EA035197B1 - 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-4-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1 - Google Patents

1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-4-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1 Download PDF

Info

Publication number
EA035197B1
EA035197B1 EA201891897A EA201891897A EA035197B1 EA 035197 B1 EA035197 B1 EA 035197B1 EA 201891897 A EA201891897 A EA 201891897A EA 201891897 A EA201891897 A EA 201891897A EA 035197 B1 EA035197 B1 EA 035197B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyridin
tetrahydropyran
group
Prior art date
Application number
EA201891897A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891897A1 (ru
Inventor
Карстен Джухл
Миккел Джессинг
Мортен Ланггард
Пауло Хорхе Виейра Витал
Мауро Мариго
Ян Келер
Ларс Кин Расмуссен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201891897A1 publication Critical patent/EA201891897A1/ru
Publication of EA035197B1 publication Critical patent/EA035197B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-оны и 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-оны формулы (I) в качестве ингибиторов PDE1 и их применение в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств.

Description

Область изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, являющиеся ингибиторами фермента PDE1, и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с применением соединений по настоящему изобретению.
Предпосылки изобретения
На всем протяжении настоящего изобретения приводятся ссылки на различные публикации во всей полноте. Раскрытия этих публикаций, тем самым, включены в настоящее описание посредством ссылки для более полного описания состояния уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.
Вторичные посредники циклические нуклеотиды (cN), как циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), играют основную роль во внутриклеточном каскаде передачи сигналов, регулируя cN-зависимые протеинкиназы (PKA и PKG), ЕРАС (активируемые сАМР обменные белки), фосфопротеинфосфатазы и/или cN-управляемые катионные каналы. В нейронах это предусматривает активацию сАМР- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в ранней регуляции синаптической передачи, а также в дифференциации и выживании нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP строго регулируются скоростью биосинтеза при помощи циклаз и скоростью деградации при помощи фосфодиэстераз (PDE, ЕС 3.1.4.17). PDE представляют собой гидролазы, включающие два металла, которые инактивируют cAMP/cGMP посредством каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат. Поскольку PDE являются единственными средствами деградации циклических нуклеотидов сАМР и cGMP в клетках, PDE играют незаменимую роль в передаче сигналов с участием циклических нуклеотидов. Виды каталитической активности PDE обеспечивают разрушение cN в пределах диапазона cN-концентраций во всех клетках, а их разнообразные регуляторные механизмы обеспечивают интеграцию и взаимовлияние с бесчисленными сигнальными путями.
Конкретные PDE нацеливаются в отдельные компартменты в пределах клеток, где они контролируют уровень cN и формируют микросреду для множества различных сигналосом cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol. Rev. 2011, 91:651-690).
Исходя из субстратной специфичности, семейства PDE можно разделить на три группы:
1) сАМР-специфические PDE, которые включают PDE4, PDE7 и PDE8;
2) cGMP-селективные ферменты - PDE5 и PDE9;
3) двухсубстратные PDE - PDE1, PDE2, PDE3, а также PDE10 и PDE11.
Ранее обозначаемая как кальмодулин-стимулируемая PDE (CaM-PDE), PDE1 является уникальной тем, что она регулируется зависимым от Са2+ образом с помощью кальмодулина (СаМ, Са2+-связывающий белок массой 16 кДа) в комплексе с четырьмя Са2+ (обзор см. в Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol. Rev. 2011, 91:651-690). Таким образом, PDE1 представляет вызывающую интерес регуляторную связь между циклическими нуклеотидами и внутриклеточным Са2+. Семейство PDE1 кодируется тремя генами: PDE1A (картирован на хромосоме человека 2q32), PDE1B (положение на хромосоме человека, hcl: 12q13) и PDE1C (hcl: 7p14.3). Они имеют альтернативные промоторы и за счет альтернативного сплайсинга образуют множество белков, которые отличаются своими регуляторными свойствами, сродством к субстрату, специфическими активностями, константами активации СаМ, распределением в тканях и молекулярной массой. У человека идентифицировано более 10 изоформ. Их молекулярная масса варьирует от 58 до 86 кДа на мономер. N-концевой регуляторный домен, который содержит два Са2+/СаМ-связывающих домена и два сайта фосфорилирования, разграничивает эти соответствующие белки и модулирует их биохимические функции. PDE1 представляет собой двухсубстратную PDE, при этом подтип PDE1C характеризуется одинаковой активностью в отношении сАМР и cGMP (Km-1-3 мкМ), в то время как подтипы PDE^ и PDEW характеризуются предпочтением в отношении cGMP (Km для cGMP -1-3 мкМ, а для сАМР -10-30 мкМ).
Большие количества подтипов PDE1 отмечены в головном мозге, и они локализованы, главным образом, в полосатом теле (PDE1B), гиппокампе (PDE1A) и коре больших полушарий (PDE1A), и такая локализация является консервативной для разных видов (Amy Bernard et al. Neuron, 2012, 73, 1083-1099). В коре больших полушарий PDE1A присутствует главным образом в глубоких слоях 5 и 6 коры больших полушарий (выходные слои), и ее применяют в качестве специфического маркера для глубоких слоев коры больших полушарий. Ингибиторы PDE1 повышают уровни вторичных посредников cN, что приводит к повышенной возбудимости нейронов.
Таким образом, PDE1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных путей передачи сигналов, преимущественно в нервной системе, а ингибиторы PDE1 могут повышать уровни вторичных посредников cAMP/cGMP, что приводит к модуляции процессов в нейронах и к экспрессии генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротрофических факторов и нейропротекторных молекул. Такие свойства повышения нейрональной пластичности вместе с модуляцией синапти- 1 035197 ческой передачи делают ингибиторы PDE1 хорошими кандидатами в качестве терапевтических средств для многих неврологических и психических патологических состояний. Оценка ингибиторов PDE1 в животных моделях (для ознакомления см., например, Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354 и Medina, A.E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) свидетельствовала о потенциале для терапевтического применения ингибиторов PDE1 при неврологических расстройствах, таких как, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, и при психических расстройствах, таких как, например, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), синдром беспокойных ног, депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS). Также были представлены заявки на патент, в которых заявлялось, что ингибиторы PDE1 применимы при заболеваниях, течение которых может облегчаться при усилении передачи сигнала с участием прогестерона, таких как половая дисфункция у женщин (например, WO 2008/070095).
В патентных заявках WO 2008/139293 и WO 2010/084438 (Pfizer Inc.) и WO 2004/099211 (Bayer AG) раскрыты 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-b]пиримидин-4-оны в качестве ингибиторов PDE9.
Соединения по настоящему изобретению могут обеспечить альтернативу современным находящимся в продаже средствам для лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, средствам, которые не являются эффективными для всех пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения.
Краткое описание изобретения
Ферменты PDE1 экспрессируются в центральной нервной системе (CNS), что делает это семейство генов перспективным источником новых мишеней для лечения психических и нейродегенеративных расстройств.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются ингибиторами PDE1 и как таковые применимы для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Предпочтительно указанные соединения являются по меньшей мере в десять раз более сильными в качестве ингибиторов PDE1, чем ингибиторов PDE9, что предотвращает потенциальные нежелательные эффекты, ассоциированные с ингибированием PDE9.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I) где Y представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С2-С8-алкила, насыщенного моноциклического Cз-C8-циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы;
R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного Ci-C.'8-алкила. фенила, бензо[1,3]диоксола и насыщенного моноциклического Сз-С8-циклоалкила; или
R2 представляет собой фенил, замещенный один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и метоксигруппы; или
R2 представляет собой пиридинил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси-, С1-С3-фторалкокси-, С3-С4-циклоалкокси- и С4-С5-метилциклоалкоксигруппы; или
R2 выбран из группы, состоящей из 5-членных гетероарилов, замещенных С1-С3-алкилом;
R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С3-алкила и насыщенного моноциклического С3-С8-циклоалкила; каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, С1-С3-алкоксигруппы, фенила, диалкиламина и оксетана;
и их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Ссылка на соединение (I) включает свободное основание соединения (I), фармацевтически приемлемые соли соединения (I), такие как соли присоединения кислоты соединения (I), рацемические смеси соединения (I) или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер соединения (I) и полиморфные и аморфные формы соединения (I), а также таутомерные формы соединения (I). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для терапевтического применения.
- 2 035197
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или формообразующих.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Определения
Ферменты PDE1.
Семейство изозимов PDE1 включает многочисленные изоформы PDE1, образованные как сплайсварианты. Оно включает три подтипа, PDE1A, PDE1B и PDE1C, которые дополнительно подразделяются на различные изоформы. В контексте настоящего изобретения PDE1 и ферменты PDE1 являются синонимами и относятся к ферментам PDE1A, PDEW и PDE1C, а также к их изоформам, если не указано иное.
Ингибиторы PDE1 и ингибиторы PDE9.
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором PDE1, если количество, требуемое для достижения уровня IC50 в отношении какой-либо из трех изоформ PDE1, составляет 10 мкмоль/л или меньше, предпочтительно менее 9 мкмоль/л, например 8 мкмоль/л или меньше, например 7 мкмоль/л или меньше, например 6 мкмоль/л или меньше, например 5 мкмоль/л или меньше, например 4 мкмоль/л или меньше, например 3 мкмоль/л или меньше, более предпочтительно 2 мкмоль/л или меньше, например 1 мкмоль/л или меньше, в частности 500 нМ или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления количество ингибитора PDE1, требуемое для достижения уровня IC50 в отношении PDE1B, составляет 400 нМ или меньше, например 300 нМ или меньше, 200 нМ или меньше, 100 нМ или меньше или даже 80 нМ или меньше, например 50 нМ или меньше, например 25 нМ или меньше.
