CN118019741A - 作为smarca降解剂的新型四氢喹啉和包含它们的蛋白水解靶向嵌合体（protac） - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖式(I)的化合物，其中基团A、R1、R3和R4具有权利要求和说明书中给出的含义；包含此类式(I)的化合物的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)；它们作为SMARCA降解剂的用途；含有这种PROTAC的药物组合物及其医学用途，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

Description

作为SMARCA降解剂的新型四氢喹啉和包含它们的蛋白水解靶 向嵌合体(PROTAC)
技术领域
本发明涉及式(I)的新型四氢喹啉和衍生物：
其中基团A、R1、R3和R4具有权利要求和说明书中给出的含义，所述化合物和衍生物可以用作SMARCA结合剂和/或用于制备蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。本发明进一步涉及此类PROTAC和衍生物；它们作为SMARCA降解剂的用途；含有这种PROTAC的药物组合物及其医学用途，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。
背景技术
经典的小分子药物与其靶蛋白结合以调节其活性，在大多数情况下抑制所述靶蛋白。相比之下，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)与其靶蛋白结合，导致它们降解。PROTAC是由以下组成的有三部分的分子：与要降解的蛋白质结合的部分、与E3泛素连接酶结合的第二部分和接头。每当形成由药物靶标、PROTAC和连接酶组成的三聚体复合物时，连接酶与靶标的紧密接近导致靶蛋白泛素化。然后靶蛋白上的多泛素链被蛋白酶体识别并且靶蛋白被降解(Collins等人,2017；Hughes和Ciulli,2017；Toure和Crews,2016)。
与经典小分子药物相比，PROTAC以亚化学计量性质驱动降解功能，因此实现功效需要的系统暴露更低(Bondeson等人,2015；Winter等人,2015)。由于所形成的三元复合物的蛋白质-蛋白质相互作用界面的互补性差异，已显示PROTAC展现出比靶配体本身更高程度的对蛋白质降解的选择性(Bondeson等人,2018；Gadd等人,2017；Nowak等人,2018；Zengerle等人,2015)。此外，PROTAC有望扩展可成药的蛋白质组，因为降解不限于功能上引起疾病的蛋白质结构域。在具有挑战性的传统上被视为不可成药靶标的多结构域蛋白质的情况下，可以靶向最可配体化的结构域以供降解，而与其的功能性或对小分子阻断的脆弱性无关(Gechijian等人,2018)。
BAF(SWI/SNF)染色质重塑复合物的ATP依赖性活性影响核小体在DNA上的定位，从而影响与染色质结构相关的许多细胞过程，包括转录、DNA修复和有丝分裂期间染色体的解连环(Kadoch和Crabtree,2015；St Pierre和Kadoch,2017)。在人类癌症中，BAF复合物的几个亚基反复突变，合计占至少一个BAF复合物亚基发生突变的人类肿瘤的大约20％。所述复合物含有两个互斥的ATP酶：SMARCA2和SMARCA4。
SMARCA4是在几种肿瘤适应症(包括肺、肝和结肠)中反复突变的亚基之一。突变不聚集在蛋白质的特定部分中，并且因此被推测为主要功能丧失事件(Hodges等人,2016；Kadoch等人,2013；Shain和Pollack,2013；St Pierre和Kadoch,2017)。虽然SMARCA4在实体瘤中充当肿瘤抑制剂，但是SMARCA4在急性髓系白血病(AML)中的作用明显不同，使得需要维持致癌转录程序并且驱动增殖(Shi等人,2013)。已经提出了对SMARCA2活性的选择性抑制作为针对SMARCA4突变癌症的治疗概念(Hoffman等人,2014；Oike等人,2013；Wilson等人,2014)。
已经报道了靶向SMARCA2和SMARCA4的布罗莫结构域(SMARCA2/SMARCA4BD)的小分子配体(Gerstenberger等人,2016；Hoffman等人,2014；Sutherell等人,2016,Lu等人,2018；WO 2016/138114)。
还报道了降解SMARCA2和/或SMARCA4的PROTAC(Farnaby等人,2019和WO 2020/078933)。这些PROTAC对一种ATP酶的选择性不超过另一种。
参考文献
Bondeson,D.P.等人(2015).Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs.Nature Chemical Biology 11,611。
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Collins,I.等人(2017).Chemical approaches to targeted proteindegradation through modulation of the ubiquitin-proteasome pathway.Biochem J474,1127-1147。
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具体实施方式
化合物
现在已经发现，令人惊奇地是，本发明的化合物具有另外的优点。特别地，式(I)的化合物充当SMARCA的结合剂和/或可用于制备SMARCA的PROTAC降解剂，其中基团A、R1、R3和R4具有下文给出的含义。此外，式(III)的化合物充当SMARCA的降解剂，并且对SMARCA2的选择性超过SMARCA4，其中基团A、R1、R3、R4、L和E具有下文给出的含义。因此，可以例如将根据本发明所述的化合物用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。
因此，本发明的一个目的是一种式(I)的化合物：
其中：
A是-C(R2)-或-N-；
R1是卤素或-NH2；
R2选自：氢、卤素和-OX；
R3选自：卤素、C5-7-碳环基和4-12元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或4-12元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基、-NRaRb、-N(Ra)COORb和-COORa；
R4选自：C1-4-烷基、C3-6-碳环基和4-6元杂环基，其中所述C3-6-碳环基或4-6元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-OH；
X选自：氢、C1-4-烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-(CH2)n-[O(CH2)2]m-Y和4-7元杂环基，其中所述C1-4-烷基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-COORa和-NRaRb；
Y选自：-ORa、-NRaRb和任选地被至少一个选自以下的取代基取代的4-7元杂环基：C1-3-烷基、-COORa和-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-4-烷基；
n是选自以下的整数：1、2、3和4；
m是选自以下的整数：0、1、2、3、4和5；
或其盐。
在式(I)的一个方面，n是1、2或3。
在式(I)的另一个方面，m是0或1。
在式(I)的另一个方面，n是1、2或3，并且m是0或1。
在式(I)的另一个方面，n是1并且m是0。
在式(I)的另一个方面，n是1并且m是1。
在式(I)的另一个方面，n是2并且m是0。
在式(I)的另一个方面，n是2并且m是1。
在式(I)的另一个方面，n是3并且m是0。
在式(I)的另一个方面，n是3并且m是1。
在式(I)的另一个方面，m+n的总和不超过8，优选地不超过7，优选地不超过6，优选地不超过5，优选地不超过4，优选地不超过3。
在式(I)的另一个方面，A是-C(R2)-。优选地，A是-C(H)-。
在式(I)的另一个方面，R1是溴、氯或-NH2。优选地，R1是溴。
在式(I)的另一个方面，R2选自：氢、卤素、-O-C1-4-烷基、-O-(CH2)n-[O(CH2)2]m-Y和-O-杂环基，其中所述杂环基是4-7元的，其中所述C1-4-烷基任选地被至少一个-NRaRb取代。
在式(I)的另一个方面，R2选自：氢、卤素、-O-C1-3-烷基、-O-CH2-杂环基、-O-(CH2)2-O-(CH2)2杂环基、-O-(CH2)2-O-(CH2)2OH、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-3-烷基和-O-杂环基，其中所述杂环基是4-7元的，并且其中所述杂环基或C1-3-烷基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-NRaRb。
在式(I)的另一个方面，R2选自：氢、氟、-OCH3、 优选地，R2是氢。
在式(I)的另一个方面，R3选自：卤素、C5-7-碳环基和5-8元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或5-8元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基、-NRaRb、-N(Ra)COORb和-COORa。
在式(I)的另一个方面，R3选自：
优选地，R3是
在另一个方面，R4选自：C1-4-烷基、C4-6-碳环基和4-6元杂环基，其中所述C4-6-碳环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-OH。
在式(I)的另一个方面，R4选自：C1-3-烷基、环戊基、环氧乙烷基和四氢呋喃基，其中所述环戊基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-OH。
在式(I)的另一个方面，R4选自：乙基、
优选地，R4是环戊基或乙基。
在式(I)的另一个方面，X选自：C1-4-烷基、-(CH2)n-[O(CH2)2]m-Y和4-7元杂环基，其中所述C1-4-烷基任选地被至少一个-NRaRb取代。
在式(I)的另一个方面，X选自：C1-3-烷基、-CH2-杂环基、-(CH2)2-O-(CH2)2杂环基、-(CH2)2-O-(CH2)2OH、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-3-烷基和杂环基，其中任何所述杂环基是4-7元的，并且其中所述C1-3-烷基任选地被至少一个-NRaRb取代。
在式(I)的另一个方面，Y选自：-ORa、-NRaRb和任选地被至少一个选自以下的取代基取代的4-7元杂环基：C1-3-烷基和-NRaRb。
在式(I)的另一个方面，Y选自：-ORa、-NRaRb和任选地被至少一个C1-3-烷基取代的4-7元杂环基。
在另一个方面，Y选自：-OH、-O-C1-4-烷基、-N(C1-3-烷基)2和任选地被至少一个选自以下的取代基取代的4-7元杂环基：C1-3-烷基、-COORa和-NRaRb。
在式(I)的另一个方面，Y选自：-OH、-O-C1-4-烷基、-N(C1-3-烷基)2和任选地被至少一个C1-3-烷基取代的4-7元杂环基。
在式(I)的另一个方面，Y选自：-OH、-OCH3、-N(CH3)2、吗啉基和哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被-CH3取代。
在式(I)的另一个方面，Ra和Rb在每次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
应理解，式(I)的任何两个或更多个方面和/或优选的实施方案可以以任何方式组合以获得式(I)的另外的方面和/或优选的实施方案。
式(I)的化合物的优选的实施方案由如下文合成方案中所定义的式27至35的化合物和相关子式表示。优选地，式(I)的化合物选自由如下文所定义的化合物28a至28aa和32a组成的组。
在优选的方面，本发明提供了一种选自由如下文所定义的化合物28a至28aa和32a组成的组的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另外的目的是一种式(II)的化合物：
其中：
A、R1和R4是如上文所定义的；
R3是C5-7-碳环基或4-12元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或4-12元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-NRaRb；其中Ra和Rb是如上文所定义的；
L是任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-15-烷基：C3-5-碳环基和-OH，其中所述C1-15-烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代；
或其盐。
应理解，R3的化合价改变以适应与L的键合。例如，R3是C5-7-亚碳环基或4-12元亚杂环基，其中所述C5-7-亚碳环基或4-12元亚杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-NRaRb，特别是当R3直接(即不经由其任选的C1-3-烷基或-NRaRb取代基)与L结合时。仍例如，当R3被-NRaRb取代并经由-NRaRb与L键合时，Ra或Rb不存在。
上文针对式(I)所述的A、R1、R2、R3、R4、n、m、X、Y、Ra和Rb的所有方面和优选的实施方案同样适用于式(II)。
在式(II)的一个方面，R3是C5-7-碳环基或5-8元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或5-8元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-NRaRb。优选地，在此实施方案中，Ra和Rb各自独立地是氢。
在式(II)的另一个方面，R3选自：
优选地，R3是
在式(II)的另一个方面，L是任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的直链C1-8-烷基：C1-3-烷基、C3-5-碳环基和-OH，其中所述直链C1-8-烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代。
在式(II)的另一个方面，L是任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-8-烷基：甲基、环丙基和-OH，其中所述C1-8-烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代。
在式(II)的另一个方面，L选自：
-任选地被-OH取代的直链或支链C1-8-烷基；
-直链C1-8-烷基，其中一个碳原子被氧替代，所述直链C1-8-烷基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C3-5-碳环基、-OH和C1-3-烷基；和
-直链C1-8-烷基，其中一个碳原子被氮替代，所述直链C1-8-烷基或氮任选地被至少一个C1-3-烷基取代。
应理解，当位置L处的C1-15-烷基的任何一个或多个碳原子被氮替代时，所述氮任选地被一个或多个取代基取代。
在式(II)的另一个方面，L具有式(IIa)：
其中：
W是-CH2-或-N(Ra)-；
R9选自：氢、C3-5-碳环基、-OH和C1-3-烷基；
R10是氢或C1-3-烷基；
p是从0到15的整数；
Z是-O-或键。
在式(II)的另一个方面，W是-CH2-或-N(CH3)-。优选地，W是-CH2-。
在式(II)的另一个方面，R9选自：氢、甲基、环丙基和-OH。
在式(II)的另一个方面，R10是氢或甲基。
在式(II)的另一个方面，
-R9是氢并且R10是氢；或
-R9是甲基并且R10是氢；或
-R9是-OH并且R10是氢；或
-R9是环丙基并且R10是氢；或
-R9是甲基并且R10是甲基。
优选地，R9和R10是氢。
在式(II)的另一个方面，p是从1到8的整数。
在式(II)的另一个方面，p是选自以下的整数：1、2、3、4和5。
应理解，式(II)的任何两个或更多个方面和/或优选的实施方案可以以任何方式组合以获得式(II)的另外的方面和/或优选的实施方案。
本发明的另外的目的是一种缀合物，所述缀合物包含：
-如上文定义的式(I)的化合物、
-接头、和
-E3泛素连接酶结合部分，
其中所述接头将所述式(I)的化合物与所述E3泛素连接酶结合部分连接；或其盐。
上文针对式(I)所述的A、R1、R2、R3、R4、R9、R10、n、m、p、W、X、Y、Z、Ra和Rb的所有方面和优选的实施方案同样适用于所述缀合物。
本发明的另外的目的是一种式(III)的化合物：
其中：
A、R1、R3、R4和L是如上文所定义的；
E是式(IIIa)的基团：
其中：
R5选自：氢、C1-3-烷基和-COORa；
R6是氢或-C(O)C1-5烷基；
R7选自：卤素、-NRaRb、-CN、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、-C(O)OC1-3-烷基、C3-7-碳环基和4-7元杂环基；其中Ra和Rb是如上文所定义的；
或R7是C3-5-烷基，其连同与R7键合的环丙基一起形成碳环基；
R8是：
任选地被C3-4-碳环基取代的支链C3-6-烷基；
或任选地被至少一个选自以下的取代基取代的C4-11-碳环基：C1-3-烷基和卤素；
*表示与L键合的原子；
或其盐。
应理解，L的化合价改变以适应与E的键合，例如L是任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-15-亚烷基：C3-5-碳环基和-OH，其中所述C1-15-亚烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代。
上文针对式(I)和(II)所述的A、R1、R2、R3、R4、R9、R10、n、m、p、W、X、Y、Z、Ra和Rb的所有方面和优选的实施方案同样适用于式(III)。
在式(III)的一个方面，R5选自：氢、C1-3-烷基和-COOC1-3-烷基。
在式(III)的另一个方面，R5选自：氢、甲基和-C(O)OCH2CH3。
优选地，R5是甲基。
在式(III)的另一个方面，R6选自：氢、-C(O)CH3和-C(O)(CH2)3CH3。
优选地，R6是氢。
在式(III)的另一个方面，R7选自：卤素、-N(C1-3-烷基)2、-CN、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、-C(O)OC1-3-烷基、C3-4-环烷基和4-7元杂环基；或R7是C3-5-烷基，其连同与R7键合的环丙基一起形成碳环基。
