述具体的对映异构体时，其在某些实施方案中可按基本上不含有相应对映异构体的形式提供且还可称为是“光学富集”的。本文使用的“光学富集”是指对映异构体的混合物由显著较大比例的一种对映异构体构成且可通过对映异构体过量(ee％)描述。在某些实施方案中，对映异构体的混合物由至少约90重量％的给定对映异构体(约90％ee)构成。在其它实施方案中，对映异构体的混合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的给定对映异构体(约95％、98％或99％ee)构成。对映异构体和非对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法由外消旋混合物分离(包括从一种立体异构体比另一种立体异构体较易溶解在其中的溶剂中重结晶、手性高压液相色谱(HPLC)、超临界流体色谱(SFC)、手性盐形成和结晶且然后通过上述任何方法分离)或通过不对称合成来制备和任选进一步富集。参见例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，IN 1972)。
术语“杂原子”是指独立选自除碳或氢外的原子例如氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式和任何氮的季铵化形式)中的一种或多种的任何原子。
本文使用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)的原子。
术语“氧代”是指＝O或(＝O)2。
本文使用的术语“不饱和”是指基团具有一个或多个不饱和单元。
单独或作为较大基团的一部分使用的术语“碳环基”是指具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族的环系。术语碳环基包括单环、二环、三环、稠合环、桥接环和螺环系统及其组合。在一个实施方案中，碳环基包括3至15个碳原子(C3-C15)。在一个实施方案中，碳环基包括3至12个碳原子(C3-C12)。在另一个实施方案中，碳环基包括C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另一个实施方案中，作为单环的碳环基包括C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实施方案中，作为二环的碳环基包括C7-C12。在另一个实施方案中，作为螺环系统的碳环基包括C5-C12。单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7至12个环原子的二环碳环基包括[4，3]、[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、萘和二环[3.2.2]壬烷；且螺环碳环基包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语“碳环基”包括如本文定义的芳基环系。术语“碳环基”还包括环烷基环(例如饱和或部分不饱和的单环、二环或螺环碳环)。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。在一个实施方案中，烷基具有1至18个碳原子(C1-C18)。在其它实施方案中，烷基为C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的一价烃基。烯基包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，烯基具有2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，烯基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的直链或支链的一价烃基。在一个实例中，炔基具有2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，炔基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链的一价基团，其中R是烷基、烯基、炔基或碳环基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和环丙氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤素取代的如本文定义的烷基。
单独或作为“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”等较大基团的一部分使用的术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中所述系统中的至少一个环是芳族的。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-18个碳原子的基团。在另一个实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯、菲基、苯并蒽基、1，2，3，4-四氢萘基、1H-茚基、2，3-二氢-1H-茚基等，其可为取代的或独立被一个或多个本文描述的取代基取代。具体的芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基包括与一个或多个碳环稠合的芳基环例如茚满基或四氢萘基等，其中连接基团或连接点在芳环上。
单独或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”等较大基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环为芳香性的且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立任选取代的氮、硫或氧。在另一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立任选取代的氮、硫或氧。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基和吡啶-2-基N-氧化物。术语“杂芳基”还包括以下基团，其中杂芳基与一个或多个芳基、碳环基或杂环基环稠合，其中连接基团或连接点在杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、二环或三环。
本文使用的术语“杂环基”是指如本文定义的“碳环基”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N、N(O)、S、S(O)或S(O)2)代替。术语杂环基包括单环、二环、三环、稠合环、桥接环和螺环系统及其组合。在一些实施方案中，杂环基是指3-15元杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指3-12元杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指饱和环系例如3-12元饱和杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳基环系例如5-14元杂芳基环系。杂环基可任选被一个或多个独立选自本文定义的那些取代基的取代基取代。术语“杂环基”还包括C3-C8杂环烷基，其是包含3-8个碳和一个或多个(1、2、3或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单环、二环或螺环系统。
在一个实例中，杂环基包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子是碳且1-5个环原子是选自氮、硫或氧的杂原子，其独立任选被一个或多个基团取代。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4至6元单环。在另一个实例中，杂环基包括3元单环。在另一个实例中，杂环基包括4元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选被氧化(例如NO、SO、SO2)且任何氮杂原子可任选被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烷基、1，3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0001443480240000081
基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0001443480240000082
基、硫氮杂
Figure BDA0001443480240000083
基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4，5，6，7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基、1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2，4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基、咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、2-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、8-氮杂二环[2.2.2]辛基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1，1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1-3个氮原子的5元杂环基的实例是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，例如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的5元杂环基环的实例包括咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1，3，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，例如1H-四唑-5-基。与苯稠合的5元杂环基的实例是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。含有1-3个氮原子且任选含有硫或氧原子的6元杂环基的实例是吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，具体是哒嗪-3-基；和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是杂环基的其它实例。
本文使用的术语“部分不饱和”是指以下环基团，其在环原子之间包括至少一个双键或叁键，但是所述环基团不是芳族的。
本文使用的术语“多环”是指以下环系，其具有两个或更多个(例如2、3、4或5个)呈稠合、桥接或螺环关系的环。
本文使用的术语“抑制剂”是指以下化合物，其以可测量的亲和力和活性结合且抑制BRG1、BRM和/或PB1布罗莫结构域。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约10nM的IC50或结合常数。
本文使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指BRG1、BRM和/或PB1布罗莫结构域的活性在(i)包含式I的化合物或其组合物和上述布罗莫结构域的样品和(ii)在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含上述布罗莫结构域的等同样品之间可测量的降低。
“药用盐”包括酸和碱加成盐。应理解的是，当本文的化合物或实施例被显示为具体的盐时，本申请包括相应的游离碱及相应的游离碱的其它盐(包括相应的游离碱的药用盐)。
“药用酸加成盐”是指与无机酸或有机酸形成的保留游离碱的生物学效力和性质且不是在生物学或其它方面不期望的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环羧酸和磺酸类有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些药用碱加成盐例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体地，碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒相互转化的结构异构体。例如，质子互变异构体包括通过质子迁移的相互转化例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过重组一些成键电子的相互转化。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的络合物。
“治疗有效量”是指本发明化合物的以下量，其(i)治疗具体的疾病、病症或障碍；(ii)减轻、缓解或消除具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文描述的具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对于癌症，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓且优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。对于癌症疗法，效力可例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量。对于免疫障碍，治疗有效量是以下量，其足以减轻或缓解变应性障碍、自身免疫性和/或炎性疾病的症状或急性炎症反应的症状(例如哮喘)。在一些实施方案中，治疗有效量是本文描述的化学实体的以下量，其足以显著降低耐药性或持续耐药性癌细胞的活性或数目。
“治疗”是指试图使所治疗的个体或细胞的自然过程发生改变的临床干预且可用于预防或在临床病理过程中实施。治疗的理想效果包括以下一种或多种：预防疾病的发生或复发，缓解症状，减轻疾病的任何直接或间接病理后果，使疾病状态得以稳定(即不恶化)，预防转移，降低疾病进展速率，改善或缓解疾病状态，与不接受治疗的预期生存期相比延长生存期和缓解或改善预后。在某些实施方案中，式I的化合物用于延缓疾病或障碍的发展或减缓疾病或障碍的进展。需要治疗的那些个体包括已经患有病症或障碍的那些个体及易患病症或障碍的那些个体(例如由于遗传突变或基因或蛋白质的异常表达)或病症或障碍有待预防的那些个体。
除非另有明确说明，本文使用的“一个/种”是指一个/种或多个/种。本文使用的“另一个/种”是指至少另一个/种或更多个/种。
示例性的值
在一个实施方案中，R1是2-羟基苯基，其任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团。
在一个实施方案中，R1是2-羟基苯基，其任选取代有一个或多个氟。
在一个实施方案中，R1是2-羟基苯基、3-氟2-羟基苯基、4-氟2-羟基苯基、5-氟2-羟基苯基或3，5-二氟-2-羟基苯基。
在一个实施方案中，R2是H、甲基或乙酰基；且R3是H。
在一个实施方案中，R2是H；且R3是H。
在一个实施方案中，所述化合物是式(Ia)化合物：
Figure BDA0001443480240000121
其中所示2-羟基苯基任选取代有一个或多个氟。
在一个实施方案中，R4是任选取代有一个或多个独立选自以下基团的3-15元杂环基：Rc、氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-Rc。
在一个实施方案中，R4选自：H、
Figure BDA0001443480240000122
Figure BDA0001443480240000131
Figure BDA0001443480240000141
Figure BDA0001443480240000151
Figure BDA0001443480240000161
Figure BDA0001443480240000171
Figure BDA0001443480240000181
Figure BDA0001443480240000191
在一个实施方案中，R4是3-15元N-连接的杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Rc、氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-Rc。
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000192
Figure BDA0001443480240000201
Figure BDA0001443480240000211
Figure BDA0001443480240000221
Figure BDA0001443480240000231
Figure BDA0001443480240000241
在一个实施方案中，R4是-O-Rb。
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000251
在一个实施方案中，R4是-N(Rb)2。
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000252
在一个实施方案中，R4选自-Rb和-C(O)-N(Rb)2。
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000261
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000271
在一个实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001443480240000281
在一个实施方案中，所述化合物是选自以下的化合物：
Figure BDA0001443480240000282
Figure BDA0001443480240000291
Figure BDA0001443480240000301
Figure BDA0001443480240000311
Figure BDA0001443480240000321
Figure BDA0001443480240000331
Figure BDA0001443480240000341
Figure BDA0001443480240000351
Figure BDA0001443480240000361
Figure BDA0001443480240000371
Figure BDA0001443480240000381
Figure BDA0001443480240000391
Figure BDA0001443480240000401
Figure BDA0001443480240000411
Figure BDA0001443480240000421
Figure BDA0001443480240000431
及其盐。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure BDA0001443480240000432
或其盐。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure BDA0001443480240000433
或其盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物不是2-(6-氨基哒嗪-3-基)苯酚或2-(6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)苯酚。
在一个实施方案中，R2和R3之一不是H。
在一个实施方案中，R4不是氢或C1-2烷基。
在一个实施方案中，R4不是氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R4是氢时，R2和R3不是每个均是H。
在一个实施方案中，当R4是氢或C1-2烷基时，R2和R3不是每个均是H。
在一个实施方案中，当R2是氢且R3是甲基时，则R4不是氢。
在一个实施方案中，当R2是氢且R3是甲基时，则R4不是氢或C1-2烷基。
在一个实施方案中，当R2是氢且R3是C1-2是烷基时，则R4不是氢。
在一个实施方案中，当R2是氢且R3是C1-2是烷基时，则R4不是氢或C1-2烷基。
用途、制剂和给药
药用组合物
另一个方面包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐。在一个实施方案中，组合物还包含药用载体、助剂或媒介物。在另一个实施方案中，组合物还包含一定量的足以可测量地抑制BRG1、BRM和/或PB1布罗莫结构域的化合物。在某些实施方案中，将组合物配制成用于给药至有此需要的患者。
本文使用的术语“患者”或“个体”是指动物例如哺乳动物例如人类。在一个实施方案中，患者或个体是指人类。
术语“药用载体、助剂或媒介物”是指不破坏所配制的化合物的药理活性的无毒载体、助剂或媒介物。可用于本发明组合物的药用载体、助剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
包含式I的化合物或其盐的组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经皮、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经阴道、腹膜内、肺内、皮内、硬膜外或通过植入储库给药。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
在一个实施方案中，将包含式I的化合物或其盐或本文公开的化合物或其药用盐的组合物配制成用于口服给药的固体剂型。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在某些实施方案中，包含式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其药用盐的固体口服剂型包含以下一种或多种物质：(i)惰性药用赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(ii)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；(iii)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；(iv)保湿剂，例如甘油；(v)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶液阻滞剂，例如石蜡；(vii)吸收促进剂，例如季铵盐；(viii)润湿剂，例如鲸蜡醇或甘油单硬脂酸酯；(ix)吸附剂，例如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，将固体口服剂型配制成胶囊剂、片剂或丸剂。在某些实施方案中，固体口服剂型还包含缓冲剂。在某些实施方案中，可将用于固体口服剂型的上述组合物配制成包含一种或多种赋形剂例如乳糖、聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填料。
在某些实施方案中，包含式I的化合物或其盐或本文公开的化合物或其药用盐的组合物的片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂任选包含包衣或外壳例如肠溶衣。其可任选包含遮光剂且还可具有以下组分，其仅或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性成分。包埋用组分的实例包括聚合物和蜡，其也可用作使用乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填料。
在另一个实施方案中，组合物包含微囊化的式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐且任选还包含一种或多种赋形剂。
在另一个实施方案中，组合物包括用于口服给药的包含式I的化合物或其盐的液体剂型且任选还包括一种或多种药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。在某些实施方案中，液体剂型任选还包含一种或多种惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇或脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。在某些实施方案中，液体口服组合物任选还包含一种或多种助剂例如润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射用制剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂、混悬剂或乳剂例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。
注射用制剂可例如如下灭菌：用细菌截留过滤器过滤或将灭菌剂引入到可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中的无菌固体组合物中。
为了延长式(I)的化合物或本文公开的化合物的作用，通常期望减缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率由此取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。可选择地，胃肠外给药的化合物的延迟吸收通过将化合物溶解或混悬在油媒介物中来实现。注射用储库形式通过形成化合物在可生物降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙交酯中的微囊基质来制备。取决于化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射用制剂也通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
在某些实施方案中，将用于直肠或阴道给药的组合物配制成栓剂，其可如下制备：将式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体为例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡例如在环境温度为固体但在体温为液体且由此在直肠或阴道腔中融化和释放式(I)的化合物或本文公开的化合物的那些赋形剂或载体。
用于局部或透皮给药式(I)的化合物或本文公开的化合物的示例性剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐在无菌条件下与药用载体和任选的防腐剂或缓冲剂混合。其它制剂实例包括眼用制剂、滴耳剂、滴眼剂、透皮贴剂。透皮剂型可通过将式(I)的化合物或其盐溶解或分散在介质例如乙醇或二甲基亚砜中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂将式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐的鼻气雾剂或吸入制剂制备成在盐水中的溶液。
在某些实施方案中，药物组合物可与食物一起或不与食物一起给药。在某些实施方案中，药用组合物不与食物一起给药。在某些实施方案中，本发明药用组合物与食物一起给药。
用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医生的判断和所治疗的具体疾病的严重性。在组合物中提供的式I的化合物或其盐的量将取决于组合物中的具体化合物。
在一个实施方案中，每剂胃肠外给药的本发明化合物的治疗有效量将为约0.01-100mg/kg患者体重/天或约0.1-20mg/kg患者体重/天，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3-15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊剂含有约5mg至约100mg本发明化合物。
示例性片剂口服剂型包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg式(I)的化合物或其盐且还包含约5-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。配制片剂的过程包括将粉末状成分混合在一起且进一步与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合且使用常规设备压制成片剂形式。气雾制剂的实例可如下制备：将约2-500mg式I的化合物或其盐溶解在合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中且按需添加张力剂例如盐例如氯化钠。溶液可例如使用0.2微米过滤器过滤以去除杂质和污染物。
化合物和药用组合物的用途
另一个方面包括式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐在抑制BRG1、BRM和/或PB1(体外或体内)中的用途。
另一个实施方案包括用于在动物中治疗BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的方法，所述方法包括向所述动物给药式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐。BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症包括但不限于本文描述的那些病症。
另一个实施方案包括使包含细胞毒性剂的癌症治疗在动物中的效力得以增加的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐。
另一个实施方案包括在动物中延迟或预防癌症对细胞毒性剂的耐药性的发展的方法，所述方法包括向所述动物给药式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐。
另一个实施方案包括在动物中延长对癌症治疗的响应的持续时间的方法，所述方法包括向接受癌症治疗的动物给药式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐，其中当给药式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐时对癌症治疗的响应的持续时间延长超过在不给药式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐的情况下对癌症治疗的响应的持续时间。
另一个实施方案包括在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药(a)式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐和(b)细胞毒性剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂是紫杉烷。在一个实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一个实施方案中，细胞毒性剂是铂剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂是EGFR拮抗剂。在一个实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药用盐(例如厄洛替尼)。在一个实施方案中，细胞毒性剂是RAF抑制剂。在一个实施方案中，RAF抑制剂是BRAF或CRAF抑制剂。在一个实施方案中，RAF抑制剂是威罗菲尼。在一个实施方案中，细胞毒性剂是PI3K抑制剂。
在某些实施方案中，治疗可在一种或多种症状已经发展后给药。在其它实施方案中，治疗可在没有症状的情况下给药。例如，治疗可在症状发作前给药至易感个体(例如根据症状史和/或遗传或其它易感因素)。治疗还可在症状已经消退后持续例如以预防或延迟其复发。
BRG1介导的病症、BRM介导的病症和PB1介导的病症
“BRG1介导的病症”的特征在于BRG1参与病症的一种或多种症状或疾病标志物、严重性或进展的出现、表现。
“BRM介导的病症”的特征在于BRM参与病症的一种或多种症状或疾病标志物、严重性或进展的出现、表现。
“PB1介导的病症”的特征在于PB1参与病症的一种或多种症状或疾病标志物、严重性或进展的出现、表现。
BRG1介导的病症、BRM介导的病症和PB1介导的病症包括癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单细胞性和早幼粒细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增殖性改变(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；伯基特淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖性病症、T细胞或B细胞源性淋巴恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、恶性横纹肌样肿瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
在某些实施方案中，癌症是肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌和/或黑素瘤。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，肺癌是NSCLC。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是黑素瘤。
BRM近来被报道为BRG1缺陷型癌症中的合成致死靶点(例如，包括功能突变的BRG1丧失的癌症和/或具有减少或缺少表达的癌症，例如由于表观遗传变异而导致的癌症)(Hoffman et al.，PNAS，111(8)：3128-3133(2014)；Oike et al.，Cancer Res，73(17)：5508-5518(2013)。具体地，已经显示BRM耗竭选择性抑制BRG1突变型癌细胞的生长(同前)。
因此，在某些实施方案中，本文所述的化合物或其盐是BRM抑制剂(例如，抑制BRM布罗莫结构域)，并且所述癌症是BRG1缺陷型癌症(例如，携带功能突变丧失和/或具有减少或缺少BRG1表达的癌症)。在某些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌，例如肺腺癌或鳞状细胞癌)、卵巢癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、伯基特淋巴瘤或脑癌(例如，成神经管细胞瘤)。
相反，也已经显示某些癌症依赖于BRG1用于疾病进展，并且易受BRG1抑制的影响，包括某些急性白血病和小细胞肺癌(Hohmann et al.，Trends in Genetics，30(8)：356-363(2014))。在某些实施方案中，所述癌症是白血病(例如，急性白血病，例如急性髓性白血病)、乳腺癌、小细胞肺癌或恶性横纹肌样肿瘤(MRT)(例如，SNF5缺陷型恶性横纹肌样肿瘤)。
BRG1介导的病症、BRM介导的病症和PB1介导的病症还包括炎性疾病、炎性病症和自身免疫性疾病，包括但不限于艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿病。
BRG1介导的病症、BRM介导的病症和PB1介导的病症还包括AIDS；慢性肾病，包括但不限于糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎；急性肾损伤或疾病或病症，包括但不限于由缺血-再灌注引起的、由心脏手术和大手术引起的、由经皮冠状动脉介入术引起的、由造影剂引起的、由败血症引起的、由肺炎引起的和由药物毒性引起的；肥胖；血脂异常；高胆固醇血症；阿尔茨海默病；代谢综合征；肝脂肪变性；II型糖尿病；胰岛素抵抗；和糖尿病性视网膜病变。
化合物与其它药物的共同给药
式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其药用盐可单独使用或与用于治疗的其它药物组合使用。例如，药物组合制剂或给药方案中的第二药物可具有与式(I)的化合物互补的活性以使它们不相互不利影响。化合物可在单一药物组合物中一起给药或分开给药。在一个实施方案中，化合物或其药用盐可与细胞毒性剂共同给药以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同给药”是指式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其药用盐与另一种或多种活性药物成分(包括细胞毒性剂和放射治疗)的同时给药或任何方式的分开依序给药。若给药不是同时的，则化合物以彼此接近的时间给药。另外，化合物是否以相同剂型给药是无关紧要的，例如一种化合物可局部给药且另一种化合物可口服给药。
通常，对所治疗的疾病或病症具有活性的任何药物可共同给药。上述药物的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域技术人员基于所涉及的药物和疾病的具体性质而能够辨别哪些药物组合可为有用的。
在一个实施方案中，治疗方法包括共同给药式(I)的化合物或其药用盐和至少一种细胞毒性剂。本文使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，例如核酸水解酶；和毒素，例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(
Figure BDA0001443480240000521
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(
Figure BDA0001443480240000522
MillenniumPharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、salinosporamide A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(
Figure BDA0001443480240000523
AstraZeneca)、舒尼替尼(
Figure BDA0001443480240000524
Pfizer/Sugen)、来曲唑(
Figure BDA0001443480240000525
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0001443480240000526
Novartis)、finasunate(
Figure BDA0001443480240000527
Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0001443480240000528
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，
Figure BDA0001443480240000529
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA00014434802400005210
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(
Figure BDA00014434802400005211
Bayer Labs)、吉非替尼(
Figure BDA00014434802400005212
AstraZeneca)、AG1478、烷化剂例如噻替哌和
Figure BDA00014434802400005213
环磷酰胺；烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基密胺类，包括六甲密胺、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲密胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括托泊替康和伊立替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素类(具体为隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄胺和度他雄胺；伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、mocetinostat、多拉司他丁；阿地白介素；滑石、倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆留醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素类，例如烯二炔抗生素类(例如刺孢霉素且尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐类，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团、阿克拉霉素类、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0001443480240000536
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星、依索比星、依达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢剂，例如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，例如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；氨苯吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱类，例如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0001443480240000537
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌烯类(具体为T-2毒素、verracurinA、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；类紫杉醇，例如TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ)、
Figure BDA0001443480240000531
(不含Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和
Figure BDA0001443480240000532
(多西他塞；Sanofi-Aventis)、苯丁酸氮芥；