В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются по меньшей мере в десять раз более сильными в качестве ингибиторов PDE1, чем ингибиторов PDE9, т.е. количество соединения, требуемое для достижения уровня IC50 в отношении одной или нескольких из трех изоформ PDE1, является по меньшей мере в десять раз меньшим, чем количество того же соединения, требуемое для достижения уровня IC50 в отношении фермента PDE9.
Заместители.
В данном контексте необязательно замещенный означает, что указанная частица может быть замещена, а может быть и нет и, если она замещена, содержит один, два или три заместителя. Если заместители не указаны в случае необязательно замещенной частицы, то подразумевается, что положение занято атомом водорода.
Используемые в контексте настоящего изобретения термины галогено и галоген используются взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Приведенный диапазон может взаимозаменяемо обозначаться с помощью - (тире) или словами от до, например термин G-G-алкил эквивалентен термину алкил от C1 до С3.
Термины G-G-алкил, C1-C4-алкил, G-G-алкил, G-G-алкил, G-G-алкил и G-G-алкил относятся к линейному (т.е. неразветвленному) или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему от одного до восьми атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают, без ограничения, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, н-гексил, н-гептил и н-октил.
Термин насыщенный моноциклический G-G-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и циклооктилу.
- 3 035197
Термин гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от 1 до 5 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы.
Термин диалкиламин относится к аминогруппе, замещенной двумя группами С^С3-алкила.
Термин С3-С4-алкоксигруппа относится к фрагменту формулы -OR', где R' обозначает С1-С3-алкил, как определено выше, С1-С3-фторалкоксигруппа относится к С1-С3-алкоксигруппе, замещенной одним или несколькими атомами фтора.
Термин С3-С4-циклоалкоксигруппа относится к фрагменту формулы -OR', где R' представляет собой насыщенную моноциклическую группу С3-С4-циклоалкила. Термин С4-С5-метилциклоалкоксигруппа относится к группе метила, замещенной С4-С5-циклоалкоксигруппой.
Изомерные и таутомерные формы.
Если соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений будет, если не указано иное, охватывать энантиомерно или диастереомерно чистое соединение, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении.
Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в разных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать данные соединения, охвачены объемом настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, то такие соли получают общепринятым путем при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы (I) молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Ниже описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.
Фармацевтически приемлемые соли в настоящем контексте предназначены для обозначения нетоксичных, то есть физиологически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли, образованные органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотистая кислота, серная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, салициловая кислота, сахарин и сульфокислоты, такие как метансульфокислота, этансульфокислота, толуолсульфокислота и бензолсульфокислота. Некоторые из перечисленных выше кислот представляют собой двухили трехосновные кислоты, то есть кислоты, содержащие два или три подвижных атома водорода, такие как фосфорная кислота, серная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота.
Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в Stahl and Wermuth (Eds) Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use, Wiley-УСН, 2008.
Терапевтически эффективное количество.
В данном контексте термин терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определения соответствующей дозировки можно достигнуть с применением общепринятых экспериментов, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в пределах компетенции квалифицированного врача.
Лечение и лечить.
В данном контексте выражения лечение или лечить предназначены для обозначения контроля и ухода за пациентом с целью облегчения, прекращения, частичного прекращения или задержки развития клинического проявления заболевания, или вылечивания заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
Пути введения.
Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, трансбуккальный, подъязычный, чрескожный и парентеральный, например подкожный, внутримышечный и внутривенный пути, при этом пероральный путь является предпочтительным.
Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы патологического состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.
- 4 035197
Фармацевтические составы и формообразующие.
В последующем, термин формообразующее или фармацевтически приемлемое формообразующее относится к фармацевтическим формообразующим, включая, но не ограничиваясь этим, наполнители, средства против прилипания, связующие, покрытия, красители, разрыхлители, вкусовые добавки, вещества, улучшающие скольжение, смазки, консерванты, сорбенты, подсластители, растворители, носители и вспомогательные средства.
В настоящем изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми формообразующими в соответствии с традиционными методиками, такими как те, которые раскрыты в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), такое как одно из соединений, раскрытых в Экспериментальном разделе данного документа.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и гранулы; и жидкие пероральные лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, суспензии и сиропы, а также порошки и гранулы для растворения или суспендирования в подходящей жидкости.
Твердые пероральные лекарственные формы могут быть в виде отдельных единиц, (например, таблеток или твердых или мягких капсул), каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного начала и, предпочтительно, одно или несклько подходящих формообразующих. При необходимости, твердые лекарственные формы можно покрывать оболочкой разных типов, таких как энтеросолюбильные оболочки, или их можно составлять так, чтобы обеспечивать регулируемое высвобождение активного начала, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. Если это применимо, твердая лекарственная форма может представлять собой лекарственную форму, распадающуюся под действием слюны, такую как таблетка, диспергируемая в полости рта.
Примеры формообразующих, пригодных для перорального твердого состава, включают, но не ограничиваются этим, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, маннит, повидон, кроскармеллозу натрия, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Сходным образом, твердый состав может включать формообразующие для составов с замедленным или пролонгированным высвобождением, известные в области техники, такие как глицерилмоностеарат и гипромеллоза.
Если для перорального введения применяют твердый материал, то состав можно приготавливать, например, путем смешивания активного начала с твердыми формообразующими, а затем прессованием смеси в стандартной таблетирующей машине или состав, например, в виде порошка, гранул или минитаблетки может быть помещен, например, в твердую капсулу. Количество твердого формообразующего в стандартной дозе будет существенно изменяться, но будет находиться в пределах от примерно 25 мг до примерно 1 г.
Жидкие пероральные лекарственные формы могут быть в виде, например, настоек, сиропов, капель для перорального применения или наполненных жидкостью капсул. Жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть в виде порошков для растворов или суспензий в водной или неводной жидкости. Примеры формообразующих, пригодных для перорального жидкого состава, включают, но не ограничиваются этим, этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит, полисорбат, моно- и ди-глицериды, циклодекстрины, кокосовое масло, пальмовое масло и воду. Жидкие пероральные лекарственные формы можно получать, например, растворением или суспендированием активного начала в водной или неводной жидкости, или путем включения активного начала в жидкую эмульсию типа масло-в-воде или вода-в-масле.
В твердых и жидких пероральных составах могут использоваться дополнительные формообразующие, такие как красители, вкусовые добавки и консерванты, и т.п.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекции или вливания, концентраты для инъекции или вливания, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных растворах или дисперсиях для инъекции или вливания перед применением. Примеры формообразующих, пригодных для парентерального состава, включают, но не ограничиваются этим, воду, кокосовое масло, пальмовое масло и растворы циклодекстринов. Водные составы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и сделаны изотоническими с помощью достаточного количества соляного раствора или глюкозы.
Другие типы фармацевтических композиций включают суппозитории, ингаляторы, кремы, гели, кожные пластыри, имплантаты и составы для трансбуккального или подъязычного введения.
Необходимо, чтобы формообразующие, используемые для любого фармацевтического состава, соответствовали намеченному пути введения и были совместимы с активными началами.
- 5 035197
Дозы.
В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения вводят в количестве от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела в день. В частности, ежедневная дозировка может быть в пределах от 0,01 до примерно 50 мг/кг веса тела в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению патологического состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, предполагаемого эффекта от лечения, а также других факторов, известных специалистам в данной области.
Типичная дозировка для перорального введения взрослым будет в пределах 0,1-1000 мг/день соединения настоящего изобретения, например 1-500 мг/день, например 1-100 мг/день или 1-50 мг/день. Для удобства соединения настоящего изобретения вводят в стандартной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве от примерно 0,1 до 500 мг, например 10, 50, 100, 150, 200 или 250 мг соединения настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Данные изобретатели определили соединения, которые являются ингибиторами PDE1 и как таковые применимы для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Неожиданно оказалось, что соединения данного изобретения являются значительно более сильными ингибиторами PDE1, чем ингибиторами PDE9.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, а также фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, для применения в лечении другого заболевания головного мозга, которое может представлять собой нейродегенеративное расстройство или психическое расстройство. В предпочтительном варианте осуществления нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона. В другом предпочтительном варианте осуществления психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессии, тревожного состояния, нарколепсии, нарушения когнитивных функций и нарушения когнитивных функций, ассоциированного с шизофренией (CIAS). К другим нарушениям функционирования головного мозга может относиться, например, синдром беспокойных ног.
В настоящем изобретении предложен способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего от нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение указанному млекопитающему некоторого количества соединения формулы (I), эффективного в ингибировании PDE1.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего от психического расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры психических расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессию, нарколепсию, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS).
В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего нарушением функционирования головного мозга, такого как синдром беспокойных ног.
Варианты осуществления изобретения
Раскрыты следующие варианты осуществления изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и т.д.