在式(III)的另一个方面，R7选自：氟、-N(CH3)2、-CN、甲基、-CF3、-C(O)OCH3、环丙基、
优选地，R7是氟。
在式(III)的另一个方面，R8选自：
优选地，R8是
在式(III)的另一个方面，R5选自：氢、甲基和-C(O)OCH2CH3；
R6选自：氢、-C(O)CH3和-C(O)(CH2)3CH3；
R7选自：氟、-N(CH3)2、-CN、甲基、-CF3、-C(O)OCH3、环丙基、 并且
R8选自：
优选地，R5是甲基；R6是氢；R7是氟并且R8是
在式(III)的另一个方面，L具有式(IIa)：
其中W、Z、p、R9和R10是如上文针对式(II)或其任何方面所述的。
在式(III)的另一个方面，L选自：
其中---R3表示L与R3之间的键，并且E---表示E与L之间的键。
式(III)的化合物的优选的实施方案由如下文合成方案中所定义的式42化合物及其任何子集表示。优选地，式(III)的化合物选自如下文定义的化合物42a至42bk的组。
在优选的方面，本发明提供了一种选自由如下文所定义的化合物42a至42bk的组的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
应理解，式(III)的任何两个或更多个方面和/或优选的实施方案可以以任何方式组合以获得式(III)的另外的方面和/或优选的实施方案。
本文中通用定义的以及具体公开的所有合成中间体及其盐也是本发明的一部分。
所有单独的合成反应步骤以及包括这些单独的合成反应步骤的反应序列(二者在本文中被通用定义或具体公开)也是本发明的一部分。
本发明进一步涉及式(I)、(II)和(III)的化合物(包括其所有的实施方案)的水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、衍生物、异构体、同位素和前药。
本发明进一步涉及一种式(I)、(II)和(III)的化合物(包括其所有的实施方案)的水合物。
本发明进一步涉及一种式(I)、(II)和(III)的化合物(包括其所有的实施方案)的溶剂化物。
带有例如酯基团的式(I)、(II)和(III)的化合物(包括其所有的实施方案)是潜在的前药(酯在生理条件下被切割)并且也是本发明的一部分。
本发明进一步涉及一种式(I)、(II)和(III)的化合物(包括其所有的实施方案)的药学上可接受的盐，特别是与无机或有机的酸或碱的药学上可接受的盐。
医学用途-治疗方法
本发明涉及SMARCA(特别是SMARCA2)结合化合物，特别是式(I)化合物(包括其所有实施方案)，其可以用于合成如上文所定义的缀合物和/或式(III)的化合物。
本发明涉及SMARCA(特别是SMARCA2)降解化合物，特别是如上文所定义的缀合物和/或式(III)的化合物(包括其所有实施方案)，其可以用于治疗和/或预防与SMARCA特别是SMARCA2相关或由其调节的疾病和/或病症，尤其是其中SMARCA特别是SMARCA2的降解具有治疗益处的疾病和/或病症，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
在另一个方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在另一方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗人体或动物体的方法中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种SMARCA(特别是SMARCA2)降解化合物，特别是如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗和/或预防其中SMARCA特别是SMARCA2的降解具有治疗益处的疾病和/或病症中使用，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
在另一个方面，本发明涉及一种SMARCA2降解化合物，特别是如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗和/或预防其中SMARCA2的降解具有治疗益处的疾病和/或病症中使用，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
在另一个方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在治疗和/或预防癌症中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法中使用。
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防其中SMARCA特别是SMARCA2的降解具有治疗益处的疾病和/或病症的方法，所述方法包括向人施用治疗有效量的如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向人施用治疗有效量的如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种用于如上文和下文所定义的治疗的方法。
例如，可以用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其他增殖性疾病，但不限于此：
头部和颈部的癌症/肿瘤/癌：例如，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(包括舌底、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌/癌症；
肺部的癌症/肿瘤/癌：例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞癌)；
纵隔赘生物：例如神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间叶性肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；
胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌：例如食管、胃(胃癌)、胰腺、肝和胆系的癌症/肿瘤/癌(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童期HCC、纤维板层HCC、混合型HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、Klatskin瘤)、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结直肠癌、胃肠道间质瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、肾上腺样瘤、Grawitz瘤；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球膜状的、前列腺的；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抗性、激素非依赖性、激素抵抗)、阴茎)的肿瘤/癌/癌症；
睾丸的癌症/肿瘤/癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，
妇科癌症/肿瘤/癌：例如，卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌/癌症；
乳腺的癌症/肿瘤/癌：例如乳腺癌(浸润性导管、胶体、小叶侵袭、小管、囊性、乳突、髓质、粘液性)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特乳腺疾病；
内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡状、间变性、髓质)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果腺、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤、促肾上腺皮质激素瘤)、类癌瘤；
软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、肌腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生小细胞肿瘤；
骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央、外周、透明细胞、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤)、尤文氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；
间皮瘤：例如，胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤的癌症：例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散型、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样、结节、眼内黑色素瘤)、光线性角化病、眼睑癌；
中枢神经系统和脑的赘生物：例如，星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞型、原浆型、胖细胞型)、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络膜丛肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如，听觉)、脊髓轴肿瘤；
淋巴瘤和白血病：例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特淋巴瘤(BL))、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL))、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞白血病(T-CLL)B细胞小淋巴细胞淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(HD)(包括结节性淋巴细胞优势型HD(NLPHD)、结节性硬化HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、富于淋巴细胞的经典型HD、淋巴细胞耗竭型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性/髓系白血病(AML)、急性淋巴/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性髓细胞性/髓系白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)；
原发部位不明的癌症(CUP)；
上述所提及的特征在于它们在体内的特定位置/起源的所有癌症/肿瘤/癌意在包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。
上述所有癌症/肿瘤/癌可以通过其组织病理学分类进一步区分：
上皮癌症，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、浅表侵袭性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(AC)(分化良好的、粘液性、乳突、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戎细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞、粘液表皮样、腺样囊性)、粘液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节细胞瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；
非上皮性癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液赘生物、混合和未分化癌。
在另一个方面，待用本发明的化合物治疗/预防的疾病/病症/癌症是被定义为展现出以下分子特征中的一种或多种的疾病/病症/癌症：
·由于BAF复合物亚基基因中的失活突变或其通过除失活突变以外的其他机制表达的丧失而引起的BAF复合物亚基(包括但不限于SMARCB1、ARID1A、ARID1B、ARID2、PBRM1、SMARCA2和SMARCA4)的功能受损或丧失；
·由于SMARCA2或SMARCA4基因中的失活突变或通过除失活突变以外的其他机制的SMARCA2或SMARCA4表达的丧失而引起的SMARCA2或SMARCA4功能受损或丧失；
影响SMARCA2或SMARCA4功能的失活突变包括
·导致蛋白质或活性丧失的无义或插入/缺失(例如移码)突变；和/或
·使蛋白质功能失活的错义突变；和/或
·基因表达水平的变化；和/或
·蛋白质水平的变化；和/或
·蛋白质功能的变化。
在另一个方面，待用本发明的化合物治疗/预防的癌症是被发现以下的癌症：
·在SMARCA2或SMARCA4中(优选地在SMARCA2中)携带突变，和/或
·显示SMARCA2或SMARCA4(优选地在SMARCA2中)表达的丧失，和/或
·显示SMARCA2或SMARCA4(优选地在SMARCA2中)蛋白功能的丧失或损害，和/或
·显示SMARCA2或SMARCA4基因表达或SMARCA2或SMARCA4蛋白水平(优选地在SMARCA2中)的改变，
而同时在每种情况下保留SMARCA2或SMARCA4蛋白质的功能性拷贝和/或展现出SMARCA2或SMARCA4的适当表达。
可以用如上文所定义的任何缀合物或如本文所公开或所定义的任何式(III)的化合物(包括上文定义的所有单独的实施方案或通用子集)治疗/进行如本文所公开或所定义的任何疾病/病症/癌症、医学用途、用途、治疗和/或预防方法(包括分子/遗传特征)。
组合疗法
在另一个方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后施用或与其一起施用。
在另一个方面，本发明涉及一种如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的用途，其中所述化合物与至少一种其他药理学活性物质组合施用。
在另一个方面，本发明涉及一种药理学活性物质，所述药理学活性物质被制备用于在如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后施用或与其一起施用，所述药理学活性物质用于如上文针对如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物的用途所定义的用途。
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的如上文所定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后施用或与其一起施用。
在另一个方面，本发明涉及一种用于如上文所定义的治疗和/或预防的方法，其中如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在至少一种其他药理学活性物质之前、之后施用或与其一起施用。
在另一个方面，本发明涉及一种用于如上文所定义的治疗和/或预防的方法，其中如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合施用。
在另一方面，待与如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物(包括其所有单独的实施方案或通用子集)一起/组合使用或在如本文(上文和下文)所定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中使用的药理学活性物质可以选自以下中的任何一种或多种(优选在所有这些实施方案中仅使用一种另外的药理学活性物质)：
激素、激素类似物和抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、氟氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋戈舍瑞林、鲁珀若利得(luprolide))、生长因子和/或其相应受体的抑制剂(生长因子例如像血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)和肝细胞生长因子(HGF)和/或其相应的受体)、抑制剂是例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体和酪氨酸激酶抑制剂，例如像西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、博舒替尼、贝伐单抗和曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤和腺苷类似物诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷(ara C)、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类诸如多柔比星、多喜(doxil)(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、柔比星(myocet)(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素c、博来霉素、更生霉素、普卡霉素、链脲佐菌素)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如雌莫司汀、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲例如像卡莫司汀和洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如像长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；和紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛)；血管生成抑制剂(例如他喹莫德)、微管抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如像依托泊苷(etoposide)和凡毕复(etopophos)、替尼泊苷、安吖啶(amsacrin)、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(如PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK的抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂(例如IAP活化剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-2抑制剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3和TIM3结合分子/免疫球蛋白例如像伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗)、ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、t细胞衔接剂(engager)(例如双特异性T细胞衔接剂像例如CD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA xCD3)、肿瘤疫苗和各种化学治疗剂诸如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、丙卡巴肼、左旋咪唑、美丝钠、米托坦、帕米膦酸二钠和卟菲尔钠。