Figure BDA0001443480240000533
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0001443480240000534
(长春瑞滨)；能灭瘤；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨
Figure BDA0001443480240000535
伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；和上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0001443480240000541
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和
Figure BDA0001443480240000542
(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)对调节肾上腺中雌激素生成的芳香酶进行抑制的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、
Figure BDA0001443480240000543
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0001443480240000544
(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、
Figure BDA0001443480240000545
(伏氯唑)、
Figure BDA0001443480240000546
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA0001443480240000547
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类，例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、普雷马林、氟甲睾酮、全反式维甲酸、芬维A胺及曲沙他滨(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，具体为对参与异常细胞增殖的信号传导途径中的基因的表达进行抑制的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BDA0001443480240000548
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因疗法疫苗，例如
Figure BDA0001443480240000549
和
Figure BDA00014434802400005410
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如
Figure BDA00014434802400005411
rmRH；和(ix)上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA00014434802400005412
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA00014434802400005413
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00014434802400005415
Amgen)、利妥昔单抗(
Figure BDA00014434802400005414
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(
Figure BDA00014434802400005416
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00014434802400005417
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure BDA00014434802400005418
Wyeth)。具有作为药物与本发明化合物组合的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴品珠单抗、bivatuzumab mertansine、cantuzumab mertansine、西利珠单抗、培舍珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗、依库利珠单抗、依法利珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、英妥珠单抗奥佐米星、易普利单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥玛珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗、ralivizumab、兰尼单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、鲁利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、tacatuzumab tetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗、优特克单抗、维西珠单抗和抗白细胞介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research andAbbott Laboratories)(其为经遗传修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的排他性重组人序列全长IgG1λ抗体)。
化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其是指与EGFR结合或以其它方式与EGFR直接相互作用且抑制或降低其信号传导活性的化合物且还可称为“EGFR拮抗剂”。上述药物的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb579(ATCC CRLHB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL8508)、MAb528(ATCCCRL8509)(参见美国专利4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体例如嵌合225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA0001443480240000551
)和重构人225(H225)(参见W096/40210，Imclone Systerms Inc.)；IMC-11F8，其为完整人EGFR靶向抗体(Imclone)；与II型突变EGFR结合的抗体(美国专利5,212,290)；与EGFR结合的人源化和嵌合抗体，参见美国专利5,891,996；和与EGFR结合的人抗体，例如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等人，Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，其为针对EGFR且与EGF和TGF-α竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体HuMax-EGFR(GenMab)；已知为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且描述在US6,235,883中的完整人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb806或人源化mAb806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merek Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子例如描述在以下文献中的化合物：美国专利5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498及以下PCT公开文本：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，
Figure BDA0001443480240000561
(Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD183805(CI1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD1839即吉非替尼(
Figure BDA0001443480240000562
4-(3’-氯-4’-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑琳，Zeneca)；ZM105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑琳，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG 1478(Pfizer)；AG 1571(SU5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(
Figure BDA0001443480240000563
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5-[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前面段落所描述的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如可得自Takeda的TAK165；CP-724,714，其为ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer and OSI)；双重HER抑制剂，例如EKB-569(可得自Wyeth)，其优先与EGFR结合，但是抑制HER2和EGFR过表达细胞；拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)，其为口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可得自Novanis)；泛HER抑制剂，例如canertinib(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，例如可得自ISIS Pharmaceuticals的反义药物ISIS-5132，其抑制Raf-1信号传导；非HER靶向TK抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0001443480240000564
可得自Glaxo SmithKline)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼(
Figure BDA0001443480240000565
可得自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可得自Pharmacia)；喹唑啉类，例如PD153035即4-(3-氯苯氨基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，例如CGP59326、CGP60261和CGP62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4，5-二(4-氟苯氨基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的磷酸酪氨酸类；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如与HER编码核酸结合的那些反义分子)；喹喔啉类(美国专利5,804,396)；磷酸酪氨酸类(美国专利5,804,396)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，例如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0001443480240000571
PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0001443480240000572
)；或描述在以下任何专利公开文本中的化学治疗剂：美国专利5,804,396、WO1999/09016(AmericanCyanamid)、WO1998/43960(American Cyanamid)、WO1997/38983(Warner Lambert)、WO1999/06378(Warner Lambert)、WO 1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer，Inc)、WO1996/33978(Zeneca)、WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化学治疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、美托品、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活卡介苗、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、克拉屈滨、氯法巴明、达比泊汀α、地尼白介素、右雷佐生、阿法依泊汀、厄洛替尼、非格司亭、乙酸组氨瑞林、替伊莫单抗、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺、左旋咪唑、美司钠、甲氧沙林、诺龙、奈拉滨、诺菲妥珠单抗、奥普瑞白介素、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、普拉霉素、卟吩姆钠、奎纳克林、拉布立酶、沙莫司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、维甲酸、ATRA、戊柔比星、唑来膦酸和唑来膦酸及其药用盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸替可的松、曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、氟西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体(feG)(IMULANBioTherapeutics，LLC)；抗风湿药物，例如硫唑嘌呤、环孢菌素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂例如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、培舍珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)、白细胞介素1(IL-1)阻断剂例如阿那白滞素(Kineret)、T细胞共刺激阻断剂例如阿巴西普(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂例如托珠单抗
Figure BDA0001443480240000581
白细胞介素13(IL-13)阻断剂，例如雷贝珠单抗；干扰素α(IFN)阻断剂，例如罗利珠单抗；β7整合素阻断剂，例如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂，例如抗M1引物；分泌同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂，例如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种研究性药剂，例如thioplatin、PS-341、苯丁酸类、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚类，例如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇类、原花青素类、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，例如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，
Figure BDA0001443480240000582
)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭和9-氨基喜树碱；鬼臼毒素；替加氟
Figure BDA0001443480240000583
贝沙罗汀
Figure BDA0001443480240000584
二膦酸盐，例如氯膦酸盐(例如
Figure BDA0001443480240000585
或
Figure BDA0001443480240000586
)、依替膦酸盐
Figure BDA0001443480240000587
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
Figure BDA0001443480240000588
阿仑膦酸盐
Figure BDA0001443480240000589
帕米膦酸盐
Figure BDA00014434802400005810
替鲁膦酸盐
Figure BDA00014434802400005811
或利塞膦酸盐
Figure BDA00014434802400005812
和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如
Figure BDA00014434802400005813
疫苗；哌立福辛、COX-2抑制剂(例如塞来考昔或依托考昔)、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼、ABT510；Bcl-2抑制剂，例如奥美林钠
Figure BDA00014434802400005814
pixantrone；法尼基转移酶抑制剂，例如拉那非尼(SCH6636，SARASARTM)；和上述任何药物的药用盐、酸或衍生物；及上述两种或更多种药物的组合，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸组合治疗方案的缩写)。
化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林；丙酸衍生物，例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸；烯醇酸衍生物，例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康和依索昔康；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸；和COX-2抑制剂，例如塞来考昔、依托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、罗非考昔和伐地考昔。NSAID可用于病症的症状缓解，所述病症为例如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、赖特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤而引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。
化学治疗剂还包括针对阿尔茨海默病的治疗，例如盐酸多奈哌齐和利伐斯的明；针对帕金森病的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β干扰素(例如
Figure BDA0001443480240000591
和
Figure BDA0001443480240000592
)、醋酸格拉默和米托蒽醌；针对哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和孟鲁司特钠；用于治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药物，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻断剂和他汀类；用于治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的药物，例如γ球蛋白。
另外，化学治疗剂包括本文描述的任何化学治疗剂的药用盐、酸或衍生物及其中两种或更多种的组合。
为了治疗炎性疾病或自身免疫性疾病，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：甲氨蝶呤、托法替尼、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸盐(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、salmeteral)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐/酯、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子例如TNF或IL-1干扰信号传导的药物(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1转化酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRigG(依那西普)和p55TNFRigG(来那西普)、siL-1RI、siL-1RII、siL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF)、塞来考昔、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非考昔、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、托珠单抗、阿巴西普、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、醋酸甲泼尼龙、金硫苹果酸钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧酚/对乙酰氨基酚、叶酸、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡多辛、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、可的松、倍他米松、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡萄糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮、对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL1S、BIRB-796、SCI0-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC家族抑制剂(例如Ruboxistaurin或AEB-071)或Mesopram。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐可与甲氨蝶呤或来氟米特共同给药。在中度或重度类风湿关节炎病例中，式(I)的化合物或其药用盐可如上所述与环孢菌素和抗TNF抗体共同给药。式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素、柳氮磺吡啶；对氨基水杨酸盐/酯；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂；细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69或CD90或其配体)；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；吗替麦考酚酯；来氟米特；NSAID(例如布洛芬)；皮质类固醇(例如泼尼松龙)；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；通过促炎细胞因子例如TNF5或IL-1干扰信号传导的药物(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1转化酶抑制剂；TNF转化酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75 TNF受体、siL-1RI、siL-1RII、siL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13或TGF)。
为了治疗克罗恩病，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：TNF拮抗剂(例如抗TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体(p75TNFRigG(依那西普))、p55TNFRigG(LENERCEPTTM)抑制剂或PDE4抑制剂。
为了治疗炎性肠病，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：皮质类固醇(例如布地奈德或地塞米松)；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成或作用的药物(例如IL-1转化酶抑制剂或IL-1ra)；T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地诺芬酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素；氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸丙氧酚；氢化可的松；多维生素剂；巴柳氮二钠；磷酸可待因/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗或干扰素-γ。
为了治疗多发性硬化，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-1a(
Figure BDA0001443480240000611
Biogen)；干扰素-lb(
Figure BDA0001443480240000621
Chiron/Berlex)；干扰素-n3(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；
Figure BDA0001443480240000622
Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧气；静脉用免疫球蛋白；克拉屈滨；针对其它人细胞因子或生长因子及其受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF)的抗体或拮抗剂。
为了治疗AIDS，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：细胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的抗体。式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子例如TNF或IL-1干扰信号传导的药物(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75TNF受体、siL-1RI、siL-1RII或siL-6R)或抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13或TGF)。
式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：例如阿仑单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、免疫因子NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(用脂质体包囊的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮、allotrap1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler或Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂或IL-4激动剂。
为了治疗强直性脊柱炎，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松、抗TNF抗体、D2E7
Figure BDA0001443480240000631
CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、p75TNFRigG
Figure BDA0001443480240000632
或p55TNFRigG
Figure BDA0001443480240000633
为了治疗哮喘，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸盐、左氧氟沙星、愈创木酚甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、盐酸多西环素、愈创木酚甘油醚/d-甲吗喃、伪麻黄碱/cod/氯苯那敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创木酚甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙、抗IL-13抗体或硫酸间羟异丙肾上腺素。
为了治疗COPD，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创木酚甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸间羟异丙肾上腺素、甲泼尼龙、糠酸莫米松、伪麻黄碱/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、伪麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R，R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特或罗氟司特。
为了治疗银屑病，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：卡泊三烯、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、氟轻松、二丙酸倍他米松增强型、氟西奈德、阿维A、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟新诺龙、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/润肤剂、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、二乙酸二氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、he/bismuth subgal/znox/resor、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、氯氟舒松、水杨酸、地蒽酚、特戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来考昔、英夫利昔单抗、环孢菌素、阿来法塞、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874或ustekinamab。
为了治疗银屑病性关节炎，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：甲氨蝶呤、依那西普、罗非考昔、塞来考昔、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲泼尼龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、泼尼松、舒林酸、二丙酸倍他米松增强型、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美汀钠、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸葡糖胺、金硫苹果酸钠、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿来法塞、D2E7(阿达木单抗)或依法利珠单抗
为了治疗狼疮，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：NSAID(例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康或吲哚美辛)；COX2抑制剂(例如塞来考昔、罗非考昔或伐地考昔)；抗疟剂(例如羟氯喹)；类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、布地奈德或地塞米松)；细胞毒性剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤)；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂(例如
Figure BDA0001443480240000641
)。例如，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、
Figure BDA0001443480240000642
干扰促炎细胞因子(例如IL-1)的合成、产生或作用的药物或半胱天冬酶抑制剂(例如IL-1转化酶抑制剂或IL-Ira)。
式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)或靶向于T细胞活化的分子(例如CTLA-4-IgG、抗B7家族抗体或抗PD-1家族抗体)。
式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：IL-11抗体、抗细胞因子抗体(例如fonotolizumab(抗IFNg抗体))或抗受体受体抗体(例如抗IL-6受体抗体或针对B细胞表面分子的抗体)。
式(I)的化合物或其药用盐也可与以下药物共同给药：LJP394(阿贝莫司)、消耗或灭活B细胞的药物(例如利妥昔单抗(抗CD20抗体)或lymphostat-B(抗BlyS抗体))、TNF拮抗剂(例如抗TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、p75TNFRigG(依那西普)或p55TNFRigG(LENERCEPTTM)。
式(I)的化合物或其药用盐也可与用于预防或治疗AIDS的一种或多种药物共同给药：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂或其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、地拉夫啶二匹酯、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他宾和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、达瑞那韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉诺韦。其它逆转录病毒药物的实例包括但不限于埃替格韦、恩夫韦肽、马拉维若和雷特格韦。
为了治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征或相关病症，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：胰岛素或经修饰以改善体内作用时长的胰岛素；刺激胰岛素分泌的药物，例如乙酰己胺、氯丙酰胺、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列吡脲、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、妥拉磺脲或甲苯磺丁脲；作为胰高血糖素样肽激动剂的药物，例如艾塞那肽、利拉鲁肽或他司鲁肽；抑制二肽基肽酶IV的药物，例如维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、allogliptin或septagliptin；与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合的药物，例如罗格列酮或吡格列酮；减小胰岛素抵抗的药物，例如二甲双胍；或减少小肠中葡萄糖吸收的药物，例如阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖。
为了治疗急性肾病或慢性肾病，式(I)的化合物或其药用盐可与以下药物共同给药：多巴胺、利尿剂(例如呋塞米)、布美他尼、噻嗪类、甘露醇、葡糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇、西那卡塞或甲基巴多索隆。
可与载体材料组合以制备单一剂型的式(I)的化合物或其盐或本文公开的化合物或其盐和其它药物(在包含上述其它治疗剂的那些组合物中)的量将随所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。在某些实施方案中，将本发明组合物配制成可给药剂量为0.01-100mg/kg体重/天的本发明化合物。
其它治疗剂和式(I)的化合物或本文公开的化合物可协同作用。因此，上述组合物中其它治疗剂的量可小于仅使用该治疗剂的单一疗法所需要的量或当使用较低的剂量时，在患者中可存在较少的副作用。在某些实施方案中，可在上述组合物中给药剂量为0.01-1,000μg/kg体重/天的其它治疗剂。
本文提供在患有癌症的个体中延长对细胞毒性剂的响应的持续时间的方法，所述方法包括向所述个体给药(a)有效量的式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐和(b)有效量的细胞毒性剂。
在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是靶向疗法。在某些实施方案中，靶向疗法是一种或多种EGFR拮抗剂、RAF抑制剂和/或PI3K抑制剂。
在任何方法的某些实施方案中，靶向疗法是EGFR拮抗剂。在任何方法的某些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其药用盐。在某些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在某些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(4-(3-氟苄基氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺二4-甲基苯磺酸盐或其药用盐(例如拉帕替尼)。
在任何方法的某些实施方案中，靶向疗法是RAF抑制剂。在某些实施方案中，RAF抑制剂是BRAF抑制剂。在某些实施方案中，RAF抑制剂是CRAF抑制剂。在某些实施方案中，BRAF抑制剂是威罗菲尼。在某些实施方案中，RAF抑制剂是3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其药用盐(例如AZ628(CAS#878739-06-1))。
在任何方法的某些实施方案中，靶向疗法是PI3K抑制剂。
在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是化学疗法。在任何方法的某些实施方案中，化学疗法是紫杉烷。在某些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在某些实施方案中，紫杉烷是多西他赛。
在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是铂剂。在某些实施方案中，铂剂是卡铂。在某些实施方案中，铂剂是顺铂。在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是紫杉烷和铂剂。在某些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在某些实施方案中，紫杉烷是多西他赛。在某些实施方案中，铂剂是卡铂。在某些实施方案中，铂剂是顺铂。
在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是长春花生物碱。在某些实施方案中，长春花生物碱是长春瑞滨。在任何方法的某些实施方案中，化学疗法是核苷类似物。在某些实施方案中，核苷类似物是吉西他滨。
在任何方法的某些实施方案中，细胞毒性剂是放射疗法。
在任何方法的某些实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐或本文公开的化合物或其药用盐与细胞毒性剂(例如靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)同时给药。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐在细胞毒性剂(例如靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)前和/或与细胞毒性剂(例如靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)并行给药。
实施例(Exemplification)
如以下实施例所述，在某些示例性实施方案中，化合物根据以下一般程序制备。应理解的是，虽然一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但是以下一般方法和本领域技术人员已知的其它方法可应用于本文描述的所有化合物及这些化合物的亚类和每种。
方案1
Figure BDA0001443480240000671
通常，化合物可由4-溴-6-氯哒嗪-3-胺制备。可通过钯催化的交叉偶联或亲核芳族取代在C-4引入取代基，然后在C-6进行适当取代的邻位苯酚硼酸的钯催化交叉偶联。
