JP6596489B2 - Pde1阻害剤としてのトリアゾロピラジノン - Google Patents
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Description
PDE1酵素は中枢神経系(CNS)に発現するため、この遺伝子ファミリーは精神障害および神経変性障害を治療するための魅力的な新規な標的源となる。
[式中、
nは、0または1であり;
R1は、C1〜C3アルキルなどの直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;または
R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル(それぞれ、メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換される)、およびフッ素で1回または複数回、好ましくは1回、2回または3回置換される直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキルからなる群から選択され;
R2は、直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、飽和二環式C4〜C10シクロアルキル、飽和三環式C7〜C10シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2は、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1〜C3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキル;ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される)からなる群から選択され;
R3は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、テトラヒドロフラニル、ベンジルからなる群から選択され、ここで、ベンジルのフェニル環は、ハロゲン、メチル、アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得るか、またはベンジルのフェニル環は、例えばピリジンのような、芳香環または複素芳香環で置換され得;
R4は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される]
の化合物に関する。
本発明の実施形態
以下の表記が適用される:本発明の一実施形態は、Eiとして特定され、ここで、iは、実施形態の番号を示す整数である。前に挙げられた実施形態Eiの特定の実施形態を規定する一実施形態Ei’は、Ei’(Ei)として特定され、例えばE2(E1)は、「実施形態E1の一実施形態E2では」を意味する。
[式中、
nは、0または1であり;
R1は、C1〜C3アルキルなどの直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;または
R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル(それぞれ、メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換される)、およびフッ素で1回または複数回、好ましくは1回、2回または3回置換される直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキルからなる群から選択され;
R2は、直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、飽和二環式C4〜C10シクロアルキル、飽和三環式C7〜C10シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキル;ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される)からなる群から選択され;
R3は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲンおよびテトラヒドロフラニル、ベンジルからなる群から選択され;ここで、ベンジルのフェニル環は、ハロゲン、メチル、アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得るか、またはベンジルのフェニル環は、例えばピリジンのような、芳香環または複素芳香環で置換され得;
R4は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される]の化合物(化合物I)であって;
ただし、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−(CAS登録番号:946270−18−4)または1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−プロピル−(CAS登録番号:946237−23−6)でない化合物Iに関する。
PDE1酵素
PDE1アイソザイムファミリーは、多数のスプライスバリアントであるPDE1アイソフォームを含む。それは3種のサブタイプ、PDE1A、PDE1B、およびPDE1Cを有し、これらはさらに様々なアイソフォームに分類される。本発明に関して、特記しない限り、PDE1とPDE1酵素は同義であり、PDE1A酵素、PDE1B酵素およびPDE1C酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
本発明に関して使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかについての言及は、特記しない限り、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの任意の比での混合物を包含する。
本発明に関して、化合物は、3つのPDE1アイソフォームのいずれかのIC50レベルに達するのに必要な量が、10マイクロモル以下、好ましくは、9マイクロモル未満、例えば8マイクロモル以下、例えば7マイクロモル以下、例えば6マイクロモル以下、例えば5マイクロモル以下、例えば4マイクロモル以下、例えば3マイクロモル以下、より好ましくは、2マイクロモル以下、例えば1マイクロモル以下、特に、500nM以下である場合、PDE1阻害剤であると見なされる。好ましい実施形態では、DE1BのIC50レベルに達するのに必要なPDE1阻害剤の量は、400nM以下、例えば300nM以下、200nM以下、100nM以下、またはさらには80nM以下、例えば50nM以下、例えば25nM以下である。
本発明はまた、本発明の化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
本発明に関して、「治療有効量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療介入において所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒する、軽減する、またはその進行を部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを形成し、マトリックス中の様々な点を試験することにより通常の実験法を用いて行ってもよく、それは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内にあることが理解されるであろう。
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書の実験の項に開示されている特定の化合物の1つを治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
前述のように、式(I)の化合物はPDE1酵素阻害剤であり、このようなものとして、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。
本発明の化合物の製造
一般的方法
後述の方法の1つを使用してLC−MS分析データを得た。
DME:ジメトキシエタン
DCM:ジクロロメタン
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
MeOH:メタノール
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
中間体1:
3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジクロロメタン(200mL)中の市販の2−クロロ−3−ヒドラジニルピラジン(28g、0.19mol)の溶液に、ブチルアルデヒド(14.7g、0.20mol)を添加し、反応物を50℃で2時間撹拌してから、0℃に冷却した。ジアセトキシヨードベンゼン(71.8g、0.223mol)を0℃で添加した。冷却を取り除き、混合物を20℃で2時間撹拌した。Na2CO3(80mL)の飽和水溶液を反応物にゆっくりと注ぎ、混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、塩水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン20g(53%)を得た。
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ジクロロメタン(10mL)中の(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノール(300mg、2.58mmol)およびTEA(522mg、5.17mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(355mg、3.10mmol)を添加し、反応物を20℃に昇温させ、1時間撹拌した。溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2mL)、H2O(3×2mL)、塩水(1mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルメタンスルホネート(500mg)を得て、それを次の工程に直接使用した。
[α]D 20=−11.33(c=0.10、MeOH).
[α]D 20=+12.33(c=0.10、MeOH).