当两种或更多种物质或主成分(principle)用作组合治疗方案的一部分时，它们可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径基本上同时(即，同时、并行)或在不同时间(例如，顺序地、相继地、交替地、连续地或根据任何其他种类的交替方式)施用。
当物质或主成分通过相同的施用途径同时施用时，它们可以作为不同的药物配制品或组合物来施用，或者作为组合的药物配制品或组合物的一部分来施用。此外，当两种或更多种活性物质或主成分用作组合治疗方案的一部分时，每种物质或主成分可以与在化合物或主成分独自使用时使用的相同的量和根据相同的方案来施用，并且这种组合使用可能或可能不导致协同作用。
药物组合物-试剂盒
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种(优选一种)如上文所定义的缀合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种(优选一种)式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含如上文所定义的缀合物或其药学上可接受的盐和至少一种(优选一种)其他药理学活性物质。
在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种(优选一种)其他药理学活性物质。
在另一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含
·第一药物组合物或剂型，其包含如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，和
·至少第二药物组合物或剂型，其包含另一种药理学活性物质和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。
用于施用本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是明显的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液剂(特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液剂)、酏剂、糖浆剂、扁囊剂、乳剂、吸入剂或可分散粉剂。一种或多种药物活性化合物的含量的范围应该是作为整体的组合物的0.1至90wt.-％，优选0.5至50wt.-％，即，其量足以实现以下指定的剂量范围。如有必要，指定的剂量可以每天给予几次。
合适的片剂可以例如通过将本发明的一种或多种活性物质与已知的赋形剂混合来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、结合剂和/或润滑剂。片剂还可以包含几个层。
包衣片剂可以相应地通过以下方式来制备：将与片剂类似地生产的核心用通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或紫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)进行包衣。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由许多层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。
含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，诸如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如调味剂，诸如香兰素或橙提取物。它们还可含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如像脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。
注射和输注用溶液以常规方式制备，例如采取添加等渗剂，防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂(而如果水用作例如稀释剂，则可以任选地使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂)，并且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体(诸如乳糖或山梨糖醇)混合并且将它们包装到明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可以例如通过与为此目的而提供的载体(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。
可以使用的赋形剂包括，例如，水，药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如，石油级分)、植物油(例如，花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体例如像天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如，木质素、废亚硫酸盐液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
通过常用的方法施用所述制剂：
对于口服施用，除了上述载体外，片剂当然可以含有添加剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，连同诸如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶等各种添加剂。此外，可以同时使用润滑剂(诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质还可以与各种增味剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用，可以使用具有合适的液体载体的活性物质的溶液。
每天适用的如上文所定义的缀合物或式(III)的化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg，优选500至1500mg。
静脉内使用的剂量为在不同输注速率下1mg至1000mg，优选在不同输注速率下5mg至500mg。
然而，有时可能需要偏离指定的量，取决于体重、年龄、施用途径、疾病的严重程度、个体对药物的反应、其配制品的性质以及施用药物的时间或间隔(每天一剂或多剂连续或间歇治疗)。因此，在一些情况下，使用小于上文给出的最小剂量可能是足够的，而在其他情况下，可能必须超过上限。当大量施用时，将其分成散布于一天中的多个较小剂量可能是可取的。
定义
本文中未具体定义的术语应当给出本领域技术人员根据公开文本和上下文对其给出的含义。然而，除非说明相反的情形，否则说明书中所用的以下术语具有所指示含义且遵守以下约定。
前缀Cx-y(其中x和y各自表示正整数(x<y))的使用指示，以直接关联指定和提及的链或环结构可以由最大y且最小x个碳原子组成。
含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂环基)中的成员的数量的指示涉及所有环成员的原子总数。
通常，对于包含两个或更多个子基团的基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基团是基团附接点，例如，取代基芳基-C1-6烷基意指芳基与C1-6烷基结合，后者与核心或与所述取代基所附接的基团结合。
在像HO、H2N、NC(氰基)、HOOC、F3C等的基团中，技术人员可以从基团本身的自由价中看出与分子的一个或多个基团附接点。
烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(非支链)和支链形式二者存在。如果烷基是经取代的，则取代可以在所有携带氢的碳原子上彼此独立地发生，在每种情况下为单取代或多取代。
术语“C1-5烷基”包括例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基的另外的例子是甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
在没有任何进一步定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意指具有相应数量的碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构形式。
如果烷基是另一个(组合的)基团例如像Cx-y卤代烷基的一部分，则以上针对烷基的定义也适用。
术语亚烷基也可以衍生自烷基。亚烷基是二价的，与烷基不同，并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过在烷基中除去氢原子而产生。相应的基团是例如-CH3和-CH2-、-CH2CH3和-CH2CH2-或>CHCH3等。
术语“C1-4亚烷基”包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其他例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙基包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
如果亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在HO-Cx-y亚烷基氨基或H2N-Cx-y亚烷基氧基中，则以上针对亚烷基的定义也适用。
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的烯基。
烯基的例子是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
关于一个或多个双键，烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。
当烯基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在Cx-y烯基氨基或Cx-y烯基氧基中时，以上针对烯基的定义也适用。
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的亚烯基。
亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。
关于一个或多个双键，亚烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。
当亚烯基是另一个(组合地)基团的一部分例如像在HO-Cx-y亚烯基氨基或H2N-Cx-y亚烯基氧基中时，以上针对亚烯基的定义也适用。
杂原子意指氧、氮和硫原子。
卤代烷基(卤代烯基)通过将烃链的一个或多个氢原子彼此独立地用卤素原子替代而衍生自先前定义的烷基(烯基)，所述卤素原子可以相同或不同。如果要进一步取代卤代烷基(卤代烯基)，则取代可以在所有携带氢的碳原子上彼此独立地发生，在每种情况下呈单取代或多取代的形式。
卤代烷基(卤代烯基)的例子是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
从先前定义的卤代烷基(卤代烯基)中，还衍生出术语卤代亚烷基(卤代亚烯基)。与卤代烷基(卤代烯基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基)是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从卤代烷基(卤代烯基)上除去氢原子来形成。
相应的基团是例如-CH2F和-CHF-、-CHFCH2F和-CHFCHF-或>CFCH2F等。
如果相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则上述定义也适用。
卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。
术语“碳环基”，单独或与另一个基团组合，是指由指定数量的碳原子组成的单环、双环或三环结构。术语“碳环基”是指完全饱和、部分饱和和芳香环系统。术语“碳环基”包括稠合、桥连和螺环系统。
优选地，如本文所用的“碳环基”是指环烷基。
与碳环基不同，亚碳环基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从碳环基上除去氢原子获得。
环烷基由子基团单环烃环、双环烃环和螺烃环构成。所述系统是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的碳原子。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)为两个环所共有。
如果要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上彼此独立地发生，在每种情况下呈单取代或多取代的形式。环烷基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
如果环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在Cx-y环烷基氨基、Cx-y环烷基氧基或Cx-y环烷基烷基中，则以上针对环烷基的定义也适用。
如果环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。
因此，术语亚环烷基可以衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烷基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
环己基和(亚环己基)。
如果亚环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-Cx-y亚环烷基氨基或H2N-Cx-y亚环烷基氧基中，则以上针对亚环烷基的定义也适用。
杂环基表示环系，所述环系通过将烃环中的一个或多个基团-CH2-彼此独立地用基团-O-、-S-或-NH-替代或者通过将一个或多个基团＝CH-用基团＝N-替代而衍生自先前定义的碳环基和环烷基，其中可存在总共不多于五个杂原子，两个氧原子之间和两个硫原子之间或氧原子与硫原子之间必须存在至少一个碳原子，并且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选地以所有可能的氧化阶段存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。在杂环基中不存在杂芳族环，即，没有杂原子是芳族体系的一部分。
杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、三环杂环和螺杂环构成，它可以饱和或不饱和的形式存在。
不饱和意指在所讨论的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳族体系。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的(杂)原子。在螺杂环中，一个碳原子(螺原子)为两个环所共有。
如果取代杂环基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立地发生，在每种情况下呈单取代或多取代的形式。杂环基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。杂环基上的取代基不计入杂环基的成员数量。
杂环基的例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。
其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：
优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
优选的杂环基是：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。
如果杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中，则杂环基的以上定义也适用。
如果杂环基的自由价饱和，则获得杂环基团。
术语亚杂环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂环基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
哌啶基和
2,3-二氢-1H-吡咯基和等。
如果亚杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基中，亚杂环基的以上定义也适用。
可使用星号或虚线(---)来指示一个取代基与另一个取代基的连接点。
取代的意指直接与所考虑的原子结合的氢原子被另一个原子或另一原子团(取代基)替代。取决于起始条件(氢原子数)，可以在一个原子上发生单取代或多取代。只有如果取代基和有待被取代原子的允许化合价相互对应并且取代产生稳定的化合物(即，不自发转化(例如因重排、环化或消除)的化合物)，才可以用特定取代基取代。
诸如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2或类似物的二价取代基可以仅是在碳原子上的取代基，而二价取代基＝O和＝NR还可以是在硫上的取代基。通常，取代可以通过仅在环系上的二价取代基进行并且需要替代两个孪位氢原子，即，取代之前与饱和的相同碳原子结合的氢原子。因此，通过二价取代基的取代仅可在环系的-CH2-或硫原子基团(仅＝O基团或＝NR基团，可能一个或两个＝O基团或者例如一个＝O基团和一个＝NR基团，每个基团替代自由电子对)处。