实施例1
4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001443480240000681
步骤1：4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在Pyrex小瓶中，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(100mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃(1mL)。添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(447mg，2.4mmol)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至干，沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97.6mg，65％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)314。
步骤2：4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
微波小瓶中装入4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97.6mg，0.31mmol)、1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20mg，0.03mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(86mg，0.62mmol)和碳酸钾(86mg，0.62mmol)。将小瓶密封，添加1∶1乙腈∶水(1.5mL)，将反应混合物抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫，然后在120℃微波中加热0.5h。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，装载到硅胶上并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.21-14.11(m，1H)，7.93(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.29-7.19(m，1H)，6.93-6.84(m，2H)，6.38(s，2H)，3.55(br.s.，4H)，3.08-2.99(m，4H)，1.50-1.34(m，9H)。LCMS M/Z(M+H)372。
以与实施例1类似的方式制备实施例2-79(有时在步骤1中使用乙腈替代四氢呋喃并且有时在步骤2中使用甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)替代1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)。这些实施例的制备中使用的非市售中间体的合成在下表中进行描述。
Figure BDA0001443480240000682
Figure BDA0001443480240000691
Figure BDA0001443480240000701
Figure BDA0001443480240000711
Figure BDA0001443480240000721
Figure BDA0001443480240000731
Figure BDA0001443480240000741
Figure BDA0001443480240000751
Figure BDA0001443480240000761
Figure BDA0001443480240000771
Figure BDA0001443480240000781
Figure BDA0001443480240000791
Figure BDA0001443480240000801
Figure BDA0001443480240000811
Figure BDA0001443480240000821
Figure BDA0001443480240000831
Figure BDA0001443480240000841
Figure BDA0001443480240000851
Figure BDA0001443480240000861
Figure BDA0001443480240000871
用于制备前述表中化合物的中间体的合成
3-苄基吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure BDA0001443480240000872
步骤1：3-苄基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
50mL圆底烧瓶中装入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.35g，23.5mmol)，然后抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫。添加四氢呋喃(70mL)并将溶液在冰浴中冷却至0℃。添加苄基氯化镁(2M于四氢呋喃中，15.29mL，30.5mmol)并将反应混合物在0℃混合10min，然后温热至环境温度。然后将反应混合物在40℃加热12h。将反应混合物冷却至环境温度并用1∶1∶1(150mL)of 1N盐酸、盐水、水淬灭，然后用乙酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物3-苄基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.841g，28％)，其为淡黄色油状物。LCMS M/Z(M+Na)300。
步骤2：3-苄基吡咯烷-3-醇盐酸盐
在100mL圆底烧瓶中，将3-苄基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.84g，6.64mmol)溶于甲醇(16mL)。然后添加盐酸(4M于二噁烷中，16.6mL，66.4mmol)并将反应混合物在环境温度混合12h。将反应混合物用苯(3X)浓缩至干。通过用二氯甲烷(2X)浓缩形成固体。历经1h在高真空下除去残留溶剂，得到3-苄基吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.161g，82％)，其为棕色固体，其以粗品用于下一反应。LCMS M/Z(M+H)178。
3-苄基-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐
Figure BDA0001443480240000881
步骤1：3-苄基-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中，将3-苄基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.598g，5.76mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(15mL)中。添加氢化钠(60％于矿物油中，345mg，8.6mmol)并将反应混合物在50℃加热1h，然后冷却至0℃。然后添加碘甲烷(0.43mL，6.9mmol)并将反应混合物在环境温度混合12h。将反应混合物用水(140mL)和盐水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并浓缩，得到3-苄基-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.68g，100％)，其为油状物，其直接用于下一反应。
步骤2：3-苄基-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将3-苄基-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，5.83mmol)溶于甲醇(14mL)。然后添加盐酸(4M于二噁烷中，14.6mL，58.3mmol)并将反应混合物在环境温度混合12h。将反应混合物用苯(2X)浓缩至干并通过旋转蒸发用二氯甲烷(2X)研磨。历经1h在高真空下除去残留溶剂，得到3-苄基-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(500mg，38％)，其为棕色固体，其作为粗品使用。LCMS M/Z(M+H)192。
2-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0001443480240000891
步骤1：5-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在Pyrex小瓶中，添加2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)、2-氯吡啶(0.29mL，3.0mmol)、叔丁醇钠(364mg，3.8mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(105mg，0.13mmol)。将小瓶密封，抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫。添加无水二噁烷(6mL)并将反应混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯洗脱，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩至干并借助于二氯甲烷沉积至硅胶上。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到5-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(603mg，87％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)276。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐
50mL圆底烧瓶中装入5-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(603mg，2.19mmol)并用甲醇(5.5mL)稀释。添加盐酸(4M于二噁烷中，5.48mL，21.9mmol)并将溶液在环境温度混合12h。将反应混合物浓缩至干，然后在高真空下除去残留溶剂，得到2-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(421mg，91％)，其为未经进一步纯化即使用的固体。LCMS M/Z(M+H)176。
8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
Figure BDA0001443480240000892
步骤1：8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在Pyrex小瓶中，添加3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，1.41mmol)、5-溴嘧啶(270mg，1.70mmol)、叔丁醇钠(204mg，2.12mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(59mg，0.07mmol)。将小瓶密封，抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫。添加无水二噁烷(4mL)并将反应混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯洗脱，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩至干并借助于二氯甲烷沉积至硅胶上。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，24％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)291。
步骤2：8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
50mL圆底烧瓶中装入8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)并用甲醇(1mL)稀释。添加盐酸(4M于二噁烷中，0.85mL，3.4mmol)并将溶液在环境温度混合12h。将反应混合物浓缩至干，然后在高真空下除去残留溶剂，得到8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(80mg，100％)，其为未经进一步纯化即使用的固体。LCMS M/Z(M+H)191。
(1R，5S)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
Figure BDA0001443480240000901
步骤1：(1R，5S)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
圆底烧瓶中装入(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.1776mmol)、3-溴-5-氟吡啶(0.2176g，1.2365mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.1698g，1.7664mmol)和搅拌棒。添加甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0985g，0.1178mmol)，随后添加二噁烷(5mL)，并将混合物在90℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯稀释，与硅藻土真空浓缩，并通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.32g，1.0411mmol)。LCMS M/Z(M+H)308。
步骤2：(1R，5S)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
将(1R，5S)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(320mg，1.04mmol)溶于1，4-二噁烷，以添加盐酸(4M于二噁烷中)(1.04mL，4.16mmol)，并将混合物搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并在高真空下干燥，得到标题化合物(0.28g，1mmol)，其作为粗品使用。
8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
Figure BDA0001443480240000911
步骤1：(1R，5S)-8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
圆底烧瓶中装入(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.1776mmol)、2-溴吡嗪(0.1872g，1.1776mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.1698g，1.7664mmol)和搅拌棒。添加甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0985g，0.1178mmol)，随后添加二噁烷(5mL)，并将混合物在90℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，与硅藻土浓缩，并通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.21g，0.7232mmol，61％)。LCMS M/Z(M+H)291。
步骤2：8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
向溶于二噁烷(1ml)中的(1R，5S)-8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.24g，0.83mmol)添加盐酸(4M于二噁烷中，0.83ml，3.32mmol)，并将溶液搅拌12h。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(180mg，0.7mmol)并使用粗品。LCMS M/Z(M+H)191。
3-甲基-4-苯基哌啶-4-醇盐酸盐
Figure BDA0001443480240000912
步骤1：4-羟基-3-甲基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(988mg，4.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)并冷却至0℃。添加苯基溴化镁(7.72mL，23.17mmol)并将溶液温热至环境温度且搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃，然后添加1N盐酸(75mL)并用乙酸乙酯(3X)萃取水溶液。将合并的有机相以硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-羟基-3-甲基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.133g，84％)，其为白色固体。LCMSM/Z(M-OH，t-Bu)218。
步骤2：3-甲基-4-苯基哌啶-4-醇盐酸盐
向含有4-羟基-3-甲基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.133g，3.89mmol)的100mL圆底烧瓶中添加盐酸(4M于二噁烷中，9.72mL，38.88mmol)。将反应混合物在环境温度混合12h。将反应混合物浓缩至干，得到3-甲基-4-苯基哌啶-4-醇盐酸盐(200mg，26％)，其为直接用于下一反应的固体。LCMSM/Z(M+H)192。
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
Figure BDA0001443480240000921
步骤1：8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将3，8二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.18mmol)、4-碘-1-甲基-1H吡唑(0.32g，1.5mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.17g，1.8mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.10g，0.12mmol)和甲苯(4mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在110℃加热24h，然后冷却至室温。添加硅胶并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化期望产物。获得标题化合物，其为固体(350mg)。LCMS M/Z(M+H)293。
步骤2：8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
在室温，向8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(350mg，1.2mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于1，4-二噁烷中)(0.9g，24.6mmol)。2h后，将反应混合物浓缩至干。将产物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(重复3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干。标题化合物未经纯化即使用。LCMS M/Z(M+H)193。
8-(2-氟吡啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0001443480240000931
步骤1：(1R，5S)-8-(2-氟吡啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.178mmol)、4-溴-2-氟吡啶(0.2694g，1.5309mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.170g，1.77mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.049g，0.059mmol)和1，4-二噁烷(4mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在110℃加热5h，然后冷却至室温。添加硅胶并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化期望产物。获得标题化合物，其为固体(137mg；38％产率)。LCMS M/Z(M+H)308。
步骤2：8-(2-氟吡啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
在室温，向8-(2-氟吡啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(688.5mg，2.24mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于1，4-二噁烷中)(5.6mL，22.4mmol)。1h后，将反应混合物在真空下浓缩至干。将产物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(重复3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干。标题化合物未经纯化用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)208。
将2-(6-氨基-5-(4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的对 映异构体，实施例80和81
2-(6-氨基-5-(4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240000941
使用Chiralpak AD柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例80：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.91(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.23(ddd，J＝8.2，7.4，1.8Hz，2H)，6.95-6.64(m，2H)，6.20(s，2H)，3.50(d，J＝6.7Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.73-2.54(m，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)376。
实施例81：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.29-7.18(m，2H)，6.93-6.75(m，2H)，6.20(s，2H)，3.50(d，J＝6.7Hz，1H)，3.08(d，J＝10.1Hz，4H)，2.59(dd，J＝31.5，6.4Hz，4H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)376。
将2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的对 映异构体，实施例82和83
Figure BDA0001443480240000942
使用Chiralpak AS柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例82：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.25(ddd，J＝8.4，7.2，1.4Hz，3H)，7.02-6.94(m，2H)，6.94-6.85(m，2H)，6.85-6.71(m，1H)，6.28(s，2H)，4.16(d，J＝6.6Hz，1H)，3.62(d，J＝12.2Hz，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.79(ddd，J＝11.7，9.4，4.4Hz，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)362。
实施例83：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(s，1H)，7.94(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.19(m，3H)，7.00-6.94(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，6.28(s，2H)，4.23-4.08(m，1H)，3.62(d，J＝12.2Hz，1H)，3.42-3.36(m，2H)，3.27(d，J＝3.1Hz，2H)，2.85-2.72(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)362。
将(反式-4a，8a)-2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)十氢异喹啉-4a-醇分离 成其单独的对映异构体，实施例84和85
(反式-4a，8a)-2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)十氢异喹啉-4a-醇的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240000951
使用Chiralpak IA柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例84：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.31(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.23(ddd，J＝8.2，7.3，1.6Hz，1H)，6.95-6.79(m，2H)，6.11(s，2H)，4.31(s，1H)，3.39(s，1H)，2.91(dd，J＝12.1，3.7Hz，2H)，1.64(d，J＝24.6Hz，6H)，1.39(d，J＝10.6Hz，5H)。LCMS M/Z(M+H)341。
实施例85：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.31(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.32-7.15(m，1H)，6.94-6.81(m，2H)，6.11(s，2H)，4.31(s，1H)，3.37(s，1H)，3.04-2.85(m，2H)，1.63(d，J＝25.5Hz，6H)，1.33(d，J＝52.9Hz，5H)。LCMS M/Z(M+H)341。
将2-(6-氨基-5-(4-(1-吗啉代乙基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的 对映异构体，实施例86和87。
2-(6-氨基-5-(4-(1-吗啉代乙基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苯酚的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240000961
使用Cel-1柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例86：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.28(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.98-6.74(m，2H)，6.17(s，2H)，3.66-3.44(m，6H)，2.69-2.56(m，3H)，2.37-2.18(m，3H)，2.15-1.96(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.62-1.31(m，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)384。
实施例87：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.28(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.96-6.71(m，2H)，6.17(s，2H)，3.69-3.44(m，6H)，2.70-2.59(m，3H)，2.39-2.17(m，3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.76(d，J＝12.5Hz，1H)，1.43(dd，J＝10.0，2.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)384。
实施例88
5-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0001443480240000962
步骤1：5-(3-(叔丁氧基羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸
将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.18mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸(0.309g，1.53mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.283g，2.94mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.049g，0.059mmol)和1，4-二噁烷(4mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在110℃加热36h，然后冷却至室温。添加硅胶并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱/甲醇)纯化期望产物。LCMS M/Z(M+H)334。
步骤2：5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸甲酯
向5-(3-(叔丁氧基羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸(666mg，2.00mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于1，4-二噁烷中)(12.5mL，50.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩至干。将产物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(重复3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干。标题化合物未经纯化用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)248。
步骤3：5-((1R，5S)-3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸甲酯
将5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸甲酯(230mg，0.986mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.247g，1.183mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.765g，5.92mmol)和乙腈(3mL)装入密封小瓶中并加热至100℃。24h后，添加硅胶并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化期望产物。尽管掺杂有杂质，但是仍将标题化合物用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)375。
步骤4：5-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸
将5-(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸甲酯(75mg，0.20mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.036g，0.26mmol)、碳酸钾(0.055g，0.40mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.017g，0.020mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和水(0.2mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在90℃加热3h，然后添加氢氧化钠水溶液(2M；1mL，2mmol)。在90℃另外2h后，在室温添加乙酸(0.5mL)和硅胶并并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)并通过反相制备型HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸洗脱)纯化期望产物，得到标题化合物，其为灰白色固体(58mg；54％产率)。LCMS M/Z(M+H)419。
实施例89
5-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001443480240000981
将5-((1R，5S)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-甲酸(50mg，0.12mmol)(如实施例G02944759中制备)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15g，1.2mmol)、氯化铵(0.064g，1.2mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)装入小瓶中，然后在室温添加COMU(0.077g，0.18mmol)。6h后，添加额外的COMU(0.102g，0.239mmol)和氯化铵(0.064g，1.2mmol)并将反应混合物搅拌过夜。翌日上午，将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取期望产物(重复两次)。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干。通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)并通过反相制备型HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸洗脱)纯化期望产物，得到标题化合物，其为灰白色固体(2mg；3％产率)。LCMS M/Z(M+H)418。
实施例90
2-(6-氨基-5-(哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240000982
步骤1：6-氯-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.4mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加哌啶(410mg，4.8mmol)。将所得混合物加热至100℃且持续16h。减压除去溶剂，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(400mg，78％产率)，其为黄色固体。
步骤2：6-(2-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺
将6-氯-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺(200mg，0.94mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(215mg，1.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)和碳酸铯(613mg，1.88mmol)于二噁烷/水(30mL/5mL)中的混合物在110℃加热5h。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，56％)，其为黄色固体。
步骤3：2-(6-氨基-5-(哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
在-78℃，向6-(2-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺(150mg，0.53mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.2mL)。添加后，使所得混合物温热至室温并搅拌16h。然后将混合物冷却至0℃并通过添加甲醇(1.0mL)淬灭。减压蒸发溶剂。通过反相色谱(用乙腈/水/0.1％盐酸洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(35mg，25％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，3.41-3.33(m，4H)，1.85-1.76(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)271。
以与实施例90类似的方式制备以下化合物。
Figure BDA0001443480240000991
实施例92
(S)-2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001001
步骤1：(S)-6-氯-4-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺
在室温，向(S)-6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-3-胺(145mg，0.61mmol)(如以下实施例G02939250中所述制备)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(90mg，0.82mmol)和乙酸(180mg，3.05mmol)。20mim后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(260mg，1.22mmol)并将反应混合物加热至40℃。2h后，将反应混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。获得标题化合物，其为灰白色固体(115mg，56％)。
步骤2：(S)-2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
与(2-羟基苯基)硼酸的Suzuki偶联如实施例G02861551的步骤2中所述进行，使用甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)在90℃进行5h。获得标题化合物，其为灰白色固体(97mg；72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(br.s.，1H)，7.91(d，J＝7.32Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.23(t，J＝5.00Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.88(d，J＝8.06Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.24(br.s.，2H)，4.08(d，J＝13.67Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.57(s，2H)，3.23(d，J＝11.48Hz，1H)，2.80(t，J＝9.89Hz，1H)，2.55-2.74(m，3H)，2.41(t，J＝9.40Hz，1H)，1.20(d，J＝5.62Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)380。
自(R)-2-甲基哌嗪起始，以与实施例92类似的方式制备以下化合物。
Figure BDA0001443480240001011
实施例94
2-[6-氨基-5-[4-[(1-异丙基吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯酚
Figure BDA0001443480240001012