7−(シクロヘキシルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および(ブロモメチル)シクロヘキサン(239mg、1.35mmol)の溶液に、K2CO3(310mg、2.2mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間撹拌し、次に、室温に冷ました。DCM(20mL)を添加し、有機相を水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で洗浄し、7−(シクロヘキシルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン190mg(61%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.90(d,J=5.6Hz,1H)、6.62(d,J=5.6Hz,1H)、3.79(d,J=7.2Hz,2H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、1.93−1.88(m,3H)、1.75−1.61(m,5H)、1.21−1.18(m,3H)、1.08−1.01(m,5H).LCMS(MH+):m/z=275.2、tR(分、方法3)=2.57
7−(シクロペンチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および(ブロモメチル)シクロペンタン(283mg、1.35mmol)の溶液に、K2CO3(310mg、2.2mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間撹拌し、次に、室温に冷ました。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をMeOH(2mL)で洗浄し、7−(シクロペンチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン120mg(41%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.91(d,J=5.6Hz,1H)、6.66(d,J=5.6Hz,1H)、3.89(d,J=8.0Hz,2H)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、2.37−2.31(m,1H)、1.92−1.86(m,2H)、1.73−1.68(m,4H)、1.63−1.56(m,2H)、1.32−1.27(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=261.1、tR(分、方法3)=2.41
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(241mg、1.35mmol)の溶液に、K2CO3(310mg、2.2mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をMeOH(2mL)で洗浄し、3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン120mg(54%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.91(d,J=6.0Hz,1H)、6.62(d,J=6.0Hz,1H)、3.96(dd,J=11.6、3.2Hz,2H)、3.82(d,J=7.6Hz,2H)、3.34(td,J=11.6、1.6Hz,2H)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、2.20−2.10(m,1H)、1.91−1.86(m,2H)、1.61−1.58(m,2H)、1.40(dq,J=4.0、12.0Hz,2H)、1.04(t,J=7.6Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=277.1、tR(分、方法3)=1.93
7−イソブチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(231mg、1.68mmol)の溶液に、K2CO3(185mg、1.34mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で洗浄し、7−イソブチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン160mg(61%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.93(d,J=6.0Hz,1H)、6.65(d,J=6.0Hz,1H)、3.78(d,J=7.6Hz,2H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、2.20−2.14(m,1H)、1.95−1.88(m,2H)、1.06(t,J=7.4Hz,3H)、0.98(d,J=6.6Hz,6H).LCMS(MH+):m/z=235.2、tR(分、方法3)=2.16
7−(シクロプロピルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(227mg、1.68mmol)の溶液に、K2CO3(186mg、1.35mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物にDCM(20mL)を添加し、それを水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で洗浄し、7−(シクロプロピルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン60mg(23%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.97(d,J=6.0Hz,1H)、6.82(d,J=5.6Hz,1H)、3.85(d,J=7.2Hz,2H)、2.97(t,J=7.6Hz,2H)、1.94−1.87(m,2H)、1.15−1.27(m,1H)、1.06(t,J=7.4Hz,3H)、0.60−0.68(m,2H)、0.45−0.42(m,2H).LCMS(MH+):m/z=233.2、tR(分、方法3)=2.06
7−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)およびヨードエタン(262mg、1.68mmol)の溶液に、K2CO3(186mg、1.34mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で洗浄し、7−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン60mg(26%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.96(d,J=5.8Hz,1H)、6.69(d,J=5.8Hz,1H)、4.03(q、J=7.1Hz,2H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、1.95−1.86(m,2H)、1.38(t,J=7.2Hz,3H)、1.06(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=207.1、tR(分、方法3)=1.81
7−(オキセタン−3−イルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(20mL)中のオキセタン−3−イルメタノール(500mg、5.67mmol)およびEt3N(1.15g、11.4mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(780mg、6.81mmol)を0℃で添加した。冷却を取り除き、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、2MのNaHCO3(5mL)、次に、塩水(5mL)で希釈した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、オキセタン−3−イルメチルメタンスルホネート920mg(97%)を得た。
7−(シクロヘプチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:THF(15mL)中のシクロヘプタンカルボン酸(200mg、1.41mmol)の溶液に、1MのBH3・THF(2.8mL、2.8mmol)を0℃で添加し、次に、それを70℃に加熱し、12時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、MeOH(4mL)を添加した。反応物を65℃で2時間撹拌してから、それを室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘプチルメタノール150mg(83%)を得た。
3−プロピル−7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:THF(15mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(600mg、5.17mmol)の溶液に、THF中の1MのBH3・THFの溶液(10.3mL、10.3mmol)を0℃で添加した。反応物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。次に、溶液を20℃に冷却し、MeOH(4mL)を添加した。次に、反応物を65℃で2時間撹拌してから、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール200mg(38%)を得た。
[α]D 20=+9.33°(c=0.10、MeOH).
[α]D 20=−7.67°(c=0.10、MeOH).
7−ベンジル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(101mg、0.514mmol)およびフェニルメタノール(100mg、0.925mmol)を、ジメトキシエタン(3mL)に溶解させ、鉱油中60%のNaH(41mg、1.0mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(154mg、1.03mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、7−ベンジル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン 65mg(45%)を得た。%)、1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.38(m,5H)、6.92(d,J=6.0Hz,1H)、6.68(d,J=6.0Hz,1H)、5.17(s,2H)、2.97(t,J=7.6Hz,2H)、1.96−1.87(m,2H)、1.06(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=269.2、tR(分、方法1)=0.50
7−(2−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(116mg、0.590mmol)、(2−フルオロフェニル)メタノール(134mg、1.06mmol)を、ジメトキシエタン(3.5ml)に溶解させ、鉱油中60%のNaH(43mg、1.1mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(177mg、1.18mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、7−(2−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン 8mg(9%)を得た。%)、1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.56(m,1H)、7.35(m,1H)、7.17(m,1H)、7.12(m,1H)、6.92(d,J=6.0Hz,1H)、6.82(d,J=6.0Hz,1H)、5.22(s,2H)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、1.92(m,2H)、1.06(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=287.2、tR(分、方法1)=0.51
中間体2:
1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドラジニルピラジン−2(1H)−オン:
工程1:THF(40mL)中の(3−フルオロフェニル)メタンアミン(10.0g、80.0mmol)の溶液に、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(9.78mL、87.9mmol)を0℃でゆっくりと添加した。次に、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、酢酸エチル(40mL)中の2,2−ジメトキシエタン−1−アミン(10.5mL、95.9mmol)およびDIPEA(41.8mL、239mmol)の溶液を混合物に添加した。反応混合物を、終夜還流状態で加熱し、次に、室温に冷ました。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、それを酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、DCMおよびメタノール(DCM/MeOH=100/1から20/1)の勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N2−(3−フルオロベンジル)オキサルアミド15g(66%)を得た。
LCMS(MH+):m/z=221.1、tR(分、方法3)=1.95
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(8mL)中の1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドラジニルピラジン−2(1H)−オン(300mg、1.28mmol)の冷却された(0℃)溶液に、DCM(2mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(209mg、1.41mmol)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に昇温し、1時間撹拌した。混合物に、H2O(5mL)を添加した。有機層を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗N’−(4−(3−フルオロベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド400mg(90%)を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:クロロホルム(20ml)中の2−((3−フルオロベンジル)オキシ)−3−ヒドラジニルピラジン(1.5g、6.4mmol)の溶液に、ブチルアルデヒド(0.508g7.04mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌し、その後、氷浴上で冷却した。ヨードベンゼンジアセテート(2.27g、7.04mmol)を添加し、冷却を取り除いた。反応物を室温で16時間撹拌した。粗反応物をセライト上に濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、8−((3−フルオロベンジル)オキシ)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン1.5g(82%)を得た。
7−(3−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DME(3ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(94mg、0.48mmol)およびm−トリルメタノール(105mg、0.860mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(34mg、0.86mmol)を室温で添加し、反応物を1時間撹拌した。
3−プロピル−7−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DME(3.5ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(82mg、0.42mmol)および(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(114mg、0.646mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(47mg、1.2mmol)を室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(140mg、0.932mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、31mgの3−プロピル−7−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(19%)を得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.65(m,2H)、7.50(m,2H)、6.94(d,J=6.0Hz,1H)、6.65(d,J=6.0Hz,1H)、5.21(s,2H)、2.97(t,J=7.6Hz,2H)、1.91(m,2H)、1.07(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=337.2、tR(分、方法1)=0.62
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(1.00g、7.68mmol)とSOCl2(10ml)との混合物に、1滴のDMFを添加し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。
3−プロピル−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジメトキシエタン(3.5ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(88mg、0.45mmol)および(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(111mg、0.629mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(35mg、0.88mmol)を室温で添加し、反応物を2時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(110mg、0.734mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、31mg(17%)の3−プロピル−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.76(m,1H)、7.56(m,1H)、7.45(m,1H)、7.40(m,1H)、6.93(d,J=6.0Hz,1H)、6.60(d,J=6.0Hz,1H)、5.40(s,2H)、2.98(t,J=7.6Hz,2H)、1.92(m,2H)、1.09(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=337.2、tR(分、方法1)=0.60.