立体化学/溶剂化物/水合物：除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及单独对映异构体的不同比例混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映异构体存在的情况下)、以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其溶剂化物(例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物和水合物或者化合物的盐的溶剂化物和水合物)。
通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始材料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。
本发明的对映异构体纯的化合物或中间体可以通过不对称合成制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映异构体化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如，通过色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂(诸如手性起始材料、手性催化剂或手性助剂)来分离。
此外，本领域技术人员已知如何从相应的外消旋混合物制备对映异构体纯的化合物，诸如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，诸如借助用光学活性的酸或碱进行外消旋化合物的非对映异构体盐形成、随后拆分所述盐并且从所述盐中释放所希望的化合物或通过用光学活性的手性助剂衍生化相应的外消旋化合物、随后进行非对映异构体分离并且除去手性辅助基团，或者通过对外消旋体的动力学拆分(例如，通过酶促拆分)；通过在合适的条件下从对映形态晶体的聚集物对映选择性结晶或通过在光学活性手性助剂的存在下从合适的溶剂中(分级)结晶。
盐类：短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的离子包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐；等等。
例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。
可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2'-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应来制备。
除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如，三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。
基团或取代基通常选自具有相应基团名称(例如，Ra、Rb等)的许多替代基团/取代基。如果重复使用这种基团以在分子的不同部分中定义根据本发明的化合物，则各种使用被认为是完全彼此独立的。
出于本发明的目的，“治疗有效量”意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。
如本文所用，“接头”是指能够将式(I)的化合物与式(IIIa)的部分连接的任何化学基团。这种接头的例子包括亚烷基和聚乙二醇。优选地，接头是如任何上述方面或优选的实施方案中所定义的L。
如本文所用，“E3泛素连接酶结合部分”是指能够结合任何E3泛素连接酶蛋白的任何化学基团。例如，E3泛素连接酶结合部分可以是任何VHL、cereblon、MDM2、DCAF15、DCAF16、IAP和/或RNF114结合剂。优选地，E3泛素连接酶结合部分是VHL结合剂，如式(IIIa)的结合剂。可以通过本领域已知的任何方法测量化学基团与E3泛素连接酶蛋白的结合，所述方法包括但不限于表面等离子体共振(SPR)和时间分辨荧光共振电子转移(TR-FRET)，例如如下文所述。
“E3泛素连接酶”意指能够募集装载有泛素的E2泛素缀合酶和/或辅助或催化将泛素从E2泛素缀合酶转移至SMARCA 2和/或4的蛋白质。E3泛素连接酶的例子包括VHL、cereblon、MDM2、DCAF15、DCAF16、IAP和RNF114。优选的例子是VHL。
在本发明的上下文中，SMARCA降解化合物是这样的化合物，其结合SMARCA并同时结合泛素连接酶蛋白，从而诱导SMARCA的泛素化以及随后蛋白酶体对SMARCA的降解。更具体地，SMARCA降解化合物优选地结合SMARCA的布罗莫结构域。本文公开了测量根据本发明的化合物与SMARCA的结合及其降解的合适的测试系统。
缩写列表
从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得明显，所述实施例通过举例说明本发明的原理而不限制其范围。
生物学方法
二元SMARCA2结合亲和力确定(A2二元[nM])：
SMARCA2 SPR结合实验
在Biacore 8K或T200仪器(GE Healthcare)上进行SPR实验。在25℃下在CM5芯片上使用胺偶联(EDC/NHS，GE Healthcare)在HBS-P+运行缓冲液(含有2mM TCEP，pH 7.4)中进行靶蛋白的固定。在用EDC/NHS激活表面(接触时间600s，流速10μL/min)后，将以0.5-0.7mg/mL在偶联缓冲液中制备的SMARCA2BD偶联至500-5000反应单位(RU)的密度，所述偶联缓冲液由10mM乙酸钠pH 6.5、0.005％Tween-20和50μM PFI-3组成(Gerstenberger,B.S.等人Identification of a chemical probe for family VIII bromodomains throughoptimization of a fragment hit.Journal of Medicinal Chemistry 59,4800-4811(2016))。使用1M乙醇胺将表面失活。对于VHL靶蛋白，首先将链霉亲和素(Sigma Aldrich)(以1mg/mL在10mM乙酸钠偶联缓冲液(pH 5.0)中制备)通过胺偶联固定至500-5000RU的密度，随后将生物素化的VCB复合物(在运行缓冲液中2.8μM)链霉亲和素偶联至1000-5000RU的密度。如先前所述制备生物素化的VCB(Gadd,M.S.等人Structural basis of PROTACcooperative recognition for selective protein degradation.Nature ChemicalBiology 13,514-521(2017))。参考表面由用1M乙醇胺失活的EDC/NHS处理的表面组成。
所有相互作用实验均在6℃下在含有20mM TRIS、150mM氯化钾、2mM氯化镁、2mMTCEP、0.005％TWEEN 20、1％二甲基亚砜的运行缓冲液(pH 8.3)中进行。使用Biacore T200或Biacore 8K评价软件在数据分析之前从原始数据中减去来自参考表面和空白注射的传感图。使用1:1相互作用模型拟合在多周期实验中以不同的化合物浓度记录的传感图，模型中包括质量传输项。
SMARCA2 ULight时间分辨荧光共振电子转移(TR-FRET)测定
使用此测定来鉴定抑制生物素化的SMARCA2结合剂与SMARCA2结合的化合物。在大肠杆菌中表达His标记的SMARCA2蛋白，其对应于具有N末端His标签和TEV切割位点的SMARCA2 pdb 4QY4。在所述测定中使用与生物素化学融合的已知SMARCA2结合剂作为SMARCA2结合配偶体。使用带有Labcyte Echo 55x的Access Labcyte工作站将溶解于DMSO中的测试化合物分配到测定板(Proxiplate 384PLUS，白色，PerkinElmer；6008289)上。对于所选择的最高测定化合物浓度100μM，从10mM DMSO化合物储备溶液转移150nL化合物溶液。将每种化合物的十一个五倍连续稀释液转移到测定板上，将化合物稀释液一式两份进行测试。将DMSO作为回填物添加至150nl的总体积。
所述测定在完全自动化机器人系统上运行。使用用于转移的Labcyte Echo 55x将5nL的生物素化的探针(在100％DMSO中的10mM原液)添加至第1-23行。将5nL的100％DMSO添加至第24行。将15μL的包括SMARCA2(40nM最终测定浓度)、Lance-Eu-W1024标记的链霉亲和素(Perkin Elmer目录号AD0062，2.5nM最终测定浓度)和ULight-抗6xHis抗体(PerkinElmer TRF0105-M，50nM最终测定浓度)的反应混合物添加至第1-24行。将板保持在室温。60分钟孵育时间后，在PerkinElmer的使用TR-FRET LANCE Ultra规格的PerkinElmerEnvision HTS多标记读取器中测量信号。每个板含有16个孔的阴性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；第23列具有生物素化的探针)和16个孔的阳性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；第24列不含生物素化的探针)。作为内部对照，可以在每个化合物板上测量非生物素化的SMARCA2结合剂。使用4参数逻辑斯谛模型计算和分析DC50值。
SMARCA2和SMARCA4降解的确定(DC50 A2和A4[nM])
SMARCA2和SMARCA4的蛋白质降解测定
对于毛细管电泳，在Greiner 96孔F底板(#655182)中将35000个A549 SMARCA4回复体细胞(ATCC)接种于补充有10％FBS(Hyclone)的100μL F12K培养基(F12K营养混合物，Gibco#21127-022)中，并在37℃下孵育过夜。使用具有Labcyte Echo 550或555声学分配器的Access Labcyte工作站从DMSO原液添加化合物，并在37℃下孵育18h。除去培养基，将细胞用PBS洗涤，并在30μL冰冷的裂解缓冲液(1％Triton，350mM KCl，10mM TRIS pH 7.4，磷酸酶-蛋白酶抑制剂混合物(Thermo Scientific号1861281)，10mM DTT，0.5μL mL- 1benzonase(Novagen号70746 10KU，25U/μL))中在4℃下在800rpm的bioshake上裂解20分钟，然后通过在4℃下以4000rpm离心20分钟使不溶性碎片沉淀。将上清液转移到新的twin-tec 96孔PCR板(Fisher Scientific#0030 128.575)。在Sally Sue毛细管免疫测定平台(ProteinSimple)上使用兔抗SMARCA2抗体(1:25，Sigma号HPA029981)、兔抗SMARCA4抗体(CellSignaling号49360，1:25)和用于归一化的兔抗GAPDH抗体(1:100，abcam号ab9485)确定SMARCA2和SMARCA4水平。对谱带进行定量，相对于GAPDH和DMSO对照归一化，并使用四参数逻辑斯谛模型计算DC50值。
对于通过成像进行的降解分析，在384孔平底板(CellCarrier Ultra，PerkinElmer)中将每孔1250个RKO细胞(CRL-2577，ATCC)接种到补充有10％FBS(Hyclone)的60μLDMEM(Sigma Aldrich)中，并在37℃和5％CO2下在加湿气氛中孵育过夜。第二天，使用具有Labcyte Echo 550或555声学分配器的Access Labcyte工作站添加化合物，并与细胞孵育4或24h。通过添加25μL固定缓冲液(在PBS中的7.4％甲醛(Sigma Aldrich F8775)、0.2％Triton TX100(Sigma Aldrich F93443))将细胞在室温下固定15分钟。在吸出固定溶液后，将细胞用25μL PBS洗涤一次，并向每个孔中添加25μL的封闭缓冲液(在PBS中的10％山羊血清)并孵育30分钟。将细胞用PBS洗涤，并在室温下在封闭溶液(具有10％FCS的PBS)中与20μL小鼠抗Smarca4(BRG1)抗体(Cell Signaling#52251)或兔抗Smarca2(BRM)抗体(SigmaAldrich HPA029981)孵育约2-4h。对于细胞核的检测，将25μL的5μg/mL Hoechst 33342(在H2O中的10mg/mL原液；Invitrogen H1399)连同Alexa Fluor647山羊抗小鼠IgG(Invitrogen A-21235)或Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(Invitrogen A-11034)一起添加于封闭溶液中，并在室温下孵育60min。用25μL PBS洗涤细胞层，用25μL PBS填充孔，并用粘合片密封板。使用Opera Phenix Plus高内涵筛选系统(Perkin Elmer)测量细胞核中在488或647nm处的平均强度，将值相对于背景和DMSO对照归一化，并使用四参数逻辑斯谛模型计算和分析DC50值。
根据本发明的化合物的制备
概述
除非另有说明，否则所有反应均在商业上可获得的装置中使用通常在化学实验室中使用的方法进行。将对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且对其进行的相应反应和操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。
根据CAS规则使用软件Marvin Sketch命名本文所述的化合物。如果既用结构式也用其命名表示化合物，那么在冲突的情况下以结构式为准。
微波反应在由Biotage制造的启动器/反应器中或在由CEM制造的Explorer中或在由Anton Paar制造的Synthos 3000或Monowave 3000中在密封容器(优选2、5或20mL)中进行，优选在搅拌下进行。
色谱
薄层色谱在由Merck制造的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上的现成硅胶60TLC板上进行。
中间体和最终实施例化合物的制备型高压色谱(RP HPLC)在Agilent或Gilson系统上用由Waters制造的柱(名称：SunFireTMPrep C18，OBDTM10μm，50x150mm或SunFireTMPrepC18 OBDTM5μm，30x50mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM10μm，50x150mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM5μm，30x150mm或XBridgeTMPrep C18，OBDTM5μm，30x50mm)和由YMC制造的柱(名称：Actus-Triart Prep C18，5μm，30x50mm)进行。
使用不同的H2O/乙腈梯度洗脱化合物，而对于Agilent系统，将5％酸性改性剂(20mL HCOOH至1L H2O/乙腈(1/1))添加到水中(酸性条件)。对于Gilson系统，将0.1％HCOOH添加到水中。
对于碱性条件下的色谱，对于Agilent系统，也使用H2O/乙腈梯度，同时通过添加5％碱性改性剂(50g NH4HCO3+50mL NH3(在H2O中的25％)至1L(用H2O))使水呈碱性。对于Gilson系统，如下使水呈碱性：用H2O将5mL NH4HCO3溶液(在1L H2O中的158g)和2mL NH3(28％，在H2O中)补足至1L。
中间体和实施例化合物的超临界流体色谱(SFC)在JASCO SFC系统上用以下柱进行：Chiralcel OJ(250x20mm，5μm)、Chiralpak AD(250x20mm，5μm)、Chiralpak AS(250x20mm，5μm)、Chiralpak IC(250x20mm，5μm)、Chiralpak IA(250x20mm，5μm)、Chiralcel OJ(250x20mm，5μm)、Chiralcel OD(250x20mm，5μm)、Phenomenex Lux C2(250x20mm，5μm)。
中间体和最终化合物的分析型HPLC(反应对照)使用由Waters制造的柱(名称：XBridgeTMC18，2.5μm，2.1x20mm或XBridgeTMC18，2.5μm，2.1x30mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x50mm)和由YMC制造的柱(名称：Triart C18，3.0μm，2.0x30mm)和由Phenomenex制造的柱(名称：Luna C18，5.0μm，2.0x30mm)进行。在每种情况下，分析设备还配备有质量检测器。
HPLC-质谱法/UV-光谱法
用于表征中间体和最终实施例化合物的保留时间/MS-ESI+是使用HPLC-MS设备(具有质谱检测器的高效液相色谱)产生的。给予在注射峰处洗脱的化合物保留时间tRet.＝0.00。确切的方法如下。
HPLC方法
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
方法6
方法7
方法8
方法9
方法10
方法11
方法12
方法13
方法14
根据本发明的化合物及其中间体可以使用本领域技术人员已知的并且在有机合成文献中描述的合成方法获得。优选地，根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。应理解，在某些情况下，特定的取代基可以存在于合成方案中仅仅是为了便于表示，而实际上，根据本文的取代基的定义，不同的取代基可以存在于相同的位置。例如，可以描绘烯丙基，而实际上可以使用任何烯烃。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者可以与本文所述的已知化合物或方法类似地制备。根据公开的合成方法制备文献中描述的物质。应理解，可以将某式的化合物转化为相同式的不同化合物。在一些情况下，进行反应步骤的顺序可以变化。也可以使用本领域技术人员已知但在本文中未详细描述的反应方法的变体。可使用常规保护基团来保护起始材料或中间体中的任何官能基团。这些保护基团可在反应序列中的适当阶段中使用本领域技术人员熟悉的方法来再次切割。
朝向中间体10和11的合成
方案1：中间体10和11的合成。
可以经由从醛或腈1和噻唑2开始的各种金属催化的交叉偶联或CH激活反应(方法A或B)来实现产生醛3的第一步。使用例如Ellman助剂将醛3转化成对应的亚砜亚胺4。手性助剂允许随后用多种烯烃格氏试剂处理，以在苄基位置安装具有不同链长的接头，从而导致中间体5。在此阶段，可以进一步修饰所述接头(例如使用硼氢化反应)以安装对应的醇6，然后可以将其用于进一步的转化。手性助剂的切割和使用例如(Boc)2O的再保护导致胺7。为了使得能够最终偶联至SMARCA结合剂，可以在例如甲磺酸酯10或例如醛11中修饰醇7。得到中间体7的可替代方法是从醛1开始，将其转移到对应的亚砜亚胺中。烯烃的格氏加成和进一步修饰(例如，硼氢化)导致中间体8。手性助剂的切割然后例如使用(Boc)2O进行再保护得到中间体9。可以例如使用铃木偶联将中间体9转化为胺7。