向于4mL小瓶中的2-(6-氨基-5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)苯酚(65mg，0.24mmol)(以上文针对实施例G02938881所述制备)中添加二氯甲烷(1.5mL)，接着添加1-异丙基吡唑-4-甲醛(33mg，0.24mmol)。将反应混合物封盖并在50℃振荡2h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(152mg，0.72mmol)并将反应混合物封盖并在50℃振荡过夜。翌日上午，将反应混合物冷却至室温并用2mL二氯甲烷稀释。将有机相用饱和碳酸钠洗涤，然后萃取并减压干燥。通过HPLC(用乙腈/水/0.1％氢氧化铵洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(17mg，181H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.90(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.49(s，1H)，7.34(s，1H)，7.28-7.19(m，1H)，6.93-6.84(m，2H)，6.21(s，2H)，4.45(p，J＝6.7Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.10(s，4H)，2.58(s，4H)，1.40(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)394。
以与实施例94类似的方式制备以下化合物。
实施例95-107
Figure BDA0001443480240001021
Figure BDA0001443480240001031
Figure BDA0001443480240001041
实施例108
2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001051
步骤1：6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺
在Pyrex小瓶中，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1g，4.80mmol)溶于乙腈(5mL，5体积)。添加2-甲基哌嗪(1.2mL，12.0mmol)并将反应混合物在90℃加热12h。将粗反应混合物浓缩至干，沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱/氢氧化铵)纯化，得到6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(733.1mg，67％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)292。
步骤2：6-氯-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺
在50mL圆底烧瓶中，将6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(207mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并添加二异丙基乙胺(0.237mL，1.36mmol)。将溶液冷却至0℃并逐滴添加甲磺酰氯(78μL，1mmol)。将反应混合物在0℃混合1h。将粗反应混合物沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到6-氯-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(236.2mg，85％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)306。
步骤3：2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
在Pyrex小瓶中，添加6-氯-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(236.2mg，0.77mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(138mg，1.0mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(60mg，0.08mmol)和碳酸钾(213mg，1.4mmol)。将小瓶密封并将氛围抽真空且用氮气(g)(3X)吹扫。添加二噁烷(4mL)和水(0.2mL，20∶1比例二噁烷∶水)，将小瓶抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫，然后在90℃加热12h。将反应混合物冷却至环境温度，用2当量盐酸水溶液淬灭，搅拌15min，然后真空浓缩至干。然后将残余物沉积到硅藻土上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化。汇集产物级分，浓缩并冻干，得到2-(6-氨基-5-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚(169mg，60％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(br.s.，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(br.s.，1H)，7.29-7.19(m，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.36(br.s.，2H)，4.11(br.s.，1H)，3.73-3.60(m，1H)，3.52(d，J＝11.0Hz，2H)，3.18(br.s.，2H)，3.01(br.s.，3H)，2.63-2.53(m，1H)，1.39(d，J＝5.6Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)364。
以与实施例108类似的方式制备以下化合物。
实施例109-119
Figure BDA0001443480240001061
Figure BDA0001443480240001071
Figure BDA0001443480240001081
Figure BDA0001443480240001091
实施例120
1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA0001443480240001092
步骤1：3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.36mmol)溶于甲醇(9ml)，以添加盐酸(4M于二噁烷中，2.95mL，11.8mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后真空浓缩并在高真空下干燥，以定量产率得到标题化合物(0.44g，2.38mmol)。LCMS M/Z(M+H)113。
步骤2：4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.45g，2.16mmol)和3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(400mg，2.16mmol)溶解/悬浮于乙腈中。添加二异丙基乙胺(1.54mL，8.64mmol)，并将反应混合物在85℃搅拌24h。添加二甲基甲酰胺(2mL)以增加溶解性，并将反应混合物在85℃搅拌100h。减压除去挥发物后，将反应混合物沉积在硅胶上，并通过硅胶色谱纯化(用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵洗脱)。汇集纯级分并真空浓缩，得到标题化合物(0.36g，1.49mmol，69％)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)240/242。
步骤3：1-(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
将4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺(199mg，0.83mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)，以添加2-羟基-2-甲基丙酸(0.12g，1.15mmol)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.66mmol)。将反应混合物冷却至0℃，以添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.38g，1mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。真空浓缩有机相，得到标题化合物(0.15g，0.46mmol，55％)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)326/328
步骤4：1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
将1-(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(150mg，0.4604mmol)、碳酸钾(0.1273g，0.9208mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.0794g，0.5755mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0311g，0.0368mmol)置于用氮气吹扫的可密封管中。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)。将反应混合物用氮气流脱气，并将混合物在95℃搅拌16h。将反应混合物浸渍在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。真空浓缩纯级分，并将残余物自乙腈和水中冻干，得到标题化合物(0.055g，0.1434mmol，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.05-14.22(m，1H)，7.88-7.99(m，1H)，7.54(s，1H)，7.16-7.31(m，1H)，6.82-6.97(m，2H)，6.00(s，2H)，5.34(s，1H)，5.12-5.28(m，1H)，4.59-4.71(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，2.95-3.03(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，1.86-1.97(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.32(br.s.，6H)。LCMS M/Z(M+H)384。
实施例121
3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺
Figure BDA0001443480240001111
步骤1：3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺
将4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺(145mg，0.58mmol)(如实施例G02943766中所述制备)溶于四氢呋喃(3mL)，以添加二异丙基乙胺(0.11mL，0.61mmol)，随后添加二甲基氨基甲酰氯(0.06g，0.58mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后加热至50℃且持续16h。减压除去挥发物，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物。汇集纯级分并真空浓缩，得到标题化合物(0.17g，0.56mmol，96％)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)311/313。
步骤2：3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺
将3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(173mg，0.55mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.08g，0.58mmol)、碳酸钾(0.15g，1.1mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.03g，0.04mmol)置于用氮气吹扫的可密封管中。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)，将反应混合物用氮气流脱气，并将混合物在95℃搅拌16h。将反应混合物浸渍在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.04g，0.12mmol，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15(s，1H)，7.94(dd，J＝1.34，8.42Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.24(dt，J＝1.71，7.69Hz，1H)，6.83-6.93(m，2H)，5.97(s，2H)，4.09(br.s.，2H)，3.36(dd，J＝2.56，11.60Hz，2H)，3.00(d，J＝11.23Hz，2H)，2.86(s，6H)，1.92-2.04(m，2H)，1.66-1.87(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)369。
实施例122
1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0001443480240001121
步骤2：1-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮
将6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(96mg，0.44mmol)(如实施例G02861551中所述自2-甲基哌嗪制备)溶于四氢呋喃(4.4mL)，以添加二异丙基乙胺(0.32mL，1.76mmol)，接着添加乙酸酐(0.04g，0.44mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min。将反应混合物减压蒸发，并通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.07g，0.26mmol，59％)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)270/272。
步骤3：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮
1-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(81mg，0.3003mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.0497g，0.3604mmol)、碳酸钾(0.0913g，0.6607mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0234g，0.03mmol)置于可密封管中。用氮气吹扫反应管。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)，并将反应混合物用氮气流脱气。将反应管在95℃搅拌16h。将粗反应混合物沉积在硅胶柱上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。汇集纯级分并真空浓缩。自乙腈和水中冻干固体残余物，得到标题化合物(0.025g，0.0764mmol，25％)。1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δ14.12(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.22-7.25(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.33(s，2H)，4.72-4.77(m，1H)，4.22-4.25(m，1H)，3.70-3.79(m，2H)，3.59-3.59(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.01-2.06(m，3H)，1.23-1.37(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)328。
以与实施例122类似的方式制备以下化合物(使用适当取代哌啶并且在一些情况下使用适当的酰氯作为酰化剂或使用HATU和适当羧酸以实现酰胺形成)。
实施例123-146
Figure BDA0001443480240001131
Figure BDA0001443480240001141
Figure BDA0001443480240001151
Figure BDA0001443480240001161
Figure BDA0001443480240001171
Figure BDA0001443480240001181
实施例147
2-((R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺
Figure BDA0001443480240001191
步骤1：2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯
将(R)-6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(370mg，1.62mmol)(如实施例G02939250中所述制备)溶于二甲基甲酰胺(8mL)，以添加2-溴丙酸叔丁酯(0.44g，2.11mmol)，随后添加碳酸钾(0.45g，3.24mmol)。将溶液加热至60℃且持续72h。将反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.42g，1.19mmol，73％)。LCMS M/Z(M+H)356。
步骤2：2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐
将2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(360mg，1-01mmol)溶于二噁烷，以添加盐酸(4M于二噁烷中，1.01mL，4.04mmol)，并将反应混合物搅拌4h。减压蒸发挥发物，以定量产率得到标题化合物(380mg，1.01mmol)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)300/302。
步骤3：2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺
将2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐(380mg，1.02mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)，以添加二异丙基乙胺(0.89mL，5.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，以添加HATU(430mg，1.12mmol)，并将混合物搅拌10min。添加甲胺(2M于四氢呋喃中，1.02mL，2.04mmol)，并将反应混合物温热至25℃且持续1h。将反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配，并将有机层分离且减压蒸发。通过硅胶色谱纯化粗残余物(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)，并真空浓缩纯级分，得到标题化合物(121mg，386μmol)，其为非对映异构体的混合物，产率38％。LCMS M/Z(M+H)313.0/315.0。
步骤4：2-((R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺
将2-((R)-4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.12g，0.38mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.06g，0.46mmol)、碳酸钾(0.11g，0.76mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.03g，0.03mmol)置于用氮气吹扫的可密封管中。添加二噁烷(3ml)和水(1ml)，并将反应混合物在95℃搅拌16h。将有机上清液在真空中浓缩并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。蒸发挥发物后，自乙腈和水中冻干回收的物质，得到标题化合物(0.04g，0.1mmol)，其为非对映异构体的混合物，产率为26％。LCMS M/Z(M+H)371。
实施例148
(R)-2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001443480240001201
步骤1：(R)-2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
将(R)-6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(270mg，1.19mmol)(如实施例G02939250中所述制备)溶于乙腈(5mL)，以添加2-氯-N-甲基乙酰胺(0.16g，1.49mmol)，随后添加碳酸钾(0.33g，2.38mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h。减压除去挥发物，并通过硅胶色谱(用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(387mg，1.31mmol)。
步骤2：(R)-2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
将(R)-2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(387mg，1.31mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.19g，1.38mmol)、碳酸钾(0.36g，2.62mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.08g，0.09mmol)置于配备有磁力搅拌子的50mL烧瓶中。用氮气吹扫烧瓶。添加二噁烷(6ml)和水(2ml)，并将反应混合物用氮气脱气。反应容器配有冷凝器并在95℃搅拌16h。将反应混合物浸渍在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。自乙腈和水中冻干残余物，得到标题化合物(0.12g，0.35mmol，历经2步29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.21(br.s.，1H)，7.92(dd，J＝1.59，8.42Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.47(s，1H)，7.23(dt，J＝1.46，7.69Hz，1H)，6.70-6.98(m，2H)，6.23(s，2H)，3.32-3.37(m，1H)，3.23(d，J＝16.11Hz，1H)，2.93(t，J＝10.13Hz，1H)，2.79-2.89(m，2H)，2.74(s，1H)，2.52-2.70(m，6H)，1.04(d，J＝6.10Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)357。
将1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-苄基哌嗪-1-基)乙酮分离成其 单独的对映异构体，实施例149和150
1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-苄基哌嗪-1-基)乙酮的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240001211
使用Whelko-1(S，S)柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和乙醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例149：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.14(d，J＝22.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝5.9Hz，1H)，7.35-7.12(m，6H)，6.94-6.75(m，2H)，6.53(d，J＝9.4Hz，2H)，4.87(s，0H)，4.35(d，J＝13.2Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.00-3.87(m，0H)，3.79-3.62(m，1H)，3.62-3.48(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.26-3.12(m，1H)，3.10-2.85(m，2H)，2.42-2.28(m，1H)，1.98(s，1H)，1.59(s，2H)。LCMS M/Z(M+H)404。
实施例150：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.14(d，J＝22.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝5.9Hz，1H)，7.39-7.02(m，5H)，6.95-6.76(m，2H)，6.53(d，J＝9.2Hz，2H)，5.01-4.25(m，2H)，4.08(d，J＝115.6Hz，1H)，3.84-3.55(m，2H)，3.62-3.48(m，1H)，3.49-3.40(m，0H)，3.23-3.11(m，1H)，3.07-2.88(m，2H)，2.45-2.22(m，1H)，1.98(s，1H)，1.59(s，1H)。LCMS M/Z(M+H)404。
将1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基- 丙-1-酮分离成其单独的对映异构体，实施例151和152
Figure BDA0001443480240001221
使用Chiralpak AS柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例151：LCMS M/Z(M+H)370。
实施例152：LCMS M/Z(M+H)370。
将(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(嘧啶-4-基)甲酮 分离成其单独的对映异构体，实施例153和154
(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(嘧啶-4-基)甲酮的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240001231
使用Chiralpak AS柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例153：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.10(s，1H)，9.40-9.12(m，1H)，9.00(dd，J＝9.2，5.1Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.67(m，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，2H)，6.39(d，J＝28.5Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.37(d，J＝13.1Hz，1H)，3.91(d，J＝49.5Hz，1H)，3.76-3.57(m，1H)，3.57-3.42(m，1H)，3.25-3.08(m，2H)，1.42(dd，J＝9.6，6.7Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)392。
实施例154：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.10(s，1H)，9.36-9.16(m，1H)，9.00(dd，J＝9.2，5.1Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.65(m，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝28.5Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91(d，J＝49.5Hz，1H)，3.79-3.59(m，1H)，3.49(t，J＝11.3Hz，1H)，3.24-3.06(m，2H)，1.42(dd，J＝9.6，6.7Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)392。
将4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮 分离成其单独的对映异构体，实施例155和156
Figure BDA0001443480240001232
使用Chiralpak AS柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例155：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.74-8.57(m，2H)，7.96-7.80(m，2H)，7.60-7.44(m，2H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.2，1.5Hz，1H)，6.95-6.81(m，2H)，6.38(s，2H)，3.60(s，2H)，3.27-3.04(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例156：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.75-8.49(m，2H)，7.98-7.75(m，2H)，7.63-7.43(m，2H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.3，1.6Hz，1H)，7.01-6.72(m，2H)，6.38(s，2H)，3.60(s，2H)，3.19(s，2H)，2.53(d，J＝8.5Hz，2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)391。
将2-氨基-1-((R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)- 3-甲基丁-1-酮分离成其单独的对映异构体，实施例157和158。
Figure BDA0001443480240001241
使用Cel-1柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例157：LCMS M/Z(M+H)385。
实施例158：LCMS M/Z(M+H)385。
将2-((R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基丙 酰胺分离成其单独的非对映异构体，实施例159和160
Figure BDA0001443480240001242
使用Chiralpak IA柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例159：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.94-6.82(m，2H)，6.24(s，2H)，3.57(d，J＝6.9Hz，1H)，3.37(d，J＝1.1Hz，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.64(d，J＝4.6Hz，3H)，2.62-2.55(m，2H)，1.07(dd，J＝9.2，6.5Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)371。
实施例160：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝4.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.97-6.80(m，2H)，6.21(s，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.99-2.79(m，4H)，2.61(d，J＝4.7Hz，3H)，2.60-2.54(m，2H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)371。
实施例161和162
1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮和1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
Figure BDA0001443480240001251
步骤1：(2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向溶于二甲基甲酰胺中的6-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺(360mg，1.58mmol)(如实施例G02939250中所述制备)中添加2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(0.4g，2.13mmol)，随后添加二异丙基乙胺(0.55mL，3.16mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并添加HATU(0.81g，2.13mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.51g，1.28mmol，81％)。LCMSM/Z(M+H，Cl模式)399/401。
步骤2：(2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(510mg，1.2786mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.194g，1.4065mmol)、碳酸钾(0.4418g，3.1965mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0813g，0.1023mmol)置于用氮气吹扫的可密封管中。添加二噁烷(6ml)和水(2ml)。将反应混合物用氮气流脱气，并在95℃加热16h。将反应混合物浸渍在硅胶上，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.401g，0.8783mmol，69％)。LCMS M/Z(M+H)457
步骤3：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮
将(2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(401mg，0.878mmol)溶于甲醇(5mL)，以添加盐酸/二噁烷(4M，1mL，4mmol)。将混合物搅拌45min。通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵洗脱)纯化一部分物质。收集纯级分并真空浓缩。自乙腈和水中冻干残余物，获得标题化合物(实施例161)(50mg，0.14mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12(br.s.，1H)，7.78-7.95(m，1H)，7.50(s，1H)，7.15-7.30(m，1H)，6.76-6.95(m，2H)，6.34(s，2H)，4.61-4.82(m，1H)，4.27(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(d，J＝11.96Hz，1H)，3.24-3.50(m，2H)，3.20(d，J＝11.72Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.44(m，1H)，2.28(s，3H)，1.85-2.20(m，1H)，1.12-1.47(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)357。
步骤4：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
将1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮二盐酸盐(100mg，0.23mmol)(来自先前反应)溶于甲醇。添加甲醛(0.01g，0.46mmol)并将混合物搅拌5min，然后添加氰基硼氢化钠(0.01g，0.23mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后真空浓缩并通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵洗脱)纯化。收集纯级分并真空浓缩且自乙腈和水中冻干，得到标题化合物(实施例162)(0.07g，0.19mmol，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15(s，1H)，7.93(dd，J＝1.47，8.30Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.24(ddd，J＝1.46，7.20，8.18Hz，1H)，6.81-6.94(m，2H)，6.33(br.s.，2H)，4.65-4.75(m，1H)，4.14-4.29(m，1H)，3.87-4.03(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.58(br.s.，1H)，2.89-3.26(m，4H)，2.19(br.s.，6H)，1.16-1.49(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)371。
实施例163
2-(6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001271
步骤1：6-氯-4-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-胺
在Pyrex小瓶中，将氢化钠(60％wt于矿物油中，28mg，0.72mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。添加1-苯基乙醇(87μL，0.72mmol)并将反应混合物在50℃加热0.5h。添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(100mg，0.48mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌12h。将粗反应混合物浓缩至干，沉积在硅胶上，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到6-氯-4-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-胺(60.8mg，51％)，其为无色油状物。LCMS M/Z(M+H)250。
步骤2：2-(6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
微波小瓶中装入6-氯-4-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-胺(60.8mg，0.24mmol)、1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(16mg，0.024mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(67mg，0.49mmol)和碳酸钾(67mg，0.49mmol)。将小瓶密封并添加1∶1乙腈∶水(1.5mL)。将反应混合物抽真空并用氮气(g)(3X)吹扫，然后在120℃微波中加热0.5h。将反应混合物倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层以硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2-(6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(13.1mg，17％)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.24(s，1H)，7.74(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.61-7.47(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，7.32-7.17(m，2H)，6.92-6.82(m，2H)，6.67(s，2H)，6.03(q，J＝6.2Hz，1H)，1.66(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)308。
以类似的方式制备以下化合物(在一些情况下，在步骤2中使用甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)替代1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)。
实施例164-185.