Е1. В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I). Соединение формулы (I)
(I) где Y представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного ^-^-алкила, насыщенного моноциклического Cз-C8-циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы;
R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного CrCg-алкила, фенила, бензо[1,3]диоксола и насыщенного моноциклического Cз-C8-циклоалкила; или
R2 представляет собой фенил, замещенный один или несколько раз одним или несколькими замес- 6 035197 тителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Ci-Сз-алкила и метоксигруппы; или
R2 представляет собой пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, СуХ-алкила, Ci-C'3-алкокси-. СуХ-фторалкокси-, С3-С4-циклоалкокси- и C4-C5-метилциклоалкоксигруппы; или
R2 выбран из группы, состоящей из 5-членных гетероарилов, замещенных С1-С3-алкилом;
R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С3-алкила и насыщенного моноциклического С3-С8-циклоалкила; каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, С1-С3-алкоксигруппы, фенила, диалкиламина и оксетана, и их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Е2. Соединение варианта осуществления 1, где Y представляет собой N.
Е3. Соединение варианта осуществления 1, где Y представляет собой СН.
Е4. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-3, где R1 представляет собой линейный или разветвленный С2-С8-алкил или насыщенный моноциклический С3-С8-циклоалкил, такой как циклопропил.
Е5. Соединение варианта осуществления 4, где указанный линейный или разветвленный С2-С8-алкил или насыщенный моноциклический С3-С8-циклоалкил замещен однин или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы.
Е6. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-3, где R1 выбран из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
Е7. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-6, где R2 представляет собой фенил.
Е8. Соединение варианта осуществления 7, где указанный фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, фтора и хлора.
Е9. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-6, где R2 представляет собой пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, фтора и хлора.
Е10. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-6, где R2 представляет собой насыщенный моноциклический С3-С8-циклоалкил, такой как циклогексил.
Е11. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-10, где R3 представляет собой С1-3алкил, такой как метил.
Е12. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-10, где R3 представляет собой метил, замещенный фенилом.
Е13. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-10, где R3 представляет собой метил, замещенный метоксигруппой или оксетаном.
Е14. Соединение варианта осуществления 1, где
Y представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С2-С8-алкила, насыщенного моноциклического С3-С8-циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы;
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензо[1,3]диоксола и насыщенного моноциклического С3-С8-циклоалкила; или
R2 представляет собой фенил, замещенный один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и С1-С3-алкоксигруппы; или
R2 представляет собой пиридин, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси-, С1-С3-фторалкокси-, С3-С4-циклоалкокси- и С4-С5-метилциклоалкоксигруппы;
R3 представляет собой С1-С3-алкил, такой как метил; каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, С1-С3-алкоксигрупп^1, фенила и оксетана.
Е15. Соединение варианта осуществления 6, где указанные оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил необязательно замещены метилом.
- 7 035197
Е16. Соединение варианта осуществления 1, где соединение выбрано из группы, в которую входят:
6-бензил-5-(циклогексилметил)-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-
4- он;
5- (4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- с1]пиримидин-4(5Н)-он;
5-(циклогексилметил)-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-
4- он;
5- [(4-метоксифенил)метил]-6-метил- 1-пропил-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-он;
5- (циклогексилметил)-6-метил-1-пропил-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-он;
6- этил-5-[(4-метоксифенил) метил]- 1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4фпиримидин-4-он;
6-(метоксиметил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-фпиримидин-4-он;
6-изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4djnupuMuduH-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-(оксетан-3-илметил)-1-тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-d]nupuMuduH-4-OH;
5-[(3-фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-
4- он;
5- [(2-фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-
4- он;
5- [(4-хлорфенил)метил]-6-метил- 1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4- он;
5-бензил-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(3-хлорфенил)метил]-6-метил- 1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4он;
5- [(4-фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-
4- он;
6- метил-5-(п-толилметил)-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5- (1,3-бензодиоксол-5-илметил)-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-
с]пиридин-4-он;
- 8 035197
5-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
1-изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил- 1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он;
1-циклопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
1-этил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил- 1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил- 1-[(2S, 3R) -2-метилтетрагидрофуран-Зил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-1-[(2R, ЗR)-2-мemuлmempaгuдpoφypaн-3ил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил- 1-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
Е17. Соединение любого из вариантов осуществления 1-16, где указанное соединение характеризуется значением IC50 в отношении PDE1A, PDE1B или PDE1C, определенным, как описано в разделе Анализ ингибирования PDE1, составляющим 10 мкмоль/л или меньше, например 5 мкмоль/л или меньше, например 4 мкмоль/л или меньше, например 3 мкмоль/л или меньше, например 2 мкмоль/л или меньше, например 1 мкмоль/л или меньше, например 500 нМ или меньше, например 400 нМ или меньше, например 300 нМ или меньше, например 200 нМ или меньше, например 100 нМ или меньше.
Е17. Соединение любого одного из вариантов осуществления 1-17 для терапевтического применения.
Е17. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-17 для применения в качестве лекарственного средства.
Е20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения любого из вариантов осуществления 1-17 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и формообразующих.
Е21. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-17 для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Е22. Способ лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-17 пациенту, нуждающемуся в этом.
Е23. Применение соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-17 для производства лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психи- 9 035197 ческого расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Применение всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе так, например, например, к примеру и как таковой) в настоящем описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.
Цитирование и включение патентных документов в данный документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку действительности, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.
Соединения по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению
Пример Соединение PDE1A 1С50(нМ) PDE1B 1С50(нМ) PDE1C 1С50(нМ) % ингибирования PDE9 при 10 микромоль/л
1 6-бензил-5-(циклогексилметил)- 1 -тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-он 349 320 120 51
2 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин4(5Н)-он 132 62 74 10
3 5-(циклогексилметил)-6-метил- 1 -тетрагидропиран-4-ил- пиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-он 172 103 29 29
- 10 035197
4 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1-пропил-пиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он 108 68 72 13
5 5-(циклогексилметил)-6-метил- 1 -пропил-пиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он 111 31 36 -16
6 6-этил-5-[(4метоксифенил)метил]-1тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-он 107 80 140 2
7 6-(метоксиметил)-5-[(4метоксифенил)метил]-1тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-он; 325 181 345 -12
8 6-изопропил-5-[(4метоксифенил)метил]-1тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-он 751 211 1324 7
9 5-[(4-метоксифенил)метил]-6(оксетан-3-илметил)-1 тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-он НО 58 165 12
10 5-[(3-фторфенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1070 361 149 3
11 5-[(2-фторфенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 589 250 61 12
12 5-[(4-хлорфенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 127 65 419 16
13 5-бензил-6-метил-1тетрагидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1264 309 135 -18
14 5-[(3-хлорфенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1303 413 95 -15
15 5-[(4-фторфенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1240 258 204 -13
16 6-метил-5-(п-толилметил)-1 тетрагидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 400 71 496 -1
17 5-(1,3-бензодиоксол-5илметил)-6-метил-1 тетрагидропиран-4-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 429 154 662 -2
- 11 035197
18 5- [(6-метокси-3-пиридил)метил]- 6- метил-1-тетра гидропиран-4ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 738 370 1167 9
19 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он 184 88 171 19
20 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1 пропил-1,5-д и гидро-4 Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 290 82 233 19
21 1-изопропил-5-[(4- метоксифенил)метил]-6-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 49 37 134 -14
22 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1 -тетра гидрофуран-3-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1691 569 1205 8
23 1 -циклопропил-5-[(4метоксифенил)метил]-6-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 543 255 975 -6
24 1-этил-5-[(4- метоксифенил)метил]-6-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1115 329 1326 19
25 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1-тетра гидропиран-3-илпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 825 113 644 8
26 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1-[(25,ЗВ)-2метилтетрагидрофуран-3ил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 206 83 345 8
27 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1 -[(2R,3R)-2метилтетрагидрофуран-3ил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 1303 179 686 13
28 5-[(4-метоксифенил)метил]-6метил-1 -(оксетан-3ил)пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 63% ингибиро вание при 10 мкМ 704 2185 14
29 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1 (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он 119 87 174 26
НО означает не определено.
В таблице перечислены значения IC50 при ингибировании PDE1 соединениями настоящего изобретения. Значение IC50 относится к концентрации (нМ) соединения, требуемой для достижения 50%-ного ингибирования фермента PDE1 при определенной концентрации субстрата.
Для сравнения в таблице также приведено %-ное ингибирование PDE9 при 10 мкМ, которое относится к % ингибированию фермента PDE9, полученному при концентрации соединения, равной 10 мкмоль/л.
Анализы в отношении PDE1 и PDE9 описаны в экспериментальном разделе.
Экспериментальный раздел
Получение соединений настоящего изобретения - общие способы
(I)
Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов, описанных ниже, в сочетании со способами синтеза, известными из области техники органической химии, или модификациями, которые знакомы обычным специалистам в данной области. Исходные материалы, применяемые в данном документе, доступны коммерчески или их можно получить с помощью традиционных способов, известных из уровня техники, таких как способы, описываемые в стандартной справочной литературе, такой как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII (опубликованной Wiley-Interscience, ISSN: 19344783). Предпочтительные способы включают без ограничений способы, описанные ниже.
- 12 035197
На схемах представлены способы, пригодные в синтезе соединений по настоящему изобретению.
Они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Способ 1.
Схема 1
О О
где R1 и R3 такие, как описаны для формулы I;
R4 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил.