使用方法A(铃木偶联)朝向中间体3的合成
合成3a的实验程序
将4-溴苯甲醛1a(0.60g，3.24mmol，1.0当量)、噻唑-5-硼酸片呐醇酯2'a(1.37g，6.48mmol，2.0当量)、碳酸钠(0.86g，8.10mmol，2.5当量)和四-(三苯基膦)钯(0)(0.19g，0.16mmol，0.05当量)溶解在二噁烷(12.0mL)和水(3.6mL)中。将反应混合物用氩气脱气5min并在80℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释并经硅藻土垫过滤。将混合物用水(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤。使有机层通过相分离器筒并浓缩。将粗产物经由NP色谱(在环己烷中的10％-50％EtOAc)纯化，以得到3a(0.60g，96％)。
表1：
使用方法B(C-H激活)朝向中间体3的合成
合成3b的实验程序
将4-溴苯甲醛1a(100g，0.54mol，1.0当量)、4-甲基噻唑(98.3mL，1.08mol，2.0当量)和乙酸钾(106g，1.08mol，2.0当量)吸收于DMAc(100mL)中并用氩气吹扫。然后添加乙酸钯(II)(1.21g，5.40mmol，0.01当量)，并将混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌60min。将反应混合物冷却至室温，用水(1L)淬灭并搅拌60min。将固体通过过滤收集，用水冲洗并在50℃下在真空中干燥，以得到3b(98.2g，89％)。
使用不同的起始材料1以类似的方式可获得以下中间体3(表2)。如果需要，将粗产物3通过色谱纯化。
表2：
合成4a的实验程序
将3b(100g，0.49mol，1.0当量)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(89.4g，0.74mol，1.5当量)吸收于无水THF(1.0L)中。在0℃下和氮气气氛下逐滴添加异丙醇钛(IV)(223mL，0.74mol，1.5当量)。在添加完成后，除去冷却并将混合物在室温下搅拌16h。将反应用冰冷的水淬灭。将沉淀的固体通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(3x1L)冲洗。分离滤液层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％-60％EtOAc)纯化，以得到4a(110g，73％)。
分别使用式3或1的不同起始材料以类似的方式可获得以下中间体4和8'a(表3)。如果需要，将粗产物4或8'a通过色谱纯化。
表3：
合成5a的实验程序
在氮气气氛下，将4a(35.0g，0.11mol，1.0当量)溶解在无水THF(350mL)中，并冷却至0℃。然后在0℃下在氮气气氛下缓慢添加烯丙基溴化镁的1M THF溶液(137mL，0.14mol，1.2当量)。在添加完成后，除去冷却并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用饱和的氯化铵溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在己烷中的40％-80％EtOAc)纯化，以得到5a(25.0g，63％)。
分别使用式4或8'a的不同起始材料和不同的格氏试剂以类似的方式可获得以下中间体5和8'b(表4)。如果需要，将粗产物5通过色谱纯化。
表4：
合成6a的实验程序
在氮气气氛下，将5a(220g，0.63mol，1.0当量)溶解在THF(2.0L)中，并冷却至0℃。然后在0℃下缓慢添加9-硼双环[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液(9-BBN，3.79L，1.89mol，3.0当量)。在添加完成后，除去冷却并将混合物在室温下搅拌2h，直至5a完全转化。将反应混合物再次冷却至0℃并逐滴添加30％过氧化氢水溶液(0.644L，6.31mol，10.0当量)，然后添加4N NaOH溶液(1.58L，6.31mol，10.0当量)。除去冷却并将混合物在室温下搅拌1h。通过小心添加1N盐酸水溶液将反应缓慢淬灭并酸化至pH 4。将其用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过combi flash柱色谱(在DCM中的5％-8％MeOH)纯化，以得到呈纯的非对映异构体的6a(120g，52％)。
可以使用不同的起始材料5和8'b以类似的方式获得以下中间体6和8(表5)。如果需要，将粗产物6和8通过色谱纯化。
表5：
合成7a的实验程序
将6a(60.0g，0.16mol，1.0当量)溶解在DCM(600mL)中并冷却至0℃。然后在0℃下逐滴添加在二噁烷中的4N盐酸(409mL，1.64mol，10.0当量)。将混合物在相同温度下搅拌2h，然后使其达到室温。在减压下除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，并将固体干燥，以得到呈盐酸盐的6'a(48.0g，98％)，将其用于下一步骤。
将6'a(15.0g，50.0mmol，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(75.0mL)和水(75.0mL)中并冷却至0℃。然后在0℃下逐滴添加三乙胺(21.1mL，150.0mmol，3.0当量)和二碳酸二叔丁酯(17.3mL，75.0mmol，1.5当量)。将混合物在相同温度下搅拌2h，然后使其达到室温。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％-80％EtOAc)纯化，以得到7a(14.0g，77％)。
分别使用不同的起始材料6或8以类似的方式可获得以下中间体7和9(表6)。如果需要，将粗产物7和9通过色谱纯化。
表6：
使用方法C朝向中间体7g的合成
合成9'a的实验程序
将9a(5.0g；0.015mol；1.0当量)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](5.53g；0.022mol；1.5当量)、乙酸钾(2.86g；0.029mol；2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.06g；0.001mol；0.1当量)在1,4-二噁烷(50.0mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫并在90℃下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余的残余物通过柱色谱纯化，以得到所需产物9'a(2.6g，46％)。
表7：
合成7g的实验程序
将二氧代环戊硼烷(dioxoborolan)9'a(150mg；0.37mmol；1.0当量)、5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(118mg；0.49mmol；1.3当量)、碳酸钠(159mg；1.50mmol；4.0当量)和四-(三苯基膦)钯(0)(44mg；0.037mmol；0.1当量)溶解在二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(0.9mL)中。将反应混合物用氩气吹扫5min，然后在90℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)和水(6mL)稀释。分离各层并且将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩并通过反相色谱纯化，以得到7g(108mg；69％)
表8：
朝向中间体10的合成
方案2：中间体10的合成。
使用例如TFA切割中间体5上的手性助剂，然后例如安装boc保护基团导致中间体12，其可以例如通过在接头中的不同位置安装另外的氧被进一步官能化，导致中间体13(方法A')或中间体14(方法B')。为了经由方法A'进一步修饰接头，必须例如使用TBDMSCl保护新安装的氧。这允许随后例如使用标准硼氢化条件进一步修饰双键，得到醇7”。可以使用方法B'经由氧化实现在接头中安装另外的甲基，导致中间体14。随后使用带有酯官能团的试剂例如在维蒂希型反应条件下进行链延长，在将酯的标准还原后导致醇7'。然后将醇7甲磺酸化，得到中间体10。
合成5'a的实验程序
将亚磺酰胺5c(2.00g，5.31mmol；1.0当量)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，并逐滴添加三氟乙酸(3.03g，26.6mmol，5.0当量)。将混合物在0℃下搅拌16h。在减压下除去溶剂。将得到的粗品用乙醚洗涤并干燥，以得到呈三氟乙酸盐的5'a(1.50g，73.1％)。
使用不同的起始材料5以类似的方式可获得以下中间体5'(表9)。如果需要，将粗产物5'通过色谱纯化。
表9：
合成12a的实验程序
将胺5'a(1.50g，3.88mmol；1.0当量)溶解在二噁烷(10mL)和水(10mL)中并冷却至0℃。然后逐滴添加TEA(1.96g，19.4mmol，5.0当量)和Boc酸酐(1.27g，5.82mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。
将反应用水稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶色谱纯化，然后通过RP色谱纯化，以得到12a(0.50g，34.6％)。
使用不同的起始材料5'以类似的方式可获得以下中间体12(表10)。如果需要，将粗产物12通过色谱纯化。
表10：
合成13a的实验程序
在可密封的管中，将二氧化硒(305mg，2.75mmol，3.5当量)吸收于无水二氯甲烷(6.0mL)中并冷却至0℃，然后添加叔丁基过氧化氢(0.521mL；2.87mmol；3.7当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后逐滴添加溶解在1.5mL DCM中的烯烃12a(300mg；0.785mmol，1.0当量)。使反应混合物达到室温并搅拌42h。将反应混合物用10％Na2S2O3水溶液淬灭并用DCM稀释。分离各层。使有机层通过相分离器筒并在减压下浓缩。将残余物溶解在ACN/MeOH/H2O中，通过针筒式滤器过滤，并通过RP色谱(在H2O中的15％-85％MeCN)纯化，以得到13a(154mg，50.5％)。
表11：
合成13b的实验程序
在可密封管中，将醇13a(154mg，0.396mmol，1.0当量)和咪唑(82mg，1.19mmol，3.0当量)溶解在无水二氯甲烷(3.0mL)中并冷却至0℃。然后添加溶解在0.5mL DCM中的叔丁基二甲基氯硅烷(0.92mg；0.595mmol；1.5当量)。使混合物达到室温并搅拌过夜。将反应混合物用半饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc稀释。分离各层。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗品溶解在DCM中，并通过硅胶柱色谱(在环己烷中的0-20％EtOAc)纯化，以得到13b(184mg，92.3％)。
表12：
合成7j的实验程序
在5mL MW管中，将13b(45.0mg；0.090mmol；1.00当量)溶解在无水THF(1.0mL)中并冷却至0℃。缓慢添加在THF中的0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.36mL；0.179mmol；2.00当量)。在5min后除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下再次添加另外的在THF中的0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.36mL；0.179mmol；2.00当量)，并在室温下继续再搅拌一小时。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下添加过氧化氢(0.091mL；0.895mmol；10.00当量)，然后添加NaOH 4M(0.224mL；0.895mmol；10.0当量)，并在5min后除去冰浴。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用DCM和饱和NH4Cl稀释。分离各层，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层通过相分离器筒并浓缩。将粗品溶解在ACN/MeOH/H2O中，通过针筒式滤器过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到7h(27mg，58％产率)。
表13：
合成14a的实验程序
将烯烃12b(8.50g，23.7mmol，1.0当量)溶解在MeCN(200mL)和水(30mL)中。然后添加PdCl2(629mg，3.5mmol，0.15当量)和CrO3(4.70g，47.0mmol，2.0当量)。将混合物在60℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc冲洗。分离各层。将水层用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱(在石油醚中的30％-60％EtOAc)纯化，以得到14a(4.00g，45.0％)。
表14：
合成14b的实验程序
将氢化钠60％(288mg，7.2mmol，2.7当量)溶解在无水THF(10mL)中并冷却至0℃。逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(1.50g，6.7mmol，2.5当量)。在添加完成后，将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-10℃。逐滴添加溶解在最少量的THF中的酮14a(1.00g，2.7mmol，1.0当量)。使混合物达到室温并搅拌16h。将反应用冰冷的水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱(在石油醚中的20％-50％EtOAc)纯化，以得到呈E/Z异构体混合物的14b(0.55g，46.3％)。
表15：
合成14c的实验程序
将烯烃14b(2.00g，4.5mmol，1.0当量)溶解在MeOH(60mL)中并添加钯(在碳上的10％，2.00g)。将反应混合物在80PSI的氢气压力下在50℃下搅拌40h。将反应通过硅藻土床过滤，用在DCM中的10％MeOH冲洗，并在减压下浓缩，以得到14c(1.70g，84.6％)。
表16：
合成7i和7j的实验程序
将酯14c(1.70g，3.8mmol，1.0当量)溶解在无水THF(17mL)中并在冰浴中冷却至0℃。然后逐滴添加在THF中的LAH 2M(3.80mL，7.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在0℃下小心地用饱和NH4Cl溶液淬灭。将其用DCM和水稀释。经硅藻土垫滤出盐。分离各层并用DCM萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱(在石油醚中的50％-70％EtOAc)纯化，以得到呈非对映异构体混合物的7i和7j(1.10g，71.4％)。
将非对映异构体混合物进一步通过SFC(25％MeOH)纯化，以获得呈纯非对映异构体的所需产物7i(0.343g，31.2％)和7j(0.359g，32.6％)。
使用不同的起始材料14以类似的方式可获得以下中间体7(表17)。如果需要，将粗产物7通过色谱纯化。
表17：
合成10b的实验程序
在玻璃小瓶中，将化合物7d(2g；5.11mmol；1当量)和TEA(2.21mL；15.34mmol；3.0当量)溶解在DCE(20mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。然后缓慢添加MsCl(0.992mL；12.8mmol；2.5当量)，并将反应在0℃下搅拌5min。观察到完全转化为所需产物。将反应用20mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并在室温下搅拌20min。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物装载在二氧化硅上并通过NP色谱纯化，以得到所需产物10b(2.46g，定量产率)。
使用不同的起始材料7以类似的方式可获得以下中间体10(表18)。如果需要，将粗产物10通过色谱纯化。
表18：
朝向中间体11a的合成
方案3：中间体11的合成。
从腈3'开始，在碱性条件下进行的标准烷基化反应允许安装支链接头部分，导致腈3”，然后将其在碱性条件下水解为伯酰胺3”'。霍夫曼重排给出了所需的中间体3””，将双键在标准条件下硼氢化后得到所需的中间体7”'。使用例如TEMPO将中间体7”'氧化成对应的醛11。
合成3”a的实验程序
将腈3c(11.0g；51.0mmol，1.0当量)溶解在THF(110mL)中并冷却至-78℃。逐滴添加在THF中的1.0M LiHMDS(154mL，154mmol，3.0当量)并在相同温度下搅拌20min。然后逐滴添加5-碘-3,3-二甲基-戊-1-烯(15.0g，67.0mmol；1.3当量)，并将反应混合物缓慢温热至-20℃并搅拌60min。将其冷却至-78℃并用氯化铵溶液(150mL)缓慢淬灭并用EtOAc(2×350mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在石油醚中的20％-40％EtOAc)纯化，以得到3”a(7.50g，47.1％)。
表19：
合成3”'a的实验程序
腈3”a(6.00g，19.3mmol，1.0当量)和氢氧化钠(7.73g，193mmol；10当量)在MeOH(90mL)和水(30mL)中的混合物在100℃下回流4h。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物溶解在100mL水中并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品用正戊烷和乙醚的混合物洗涤，以得到3”'a(4.00g，63.0％)。
表20：
合成3””a的实验程序