7−(2−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジメトキシエタン(3ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(108mg、0.549mmol)および(2−クロロフェニル)メタノール(153mg、1.07mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(40mg、0.99mmol)を室温で添加した。反応物を2時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(165mg、1.10mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、15mg(9%)の7−(2−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.44(m,2H)、7.28(m,2H)、6.90(d,J=6.0Hz,1H)、6.76(d,J=6.0Hz,1H)、5.30(s,2H)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、1.88(p、J=7.5Hz,2H)、1.03(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=303.2、tR(分、方法1)=0.56
7−(4−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(0.8mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(201mg、1.13mmol)の氷冷溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウム(122mg、3.05mmol)を添加した。冷却を取り除き、1時間撹拌し続けた。反応物に、1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(624mg、3.04mmol)を添加し、さらに3 1/2時間撹拌し続けた。飽和NH4Cl水溶液(2mL)の滴下添加によって反応を停止させた。次に、それをH2O(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、13mg(4%)の7−(4−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 600MHz):δ 7.35(m,2H)、7.32(m,2H)、6.91(d,J=6.0Hz,1H)、6.61(d,J=6.0Hz,1H)、5.12(s,2H)、2.93(t,J=7.6Hz,2H)、1.89(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=303.2 tR(分、方法1)=0.59
7−ヘキシル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1.5ml)中の3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン塩酸塩(100mg、0.390mmol)、1−ブロモヘキサン(148mg、0.898mmol)、K2CO3(193mg、1.40mmol)およびNaI(5.84mg、0.039mmol)の溶液を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよび酢酸エチル+20%のMeOH(ヘプタン/EtOAc/EtOAc+20%のMeOH 1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、26mg(22%)の7−ヘキシル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.02(d,J=6.0Hz,1H)、6.71(d,J=6.0Hz,1H)、4.13(m,2H)、3.96(m,2H)、3,61(m,2H)、3.23(m,1H)、2.21(m,2H)、1.96(m,2H)、1.77(m,2H)、1.35(m,6H)、0.91(m,3H).LC−MS:m/z=305.2[M+H]+、tR(分、方法1)=0.55,.
7−(4−クロロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DMF(15ml)中のテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(1.0g、8.6mmol)の溶液に、HATU(3.60g、9.47mmol)、DIPEA(1.22g、1.66ml、9.47mmol)および最後に2−クロロ−3−ヒドラジニルピラジン(1.37g、9.47mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(3×25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.1g(53%)のN’−(3−クロロピラジン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジドを得た。
7−(4−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジメトキシエタン(3.5ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(112mg、0.570mmol)および(4−フルオロフェニル)メタノール(129mg、1.03mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(41mg、1.0mmol)を室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。反応物に、ヨウ化ナトリウム(171mg、1.14mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、28mg(16%)の7−(4−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。4−クロロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.39(m,2H)、7.08(m,2H)、6.91(d,J=6.0Hz,1H)、6.63(d,J=6.0Hz,1H)、5.13(s,2H)、)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、1.91(m,2H)、1.07(t,J=7.4Hz,3H).(t,J=.LCMS(MH+):m/z=287.2、tR(分、方法1)=0.52
7−(4−クロロベンジル)−3−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(73ml)中の2−クロロ−3−ヒドラジニルピラジン(2.00g、13.8mmol)の溶液に、プロピオンアルデヒド(0.804g、13.8mmol)を添加し、混合物を1時間にわたって還流状態で加熱し、次に、氷浴上で冷却した。
7−(3−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジメトキシエタン(3ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(97mg、0.49mmol)および(3−クロロフェニル)メタノール(127mg、0.888mmol)の溶液に、鉱油中60%のNaH(40mg、1.0mmol)を室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。溶液に、ヨウ化ナトリウム(148mg、0.987mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、30mg(20%)の7−(3−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.32(m,3H)、7.22(m,1H)、6.92(d,J=6.0Hz,1H)、6.64(d,J=6.0Hz,1H)、5.11(s,2H)、)、2.93(t,J=7.6Hz,2H)、1.89(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=303.2、tR(分、方法1)=0.58
7−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
DMF(2ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(106mg、0.539mmol)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(100mg、0.539mmol)の溶液を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(石油エーテル:EtOAc:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0から0:0:1)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、24mg(13%)の7−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.24(m,2H)、7.17(m,2H)、6.93(d,J=6.0Hz,1H)、6.70(d,J=6.0Hz,1H)、5.11(s,2H)、)、2.91(t,J=7.6Hz,2H)、1.85(m,2H)、1.02(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=283.3、tR(分、方法1)=0.58
7−(2−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2ml)中の8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(105mg、0.534mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン(104mg、0.562mmol)の溶液を、マイクロ波を照射して200℃で20分間加熱した。粗反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(ヘプタン:酢酸エチル:5%のEt3N/10%のMeOH/85%のEtOAc=1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.4mg(1%)の7−(2−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 600MHz):δ 7.25(m,3H)、7.19(m,1H)、6.86(d,J=6.0Hz,1H)、6.49(d,J=6.0Hz,1H)、5.19(s,2H)、)、2.92(t,J=7.6Hz,2H)、1.89(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(MH+):m/z=283.3、tR(分、方法1)=0.56
7−イソペンチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1.5ml)中の3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン塩酸塩(100mg、0.390mmol)、1−ブロモ−3−メチルブタン(136mg、112μl、0.898mmol)、K2CO3(192mg、1.389mmol)およびNaI(5.84mg、0.039mmol)の溶液を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、(ヘプタン/EtOAc/EtOAc+20%のMeOH 1:0:0〜0:1:0〜0:0:1)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、31mg(27%)の7−イソペンチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンを得た。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ 7.01(d,J=6Hz,1H)、6.69(d,J=6Hz,1H)、4.16(d,J=7.6Hz,2H)、4.01(m,2H)、3.61(m,2H)、3.22(m,1H)、2.21(m,2H)、1.98(m,2H)、1.65(m,3H)、1.00(m,6H).LC−MS m/z=291.2[M+H]+:tR(分、方法5)=0.58.
6−ブロモ−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(500mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−ヒドラジニルピラジン(44.50g、199.14mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(23.87g、209.10mmol)を添加した。混合物を30℃で1.5時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を、褐色の液体として次の工程に直接使用した。次に、それを0℃に冷却し、PhI(OAc)2(73.76g、229.01mmol)を少しずつ添加した。添加後、混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。飽和K2CO3水溶液(100mL)を混合物にゆっくりと添加し、それを10分間撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をMTBE(100mL)およびDCM(200mL)で洗浄し、6−ブロモ−8−クロロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(48.00g、75.90%の収率)を得た。
6−ブロモ−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMSO(50mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8−オール(5.0g、16.72mmol)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(3.55g、20.06mmol)およびK2CO3(3.47g、25.07mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間加熱した。LCMSにより、40%の所望の生成物が示された。混合物を28℃に冷却し、水(50mL)を添加した。水層をDCM(100mL、2回)で抽出した。合わせた有機物を水(100mL、2回、2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−ブロモ−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.90g、28.75%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.19(s,1H)、4.17−4.10(m,4H)、3.63−3.57(m,2H)、3.19−3.16(m,1H)、2.22−2.18(m,2H)、1.98−1.94(m,2H)、1.90−1.82(m,1H)、1.73−1.70(m,2H)、1.66−1.61(m,3H)、1.19−1.10(m,5H).LC−MS:tR=2.66分(方法3)、m/z=395.1[M+H]+.