Figure BDA0001443480240001281
Figure BDA0001443480240001291
Figure BDA0001443480240001301
Figure BDA0001443480240001311
Figure BDA0001443480240001321
Figure BDA0001443480240001331
实施例186
2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001332
步骤1：6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺
将苯基硼酸(380mg，3.1mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(140mg，0.12mmol)、碳酸钾(660mg，4.8mmol)、1，4-二噁烷(9.5mL)和水(0.5mL)装入一次性反应管中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热5小时，然后冷却至室温。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗混合物，获得标题化合物，其为米色固体(355mg；72％产率)。LCMS M/Z(M+H)206。
步骤2：2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)苯酚
微波小瓶中装入6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺(150mg，0.7294mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.2012g，1.4588mmol)、(0.0475g，0.0729mmol)、碳酸钾(0.2016g，1.4588mmol)和搅拌棒。添加1∶1乙腈∶水(2mL)并将混合物在微波中加热至120℃且持续20min.。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层与硅藻土真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷、乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物，其为黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(dd，J＝1.56，8.04Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.51-7.59(m，3H)，7.23-7.29(m，1H)，6.86-6.96(m，2H)，6.45(s，2H)。LCMS M/Z(M+H)264。
使用适当的硼酸或三丁基锡烷偶联试剂和双(三叔丁基膦)钯(0)，以与实施例186类似的方式制备以下化合物。
实施例187-194
Figure BDA0001443480240001341
Figure BDA0001443480240001351
Figure BDA0001443480240001361
用于制备实施例187-194的化合物的中间体的制备
2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0001443480240001362
向溶于二甲基甲酰胺(30mL)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H吡唑(2.5g，12.88mmol)添加碳酸铯(5.25g，16.1mmol)，随后添加2-溴丙酸叔丁酯(2.83g，13.52mmol)，并将反应混合物搅拌5d。将反应混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.43g，7.54mmol，59％)。LCMS M/Z(M+H)323。
1-(1-苯基乙基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑
Figure BDA0001443480240001363
步骤1：4-碘-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑
向圆底烧瓶中添加4-碘-1H-咪唑(0.884g，4.557mmol)和碳酸铯(3.113g，9.554mmol)。将烧瓶封盖，添加二甲基甲酰胺(20mL)，并将氛围抽真空，用氮气吹扫三次。添加(1-溴乙基)苯(884mg，4.777mmol)，并将反应混合物在80℃加热2h。将反应混合物倾入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到4-碘-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑(0.954g，3.2mmol，67％)，其为透明黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)298.8。
步骤2：1-(1-苯基乙基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑
在-78℃，将1.3M于四氢呋喃中的异丙基氯化镁-氯化锂(3.07mL，3.99mmol)逐滴添加至4-碘-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑(954mg，3.19mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中。搅拌2h后，添加三丁基氯化锡(1.3g，3.99mmol)。再搅拌2h后，减压浓缩溶液，得到标题化合物，其为粗残余物，立即用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)459.0/461.0/463.0/465.0(M+H，Sn模式)。
将2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-丙酰 胺分离成其单独的对映异构体，实施例195和196
Figure BDA0001443480240001371
使用Chiralpak AD柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和异丙醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例195：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，8.56(d，J＝0.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.49(s，2H)，5.65(q，J＝7.0Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.87(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)353。
实施例196：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，8.56(d，J＝0.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.99-6.86(m，2H)，6.49(s，2H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.87(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)353。
实施例197
2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001443480240001381
步骤1：(rac)-2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
向圆底烧瓶中添加4-碘-1H-咪唑(2.29g，11.806mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)。将氛围抽真空并用氮气吹扫三次。添加氢化钠(0.59g，14.757mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌10min。添加2-溴丙酸乙酯(2.201g，12.16mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯(2x 125mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为透明黄色油状物(2.829g，9.62mmol，81％)。LCMS M/Z(M+H)295。
步骤2：2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
在-78℃，将异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M于THF中，1.2mL，1.56mmol)逐滴添加至2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(2.85g，9.7mmol)于四氢呋喃(12ml)中的溶液中。搅拌2h后，添加三丁基氯化锡(3.3mL，12.17mmol)。再搅拌2h后，将溶液真空浓缩。获得2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯。粗产物未经进一步纯化立即用于后续步骤。LCMS M/Z(M+H，Sn模式)457.0/459.0/461.0。
步骤3：2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(2.0059g，9.623mmol)和粗制的2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(4.4g，9.623mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中。使用氮气将反应混合物脱气。将碘化亚铜(I)(0.1833g，0.9623mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.8891g，0.7698mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在95℃搅拌18h。将粗反应混合物浸渍在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.457g，1.5454mmol，16％)。LCMSM/Z(M+H，Sn模式)296/298。
步骤4：2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸
将2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(260mg，0.88mmol)溶于甲醇∶四氢呋喃(1∶1ml)。添加氢氧化钠(6M水溶液，0.88mL，5.28mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌3h。将溶液用HCl水溶液(1M)中和，并在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(0.2g，0.73mmol，83％)。
步骤5：2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺
将2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(96mg，0.37mmol)溶于二甲基甲酰胺中，并添加二异丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)。将反应混合物冷却至0℃，以添加HATU(170mg，0.46mmol)。将反应混合物搅拌10min。添加二甲胺(2M于THF中，0.37mL，0.74mmol)，并将反应混合物温热至25℃且搅拌1h。将粗反应产物在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物。将纯级分真空浓缩，得到标题化合物(0.027g，0.09mmol，24％)。LCMS M/Z(M+H，Sn模式)295/297。
步骤6：2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺
将2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺(27mg，0.0916mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.0171g，0.1237mmol)、碳酸钾(0.0278g，0.2015mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(0.0073g，0.0092mmol)置于可密封管中。反应容器的氛围用氮气吹扫。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)，并将反应混合物用氮气脱气，然后在95℃搅拌16h。将有机上清液分离并沉积在硅胶上且通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。收集纯级分并真空浓缩。自乙腈和水中冻干残余物，得到标题化合物(0.005g，0.014mmol，16％)。LCMS M/Z(M+H)353。
实施例198
2-(6-氨基-5-(反式-2-苯基环丙基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001401
步骤1：2-(6-氨基-5-((1R，2R)-2-苯基环丙基)哒嗪-3-基)苯酚
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(100mg，0.480mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(反式-2-苯基环丙基)-1，3-二氧杂环戊烷(0.177g，0.720mmol)(掺杂有(E)-4，4，5，5-四甲基-2-苯乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)、四(三苯基膦)钯(0)(0.056g，0.048mmol)、碳酸钾(0.1989g，1.4391mmol)、1，4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热过夜，然后添加甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(0.020g，0.024mmol)和(2-羟基苯基)硼酸(0.132g，0.959mmol)。用氮气冲洗顶部空间并将反应混合物加热至100℃且持续90min。将反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)并通过反相制备型HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸洗脱)纯化期望产物。芪(stilbene)副产物不能与标题化合物分开。
步骤2：2-(6-氨基-5-((1R，2R)-2-苯基环丙基)哒嗪-3-基)苯酚
向(E)-2-(6-氨基-5-苯乙烯基哒嗪-3-基)苯酚/2-(6-氨基-5-((1R，2R)-2-苯基环丙基)哒嗪-3-基)苯酚(不可分的混合物)于二氯甲烷/叔丁醇(1∶3)(4mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉4-氧化物(0.081g，0.691mmol)，然后添加氧化锇(VIII)(2滴4w/w％水溶液)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化两次。获得标题化合物，其为灰白色固体(3.8mg；3％产率)。LCMS M/Z(M+H)304。
实施例199
2-(6-氨基-5-苄基哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001411
将2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(188mg，864μmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(150mg，0.720mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(83.15mg，71.96μmol)、碳酸钾(298mg，2.16mmol)、1，4-二噁烷(3mL)和水(0.2mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热过夜。翌日上午，添加额外的四(三苯基膦)钯(0)(83.15mg，71.96μmol)。2d后，添加额外的2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(188.3mg，863.5μmol)并将反应混合物加热4h，然后添加(2-羟基苯基)硼酸(0.198g，1.44mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(61mg，0.072mmol)。用氮气冲洗顶部空间并将反应混合物加热至100℃。5h后，将反应混合物冷却至室温，过滤并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，其为黄褐色固体(2mg；1％产率)。LCMS M/Z(M+H)278。
实施例200
(E)-2-(6-氨基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001412
将(E)-(3-苯基丙-1-烯-1-基)硼酸(0.466g，2.88mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(400mg，1.92mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.111g，0.096mmol)、碳酸钾(1.06g，7.68mmol)、1，4-二噁烷(3mL)和水(0.15mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用3个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在90℃加热。3h后，添加甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(0.081g，0.096mmol)和(2-羟基苯基)硼酸(0.529g，3.84mmol)。用氮气冲洗顶部空间并将反应混合物加热至90℃。2h后，将反应混合物冷却至室温并通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化。获得标题化合物，其为黄褐色固体(34mg；6％产率)。LCMS M/Z(M+H)304。
实施例201
1-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3-苯基丙-1，2-二醇)
Figure BDA0001443480240001421
在室温，向(E)-2-(6-氨基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚(25mg，0.1mmol)(如实施例G02940346中所述制备)和4-甲基吗啉4-氧化物(0.02g，0.2mmol)于四氢呋喃(5mL)/水(2mL)中的溶液中添加氧化锇(VIII)(5滴4w/w％水溶液)。2h后，添加额外的氧化锇(VIII)(5滴)。在室温再3h后，将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭。将期望产物用乙酸乙酯萃取(重复3次)并将合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。重复反应并将两批合并，然后通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。获得标题化合物，其为灰白色固体(25mg；35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.92(br.s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(dd，J＝1.34，8.42Hz，1H)，7.59-7.67(m，3H)，7.52-7.59(m，2H)，7.24(dt，J＝1.80，7.80Hz，1H)，6.90(d，J＝7.57Hz，2H)，6.48(br.s，2H)，5.48(d，J＝4.88Hz，1H)，4.96(d，J＝6.59Hz，1H)，4.62(t，J＝4.39Hz，1H)，3.91-4.00(m，1H)，2.70(dd，J＝2.32，14.77Hz，1H)，2.51-2.58(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)338。
实施例203
2-(6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001422
将6-氯哒嗪-3-胺(0.15g，1.16mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.32g，2.32mmol)、碳酸钾(0.32g，2.32mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.08g，0.12mmol)于2mL乙腈和2mL水中的化合物在120℃在微波下加热20min。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(60mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，8.13(d，J＝9.60Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.30，7.78Hz，1H)，7.25(ddd，J＝1.69，7.07，8.37Hz，1H)，7.03(d，J＝9.60Hz，1H)，6.85-6.94(m，2H)，6.74(s，2H)。LCMS M/Z(M+H)188。
实施例204
2-(6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001431
步骤1：(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向于20mL 1，4-二噁烷中的6-氯哒嗪-3-胺(1.00g，7.72mmol)中添加催化量的二甲基氨基吡啶和一缩二碳酸二叔丁酯(2.53g，11.58mmol)。将所得混合物在80℃加热2h。添加乙腈和另外的一缩二碳酸二叔丁酯。在80℃18h后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到单保护的胺和双保护的胺。将混合物溶于甲醇(20mL)，向其中添加碳酸钾(200mg)。将混合物在室温搅拌直至通过LCMS观察不到双保护的物质。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并真空浓缩有机层以粗品用于下一步骤。
步骤2：(6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向于3mL四氢呋喃中的(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.65mmol)中添加氢化钠(60％于油中，0.030g，0.78mmol)，随后添加碘甲烷(0.12g，0.85mmol)。1h后，将反应混合物用乙酸乙酯/氯化铵(饱和水溶液)萃取并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(120mg)，其为白色固体。
步骤3：(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向于1mL 1，4-二噁烷中的(6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.25mmol)中添加(2-羟基苯基)硼酸(0.07g，0.50mmol)、碳酸钾(0.07g，0.50mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二甲氧基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(4mg)和水(50μL)。将混合物用氮气吹扫并在90℃搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(48mg)。
步骤4：2-(6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)苯酚
向于二氯甲烷中的(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.048g，0.16mmol)中添加过量三氟乙酸。0.5h后，将反应混合物真空浓缩，在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配，并用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(br.s.，1H)，8.10(d，J＝9.63Hz，1H)，7.80(d，J＝8.32Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.05(d，J＝9.63Hz，1H)，6.84-6.95(m，2H)，2.91(d，J＝5.04Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)202。
实施例205
N-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001443480240001441
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺
向于2mL二氯甲烷中的6-氯哒嗪-3-胺(0.20g，1.74mmol)中添加过量乙酸酐、吡啶和催化量的二甲基氨基吡啶。三天后，添加乙酸乙酯并将固体过滤，得到标题化合物，其为白色固体(187mg)。LCMS M/Z(M+H)172。
步骤2：N-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)乙酰胺
将N-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺(0.15g，0.87mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.24g，1.74mmol)、碳酸钾(0.24g，1.74mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.06g，0.09mmol)于2mL乙腈和2mL水中的混合物在120℃在微波下加热20min。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，11.24(s，1H)，8.45(d，J＝3.37Hz，2H)，7.91(dd，J＝1.56，8.04Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.56，8.30Hz，1H)，6.74-7.08(m，2H)，2.18(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)230。
实施例206
2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)-6-氟苯酚
Figure BDA0001443480240001451
步骤1：6-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-3-胺
将6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺(206mg，1.0mmol)(如实施例G02858925中所述制备)、(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(204mg，1.2mmol)、碳酸铯(652mg，2.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(115.4mg，0.1mmol)于二噁烷/水中(14mL，6/1)中的混合物在110℃加热12h。冷却后，通过短硅藻土垫过滤混合物。用二氯甲烷(3x 25mL)萃取滤液。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(280mg，95％产率)，其为浅绿色油状物。
步骤2：2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)-6-氟苯酚
在-78℃，向6-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-3-胺(280mg，0.95mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液添加三溴化硼(1mL)。添加后，将混合物在环境温度搅拌2h，然后通过添加甲醇(5mL)淬灭。减压蒸发溶剂通过反相色谱(用乙腈/水/0.1％盐酸洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(45mg，16.9％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.63-7.61(m，5H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)7.35-7.19(m，1H)，7.06-6.88(m，1H)；LCMSM/Z(M+H)282。
实施例207
2-(6-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001452
步骤1：3-氨基-6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯
向于20mL甲醇中的4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.00g，4.80mmol)中添加XanPhosprecat G3(100mg)和三乙胺(0.97g，9.60mmol)。将反应混合物抽真空并用一氧化碳回填，然后在70℃搅拌。18h后，将混合物与硅藻土浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物和起始物质的混合物。
步骤2：2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)丙-2-醇
在-78℃，向于2mL四氢呋喃中的3-氨基-6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯(0.05g，0.27mmol)中添加3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.27mL，0.81mmol)。在室温10min后，将反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵之间分配。萃取所得混合物，并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化有机层，得到标题化合物(15mg)。
步骤3：2-(6-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)哒嗪-3-基)苯酚