将酰胺3”'a(2.20g，6.69mmol，1.0当量)溶解在MeCN(50mL)和水(17mL)中。添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.46g，8.05mmol，1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将其冷却至0℃，并添加三乙胺(1.88mL，13.3mmol；2.0当量)和Boc酸酐(2.31mL，10.0mmol，1.5当量)。在室温下继续搅拌4h。
将反应混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在石油醚中的20％-40％EtOAc)纯化，以得到3””a(2.20g，82.0％)。
表21：
合成7k和7l的实验程序
在氮气气氛下，将烯烃3””a(3.00g，7.49mmol，1.0当量)溶解在THF(30mL)中，并冷却至0℃。然后在0℃下缓慢添加9-硼双环[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液(9-BBN，44.9mL，22.4mmol，3.0当量)。在添加完成后，除去冷却并将混合物在室温下搅拌2h，直至3'c完全转化。将反应混合物再次冷却至0℃并逐滴添加30％过氧化氢水溶液(2.55g，74.9mmol，10当量)，随后添加4N NaOH溶液(18.7mL，74.9mmol，10当量)。除去冷却并将混合物在室温下搅拌1h。通过小心添加1N盐酸水溶液将反应缓慢淬灭并酸化至pH 4。将其用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过combi flash柱色谱(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，以得到7k和7l(1.40g，44.7％)。
然后将外消旋混合物通过SFC(25％MeOH)进一步纯化，以得到呈纯对映异构体的所需产物7k(0.39g，28.5％)。
表22：
合成11a的实验程序
将醇7k(50.0mg，0.118mmol；1.0当量)溶解在二氯甲烷(1.50mL)中，并且添加二乙酸亚碘酰苯(49.5mg，0.154mmol，1.3当量)和TEMPO(4.71mg，0.030mmol，0.25当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并通过硅胶柱色谱(在DCM中的0-2％MeOH)纯化，以得到11a(38.0mg，77.2％)。
使用不同的起始材料7以类似的方式可获得以下中间体11(表23)。如果需要，将粗产物11通过色谱纯化。
表23：
朝向中间体10或20的合成
方案4：中间体10或20的合成。
烯烃格氏加成到亚砜亚胺4导致中间体5，将其经由臭氧解转化为醇15。在酸性条件下切割手性助剂得到氨基-醇16，将其例如使用(Boc)2O再保护，以得到所需的醇17。醇17在碱性条件下的烷基化导致中间体18。中间体18可以带有各种官能团(如酯、环氧基等)，其可以进一步转化为对应的醇，例如经由还原或开环导致中间体19，或经由还原导致胺缩醛20。将所述醇在碱性条件下使用例如甲磺酰氯转化为甲磺酸酯10。
合成5f的实验程序
在0℃下，将乙烯基溴化镁的1M THF溶液(122mL，122mmol，1.5当量)添加到二甲基锌的1M甲苯溶液(139mL，139mmol，1.7当量)中，并将所得溶液在室温下搅拌15min。然后在-78℃下在氩气气氛下，将如此制备的有机锌酸盐溶液逐滴转移到4a(25.0g，81.6mmol，1.0当量)在无水THF(250mL，10体积)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌1h。将反应用冰冷的饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭并用EtOAc(250mL)稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤。分离滤液层。将水层用EtOAc(250mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，以得到5f(21.0g，77.0％)。
表24：
合成15a的实验程序
将5f'(30.0g，89.7mmol，1.0当量)溶解在甲醇(300mL，10体积)中并冷却至-78℃。将溶液用臭氧气体吹扫1.5h，然后用空气吹扫，然后在-78℃下逐份添加硼氢化钠(10.2g，269mmol，3.0当量)。使混合物缓慢达到室温并搅拌16h。将反应物料在减压下浓缩并用冰冷的水(600mL)淬灭。将获得的固体通过过滤收集，用水和乙醚冲洗，并在45℃下在真空中干燥，以得到15a(23.0g，75.8％)。
表25：
合成17a的实验程序
将亚砜亚胺15a(42.0g，0.124mol，1.0当量)溶解在DCM(400mL，9.5体积)中并冷却至0℃。然后在0℃下逐滴添加在二噁烷中的4N盐酸(155mL，0.620mol，5.0当量)。使混合物达到室温并搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，并将固体干燥，以得到呈盐酸盐的醇16a(33.0g，98.2％)，将其用于下一步骤。
将醇16a(23.0g，84.9mmol，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(120.0mL，5.2体积)和水(120.0mL，5.2体积)中并冷却至0℃。然后在0℃下逐滴添加三乙胺(38.8mL，255mmol，3.0当量)和二碳酸二叔丁酯(22.2mL，102mmol，1.2当量)。使混合物达到室温并搅拌4h。将反应混合物浓缩至约一半体积，用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物用乙醚和正戊烷的1:1混合物研磨。将获得的固体干燥，以得到17a(24.0g，84.5％)。
表26：
合成18a的实验程序
将醇17a(500mg，1.21mmol，1.0当量)和四丁基硫酸氢铵(165mg，0.49mmol，0.4当量)悬浮在二氯甲烷(10.0mL)中并添加4M氢氧化钠溶液(7.50mL，30.0mmol，25当量)。然后将溴乙酸叔丁酯(0.270mL，1.82mmol，1.5当量)溶解在2.5mL DCM中并逐滴添加。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加另外的溴乙酸叔丁酯(0.180mL，1.21mmol，1.0当量)，并将反应在室温下再搅拌24h。将反应混合物用5mL水稀释并用4N HCl酸化。将其用DCM萃取三次。将合并的有机物经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱(在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到18a(584mg，定量)。
使用不同的官能化卤代烷烃以类似的方式可获得以下中间体18(表27)。如果需要，将粗产物18通过色谱纯化。
表27：
合成10j的实验程序
将酯18a(50.0mg，0.11mmol，1.0当量)溶解在无水THF(1.00mL)中并在冰浴中冷却至0℃。然后添加在THF中的LAH 2M(0.084mL，0.17mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在0℃下小心用水淬灭。将其用DCM和水稀释。经硅藻土垫滤出盐。分离各层并用DCM萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到呈粗产物的19a(36mg，85％)。
将醇19a(520mg；1.37mmol；1当量)和TEA(0.572mL；4.1mmol；3.0当量)溶解在DCM(15.0mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。然后缓慢添加MsCl(0.212mL；2.74mmol；2.0当量)，并将反应在0℃下搅拌15min。完全转化为所需产物。将反应用20mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并在室温下搅拌20min。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物装载在二氧化硅上并通过NP色谱纯化，以得到所需产物10j(590mg，94.5％)。
使用不同的起始材料18以类似的方式可获得以下中间体10(表28)。如果需要，将粗产物10通过色谱纯化。
表28：
合成20a的实验程序
将酯18g(1.74g，3.65mmol，1.0当量)溶解在无水THF(30mL)中并冷却至0℃。逐滴添加在THF中的LAH 2M(1.83mL，3.65mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。
将反应混合物在0℃下小心用水淬灭。将其用DCM和水稀释。经硅藻土垫滤出盐。分离各层并用DCM萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将获得的粗品通过硅胶柱色谱(在DCM中的0-2.5％MeOH)纯化，以得到20a(1.09g，73.8％)。
表29：
朝向化合物28的合成
方案5：化合物28的合成
在标准条件下使用各种伯胺对芳族起始材料21进行亲核芳族取代导致中间体22。使用交叉偶联反应(例如铃木或Buchwald Hartwig偶联)进一步官能化导致中间体23。例如在氢气气氛下使用Pd/C可以实现中间体23上硝基的还原，导致中间体24。随后使用溴化氰进行闭环导致苯并咪唑25。根据在以下酰胺偶联中使用的偶联配偶体，获得中间体26或29。闭环至四氢喹啉核可以在碱性条件下使用磷酸钾来实现，导致中间体27，或者使用铜催化的Ullmann型偶联条件来实现，导致中间体30。中间体27和30的去保护导致28。为了安装其他卤素原子，可以使用Sandmayer条件进一步修饰中间体30，导致例如中间体31，其在酸性条件下最终去保护后导致28。
合成21b的实验程序
在室温下向2-溴-4-氟-5-硝基苯酚21a(2g，8.47mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(40ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.3g，9.32mmol，1.10当量)。将溶液在室温下搅拌10min。添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(1.41ml，9.32mmol，1.10当量)并在80℃下搅拌1h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过色谱纯化，以得到21b(2.15g，75％)。
表30：
合成22a的实验程序
在室温下向4-溴-2-氟-1-硝基-苯21c(300g，1.36mol，1.00当量)和环戊胺(128g，1.50mol，1.10当量)在二甲基甲酰胺(2.5l)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(471g，3.41mol，2.50当量)。将溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水稀释。将获得的固体产物过滤并用水冲洗。将残余物在减压下干燥，以得到22a(300g，77.2％)。
使用不同的起始材料21和胺以类似的方式可获得以下中间体22(表31)。如果需要，将粗产物22通过色谱纯化。
表31：
合成23a的实验程序
在室温下向22a(200g，0.701mol，1.00当量)在1,4-二噁烷(1.4l)和水(600ml)中的搅拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(239g，0.77mol，1.10当量)和碳酸铯(570g，1.75mol，2.50当量)。将混合物用氩气脱气15min，然后在室温下添加四钯(8.11g，7.01mmol，0.01当量)。将混合物在100℃下搅拌16h。在完全转化成所需产物后，在减压下除去1,4-二噁烷，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将此混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤两次。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过柱色谱纯化，以得到23a(190g，69.9％)，将其用于下一步骤。
使用不同的起始材料22以类似的方式可获得以下中间体23(表32)。
表32：
合成23k的实验程序
将22a(120g，421mmol，1.00当量)溶解在1,4-二噁烷(1.2l)中。在室温下向此溶液中添加叔丁醇钠(80.9g，842mmol，2.00当量)，然后添加乙酸钯(II)(9.45g，42.1mmol，0.10当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24.4g，42.1mmol，0.10当量)。将此混合物搅拌10min。然后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(78.4g，421mmol，1.00当量)。将反应混合物加热至120℃持续16h。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土床过滤，然后用二氯甲烷和甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗化合物，将其通过柱色谱纯化以得到纯的23k(90.0g，54.8％)。
使用不同的胺以类似的方式可获得以下中间体23(表33)。
表33：
合成24a的实验程序
将钯(在碳上的10％，14.0g)添加到23a(65.0g，0.17mol，1.00当量)在THF(600ml)中的溶液中。将反应混合物在80PSI的氢气压力下在室温下搅拌14h。将反应通过硅藻土床过滤，然后用乙酸乙酯洗涤两次。将滤液在减压下浓缩，以得到24a(50.0g，82.9％)。
使用不同的起始材料23以类似的方式可获得以下中间体24(表34)。如果需要，将粗产物24通过色谱纯化。
表34：
合成24m的实验程序
向22a(40.0g，140mmol，1.00当量)在乙醇(280ml)和水(120ml)中的搅拌溶液中添加铁粉(39.2g，701mmol，5.00当量)和氯化铵(38.8g，701mmol，5.00当量)，并将混合物在80℃下搅拌16h。将反应冷却至室温并通过硅藻土床过滤，随后用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物用水洗涤三次并在真空中干燥，以得到24m(35.0g，97.8％)。
使用不同的起始材料22或23以类似的方式可获得以下中间体24(表35)。如果需要，将粗产物24通过色谱纯化。
表35：
合成25a的实验程序
在0℃下向24a(60.0g，167mmol，1.00当量)在甲醇(600ml)中的搅拌溶液中缓慢分批添加溴化氰(35.4g，334mmol，2.00当量)，并将反应混合物在室温下充分搅拌2h。然后将反应混合物浓缩，并将获得的残余物溶解在二氯甲烷中。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物用乙醚洗涤，以得到纯的25a(42.0g，65.4％)。
使用不同的起始材料24以类似的方式可获得以下中间体25(表36)。如果需要，将粗产物25通过色谱纯化。
表36：
合成25p的实验程序
将胺25c(250mg；0.810mmol；1.00当量)、二氧杂环戊硼烷(347mg；1.05mmol；1.30当量)、碳酸铯(528mg；1.62mmol；2.00当量)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)(XPhos 3G)(72.2mg；0.081mmol；0.10当量)吸收于DME(10.0mL)/水(2.0mL)中。将混合物用氩气脱气并在微波中在80℃下辐照30分钟。将反应混合物用DCM和水稀释。分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将产物通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，以得到所需产物25p(256mg，79.7％)。
表37：
合成25q和25r的实验程序
将氨基甲酸酯25p(256mg；0.646mmol；1.00当量)溶解在MeOH(10.0mL)中，并添加氢氧化钯(45.3mg；0.065mmol；0.10当量)。将反应器用N2冲洗并用7巴H2填充。将反应混合物在室温下搅拌20h。将催化剂通过硅藻土垫滤出，并在减压下除去溶剂。将产物经由制备型HPLC纯化，以得到呈顺式/反式混合物的所需化合物25q和25r(177mg；34.4％)。将顺式/反式异构体通过SFC分离，以得到25r(114.0mg；46.9％)。
表38：
合成26a的实验程序
在室温下向2-溴-4-氟-苯甲酸(27.5g，126mmol，1.15当量)在1,4-二噁烷(420ml)中的搅拌溶液中添加CDI(21.2g，131mmol，1.20当量)，并将反应混合物在95℃下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温并在室温下添加到25a(42.0g，109mmol，1.00当量)和HOBt(22.6g，147mmol，1.35当量)在1,4-二噁烷(420ml)中的溶液中。将混合物加热至95℃并在此温度下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将获得的残余物用水稀释。将沉淀的固体过滤并用乙醇洗涤，以得到26a(52.0g，81.3％)。
使用不同的起始材料25以类似的方式可获得以下中间体26(表39)。如果需要，将粗产物26通过色谱纯化。
表39：
合成29a的实验程序
在室温下向25a(100g，260mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(1000ml)中的搅拌溶液中添加5-溴-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(62.9g，260mmol，1.00当量)，并将反应混合物在120℃下充分搅拌14h。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱纯化，以得到29a(82.0g，54.1％)。
使用不同的起始材料25以类似的方式可获得以下中间体29(表40)。
表40：
合成27a的实验程序