6−ブロモ−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:BH3.THF(1M、98.45mL、98.45mmol)を、0℃でTHF(50mL)中のシクロヘプタンカルボン酸(7.0g、49.23mmol)の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を70℃で12時間加熱した。反応をTLCによって調べた。混合物を0℃に冷却し、MeOH(50mL)を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=20/1〜3/1)によって精製し、シクロヘプチルメタノール(6.0g、95.06%の収率)を得た。
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8−オール(5.00g、16.72mmol)の懸濁液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(3.79g、20.06mmol)およびK2CO3(3.47g、25.07mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(50mL)およびH2O(50mL)に溶解させた。有機層をH2O(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(3.90g、57.28%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 varian400):δ 7.30−7.26(m,1H)、7.22(s,1H)、7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.04−6.99(m,2H)、5.45(s,2H)、4.14−4.11(m,2H)、3.61−3.55(m,2H)、3.21−3.16(m,1H)、2.22−2.13(m,2H)、1.96−1.93(m,2H).LC−MS:tR=2.42分(方法3)、m/z=407.0[M+H]+.
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:EtOH(700mL)中の2,3−ジクロロピラジン(150g、1.01mol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(124.53g、2.11mmol、水中85%)を添加した。反応混合物を終夜還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。得られた固体を、水(100mL、2回)、次に冷EtOH(150ml、2回)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、2−クロロ−3−ヒドラジニルピラジン(140g、収率96%)を得た。
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジオキサン(5mL)中の、6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、0.82mmol)と、[トリフルオロ(メチル)−ボラニル]カリウム(1+)(501mg、4.1mmol)との混合物に、N2下で、室温で1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.08mmol)およびK2CO3(681mg、4.9mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAc(30mL、2回、2回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(20mg、8%の収率)を灰色の固体として得た。1H NMR(CDCl3 varian400MHz):δ 7.26−7.19(m,1H)、6.94−6.83(m,3H)、6.70(s,1H)、5.24(s,2H)、2.88(t,J=8.0Hz,2H)、2.18(s,3H)、1.89−1.80(m,2H)、0.99(t,J=7.2Hz,3H).LC−MS:tR=2.47分(方法3)、m/z=301.1[M+H]+.
6−エチル−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:THF(5mL)中の、6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、0.82mmol)と、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(190mg、1.2mmol)との混合物に、N2下で、室温でK2CO3(227mg、1.64mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(60mg、82.2マイクロモル)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、水(10mL)を添加した。次に、それをEtOAc(30mL、2回)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1〜1:2)によって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−ビニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、57%の収率)を得た。
7−(3−フルオロベンジル)−6−(3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
工程1:MeOH(100mL)中の6−ブロモ−8−クロロ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(9.0g、32.7mmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(3.53g、65.3mmol)を、N2下で、室温で一度に添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(100mL)中で懸濁させ、水(20mL)、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製し、6−ブロモ−8−メトキシ−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(7.40g、84%の収率)を得た。
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
工程1:ジオキサン(4mL)およびH2O(2mL)中の、6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、821.5マイクロモル)と、2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(242mg、1.23mmol)との混合物に、K2CO3(227mg、1.64mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(60mg、82.2マイクロモル)を一度に添加した。混合物を70〜80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、6−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(260mg、76%の収率、85%の純度)を黄色の固体として得た。
6−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ジオキサン(10mL)およびH2O(5mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、1.67mmol)の懸濁液に、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(547mg、2.51mmol)、Cs2CO3(1.09g、3.34mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(122mg、167.16マイクロモル)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、100℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、EA(20mL、2回、2回)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(230mg、41.05%の収率)を得た。
6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(70mg、225.55マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(48mg、270.66マイクロモル)およびK2CO3(47mg、338.33マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。有機層をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(5.50mg、5.83%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.41−7.34(m,3H)、7.17(d,J=6.8Hz,2H)、6.65(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.95(s,2H)、3.78(d,J=6.8Hz,2H)、3.58−3.53(m,2H)、3.12−3.10(m,1H)、2.20−2.15(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)、1.75−1.66(m,3H)、1.63−1.58(m,4H)、1.17−1.03(m,4H).LC−MS:tR=2.46分(方法6)、m/z=407.2[M+H]+
6−ベンジル−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、644.43マイクロモル)の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート(173mg、837.76マイクロモル)およびK2CO3(134mg、966.65マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で24時間加熱した。LCMSにより、26%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(30mL)およびH2O(30mL)に溶解させた。有機層をH2O(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、6−ベンジル−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(22.60mg、8.27%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.40−7.34(m,3H)、7.17−7.15(m,2H)、6.65(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.94(s,2H)、3.77(d,J=7.6Hz,2H)、3.58−3.53(m,2H)、3.12−3.10(m,1H)、2.19−2.12(m,2H)、2.05−1.94(m,1H)、1.92−1.85(m,2H)、1.67−1.64(m,4H)、1.57−1.54(m,4H)、1.45−1.30(m,2H)、1.23−1.20(m,2H).LC−MS:tR=2.66分(方法4)、m/z=421.3[M+H]+
6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
H2O(0.5mL)およびTHF(1mL)中の6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、245.56マイクロモル)の懸濁液に、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(80mg、368.33マイクロモル)、K2CO3(68mg、491.11マイクロモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(18mg、24.56マイクロモル)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、80℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製し、粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製し、6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(5.90mg、5.74%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 varian400):δ 7.39−7.36(m,3H)、7.31−7.30(m,1H)、7.13(d,J=7.2Hz,2H)、6.99−6.95(m,1H)、6.94(d,J=8.0Hz,1H)、6.85−6.80(m,1H)、6.74(s,1H)、5.15(s,2H)、4.13(d,J=12.0Hz,2H)、3.79(s,2H)、3.58(t,J=10.0Hz,2H)、3.19−3.13(m,1H)、2.24−2.15(m,2H)、1.96−1.93(m,2H).LC−MS:tR=2.70分(方法3)、m/z=419.2[M+H]+
7−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:H2O(10mL)およびジオキサン(20mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.20g、4.01mmol)の懸濁液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.40g、6.02mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(294mg、401.00マイクロモル)およびCs2CO3(2.61g、8.02mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、100℃で12時間加熱した。TLCにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。有機物を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、20.%の収率)を得た。
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、462.42マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(98mg、554.90マイクロモルおよびK2CO3(96mg、693.63マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、26%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。有機層をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、7−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(21.94mg、11%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.29−7.27(m,2H)、7.23−7.19(m,1H)、6.99(d,J=7.2Hz,1H)、6.36(s,1H)、4.08−4.04(m,2H)、3.88(s,2H)、3.79−3.75(m,2H)、3.52−3.46(m,2H)、3.00−2.99(m,1H)、2.33(s,3H)、2.12−2.08(m,2H)、1.86−1.82(m,2H)、1.73−1.67(m,6H)、1.19−1.17(m,3H)、1.09−1.06(m,2H).LC−MS:tR=3.02分(方法3)、m/z=421.2[M+H]+