向于1，4-二噁烷(1.5mL)中的2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)丙-2-醇(0.014g，0.05mmol)中添加(2-羟基苯基)硼酸(0.01g，0.10mmol)、碳酸钾(0.01g，0.10mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二甲氧基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(10mg)和水(75μL)。将所得混合物用氮气吹扫并在90℃搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，7.86-7.94(m，1H)，7.84(s，1H)，7.16-7.29(m，1H)，6.86-6.96(m，1H)，6.78(s，2H)，5.84(s，1H)，3.47(s，1H)，1.57(s，6H)。LCMS M/Z(M+H)246。
实施例208
2-(6-氨基-5-(苄基磺酰基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001461
步骤1：4-(苄基硫基)-6-氯哒嗪-3-胺
向于5mL乙腈中的苯基甲硫醇(phenylmethanethiol)(0.29g，2.30mmol)中添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.40g，1.92mmol)和碳酸钾(0.27g，1.92mmol)。将所得混合物在90℃加热。18h后，将反应混合物与硅藻土真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到母体化合物(220mg)。
步骤2：4-(苄基磺酰基)-6-氯哒嗪-3-胺
向于二氯甲烷/甲醇的1/1混合物中的4-(苄基磺酰基)-6-氯哒嗪-3-胺(0.220g，0.87mmol)中添加过量oxone/水，直至没有起始物质剩余(如通过LCMS所确定)。将所得混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层真空浓缩。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(17mg)。
步骤3：2-(6-氨基-5-(苄基磺酰基)哒嗪-3-基)苯酚
向1.5mL 1，4-二噁烷中的4-(苄基磺酰基)-6-氯哒嗪-3-胺(0.017g，0.07mmol)于中添加(2-羟基苯基)硼酸(0.02g，0.14mmol)、碳酸钾(0.02g，0.14mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二甲氧基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(5mg)和水(75μL)。将混合物在氮气下吹扫并在90℃搅拌。2h后，通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化反应混合物，得到标题化合物(20mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.63-7.85(m，1H)，7.21-7.39(m，6H)，7.18(br.s.，2H)，6.94(d，J＝8.30Hz，2H)，4.84(s，2H)。LCMS M/Z(M+H)342。
实施例209
2-(6-氨基-5-环己基哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001471
步骤1：6-氯-4-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.42mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(304mg，2.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(252mg，0.22mmol)和碳酸钠(513mg，4.84mmol)于二噁烷/水(30mL/5mL)中的混合物在110℃加热5h。将混合物真空浓缩，并将残余物用盐酸水溶液(1N，20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)洗涤。将分出的水层用碳酸钠中和并用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的标题化合物(350mg，69％产率)，其为黄色固体。
步骤2：2-(6-氨基-5-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
将6-氯-4-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺(350mg，1.67mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(650mg，4.74mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(125mg，0.17mmol)和碳酸钾(461mg，3.34mmol)于乙腈/水(5mL/5mL)中的混合物在微波条件下在120℃加热20min。减压蒸发溶剂，并通过制备型TLC(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，22％)，其为黄色油状物。
步骤3：2-(6-氨基-5-环己基哒嗪-3-基)苯酚
将2-(6-氨基-5-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚(100.0mg，0.37mmol)和10％碳载氢氧化钯(20mg)于甲醇(20mL)中的混合物在室温氢化(15psi)16h。将混合物通过短硅藻土垫过滤并减压蒸发。通过反相色谱(用乙腈/水/0.1％盐酸洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(45mg，45％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD30D)δ8.22(s，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.01-6.98(m，2H)，2.81-2.75(m，1H)，2.05-1.87(m，4H)，1.85-1.78(m，1H)，1.59-1.38(m，5H)；LCMS M/Z(M+H)270。
以与实施例209类似的方式制备以下化合物：
实施例210-214
Figure BDA0001443480240001481
Figure BDA0001443480240001491
实施例215
2-(6-氨基-5-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0001443480240001501
将3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(252mg，0.71mmol)(如针对实施例G02939245所述制备)溶于甲醇(10mL)。添加盐酸(4M于二噁烷中，1.77mL，7.07mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌3h。将反应混合物先后与苯和醚浓缩两次。真空除去残留溶剂，得到标题化合物(207mg，100％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(br.s.，2H)，8.43(br.s.，2H)，8.21(s，1H)，7.64(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.06(dd，J＝0.7，8.3Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，3.76-3.58(m，2H)，3.34(qd，J＝5.9，11.7Hz，2H)，3.28-3.18(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，1.97(qd，J＝7.9，13.0Hz，1H)。LCMS M/Z(M+H)257。
实施例216
2-(6-氨基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001443480240001502
在Pyrex小瓶中，将2-(6-氨基-5-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(51.5mg，0.18mmol)(如针对实施例G02940683所述制备)用甲醛(37％wt于水中，0.13mL，1.78mmol)和甲酸(0.5mL，13.25mmol)稀释。将溶液在65℃加热12h。然后将反应混合物在环境温度用6M氢氧化钠(0.5mL)处理12h。将粗混合物浓缩并借助于二氯甲烷将残余物沉积在硅胶上，然后通过硅胶色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱/氢氧化铵)和反相HPLC(用乙腈/水洗脱/氢氧化铵)纯化。汇集产物级分并冻干，得到2-(6-氨基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚2，2，2-三氟乙酸盐(12mg，18％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)271。
实施例217
2-(6-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001511
在50mL圆底烧瓶中，将2-(6-氨基-5-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(75mg，0.26mmol)(如针对实施例G02940683所述制备)溶于二氯甲烷(8mL)。添加二异丙基乙胺(112μL，0.64mmol)，并将溶液冷却至0℃。添加苯磺酰氯(35μL，0.27mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1h。将粗产物与硅胶真空浓缩并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化。将含有级分的产物浓缩，然后冻干，得到2-(6-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚(69mg，68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(br.s.，1H)，7.86-7.76(m，3H)，7.72(s，1H)，7.66-7.48(m，3H)，7.30-7.19(m，1H)，6.96-6.84(m，2H)，6.71(s，2H)，3.68(dd，J＝7.0，9.9Hz，1H)，3.48-3.23(m，4H)，2.28-2.15(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)397。
实施例218
2-(6-氨基-5-(1-苄基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001512
步骤1：2-(6-氨基-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐
向4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.54mmol)(自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯以与实施例G02925685所用类似的方式制备)于甲醇中的溶液中添加盐酸(4M于二噁烷中)(0.16g，4.32mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌4h。减压蒸发挥发物，并使固体残余物经受高真空，得到标题化合物(0.1g，0.31mmol)。LCMS M/Z(M+H)271。
步骤2：2-(6-氨基-5-(1-苄基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚2，2，2-三氟乙酸盐
将2-(6-氨基-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(45mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃，添加苯甲醛(0.02g，0.16mmol)，并将混合物搅拌15min。添加氰基硼氢化钠(0.02g，0.32mmol)，并将混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，重新溶于甲醇，并通过制备型反相HPLC(用乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱)纯化。汇集纯级分，冷冻并冻干，得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(0.01g，0.03mmol，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(br.s，1H)，7.86(s，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.50-7.58(m，5H)，7.28-7.32(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，4.39(s，2H)，3.53-3.57(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.00-3.03(m，2H)，2.86-2.88(m，1H)，2.07-2.11(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)361。
实施例219
2-(6-氨基-5-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001521
向溶于四氢呋喃(2mL)的2-(6-氨基-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(49mg，0.15mmol)(如针对实施例G02938491所述制备)中添加二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，随后添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.03g，0.16mmol)。将反应混合物在60℃搅拌30min。减压蒸发挥发物。将粗残余物溶于二氯甲烷并注射在预处理硅胶柱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)上。汇集纯级分并真空浓缩，得到残余物，其自乙腈和水中冻干，得到标题化合物(0.03g，0.06mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，7.98(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27-7.14(m，1H)，6.83-6.95(m，2H)，6.63(s，2H)，3.78(d，J＝11.2Hz，2H)，2.57(t，J＝10.9Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.13-2.36(m，2H)，1.74-2.03(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)425。
实施例220和221
顺式-和反式-1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酮
Figure BDA0001443480240001531
步骤1：3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.155g，0.7436mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(0.245g，0.7308mmol)和碳酸钾(0.1028g，0.7436mmol)置于可密封管中。用氮气吹扫反应管。添加二噁烷(3mL)和水(1mL)。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.0859g，0.0744mmol)。将反应混合物用氮气流脱气，然后密封并在95℃搅拌16h。将有机上清液减压浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物。汇集纯级分并真空浓缩，得到标题化合物(0.15g，0.4453mmol，60％)。LCMSM/Z(M+H，Cl模式)337/339。
步骤2：4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺二盐酸盐
将3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(150mg，0.45mmol)溶于甲醇，以添加盐酸(4M于二噁烷中)(0.9mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩并在高真空下干燥，获得标题化合物(0.14g，0.46mmol)。LCMSM/Z(M+H，Cl模式)237/239。
步骤3：1-(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-基)乙酮
将4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺二盐酸盐(0.14g，0.46mmol)溶于四氢呋喃(4.6mL)，以添加二异丙基乙胺(0.28mL，1.52mmol)，随后添加乙酸酐(0.1g，0.99mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min。减压除去挥发物，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.09g，0.34mmol，74％)。LCMSM/Z(M+H，Cl模式)279/281。
步骤4：1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-基)乙酮
将1-(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-基)乙酮(0.09g，0.34mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.062g，0.449mmol)、碳酸钾(0.099g，0.718mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.030g，0.0359mmol)置于用氮气吹扫的可密封管中。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)。将反应混合物用氮气流脱气并在95℃搅拌16h。将有机上清液在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.12g，0.34mmol，99％)。LCMS M/Z(M+H)357。
步骤5：1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酮(2种异构体)
将1-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-基)乙酮溶于甲醇∶乙酸乙酯(1mL∶1mL)。添加炭载钯(添加5％湿润)，将反应容器密封，并使用真空/氢气循环将反应容器密封且置于氢气气氛下。将反应混合物搅拌16h，然后将反应混合物在硅藻土上过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。第一洗脱峰：实施例220(0.01g，0.04mmol)(任意归属立体化学)，11％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(br.s.，1H)，7.96(dd，J＝1.22，8.30Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.17-7.27(m，1H)，6.81-6.93(m，2H)，6.66(s，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.22-4.33(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，2.04-2.08(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00-2.04(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.56-1.85(m，4H)LCMS M/Z(M+H)339。第二洗脱峰：实施例221(0.02g，0.07mmol)(任意归属立体化学)，19％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，7.95-8.03(m，2H)，7.18-7.28(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，6.59(s，2H)，4.57(t，J＝7.57Hz，1H)，4.25(t，J＝7.32Hz，1H)，2.68(s，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，2.03(s，3H)，1.61-1.99(m，5H)，1.45-1.58(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)339。
实施例222
2-(6-氨基-5-(1-甲苯磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001551
步骤1：2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐
将4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(195mg，0.54mmol)(如实施例G02925685中所述使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯制备)溶于甲醇(4mL)，以添加盐酸(4M于二噁烷中)(1.08mL，4.32mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后减压蒸发。将固体在高真空下干燥2h，以定量产率得到标题化合物(0.25g，0.74mmol)。LCMS M/Z(M+H)269.0
步骤2：2-(6-氨基-5-(1-甲苯磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
将2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(87mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)，并添加二异丙基乙胺(0.25mL，1.36mmol)，随后添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.06g，0.34mmol)。将溶液在60℃搅拌45min。将粗反应混合物沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。真空浓缩纯级分。自乙腈和水中冻干固体残余物，得到标题化合物(0.025g，0.06mmol，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.64(s，1H)，7.78-7.94(m，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72-7.03(m，2H)，6.51(s，2H)，5.94(br.s.，1H)，3.66(d，J＝2.7Hz，2H)，3.26(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45-2.48(m，2H)，2.29-2.46(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)423。
实施例223
2-(6-氨基-5-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001561
将2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚(86mg，0.34mmol)(如实施例G02938890中所述制备)溶于四氢呋喃(1.5ml)，以添加二异丙基乙胺(0.25mL，1.36mmol)，随后添加(溴甲基)苯(0.06g，0.34mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h。蒸发挥发物，并通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵洗脱)纯化粗残余物。真空浓缩纯级分并自乙腈和水中冻干，获得标题化合物(12mg，0.03mmol，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，7.77-8.02(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.15-7.29(m，2H)，6.79-6.98(m，2H)，6.47(s，3H)，6.05(br.s.，1H)，3.62(s，2H)，3.11(d，J＝2.9Hz，2H)，2.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.45(br.s.，2H)。LCMS M/Z(M+H)359。
实施例224
Figure BDA0001443480240001562
步骤1：2-(6-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
将2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(99.5mg，0.32mmol)(根据实施例G02938890制备)溶于四氢呋喃，以添加二异丙基乙胺(0.23mL，1.32mmol)和苯磺酰氯(0.06g，0.33mmol)。将反应混合物在60℃搅拌直至完成。真空浓缩反应混合物，并将残余物以粗品用于随后反应。
步骤2：2-(6-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
将2-(6-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚的粗残余物溶于四氢呋喃∶甲醇∶乙酸乙酯(1∶1∶1)，并添加炭载钯(5％，湿润的)(100mg)。将反应烧瓶用隔膜塞住，使用真空/氢气循环(3x)置于氢气气氛下，并在氢气气氛下剧烈搅拌16h。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，将其自乙腈和水中冻干(35mg，0.085mmol，27％)。LCMS M/Z(M+H)411。
实施例225和226
2-(6-氨基-5-((1，4-反式)-4-甲基环己基)哒嗪-3-基)苯酚和顺式-2-(6-氨基-5-((1，4-顺式-4-甲基环己基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001571
步骤1：6-氯-4-(4-甲基环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.3688g，1.7692mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(393mg，1.7692mmol)(使用见于专利WO2005092863和2011032277的操作自4-甲基环己酮制备)和磷酸钾(0.7511g，3.5384mmol)置于可密封管中。将反应容器的气氛用氮气吹扫。添加二噁烷(2mL)和水(0.7ml)。将反应混合物用氮气流脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(200mg，0.173mmol)。将反应混合物在95℃搅拌16h。冷却下来，将有机上清液分离，沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化。真空浓缩纯级分，得到6-氯-4-(4-甲基环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺(0.264g，1.1801mmol，67％产率)。LCMS M/Z(M+H)224。
步骤4：2-(6-氨基-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚
将1-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(81mg，0.3003mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.0497g，0.3604mmol)、碳酸钾(0.0913g，0.6607mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0234g，0.03mmol)置于可密封管中。将反应容器的气氛用氮气吹扫。添加二噁烷(2mL)和水(0.7ml)。将反应混合物用氮气流脱气。将反应混合物在95℃加热16h。将反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物，其以粗品用于随后反应。
步骤5：2-(6-氨基-5-(4-甲基环己基)哒嗪-3-基)苯酚；2种异构体
将来自前述步骤的粗残余物(2-(6-氨基-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)苯酚)溶于乙酸乙酯(2mL)。添加氢氧化钯(20％在炭上)(20mg)。将反应容器抽真空并用氢气多次回填。将非均相混合物搅拌4h。将反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液真空浓缩。硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇洗脱)得到两种母体化合物，其任意归属。早洗脱出的级分：任意归属为2-(6-氨基-5-((1，4-反式)-4-甲基环己基)哒嗪-3-基)苯酚(12.00mg，42.34μmol，历经2步3.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.9l(s，1H)，7.95-7.99(m，1H)，7.86(s，1H)，7.21(dt，J＝1.95，7.69Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.62(s，2H)，1.97-1.99(m，1H)，1.64-1.85(m，4H)，1.38-1.62(m，4H)，1.12-1.21(m，1H)，0.92(d，J＝6.35Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)284。晚洗脱出的级分：任意归属为2-(6-氨基-5-((1，4-顺式)-4-甲基环己基)哒嗪-3-基)苯酚(37.00mg，130.5μmol，历经2步11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.91(s，1H)，7.21-7.25(dt，J＝1.95Hz，7.96Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.61(s，2H)，2.52-2.61(m，1H)，1.72-1.83(m，4H)，1.48-1.59(m，4H)，1.06-1.11(m，1H)，1.06(d，J＝6.35Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)284。
实施例227
1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0001443480240001591
步骤1：4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.5323g，2.5536mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.987g，3.192mmol)和磷酸钾(1.0841g，5.1072mmol)置于可密封管中并溶于二噁烷(3mL)和水(1mL)中。将管密封并置于氮气气氛下。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.2066g，0.1788mmol)，并将反应混合物在90℃加热16h。将有机上清液分离并真空浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)将其纯化。汇集纯级分并真空浓缩，得到标题化合物(0.45g，1.448mmol，57％)。LCMS M/Z(M+H)310.9。