Соединения с общей формулой II (Схема 1) можно получать, как описано в литературных источниках (J. Med. Chem. 2009, 52, 7949). Соединения с общей формулой IVa можно получать из соединений с общими формулами II и III, как описано в литературных источниках (J. Med. Chem. 2009, 52, 7949).
Способ 2.
Схема 2
где R2 и R3 такие, как описаны для формулы (I).
Соединения с общей формулой VII (Схема 2) можно получать нагреванием смеси соединений с общими формулами V и VI в растворителе,таком как вода. Соединения с общей формулой VIII можно получать обработкой соединений с общей формулой VII фосфорилхлоридом и диметилформамидом.
Способ 3.
Схема 3
где R1 и R3 такие, как описаны для формулы (I).
Соединения с общей формулой IV (Схема 3) можно получать обработкой соединений с общей формулой IX кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Способ 4.
Схема 4
где R1, R2 и R3 такие, как описаны для формулы (I);
X представляет собой уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, йодид или мезилат.
Соединения с общей формулой (I) (Схема 4) можно получать обработкой соединений с общей формулой X соединениями с общей формулой XI в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, карбонат калия или карбонат цезия.
Способ 5.
Схема 5
где R1, R2 и R3 такие, как описаны для формулы (I);
Y представляет собой СН.
Соединения с общей формулой I (Схема 5) можно получать обработкой соединений с общей формулой VIII гидразинами с общей формулой XII.
- 13 035197
Способ 6.
Схема 6
где R1, R2 и R3 такие, как описаны для формулы (I);
X представляет собой уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, йодид или мезилат; и
Y представляет собой СН.
Соединения с общей формулой I (Схема 6) можно получать обработкой соединений с общей формулой VIII гидразинами с последующим алкилированием соединениями с общей формулой XIV.
Общие способы методики LC-MS (ЖХ-МС).
Способ А. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent ТС-С18 5 мкм; 2,1x50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = 99:1 - 0:100 за 4,0 мин и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ В. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP 18, 2,1x50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°C; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = 95:5 0:100 за 4,0 мин и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ С. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-d8, 5 мкм; 2,0x50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = 99:1 - 0:100 за 4,0 мин и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ D. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = 90:10 - 0:100 за 1,0 мин и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Способ Е. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм,
2,1x50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А = вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/вода/муравьиная кислота (94,9:5:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = 90:10-0:100 за 1,0 мин и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение: 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
К смеси (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина дигидрохлорида (5,0 г, 26 ммоль) и Et3N (5,62 г, 55,5 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли 2-(этоксиметилен)малононитрил (3,23 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток промывали водой (40 мл), а затем DCM (40 мл). Остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 5-амино-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрила (2,3 г, выход 45%).
Подобным образом получали следующие промежуточные соединения:
5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрил и 5-амино-1-пропил-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
Промежуточное соединение: 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид о
К смеси 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (2,3 г, 12 ммоль) в
- 14 035197
EtOH (40 мл) добавляли Н2О2 (10 мл) и NH3-H2O в воде (10 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение
ч. Смесь гасили 2н. Na2SO3 (40 мл) и выпаривали под вакуумом. Остаток промывали водой (2x20 мл).
Остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (1,3 г, выход 51%).
Подобным образом получали следующие промежуточные соединения:
5-амино-1 -циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид и 5-амино-1-пропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Промежуточное соединение: 6-бензил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-он о о
К раствору 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (100 мг, 0,47 ммоль) и этил-2-фенилацетата (234 мг, 1,43 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли NaOEt (97 мг, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM: МеОН =10:1) с получением 6-бензил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она (120 мг, выход: 77%).
Подобным образом получали следующее промежуточное соединение: 6-метил-1-пропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он.
Промежуточное соединение: 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-он о о
К раствору 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (1,0 г, 4,76 ммоль) и триэтилортоформиата (7,72 г, 47,6 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли Cs2CO3 (3,1 г, 9,5 ммоль). Смесь перемешивали при 130°C в течение 36 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали, используя DCM (3x30 мл). Органический слой промывали водой (2x30 мл) и сушили над Na2SO4. Органический слой выпаривали под вакуумом. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM: МеОН от 20:1 до 5:1) с получением 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-она (560 мг, выход 50%).
Подобным образом получали следующие промежуточные соединения:
6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он, полученный из 5-амино-1пропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида и триэтилортоформиата;
6-этил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он, полученный из 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида метилпропионата;
6-(метоксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он, полученный из 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида метил-2метоксиацетат;
6-изопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он, полученный из 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида метилизобутират; и
6-(оксетан-3-илметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4он, полученный из 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида метил-2-(оксетан3-ил)ацетат.
Промежуточное соединение: 4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он
К раствору 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она (12 г, 95 ммоль) в Н2О (200 мл) добавляли (4-метоксифенил)метанамин (13,05 г, 95,16 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Получали твердое вещество. Смесь фильтровали. Остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением
- 15 035197
4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (22,0 г, 63,7 ммоль, выход 67%), который непосредственно использовали в следующей стадии.
1Н ЯМР (DMSO-d6 400 МГц): δ 10,49 (br. s, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,74 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Промежуточное соединение: 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбальдегид
К раствору 4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (10 г, 29 ммоль) в DMF (100 мл) по каплям добавляли POCl3 (11,1 г, 72,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду (700 г) и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Органический слой промывали водой (2x500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбальдегида (4,0 г, 8,2 ммоль, выход 28%).
Промежуточное соединение: 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он
Раствор 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4-она (1,30 г, 3,68 ммоль) в TFA (40 мл) перемешивали при 80-90°C в течение 72 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя градиент петролейного эфира и этилацетата) с получением 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она (500 мг, 1,8 ммоль, выход 48%).
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-(пропан-2-илиден)гидразин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-гидразинкарбоксилата (3,0 г, 23 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением трет-бутил-2-(пропан-2-илиден)гидразин-1карбоксилат (3,9 г, 23 ммоль, выход 99%).
1Н ЯМР (COCl3 400 МГц): δ 7,33 (br. s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 9Н).
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-изопропилгидразин-1-карбоксилат
Вос
Вос нТн
NaBH(OAc)3 MeOH/THF
К раствору трет-бутил-2-(пропан-2-илиден)гидразин-1-карбоксилата (3,90 г, 22,7 ммоль) в THF (22 мл) и МеОН (22 мл) и порциями добавляли NaBH(OAc)3 (4,80 г, 22,7 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 2ч, а затем охлаждали до 25 °C в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 4:1). Продукт перекристаллизовывали из этилацетата и петролейного эфира с получением трет-бутил-2-изопропилгидразин-1-карбоксилата (400 мг, 2,30 ммоль, выход 10 %).
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 6,67 (br. s, 1H), 5,99-5,98 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 1,51 (s, 9Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение: изопропилгидразина гидрохлорид
Вос нТн
HCl/диоксан НШЫН2НС1
EtOAc
К раствору трет-бутил-2-изопропилгидразин-1-карбоксилата (400 мг, 2,30 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли HCl/диоксан (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением изопропилгидразина гидрохлорида (300 мг), который сразу использовали
- 16 035197 на следующей стадии.
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-(дигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилат
Раствор дигидрофуран-3(2Н)-она (5,0 г, 58 ммоль) и трет-бутил-гидразинкарбоксилата (7,68 г,
58,08 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, чтобы удалить МеОН, с получением трет-бутил-2-(дигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилата (11 г, 55 ммоль, выход 95%).
1Н ЯМР (MeOD 400 МГц): δ 4,19 (s, 2Н), 4,03 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,50 (s, 9Н).
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-2-(дигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилата (11 г, 55 ммоль) в
АсОН (30 мл) и Н2О (60 мл) перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч. Затем к раствору порциями добавляли NaBH3CN (3,80 г, 60,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали, используя 2 М NaOH (500 мл), и экстрагировали, используя DCM (3x100 мл), органиче ский слой промывали соляным раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получая трет-бутил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат (11 г, неочищенный).
Промежуточное соединение: (тетрагидрофуран-3-ил)гидразина гидрохлорид
К раствору трет-бутил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,9 ммоль) в МеОН (50 мл) по каплям добавляли HCl/диоксан (4 М, 9,1 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь отфильтровывали для удаления растворителя с получением (тетрагидрофуран-3-ил)гидразина гидрохлорида (1 г).
Промежуточное соединение: ди-трет-бутил-1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат
Вос.. <_N.
N
Вос
THF
Вос..
N Вос
Н
К раствору циклопропилмагнийбромида (0,5 М, 11,02 мл) в THF (10 мл) в атмосфере аргона добавляли ди-трет-бутил-азадикарбоксилат (1,27 г, 5,51 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (насыщ.водн. 10 мл) при 0°C и затем раз бавляли, используя Н2О (60 мл), и экстрагировали, используя этилацетат (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (используя градиент этилацетата и петролейного эфира) с получением ди-трет-бутил-1циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата (1,20 г, 4,41 ммоль, выход 80%).
1Н ЯМР (MeOD 400 МГц): δ 2,84-2,92 (m, 1H), 1,46 (s,18H), 0,67 (s,4H).
HCl/диоксан
Промежуточное соединение: циклопропилгидразина гидрохлорид
Y
Вос. ^Ν.