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、462.42マイクロモル)の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート(124mg、601.15マイクロモル)およびK2CO3(96mg、693.63マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、22%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。有機層をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(シクロヘプチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(10.5mg、5.22%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.29−7.27(m,2H)、7.23−7.19(m,1H)、6.99(d,J=7.2Hz,1H)、6.35(s,1H)、4.08−4.06(m,2H)、3.88(s,2H)、3.80−3.79(m,2H)、3.52−3.46(m,2H)、3.00−2.99(m,1H)、2.33(s,3H)、2.11−2.08(m,3H)、1.85−1.83(m,2H)、1.69−1.67(m,4H)、1.57−1.52(m,4H)、1.45−1.30(m,2H)、1.27−1.24(m,2H).LC−MS:tR=3.11分(方法3)、m/z=435.2[M+H]+
7−(3−フルオロベンジル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジオキサン(4mL)およびH2O(2.00mL)中の6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、491.11マイクロモル)の懸濁液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(171mg、736.67マイクロモル)、K2CO3(136mg、982.22マイクロモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(36mg、49.11マイクロモル)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、80℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、EA(20mL、2回)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、粗生成物を得て、それを分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(13.75mg、6.47%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.33−7.30(m,1H)、7.26−7.25(m,3H)、7.01−6.99(m,3H)、6.97−6.90(m,1H)、6.41(s,1H)、5.27(s,2H)、4.10−4.06(m,2H)、3.76(s,2H)、3.52−3.46(m,2H)、3.02−2.99(m,1H)、2.15−2.09(m,5H),1.87−1.84(m,2H).LC−MS:tR=2.84分(方法3)、m/z=433.2[M+H]+
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:無水ジオキサン(20mL)中の1−(クロロメチル)−3−メチルベンゼン(2.00g、14.22mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.42g、21.34mmol)、KOAc(4.19g、42.67mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(1.04g、1.42mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、80℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をMTBE(100mL)で希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(4.00g、粗生成物)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、462.42マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(98mg、554.90マイクロモル)およびK2CO3(96mg、693.63マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、32%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(12.60mg、6.48%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.28−7.24(m,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,1H)、6.96−6.94(m,2H)、6.68(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.91(s,2H)、3.77−3.75(m,2H)、3.59−3.53(m,2H)、3.14−3.12(m,1H)、2.35(s,3H)、2.20−2.14(m,2H)、1.95−1.92(m,2H)、1.73−1.72(m,2H)、1.65−1.60(m,5H)、1.17−1.15(m,2H)、1.08−1.02(m,2H).LC−MS:tR=3.21分(方法3)、m/z=421.2[M+H]+
7−ベンジル−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、462.42マイクロモル)の懸濁液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(105mg、554.90マイクロモル)およびK2CO3(96mg、693.63マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−ベンジル−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(46.0mg、23.00%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.33−7.29(m,1H)、7.26−7.25(m,1H)、7.15(d,J=7.6Hz,1H)、6.99−6.95(m,1H)、6.94−6.87(m,3H)、6.85−6.81(m,1H)、6.80(s,1H)、5.15(s,2H)、4.15−4.12(m,2H)、3.76(s,2H)、3.60−3.54(m,2H)、3.22−3.18(m,1H)、2.34(s,3H)、2.23−2.17(m,2H),1.98−1.95(m,2H).LC−MS:tR=3.01分(方法3)、m/z=433.1[M+H]+
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:H2O(10mL)およびジオキサン(20mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.00g、3.34mmol)の懸濁液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.16g、5.01mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(245mg、334.31マイクロモル)およびCs2CO3(2.18g、6.69mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、100℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、EA(20mL、2回)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、38.62%の収率)を得た。
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、462.42マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(98mg、554.90マイクロモル)およびK2CO3(96mg、693.63マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、32%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(23.90mg、12.29%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.19(d,J=8.0Hz,2H)、7.05(d,J=8.0Hz,2H)、6.67(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.90(s,2H)、3.77−3.75(m,2H)、3.59−3.53(m,2H)、3.14−3.11(m,1H)、2.36(s,3H)、2.20−2.15(m,2H)、1.94−1.92(m,2H)、1.74−1.72(m,2H)、1.65−1.62(m,5H)、1.17−1.15(m,2H)、1.06−1.02(m,2H).LC−MS:tR=3.04分(方法3)、m/z=421.3[M+H]+
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(10mL)中の6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、616.56マイクロモル)の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート(165mg、801.53マイクロモル)およびK2CO3(128mg、924.84マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、26%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(26.50mg、9.89%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 varian400):δ 7.17(d,J=8.0Hz,2H)、7.02(d,J=8.0Hz,2H)、6.65(s,1H)、4.11−4.09(m,2H)、3.87(s,2H)、3.74−3.72(m,2H)、3.57−3.52(m,2H)、3.15−3.11(m,1H)、2.34(s,3H)、2.18−2.14(m,2H)、2.05−1.90(m,3H)、1.63−1.60(m,4H)、1.53−1.47(m,4H)、1.37−1.34(m,2H)、1.21−1.18(m,2H).LC−MS:tR=2.82分(方法4)、m/z=435.3[M+H]+
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジオキサン(2mL)およびH2O(1mL)中の6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、245.56マイクロモル)の懸濁液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(86mg、368.33マイクロモル)、K2CO3(68mg、491.11マイクロモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(18mg、24.56マイクロモル)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、80℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、EA(10mL、2回)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、粗生成物を得て、それを分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(8.89mg、8.04%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.32−7.30(m,1H)、7.20(d,J=7.6Hz,2H)、7.02−6.99(m,3H)、6.94−6.92(m,1H)、6.85−6.80(m,1H)、6.77(s,1H)、5.15(s,2H)、4.16−4.12(m,2H)、3.75(s,2H)、3.61−3.54(m,2H)、3.18−3.17(m,1H)、2.37(s,3H)、2.23−2.19(m,2H),1.98−1.94(m,2H).LC−MS:tR=2.43分(方法6)、m/z=433.2[M+H]+
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:H2O(4mL)およびジオキサン(10mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.50g、5.01mmol)の懸濁液に、2−(3−フルオロベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.78g、7.52mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(734mg、1.0mmol)およびCs2CO3(3.27g、10.03mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、100℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。有機物を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(190mg、11.6%の収率)を黒色の固体として得た。
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(3mL)中の6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(70mg、213.2マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(45mg、255.8マイクロモル)およびK2CO3(44mg、320マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で36時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取HPLCによって精製し、7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(18mg、19%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.37−7.34(m,1H)、7.06−7.03(m,1H)、6.95(d,J=7.6Hz,1H)、6.88(d,J=9.6Hz,1H)、6.71(s,1H)、4.14−4.11(m,1H)、3.95(s,2H)、3.74(d,J=7.2Hz,2H)、3.59−3.54(m,2H)、3.18−3.13(m,1H)、2.23−2.14(m,2H)、1.96−1.93(m,2H)、1.74−1.60(m,7H)、1.75−1.03(m,4H).LC−MS:tR=2.92分(方法3)、m/z=425.2[M+H]+.
6,7−ビス(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(3mL)中の6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(70mg、213.2マイクロモル)の懸濁液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(48mg、255.8マイクロモル)およびK2CO3(44mg、320マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、水(5mL)で希釈し、DCM(5mL、2回)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製し、6,7−ビス(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(5mg、5%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.38−7.32(m,2H)、7.05−7.00(m,2H)、6.94−6.92(m,2H)、6.86−6.84(m,2H)、6.85−6.80(m,1H)、6.79(s,2H)、5.15(s,2H)、4.16−4.13(m,2H)、3.80(s,2H)、3.61−3.55(m,2H)、3.22−3.16(m,1H)、2.28−2.17(m,2H)、1.98−1.95(m,2H).LC−MS:tR=2.46分(方法3)、m/z=437.2[M+H].
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:H2O(10mL)およびジオキサン(20mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.50g、5.01mmol)の懸濁液に、2−(4−フルオロベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.78g、7.52mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(367mg、501.47マイクロモル)およびCs2CO3(3.27g、10.03mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、N2下で、100℃で12時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。有機物を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(600mg、24.80%の収率)を得た。
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、456.84マイクロモル)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(97mg、548.21マイクロモル)およびK2CO3(95mg、685.27マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、36%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=50/1)によって精製し、7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(23.50mg、12.00%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.17−7.06(m,4H)、6.65(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.92(s,2H)、3.76−3.74(m,2H)、3.59−3.54(m,2H)、3.13−3.12(m,1H)、2.20−2.16(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)、1.77−1.72(m,3H)、1.65−1.60(m,4H)、1.18−1.15(m,2H)、1.06−1.03(m,2H).LC−MS:tR=2.92分(方法3)、m/z=425.2[M+H]+
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、456.84マイクロモル)の懸濁液に、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート(122mg、593.90マイクロモル)およびK2CO3(95mg、685.27マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、21%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(6.00mg、2.96%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.16−7.06(m,4H)、6.65(s,1H)、4.13−4.10(m,2H)、3.92(s,2H)、3.74−3.72(m,2H)、3.59−3.54(m,2H)、3.13−3.10(m,1H)、2.19−2.16(m,2H)、2.05−1.95(m,1H)、1.94−1.91(m,2H)、1.67−1.65(m,4H)、1.56−1.51(m,4H)、1.40−1.30(m,2H)、1.23−1.20(m,2H).LC−MS:tR=2.67分(方法4)、m/z=439.2[M+H]+
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
無水DMF(5mL)中の6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、456.84マイクロモル)の懸濁液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(104mg、548.21マイクロモル)およびK2CO3(95mg、685.27マイクロモル)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。LCMSにより、35%の所望の生成物が示された。混合物を濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびH2O(20mL)に溶解させた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(塩基)によって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(37.90mg、19.01%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 7.33−7.30(m,1H)、7.11−7.08(m,4H)、7.00−6.95(m,1H)、6.93−6.92(m,1H)、6.85−6.80(m,1H)、6.74(s,1H)、5.16(s,2H)、4.16−4.11(m,2H)、3.78(s,2H)、3.60−3.54(m,2H)、3.17−3.14(m,1H)、2.25−2.16(m,2H),1.97−1.93(m,2H).LC−MS:tR=2.75分(方法3)、m/z=437.2[M+H]+
5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:MeOH(400mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(40g、158.17mmol)、亜硝酸イソペンチル(56g、474.51mmol)およびHCl/MeOH(8mL、1M)の溶液を60℃で3時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(150mL)で希釈し、pH=7になるまでNaHCO3(水溶液)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/1〜1/20)によって精製し、3,5−ジブロモ−2−メトキシピラジン(46g、収率:96.4%)を黄色の液体として得た。
5−エチル−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:THF/H2O(2mL/1mL)中の、5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、410.73マイクロモル)と、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(127mg、821.47マイクロモル)と、K2CO3(170mg、1.23mmol)との混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、30℃で、減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)に注ぎ、20分間撹拌した。水相をEA(10mL*3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−ビニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(110mg、85.74%の収率)を得た。LC−MS:tR=0.693分(方法7)、m/z=312.9[M+H]+。
7−(3−フルオロベンジル)−5−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
ジオキサン/H2O(10mL/3mL)中の、5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、547.65マイクロモル)と、トリフルオロ(メチル)−ボラン、カリウム塩(200mg、1.64mmol)との混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(40mg、54.76マイクロモル)を添加した。淡いオレンジ色の(brownness)溶液を90℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1、3/1)および続いて分取HPLCによって精製し、7−(3−フルオロベンジル)−5−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(25.5mg、15%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ.7.35−7.31(m,1H)、7.13−7.12(m,1H)、7.05−7.02(m,2H)、6.23(s,1H)、5.09(s,2H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、2.49(s,3H)、1.99−1.90(m,2H)、1.08(t,J=7.2Hz,3H).LC−MS:tR=2.448分(方法3)、m/z=301.1[M+H]+
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
工程1:ジオキサン/H2O(5mL/1mL)中の、5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(400mg、1.10mmol)と、2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(237mg、1.21mmol)との混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(80mg、109.53マイクロモル)を添加し、70℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1、1/1)および続いて分取HPLCによって精製し、5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、25.65%の収率)を白色の固体として得た。
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.1mmol)および4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(241mg、1.35mmol)の溶液に、K2CO3(310mg、2.2mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(5mL、2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で洗浄し、3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(120mg、収率:54%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz TMS):δ 6.91(d,J=6.0Hz,1H)、6.62(d,J=6.0Hz,1H)、3.96(dd,J=11.6、3.2Hz,2H)、3.82(d,J=7.6Hz,2H)、3.34(td,J=11.6、1.6Hz,2H)、2.94(t,J=7.6Hz,2H)、2.20−2.10(m,1H)、1.91−1.86(m,2H)、1.61−1.58(m,2H)、1.40(dq,J=4.0、12.0Hz,2H)、1.04(t,J=7.6Hz,3H)。LC−MS:tR=1.93分(方法3)、m/z=277.1[M+H]+.
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
工程1:DCM(10mL)中の(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノール(300mg、2.58mmol)およびTEA(522mg、5.17mmol)の溶液に、MsCl(355mg、3.10mmol)を0℃で添加し、それを20℃で1時間撹拌した。溶液を、NaHCO3(水溶液、2mL)、水(3回、2mL)、塩水(1回、1mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルメタンスルホネート(500mg)を得て、それを次の工程に直接使用した。
7−(((1r,3r,5r,7r)−アダマンタン−2−イル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、4.44mL、2.00当量)を、0℃でTHF(15mL)中の(1r,3r,5r,7r)−アダマンタン−2−カルボン酸(400mg、2.22mmol、1.00当量)の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(3mL)を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)によって精製し、((1r,3r,5r,7r)−アダマンタン−2−イル)メタノール(250.00mg、1.35mmol、60.96%の収率、90%の純度)を得た。
7−(((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(10mL)中の((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)メタノール(250mg、1.50mmol)の冷却された(0℃)溶液に、Et3N(304mg、3.01mmol)およびMsCl(207mg、1.80mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応をTLCによって調べた。水(5mL)を混合物に添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)メチルメタンスルホネート(350mg、95.49%の収率)を得た。
7−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(5mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.12mmol)の懸濁液に、4−(ブロモメチル)−1,1−ジメチルシクロヘキサン(276mg、1.35mmol、1.20当量)およびK2CO3(310mg、2.24mmol、2.00当量)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(10mL)で洗浄し、7−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(102mg、30%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 6.90(d,J=6.0Hz,1H)、6.62(d,J=6.0Hz,1H)、3.83(d,J=7.2Hz,2H)、2.95(t,J=7.6Hz,2H)、1.93−1.88(m,2H)、1.80−1.70(m,1H)、1.50−1.42(m,2H)、1.33−1.39(m,2H)、1.25−1.14(m,4H)、1.06(t,J=7.6Hz,3H)、0.89(s,6H)。LC−MS:tR=2.84分(方法3)、m/z=303.2[M+H]+.
3−プロピル−7−(スピロ[2.5]オクタン−6−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(10mL)中のスピロ[2.5]オクタン−6−イルメタノール(200mg、1.43mmol)の冷却された(0℃)溶液に、Et3N(289mg、2.86mmol)およびMsCl(197mg、1.72mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応をTLCによって調べた。水(5mL)を混合物に添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スピロ[2.5]オクタン−6−イルメチルメタンスルホネート(310mg、99.3%の収率)を淡黄色の油として得た。
7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(10mL)中の(4−メチルシクロヘキシル)メタノール(250mg、1.95mmol)の冷却された(0℃)溶液に、TEA(395mg、3.90mmol)およびMsCl(268.05mg、2.34mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。水(5mL)を混合物に添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(4−メチルシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(400mg、99%の収率)を淡黄色の油として得た。
7−((3−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、7.03mL、2.00当量)を、0℃でTHF(15mL)中の3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(500mg、3.52mmol)の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(3mL)を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1)によって精製し、(3−メチルシクロヘキシル)メタノール(440mg、97.50%の収率)を無色油として得た。
7−((2−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、7.03mL、2.00当量)を、0℃でTHF(15mL)中の3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(500.00mg、3.52mmol、1.00当量)の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(3mL)を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=50/1〜10/1)によって精製し、(3−メチルシクロヘキシル)メタノール(440mg、97%の収率)を得た。
7−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(5mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、1.12mmol)の懸濁液に、1−(ブロモメチル)−1−メチルシクロヘキサン(257mg、1.34mmol)およびK2CO3(310mg、2.24mmol)を添加した。混合物を100℃で20時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解させた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(10mL)で洗浄し、7−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(36mg、10.99%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ 6.86(d,J=6.4Hz,1H)、6.63(d,J=6.0Hz,1H)、3.84(s,2H)、2.95(t,J=7.6Hz,2H)、1.94−1.88(m,2H)、1.60−1.56(m,5H)、1.46−1.38(m,5H)、1.06(t,J=7.6Hz,3H)、0.99(s,3H).LC−MS:tR=2.66分(方法3)、m/z=289.2[M+H]+.
7−((4−フルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、4.11mL、2.00当量)を、0℃でTHF(15mL)中の4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸(300mg、2.05mmol)の溶液に滴下して添加した。次に、混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(3mL)を混合物に滴下して添加した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=50/1〜5/1)によって精製し、(4−フルオロシクロヘキシル)メタノール(200mg、73.81%の収率)を無色油として得た。
7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(10mL)中の(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メタノール(200mg、1.33mmol)の冷却された(0℃)溶液に、TEA(270mg、2.66mmol)およびMsCl(183mg、1.60mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応をTLCによって調べた。水(5mL)を混合物に添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(300mg、98.82%の収率)を得た。
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:6−ブロモ−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(225mg、0.719mmol)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)2PdCl2(90mg、0.127mmol)を、アルゴン下で無水THF(8800mg、10ml、122mmol)に溶解させ、20分間脱気した。([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)亜鉛(II)クロリド(4.31ml、2.156mmol、0.5モル濃度、THF)を滴下して添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(10mL)で再度抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘプタンから酢酸エチル)で精製し、6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(232mg、0.579mmol、81%)を固体として得た。LC−MS:tR=0.79分(方法5)、m/z=401.1[M+H]+。
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2.:
DMF(5mL)中の3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(250mg、1.40mmol)の懸濁液に、(4−メチルシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(376mg、1.82mmol)およびK2CO3(388mg、2.81mmol)が添加されるであろう。混合物は、60℃で12時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、DCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解されるであろう。有機層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、MeOH(10mL)で洗浄され、6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンが得られるであろう。2つの立体異性体がSFCによって分離されるであろう。
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
DMF(5mL)中の3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(250mg、1.40mmol)の懸濁液に、(4−メトキシシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(376mg、1.82mmol)およびK2CO3(388mg、2.81mmol)が添加されるであろう。混合物は、60℃で12時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、DCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解されるであろう。有機層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、MeOH(10mL)で洗浄され、6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンが得られるであろう。2つの立体異性体がSFCによって分離されるであろう。
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2.:
DMF(5mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(250mg、1.40mmol)の懸濁液に、(4−メチルシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(376mg、1.82mmol)およびK2CO3(388mg、2.81mmol)が添加されるであろう。混合物は、60℃で12時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、DCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解されるであろう。有機層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、MeOH(10mL)で洗浄され、6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンが得られるであろう。2つの立体異性体がSFCによって分離されるであろう。
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1および2:
DMF(5mL)中の3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(250mg、1.40mmol)の懸濁液に、(4−メトキシシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(376mg、1.82mmol)およびK2CO3(388mg、2.81mmol)が添加されるであろう。混合物は、60℃で12時間加熱されるであろう。混合物は濃縮され、残渣は、DCM(10mL)およびH2O(10mL)に溶解されるであろう。有機層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗生成物が得られるであろう。粗生成物は、MeOH(10mL)で洗浄され、6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オンが得られるであろう。2つの立体異性体がSFCによって分離されるであろう。
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:乾燥DCM(500mL)中の(4−メトキシフェニル)メタンアミン(30.00g、218.69mmol)およびEt3N(26.56g、262.43mmol)の溶液に、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(32.84g、240.56mmol)を0℃で滴下して添加した。混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を、H2O(15mL)で反応停止させ、DCM(10mL、3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。エチル2−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−オキソアセテート(50.00g、96%の収率)が得られた。
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DCM(20mL)中の3−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピラジン−2(1H)−オン(600mg、2.31mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(276mg、2.43mmol)を添加した。混合物を40℃で1.5時間撹拌した。混合物を次の工程に直接使用した。
PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cアッセイは次のように行った:アッセイは、一定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を変換するのに十分な量)と、緩衝剤(50mM HEPES pH7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)と、0.1mg/ml BSAと、15nMトリチウム標識cAMPと、様々な量の阻害剤とを含有する60μLの試料で行った。環状ヌクレオチド基質を添加することにより反応を開始し、反応を室温で1時間進行させた後、20μL(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)と混合することにより終了させた。ビーズを暗所で1時間沈降させた後、プレートをWallac 1450 Microbeta計数器で計数した。測定したシグナルを非阻害対照(100%)に対する活性に換算し、XlFit(モデル205、IDBS)を用いてIC50値を算出した。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
次の構造
[式中、
nは、0または1であり;
R 1 は、直鎖または分岐鎖C 1 〜C 8 アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式C 3 〜C 8 シクロアルキルからなる群から選択
され;または
R 1 は、メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換されるオキセタニル;メチルま
たはヒドロキシで1回または2回置換されるテトラヒドロフラニル;メチルまたはヒドロ
キシで1回または2回置換されるテトラヒドロピラニル;メチルまたはヒドロキシで1回
または2回置換される飽和単環式C 3 〜C 8 シクロアルキル;およびフッ素で1回、2回
または3回置換される直鎖または分岐鎖C 1 〜C 8 アルキルからなる群から選択され;
R 2 は、直鎖または分岐鎖C 1 〜C 8 アルキル、フェニル、飽和単環式C 3 〜C 8 シク
ロアルキル、飽和二環式C 4 〜C 10 シクロアルキル、飽和三環式C 7 〜C 10 シクロア
ルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群か
ら選択され;または
R 2 は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシか
らなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;フッ素およびメチルからなる群か
ら選択される置換基で1回または2回置換される飽和単環式C 3 〜C 8 シクロアルキル;
ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(それぞれ、
フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される)から
なる群から選択され;
R 3 は、直鎖または分岐鎖C 1 〜C 4 アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲンお
よびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され;
R 4 は、直鎖または分岐鎖C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニ
ルからなる群から選択される]
を有する化合物;ならびに化合物Iの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Iのラセミ混
合物、または化合物Iの対応する鏡像異性体および/または光学異性体、および化合物I
の多形体および化合物Iの互変異性体であって;
ただし、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−[
(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−(CAS登録番号:946270−18
−4)または1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−
[(4−クロロフェニル)メチル]−3−プロピル−(CAS登録番号:946237−
23−6)でない化合物I。
[2]
R 1 が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項1に記
載の化合物。
[3]
R 2 がメチルである、請求項1に記載の化合物。
[4]
R 2 が置換フェニルである場合、前記置換基は、フッ素、塩素およびメトキシからなる
群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[5]
R 2 が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである、請
求項1に記載の化合物。
[6]
R 2 がアダマンチルである、請求項1に記載の化合物。
[7]
R 2 が、フェニル、フッ素またはメチルで置換されるフェニルである、請求項1に記載
の化合物。
[8]
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(シクロヘキシルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−イソブチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−
8(7H)−オン
7−(シクロプロピルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
7−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(オキセタン−3−イルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4
,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
3−プロピル−7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−ベンジル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8
(7H)−オン
7−(2−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(2−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4
]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−ヘキシル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]
ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
7−(2−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロペンチル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4
,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−イソペンチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロプロピル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4
,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロヘキシル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4
,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(2−フルオロエチル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−(1,1−ジフルオロエチル)−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(オキセタン−3−イル)−[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(1−フルオロエチル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(1−フルオロエチル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(ヘプタン−3−イル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)メチル)−3−プロピル−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4
]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(スピロ[2.5]オクタン−6−イルメチル)−[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((3−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((2−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1r,3r,5r,7r)−アダマンタン−2−イル)メチル)−3−プロ
ピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−フルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシ
ル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシ
ル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1s,4s)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1
,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1
,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−プロピル−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(シス)
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−プロピル−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(トランス)
シス
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
トランス
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
シス−7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−
8(7H)−オン
トランス−7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジ
ン−8(7H)−オン
シス−6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒド
ロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8
(7H)−オン
トランス−6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
−8(7H)−オン
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(シクロヘキシルメチル)
−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3
−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6,7−ビス(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イ
ル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(
7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7
H)−オン
6−ベンジル−7−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−(テトラヒドロフラン−
3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−(テトラヒドロフラン−
3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−(テトラヒドロフラン−
3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−(テトラヒドロフラン−
3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−メチル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−エチル)−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(シクロヘキシルメチル)
−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3
−a]ピラジン−8(7H)−オン
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[9]
医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病お
よびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請求項1〜8
のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病お
よびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される医薬の調製のた
めの、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病お
よびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患からなる群から選択される疾患に罹
患している対象の治療方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合
物を投与する工程を含む方法。
[13]
治療有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学
的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
[14]
注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病お
よびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項13に記載
の医薬組成物。
[15]
アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療の
ための、または注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、ナルコレプシー、認知障害お
よび統合失調症に関連する認知障害(CIAS)または不穏下肢症候群のような脳疾患な
どの精神障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化
合物の使用。
Claims (14)
- 次の構造
[式中、
nは、0または1であり;
R1は、直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;または
R1は、メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換されるオキセタニル;メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換されるテトラヒドロフラニル;メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換されるテトラヒドロピラニル;メチルまたはヒドロキシで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキル;およびフッ素で1回、2回または3回置換される直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキルからなる群から選択され;
R2は、直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、飽和二環式C4〜C10シクロアルキル、飽和三環式C7〜C10シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキル;
ならびにオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル(それぞれ、フッ素およびメチルからなる群から選択される置換基で1回または2回置換される)からなる群から選択され;
R3は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲンおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され;
R4は、直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル、ハロゲン、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される]
を有する化合物;ならびに化合物Iの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Iのラセミ混合物、または化合物Iの対応する鏡像異性体および/または光学異性体、および化合物Iの多形体および化合物Iの互変異性体であって;
ただし、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−(CAS登録番号:946270−18−4)または1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−プロピル−(CAS登録番号:946237−23−6)でない化合物I。 - R1が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換フェニルである場合、前記置換基は、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアダマンチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フェニル、フッ素またはメチルで置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(シクロヘキシルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−イソブチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロプロピルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(オキセタン−3−イルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
3−プロピル−7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−ベンジル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(2−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(2−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−ヘキシル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−クロロベンジル)−3−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−クロロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(2−メチルベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロペンチル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−イソペンチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロプロピル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−シクロヘキシル−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(2−フルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−(1,1−ジフルオロエチル)−7−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(オキセタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−(1−フルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−(3−フルオロベンジル)−3−(1−フルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−(ヘプタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1
7−(3−フルオロベンジル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体2
7−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
3−プロピル−7−(スピロ[2.5]オクタン−6−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((3−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((2−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1r,3r,5r,7r)−アダマンタン−2−イル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−フルオロシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1s,4s)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ブロモ−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(シス)
7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン(トランス)
シス
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
トランス
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
シス−7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
トランス−7−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
シス−6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
トランス−6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6,7−ビス(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘプチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(4−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−6−エチル−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−5−エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
5−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(7H)−オン
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、化合物。 - 医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療に使用される医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、認知障害、うつ病、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項12に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療のための、または注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害(CIAS)または不穏下肢症候群のような脳疾患などの精神障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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