步骤2：6-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐
将4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，1.45mmol)溶于二噁烷(1ml)并搅拌，添加盐酸/二噁烷(4M，1.45ml，5.8mmol)。将混合物搅拌for 12h。减压除去挥发物，得到标题化合物(0.43g，1.51mmol)。LCMS M/Z(M+H)211/213。
步骤3：1-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮
添加6-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(250mg，0.88mmol)溶于四氢呋喃，二异丙基乙胺(0.47mL，2.64mmol)，随后添加乙酸酐(0.09g，0.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.175g，0.69mmol，78％)。LCMS M/Z(M+H)253/255
步骤4：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮
将1-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(175mg，0.6925mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.1146g，0.831mmol)、碳酸钾(0.1914g，1.385mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.0469g，0.0554mmol)置于可密封管中，将其用氮气吹扫。添加二噁烷(3mL)和水(1mL)，并将混合物用氮气脱气。将反应混合物在95℃搅拌16h。将有机上清液分离，浸渍在硅胶上，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化。真空浓缩纯级分，得到标题化合物(0.097g，0.3125mmol，45％)。LCMS M/Z(M+H)311。
步骤5：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌啶-1-基)乙酮
在配备有磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，将1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(95mg，0.32mmol)溶于1∶1∶1甲醇∶乙酸乙酯∶四氢呋喃(3mL)。添加炭载钯(5％，湿润的)(90mg)，并将发硬容器密封且使用真空/氢气循环置于氢气气氛下。将反应混合物搅拌16h，然后在硅藻土上过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物。将纯级分真空浓缩并自乙腈/水中冻干，得到标题化合物(0.08g，0.26mmol，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(s，1H)，7.96(dd，J＝1.34，7.93Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.18-7.28(m，1H)，6.83-6.93(m，2H)，6.75(br.s，2H)，4.57(d，J＝13.18Hz，1H)，3.95(d，J＝13.67Hz，1H)，3.08-3.25(m，1H)，2.81-2.97(m，1H)，2.54-2.70(m，1H)，2.04(s，3H)，1.76-1.91(m，2H)，1.69(dd，J＝3.78，12.09Hz，1H)，1.56(dd，J＝4.15，12.21Hz，1H)。LCMS M/Z(M+H)313。
实施例228
2-(6-氨基-5-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001611
步骤1：6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-胺
2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(189mg，0.67mmol)(根据实施例G02939675制备)溶于四氢呋喃(3mL)，以添加二异丙基乙胺(0.48mL，1.76mmol)和甲磺酰氯(50μL，0.44mmol)。将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.089g，0.31mmol，52％)。LCMS M/Z(M+H)288.9。
步骤2：2-(6-氨基-5-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
将6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-胺(89mg，0.3082mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.0425g，0.3082mmol)、碳酸钾(0.0426g，0.3082mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.026g，0.0308mmol)置于可密封管中并用氮气吹扫。添加二噁烷(2ml)和水(0.7ml)，并将容器用氮气脱气且在95℃搅拌16h。将有机上清液浸渍在硅胶上以通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.088g，0.254mmol，82％)。LCMS M/Z(M+H)346.9。
步骤3：2-(6-氨基-5-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚
向溶于1∶1∶1(甲醇∶乙酸乙酯∶四氢呋喃，3mL total)的2-(6-氨基-5-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚(10mg，0.03mmol)中添加炭载钯(5％负载，湿润的)。使用真空/氢气循环将容器置于氢气气氛下并搅拌16h。将混合物在硅藻土上过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(5mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，1H)，8.07-7.82(m，2H)，7.30-7.11(m，1H)，6.97-6.80(m，2H)，6.74(s，2H)，3.73(d，J＝11.7Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.92-2.80(m，2H)，2.78(t，J＝11.7Hz，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)349。
实施例229
1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA0001443480240001621
步骤1：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
向溶于二甲基甲酰胺(1.7mL)的2-(6-氨基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)苯酚二盐酸盐(0.123g，0.35mmol)(根据实施例G02939675制备)中添加2-羟基-2-甲基丙酸(0.11g，1.06mmol)，随后添加二异丙基乙胺(0.36mL，2.09mmol)。将反应混合物冷却至0℃并添加HATU(0.4g，1.05mmol)。将反应混合物搅拌15min。将反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.095g，0.27mmol)。LCMSM/Z(M+H)355。
步骤2：1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
将1-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(95mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃和甲醇，以添加钯(5％于炭上，55mg)。使用真空/氢气循环将反应容器置于氢气气氛下并搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩以通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。汇集纯级分并真空浓缩且自乙腈和水中冻干，得到标题化合物(0.075g，0.21mmol，75％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.86(s，1H)，7.29-7.17(m，1H)，6.96-6.84(m，2H)，6.74(s，2H)，5.36(s，1H)，5.15-4.28(m，4H)，2.99-2.80(m，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76-1.52(m，2H)，1.35(s，6H)。LCMS M/Z(M+H)357。
实施例230
Figure BDA0001443480240001631
步骤1：6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺
将苯基硼酸(380mg，3.1mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(140mg，0.12mmol)、碳酸钾(660mg，4.8mmol)、1，4-二噁烷(9.5mL)和水(0.5mL)装入一次性反应管中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热5h，，然后冷却至室温。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗混合物，获得标题化合物，其为米色固体(355mg；72％产率)。LCMS M/Z(M+H)206。
步骤2：2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)-4-氟苯酚
将6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺(75mg，0.36mmol)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(0.085g，0.55mmol)、碳酸钾(0.10g，0.73mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.31g，0.36mmol)，1，4-二噁烷(2mL)和水(0.1mL)装入小瓶中。用氮气冲洗顶部空间并使用3个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在90℃加热3h，，然后冷却至室温。添加硅胶并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化期望产物。获得标题化合物，其为黄褐色固体(67mg；65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(dd，J＝3.17，10.50Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.49-7.60(m，3H)，7.09(dt，J＝3.05，8.48Hz，1H)，6.93(dd，J＝5.13，9.03Hz，1H)，6.55(br.s，2H)。LCMS M/Z(M+H)282。
以与实施例230类似的方式制备以下化合物：
实施例231-232
Figure BDA0001443480240001641
实施例233
2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)-3-氟苯酚
Figure BDA0001443480240001642
步骤1：6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺
将苯基硼酸(380mg，3.1mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)-palladium(0)(140mg，0.12mmol)、碳酸钾(660mg，4.8mmol)，1，4-二噁烷(9.5mL)和水(0.5mL)装入一次性反应管中。用氮气冲洗顶部空间并使用4个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热5h，然后冷却至室温。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗混合物。获得标题化合物，其为米色固体(355mg；72％产率)。LCMS M/Z(M+H)206。
步骤2：6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-3-胺
将(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.093g，0.55mmol)、6-氯-4-苯基哒嗪-3-胺(75mg，0.36mmol)、碳酸钾(0.10g，0.73mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.015g，0.018mmol)、1，4-二噁烷(2mL)和水(0.1mL)装入一次性反应管中。用氮气冲洗顶部空间并使用3个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热2h，，然后冷却至室温。通过硅胶色谱纯化粗混合物(用己烷/乙酸乙酯洗脱)。获得标题化合物，其为米色固体(105mg；97％产率)。LCMS M/Z(M+H)296。
步骤3：2-(6-氨基-5-苯基哒嗪-3-基)-3-氟苯酚
在-78℃，向6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-3-胺(105mg，0.356mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中添加三溴化硼的溶液(1M于二氯甲烷中)(1.8mL，1.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后温热至室温。在室温3h后，将反应混合物用水淬灭并将期望产物用乙酸乙酯(重复3次)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化期望产物。获得标题化合物，其为黄褐色固体(74mg；74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(br.s.，1H)，7.41-7.69(m，6H)，7.26(q，J＝7.60Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.76(dd，J＝8.55，11.23Hz，1H)，6.49(br.s.，2H)。LCMS M/Z(M+H)282。
实施例234
3-氨基-N-苄基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001443480240001651
步骤1：3-氨基-N-苄基-6-氯哒嗪-4-甲酰胺
将苯基甲胺(0.31g，2.9mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(200mg，0.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.1mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19g，1.4mmol)和二甲基乙酰胺(4mL)装入小瓶中。将反应混合物在100℃在连续的一氧化碳流(在反应混合物中鼓泡)下加热，并且在2h后将反应混合物冷却至室温。将粗混合物用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)263。
步骤2：3-氨基-N-苄基-6-(2-羟基苯基)哒嗪4-甲酰胺
向3-氨基-N-苄基-6-氯哒嗪-4-甲酰胺的粗混合物中添加(2-羟基苯基)硼酸(0.158g，1.14mmol)、碳酸钾(0.210g，1.52mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.032g，0.038mmol)、1，4-二噁烷(3mL)和水(0.15mL)。用氮气冲洗顶部空间并使用3个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃加热2h，，然后冷却至室温。通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗混合物。获得标题化合物，其为黄色固体(43mg；14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，9.59(t，J＝5.74Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.88(dd，J＝1.34，8.18Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.32-7.40(m，4H)，7.24-7.31(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，4.53(d，J＝5.86Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)321。
实施例235
3-氨基-6-(2-羟基苯基)-N-(反式-2-苯基环丙基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001443480240001661
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(300mg，1.44mmol)、反式-2-苯基环丙胺(0.767g，5.76mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.166g，0.144mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)装入一次性反应管中。用氮气冲洗顶部空间并使用3个循环的真空和氮气重填将反应混合物脱气。将反应混合物在85℃在连续的一氧化碳流(在反应混合物中鼓泡)下加热，并且在90min后将反应混合物冷却至室温。将顶部孔家用氮气冲洗，然后添加(2-羟基苯基)硼酸(0.397g，2.88mmol)、甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(60mg)和水(0.3mL)。使用3个循环的真空和氮气回填将反应混合物脱气并在100℃加热。3h后，添加氯化铵的水溶液并将期望产物用乙酸乙酯萃取(重复三次)。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。通过反相制备型HPLC(用乙腈/水洗脱/0.1％三氟乙酸)纯化期望的产物，得到标题化合物，其为浅黄色固体(16mg，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，9.24(d，J＝3.91Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.89(dd，J＝1.59，7.93Hz，1H)，7.36(br.s，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.16-7.21(m，3H)，6.93-6.99(m，2H)，3.05(sxt，J＝4.00Hz，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.34-1.42(m，1H)，1.25-1.33(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)347。
实施例236
(rac)-2-(6-氨基-5-(四氢呋喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001671
步骤1：三丁基(4，5-二氢呋喃-2-基)锡烷
将2，3-二氢呋喃(0.42g，5.94mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，置于氮气气氛下，并冷却至-78℃。在搅拌下逐滴添加叔丁基锂/戊烷(1.7M，3.49mL，5.94mmol)。观察到从无色至黄色的颜色变化。将反应混合物温热至0℃，在该温度搅拌1h，然后冷却下来至-78℃。将三丁基氯锡烷(1.93g，5.94mmol)逐滴添加至反应混合物中，将其在-78℃搅拌1h。将反应混合物温热至0℃，当减压除去挥发物使，得到作为粗残余物的标题化合物，其立即用于以下步骤。
步骤2：6-氯-4-(4，5-二氢呋喃-2-基)哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.46g，2.22mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，添加氯化锂(0.14g，3.36mmol)，随后添加三丁基(4，5-二氢呋喃-2-基)锡烷(1.21g，3.36mmol)。使用氮气流将反应混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.39g，0.34mmol)。将烧瓶密封并加热至90℃过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.36g，1.82mmol)。LCMS M/Z(M+H，Cl模式)。
步骤3：2-(6-氨基-5-(4，5-二氢呋喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚
将6-氯-4-(4，5-二氢呋喃-2-基)哒嗪-3-胺(367mg，1.8571mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.3074g，2.2285mmol)、碳酸钾(0.5133g，3.7142mmol)和甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.1448g，0.1857mmol)置于可密封管中。用氮气吹扫反应管。添加二噁烷(5ml)和水(1.2ml)，并将反应混合物用氮气脱气。将反应容器密封并在95℃搅拌16h。将反应混合物沉积在硅胶上并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物。
步骤4：(rac)-2-(6-氨基-5-(四氢呋喃-2-基)哒嗪3-基)苯酚
将2-(6-氨基-5-(4，5-二氢呋喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚溶于甲醇∶乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1∶1)，添加钯(5％于炭上)(80mg)，使用真空/氢气循环将混合物置于氢气气氛下。搅拌4h后，将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和甲醇洗脱)纯化。自乙腈和水中冻干，得到标题化合物(0.099g，0.3848mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70-7.89(m，1H)，7.07-7.29(m，1H)，6.79-6.95(m，2H)，6.59(s，2H)，4.90(t，J＝6.96Hz，1H)，4.15(dt，J＝5.74，7.63Hz，1H)，3.68-4.02(m，1H)，2.28-2.48(m，1H)，1.78-2.13(m，2H)，1.49-1.76(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)258。
以与实施例236类似的方式制备以下化合物。
Figure BDA0001443480240001681
2-(6-氨基-5-(四氢呋喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的对映异构体，实 施例238和239
Figure BDA0001443480240001691
使用Chiralpak ID柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例238：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.2，7.3，1.6Hz，1H)，6.58(s，2H)，4.90(ddd，J＝7.5，6.7，1.0Hz，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.86(dt，J＝8.1，7.1Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.01-1.84(m，2H)，1.64(ddt，J＝12.1，7.8，6.7Hz，1H)。LCMS M/Z(M+H)258。
实施例239：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，7.00-6.85(m，2H)，6.58(s，2H)，4.96-4.82(m，1H)，4.22-4.08(m，1H)，3.86(dt，J＝8.1，7.1Hz，1H)，2.06-1.82(m，2H)，1.64(dd，J＝12.3，7.8Hz，1H)。LCMS M/Z(M+H)258。
将2-(6-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的对映异构 体，实施例240和241
2-(6-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3-基)苯酚的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240001692
使用Chiralpak AD柱通过SFC色谱分离(用二氧化碳和甲醇、0.1％氢氧化铵洗脱)。
实施例240：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，8.01-7.88(m，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.31-7.18(m，1H)，7.03-6.77(m，2H)，6.62(s，2H)，4.50-4.39(m，1H)，4.10(dt，J＝11.5，2.0Hz，1H)，3.63-3.52(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.82-1.51(m，3H)，1.51-1.28(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)272。
实施例241：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.2，7.3，1.6Hz，1H)，6.98-6.83(m，2H)，6.62(s，2H)，4.47(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，4.16-3.95(m，1H)，3.59(td，J＝11.4，3.6Hz，1H)，2.03-1.79(m，2H)，1.79-1.54(m，3H)，1.54-1.29(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)272。
将2-(6-氨基-5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3-基)苯酚分离成其单独的 非对映异构体和对映异构体，实施例242、243和244
2-(6-氨基-5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001701
实施例242：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17(s，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，6.98-6.72(m，2H)，6.24(s，2H)，4.21(td，J＝6.2，3.1Hz，2H)，3.30-3.22(m，2H)，2.71-2.59(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)301。
2-(6-氨基-5-((反式-2，6)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3-基)苯酚的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0001443480240001702
实施例243：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.2，7.2，1.5Hz，1H)，6.98-6.74(m，2H)，6.34(s，2H)，3.99-3.81(m，2H)，3.38(d，J＝12.0Hz，2H)，2.38(dd，J＝12.1，10.1Hz，2H)，1.14(d，J＝6.2Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)301。
实施例244：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17(s，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34-7.17(m，1H)，6.98-6.77(m，2H)，6.24(s，2H)，4.21(td，J＝6.2，3.2Hz，2H)，3.27(dd，J＝12.0，3.1Hz，2H)，2.72-2.61(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)301。
实施例245
2-(6-氨基-5-(哌啶-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001711
步骤1：3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，0.32g，8.0mmol)。将混合物搅拌30min，然后添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.50mg，2.4mmol)。然后将所得混合物在70℃加热12h。冷却后，通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层以硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(用乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(400mg，51％)，其为淡红色固体。
步骤2：3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(205mg，1.50mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.08mmol)和碳酸钾(276mg，2.00mmol)于二噁烷/水(10mL，1：1)中的混合物在100℃在微波条件下搅拌30min。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗制的标题化合物(400mg，86％)，其为棕色油状物，未经纯化用于下一步骤。
步骤3：2-(6-氨基-5-(哌啶-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚
向3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.04mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加盐酸(4N于乙酸乙酯，3.5mL，14.0mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗制的标题化合物，其为盐酸盐(200mg，67％)。通过反相色谱(用乙腈/水洗脱/氢氧化铵)纯化部分粗物质(50mg)，得到标题化合物(6mg，12％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，5.06(s，1H)，3.36-3.33(m，2H)，3.20-3.16(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.75-1.72(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)287。
实施例246
2-(6-氨基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚
Figure BDA0001443480240001721
向2-(6-氨基-5-(哌啶-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(55mg，0.17mmol)(如实施例G02938763中所述制备)和甲醛(1mL，30％于水中)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中以一份添加氰基硼氢化钠(33mg，0.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌5h并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。将合并的有机层以硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相色谱(用乙腈/水/0.1％氢氧化铵洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(7mg，14％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，5.16(s，1H)，3.36-3.33(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.75-2.65(m，4H)，2.09-1.98(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)301。
实施例247
1-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0001443480240001722
向2-(6-氨基-5-(哌啶-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(75mg，0.23mmol)(如实施例G02938763中所述制备)和三乙胺(79mg，0.79mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加乙酸酐(40mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h，然后真空浓缩。通过反相色谱(用乙腈/水/0.1％氢氧化铵洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(13mg，15％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.98-6.93(m，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.44-3.38(m，1H)，2.18(s，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.74(m，2H)。LCMS M/Z(M+Na)351。
实施例248
N-(15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)-5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺2，2，2三氟乙酸盐
Figure BDA0001443480240001731
可密封管中装入于二甲基甲酰胺(4mL)中的2-(6-氨基-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚(0.0662g，0.2441mmol)(如针对实施例G02938881所述制备)和17-氧代-21-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-4，7，10，13-四氧杂-16-氮杂二十一-1-酸(100mg，0.2034mmol)，以添加N-异丙基-N-甲基丙-2-胺(0.0634mL，0.4068mmol)。将溶液冷却至0℃，并添加1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐(V)(0.0926g，0.2441mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18h。将溶液用水稀释并通过反相HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸洗脱)纯。将含有纯产物的级分冷冻并冻干，得到标题化合物(73mg)。LCMS M/Z(M+H)745。
实施例249
N-(15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)-6-酰胺基-X-罗丹明
Figure BDA0001443480240001732
步骤1：(15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟乙酸盐
一次性反应管中装入2-(6-氨基-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯酚(68mg，0.2488mmol)、2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂二十-20-酸(100mg，0.2737mmol)和搅拌棒，以添加二甲基甲酰胺(2mL)。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.086mL，0.498mmol)，随后添加2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(114mg，0.299mmol)，并将溶液在室温搅拌2h。将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)纯化。汇集纯级分并冻干，得到标题化合物，其为灰白色无定形固体(70mg)。LCMS M/Z(M+H)619。
步骤2：1-氨基-15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-15-酮
一次性管中装入于甲醇(3mL)中的(15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟乙酸盐(70mg，0.1mmol)，然后添加氯化氢/二噁烷(4N，0.25mL，1mm01)。将溶液在室温搅拌18h，然后真空除去溶剂。自二噁烷中冻干残余物，得到标题化合物，其为无定形固体(定量产率)。LCMS M/Z(M+H)519。
步骤3：N-(15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)-6-酰胺基-X-罗丹明
一次性反应管中装入1-氨基-15-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-15-酮二盐酸盐(23mg 0.0395mmol)、6-羧基-X-罗丹明，琥珀酰亚胺基酯(5mg，0.0079mmol)和搅拌棒，以添加二甲基甲酰胺(2mL)。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.014mL，0.079mmol)，并将溶液在室温搅拌72h，然后将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(用水/乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)纯化。汇集纯级分并冻干，得到标题化合物，其为深紫色无定形固体(3mg)。LCMS M/Z(M+2H/2)518。
实施例250
生物学测定
代表性化合物对BRG1的抑制活性可使用已知方法或使用以下测定方案进行评价。
使用BRG1 TR-FRET结合测定测量抑制剂的IC50
对His-BRG1(A1448-S 1575；Swiss Prot P51532；mhhhhhhgslvpr\gsAEKLSPNPPNLTKKMKKIVDAVIKYKDSSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLNDLEKDVMLLCQNAQTFNLEGSLIYEDSIVLQSVFTSVRQKIEKEDDSEGEES SEQ ID NO：1)进行克隆，表达且纯化至同质。BRG1结合和抑制如下评估：使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)对生物素化小分子配体(实施例248)与靶标的接合进行监测。具体地，在384孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.2％DMSO)或化合物在DMSO中的系列稀释液存在下，His-BRG1(最终4nM)与生物素化配体(最终40nM)在50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaC1、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中组合。在室温温育20分钟后，将混合物Eu-w1024抗6xHis抗体(Perkin ElmerAD0110)和SureLightTM链霉亲和素-别藻蓝蛋白(SA-APC，Perkin Elmer CR130-100)分别添加至最终浓度分别为0.2nM抗体和50nM SA-APC中。平衡60分钟后，在Envision仪器上对板进行读取并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。上述实施例248的化合物和BRG1 TR-FRET结合测定代表了本发明另外的实施方案。
代表性化合物对BRM的抑制活性可使用已知方法或使用以下测定方案进行评价。
使用BRM SM TR-FRET结合测定测量抑制剂的IC50
对带组氨酸表位标签的BRM(同工型2)布罗莫结构域1377-1486(S1377-Q1486；SwissProt P51531-2；mhhhhhhgslVpr\gsSPNPPKLTKQMNAIIDTVINYKDSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLGDLEKDVMLLCHNAQTFNLEGSQIYEDSIVLQSVFKSARQ SEQ ID NO：2)进行克隆，表达且纯化至同质。BRM-BD结合和抑制如下评估：使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)对生物素化小分子配体(实施例248)与靶标的接合进行监测。具体地，在384孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.2％DMSO)或化合物在DMSO中的系列稀释液存在下，His-BRM-BD(最终0.3nM)与生物素化配体(最终30nM)在50mM HEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中组合。在室温温育20分钟后，将混合物Eu-w1024抗6xHis抗体(Perkin Elmer AD0110)和SureLightTM链霉亲和素-别藻蓝蛋白(SA-APC，Perkin Elmer CR130-100)分别添加至最终浓度分别为0.2nM抗体和50nMSA-APC中。平衡60分钟后，在Envision仪器上对板进行读取并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。上述实施例248的化合物和BRM SM TR-FRET结合测定代表了本发明另外的实施方案。
代表性化合物对PB1的抑制活性可使用已知方法或使用以下测定方案进行评价。
使用聚布罗莫结构域-1布罗莫结构域-5(PB1-BD5)SM TR-FRET结合测定测量抑制剂的IC50
对组氨酸-标签-PB1-BD5布罗莫结构域645-766(S645-D766；Swiss Prot Q86U86；mhhhhhhasdykddddkgslvpr\gsSGISPKKSKYMTPMQQKLNEVYEAVKNYTDKRGRRLSAIFLRLPSRSELPDYYLTIKKPMDMEKIRSHMMANKYQDIDSMVEDFVMMFNNACTYNEPESLIYKDALVLHKVLLETRRDLEGD SEQID NO：3)进行克隆，表达且纯化至同质。PB1-BD5-BD结合和抑制如下评估：使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)对生物素化小分子配体(实施例248)与靶标的接合进行监测。具体地，在384孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.2％DMSO)或化合物在DMSO中的系列稀释液存在下，His-Flag-PB1-BD5-BD(最终1nM)与生物素化配体(最终30nM)在50mM HEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中组合。在室温温育20分钟后，将混合物Eu-w1024抗6xHis抗体(Perkin Elmer AD0110)和SureLightTM链霉亲和素-别藻蓝蛋白(SA-APC，Perkin Elmer CR130-100)分别添加至最终浓度分别为0.2nM抗体和50nM SA-APC中。平衡60分钟后，在Envision仪器上对板进行读取并使用四参数非线性拟合计算IC50。上述实施例248的化合物和PB1-BD5 SM TR-FRET结合测定代表了本发明另外的实施方案。
来自上述三种测定的代表性式(I)化合物的数据在下表中提供。
Figure BDA0001443480240001761
Figure BDA0001443480240001771
Figure BDA0001443480240001781
Figure BDA0001443480240001791
Figure BDA0001443480240001801
Figure BDA0001443480240001811
Figure BDA0001443480240001821
Figure BDA0001443480240001831
Figure BDA0001443480240001841
Figure BDA0001443480240001851
Figure BDA0001443480240001861
Figure BDA0001443480240001871
Figure BDA0001443480240001881
Figure BDA0001443480240001891
Figure BDA0001443480240001901
Figure BDA0001443480240001911
Figure BDA0001443480240001921
Figure BDA0001443480240001931
Figure BDA0001443480240001941
Figure BDA0001443480240001951
Figure BDA0001443480240001961
Figure BDA0001443480240001971
Figure BDA0001443480240001981
Figure BDA0001443480240001991
Figure BDA0001443480240002001
Figure BDA0001443480240002011
Figure BDA0001443480240002021
Figure BDA0001443480240002031
Figure BDA0001443480240002041
Figure BDA0001443480240002051
Figure BDA0001443480240002061
Figure BDA0001443480240002071
Figure BDA0001443480240002081
Figure BDA0001443480240002091
Figure BDA0001443480240002101
Figure BDA0001443480240002111
Figure BDA0001443480240002121
Figure BDA0001443480240002131
Figure BDA0001443480240002141
Figure BDA0001443480240002151
Figure BDA0001443480240002161
Figure BDA0001443480240002171
Figure BDA0001443480240002181
Figure BDA0001443480240002191
Figure BDA0001443480240002201
Figure BDA0001443480240002211
Figure BDA0001443480240002221
Figure BDA0001443480240002231
Figure BDA0001443480240002241
Figure BDA0001443480240002251
Figure BDA0001443480240002261
虽然已经描述了多个实施方案，但是可改变这些实施例以提供利用本文描述的化合物和方法的其它实施方案。因此，本发明的范围通过所附权利要求书而非以示例性方式表示的具体实施方案来限定。

Claims (55)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDF0000012966430000011
其中：
R1是2-羟基苯基，其任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；
R2是H或-C(＝O)-C1-6烷基；
R3是H；
R4选自-Rb、-O-Rb、-N(Rb)2、-S(O)2Rb和-C(O)-N(Rb)2；
每个Rb独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Rc、氧代、-N(Rc)2、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-S(O)2-Rc；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个选自Rd的基团；
每个Rd独立选自卤素、-N(Re)2、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-C(O)-ORe、-S(O)2-Re、C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中任何C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Re、-CN、和-C(O)-ORe；且
每个Re独立选自氢和C1-6烷基；
其中所述3-15元碳环基是饱和、部分不饱和或芳族的环系；并且
其中所述3-15元杂环基是其中一个或多个碳原子取代有杂原子的碳环基；
条件是式(I)化合物不是2-(6-氨基哒嗪-3-基)苯酚、
Figure FDF0000012966430000012
Figure FDF0000012966430000021
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是2-羟基苯基，其任选取代有一个或多个氟。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是2-羟基苯基、3-氟2-羟基苯基、4-氟2-羟基苯基、5-氟2-羟基苯基或3,5-二氟-2-羟基苯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R2是H或乙酰基；且R3是H。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R2是H且R3是H。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4是任选取代有一个或多个独立选自以下基团的3-15元杂环基：Rc、氧代、-N(Rc)2、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-S(O)2-Rc。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：H、
Figure FDF0000012966430000022
Figure FDF0000012966430000031
Figure FDF0000012966430000041
Figure FDF0000012966430000051
Figure FDF0000012966430000061
Figure FDF0000012966430000071
Figure FDF0000012966430000081
Figure FDF0000012966430000091
8.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4是任选取代有一个或多个独立选自以下基团的N-连接的3-15元杂环基：Rc、氧代、-N(Rc)2、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-S(O)2-Rc。
9.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000092
Figure FDF0000012966430000101
Figure FDF0000012966430000111
Figure FDF0000012966430000121
Figure FDF0000012966430000131
Figure FDF0000012966430000141
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4是-O-Rb。
11.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000151
12.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4是-N(Rb)2。
13.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000152
14.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自-Rb和-C(O)-N(Rb)2。
15.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000161
Figure FDF0000012966430000171
16.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000172
Figure FDF0000012966430000181
17.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R4选自：
Figure FDF0000012966430000182
18.权利要求1的化合物，其是选自以下的化合物：
Figure FDF0000012966430000183
Figure FDF0000012966430000191
Figure FDF0000012966430000201
Figure FDF0000012966430000211
Figure FDF0000012966430000221
Figure FDF0000012966430000231
Figure FDF0000012966430000241
Figure FDF0000012966430000251
Figure FDF0000012966430000261
Figure FDF0000012966430000271
Figure FDF0000012966430000281
Figure FDF0000012966430000291
Figure FDF0000012966430000301
Figure FDF0000012966430000311
Figure FDF0000012966430000321
Figure FDF0000012966430000331
或其盐。
19.化合物：
Figure FDF0000012966430000332
或其盐。
20.化合物：
Figure FDF0000012966430000333
或其盐。
21.一种药物组合物，其包含式(I)化合物：
Figure FDF0000012966430000341
或其药用盐，以及药用佐剂、载体或媒介物，
其中：
R1是2-羟基苯基，其任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；
R2是H或-C(＝O)-C1-6烷基；
R3是H；
R4选自-Rb、-O-Rb、-N(Rb)2、-S(O)2Rb和-C(O)-N(Rb)2；
每个Rb独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Rc、氧代、-N(Rc)2、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-S(O)2-Rc；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中每个C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个选自Rd的基团；
每个Rd独立选自卤素、-N(Re)2、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-C(O)-ORe、-S(O)2-Re、C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基，其中任何C1-6烷基、3-15元碳环基和3-15元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：Re、-CN和-C(O)-ORe；且
每个Re独立选自氢和C1-6烷基，
其中所述3-15元碳环基是饱和、部分不饱和或芳族的环系；并且
其中所述3-15元杂环基是其中一个或多个碳原子取代有杂原子的碳环基。
22.一种组合物，其包含权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐和药用佐剂、载体或媒介物。
23.权利要求21或22的组合物，其还包含其它治疗剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述其它治疗剂是化学治疗剂。
25.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物在制备用于在动物中治疗BRG1介导的病症、BRM介导的病症和/或PB1介导的病症的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述病症是癌症。
27.权利要求26的用途，其中所述癌症选自脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、异常增殖性改变、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、恶性横纹肌样肿瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
28.权利要求26的用途，其中所述癌症是实体瘤。
29.权利要求26的用途，其中所述癌症选自癌瘤和肉瘤。
30.权利要求26的用途，其中所述癌症选自急性白血病、慢性白血病、成淋巴细胞性白血病、髓细胞性白血病、雌激素受体阳性乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、T细胞或B细胞源性淋巴恶性肿瘤、激素不敏感性前列腺癌、少突神经胶质瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和多发性骨髓瘤。
31.权利要求26的用途，其中所述癌症选自急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性骨髓性白血病。
32.权利要求26的用途，其中所述癌症是BRG1缺陷型癌症。
33.权利要求26的用途，其中所述癌症是肺癌、卵巢癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、伯基特淋巴瘤或脑癌。
34.权利要求26的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
35.权利要求26的用途，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、白血病和恶性横纹肌样肿瘤(MRT)。
36.权利要求26的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌。
37.权利要求27的用途，其中所述白血病是红白血病。
38.权利要求27的用途，其中所述睾丸肿瘤是生殖细胞睾丸癌。
39.权利要求28的用途，其中所述实体瘤选自听神经瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌和软骨肉瘤。
40.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物在制备用于增加包含细胞毒性剂的癌症治疗在动物中的效力的药物中的用途。
41.权利要求40的用途，进一步包括向所述动物给药细胞毒性剂。
42.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物在制备用于在动物中延迟或预防癌症对细胞毒性剂的耐药性的发展的药物中的用途。
43.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物在制备用于在动物中延长对癌症治疗的响应的持续时间的药物中的用途，其中当给药化合物或其药用盐时对癌症治疗的响应的持续时间延长超过在不给药化合物或其药用盐的情况下对癌症治疗的响应的持续时间。
44.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物和细胞毒性剂在制备用于在个体中治疗癌症的药物中的用途。
45.权利要求44的用途，其中所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、LDH-A的抑制剂、脂肪酸生物合成的抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢的抑制剂。
46.权利要求44的用途，其中所述细胞毒剂是紫杉烷。
47.权利要求46的用途，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
48.权利要求44的用途，其中所述细胞毒剂是铂剂。
49.权利要求44的用途，其中所述细胞毒剂是EGFR的拮抗剂。
50.权利要求49的用途，其中所述EGFR的拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药用盐。
51.权利要求44的用途，其中所述细胞毒剂是RAF抑制剂。
52.权利要求51的用途，其中所述RAF抑制剂是BRAF或CRAF抑制剂。
53.权利要求51的用途，其中所述RAF抑制剂是威罗菲尼。
54.权利要求44的用途，其中所述细胞毒剂是PI3K抑制剂。
55.权利要求1-18中任一项的化合物或其药用盐或权利要求21的药物组合物在制备用于在有此需要的动物中抑制BRG1、BRM和/或PB1的药物中的用途。
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