N Вос Η n^H2.HCI
H
Ди-трет-бутил-1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат (1,20 г, 4,41 ммоль) растворяли в HCl/диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая циклопропилгидразина гидрохлорид (0,45 г, 4,14 ммоль, выход 94%).
1Н ЯМР (MeOD 400 МГц): δ 2,58-2,63 (m, 1Н), 0,60-0,70 (m, 4Н).
- 17 035197
Промежуточное соединение: 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин4-он о
о
NH2NH2.H2O о
Смесь NH2NH2.H2O (35 мг, 0,69
NEt3. EtOH N
130°С, 1ч О μ ммоль), 4-хлор-1 -(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбальдегида (200 мг, 0,69 ммоль) и триэтиламина (208 мг, 2,06 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивали при 130°C в условиях микроволнового облучения в течение 1 ч. Смесь концентрировали и сырой материал очищали препаративной ТСХ (этилацетат), получая 5-(4-метоксибензил)-6метил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он (130 мг, 0,472 ммоль, выход 69%).
Промежуточное соединение: бензил-2-(2-метилдигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1 карбоксилат
Раствор 2-метилдигидрофуран-3(2Н)-она (5,0 г, 50 ммоль) и бензил-П-аминокарбамата (8,3 г, ммоль) в сухом МеОН (150 мл) перемешивали при 15 °C в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением бензил-2-(2-метилдигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилата (12 г, выход 97%).
Промежуточные соединения: бензил-2-(цис-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат и бензил-2-(транс-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат
Cbzs Cbzs м пш ом ΝΗ ΝΗ
NaBH3CN I ' '
---------► HN
AcOH/H2O
Cbz4 NH I N
К раствору бензил-2-(2-метилдигидрофуран-3(2Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилата (12 г, 48 ммоль) в Н2О (96 мл) добавляли АсОН (40 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Затем маленькими порциями добавляли NaBH3CN (3,34 г, 53,2 ммоль). Смесь перемешивали при 15 °C в течение 2 ч. Смесь доводили до рН=8, используя 5н. NaOH (водн.). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали, используя Н2О (200 мл), соляной раствор (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (используя градиент этилацетата и петролейного эфира) с получением смеси бензил-2-(цис-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилата и бензил-2-(транс-2метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилата (6,0 г, выход 50%). 2 г этой смеси дважды очищали с использованием СКФ хроматографии, получая бензил-2-(транс-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат (700 мг, выход 32,5%) (Время удерживания = 5,671 мин (1-й пробег), 5,754 мин (2-й пробег)).
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (s, 5H), 6,23 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 3,85-3,84 (m, 1Н), 3,74-3,68 (m, 1Н), 3,59 (bs, 1Н), 2,10-2,08 (m, 1Н),1,88-1,87 (m, 1Н), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3Н); и бензил-2-(цис-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилат (450 мг, выход 20,7%) (Время удерживания=8,354 мин).
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (s, 5H), 6,22 (s, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,99-3,97 (m, 2Н), 3,87-3,86 (m, 1Н), 3,74-3,68 (m, 1Н), 3,59 (bs, 1Н), 2,10-2,07 (m, 1Н),1,88-1,87 (m, 1Н), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Условия 1 СКФ хроматографии:
Прибор: SFC-80-(8); колонка: AD 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: EtOH (0,1% NH3H2O), А:В = 70:30 при 60 мл/мин; температура колонки: 38°C; давление на жиклере: 100 бар; температура жиклера: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм.
Условия 2 СКФ хроматографии:
Прибор: MG-II; колонка: AY 250x30 мм, 10 мкм; подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: EtOH (0,1% NH3H2O), А:В = 75:25 при 60 мл/мин; температура колонки: 38°C; давление на жиклере: 100 бар; температура жиклера: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм.
Промежуточное соединение: цис-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразина гидрохлорид /Cbz CIH H2N Hh'n / НМ HNy\ Pd/C, MeOH [o %-У HCI, 40фунтов на дюйм2
- 18 035197
К раствору бензил-2-(цис-2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразин-1-карбоксилата (800 мг, 3,20 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 1 М HCl (1 М, 9,6 мл) и Pd/C (500 мг) (влажный, 10% Pd с 50% воды) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували с помощью Н2 несколько раз. Смесь перемешивали при 25°C под Н2 (40 фунтов на дюйм2) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, получая цис-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразина гидрохлорид (450 мг, выход 92%).
1Н ЯМР (DMSO d6 400 МГц): δ 8,55 (bs, 1H), 8,18 (bs, 1H), 7,43-7,18 (m, 1Н), 3,88-3,79 (m, 2Н), 3,573,51 (m, 2Н), 2,06-2,02 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-(дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-илиден)гидразин-1 карбоксилат
Раствор трет-бутил-гидразинкарбоксилата (6,6 г, 50 ммоль) и дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (5 г, 50 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, удаляя МеОН, и сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением трет-бутил-2-(дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-илиден)гидразин-1карбоксилата (10 г, 47 ммоль, выход 93%).
Промежуточное соединение: трет-бутил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил-2-(дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-илиден)гидразин-1-карбоксилата (10 г, 47 ммоль) в АсОН (50 мл) и Н2О (100 мл) перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч. Затем к раствору добавляли NaBH3CN (3,23 г, 51 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь подщелачивали, используя 2 М NaOH (водн.) (200 мл), и экстрагировали, используя DCM (3x100 мл), органический слой промывали соляным раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получая трет-бутил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразин-1карбоксилат (9 г).
Промежуточное соединение: (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразина гидрохлорид
К раствору трет-бутил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразин-1-карбоксилата (550 мг, 2,54 ммоль) в МеОН (10 мл) и этилацетате (10 мл) добавляли HCl/MeOH (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 10°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразина гидрохлорида (500 мг), который сразу использовали в следующей стадии.
Промежуточное соединение: 4-изоцианато-4-метилтетрагидро-2Н-пиран
К раствору соединения 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота (4,00 г, 27,8 ммоль) итриэтиламина(4,21 г, 41,6 ммоль, 5,77 мл) в толуоле (100 мл) добавляли DPPA (8,40 г, 30,53 ммоль, 6,61 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1 М NaOH (водн.) (50 мл), экстрагировали, используя EtOAc (2x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 4-изоцианато-4метилтетрагидро-2Н-пиран (2 г).
Промежуточное соединение: 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору соединения 4-изоцианато-4-метилтетрагидро-2Н-пиран (3,00 г, 21 ммоль, 1 экв.) в THF (20 мл) добавляли 5 М HCl (водн.) (20 мл). Смесь перемешивали при 10-15°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в дихлорметане (30 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорида. К суспензии
- 19 035197
4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорида (200 мг, 1,32 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли ионообменную смолу (100 мг). Смесь перемешивали при 15-20°C в течение 5 мин. Смесь фильтровали и фильтрат сразу использовали в следующей стадии. Получали раствор 4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-амин в дихлорметане (5 мл).
Промежуточное соединение: карбоксилат трет-бутил-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин-1 -
К раствору трет-бутил-3-(4-цианофенил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата (Journal of Organic Chemistry, 58(18), 4791, 1993) (1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4амин (200 мг, 0,81 ммоль). Смесь перемешивали при 15-20°C в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником (50°C) в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (20 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением трет-бутил-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата (100 мг).
Промежуточное соединение: (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина гидрохлорид
Раствор трет-бутил-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата (100 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) в HCl в этилацетате (5 мл) перемешивали при 15-20°C в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали этилацетатом (2x10 мл) и сушили, получая (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина гидрохлорид (30 мг).
Соединения по настоящему изобретению
Пример 1. 6-Бензил-5-(циклогексилметил)- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-4-он
К раствору 6-бензил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Л]пиримидин-4она (200 мг, 0,64 ммоль) и (бромметил)циклогексана (137 мг, 0,77 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K2CO3 (178 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (2x3 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM: этилацетат) с получением 6-бензил-5(циклогексилметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Л]пиримидин-4-она (20 мг, выход: 7%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,05 (m, 2Н), 7,53-7,28 (m, 3Н), 7,18 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 4,87-4,79 (m, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,16-4,12 (m, 2Н), 3,91-3,83 (bs, 2Н), 3,60 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,45-2,36 (m, 2Н), 1,97-1,94 (m, 2Н), 1,74-1,63 (m, 7Н), 1,17-1,09 (m, 4Н).
LC-MS: tR = 3,24 мин (Способ А), масса/заряд = 407,2 (МН+).
Подобным образом получали следующие соединения.
Пример 2. 5-(4-Метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-4(5Н)-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1Н), 7,14 (d, J=8,4, 2Н), 6,86 (d, J=8,4, 2Н), 5,30 (s, 2Н), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H).
LC-MS (масса/заряд) 355,1 (МН+); tR = 0,61 мин (Способ D)
- 20 035197
Пример 3. 5-(Циклогексилметил)-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4она и (бромметил)циклогексана.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,03 (s, 1Н), 4,85-4,77 (m, 1Н), 4,16-4,13 (m, 2Н), 3,93 (bs, 2H), 3,64-3,58 (m, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,44-2,35 (m, 2Н), 1,93-1,65 (m, 8Н), 1,20-1,09 (m, 5Н).
LC-MS (масса/заряд) 331,2 (МН+); tR = 2,63 мин (Способ С).