在室温下向26a(52.0g，89.0mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(400ml)中的搅拌溶液中添加磷酸三钾(28.2g，133mmol，1.50当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水稀释。将沉淀的固体滤出并在减压下干燥。将粗产物用乙醇搅拌，过滤并干燥，以得到27a(42.0g，83.6％)。
使用不同的起始材料26以类似的方式可获得以下中间体27(表41)。如果需要，将粗产物27通过色谱纯化。
表41：
合成30a的实验程序
在室温下向29a(27.5g，47.0mmol，1.00当量)在1-甲基-4-吡咯烷酮(270ml)中的搅拌溶液中添加1,10-菲罗啉(phenonthrolene)(1.70g，9.44mmol，0.20当量)、碘化铜(4.49g，23.6mmol，0.50当量)和碳酸铯(23.1g，70.8mmol，1.50当量)，并将反应混合物用氮气脱气5min，并在120℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物用乙酸乙酯重结晶，以得到30a(6.60g，27.9％)。
使用不同的起始材料29以类似的方式可获得以下中间体30(表42)。如果需要，将粗产物30通过色谱纯化。
表42：
合成31a的实验程序
在室温下向30a(5.00g，10.0mmol，1.00当量)在乙腈(100ml)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(5.14g，30.0mmol，3.00当量)和氯化铜(I)(4.93g，50.0mmol，5.00当量)。在室温下向此反应混合物中逐滴添加亚硝酸钠(1.38g，20.0mmol，2.00当量)在水(20ml)中的溶液并搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并将获得的固体滤出并干燥。将残余物用碳酸钠溶液(pH约8)碱化并用二氯甲烷(含10％甲醇)萃取3次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，以得到31a(2.20g，42.4％)。
表43：
合成30c的实验程序
将30b(300mg，0.68mmol，1.00当量)、四氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯(333mg，1.70mmol，2.50当量)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(59.2mg，0.07mmol，0.10当量)悬浮在THF(6.00ml)中。在室温下向此反应混合物中逐滴添加在THF中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.76ml，4.76mmol，7.00当量)，用氩气冲洗5min并在85℃下搅拌20min。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液稀释。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，以得到30c(227mg，59.8％)。
使用不同的起始材料胺以类似的方式可获得以下中间体30c-30e(表44)。
表44：
合成30f的实验程序
将30d(185mg；0.444mmol；1.00当量)(粗品)悬浮在DCM(3.00mL)/DMF(3.00mL)中，添加三乙胺(0.34mL；2.45mmol；5.52当量)和(Boc)2O(200mg；0.916mmol；2.06当量)。将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物用DCM(15mL)和饱和NH4Cl(10mL)稀释。分离各层，并将水层用DCM(3x5mL)洗涤。将合并的有机层浓缩。将有机层浓缩并经由NP色谱纯化，以得到所需产物30f(132mg，57.5％)。
表45：
合成31b的实验程序
将胺30f(130mg；0.252mmol；1.00当量)溶解在冰乙酸(1.50mL)和乙腈(1.00mL)中。将混合物冷却至4℃，然后逐滴添加亚硝酸钠(17.4mg；0.252mmol；1.00当量)在水(0.50mL)中的溶液。将混合物在4℃下搅拌5min。添加溴化铜(I)(40.0mg；0.279mmol；1.11当量)和在水(1.50mL)中的47％-49％溴化氢，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物冷却至0℃并添加4M NaOH直至达到pH＝5。将混合物过滤，并将固体用2MNaOH(2mL)洗涤。将固体溶解在DCM(20mL)和水(10mL)中。分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，以得到所需产物31b(80mg，66.2％)。
使用不同的起始材料30以类似的方式可获得以下中间体31(表46)。
表46：
合成28a的实验程序
在0℃下向27a(42.0g，74.3mmol，1.00当量)在二氯甲烷(420ml)中的搅拌溶液中逐滴添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(186mL，743mmol，10.0当量)，并将反应在此温度下搅拌2h。将溶剂在减压下除去，并将获得的固体溶解在水中。将此水溶液通过饱和碳酸氢钠溶液(pH约8)碱化，以得到28a，将其过滤，用水冲洗并在真空中干燥(34.0g，98.4％)。
使用不同的起始材料27、30或31以类似的方式可获得以下中间体28(表47)。如果需要，将粗产物28通过色谱纯化。
表47：
合成28t的实验程序
在-20℃下向27l(0.5g，0.903mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中缓慢添加H3PO4(0.13g，1.355mmol，1.5当量)，并将反应在此温度下搅拌20min。将反应混合物用2N NaOH溶液碱化。将获得的固体滤出并干燥，以得到28t(0.4g，97.7％)。
表48：
合成28u的实验程序
在50mL圆底烧瓶中，将胺27m(170mg；0.293mmol；1.00当量)溶解在无水THF(4.000mL)中并在冰浴中冷却至0℃。添加碘甲烷(0.183mL；2.93mmol；10.0当量)，然后分批添加氢化钠(128mg；2.93mmol；10.0当量)。除去冰浴并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥并在减压下浓缩。将粗产物28u(233.0mg；133.8％)不经进一步纯化用于下一步骤。
表49
朝向中间体28”的合成
方案6：中间体28”的合成。
可以通过标准的醚切割实现对中间体28'的进一步修饰，导致32。正交保护基团策略导致中间体33，其在碳酸盐切割后产生中间体34。可使用苯酚来例如使用光延型反应或烷基化反应条件安装各种残基，从而导致中间体35。使用酸性条件使35去保护导致进一步修饰的中间体28”。
合成32a的实验程序
在0℃下向27c(42.0g，71.0mmol，1.00当量)在二氯甲烷(420ml)中的搅拌溶液中缓慢逐滴添加三溴化硼(21.2g，85.0mmol，1.20当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂，并将获得的粗产物32a用于下一步骤。(40.0g，117.8％)。
表50：
合成33a的实验程序
在室温下向32a(20.0g，42.0mmol，1.00当量)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(21.0g，208mmol，5.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后在室温下添加二碳酸二叔丁酯(9.97g，46.0mmol，1.10当量)持续16h。将反应混合物用在二氯甲烷中的10％甲醇和水稀释。将有机层分离，并将水层用在二氯甲烷中的10％甲醇再次萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱纯化，以得到33a(20.0g，70.6％)。
表51：
合成34a的实验程序
在室温下向33a(20.0g，29.0mmol，1.00当量)在甲醇(200ml)中的搅拌溶液中添加在水(50ml)中的氢氧化钠(4.69g，117mmol，4.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物用饱和柠檬酸溶液酸化至最高pH约6。将沉淀的固体滤出，用醚洗涤并在真空中干燥，以得到34a(17.0g，99.6％)。
表52：
合成35a的实验程序
向醇34a(4.35g，6.18mmol，1.00当量)和[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基甲磺酸酯(1.67g，9.27mmol，1.5当量)在DMF(40ml)中的搅拌溶液中添加碳酸二钾(2.56g，18.5mmol，3.0当量)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(400mL)中，在室温下搅拌30min。将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在真空中干燥，以得到35a(4.7g，116％)。
使用不同的磺酸酯以类似的方式可获得以下中间体35(表53)。
表53：
合成35g的实验程序
将34a(0.205g，0.353mmol，1.00当量)、三苯基膦(0.148g，0.564mmol，1.60当量)和1-羟乙基-4-甲基-哌嗪(0.076g，0.529mmol，1.50当量)溶解在无水THF(3mL)中。然后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.103mL，0.529mmol，1.50当量)。将反应在室温下搅拌l h。将混合物倒入水中并搅拌15min。将形成的固体滤出，用水洗涤并干燥。将残余物通过正相色谱纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，以得到35g(0.12g，49.3％)。
表54：
合成28v的实验程序
向35a(4.8g，7.18mmol，1.00当量)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL，40.0mmol，5.6当量)，并将反应在50℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将获得的固体溶解在水中。将此水溶液用饱和碳酸氢钠溶液(pH约8)碱化并用DCM(250ml)萃取。将水层用DCM(2×250ml)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩，以得到28v(4.1g，100％)。
使用不同的起始材料35以类似的方式可获得以下中间体28(表55)。如果需要，将粗产物28通过色谱纯化。
表55：
朝向化合物42的合成
方案7：朝向化合物42的合成
由于它们的模块结构，有各种各样的朝向式42的化合物的路径。所有使用的方法都从常见的中间体10或11开始。
方法D：可以使用例如标准烷基化或还原胺化反应将中间体10或11附接到化合物28，导致中间体36。可以经由酸性去保护和随后使用如HATU或T3P的偶联试剂与中间体37酰胺偶联，将中间体36转化为化合物42。
方法E：将中间体10或11在酸性条件下去保护，并经由使用如HATU或T3P的标准偶联试剂与中间体37酰胺偶联，将所述中间体转化为中间体38。然后将中间体38用化合物28在碱性烷基化条件下烷基化，导致化合物42。
方法F：将中间体36在酸性条件下去保护，并在标准酰胺偶联反应条件下使用如HATU、CDI或T3P的试剂与中间体39偶联为中间体40。随后的酸性去保护和另一酰胺偶联导致化合物42。
如技术人员将理解的，式42的化合物是式(III)的化合物。
方法E朝向中间体37的合成
方案8：中间体37的合成
将脯氨酸43中的羧酸保护为苄基酯，导致中间体44。随后在酸性条件下将胺去保护然后进行标准酰胺偶联导致中间体45。使用标准条件将胺去保护然后进行酰胺偶联导致中间体46。使用氢解切割苄基酯导致中间体37。
合成44a的实验程序
在冰冷却条件下，向Boc-Hyp-OH(135g，580mmol，1.0当量)在THF(700mL)中的搅拌溶液中添加苄基溴(76.3mL，642mmol，1.1当量)，随后添加三乙胺(89.5mL，642mmol，1.1当量)。将反应物料在室温下搅拌17h。在反应完成后，将所得混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。然后将获得的粗品用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将所得粗品通过硅胶柱色谱(环己烷/EtOAc)纯化，以得到所需产物44a(150g，80.2％)。
表56：
合成45a的实验程序
在冰冷却条件下，向44a(50.0g，155mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷((100mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(100mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯共沸，以得到呈固体盐酸盐的所需产物44'a(34.0g，85.1％)。将产物作为粗产物用于下一步骤。
向Boc-Tle-OH(500mg，2.16mmol，1.0当量)在MeCN(12mL)中的搅拌溶液中添加粗化合物44'a(625mg，2.38mmol，1.1当量)、HATU(1174mg，3.03mmol，1.4当量)和TEA(1.56mL，10.8mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗化合物，将其通过柱色谱纯化以得到纯的45a(852mg，91.0％)。
使用不同的受保护氨基酸以类似的方式可获得以下中间体45(表57)。如果需要，将粗产物45通过色谱纯化。
表57：
合成45'a的实验程序
向45a(323mg，0.743mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的4NHCl(1mL)。将反应混合物在60℃下搅拌20min。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈盐酸盐的所需产物45'a(261mg，95.0％)。将粗产物用于下一步骤。
表58：
合成45'b的实验程序
向45b(1.16g，2.26mmol)在DCE(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL)。将反应混合物在60℃下搅拌30min。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到所需产物45'b(838mg，90％)。将粗产物用于下一步骤。
使用不同的起始材料45以类似的方式可获得以下中间体45'(表59)。将粗产物45'不经进一步纯化用于下一步骤。
表59：
合成46a的实验程序
向1-氟环丙烷甲酸(18.8g，0.181mol，1.1当量)在DCM(641mL)中的搅拌溶液中添加HATU(81.1g，0.213mol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌20min。添加DIPEA(88.6mL，0.509mol，3.1当量)和化合物45'a(64.1g，0.164mol，1当量)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并用300mL的柠檬酸淬灭。将萃取的有机相用300mL的饱和碳酸氢钠溶液和100mL的水洗涤。将有机相在减压下浓缩，以得到所需产物46a(69.1g，97.5％)。
使用不同的化合物45'和羧酸以类似的方式可获得以下中间体46(表60)。如果需要，将粗产物46通过色谱纯化。
表60：
合成37a的实验程序
将钯(在碳上的10％，6.81g)添加到46a(13.5g，32.1mmol，1.0当量)在MeOH(140mL)中的溶液中。将反应混合物在80PSI的氢气压力下在室温下搅拌12h。将反应通过硅藻土床过滤，然后用醚洗涤两次。将滤液在减压下浓缩，以得到37a(8.10g，76.4％)。
使用不同的起始材料46以类似的方式可获得以下中间体37(表61)。如果需要，将粗产物37通过色谱纯化。
表61：
使用方法D朝向中间体36的合成
合成36a的实验程序
在50mL圆底烧瓶中，将氨基甲酸酯10f(398mg；0.825mmol；1.00当量)和4-溴-7-环戊基-9-(4-哌啶基)苯并咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-酮28a(595mg；1.28mmol；1.30当量)吸收于NMP(5mL)和乙腈(5mL)中。然后添加碳酸钾(272mg；1.97mmol；2.00当量)和碘化钾(327mg；1.97mmol；2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM和水稀释。分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，通过相分离器筒并浓缩。将残余物溶解在ACN/H2O中，通过针筒式滤器过滤并通过柱色谱纯化，以得到所需产物36a(616mg，74％)。
使用不同的起始材料10以类似的方式可获得以下中间体36(表62)。如果需要，将粗产物36通过色谱纯化。
表62：
合成36ac的实验程序
将36v(0.227g，0.245mmol，1.00当量)溶解在无水DCM(6.7mL)中并冷却至0℃。然后添加三甲基甲硅烷基碘化物(在DCM中的1M)(2.201mL，2.202mmol，9.00当量)，并将反应在室温下搅拌2天。将混合物用水/甲醇稀释，过滤并通过反相色谱纯化。将产物级分合并并冻干，以得到36ac(0.128g，64.3％)。
表63：
合成36ad的实验程序
将36ac(0.128g，0.157mmol，1.00当量)溶解在无水DCM(2mL)中。然后添加二碳酸二叔丁酯(0.052g，0.236mmol，1.50当量)和三乙胺(0.087mL，0.629mmol，4.00当量)，并将反应在室温下搅拌3h。将混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将有机相分离，干燥并在减压下浓缩，以得到粗36ad(0.143g，99.5％)。
表64：
合成36ae的实验程序
将36ad(0.116g，0.127mmol，1.00当量)连同三乙胺(0.044mL，0.317mmol，2.50当量)一起溶解在无水DCM(1mL)中。然后在室温下逐滴添加甲磺酰氯(0.020mL，0.254mmol，2.00当量)。将混合物搅拌1h。将反应混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液稀释并搅拌5min。将有机相分离，干燥并在减压下浓缩，以得到粗36ae(0.131g，100％)。
表65：
合成36af的实验程序
将36ae(0.043g，0.043mmol，1.00当量)连同吗啉(0.005mL，0.052mmol，1.20当量)一起溶解在无水NMP(1mL)中。然后添加DIPEA(0.037mL，0.217mmol，5.00当量)，并将混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物用水和乙腈稀释，过滤并通过反相色谱纯化，以得到36af(0.018g，42.2％)。
表66：
合成36ag的实验程序
将中间体28a(28.5mg；0.061mmol；150mol％)悬浮在二氯乙烷(600μL)中并添加氨基甲酸酯11a(17.0mg；0.041mmol；100mol％)。将混合物加热至50℃，在此温度下添加三乙酰氧基硼氢化钠(17.3mg；0.082mmol；200mol％)，并将混合物在50℃下搅拌30min。将反应冷却至室温并用水淬灭。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在水/甲醇中并碱化，然后通过反相色谱纯化，以得到所需产物36ah(33mg，93％产率)。
表67：
合成36ah的实验程序
将中间体28q(30.0mg；0.062mmol；1.00当量)在二氯乙烷(1.00mL)中的悬浮液和三乙酰氧基硼氢化钠(70.0mg；0.314mmol；5.02当量)加热至60℃。然后添加氨基甲酸酯20a(29.0mg；0.072mmol；1.15当量)在二氯乙烷(1.00mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用DCM(3mL)和水(7mL)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x4mL)洗涤。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，以得到所需产物36ah(24mg，44％产率)。
使用不同的起始材料20以类似的方式可获得以下中间体36(表68)。如果需要，将粗产物36通过色谱纯化。
表68：
方法D：
合成化合物42a的实验程序
在100mL圆底烧瓶中，将氨基甲酸酯36a(615mg；0.722mmol；1.00当量)溶解在甲醇(5mL)中，并添加在二噁烷中的4N HCl(5mL；20.0mmol；27.7当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，并将中间体36'a不经进一步纯化用于下一步骤(假定100％产率)。
在100mL圆底烧瓶中，将羧酸37a(300mg；0.865mmol；1.20当量)、胺36'a(542mg；0.721mmol；1.00当量)和HATU(420mg；1.08mmol；1.50当量)吸收于DMF(5mL)中，并添加N,N-二异丙基乙胺(0.992mL；5.77mmol；8.00当量)。将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层用水和饱和NH4Cl溶液洗涤，通过相分离器筒并在减压下浓缩。将残余物用ACN/H2O稀释，通过针筒式滤器过滤并通过制备型HPLC纯化。将产物42a经由柱色谱分离(71％产率，540mg)。
使用不同的起始材料36和37以类似的方式可获得以下中间体42(表69)。如果需要，将粗产物42通过色谱纯化。分析方法通常显示[M+2H]++或[M+2H]++/2。
表69：
合成42am的实验程序
将化合物42al(30.0mg；26.3μmol；100mol％)溶解在超干二氯甲烷(1.00mL)中。添加碘三甲基硅烷(0.05mL；52.0μmol；198mol％)并将反应混合物在室温下搅拌24h。添加另外的碘三甲基硅烷(0.10mL；104μmol；395mol％)并将反应混合物在室温下搅拌24h。在减压下除去溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化，以得到所需产物42am(20mg，68％)。
表70：
方法E：
合成10'a的实验程序
将醇10a(1.61g，344mmol，1当量)溶解在MeOH(10mL)中，并添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(2mL)。将反应混合物在60℃下搅拌1.5h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈盐酸盐的所需产物10'a(1.20g，95％)。将产物作为粗产物用于下一步骤。
使用不同的起始材料10以类似的方式可获得以下中间体10’(表71)。
表71：
合成38a的实验程序
将羧酸37a(1.48g，4.08mmol，1.3当量)溶解在DMF(10mL)中，并添加HATU(2.14g，5.64mmol，1.8当量)和DIPEA(3.1mL，18.8mmol，6当量)。将反应混合物在室温下搅拌5min。向此溶液中添加溶解在DMF(1mL)中的胺10'a(1.16g，3.13mmol，1当量)。将反应混合物在室温下再搅拌30min。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗化合物，将其通过柱色谱纯化以得到纯的38a(1.55g，72.8％)。
使用不同的起始材料10'和37以类似的方式可获得以下中间体38(表72)。如果需要，将粗产物38通过色谱纯化。
表72：
经由方法E朝向化合物42的合成
方案9：化合物42的合成。
可以使用标准烷基化反应条件使用例如胺28和带有离去基团如甲磺酸酯的中间体38来实现最终分子42的合成。
合成化合物42an的实验程序
将中间体28v(25.0mg；0.044mmol；1.00当量)、甲磺酸酯38g(33.6mg；0.044mmol；1.00当量)、碘化钾(14.7mg；0.088mmol；2.00当量)和DIPEA(23μL；0.133mmol；3.00当量)悬浮在NMP(1.50mL)中。将混合物用氩气冲洗3min。然后将反应混合物加热至95℃并在此温度下搅拌22h。将反应混合物用DCM(3mL)和半饱和NH4Cl溶液(3mL)稀释。分离有机层，并将水层用DCM(2x3mL)洗涤。将有机层合并并浓缩，并通过柱色谱纯化，以得到所需产物42an(17mg，31％产率)。
使用不同的起始材料28和38以类似的方式可获得以下中间体42(表73)。如果需要，将粗产物42通过色谱纯化。
表73：
使用方法F朝向化合物42的合成
方案10：化合物42的合成。
经由标准酰胺偶联，然后在碱性条件下将酯皂化来合成中间体39。在酸性去保护后，将化合物36用于与中间体39的酰胺偶联，导致中间体40。随后在酸性条件下去保护，随后使用例如HATU或T3P作为偶联试剂进行标准酰胺偶联，获得化合物42。
合成39a的实验程序
在0℃下向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酸(10.0g；43.2mmol；1.0当量)在DMF(70.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIPEA(37.7mL；216mmol；5.0当量)，并在5min后添加HATU(19.7g；51.9mmol；1.2当量)和(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(7.07g；38.9mmol；0.90当量)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。将粗化合物通过柱色谱纯化，以得到所需产物39'a(12.0g，77.4％)。
向甲酯39'a(12.0g；33.5mmol；1.0当量)在水:THF(1:2)(130mL)中的搅拌溶液中添加LiOH H2O(2.81g；66.9mmol；2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用1M HCl溶液酸化。将形成的沉淀物滤出，以得到39a(11.0g，95.4％)。
表74：
合成40a的实验程序
将氨基甲酸酯36h(1.10g；1.33mmol；1.0当量)溶解在甲醇(20mL)中，并添加在二噁烷中的4N HCl(8.0mL；32.0mmol；24.1当量)。将反应混合物在45℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂，以得到呈盐酸盐的所需胺40'a(估计产量：1.00g，98.5％)。
将羧酸40'a(0.87g；2.48mmol；1.50当量)和HATU(0.94g；2.48mmol；1.50当量)溶解在MeCN(6.0mL)中，并添加TEA(0.72mL；4.98mmol；3.0当量)。将混合物在室温下搅拌5min，然后添加到胺40'a(1.20g；1.65mmol；1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10min。将混合物过滤并通过柱色谱纯化，以得到所需产物40a(1.31g，75％)。
使用不同的起始材料36以类似的方式可获得以下中间体40(表75)。如果需要，将粗产物40通过色谱纯化。
表75
合成化合物42bb的实验程序
将氨基甲酸酯40a(1.40g；1.33mmol；1.00当量)溶解在MeOH(7.00mL)中，并添加在二噁烷中的4M HCl(5.00mL；20.0mmol；15.0当量)。将反应混合物在45℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解在DCM(50mL)中并用2M NaOH(40mL)洗涤。将水层用DCM(2x15mL)洗涤。将合并的有机层用水(30mL)洗涤。将有机层浓缩，溶解在ACN/水中并冷冻干燥，以得到所需产物42'bb(1.26g，99％产率)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
将羧酸41a(2.73mg；0.027mmol；1.30当量)和HATU(11.9mg；0.032mmol；1.50当量)溶解在DMF(0.300mL)中，并添加TEA(10.0μL；0.069mmol；3.29当量)。将混合物在室温下搅拌15min。然后添加羧酰胺42'bb(20.0mg；0.021mmol；1.00当量)，并将混合物在室温下搅拌40min。将反应混合物用ACN/水稀释，通过针筒式滤器过滤，并通过柱色谱纯化，以得到所需产物42bb(15mg，69％产率)。
使用不同的起始材料40和41以类似的方式可获得以下中间体42(表76)。如果需要，将粗产物42通过色谱纯化。
表76：
朝向化合物42”'的合成
方案11：化合物42”'的合成
经由方法G合成化合物42bj的实验程序
将仲醇42h(50mg；0.048mmol；1.0当量)溶解在吡啶(1.00mL)中，并添加乙酸酐(0.500mL；5.22mmol；110当量)，并将混合物在50℃下搅拌30min。将反应冷却至室温，用MeCN/水稀释，并通过RP色谱纯化，以得到42bj(42mg，69％)。
表77：
经由方法H合成化合物42bk的实验程序
将仲醇42a(40mg；0.038mmol；1.0当量)溶解在无水DCM(0.400mL)中并冷却至0℃。然后缓慢添加戊酰氯(0.027mL；0.226mmol；6.0当量)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应用MeOH淬灭并搅拌20分钟。在减压下除去溶剂。将粗品溶解在MeCN/水中，用DIPEA碱化并通过RP色谱纯化，以得到42bk(27mg，62％)。
表78：
药物配制品实施例
安瓿溶液
根据式(I)的活性物质 50mg
氯化钠 50mg
注射用水 5mL
将活性物质溶解于处于自身pH或任选地处于pH 5.5至6.5的水中，并且添加氯化钠使其等渗。将获得的溶液过滤除去热原，并且将滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并且通过熔融密封。所述安瓿含有5mg、25mg和50mg的活性物质。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
A是-C(R2)-或-N-；
R1是卤素或-NH2；
R2选自：氢、卤素和-OX；
R3选自：卤素、C5-7-碳环基和4-12元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或4-12元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基、-NRaRb、-N(Ra)COORb和-COORa；
R4选自：C1-4-烷基、C3-6-碳环基和4-6元杂环基，其中所述C3-6-碳环基或4-6元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-OH；
X选自：氢、C1-4-烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-(CH2)n-[O(CH2)2]m-Y和4-7元杂环基，其中所述C1-4-烷基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-COORa和-NRaRb；
Y选自：-ORa、-NRaRb和任选地被至少一个选自以下的取代基取代的4-7元杂环基：C1-3-烷基、-COORa和-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-4-烷基；
n是选自以下的整数：1、2、3和4；
m是选自以下的整数：0、1、2、3、4和5；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
n是1、2或3；和/或
m是0或1；
或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：氢、氟、-OCH3、
或其盐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自：乙基、 或其盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
或其盐。
6.一种式(II)的化合物：
其中：
A、R1和R4是如前述权利要求中任一项所定义的；
R3是C5-7-碳环基或4-12元杂环基，其中所述C5-7-碳环基或4-12元杂环基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1-3-烷基和-NRaRb；其中Ra和Rb是如权利要求1中所定义的；L是任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-15-烷基：C3-5-碳环基和-OH，其中所述C1-15-烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代；
或其盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3选自：
或其盐。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中：
L是任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的直链C1-8-烷基：C1-3-烷基、C3-5-碳环基和-OH，其中所述直链C1-8-烷基的任何一个或多个碳原子任选地被氧或氮替代；或其盐。
9.一种缀合物，所述缀合物包含：
-根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物、
-接头、和
-E3泛素连接酶结合部分，
其中所述接头将所述式(I)的化合物与所述E3泛素连接酶结合部分连接；
或其盐。
10.一种式(III)的化合物：
其中：
A、R1和R4是如前述权利要求中任一项所定义的；
R3和L是如权利要求6至8中任一项所定义的；
E是式(IIIa)的基团：
其中：
R5选自：氢、C1-3-烷基和-COORa；
R6是氢或-C(O)C1-5烷基；
R7选自：卤素、-NRaRb、-CN、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、-C(O)OC1-3-烷基、C3-7-碳环基和4-7元杂环基；
或R7是C3-5-烷基，其连同与R7键合的环丙基一起形成碳环基；
R8是：
任选地被C3-4-碳环基取代的支链C3-6-烷基；
或任选地被至少一个选自以下的取代基取代的C4-11-碳环基：C1-3-烷基和卤素；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-4-烷基；
*表示与L键合的原子；
或其盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
R5选自：氢、甲基和-C(O)OCH2CH3；
R6选自：氢、-C(O)CH3和-C(O)(CH2)3CH3；
R7选自：氟、-N(CH3)2、-CN、甲基、-CF3、-C(O)OCH3、环丙基、
并且
R8选自：
或其盐。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中L选自：
其中---R3表示L与R3之间的键，并且E---表示E与L之间的键；
或其盐。
13.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，所述缀合物或化合物选自：
或其盐。
14.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
15.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗和/或预防癌症中使用。
16.根据权利要求15所述的用于所述用途的缀合物、化合物或药学上可接受的盐，其中所述缀合物、化合物或药学上可接受的盐与至少一种其他药理学活性物质组合施用。
17.一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述缀合物、化合物或药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合施用。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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