Пример 4. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-метил-1-пропилпиразоло[3,4-0]пиримидин-4-он
Получали из 6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-она и 1-(хлорметил)-4метоксибензола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (s, 1Н), 7,14 (d, J=8,4 Гц 2Н), 6,86 (d, J=8,4 Гц 2Н), 5,30 (bs, 2Н),
4,27 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 1,97-1,92 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 313,1 (МН+); tR = 2,54 мин (Способ С).
Пример 5. 5-(Циклогексилметил)-6-метил-1-пропилпиразоло[3,4М]пиримидин-4-он
Получали из 6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4М]пиримидин-4-она и (бромметил)циклогексана.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1Н), 4,25 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,93 (bs, 2H), 2,63 (s, 3Н), 1,96-1,91 (m, 2Н), 1,74-1,65 (m, 6Н), 1,20-1,09 (m, 5Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 289,2 (МН+); tR = 2,84 мин (Способ С).
Пример 6. 6-Этил-5-[(4-метоксифенил)метил] -1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d] пиримидин4-он
Получали из 6-этил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4М]пиримидин-4-она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,30 (bs, 2Н),
4,84-4,78 (m, 1Н), 4,15-4,13 (m, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,60 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,77 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,46-2,36 (m, 2Н), 1,95-1,92 (m, 2н), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 369,2 (МН+); tR = 2,34 мин (Способ В).
Пример 7.
d] пиримидин-4-он;
6-(Метоксиметил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-
Получали из 6-(метоксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11(s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,46 (s, 2Н), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,43 (s, 2Н), 4,15-4,12 (m, 2Н), 3,77 (s, 3H), 3,60 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3h), 2,45-2,34 (m, 2Н), 1,92 (d, J=12,0 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 385,2 (МН+); tR = 2,42 мин (Способ С).
- 21 035197
Пример 8. 6-Изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,40]пиримидин-4-он
Получали из 6-изопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,40]пиримидин-4-она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (bs, 2Н),
4,84-4,78 (m, 1Н), 4,17-4,13 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,64-3,58 (m, 2Н), 3,18-3,13 (m, 1Н), 2,47-2,38 (m, 2Н), 1,98-1,94 (m, 2Н), 1,24-1,22 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
LC-MS (масса/заряд) 383,2 (МН+); tR = 2,76 мин (Способ С).
Пример 9. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-(оксетан-3-илметил)-1-тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
Получали из 6-(оксетан-3-илметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.
1Н ЯМР (CDCl3400 МГц): δ 8,07 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (bs, 2Н),
4,84-4,78 (m, 1Н), 4,17-4,13 (m, 2н), 3,78 (s, 3Н), 3,64-3,58 (m, 2Н), 3,18-3,13 (m, 1Н), 2,47-2,38 (m, 2Н), 1,98-1,94 (m, 2Н), 1,24-1,22 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
LC-MS (масса/заряд) 411,2 (МН+); tR = 2,07 (Способ В).
Пример 10. 5-[(3-Фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она и 1-(бромметил)-3-фторбензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,93 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,81 (d, J=9,6 Гц, 1Н),
6,27 (s, 1Н), 5,36 (br.s, 2Н), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,16 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 3,57 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 2,41-2,37 (m, 5Н), 1,94 (d, J=12,8 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 342,2 (MH+); tR = 2,35 мин (Способ С).
Пример 11. 5-[(2-Фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она и 1-(бромметил)-2-фторбензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,08-6,94 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,42 (s, 2Н), 4,41 (t, J=11,6 Гц, 1H), 4,16 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,57 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,41-2,34 (m, 5Н), 1,94 (d, J=12,0 Гц, 2 Н).
LC-MS (масса/заряд) 342,2 (МН+); tR = 2,36 мин (Способ С).
Пример 12. 5-[(4-Хлорфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она и 1-(бромметил)-4-хлорбензола.
- 22 035197
Ή ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,26 (s, 1H),
5,33 (br. s, 2Н), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,16 (dd, J=11,6 Гц, J=3,6 Гц, 2Н), 3,57 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,42-2,34 (m,
5Н), 1,94 (dd, J=12,8 Гц, J=2,4 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 358,1 (МН+); tR = 2,52 мин (Способ С).
Пример 13. 5 -Бензил-6-метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3 -с] пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5 -дигидро-4Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-4-она и (бромметил)бензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 2Н), 6,26 (s, 1H), 5,40 (br. s, 2Н), 4,42 (m, 1H), 4,17 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,36 (m, 5Н), 1,96 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 324,2 (МН); tR = 2,11 (Способ С).
Пример 14. 5-[(3-Хлорфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5 -дигидро-4Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-4-она и 1-(бромметил)-3-хлорбензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,20-8,18 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2Н), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,31-
6,28 (m, 1H), 5,36 (br. s, 2Н), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,18 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (m, 2Н), 2,40-2,35 (m, 5Н), 1,97 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 358,2 (МН); tR = 2,29 мин (Способ С).
Пример 15. 5-[(4-Фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5 -дигидро-4Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-4-она и 1-(бромметил)-4-фторбензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,17 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2Н), 6,99 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,27 (s, 1H), 5,35 (br. s, 2Н), 4,44-4,39 (m, 1H), 4,17 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,42-2,36 (m, 5Н), 1,95 (d, J=12,4 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 342,2 (МН); tR = 2,16 мин (Способ С).
Пример 16. 6-Метил-5-(п-толилметил)-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она и 1-(бромметил)-4-метилбензола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 4Н), 6,24 (s, 1H), 5,35 (br. s, 2Н), 4,41 (m, 1H), 4,17 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,42-2,31 (m, 8Н), 1,95 (d, J=12,8 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 338,2 (МН); tR = 2,04 мин (Способ В).
Пример 17. 5-(1,3 -Бензодиоксол-5 -илметил)-6-метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [4,3 с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5 -дигидро-4Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-4-она
- 23 035197 и 5-(бромметил)бензо[0] [ 1,3]диоксола.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1Н), 6,73 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,66-6,62 (m, 2H), 6,25(s, 1Н), 5,92 (s, 2Н), 5,28 (s, 2Н), 4,44-4,38 (m, 1Н), 4,18-4,15 (m, 2Н), 3,60-3,55 (m, 2Н), 2,43-2,32 (m, 5Н), 1,96-1,93 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 368,2 (МН+); tR = 2,26 мин (Способ С).
Пример 18. 5-[(6-Метокси-3-пиридил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он
Получали из 6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она и 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,25 (s, 1Н), 5,29 (s, 2Н), 4,42-4,36 (m, 1Н), 4,17-4,14 (m, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 2Н), 2,40-2,30 (m, 5Н), 1,94-1,91 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 355,2 (МН+); tR = 1,84 мин (Способ В).
Пример 19. 5-(4-Метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Триэтиламин (198 мг, 0,27 мл, 2,0 ммоль) добавляли к 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-карбальдегиду (100 мг, 0,34 ммоль) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина дигидрохлориду (65 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали путем микроволнового облучения (130°C в течение 30 мин, затем - 150°C в течение 20 мин). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (используя градиент гептана и этилацетата) с получением 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она (9 мг, выход 7%).
1Н ЯМР (DMSO d6 600 МГц) δ 8,07 (s, 1Н), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 5,25 (bs, 2Н), 4,71-4,64 (m, 1Н), 3,99 (dd, J=11,3, 4,1 Гц, 2н), 3,71 (s, 3Н), 3,50 (dd, J=11,8, 10,7 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,08 (qd, J=12,6, 4,8 Гц, 2Н), 1,85 (dd, J=12,5, 2,4 Гц, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 354,1 (МН+); tR = 0,59 мин (Способ D).
Подобным образом получали следующие соединения.
Пример 20. 5-(4-Метоксибензил)-6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
О
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбальдегида и пропилгидразина.
1Н ЯМР (DMSO d6 600 МГц) δ 8,04 (s, 1Н), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,65 (s, 1Н), 5,24 (bs, 2Н), 4,19 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,80 (h, J=7,2 Гц, 2Н), 0,82 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 312 (Мн+); tR = 0,65 мин (Способ Е).
Пример 21. 1-Изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
О
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида и изопропилгидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,20 (s, 1Н),
- 24 035197
5,30 (br.s, 2Н), 4,61-4,54 (m, 1H), 3,76 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,54 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
LC-MS (масса/заряд) 312,1 (МН+); tR = 2,52 мин (Способ С).
Пример 22. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-метил-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбальдегида и (тетрагидрофуран-3 -ил)гидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,23-8,15 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2Н), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,37-6,26 (m, 1H), 5,29-5,26 (m, 2Н), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 3H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,56-2,30 (m, 5Н).
LC-MS (масса/заряд) 340,2 (МН+); tR = 2,24 мин (Способ С).
Пример 23. 1-Циклопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида и циклопропилгидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,09 (s, 1Н), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,36 (s, 1Н),
5,31 (s, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,44-3,49 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н), 1,09-1,20 (m, 4Н).
LC-MS (масса/заряд) 310,2 (Мл+); tR = 2,16 мин (Способ В).
Пример 24. 1-Этил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбальдегида и этилгидразина оксалата.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,19 (s, 1H),
5,32 (br. s, 2Н), 4,24 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,49 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 298,2 (МН+); tR = 2,33 мин (Способ С).
Пример 25. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-
4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида и (тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)гидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,22 (s, 1H), 5,30 (br. s, 2Н), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 2Н), 3,76 (s, 4 Н), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 4Н), 2,192,16 (m, 1H), 1,86 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 354,2 (MH+); tR = 2,18 мин (Способ В).
Пример 26. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-метил-1-[(транс)-2-метилтетрагидрофуран-3ил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида и транс-(2-метилтетрагидрофуран-3 -ил)гидразина гидрохлорида.
- 25 035197
Ή ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,20 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,21 (s, 1H),
5,33 (br. s, 2Н), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (d,
J=5,6 Гц, 3 H).
LC-MS (масса/заряд) 354,2 (MH+); tR = 2,37 мин (Способ С).
Пример 27. 5-[(4-Метоксифенил)метил]-6-метил-1-[(цис)-2-метилтетрагидрофуран-3ил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида и цис-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)гидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 5,37-5,23 (m, 2Н), 4,90 (bs, 1Н), 4,41-4,39 (m, 1Н), 4,09-4,06 (m, 1Н), 3,88-3,82 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 2,642,56 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 0,84 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 354,2 (МН+); tR = 2,28 мин (Способ С).
Пример 28. 5-(4-Метоксибензил)-6-метил-1-(оксетан-3-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-
4-он
I
Смесь 5-(4-метоксибензил)-6-метил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она (30 мг, 0,111 ммоль), 3-иодоксетана (41 мг, 0,223 мкмоль) и Cs2CO3 (109 мг, 334 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь отфильтровали и очищали с помощью основной препаративной ВЭЖХ, а затем очисткой с помощью СКФ хроматографии, получая
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(оксетан-3-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он (35 мг, выход 36%).
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,23 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,31 (s, 1H), 5,59-5,52 (m, 1H), 5,31 (br.s, 2Н), 5,21 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 5,08 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3Н).
LC-MS: tR = 2,080 мин (Способ С), масса/заряд = 326,1 [М+Н]+.
Методика СКФ хроматографии:
Прибор: SFC-13; колонка: Chiralpak AS (250x30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: Основание-EtOH = 40/60 при 40 мл/мин; температура колонки: 38°C; давление на жиклере: 100 бар; температура жиклера: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C.
Пример 29. 5-(4-Метоксибензил)-6-метил-1-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он
Получали, как в примере 19, из 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбальдегида и (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина гидрохлорида.
1Н ЯМР CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1Н), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,35 (s, 1Н),
5,32 (s, 2Н), 3,78-3,71 (m, 7Н), 2,67-2,63 (m, 2Н), 2,37 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 2Н), 1,62 (s, 3Н).
LC-MS (масса/заряд) 368,2 (МН+); tR = 2,23 мин (Способ С).
Испытания in vitro.
Анализ ингибирования PDE1.
Анализы в отношении PDE1A, PDE1B и PDE1C проводили следующим образом: анализы проводили на 60 мкл образцах, содержащих фиксированное количество фермента PDE1 (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl2; 0,02% Tween 20), 0,1 мг/мл BSA, 15 нМ меченного тритием сАМР и различные количества ингибиторов. Реакции инициировали добавлением субстрата циклического нуклеотида и оставляли прореагировать в течение 1 ч при комнатной температуре перед их гашением путем смешивания с 20 мкл (0,2 мг) гранул SPA из силиката иттрия (PerkinElmer). Гранулам давали осесть в течение 1 ч в темноте перед подсчетом
- 26 035197 планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренные сигналы переводили в активность относительно не подвергнутого ингибированию контроля (100%), а значения IC50 рассчитывали с помощью XIFit (модель 205, IDBS).
Анализ ингибирования PDE9.
Анализ в отношении PDE9 можно выполнять, например, следующим образом: Анализ проводят с 60 мкл образцами, содержащими фиксированное количество релевантного фермента PDE (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl2; 0,02% Tween 20), 0,1 мг/мл BSA, 225 pCi 3Н-меченного субстрата циклического нуклеотида, меченный тритием сАМР до конечной концентрации 5 нМ и варьирующие количества ингибиторов. Реакции инициируют путем добавления субстрата циклического нуклеотида и обеспечивают их протекание в течение 1 ч при комнатной температуре до завершения посредством смешивания с 15 мкл гранул SPA из силиката иттрия (Amersham) при концентрации 8 мг/мл. Обеспечивают оседание гранул в течение 1 ч в темноте до подсчета планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренный сигнал может быть преобразован в активность относительно не подвергнутого ингибированию контроля (100%), а значения IC50 могут быть рассчитаны с использованием программного расширения Xlfit к EXCEL.
В контексте настоящего изобретения анализ проводили в 60 мкл буфера для анализа (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl2; 0,02% Tween 20), содержащем достаточно PDE9 для превращения 20-25% 10 нМ 3Н-сАМР и варьирующие количества ингибиторов. После 1 ч инкубации реакции завершали путем добавления 15 мкл гранул SPA из силиката иттрия (Amersham) при концентрации 8 мг/мл. Обеспечивали осаждение гранул в течение 1 ч в темноте перед подсчетом планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta.

Claims (15)

1. Соединение формулы (I)
Ri (I) где Y представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного ^-^-алкила, насыщенного моноциклического C3-C8-циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетратгидропиранила, все из которых могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы;
R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного CrQ-алкила, фенила, бензо[1,3]диоксола и насыщенного моноциклического C3-C8-циклоалкила; или
R2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ^-^-алкила и метоксигруппы; или
R2 представляет собой пиридин, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ^-^-алкила, ^-^-алкокси-, C1-C3-фторалкокси-, C3-C4-циклоалкокси- и C4-C5-метилциклоалкоксигруппы; или
R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного ^-^-алкила и насыщенного моноциклического C3-C8-циклоалкила, каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, C1-C3-алкоксигруппы, фенила, ди^-^алкиламина и оксетана, или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по. 1, где Y представляет собой N.
3. Соединение по. 1, где Y представляет собой СН.
4. Соединение по любому одному из пп.1-3, где R1 представляет собой линейный или разветвленный C2-C8-3hkuh или насыщенный моноциклический C3-C8-циклоалкил, такой как циклопропил.
5. Соединение по любому одному из пп.1-3, где R1 выбран из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
6. Соединение по любому одному из пп.1-5, где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, метоксигруппы, фтора или хлора; или где R2 представляет собой пиридин, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, фтора и хлора.
7. Соединение по любому одному из пп.1-5, где R2 представляет собой насыщенный моноциклический C3-C8-циклоалкил.
8. Соединение по любому одному из пп.1-7, где R3 представляет собой ^-Оз-алкил, такой как метил.
9. Соединение по любому одному из пп.1-7, где R3 представляет собой метил, замещенный фени-
- 27 035197 лом.
10. Соединение по любому одному из пп.1-7, где R3 представляет собой метил, замещенный метоксигруппой или оксетаном.
11. Соединение по п.1, где
Y представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C2-C8-алкила, насыщенного моноциклического Cз-C8-циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, все из которых могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси-, циано- и метоксигруппы;
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензо[1,3]диоксола и насыщенного моноциклического Cз-C8-циклоалкила; или
R2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Q-Q-алкила и С-С^алкоксигруппы; или
R2 представляет собой пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, Ci-C'3-алкила и Ci-C'3-алкокси-. Ci-C'3-фторалкокси-. C3-C4-циклоалкокси- и C4-C5-метилциклоалкоксигруппы;
R3 представляет собой С1-С3-алкил, такой как метил, каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, С1-С3-алкоксигрупп^1, фенила и оксетана.
12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, в которую входят
6-бензил-5 -(циклогексилметил)-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4(5Н)он;
5-(циклогексилметил)-6-метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил] -6-метил-1 -пропилпиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он;
5- (циклогексилметил)-6-метил-1 -пропилпиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он;
6- этил-5-[(4-метоксифенил)метил] -1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он;
6-(метоксиметил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-4]пиримидин4-он;
6-изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он; 5-[(4-метоксифенил)метил]-6-(оксетан-3-илметил)-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,44]пиримидин-4-он;
5-[(3 -фторфенил)метил] -6-метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [4,3-с] пиридин-4 -он;
5-[(2-фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-хлорфенил)метил] -6 -метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [4,3-с] пиридин-4 -он;
5 -бензил-6 -метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [4,3-с] пиридин-4 -он;
5-[(3 -хлорфенил)метил] -6 -метил-1 -тетрагидропиран-4-ил-пиразоло [4,3-с] пиридин-4 -он;
5- [(4-фторфенил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
6- метил-5-(п-толилметил)-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он; 5-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-6-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [4,3с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-пропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он; 1-изопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил] -6-метил-1 -тетрагидрофуран-3 -ил-пиразоло [4,3-с]пиридин-4-он; 1-циклопропил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
1-этил-5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил] -6-метил-1 -тетрагидропиран-3 -ил-пиразоло [4,3-с] пиридин-4 -он;
5-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-1-[(2S,3R)-2-метилтетрагидрофуран-3-ил]пиразоло[4,3с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил] -6-метил- 1-[(2R,3R)-2-метилтетрагидрофуран-3 -ил]пиразоло [4,3с]пиридин-4-он;
5-[(4-метоксифенил)метил] -6-метил-1 -(оксетан-3 -ил)пиразоло [4,3-с]пиридин-4-он;
5-(4-метоксибензил)-6-метил-1-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4-он, или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
13. Применение соединения или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-12 для ингибирования PDE1.
14. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративного расстройства или психического расстройства, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и формообразующих.
- 28 035197
15. Применение соединения или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или синдром беспокойных ног.
EA201891897A 2016-04-12 2017-04-07 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-4-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1 EA035197B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201600221 2016-04-12
PCT/EP2017/058332 WO2017178350A1 (en) 2016-04-12 2017-04-07 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as pde1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891897A1 EA201891897A1 (ru) 2019-03-29
EA035197B1 true EA035197B1 (ru) 2020-05-14

Family

ID=58489694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891897A EA035197B1 (ru) 2016-04-12 2017-04-07 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-4-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1

Country Status (42)

Country Link
US (3) US20170291901A1 (ru)
EP (1) EP3442975B1 (ru)
JP (1) JP7093306B2 (ru)
KR (1) KR20180133413A (ru)
CN (1) CN109071549B (ru)
AR (1) AR108109A1 (ru)
AU (1) AU2017250431B2 (ru)
BR (1) BR112017026278A2 (ru)
CA (1) CA3020053A1 (ru)
CL (1) CL2018002881A1 (ru)
CO (1) CO2018010323A2 (ru)
CR (1) CR20180470A (ru)
CY (1) CY1123269T1 (ru)
DK (1) DK3442975T3 (ru)
DO (1) DOP2018000201A (ru)
EA (1) EA035197B1 (ru)
EC (1) ECSP18074641A (ru)
ES (1) ES2814289T3 (ru)
GE (1) GEP20207057B (ru)
HR (1) HRP20201331T1 (ru)
HU (1) HUE050320T2 (ru)
IL (1) IL262257B (ru)
LT (1) LT3442975T (ru)
MA (1) MA44656B1 (ru)
ME (1) ME03820B (ru)
MX (1) MX2018012496A (ru)
MY (1) MY194722A (ru)
NI (1) NI201800092A (ru)
PE (1) PE20181853A1 (ru)
PH (1) PH12018502168A1 (ru)
PL (1) PL3442975T3 (ru)
PT (1) PT3442975T (ru)
RS (1) RS60714B1 (ru)
RU (1) RU2018133391A (ru)
SG (1) SG11201808221QA (ru)
SI (1) SI3442975T1 (ru)
SV (1) SV2018005753A (ru)
TN (1) TN2018000321A1 (ru)
TW (1) TWI729109B (ru)
UA (1) UA121925C2 (ru)
WO (1) WO2017178350A1 (ru)
ZA (1) ZA201806407B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
BR112018013247A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-04 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo imidazopirazinonas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou cognitivos
US10912773B2 (en) 2016-10-28 2021-02-09 H. Lundbeck A/S Combinations comprising substituted imidazo[1,5-a]pyrazinones as PDE1 inhibitors
JP7111720B2 (ja) 2016-12-28 2022-08-02 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ２阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物
CA3120971A1 (en) * 2017-11-27 2019-05-31 Dart Neuroscience, Llc Substituted furanopyrimidine compounds as pde1 inhibitors
CN115304607B (zh) * 2022-07-06 2023-06-27 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973361A (en) * 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
WO2004018474A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Healthcare Ag Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004026876A1 (de) * 2002-08-23 2004-04-01 Bayer Healthcare Ag Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004099211A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2008139293A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds
EP2305262A1 (de) * 2002-08-23 2011-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
US9006258B2 (en) 2006-12-05 2015-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
AU2008329072A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-A) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
US8859564B2 (en) 2008-12-06 2014-10-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6(5H,7H)-dione derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase 1
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
JP5879336B2 (ja) * 2010-05-31 2016-03-08 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
RU2603140C2 (ru) 2010-09-20 2016-11-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения имидазотриазинона
US20130196986A1 (en) 2010-09-21 2013-08-01 Marc Labroli Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
WO2012136552A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 H. Lundbeck A/S ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
IN2015DN02829A (ru) 2011-10-10 2015-09-11 Lundbeck & Co As H
AU2013213603B2 (en) 2012-01-26 2017-02-02 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
SG11201408395WA (en) 2012-06-18 2015-01-29 Dart Neuroscience Cayman Ltd Substituted pyridine azolopyrimidine - 5 - (6h) - one compounds
ES2836129T3 (es) 2013-03-15 2021-06-24 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos orgánicos
JP5783297B2 (ja) 2013-08-06 2015-09-24 株式会社デンソー 力学量センサ
TW201609713A (zh) * 2013-12-19 2016-03-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之喹唑啉－ｔｈｆ－胺
JP5797815B1 (ja) 2014-06-27 2015-10-21 細田建設株式会社 後施工アンカー及びその施工方法
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
JP2017527606A (ja) 2014-09-18 2017-09-21 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 三環系誘導体
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
US20180044343A1 (en) 2015-03-16 2018-02-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic imidazolo derivative
TW201643167A (zh) 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TWI609870B (zh) 2016-02-12 2018-01-01 美國禮來大藥廠 Pde1抑制劑
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
JP2018076285A (ja) 2016-09-14 2018-05-17 大日本住友製薬株式会社 二環性イミダゾロ誘導体を含む医薬
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
US10912773B2 (en) 2016-10-28 2021-02-09 H. Lundbeck A/S Combinations comprising substituted imidazo[1,5-a]pyrazinones as PDE1 inhibitors
BR112018013247A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-04 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo imidazopirazinonas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou cognitivos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973361A (en) * 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
WO2004018474A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Healthcare Ag Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004026876A1 (de) * 2002-08-23 2004-04-01 Bayer Healthcare Ag Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine
EP2305262A1 (de) * 2002-08-23 2011-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
WO2004099211A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2008139293A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 January 1984 (1984-01-01), FINLANDER, PETER ET AL: "Phosphorus pentoxide in organic synthesis. V. Phosphorus pentoxide and amine hydrochlorides as reagents in the synthesis of 1,5-dihydro-1-methyl-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones", XP002769761, retrieved from STN *

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2018000201A (es) 2018-11-15
ME03820B (me) 2021-04-20
PT3442975T (pt) 2020-09-03
DK3442975T3 (da) 2020-08-24
JP2019517996A (ja) 2019-06-27
KR20180133413A (ko) 2018-12-14
TW201738242A (zh) 2017-11-01
BR112017026278A2 (pt) 2018-09-11
IL262257B (en) 2020-11-30
SV2018005753A (es) 2018-11-27
LT3442975T (lt) 2020-09-25
IL262257A (en) 2018-11-29
HUE050320T2 (hu) 2020-11-30
CR20180470A (es) 2018-12-21
EP3442975A1 (en) 2019-02-20
US11104680B2 (en) 2021-08-31
MY194722A (en) 2022-12-15
TN2018000321A1 (en) 2020-01-16
CY1123269T1 (el) 2021-12-31
EA201891897A1 (ru) 2019-03-29
TWI729109B (zh) 2021-06-01
RS60714B1 (sr) 2020-09-30
MA44656A (fr) 2019-02-20
RU2018133391A (ru) 2020-05-12
WO2017178350A1 (en) 2017-10-19
SG11201808221QA (en) 2018-10-30
AR108109A1 (es) 2018-07-18
RU2018133391A3 (ru) 2020-06-23
PL3442975T3 (pl) 2020-11-16
ES2814289T3 (es) 2021-03-26
UA121925C2 (uk) 2020-08-10
CA3020053A1 (en) 2017-10-19
PH12018502168A1 (en) 2019-08-19
NI201800092A (es) 2019-03-14
MX2018012496A (es) 2019-02-21
HRP20201331T1 (hr) 2020-11-27
CN109071549B (zh) 2021-11-30
ECSP18074641A (es) 2018-10-31
PE20181853A1 (es) 2018-12-03
CO2018010323A2 (es) 2018-12-14
GEP20207057B (en) 2020-01-27
EP3442975B1 (en) 2020-07-29
JP7093306B2 (ja) 2022-06-29
AU2017250431A1 (en) 2018-10-11
CN109071549A (zh) 2018-12-21
US20190194204A1 (en) 2019-06-27
ZA201806407B (en) 2019-12-18
US20170291901A1 (en) 2017-10-12
MA44656B1 (fr) 2020-10-28
SI3442975T1 (sl) 2020-10-30
US20200102316A1 (en) 2020-04-02
AU2017250431B2 (en) 2020-07-16
CL2018002881A1 (es) 2018-12-14
US10538525B2 (en) 2020-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035197B1 (ru) 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И 1,5-ДИГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-4-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1
JP6596489B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのトリアゾロピラジノン
KR102131612B1 (ko) Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
RU2712219C2 (ru) Имидазопиразиноны в качестве ингибиторов pde1
JP2018513184A (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのイミダゾトリアジノン
JP2013515734A (ja) ポロ様キナーゼの阻害薬としてのプテリジノン
ES2967489T3 (es) Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1
KR20190075068A (ko) 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 이미다조피라지논을 포함하는 병용 치료
KR20190077349A (ko) 이미다조피라지논의 투여를 포함하는 병용 치료
JP2021506876A (ja) ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン
US10774086B2 (en) GSK-3 inhibitors
RU2383546C2 (ru) 6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM