ES2735733T3 - Triazolopirazinonas como inhibidores de PDE1 - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** en donde n es 0 o 1; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o R1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; tetrahidrofuranilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; tetrahidropiranilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; y alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido una, dos o tres veces con flúor; y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cicloalquilo C4-C10 bicíclico saturado, cicloalquilo C7-C10 tricíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, difluorometilo, trifluorometilo y metoxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en flúor y metilo; y oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno y tetrahidrofuranilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, y tetrahidrofuranilo; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto I, mezclas racémicas del Compuesto I, o el correspondiente enantiómero y/o isómero óptico del Compuesto I, y formas polimórficas del Compuesto I así como formas tautoméricas del Compuesto I; con la condición de que el compuesto I no es 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-metil- (número de registro CAS: 946270-18-4) o 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-propil- (número de registro CAS: 946237-23-6).

Description

DESCRIPCIÓN

Triazolopirazinonas como inhibidores de PDE1

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE1 y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y métodos para tratar trastornos usando los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención

Los nucleótidos cíclicos (cN), adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y guanosín monofosfato cíclico (cGMP) segundos mensajeros desempeñan un papel importante en la cascada de transducción de señales intracelulares, regulando las proteínas quinasas dependientes de cN (PKA y PKG), EPAC (proteína de intercambio activada por cAMP), fosfoproteína fosfatasas y/o canales de cationes activados por cN. En las neuronas, esto incluye la activación de quinasas dependientes de cAMP y cGMP y la posterior fosforilación de proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronales. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP están estrictamente reguladas por la velocidad de biosíntesis por las ciclasas y por la velocidad de degradación mediante fosfodiesterasas (PDE, eC 3.1.4.17). Las PDE son hidrolasas bimetálicas que inactivan cAMP/cGMP mediante hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster, formando el 5'-monofosfato inactivo. Dado que las PDE proporcionan los únicos medios para degradar los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, las PDE desempeñan un papel esencial en la señalización de nucleótidos cíclicos. Las actividades catalíticas de las PDE proporcionan la descomposición de los cN en un espectro de concentraciones de cN en todas las células, y sus variados mecanismos reguladores posibilitan la integración y la interferencia con innumerables vías de señalización. Las PDE particulares se dirigen a compartimentos discretos dentro de las células donde controlan el nivel de cN y esculpen los microentornos para una variedad de señalosomas de cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).

Basándose en la especificidad de sustrato, las familias de PDE pueden dividirse en tres grupos: 1) Las PDE específicas de cAMP, que incluyen PDE4, PDE7 y PDE8, 2) las enzimas selectivas de cGMP PDE5 y p De9, y 3) las PDE de sustrato dual, PDE1, PDE2, PDE3, así como Pd E10 y PDE11.

La PDE1, anteriormente llamada PDE estimulada por calmodulina (CaM-PDE), es única porque se regula de manera dependiente de Ca2+ mediante calmodulina (CaM, una proteína de unión a Ca2+ de 16 kDa) complejada con cuatro Ca2+ (para una revisión, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Por lo tanto, esta familia representa un enlace regulador interesante entre los nucleótidos cíclicos y el Ca2 intracelular. La familia PDE1 está codificada por tres genes: PDE1A (mapeado en el cromosoma humano 2q32), PDE1B (ubicación del cromosoma humano, hcl: 12q13) y PDE1C (hcl: 7p14.3). Tienen promotores alternativos y dan lugar a una multitud de proteínas mediante corte y empalme alternativo que difieren en sus propiedades reguladoras, afinidades de sustrato, actividades específicas, constantes de activación para CaM, distribución tisular y pesos moleculares. Se identifican más de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares varían entre 58 y 86 kDa por monómero. El dominio regulador N-terminal que contiene dos dominios de unión Ca2+/CaM y dos sitios de fosforilación diferencian sus proteínas correspondientes y modulan sus funciones bioquímicas. PDE1 es una PDE de sustrato dual y el subtipo PDE1C tiene la misma actividad hacia cAMP y cGMP (Km « 1-3 j M), mientras que los subtipos PDE1A y PDE1B tienen preferencia por cGMP (Km para cGMP « 1-3 j M y para cAMP « 10-30 j M).

Los subtipos de PDE1 están altamente enriquecidos en el cerebro y se encuentran especialmente en el cuerpo estriado (PDE1B), el hipocampo (PDE1A) y la corteza (PDE1A) y esta localización se conserva en todas las especies (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). En la corteza, PDE1A está presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas de salida), y se usa como un marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de PDE1 potencian los niveles de los cN segundo mensajero conduciendo a una excitabilidad neuronal potenciada.

Por lo tanto, la PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso y los inhibidores de PDE1 pueden potenciar los niveles de los segundos mensajeros cAMP/cGMP conduciendo a la modulación de procesos neuronales y a la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotróficos y moléculas neuroprotectoras. Estas propiedades de potenciación de la plasticidad neuronal junto con la modulación de la transmisión sináptica hacen a los inhibidores de PDE1 buenos candidatos como agentes terapéuticos en muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas. La evaluación de inhibidores de PDE1 en modelos animales (para revisiones, veánse, por ejemplo, Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22 (4), 349-354; y Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5 (feb.), 21) han sugerido el potencial para el uso terapéutico de inhibidores de PDE1 en trastornos neurológicos, como por ejemplo las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos psiquiátricos como, por ejemplo, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), síndrome de piernas inquietas, depresión, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS). También ha habido solicitudes de patente reivindicando que los inhibidores de PDE1 son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona, tal como la disfunción sexual femenina.

Los compuestos de la invención pueden ofrecer alternativas a los tratamientos comercializados actuales para trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos, que no son eficaces en todos los pacientes. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de métodos alternativos de tratamiento.

En la técnica anterior se conocen dos compuestos, concretamente 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-metil- (número de registro CAS: 946270-18-4) y 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-propil-(número de registro CAS: 946237-23-6), pero no se han descrito como inhibidores de PDE1 o para su uso como medicamento.

Compendio de la invención

Las enzimas PDE1 se expresan en el Sistema nervioso central (SNC), haciendo a esta familia génica una fuente atractiva de nuevas dianas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

EL objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que sean inhibidores de PDE1, y como tales sean útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en donde

n es 0 o 1;

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, tal como alquilo Ci a C3, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o

R1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cada uno sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido una o más veces, preferiblemente una, dos o tres veces, con flúor; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cicloalquilo C4-C10 bicíclico saturado, cicloalquilo C7-C10 tricíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, difluorometilo, trifluorometilo y metoxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en flúor y metilo; y oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno, tetrahidrofuranilo, bencilo, donde el anillo de fenilo del bencilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de halógeno, metilo, alcoxilo o el anillo de fenilo del bencilo puede sustituirse con un anillo aromático o anillo heteroaromático tal como por ejemplo piridina;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno y tetrahidrofuranilo. La referencia al compuesto I incluye la base libre de compuesto I, sales farmacéuticamente aceptables de compuesto I, tal como sales de adición de ácido de compuesto I, mezclas racémicas de compuesto I, o el correspondiente enantiómero y/o isómero óptico de compuesto I, y formas polimórficas y amorfas del compuesto I así como formas tautoméricas del compuesto I.

Descripción detallada de la invención

Realizaciones de la invención

Se aplica la siguiente notación: una realización de la invención se identifica como Ei, donde i es un número entero que indica el número de la realización. Una realización Ei’ que especifica una realización específica de una realización Ei enumerada previamente se identifica como Ei’(Ei), por ejemplo E2(E1) significa “en una realización E2 de la realización E1”.

Donde una realización es una combinación de dos realizaciones la notación es de manera similar Ei”(Ei y Ei’), por ejemplo E3(E2 y E1) significa “en una realización E3 de cualquier realización E2 y E1”

Donde una realización es una combinación de más de dos realizaciones la notación es de manera similar Ei’’’(Ei, Ei’ y Ei”), por ejemplo E4(E1, E2 y E3) significa “en una realización E4 de cualquier realización E1, E2 y E3”

En una primera realización E1 la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) (compuesto I):

Compuesto (I)

en donde

n es 0 o 1;

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, tal como alquilo Ci a C3, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o

R1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cada uno sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido una o más veces, preferiblemente una, dos o tres veces, con flúor; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cicloalquilo C4-C10 bicíclico saturado, cicloalquilo C7-C10 tricíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo y metoxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en flúor y metilo; y oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno y tetrahidrofuranilo; ,bencilo, donde el anillo de fenilo del bencilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de halógeno, metilo, alcoxilo o el anillo de fenilo del bencilo puede sustituirse con un anillo aromático o anillo heteroaromático tal como por ejemplo piridina;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, y tetrahidrofuranilo; con la condición de que el compuesto I no es 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-metil-(número de registro CAS: 946270-18-4) o 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-propil-(número de registro CAS: 946237-23-6).

E2(E1) R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo e isopropilo.

E3(E2) R1 es propilo

E4(E1) R2 es fenilo

E5(E1) R2 es fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y metoxilo. E6(E1) R2 es fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en difluorometilo y trifluorometilo.

E7(E1) R2 es cicloalquilo C5-C7 monocíclico saturado.

E8(E1, E3 y E7) R1 es propilo y R2 es cicloalquilo C5-C7 monocíclico saturado.

E9(E1) R2 es adamantilo.

E10(E1) R2 es un espirooctano saturado.

E11(E1) n es 0.

E12(E1) n es 1.

E13(E1) R3 es metilo o etilo.

E14(E1) R3 es fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en fenilo, flúor y metilo. E15(E1) R3 es bromo.

E16(E1) R4 es metilo o etilo.

E17(E1) R4 es bromo.

E18(E1), el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los compuestos enumerados en la tabla 1, en forma de la base libre, uno o más tautómeros de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

E19(E1 a E18) el compuesto tiene un valor de CI50 de PDE1A, PDE1B o PDE1C, determinado tal como se describe en la sección “ensayo de inhibición de PDE1”, de 10 micromolar o menos, tal como 5 micromolar o menos, tal como 4 micromolar o menos, tal como 3 micromolar o menos, tal como 2 micromolar o menos, tal como 1 micromolar o menos, tal como 500 nM o menos, tal como 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, tal como 200 nM o menos, tal como 100 nM o menos.

E20(E1) un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la tabla 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

E21(E1 a E20) el compuesto es para su uso como medicamento.

E22(E1 a E21) el compuesto es para su uso en el tratamiento de trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH). E23(E1 a E20) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquier realización (E1) a (E15), y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. E24(E23) la composición farmacéutica es para el tratamiento de trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH). E25(E1 a E20) un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH), en donde dicho compuesto de fórmula (I) se administra en una cantidad eficaz para inhibir PDE1.

E26 (E1 a E21) el compuesto es para su uso en el tratamiento de problemas cognitivos en por ejemplo esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.

Definiciones

Enzimas PDE1

La familia de isozimas PDE1 incluye numerosas isoformas de PDE1 variantes de corte y empalme. Tiene tres subtipos, PDE1A, PDE1B y PDE1C que se dividen adicionalmente en diversas isoformas. En el contexto de la presente invención PDE1 y enzimas PDE1 son sinónimos y se refieren a enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C así como sus isoformas a menos que se especifique de otro modo.

Sustituyentes

Tal como se usa en el contexto de la presente invención, los términos “halo” y “halógeno” se usan indistintamente y se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

Un intervalo dado puede indicarse indistintamente con “-” (raya) o “a”, por ejemplo el término “alquilo C1-C3” es equivalente a “alquilo C1 a C3”.

Los términos “alquilo C1-C3”, “alquilo C1-C4”, “alquilo C1-C5”, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C7” y “alquilo C1-C8” se refieren a un hidrocarburo saturado lineal (es decir no ramificado) o ramificado que tiene desde uno hasta ocho átomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butil, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.

EL término cicloalquilo C3 a C10 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecatilo.

En consecuencia, el término cicloalquilo C3 a C8 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término cicloalquilo C4 a C10 bicíclico saturado se refiere a anillo bicíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno. El cicloalquilo C4 a C10 bicíclico saturado incluye anillos espiro, anillos fusionados y anillos puente, tal como, pero sin limitarse a biciclo[1.1.0]butanilbiciclobutanilo, biciclo[2.1.0]pentanilbiciclopentanilo, biciclo[2.2.0]hexanilbiciclohexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilbicicloheptanilo, biciclo[2.2.2]octanilbiciclooctanilo, biciclo[3.2.2]nonanilo y decahidronaftalenilbiciclodecanilo.

El término cicloalquilo C7 a C10 tricíclico saturado se refiere a anillo tricíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno tal como, pero sin limitarse a, adamantilo.

La expresión “alcoxilo C1-C3” se refiere a un grupo alcoxilo saturado lineal o ramificado que tiene desde uno hasta tres átomos de carbono, inclusive, con la valencia abierta en el oxígeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxilo.

Formas isoméricas

Donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, a menos que se especifique de otro modo, el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro, así como mezclas de los enantiómeros o diastereómeros en cualquier razón.

Por ejemplo referencia al compuesto 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona sin ninguna especificación adicional cubre (R)-3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, (S)-3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona así como mezclas de los enantiómeros en cualquier razón, incluyendo la mezcla racémica (±)3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona.

Los anterior también se aplica donde los compuestos de la invención contienen más de dos centros quirales.

Inhibidores de PDE1

En el contexto de la presente invención se considera que un compuesto es un inhibidor de PDE1 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel de CI50 de cualquiera de las tres isoformas de PDE1 es de 10 micromolar o menos, preferiblemente menos de 9 micromolar, tal como 8 micromolar o menos, tal como 7 micromolar o menos, tal como 6 micromolar o menos, tal como 5 micromolar o menos, tal como 4 micromolar o menos, tal como 3 micromolar o menos, más preferiblemente 2 micromolar o menos, tal como 1 micromolar o menos, en particular 500 nM o menos. En realizaciones preferidas la cantidad de inhibidor de PDE1 requerida para alcanzar el nivel de CI50 de PDE1B es de 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso 80 nM o menos, tal como 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos.

Sales farmacéuticamente aceptables

La presente invención también comprende sales de los compuestos de la invención, normalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.

Los ejemplos representativos de ácido inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, benzenosulfónico, p-toluensulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2.

Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.

Cantidad terapéuticamente eficaz

En el presente contexto, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como “cantidad terapéuticamente eficaz”. Las cantidades efectivas para cada fin dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación adecuada puede lograrse usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y sometiendo a prueba diferentes puntos en la matriz, que se encuentra todo dentro de las habilidades normales de un médico cualificado.

En el presente contexto, el término “tratamiento” y “tratar” significa la gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección dada que padece el paciente, tal como la administración del principio activo para aliviar los síntomas o complicaciones, retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o mitigar los síntomas y complicaciones, y/o para curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como para prevenir la afección, en donde la prevención debe entenderse como la gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los principios activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos independientes de la invención. El paciente que va a tratarse es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos específicos descritos en la sección experimental del presente documento y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis o bien únicas o bien múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por cualquier vía adecuada tal como vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la vía dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección que va a tratarse y el principio activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, las composiciones pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del principio activo tal como una liberación sostenida o prolongada según métodos bien conocidos en la técnica. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables, acuosas y no acuosas estériles, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Otras formas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos e implantes.

Las dosificaciones orales típicas oscilan entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas también oscilan entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas oscilan además entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales se administran generalmente en una o más dosificaciones, normalmente, de una a tres dosificaciones por día. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad tratada y cualquier enfermedad concomitante que va a tratarse y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.

Las formulaciones también pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Con fines ilustrativos, una forma farmacéutica unitaria típica para administración oral puede contener desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 200 mg.

La presente invención también proporciona un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. En una realización, de la presente invención, el compuesto utilizado en el procedimiento mencionado anteriormente es uno de los compuestos específicos descritos en la sección experimental del presente documento.

Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la misma utilidad que una base libre. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional tratando una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados están descritos anteriormente.

Para administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de los compuestos de fórmula (I) en disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuete. Tales disoluciones acuosas deben estar tamponadas de manera adecuada si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular y subcutánea. Los compuestos de fórmula (I) pueden incorporarse fácilmente en medios acuosos estériles conocidos usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.

Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquiléteres inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos incluyen, pero no se limitan a, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable se administran luego fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos en la técnica de la farmacia.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.

Si se utiliza un portador sólido para administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o puede estar en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o disolución líquida acuosa o no acuosa.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos mezclando el principio activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y, posteriormente, comprimiendo la mezcla en una máquina convencional de prensado de comprimidos preparar comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo usado habitualmente para tales fines, como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los principios activos.

Tratamiento de trastornos

Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de enzima PDE1 y, como tales, son útiles para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados.

La invención proporciona así un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una composición farmacéutica que contiene un compuesto de este tipo, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, trastorno psiquiátrico o adicción a fármacos en mamíferos incluyendo seres humanos; en donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos múltiples, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno por estrés postraumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; desorden de déficit de atención/hiperactividad; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y en donde el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo, del tipo paranoico, desorganizado, catatónico, no diferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoico; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide; y en donde la adicción a fármacos es una adicción al alcohol, a anfetaminas, a cocaína o a opiáceos.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención tienen utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solos. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros fármacos que tratan, previenen, controlan, mejoran o reducen el riesgo de efectos secundarios o toxicidad de los compuestos de la presente invención. Tales otros fármacos pueden administrarse, mediante una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, de manera simultánea o secuencial con los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros principios activos, además de los compuestos de la presente invención. Las combinaciones pueden administrarse como parte de un producto de combinación en forma farmacéutica unitaria, o como un kit o protocolo de tratamiento en donde uno o más fármacos adicionales se administran en formas farmacéuticas independientes como parte de un régimen de tratamiento.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece un trastorno neurodegenerativo seleccionado de un trastorno cognitivo o trastorno del movimiento.

Esta invención proporciona además un compuesto de fórmula (I), en una cantidad eficaz para inhibir PDE1, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección neurodegenerativos en un mamífero, incluyendo un ser humano.

Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno psiquiátrico.

Los ejemplos de trastornos psiquiátricos que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) esquizofrenia, por ejemplo, del tipo paranoico, desorganizado, catatónico, indiferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoico; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide; y el trastorno de ansiedad se selecciona de trastorno de pánico; agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.

Se ha hallado que los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse ventajosamente en combinación con al menos un agente neuroléptico (que puede ser un agente antipsicótico típico o atípico) para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psiquiátricos tal como esquizofrenia. Las combinaciones, usos y métodos de tratamiento de la invención también pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente o que son resistentes a otros tratamientos conocidos.

La presente invención proporciona así un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un mamífero que padece un trastorno psiquiátrico, tal como esquizofrenia; en donde dicho compuesto de fórmula (I) se administra o bien solo o bien como terapia de combinación junto con al menos un agente neuroléptico.

El término "agente neuroléptico", tal como se usa en este documento, se refiere a fármacos, que tienen el efecto sobre la cognición y el comportamiento de fármacos de agentes antipsicóticos que reducen la confusión, los delirios, las alucinaciones y la agitación psicomotora en pacientes con psicosis. Los agentes neurolépticos, también conocidos como los principales tranquilizantes y fármacos antipsicóticos, incluyen, pero no se limitan a: fármacos antipsicóticos típicos, incluyendo fenotiazinas, que se dividen adicionalmente en las alifáticas, piperidinas y piperazinas, tioxantenos (por ejemplo, Cisordinol), butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) , dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina), dihidroindolonas (por ejemplo, molindona), difenilbutilpiperidinas (por ejemplo, pimozida) y fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo benzisoxazoles (por ejemplo, risperidona), sertindol, olanzapina, quetiapina, osanetant y ziprasidona.

Agentes neurolépticos particularmente preferidos para su uso en la invención son sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno cognitivo. Los ejemplos de trastornos cognitivos que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento. Los ejemplos de trastornos del movimiento que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Huntington y la disquinesia asociada con la terapia con agonistas de dopamina. Esta invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento seleccionado de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas.

Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo. Los ejemplos de trastornos de estado de ánimo y episodios de estado de ánimo que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio de estado de ánimo maníaco o mixto, un episodio de estado de ánimo hipomaníaco; un episodio depresivo con rasgos típicos; un episodio depresivo con rasgos melancólicos; un episodio depresivo con rasgos catatónicos; un episodio de estado de ánimo con aparición posparto; depresión postictus; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Se entiende que un trastorno de estado de ánimo es un trastorno psiquiátrico.

Esta invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición en un mamífero, incluyendo un ser humano.

Otros trastornos que pueden tratarse según la presente invención son trastornos obsesivos/compulsivos, síndrome de Tourette y otros trastornos de tics.

Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, un "trastorno o afección neurodegenerativos" se refiere a un trastorno o afección que está provocado por la disfunción y/o muerte de neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones puede facilitarse mediante la administración de un agente que previene la disfunción o muerte de neuronas en riesgo en estos trastornos o afecciones y/o potencia la función de neuronas dañadas o sanas de manera que se compense la pérdida de la función provocada por la disfunción o muerte de neuronas en riesgo. El término "agente neurotrófico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia o agente que tiene algunas o todas estas propiedades.

Los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Parkinson; la enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos múltiples, demencia relacionada con el SIDA y demencia frontotemporal; neurodegeneración asociada con trauma cerebral; neurodegeneración asociada con accidente cerebrovascular, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas; y atrofia multisistémica.

En una realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativa implica la neurodegeneración de neuronas espinosas del medio estriado en un mamífero, que incluye un ser humano.

En una realización adicional de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativos es la enfermedad de Huntington.

Los encabezados y los subencabezados se usan en el presente documento solo por conveniencia, y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.

El uso de cualquier y todos los ejemplos, o lenguaje a modo de ejemplo (incluyendo "por ejemplo", "p. ej." y "como tal") en la presente memoria descriptiva está destinado simplemente a aclarar mejor la invención, y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique de otro modo.

La mención e incorporación de documentos de patente en el presente documento se hace solo por conveniencia, y no refleja ninguna visión de la validez, patentabilidad y/o ejecutabilidad de tales documentos de patente.

La presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones adjuntas a ella, según lo permitido por la ley aplicable.

Compuestos de la invención

Tabla 1: Compuestos de la invención

n.d. significa “no determinado”

a) CI50 se refiere a la concentración (nM) del compuesto requerido para alcanzar el 50% de inhibición de la enzima a la concentración de sustrato especificada %inhib se refiere al % de inhibición de la enzima a una concentración de 10 micromolar del compuesto.

Sección experimental

Preparación de los compuestos de la invención

Métodos generales

Los datos analíticos de CL-EM se obtuvieron utilizando uno de los métodos identificados a continuación.

Método 1: Se usó un instrumento de UPLC-EM Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x50mm; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con una velocidad de flujo de 1,2 ml/minuto.

Método 2: Se usó un instrumento de UPLC-EM Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x50mm; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /agua/ácido fórmico (94,9:5:0,1); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con una velocidad de flujo de 1,2 ml/minuto.

Método 3: Se usó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Agilent TC-C185 pm; 2,1x50mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con una velocidad de flujo de 0,8 ml/minuto.

Método 4: Se usó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: XBridge ShieldRP18, 5 pm, 50x2,1mm; Temperatura de columna: 40°C; Sistema de disolventes: A = agua/NH3*H2O (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 95:5 a 0:100 en 3,4 minutos y con una velocidad de flujo de 0,8 ml/minuto.

Método 5: Se usó un instrumento de UPLC-EM Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC HSS T3 C18 1,8pm; 2,1x50mm; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo /agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 98:02 a 0:100 en 1,0 minutos y con una velocidad de flujo de 1,2 ml/min.

Método 6: Se usó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1*50mm, 5^m; Temperatura de columna: 40°C; Sistema de disolventes: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 95:5 a 0:100 en 4,0 minutos y con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min.

Método 7: Se usó un instrumento de EM Shimadzu 20 equipado con una fuente de iones de fotoionización a presión atmosférica y un sistema Shimadzu LC-20AB. Columna: MERCK, RP-18e 25-2mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9625:0,0375) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,981:0,019); Método: Una elución en gradiente lineal A:B = 95:5 a A:B=5:95 en 0,7 minutos, luego A:B=5:95 durante 0,4 minutos, luego con una elución en gradiente lineal hasta A:B 95:5 durante 0,4 minutos con una velocidad de flujo constante de 1,5 ml/min.

Método 8: Se usó un sistema de CL-EM Agilent 1100 con detector de ELS. Columna: YMC ODS-AQ 5 ^m; 2,0x50mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 5:95 en 3,5 minutos y con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min.

Método 9: Se usó un sistema de CL-EM Agilent 1100 con detector de ELS. Columna: YMC ODS-AQ 5 ^m; 2,0x50mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 3,5 minutos y con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min.

Se realizó SFC preparativa en un instrumento Thar 80. Las condiciones ejemplificadas pueden ser, pero no limitadas a: Columna AD 250 X 30 mm con 20 ^m de tamaño de partícula; Temperatura de columna: 38°C, Fase móvil: CO2 supercrítico/EtOH (0,2% NH3H2O) = 45/55.

Se han usado las siguientes abreviaturas:

DME dimetoxietano

DCM diclorometano

TEA trietilamina

THF tetrahidrofurano

EtOAc acetato de etilo

DMF N,N-dimetilformamida

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

MeOH Metanol

MTBE metil tert-butil éter

HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido

TA temperatura ambiente

SFC Cromatografía de fluidos supercríticos

Ejemplo 1

Intermedio 1:

3-Propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 2-cloro-3-hidrazinilpirazina disponible comercialmente (28 g, 0,19 mol) en diclorometano (200 ml) se le añadió butiraldehido (14,7 g, 0,20 mol) y la reacción se agitó a 50°C durante 2 horas antes de enfriar hasta 0°C. Se le añadió diacetoxiyodobenceno (71,8 g, 0,223 mol) a 0°C. Se retiró el enfriamiento y se agitó la mezcla a 20°C durante 2 horas. Se vertió lentamente una disolución ac. saturada de Na2CO3 (80 ml) en la reacción y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (3x50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo para dar 20 g de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (53%).

Se agitó una mezcla de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (10 g, 51 mmol) y HCl ac. conc. (21 ml) en dioxano (120 ml) y H2O (50 ml) a 100°C durante 12 horas. Se enfrió la disolución hasta 20°C y se le añadió NaHCO3 ac. sat. para ajustar el pH hasta 8. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se lavó con agua y se secó para dar 8 g de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (88%).

Ejemplo 2

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol (300 mg, 2,58 mmol) y TEA (522 mg, 5,17mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (355 mg, 3,10 mmol) a 0°C y se dejó que la reacción calentara hasta 20°C y se agitara durante 1 hora. La disolución se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 ml), H2O (3x2 ml), salmuera (1 ml), se secó y se concentró para dar metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (500 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente.

Etapa 2: A una disolución de metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (500 mg, 2,58 mmol) y 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (413 mg, 2,32 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió K2CO3 (534 mg, 3,87 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta Ta y se diluyó con d Cm (100 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (2x10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 400 mg de 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (56%).

El racemato de 400 mg de 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona se purificó mediante SFC y se numeraron los enantiómeros según su orden de elución.

Estereoisómero 1: 160 mg (40%), 1H-RMN (CDCls varian 400): 56,93 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,03­ 3,94 (m, 1H), 3,89-3,74 (m, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, J=11,6, 7,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 277,2, tR (minutos, Método 3) = 1,99 [a]D20 = - 11,33 (c = 0,10, MeOH).

Estereoisómero 2: 170 mg (42%), 1H-RMN (CDCls varian 400): 56,94 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,01­ 3,94 (m, 1H), 3,89-3,74 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,37 (dd, J=11,6 , 7,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 277,2, tR (minutos, Método 3) = 1,99 [a]D20 = 12,33 (c = 0,10, MeOH).

Ejemplo 3

7-(Ciclohexilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y (bromometil)ciclohexano (239 mg, 1,35 mmol) en d Mf (2 ml) se le añadió K2CO3 (310 mg, 2,2 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta Ta . Se le añadió DCM (20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 190 mg de 7-(ciclohexilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (61%). 1H-RMN (CDCh, 400 MHz TMS): 5 6,90 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,93-1,88 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 5H), 1,21-1,18 (m, 3H), 1,08-1,01 (m, 5H). CL-EM (MH+): m/z = 275,2, tR (minutos, Método 3) = 2,57

Ejemplo 4

7-(CidopentNmetN)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y (bromometil)ciclopentano (283 mg, 1,35 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (3 l0 mg, 2,2 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta TA. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se lavó con MeOH (2 ml) para dar 120 mg de 7-(ciclopentilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (41 %). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 56,91 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 261,1, tR (minutos, Método 3) = 2,41

Ejemplo 5

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (241 mg, 1,35 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (310 mg, 2,2 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se lavó con MeOH (2 ml) para dar 120 mg de 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (54%). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz TMS): 5 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=11,6 , 3,2 Hz, 2H), 3,82 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,34 (td, J=11,6 , 1,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,40 (dq, J=4,0, 12,0 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 277,1, tR (minutos, Método 3) = 1,93

Ejemplo 6

7-isobutil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (231 mg, 1,68 mmol) en d Mf (2 ml) se le añadió K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 horas y luego se enfrió hasta Ta . La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 160 mg de 7-isobutil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (61%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 56,93 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6H). CL-EM (MH+): m/z = 235,2, tR (minutos, Método 3) = 2,16

Ejemplo 7

7-(Ciclopropilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y (bromometil)ciclopropano (227 mg, 1,68 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 horas y luego se enfrió hasta TA. A la mezcla de reacción se le añadió DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 60 mg de 7-(cidopropilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (23%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 5 6,97 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,60-0,68 (m, 2H), 0,45-0,42 (m, 2H). CL-EM (MH+): m/z = 233,2, tR (minutos, Método 3) = 2,06

Ejemplo 8

7-Etil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y yodoetano (262 mg, 1,68 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2cO 3 (186 mg, 1,34 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 horas y luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con H2O (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 60 mg de 7-etil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona(26%). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz TMS): 56,96 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 207,1, tR (minutos, Método 3) = 1,81

Ejemplo 9

7-(Oxetan-3-ilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de oxetan-3-ilmetanol (500 mg, 5,67 mmol) y Et3N (1,15 g, 11,4 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (780 mg, 6,81 mmol) a 0°C. Se retiró el enfriamiento y se agitó la mezcla a 20°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO32 M (5 ml) luego salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 920 mg de metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (97%).

Etapa 2: A una disolución de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (249 mg, 1,35 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (310 mg, 2,20 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo (4 ml) para dar 40 mg de 7-(oxetan-3-ilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (14%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 5 6,88 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,46 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,22 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,89 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 249,1, tR (minutos, Método 3) = 1,38

Ejemplo 10

7-(CidoheptNmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de ácido cicloheptanocarboxílico (200 mg, 1,41 mmol) en THF (15 ml) se le añadió BH3 THF 1 M (2,8 ml, 2,8 mmol) a 0°C y luego se calentó hasta 70°C y se agitó durante 12 horas. Se enfrió la disolución hasta 20°C y se le añadió MeOH (4 ml). La reacción se agitó a 65°C durante 2 horas antes de enfriarse hasta TA y concentrarse a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo éter de petróleo para dar 150 mg de cicloheptilmetanol (83%).

Etapa 2: A una disolución de cicloheptilmetanol (150 mg, 1,17 mmol) y TEA (236 mg, 2,34 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (201 mg, 2,75 mmol) a 0°C y se dejó que calentara hasta 20°C y se agitó durante 0,5 horas. La disolución se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 ml), H2O (3x2 ml), salmuera (1 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar metanosulfonato de cicloheptilmetilo (250 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente. Etapa 3: A una disolución de metanosulfonato de cicloheptilmetilo (250 mg) y 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (187 mg, 1,05 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (241 mg, 1,75 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 100 mg de 7-(cicloheptilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (33%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 56,91 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 4H), 1,61­ 1,38 (m, 6H), 1,30-1,21 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 289,1, tR (minutos, Método 3) = 2,31 Ejemplo 11

3-Propil-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (600 mg, 5,17 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una disolución de BH3 THF 1 M en THF (10,3 ml, 10,3 mmol) a 0°C. Se calentó la reacción hasta 65°Cy se agitó durante 12 horas. Luego se enfrió la disolución hasta 20°C y se le añadió MeOH (4 ml). Luego se agitó la reacción a 65°C durante 2 horas antes de enfriar hasta TA y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo para dar 200 mg de (tetrahidrofuran-3-il)metanol (38%).

Etapa 2: A una disolución de (tetrahidrofuran-3-il)metanol (200 mg, 1,96 mmol) y TEA (396 mg, 3,92 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (448 mg, 3,92 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a 20°C y se agitó durante 1 hora. Se lavó la disolución con NaHCO3 ac. sat. (2 ml), H2O (3x2 ml), salmuera (1 ml) se secó y se concentró para dar metanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo (400 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente. Etapa 3: A una disolución de metanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo (400 mg) y 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (348 mg, 1,95 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (539 mg, 3,91 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 horas. la mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con H2O (2x10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 200 mg de 3-propil-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (39%).

El racemato de 200 mg de 3-Propil-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona se purificó mediante SFC y los enantiómeros se numeraron según su orden de elución.

Estereoisómero 1: 160 mg (40%), 1H-RMN (CDCl3 varian 400 MHz): 56,95 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=13,5, 7,3 Hz, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J=9,1, 4,9 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 263,1, tR (minutos, Método 3) = 1,85

[a]D20 = 9,33° (c = 0,10, MeOH).

Estereoisómero 2: 170 mg (43%), 1H-RMN (CDCI3) varían 400 MHz): 56,94 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=13,5, 7,3 Hz, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J=9,1, 4,9 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM (MH+): m/z = 263,1, tR (minutos, Método 3) = 1,86

[a]D20 = - 7,67° (c = 0,10, MeOH).

Ejemplo 12

7-Bencil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Se disolvieron 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (101 mg, 0,514 mmol) y fenilmetanol (100 mg, 0,925 mmol) en dimetoxietano (3 ml), se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (41 mg, 1,0 mmol), y se agitó la mezcla a TA durante 1 hora. Se le añadió yoduro de sodio (154 mg, 1,03 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 65 mg de 7-bencil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (45%). %), 1H-RMN(CDCls500 MHz): 57,38 (m, 5 H), 6,92 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,96-1,87 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 269,2, tR (minutos, Método 1) = 0,50 Ejemplo 13

7-(2-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Se disolvieron 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (116 mg, 0,590 mmol), (2-fluorofenil)metanol (134 mg, 1,06 mmol) en dimetoxietano (3,5 ml), se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (43 mg, 1,1 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se le añadió yoduro de sodio (177 mg, 1,18 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. La reacción se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 8 mg de 7-(2-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (9%). %), 1H-RMN (CDCl3500 MHz): 57,56 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,92 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 287,2, tR (minutos, Método 1) = 0,51

Ejemplo 14

Intermedio 2:

1 -(3-Fluorobencil)-3-hidrazinilpirazin-2(1H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de (3-fluorofenil)metanamina (10,0 g, 80,0 mmol) en THF (40 ml) se le añadió lentamente 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (9,78 ml, 87,9 mmol) a 0°C. Luego se agitó la mezcla a TA durante 30 minutos. Luego se añadió a la mezcla una disolución de 2,2-dimetoxietan-1-amina (10,5 ml, 95,9 mmol) y DIPEA (41,8 ml, 239 mmol) en etilacetato (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió hasta TA. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de DCM y metanol (DCM/MeOH=100/1 a 20/1) para dar 15 g de N1-(2,2-dimetoxietil)-N2-(3-fluorobencil)oxalamida (66%).

Etapa 2: A una disolución de N1-(2,2-dimetoxietil)-N2-(3-fluorobencil)oxalamida (1,00 g, 3,52 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). Luego la reacción se calentó a 140°C durante 2 horas y se enfrió hasta TA. La mezcla en bruto se concentró y se añadió el residuo a MTBE (50 ml) y NaHCO3 ac. sat. (50 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (50 ml) y MTBE (50 ml) para dar 500 mg de 1-(3-fluorobencil)-1,4-dihidropirazin-2,3-diona (64%).

CL-EM (MH+): m/z = 221,1, tR (minutos, Método 3) = 1,95

Etapa 3: Se añadió lentamente 1-(3-fluorobencil)-1,4-dihidropirazin-2,3-diona (8,0 g, 36 mmol) a POCl3 (35 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora y luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción en bruto se vertió sobre hielo-agua (100 ml), se ajustó el pH alrededor de 7 mediante adición de NaHCO3 ac. sat. (1 l). Se extrajo la mezcla con DCM (2x500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo y DCM (DCM/EtOAc=100/1 a 30/1) para dar 6 g de 3-cloro-1-(3-fluorobencil)pirazin-2(1H)-ona (69%).

Etapa 4: A una disolución de 3-cloro-1-(3-fluorobencil)pirazin-2(1H)-ona (1 g, 4,19 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió NH2NH2 H2O (1 ml). Se agitó la mezcla a 40°C durante la noche y luego se enfrió hasta 0°C. El precipitado se filtró y se lavó con agua (20 ml), EtOH frío (20 ml) y se secó para dar 800 mg de 1-(3-fluorobencil)-3-hidrazinilpirazin-2(1H)-ona (81%).

Ejemplo 15

7-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución enfriada (0°C) de 1-(3-fluorobencil)-3-hidrazinilpirazin-2(1H)-ona (300 mg, 1,28 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (209 mg, 1,41 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió H2O (5 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 400 mg N’-(4-(3-fluorobencil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida bruto (90%) usados para la siguiente reacción sin purificación adicional.

Etapa 2: A una disolución de N’-(4-(3-fluorobencil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida (400 mg, 1,16 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió POCl3 (884 mg, 5,78 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y el residuo se ajustó hasta pH = 7-8 por adición de NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía flash usando un gradiente de DCM/metanol (DCM/MeOH=50/1 a 20/1) para dar 122 mg de 7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (32%). 1H-RMn (DMSO-d6 varian 400): 57,69 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,36 (m, 1 H), 7,28 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,21 - 7,12 (m, 3 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (d, J=11,6 Hz, 2 H), 3,52 - 3,46 (m, 2 H), 1,87 - 1,81 (m, 4 H). CL-EM (MH+): m/z = 329,1, tR (minutos, Método 3) = 1,68

Ejemplo 16

7-(3-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de 2-((3-fluorobencil)oxi)-3-hidrazinilpirazina (1,5 g, 6,4 mmol) en cloroformo (20 ml) se le añadió butiraldehido (0,508 g, 7,04 mmol) y se agitó la mezcla durante 6 horas a TA y posteriormente se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió diacetato de yodobenceno (2,27 g, 7,04 mmol) y se retiró enfriando. La reacción se agitó a TA durante 16 horas. La reacción en bruto se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 1,5 g de 8-((3-fluorobencil)oxi)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (82%).

Etapa 2: A una disolución de 8-((3-fluorobencil)oxi)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,43 g, 4,99 mmol) en DME (30 ml) se le añadió yoduro de sodio (1,5 g, 1,0 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. A la reacción se le añadió H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (3x60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 1,14 g de 7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (80 %). 1H-RMN (CDCls 500 MHz): 57,38 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,92 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 1,08 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 287,1, tR (minutos, Método 1) = 0,52

Ejemplo 17

7-(3-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (94 mg, 0,48 mmol) y m-tolilmetanol (105 mg, 0,860 mmol) en DME (3 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (34 mg, 0,86 mmol) a TAy la reacción se agitó durante 1 hora.

Se le añadió yoduro de sodio (143 mg, 0,956 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción en bruto se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 44 mg de 7-(3-metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (33%). 1H-RMN (Cd CI3 500 MHz): 57,25 (m, 1 H), 7,13 (m, 3 H), 6,89 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 2,92 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 283,3, tR (minutos, Método 1) = 0,57

Ejemplo 18

3-Propil-7-(4-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (82 mg, 0,42 mmol) y (4-(trifluorometil)fenilo)metanol (114 mg, 0,646 mmol) en DME (3,5 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (47 mg, 1,2 mmol) a TAy se agitó la mezcla durante 2 horas. Se le añadió yoduro de sodio (140 mg, 0,932 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción en bruto se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 31 mg de 3-propil-7-(4-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (19%). 1H-RMN (CDCl3500 MHz): 57,65 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 6,94 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 1,07 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 337,2, tR (minutos, Método 1) = 0,62

Ejemplo 19

7-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una mezcla de ácido 2-(tetrahidrofuran-3-il)acético (1,00 g, 7,68 mmol) y SOCl2 (10 ml) se le añadió una gota de DMF y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 45 minutos.

La temperatura se llevó hasta 85°C y se agitó durante 4 horas antes de concentrarse a vacío.

El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional

Etapa 2: A una disolución enfriada con hielo de 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (1,1 g, 7,7 mmol) y DIPEA (2,98 g, 23,1 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió cloruro de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetilo (1,1 g, 7,7 mmol) en DCM (8,0 ml). Luego se permitió que la reacción calentara hasta TA y se agitó durante la noche.

La mezcla de reacción se vertió en H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgsO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 714 mg de N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (36%).

Etapa 3: Se calentó una mezcla de N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (200 mg, 0,779 mmol) y POCl3 (597 mg, 3,90 mmol) en acetonitrilo (4,5 ml) durante 60 min a 100°C bajo irradiación con microondas. A la reacción se le añadió cuidadosamente K2CO3 ac. sat. (15 ml) y luego H2O (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 73 mg de 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, (39%).

Etapa 4: A una disolución de 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (72 mg, 0,30 mmol) y (3-fluorofenil)metanol (46 mg, 0,36 mmol) disuelto en DME (2 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (22 mg, 0,54 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla se calentara hasta TA y se agitó durante 3 horas. Se le añadió yoduro de sodio (90 mg, 0,60 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se vertió en H2O (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 26 mg (26%) de 7-(3-fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCl3600 MHz): 5 7,32 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,00 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H). CL-EM (MH+): m/z = 329,0, tR (minutos, Método 2) = 0,47

Ejemplo 20

3-Propil-7-(2-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (88 mg, 0,45 mmol) y (2-(trifluorometil)fenilo)metanol (111 mg, 0,629 mmol) en dimetoxietano (3,5 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (35 mg, 0,88 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 2 horas. Se le añadió yoduro de sodio (110 mg, 0,734 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 31 mg (17%) de 3-propil-7-(2-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCl3500 MHz): 57,76 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45 (m ,1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,93 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 2,98 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 337,2, tR (minutos, Método 1) = 0,60.

Ejemplo 21

7-(2-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (108 mg, 0,549 mmol) y (2-clorofenil)metanol (153 mg, 1,07 mmol) en dimetoxietano (3 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (40 mg, 0,99 mmol) a t A. la reacción se agitó durante 2 horas. Se le añadió yoduro de sodio (165 mg, 1,10 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La mezcla en bruto se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 15 mg (9%) de 7-(2-clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCl3500 MHz): 57,44 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 6,90 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,88 (p, J=7,5 Hz, 2 H), 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 303,2, tR (minutos, Método 1) = 0,56

Ejemplo 22

7-(4-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución enfriada con hielo de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (201 mg, 1,13 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (122 mg, 3,05 mmol). Se retiró el enfriamiento y se continuó la agitación durante 1 hora. A la reacción se le añadió 1-(bromometil)-4-clorobenceno (624 mg, 3,04 mmol) y se continuó la agitación durante otras 3% horas. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (2 ml) gota a gota. Luego se vertió en H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 13 mg (4%) de 7-(4-clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCl3600 MHz): 57,35 (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 2,93 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 303,2 tR(minutos, Método 1) = 0,59

Ejemplo 23

7-Hexil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Se agitó una disolución de clorhidrato de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0,390 mmol), 1-bromohexano (148 mg, 0,898 mmol), K2C03 (193 mg, 1,40 mmol) y Nal (5,84 mg, 0,039 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice usando un gradiente de heptano, acetato de etilo y acetato de etilo 20% MeOH (Heptano/EtOAc/EtOAc 20% MeOH 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 26 mg (22%) de 7-hexil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-Rm N (CDCl3500 MHz): 57,02 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,35 (m, 6 H), 0,91 (m, 3 H). CL-EM: m/z = 305,2 [M H]+, tR (minutos, Método 1) = 0,55.

Ejemplo 24

7-(4-Clorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (1,0 g, 8,6 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió HATU (3,60 g, 9,47 mmol), DIPEA (1,22 g, 1,66 ml, 9,47 mmol) y finalmente 2-doro-3-hidrazinilpirazina (1,37 g, 9,47 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 1,1 g (53%) de N’-(3-cloropirazin-2-il)tetrahidrofuran-3-carbohidrazida.

Etapa 2: Se calentó a reflujo una mezcla de N’-(3-cloropirazin-2-il)tetrahidrofuran-3-carbohidrazida (1,1 g, 4,5 mmol) y POCla (20 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con DCM (50 ml). La disolución se vertió sobre hielo-agua (50 ml) y el pH se ajustó hasta básico. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 285 mg (28%) de 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina.

Etapa 3: A una disolución de 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (80 mg, 0,36 mmol) y (4-clorofenil)metanol (91 mg, 0,64 mmol) disueltos en dimetoxietano (2,2 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (26 mg, 0,64 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se le añadió yoduro de sodio (107 mg, 0,712 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción en bruto se vertió en H2O (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 22 mg (19%) de 7-(4-clorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCh 600 MHz): 67,35 (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,11 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,12 (m, 2 H), 4,13 (m, 3 H), 3,89 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H). CL-EM (MH+): m/z = 331,2 tR (minutos, Método 1) = 0,53.

Ejemplo 25

7-(4-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (112 mg, 0,570 mmol) y (4-fluorofenil)metanol (129 mg, 1,03 mmol) en dimetoxietano (3,5 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (41 mg, 1,0 mmol) a TA y se agitó la mezcla durante 2 horas. A la reacción se le añadió yoduro de sodio (171 mg, 1,14 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción en bruto se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc= 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 28 mg (16%) de 7-(4-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 4-clorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCh 500 MHz): 6 7,39 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H),), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 1,07 (t, J=7,4 Hz, 3 H). (t, J= . CL-EM (MH+): m/z = 287,2, tR (minutos, Método 1) = 0,52

Ejemplo 26

7-(4-Clorobencil)-3-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (2,00 g, 13,8 mmol) en DCM (73 ml) se le añadió propionaldehido (0,804 g, 13,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió en un baño de hielo.

A la disolución fría se le añadió diacetato de yodobenceno (5,12 g, 15,9 mmol) y se permitió que calentara hasta TA durante la noche. La reacción se lavó con H2O (25 ml), luego salmuera (25 ml) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y heptano para proporcionar 1,84 g (73%) 8-cloro-3-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina.

Etapa 2: A una disolución de 8-cloro-3-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (101 mg, 0,553 mmol) y (4-clorofenil)metanol (142 mg, 0,996 mmol) en dimetoxietano (4,5 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (40 mg, 1,0 mmol) a TAy la mezcla se agitó durante 2 horas. A la reacción se le añadió yoduro de sodio (107 mg, 0,712 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se vertió en H2O (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de acetato de etilo y acetato de etilo 10% metanol para proporcionar 21 mg (13%) rendimiento) de 7-(4-clorobencil)-3-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCls 600 MHz): 5 7,36 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H),), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,46 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (Mh+): m/z = 389,1, tR (minutos, Método 1) = 0,53

Ejemplo 27

7-(3-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (97 mg, 0,49 mmol) y (3-clorofenil)metanol (127 mg, 0,888 mmol) en dimetoxietano (3 ml) se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (40 mg, 1,0 mmol) a TA y se agitó la mezcla durante 2 horas. A la disolución se le añadió yoduro de sodio (148 mg, 0,987 mmol) y la reacción se calentó a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción en bruto se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 30 mg (20%) de 7-(3-clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCls 500 MHz): 57,32 (m, 3 H), 7,22 (m, 1 H), 6,92 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H),), 2,93 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 303,2, tR (minutos, Método 1) = 0,58

Ejemplo 28

7-(4-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

Se calentó a 200°C una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (106 mg, 0,539 mmol) y 1-(bromometil)-4-metilbenceno (100 mg, 0,539 mmol) en d Mf (2 ml) durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción en bruto se vertió en NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de (éter de petróleo: EtOAc: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:0:1) para proporcionar 24 mg (13%) de 7-(4-metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCh 500 MHz): 57,24 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 6,93 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H),), 2,91 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 283,3, tR (minutos, Método 1) = 0,58

Ejemplo 29

7-(2-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Se calentó una disolución de 8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (105 mg, 0,534 mmol) y 1-(bromometil)-2-metilbenceno (104 mg, 0,562 mmol) en DMF (2 ml), a 200°C durante 20 min bajo irradiación con microondas. La reacción en bruto se vertió en NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de (heptano: acetato de etilo: 5% Et3N/10% MeOH/85% EtOAc = 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 1,4 mg (1%) de 7-(2-metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCl3600 MHz): 5 7,25 (m, 3 H), 7,19 (m, 1 H), 6,86 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H),), 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3 H). CL-EM (MH+): m/z = 283,3, tR (minutos, Método 1) = 0,56

Ejemplo 30

7-isopentil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Una disolución de clorhidrato de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0,390 mmol), 1-bromo-3-metilbutano (136 mg, 112 pl, 0,898 mmol), K2Co 3 (192 mg, 1,389 mmol) y Nal (5,84 mg, 0,039 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice usando (Heptano/EtOAc/EtOAc 20% de MeOH 1:0:0 a 0:1:0 a 0:0:1) para proporcionar 31 mg (27%) de 7-isopentil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. 1H-RMN (CDCls 500 MHz): 57,01 (d, J= 6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J= 6 Hz, 1 H), 4,16 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,00 (m, 6 H). CL-EM m/z = 291,2 [M H]+: ír (minutos, Método 5) = 0,58.

Ejemplo 31

6-bromo-7-(ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina (44,50 g, 199,14 mmol) en DCM (500 ml) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehido (23,87 g, 209,10 mmol). Se agitó la mezcla a 30°C durante 1,5 h. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se usó directamente para la siguiente etapa como líquido de color marrón. Luego se enfrió hasta 0°C, se le añadió PhI(OAc)2 (73,76 g, 229,01 mmol) en porciones. Después de la adición, se agitó la mezcla a 30°C durante 2 h. La CL-e M mostró que se completó la reacción. Se añadió K2CO3 ac. sat. (100 ml) a la mezcla lentamente y se agitó durante 10 min. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MTBE (100 ml) y DCM (200 ml) para dar 6-bromo-8-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (48,00 g, 75,90% de rendimiento).

Etapa 2; A una disolución de 6-bromo-8-doro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (20,0 g, 62,98 mmol) en THF (300 ml) y H2O (60 ml) se le añadió NaOH (5,04 g, 125,96 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. La CL-e M mostró que se completó la reacción. la mezcla se enfrió hasta 28°C y se acidificó hasta pH 5­ 6 mediante HCl 1 N. Se filtró la mezcla y la torta de filtro se lavó con agua (200 ml) y se secó a vacío para dar 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (15,00 g, 79,62% de rendimiento).

Etapa 3: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (4,0 g, 13,37 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (2,62 g, 16,04 mmol) y K2CO3 (2,77 g, 20,06 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y H2O (50 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante recristalización a partir de DCM (50 ml) y EA (30 ml) para dar 6-bromo-7-(ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,20 g, 23,54% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,20 (s, 1H), 4,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,54 min (MÉTODO 3), m/z = 381,0 [M H]+.

Ejemplo 32

6-bromo-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (5,0 g, 16,72 mmol) en DMSO (50 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (3,55 g, 20,06 mmol) y K2CO3 (3,47 g, 25,07 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 40% de producto deseado. La mezcla se enfrió hasta 28°C y se le añadió agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml, dos veces, dos veces), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1 ~20/1) para dar 6-bromo-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,90 g, 28,75% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls 400MHz): 5 7,19 (s, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 3H), 1,19-1,10(m, 5H). CL-EM: tR = 2,66 min (MÉTODO 3), m/z = 395,1 [M H]+.

Ejemplo 33

6-bromo-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: BH3.THF (1 M, 98,45 ml, 98,45 mmol) se le añadió gota a gota A una disolución de ácido cicloheptanocarboxílico (7,0 g, 49,23 mmol) en THF (50 ml) a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 70°C durante 12 h. La reacción se comprobó mediante TLC. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (50 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA = 20/1 ~3/1) para dar cicloheptilmetanol (6,0 g, 95,06% de rendimiento).

Etapa 2: A una disolución enfriada (0°C) de cicloheptilmetanol (4,00 g, 31,20 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió TEA (6,31 g, 62,40 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (9,28 g, 81,01 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La TLC mostró que se completó la reacción. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de cicloheptilmetilo (6,00 g, 93,22% de rendimiento). Etapa 3: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (5,0 g, 16,72 mmol) en DMF anhidro (50 ml) se le añadió metanosulfonato de cicloheptilmetilo (4,48 g, 21,74 mmol) y CsF (5,08 g, 33,44 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 21% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y H2O (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (base) para dar 6-bromo-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (465,00 mg, 6,79% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,20 (s, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,44-1,27 (m, 4H). CL-EM: tR = 2,81 min (MÉTODO 3), m/z = 409,1 [M H]+.

Ejemplo 34

6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (5,00 g, 16,72 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (3,79 g, 20,06 mmol) y K2CO3 (3,47 g, 25,07 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en Dc M (50 ml) y H2O (50 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (3,90 g, 57,28% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 5 7,30-7,26 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,04-6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,14-4,11 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,42 min (MÉTODO 3), m/z = 407,0 [M H]+.

Ejemplo 35

6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de 2,3-dicloropirazina (150 g, 1,01 mol) en EtOH (700 ml) se le añadió hidrazina monohidratada (124,53g, 2,11 mmol, 85% en agua). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró. EL sólido resultante se lavó con agua (100 ml, dos veces), luego EtOH frío (150 ml, dos veces) y se secó a presión reducida para dar la 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (140 g, rendimiento del 96%).

Etapa 2: A una suspensión de 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (156,5 g, 1,05 mol) en THF (1,2 L) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una disolución de TFAA (295,6 g, 1,41 mol) en THF (0,3 L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en H2O (500 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar la N’-(3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (300 g, pureza del 85%, rendimiento del 98%).

Etapa 3: A una suspensión de N’-(3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (150 g, pureza del 85%, 0,53 mol) en DCM (1,5 L) se le añadió NBS (141,5 g, 0,79 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EtOAc=5/1-3/1) para dar la N’-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (80 g, pureza del 75%, rendimiento del 94%) como sólido de color negro.

Etapa 4: A una disolución de N’-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (150 g, pureza del 75%, 0,35 mol) en EtOH (1,2 l) se le añadió HCI 12N (100 ml) gota a gota. La disolución se agitó a reflujo durante 6h. Se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (300 ml) al matraz y se trató con NaHCO3 sat. hasta pH = 8 (adición lenta). La disolución se extrajo con EtOAc (500 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE/EA=2:1) para dar 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina (75 g, 95% de rendimiento) como polvo de color tostado. 1H-RMN (DMSO-d6 varían 400 MHz): 58,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 4,40 (s, 2H). CL-EM: ír = 1,74 min (MÉTODO 3), m/z = 224,9 [M H]+

Etapa 5: A una mezcla de 5-bromo-3-doro-2-hidrazinilpirazina (25,0 g, 0,11 mol) en DCM (600 ml) se le añadió butanal (8,47 g, 0,12 mol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Luego se enfrió hasta 0°C, se le añadió PhI(OAc)2 (37,9 g, 0,12 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 1,5 h. Se vertió K2CO3 sat (ac) (50 ml) en la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE/EA=2:1) para proporcionar 6-bromo-8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (22,00 g, 71% de rendimiento).

Etapa 6 : A una mezcla de 6-bromo-8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (12,0 g, 43,6 mmol) en THF (150 ml) y H2O (30 ml), se le añadió NaOH (3,5 g, 87,1 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 70°C durante 2,5 h. La mezcla se ajustó hasta pH=5-6 mediante HCl 1N (ac), y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se filtró. EL filtrado se concentró a vacío para proporcionar 6-bromo-3-propil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (11,0 g, 98% de rendimiento).

Etapa 7: A una suspensión de 6-bromo-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (550 mg, 2,1 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluoro-benceno (485 mg, 2,57 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió K2CO3 (443,6 mg, 3,2 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 60°C durante 3h. Y luego la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (70 ml, dos veces). LA fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE/EA=1:1-1:3) para proporcionar 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (380,00 mg, 49% de rendimiento) como sólido de color amarillo. 1H-r Mn (DMSO-d6 varian 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: ír = 2,62 min (MÉTODO 3), m/z = 365,0 [M H]+.

Ejemplo 36

7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una mezcla de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 0,82 mmol) y [trifluoro(metil)-boranil]potasio(1+) (501 mg, 4,1 mmol) en dioxano (5 ml), se le añadió dicloruro de 1 ,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (60 mg, 0,08 mmol) y K2CO3 (681 mg, 4,9 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a 80°C durante 12 h. La mezcla se concentró y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (30 ml, dos veces, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (20 mg, 8% de rendimiento) como sólido de color gris. 1H-RMN (CDCl3 varian 400 MHz): 57,26-7,19 (m, 1 H), 6,94-6,83 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,88 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: ír = 2,47 min (MÉTODO 3), m/z = 301,1 [M H]+.

Ejemplo 37

6-etil-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una mezcla de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 0,82 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (190 mg, 1,2 mmol) en Th F (5 ml) se le añadió K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (60 mg, 82,2 micromol) a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a 70°C durante 12 h. Luego la mezcla se enfrió y se le añadió agua (10 ml). Luego se extrajo con EtOAc (30 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1-1:2) para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 57% de rendimiento).

Etapa 2: A una disolución de 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 0,48 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió Pd/C (mojado, 10% de Pd con 50% agua, 0,1 g). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 ((103,421 MPa (15 psi)) a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH=50:1) para dar 6-etil-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (80 mg, 53% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls varian 400 MHz): 57,29-7,26 (m, 1H), 6,97-6,86 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: ír = 2,60 min (MÉTODO 3), m/z = 315,1 [M H]+.

Ejemplo 38

7-(3-fluorobencil)-6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-8-cloro-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (9,0 g, 32,7 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió metóxido de sodio (3,53 g, 65,3 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (100 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente Éter de petróleo/Acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 6-bromo-8-metoxi-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (7,40 g, 84% de rendimiento) .

Etapa 2: A una disolución de color amarillo claro de 6-bromo-8-metoxi-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2,0 g, 7,4 mmol) en THF (20 ml), se le añadió i-PrMgCI-LiCI (17,02 ml, 22,1 mmol, 1,3 M) gota a gota a 0°C bajo N2. Después de la adición, la disolución de color rojo se agitó a 0°C durante 30 min. Luego se le añadió dihidrofuran-3(2H)-ona (1,91 g, 22,1 mmol) como disolución en THF (2 ml) y se agitó durante 1 h a 0°C. Se extinguió la mezcla con NH4C sat (ac) y se extrajo con EtOAc dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE:EA=1:1-1:5) para proporcionar 3-(8-metoxi-3-propil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)tetrahidrofuran-3-ol (250 mg, 12% de rendimiento) .

Etapa 3: A una disolución de 3-(8-metoxi-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)tetrahidrofuran-3-ol (440 mg, 1,6 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl(ac) 2 M (8 ml) en una porción a temperatura ambiente. La disolución se agitó a 50°C durante 20 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 50°C. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1) para dar 6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (270 mg, 65% de rendimiento) como sólido de color amarillo.

Etapa 4: A una disolución de 6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (250 mg, 0,95 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluoro-benceno (214,6 mg, 1,14 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió K2CO3 (261 mg, 1,89 mmol) en una porción. La suspensión se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera saturada (5 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (40 mg, 11% de rendimiento).

Etapa 5: Se purificó 7-(3-fluorobencil)-6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (50 mg, 134,3 micromol) mediante SFC para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (27 mg, 54 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 5 7,75 (s, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 6,97-6,95 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,17-4,13 (m, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,93 (d, J=9,6Hz, 1H), 3,76 (d, J=9,6Hz, 1H), 2,98 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,68 (s a, 1H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,88­ 1,82 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H). CL-EM: ír = 2,48 min (MÉTODO 3), m/z = 373,1 [M H]+. SFC-EM: ír = 8,05 min, % de ee = 100,00%, [a]o20 = -58,67° (c = 0,10, MeOH).

Y 7-(3-fluorobencil)-6-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (17 mg, 34% de rendimiento) como sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 57,82 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,21-7,00 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,99 (d, J=9,6Hz, 1H), 3,82 (d, J=9,6Hz, 1H), 3,04 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,2Hz, 3H). CL-EM: ír = 2,47 min (MÉTODO 3), m/z = 373,1 [M H]+. SFC-EM: ír = 8,39 min, % de ee = 92,28%, [a]o20 = 52,67 (c = 0,10, MeOH).

Ejemplo 39

7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:

Etapa 1: A una mezcla de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 821,5 micromol) y 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolano (242 mg, 1,23 mmol) en dioxano (4 ml) y H2O (2 ml), se le añadió K2CO3 (227mg, 1,64 mmol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (60 mg, 82,2 micromol) en una porción. Se agitó la mezcla a 70-80°C durante 16h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar 6-(2,5-dihidrofuran-3-il)-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (260 mg, 76% de rendimiento, 85% pureza) como sólido de color amarillo.

Etapa 2: A una disolución de 6-(2,5-dihidrofuran-3-il)-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (340 mg, 959,4 micromol) en MeOH (2 ml), se le añadió Pd/C (50 mg, mojado, 10% de Pd con 50% de agua) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HpLC preparativa para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (60 mg, 17% de rendimiento).

Etapa 3: Se purificó 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (60 mg, 168,34 micromol) mediante SFC quiral para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (10 mg, 17% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 5 7,26-7,20 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 3H), 6,80 (d, J=9,6Hz, 1H), 5,54 (d, J=13,6Hz, 1H), 5,10 (d, J=14,4Hz, 1H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 3H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,89 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 3H), 1,01 (t, J=7,6Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,44 min (MÉTODO 3), m/z = 357,1 [M H]+. SFC-EM: tR = 7,91 min, % de ee = 100%. Y 7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (9 mg, 14% de rendimiento) como sólido de color blanco.1H-RMN (CDCl3 varian 400): 57,33-7,30 (m, 1H), 7,01-6,87 (m, 4H), 5,70-5,55 (s a, 1H), 5,25-5,10 (s a, 1H), 4,03-4,02 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 3H), 3,33 (s a, 1H), 2,97 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 3H), 1,08 (t, J=7,6Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,43 min (MÉTODO 3), m/z = 357,1 [M H]+. SFC-EM: tR = 8,46 min, % de ee = 97,35%.

Ejemplo 40

6-bencil-7-(ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 1.67 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (5 ml) se le añadió 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (547 mg, 2,51 mmol), Cs2CO3 (1,09 g, 3,34 mmol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (122 mg, 167,16 micromol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se extrajo con EA (20 ml, dos veces, dos veces). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-bencil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (230 mg, 41,05% de rendimiento) .

Etapa 2: A una suspensión de 6-bencil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (50 mg, 161,11 micromol) en DMF (2 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (32 mg, 193,33 micromol) y K2CO3 (33 mg, 241.67 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-bencil-7-(ciclopentilmetil)-3 (tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (9,7 mg, 15% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,41-7,34 (m, 3H), 7,18 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,90 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,16-2,15 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 4H), 1,56-1,55 (m, 2H), 1,32-1,31 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,83 min (MÉTODO 3), m/z = 393,2 [M H]+

Ejemplo 41

6-bencil-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bencil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (70 mg, 225,55 micromol) en DMF (2 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (48 mg, 270,66 micromol) y K2CO3 (47 mg, 338,33 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (base) para dar 6-bencil-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (5,50 mg, 5,83% de rendimiento).

1H-RMN (CDCls 400MHz): 57,41-7,34 (m, 3H), 7,17 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 3H), 1,63-1,58 (m, 4H), 1,17-1,03 (m, 4H). CL-EM: tR = 2,46 min (MÉTODO 6), m/z = 407,2 [M H]+

Ejemplo 42

6-bencil-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bencil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 644,43 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió metanosulfonato de cicloheptilmetilo (173 mg, 837,76 micromol) y K2CO3 (134 mg, 966,65 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 24 h. La CL-EM mostró el 26% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y H2O (30 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (base) para dar 6­ bencil-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (22,60 mg, 8,27% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls 400MHz): 57,40-7,34 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 4H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,66 min (MÉTODO 4), m/z = 421,3 [M H]+

Ejemplo 43

6-bencil-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 245,56 micromol) en H2O (0,5 ml) y THF (1 ml) se le añadió 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 368,33 micromol), K2CO3 (68 mg, 491,11 micromol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (18 mg, 24,56 micromol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 80°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se extrajo con acetato de etilo (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-bencil-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (5,90 mg, 5,74% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls varian 400): 57,39-7,36 (m, 3H), 7,31-7,30 (m, 1H), 7,13 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (t, J=10,0 Hz, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,70 min (MÉTODO 3), m/z = 419,2 [M H]+

Ejemplo 44

7-(ciclopentilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,20 g, 4,01 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (1,40 g, 6,02 mmol), dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (294 mg, 401,00 micromol) y Cs2CO3 (2,61 g, 8,02 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 12 h bajo N2. La TLC mostró que se completó la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 20.% de rendimiento).

Etapa 2: A una suspensión de 6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (91 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 45% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(ciclopentilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (26,94 mg, 13% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 5 7,29-7,28 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,95 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 4H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 4H), 1,57-1,56 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,92 min (MÉTODO 3), m/z = 407,2 [M H]+

Ejemplo 45

7-(ciclohexilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (98 mg, 554,90 micromol y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 26% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 7-(ciclohexilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (21,94 mg, 11% de rendimiento) . 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,29-7,27 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,00-2,99 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 6H), 1,19-1,17 (m, 3H), 1,09-1,06 (m, 2H). CL-EM: tR = 3,02 min (MÉTODO 3), m/z = 421,2 [M H]+

Ejemplo 46

7-(cidoheptilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió metanosulfonato de cicloheptilmetilo (124 mg, 601,15 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 22% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(cicloheptilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (10,5 mg, 5,22% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls 400MHz): 57,29-7,27 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80-3,79 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,00-2,99 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 3H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,69-1,67 (m, 4H), 1,57-1,52 (m, 4H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). CL-EM: tR = 3,11 min (MÉTODO 3), m/z = 435,2 [M H]+

Ejemplo 47

7-(3-fluorobencil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 491,11 micromol) en dioxano (4 ml) y H2O (2,00 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (171 mg, 736,67 micromol), K2CO3 (136 mg, 982,22 micromol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (36 mg, 49,11 micromol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 80°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se extrajo con EA (20 ml, dos veces). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 20/1) para dar el producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(3-fluorobencil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (13,75 mg, 6,47% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,33-7,30 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 3H), 7,01­ 6,99 (m, 3H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,52-3,46(m, 2H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 5H), 1,87-1,84 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,84 min (MÉTODO 3), m/z = 433,2 [M H]+ Ejemplo 48

7-(ciclopentilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de 1-(clorometil)-3-metilbenceno (2,00 g, 14,22 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) se le añadió 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,42 g, 21,34 mmol), KOAc (4,19 g, 42,67 mmol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (1,04 g, 1,42 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 80°C durante 1 h bajo N2. la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con MTBE (100 ml) y se filtró a través de un filtro de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (4,00 g, bruto). El bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,50 g, 5,01 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (3,00 g, bruto), dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (367 mg, 501,00 micromol) y K2CO3 (1,38 g, 10,02 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 12 h bajo N2. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y H2O (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (800 mg, 31,50% de rendimiento) .

Etapa 3: A una suspensión de 6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (90 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 35% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para dar 7-(ciclopentilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (25,60 mg, 13,62% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,28-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,14-3,13 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 4H), 1,55-1,54 (m, 2H), 1,31-1,30 (m, 2H). CL-EM: fe = 3,10 min (MÉTODO 3), m/z = 407,2 [M H]+

Ejemplo 49

7-(ciclohexilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (98 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 32% de producto deseado.

La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(ciclohexilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (12,60 mg, 6,48% de rendimiento). 1H-RMN (CDCh 400MHz): 57,28-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 5H), 1,17-1,15 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H). CL-EM: fe = 3,21 min (MÉTODO 3), m/z = 421,2 [M H]+

Ejemplo 50

7-bencil-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (105 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-bencil-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (46,0 mg, 23,00% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls 400MHz): 5 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H),1,98-1,95 (m, 2H). CL-EM: = 3,01 min (MÉTODO 3), m/z = 433,1 [M H]+

Ejemplo 51

7-(cidopentilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,00 g, 3,34 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (1,16 g, 5,01 mmol), dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (245 mg, 334,31 micromol) y Cs2CO3 (2,18 g, 6,69 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se extrajo con EA (20 ml, dos veces). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 38,62% de rendimiento).

Etapa 2: A una suspensión de 6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (91 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 44% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(ciclopentilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (47,00 mg, 24,74% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 57,17 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,56­ 3,51 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 4H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,95 min (MÉTODO 3), m/z = 407,2 [M H]+

Ejemplo 52

7-(ciclohexilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 462,42 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (98 mg, 554,90 micromol) y K2CO3 (96 mg, 693,63 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 32% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(ciclohexilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (23,90 mg, 12,29% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,19 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,65­ 1,62 (m, 5H), 1,17-1,15(m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H). CL-EM: tR = 3,04 min (MÉTODO 3), m/z = 421,3 [M H]+ Ejemplo 53

7-(cidoheptilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 616,56 micromol) en DMF anhidro (10 ml) se le añadió metanosulfonato de cicloheptilmetilo (165 mg, 801,53 micromol) y K2CO3 (128 mg, 924,84 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 26% de producto deseado. la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(cicloheptilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (26,50 mg, 9,89% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 57,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,63-1,60 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H). CL-EM: fe = 2,82 min (MÉTODO 4), m/z = 435,3 [M H]+

Ejemplo 54

7-(3-fluorobencil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 245,56 micromol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (86 mg, 368,33 micromol), K2CO3 (68 mg, 491,11 micromol) y dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (18 mg, 24,56 micromol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 80°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se extrajo con EA (10 ml, dos veces). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 20/1) para dar el producto bruto que se purificó mediante HpLC preparativa (base) para dar 7-(3-fluorobencil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (8,89 mg, 8,04% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,32-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,02-6,99 (m, 3H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,18-3,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23-2,19 (m, 2H),1,98-1,94 (m, 2H). CL-EM: fe = 2,43 min (MÉTODO 6), m/z = 433,2 [M H]+

Ejemplo 55

7-(ciclopentilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,50 g, 5,01 mmol) en H2O (4 ml) y dioxano (10 ml) se le añadió 2-(3-fluorobencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,78 g, 7,52 mmol), dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (734 mg, 1,0 mmol) y Cs2CO3 (3,27 g, 10,03 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 16 h bajo N2. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (190 mg, 11,6% de rendimiento) como sólido de color negro.

Etapa 2: A una suspensión de 6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (70 mg, 213,2 micromol) en DMF anhidro (3 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (42 mg, 255,8 micromol) y K2CO3 (44 mg, 320 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 36 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar 7-(ciclopentilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (15 mg, 17% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,37-7,34 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,88 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 3H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,31­ 1,30 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,82 min (MÉTODO 3), m/z = 411,2 [M H]+.

Ejemplo 56

7-(ciclohexilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (70 mg, 213,2 micromol) en DMF anhidro (3 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (45 mg, 255,8 micromol) y K2CO3 (44 mg, 320 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 36 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar 7-(ciclohexilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (18 mg, 19% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,37-7,34 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 7H), 1,75-1,03 (m, 4H). CL-EM: tR = 2,92 min (MÉTODO 3), m/z = 425,2 [M H]+.

Ejemplo 57

6,7-bis(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (70 mg, 213,2 micromol) en DMF anhidro (3 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (48 mg, 255,8 micromol) y K2CO3 (44 mg, 320 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con DCM (5 ml, dos veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=10/1) para dar 6,7-bis(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (5 mg, 5% de rendimiento) . 1H-RMN (CDCl3400MHz): 5 7,38-7,32 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,46 min (MÉTODO 3), m/z = 437,2 [M H].

Ejemplo 58

7-(cidopentilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (1,50 g, 5,01 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió 2-(4-fluorobencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,78 g, 7,52 mmol), dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (367 mg, 501,47 micromol) y Cs2CO3 (3,27 g, 10,03 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 12 h bajo N2. La CL-EM mostró que se completó la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar 6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (600 mg, 24,80% de rendimiento).

Etapa 2: A una suspensión de 6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 456,84 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclopentano (89. mg, 548,21 micromol) y K2CO3 (95 mg, 685,27 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-e M mostró el 23% de TM. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=50/1) para dar 7-(ciclopentilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (25,90 mg, 13,67% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 57,17-7,13 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,90 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,13-3,12 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 4H), 1,54­ 1,45 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,84 min (MÉTODO 3), m/z = 411,2 [M H]+

Ejemplo 59

7-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 456,84 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió (bromometil)ciclohexano (97 mg, 548,21 micromol) y K2CO3 (95 mg, 685,27 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 36% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=50/1) para dar 7-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (23,50 mg, 12,00% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 57,17-7,06 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,13-3,12 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 3H), 1,65-1,60 (m, 4H), 1,18-1,15(m, 2H), 1,06-1,03 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,92 min (MÉTODO 3), m/z = 425,2 [M H]+

Ejemplo 60

7-(cidoheptilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 456,84 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió metanosulfonato de cicloheptilmetilo (122 mg, 593,90 micromol) y K2CO3 (95 mg, 685,27 micromol). la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-EM mostró el 21% de producto deseado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(cicloheptilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (6,00 mg, 2,96% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 5 7,16-7,06 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 4H), 1,56-1,51 (m, 4H), 1,40­ 1,30 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,67 min (MÉTODO 4), m/z = 439,2 [M H]+

Ejemplo 61

7-(3-fluorobencil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 456,84 micromol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (104 mg, 548,21 micromol) y K2CO3 (95 mg, 685,27 micromol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La CL-e M mostró el 35% de producto deseado. la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (base) para dar 7-(3-fluorobencil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (37,90 mg, 19,01% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 5 7,33-7,30 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 4H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H),1,97-1,93 (m, 2H). CL-EM: tR = 2,75 min (MÉTODO 3), m/z = 437,2 [M H]+

Ejemplo 62

5-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se agitó una disolución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (40 g, 158,17 mmol), nitrito de isopentilo (56 g, 474,51 mmol) y HCl/MeOH (8 ml, 1 M) en MeOH (400 ml) a 60°C durante 3h. La disolución se concentró a vacío. El residuo se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con NaHCO3 (ac.) hasta pH = 7, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 0/1-1/20) para dar 3,5-dibromo-2-metoxipirazina (46 g, rendimiento: 96,4%) como líquido de color amarillo.

Etapa 2: Se agitó una disolución de 3,5-dibromo-2-metoxipirazina (45 g, 0,167 mol) y NH2NH2.H2O (15,7g, 0,252mol, 80%) en EtOH (250 ml) a 70°C durante 5 horas. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se lavó con agua, se filtró y se secó para dar 5-bromo-3-hidrazinil-2-metoxipirazina (32 g, rendimiento: 86,9%).

Etapa 3: Se agitó una disolución de 5-bromo-3-hidrazinil-2-metoxipirazina (5 g, 22,83 mmol) y butiraldehido (1,73 g, 23,97 mmol) en DCM (60 ml) a 50°C durante 2 horas. Se enfrió la disolución hasta 0°C y se añadió diacetato de yodobenceno (8,45 g, 26,23mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 2 horas. Luego se vertió lentamente Na2CO3 (20 ml, ac. sat.) en la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4y se evaporó a presión reducida. EL bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EA/PE=1/10~1/1) para dar 5-bromo-8-metoxi-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2 g, rendimiento: 32,4%).

Etapa 4: Se añadió BBr3 a una disolución de 5-bromo-8-metoxi-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (3,7 g, 13,6 mmol) en DCM (260 ml) (17,1g, 68,2 mmol, 80%) a 0°C y se agitó a 20°C durante 12 horas. La disolución se extinguió con agua (100 ml) y se agitó a 20°C durante 0,5 horas. Se le añadió NaHCO3 (ac. sat.) hasta pH = 8. Se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con DCM (200 ml), se filtró y se concentró a vacío para dar 5-bromo-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (2,6 g, rendimiento: 74%).

Etapa 5: Se agitó una mezcla de 5-bromo-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (2,0 g, 7,78 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1,47 g, 7,78 mmol) y K2Co 3 (2,15 g, 15,56 mmol) en Dm F (60 ml) a 60°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EA (50 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se lavó con MTBE (20 ml, dos veces) para dar 5-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (2 g, rendimiento: 71,4%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 57,39-7,34 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,069 min (MÉTODO 3), m/z = 365,0 [M H]+

Ejemplo 63

5-etil-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se agitó una mezcla de 5-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 410,73 micromol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (127 mg, 821,47 micromol) y K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) en THF/H2O (2 ml/1 ml) a 80°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta 20°C, y se concentró a presión reducida a 30°C. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (110 mg, 85,74% de rendimiento). CL-EM: tR = 0,693 min (Método 7), m/z = 312,9 [M H]+.

Etapa 2: A una disolución de 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 320,16 micromol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 mg, 10% de Pd, 50% de agua) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (globo) a 20°C durante 10 min. La mezcla filtrada y concentrada a presión reducida a 30°C. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=12/1) para proporcionar 5-etil-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (24,3 mg, 23% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 57,37-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,595 min (MÉTODO 3), m/z = 315,1 [M H]+

Ejemplo 64

7-(3-fluorobencil)-5-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una mezcla de 5-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 547,65 micromol) y trifluoro(metil)-borano, sal de potasio (200 mg, 1,64 mmol,) en Dioxano/H2O (10 ml /3 ml), se le añadió dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (40 mg, 54,76 micromol). La disolución oscurecida se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (altura de columna: 250 mm, diámetro: 100 mm, gel de sílice de 100-200 mallas, Éter de petróleo/Acetato de etilo = l0 /1 ,3/1) y seguido de HPLC preparativa para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-5-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (25,5 mg, 15% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 5. 7,35-7,31 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 7,05­ 7,02 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,448 min (MÉTODO 3), m/z = 301,1 [M H]+

Ejemplo 65

7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:

Etapa 1: A una mezcla de 5-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1,10 mmol) y 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (237 mg, 1,21 mmol) en Dioxano/H2O (5 ml/1 ml), se le añadió dicloruro de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (80 mg, 109,53 micromol) y se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (altura de columna: 250 mm, diámetro: 100 mm, gel de sílice de 100-200 mallas, Éter de petróleo/Acetato de etilo=10/1, 1/1) y seguido de HPLC preparativa para proporcionar 5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 25,65% de rendimiento) como sólido de color blanco.

Etapa 2: A una disolución de 5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (90 mg, 253,96 micromol) en MeOH (6 ml) se le añadió Pd/C (10 mg, 10% de Pd, 50% de agua) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (globo) a 20°C durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se concentró en a presión reducida a 30°C. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EA/PE=1/0) para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (60 mg, 65% de rendimiento) como sólido de color blanco. Cl-EM: tR = 0,659min (Método 7), m/z = 356,9 [M H]+. Etapa 3: Se purificó 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (60 mg, 168,35 micromol) mediante SFC para dar 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (15,10 mg, 25% de rendimiento) 1H-Rm N (CDCh varian 400): 57,37 - 7,31 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,16-5,06 (m, 2H), 3,93 - 3,89 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,423 min (MÉTODO 3), m/z = 357,2 [M H]+. SFC: tR = 10,2 min, % de ee = 100%. [a]o20 = 81,67° (c = 0,10, CHCla).

Y 7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2_10 (18,70 mg, 30% de rendimiento) 1H-RMN (CDCls varian 400): 57,37 - 7,31 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,16 - 5,06 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 4H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM: tR = 2,424 min (MÉTODO 3), m/z = 357,1 [M H]+. SFC: tR = 10,76 min, % de ee = 97,89%. [a]o20 = -81,67 (c = 0,10, CHCla).

Ejemplo 66

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una disolución de 3-Propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,1 mmol) y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (241 mg, 1,35 mmol) en Dm F (2 ml) se le añadió K2Co 3 (310 mg, 2,2 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas. la mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml, dos veces). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (120 mg, rendimiento: 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz TMS): 5 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=11,6, 3,2 Hz, 2H), 3,82 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,34 (td, J=11,6, 1,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,40 (dq, J=4,0, 12,0 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM: Zr = 1,93 min (MÉTODO 3), m/z = 277,1 [M H]+.

Ejemplo 67

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:

Etapa 1: A una disolución de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol (300 mg, 2,58 mmol) y TEA (522 mg, 5,17mmol) en DCM (10 ml) se le añadió MsCI (355 mg, 3,10 mmol) a 0°C y se agitó a 20°C durante 1 hora. La disolución se lavó con NaHCO3 (ac. 2 ml), agua (tres veces 2 ml), salmuera (1 vez 1 ml) se secó y se concentró para dar metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (500 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente.

Etapa 2: A una disolución de metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (500 mg, 2,58 mmol) y 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (413 mg, 2,32 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió K2CO3 (534 mg, 3,87 mmol). Se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (2 veces 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se lavó con MeOH (2 ml) para dar 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, rendimiento: 56%).

Etapa 3: Se purificó 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1,45 mmol) mediante SFC para proporcionar 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1(160 mg, rendimiento: 40,0%), 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 56,93 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,89-3,74 (m, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, J=11,6, 7,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM: Zr = 1,99 min (MÉTODO 3), m/z = 277,2 [M H]+. SFC-EM: Zr = 9,60 min, % de ee = 99,68%.

[a]o20 = - 11,33 (c = 0,10, MeOH).

Y 3-propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (170 mg, rendimiento: 42,5%). 1H-RMN (CDCh varian 400): 56,94 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,89-3,74 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,37 (dd, J=11,6, 7,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,97­ 1,80 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H) , 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL-EM: Zr = 1,99 min (MÉTODO 3), m/z = 277,2 [M H]+. SFC-EM: Zr = 10,81 min, % de ee = 99,50%.[a]o20 = 12,33° (c = 0,10, MeOH).

Ejemplo 68

7-(((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 4,44 ml, 2,00 Eq) a una disolución de ácido (1r,3r,5r,7r)-adamantano-2-carboxílico (400 mg, 2,22 mmol, 1,00 Eq) en THF (15 ml) a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (3 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/MeOH=100/1~20/1) para dar ((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metanol (250,00 mg, 1,35 mmol, 60,96% de rendimiento, 90% de pureza).

Etapa 2: A una disolución enfriada (0°C) de ((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metanol (250 mg, 1,50 mmol, 1,00 Eq) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (304 mg, 3,01 mmol, 2,00 Eq) y MsCl (207 mg, 1,80 mmol, 1,20 Eq). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de ((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metilo (350 mg, 95,49% de rendimiento) como aceite de color amarillo claro.

Etapa 3: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol, 1,00 Eq) en DMF (10 ml) se le añadió metanosulfonato de ((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metilo (328 mg, 1,34 mmol, 1,20 Eq) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol, 2,00 Eq). La mezcla se calentó a 70°C durante 48 h. La reacción se comprobó mediante CL-EM. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=50/1) para dar 7-(((1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-il)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (9,00 mg, 2,46% de rendimiento). 1H-r Mn (CDCl3400MHz): 56,90 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 2,95 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2 ,17-2,10 (m, 1 H), 2,05 - 2,00 (m, 2 H), 1,93 - 1,84 (m, 6 H), 1,75 - 1,64 (m, 6 H), 1,61 - 1,59 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3 H). CL-EM: tR = 2,26 min (MÉTODO 4), m/z = 327,2 [M H]+.

Ejemplo 69

7-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución enfriada (0°C) de ((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metanol (250 mg, 1,50 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió EtaN (304 mg, 3,01 mmol) y MsCl (207 mg, 1,80 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de ((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metilo (350 mg, 95,49% de rendimiento).

Etapa 2: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (160 mg, 897,92 micromol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de ((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metilo (263 mg, 1,08 mmol) y K2cO 3 (248 mg, 1,80 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-3-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (51 mg, 17,43% de rendimiento). 1H-RMN (CDCls 400MHz): 56,85 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 2,96 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 1,94- 1,89 (m, 2 H), 1,72 - 1,63 (m, 12 H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3 H). CL-EM: tR = 3,07 min (método 9), m/z = 327,1 [M H]+.

Ejemplo 70:

7-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 4-(bromometil)-1,1-dimetilciclohexano (276 mg, 1,35 mmol, 1,20 Eq) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol, 2,00 Eq). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (102 mg, 30% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 56,90 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,83 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,93- 1,88 (m, 2 H), 1,80- 1,70 (m, 1 H), 1,50- 1,42 (m, 2 H), 1,33- 1,39 (m, 2 H), 1,25- 1,14 (m, 4 H), 1,06 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 0,89 (s, 6 H). CL-EM: tR = 2,84 min (MÉTODO 3), m/z = 303,2 [M H]+.

Ejemplo 71

3-Propil-7-(espiro[2,5]octan-6-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución enfriada (0°C) de espiro[2.5]octan-6-ilmetanol (200 mg, 1,43 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (289 mg, 2,86 mmol) y MsCl (197 mg, 1,72 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de espiro[2.5]octan-6-ilmetilo (310 mg, 99,3% de rendimiento) como aceite de color amarillo claro.

Etapa 2: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de espiro[2.5]octan-6-ilmetilo (293 mg, 1,34 mmol) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 3-Propil-7-(espiro[2.5]octan-6-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (90 mg, 27% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 56,91 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,84 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,93- 1,88 (m, 3 H), 1,69- 1,65 (m, 4 H), 1,25- 1,43 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 0,92 -0,88 (m, 2 H), 0,29 - 0,26 (m, 2 H), 0,20 - 0,18 (m, 2 H). CL-EM: fe = 2,71 min (MÉTODO 3), m/z = 301,2 [M H]+. Ejemplo 72

7-((4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución enfriada (0°C) de (4-metilciclohexil)metanol (250 mg, 1,95 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (395 mg, 3,90 mmol) y MsCl (268,05 mg, 2,34 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (4-metilciclohexil)metilo (400 mg, 99% de rendimiento) como aceite de color amarillo claro.

Etapa 2: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de (4-metilciclohexil)metilo (376 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (388 mg, 2,81 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-((4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (69 mg, 17,09% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 56,90 (dd, J=6,0, 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 3,90 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,80 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,93 - 1,88 (m, 2 H), 1,72 - 1,69 (m, 2 H), 1,49 - 1,47 (m, 2 H), 1,45 - 1,30 (m, 2 H), 1,08 -1,04 (m, 5 H), 0,96 - 0,86 (m, 5 H). CL-EM: fe = 2,70 min (MÉTODO 3), m/z = 289,2 [M H]+. Los dos diastereoisómeros, cis y trans, se separaron mediante SFC, para proporcionar 7-(((1s,4s)-4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona y 7-(((1r,4r)-4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona.

Ejemplo 73

7-((3-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 7,03 ml, 2,00 Eq) gota a gota a una disolución de ácido 3-metilciclohexano-1-carboxílico (500 mg, 3,52 mmol) en Th F (15 ml) a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (3 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 ~10/1) para dar (3-metilciclohexil)metanol (440 mg, 97,50% de rendimiento) como aceite incoloro.

Etapa 2: A una disolución enfriada (0°C) de (3-metilciclohexil)metanol (200 mg, 1,56 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (316 mg, 3,12 mmol) y MsCl (790 mg, 6,90 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (3-metilciclohexil)metilo (320 mg, 99,43% de rendimiento) como aceite de color amarillo.

Etapa 3: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de (3-metilcidohexil)metilo (278 mg, 1,35 mmol) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DcM/MeOH=50/1) para dar 7-((3-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona como mezcla de isómeros cis/trans (119,20 mg, 413 micromol, 36% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 5 6,90 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,91 - 3,84 (m, 0,48 H), 3,76 (d, J=7,6 Hz, 1,52 H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,21 -2,05 (m, 0,2 H), 1,92 - 1,84 (m, 3 H), 1,77 - 1,70 (m, 1,3 H), 1,62- 1,45 (m, 1,7 H), 1,41 - 1,15 (m, 3 H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 0,95-0,85 (m, 5 H), 0,68 - 0,65 (m, 0,8 H). CL-EM: tR = 2,70 min (MÉTODO 3), m/z = 289,2 [M H]+.

Ejemplo 74

7-((2-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 7,03 ml, 2,00 Eq) gota a gota a una disolución de ácido 3-metilciclohexano-1-carboxílico (500,00 mg, 3,52 mmol, 1,00 Eq) en THF (15 ml) a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (3 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA=50/1~10/1) para dar (3-metilciclohexil)metanol (440 mg, 97% de rendimiento).

Etapa 2: A una disolución enfriada (0°C) de (3-metilciclohexil)metanol (200 mg, 1,56 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió Et3N (316 mg, 3,12 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (214 mg, 1,87 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (2-metilciclohexil)metilo (320 mg, 99% de rendimiento).

Etapa 3: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de (2-metilciclohexil)metilo (277 mg, 1,34 mmol) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=50/1) para dar 7-((2-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona como mezcla de isómeros cis/trans (89 mg, 27,68% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 varian 400): 56,87 - 6,83 (m, 1 H), 6 ,60-6,53 (m, 1 H), 4,12-4,07 (m, 0,3 H), 3,92 - 3,85 (m, 0,1 H), 3,81 - 3,77 (m, 1,3 H), 3,68 - 3,64 (m, 0,3 H), 2,89 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,96 - 0,91 (m, 18 H). CL-EM: tR = 2,66 min (MÉTODO 3), m/z = 289,2 [M H]+.

Ejemplo 75:

7-((1-metilciclohexil)metil)-3-propil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-1-metilciclohexano (257 mg, 1,34 mmol) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-((1-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (36 mg, 10,99% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 56,86 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,94 -1,88 (m, 2 H), 1,60 - 1,56 (m, 5 H), 1,46 - 1,38 (m, 5 H), 1,06 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 0,99 (s, 3 H). CL-EM: tR = 2,66 min (MÉTODO 3), m/z = 289,2 [M H]+.

Ejemplo 76

7-((4-fluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 4,11 ml, 2,00 Eq) gota a gota a una disolución de ácido 4-fluorocidohexano-1-carboxílico (300 mg, 2,05 mmol) en THF (15 ml) a 0°C. Luego la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (3 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA=50/1~5/1) para dar (4-fluorociclohexil)metanol (200 mg, 73,81% de rendimiento) como aceite incoloro.

Etapa 2: A una disolución enfriada (0°C) de (4-fluorociclohexil)metanol 2 (200 mg, 1,51 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (306 mg, 3,03 mmol) y MsCI (208 mg, 1,82 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (4-fluorociclohexil)metilo (310 mg, 97,64% de rendimiento) como aceite de color amarillo.

Etapa 3: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (190 mg, 1,07 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió metanosulfonato de (4-fluorociclohexil)metilo (269 mg, 1,28 mmol) y K2CO3 (295 mg, 2,13 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-((4-fluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona como mezcla de isómeros cis/trans (62 mg, 19,88% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 400MHz): 56,92 (dd ap., J=6,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,61 (dd ap., J=4,0, 6,0 Hz, 1 H), 4,90 - 4,78 (m, 0,5 H), 4,58 - 4,40 (m, 0,5 H), 3,81 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,18 - 1,75 (m, 4 H), 1,63 - 1,41 (m, 6 H), 1,20 - 1,09 (m, 1 H), 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3 H). CL-EM: tR = 2,26 min (MÉTODO 3), m/z = 293,2 [M H]+.

Ejemplo 77

7-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución enfriada (0°C) de (4,4-difluorociclohexil)metanol (200 mg, 1,33 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (270 mg, 2,66 mmol) y MsCl (183 mg, 1,60 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. La reacción se comprobó mediante TLC. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (4,4-difluorociclohexil)metilo (300 mg, 98,82% de rendimiento) .

Etapa 2: A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metanosulfonato de (4,4-difluorociclohexil)metilo (307 mg, 1,35 mmol) y K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en d Cm (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (10 ml) para dar 7-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (28 mg, 7,94% de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3400MHz): 56,93 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,16-2,11 (m, 3 H), 1,93- 1,88 (m, 2 H), 1,79 - 1,62 (m, 4 H), 1,42 - 1,38 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,6 Hz, 3 H). CL-EM: tR = 2,83 min (método 8), m/z = 311,0 [M H]+.

Ejemplo 78

6-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-7-(cidohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: Se disolvió 6-bromo-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (225 mg, 0,719 mmol) y Bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (A-taPhos)2PdCl2 (90 mg, 0,127 mmol) en THF anhidro (8800 mg, 10 ml, 122 mmol) bajo argón y se desgasificó durante 20 min. Se le añadió cloruro de ([1,1 ’-bifenil]-4-ilmetil)zinc(II) (4,31 ml, 2,156 mmol, 0,5 molar, THF) gota a gota y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó con cromatografía en columna (heptano a acetato de etilo) para proporcionar 6-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (232 mg, 0,579 mmol, 81%) como sólido. CL-EM: Ír = 0,79 min (método 5), m/z = 401,1 [M H]+.

Etapa 2: Se mezcló 6-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (248 mg, 0,619 mmol) con HCl (2,333 ml, 4,67 mmol, 2 molar, H2O) y MeOH (5544 mg, 7 ml, 173 mmol). La reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 20 min. La reacción se concentró a vacío. Para dar clorhidrato de 6-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona bruto (233 mg, 0,540 mmol, 87 % de rendimiento) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3: Se disolvieron clorhidrato de 6-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (233 mg, 0,540 mmol, 98 %), (bromometil)ciclohexano (220 mg, 0,174 ml, 1,244 mmol), yoduro de sodio (8,09 mg, 0,054 mmol) y K2CO3 (336 mg, 2,428 mmol) disolvió en DMF (6608 mg, 7 ml, 90 mmol) y se agitó a 60°C durante la noche. La reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (2-dos veces 10 ml), y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (heptano a acetato de etilo) para dar 6-([1,1 ’-bifenil]-4-ilmetil)-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (80 mg, 0,164 mmol, 30%). 1H-RMN (600 MHz, CDCls) 57,61 - 7,55 (m, 4 H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 4,13-4,07 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,78 (bs, 2 H), 3,55 (td, J = 11,6, 2,2 Hz, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 2,23 -2,14 (m, 2 H), 1,95 (m, 3 H), 1,81 -1,75 (m, 2 H), 1,75- 1,70 (m, 3 H), 1,65 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,06 (s, 1H). CL-EM: Ír = 0,89 min (método 5), m/z = 483,3 [M H]+.

Ejemplo 79

6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2.:

A una suspensión de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadirá metanosulfonato de (4-metilciclohexil)metilo (376 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (388 mg, 2,81 mmol). La mezcla se calentará a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentrará y el residuo se disolverá en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secará sobre Na2SO4, se filtrará y se concentrará para dar el producto bruto. El producto bruto se lavará con MeOH (10 ml) para dar 6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. Los dos estereoisómeros se separarán mediante SFC.

Ejemplo 80

7-((4-metoxicidohexil)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2 :

A una suspensión de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadirá metanosulfonato de (4-metoxiciclohexil)metilo (376 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (388 mg, 2,81 mmol). La mezcla se calentará a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentrará y el residuo se disolverá en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secará sobre Na2SO4, se filtrará y se concentrará para dar el producto bruto. El producto bruto se lavará con MeOH (10 ml) para dar 6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. Los dos estereoisómeros se separarán mediante SFC.

Ejemplo 81

6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2.:

A una suspensión de 3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadirá metanosulfonato de (4-metilciclohexil)metilo (376 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (388 mg, 2,81 mmol). La mezcla se calentará a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentrará y el residuo se disolverá en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secará sobre Na2SO4, se filtrará y se concentrará para dar el producto bruto. El producto bruto se lavará con MeOH (10 ml) para dar 6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. Los dos estereoisómeros se separarán mediante SFC.

Ejemplo 82

7-((4-metoxiciclohexil)metil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:

A una suspensión de 3-Propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadirá (4-metoxiciclohexil)metilo metanosulfonato (376 mg, 1,82 mmol) y K2Co 3 (388 mg, 2,81 mmol). La mezcla se calentará a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentrará y el residuo se disolverá en DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secará sobre Na2SO4, se filtrará y se concentrará para dar el producto bruto. El producto bruto se lavará con MeOH (10 ml) para dar 6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona. Los dos estereoisómeros se separarán mediante SFC.

Ejemplo 83

7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de (4-metoxifenil)metanamina (30,00 g, 218,69 mmol) y EtaN (26,56 g, 262,43mmol) en DCM seco (500 ml) se le añadió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (32,84 g, 240,56 mmol) gota a gota a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 40 min. Se extinguió la mezcla con H2O (15 ml), se extrajo con DCM (10 ml, tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se obtuvo 2-((4-metoxibencil)amino)-2-oxoacetato de etilo (50,00 g, 96% de rendimiento).

Etapa 2: A una disolución de 2-((4-metoxibencil)amino)-2-oxoacetato de etilo (10,00 g, 42,15 mmol) en EtOH (200 ml) se le añadió 1-aminopropan-2-ol (3,80 g, 50,58 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío, se lavó con n-hexano (150 ml, dos veces), se filtró y se secó a vacío. Se obtuvo N1-(2-hidroxipropil)-N2-(4-metoxibencil)oxalamida (8,70 g, 77% de rendimiento).

Etapa 3: A una disolución de N1-(2-hidroxipropil)-N2-(4-metoxibencil)oxalamida (5,00 g, 18,78 mmol) en CHaCN (100 ml) se le añadió triclororutenio hidratado (42,33 mg, 187,80 micromol) en H2O (7,5 ml) y NaBrO3 (3,12 g, 20,66 mmol) en agua (15 ml). Se agitó la mezcla a 25°C durante 16 horas. Se añadió agua (250 ml) a la mezcla y se agitó a 25°C durante 2 horas. Se filtró la mezcla, se lavó con H2O (200 ml, tres veces) y se secó a vacío. Se obtuvo N1-(4-metoxibencil)-N2-(2-oxopropil)oxalamida (3,16 g, 43% de rendimiento, 67,67% de pureza).

Etapa 4: A una disolución de N1-(4-metoxibencil)-N2-(2-oxopropil)oxalamida (3,00 g, 11,35 mmol) en CH3COOH (10 ml) se le añadió TFA (1,29 g, 11,35 mmol). Se agitó la mezcla a 140°C durante 4 horas. la mezcla se concentró a vacío. Se obtuvo un sólido de color marrón. Se añadió H2O (2 ml) al sólido. La mezcla se ajustó hasta pH = 7 mediante NaHCO3 ac. saturado. Se filtró la mezcla. La torta de filtro se lavó con agua (30 ml, tres veces) y se secó a vacío. Se obtuvo 1-(4-metoxibencil)-6-metil-1,4-dihidropirazin-2,3-diona (2,10 g, 75% de rendimiento).

Etapa 5: Se añadió 1-(4-metoxibencil)-6-metil-1,4-dihidropirazin-2,3-diona (4,50 g, 18,27 mmol) a POCl3 (49,50 g, 322,83 mmol). Se agitó la mezcla a 26°C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (50 ml). La mezcla se ajustó hasta pH = 7 mediante NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con DCM (200 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (5%~50% acetato de etilo en éter de petróleo). Se obtuvo 3-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona (3,78 g, 78% de rendimiento).

Etapa 6: A una disolución de 3-cloro-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona (970,00 mg, 3,66 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió NH2NH2 H2O (1,83 g, 36,60 mmol). Se agitó la mezcla a 40°C durante 16 horas. Se filtró la mezcla. La torta de filtro se lavó con EtOH frío (10 ml, tres veces) y se secó a vacío. Se obtuvo 3-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona (760 mg, 79% de rendimiento).

Etapa 7: A una disolución de 3-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona (100 mg, 384,19 micromol) en DCM seco (5 ml) se le añadió butanal (29 mg, 403,40 micromol). Se agitó la mezcla a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 8: A la disolución de (E)-3-(2-butilidenehidrazinil)-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona en bruto obtenida anteriormente se le añadió Phl(OAc)2 (142 mg, 441,81 micromol). Se agitó la mezcla a 25°C durante 2 horas. Se añadió. NaHCO3 ac. sat (2 ml) y H2O (5 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml, tres veces). La fase orgánica combinada se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante CombiFlash (gel de sílice, 100% acetato de etilo). Se obtuvo 7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (47 mg, 38% de rendimiento, 97% de pureza). 1H-RMN (CDCh 400MHz): 57,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,844 min (método 6), m/z = 313,1 [M H]+.

Ejemplo 84

7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona:

Etapa 1: A una disolución de 3-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-6-metilpirazin-2(1H)-ona (600 mg, 2,31 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehido (276 mg, 2,43 mmol). Se agitó la mezcla a 40°C durante 1,5 horas. La mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: A la mezcla de reacción obtenida anteriormente se le añadió Phl(OAc)2 (71 mg, 220 micromol). Se agitó la mezcla a 25°C durante 2 horas. Se añadió H2O (5 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml, tres veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante CombiFlash (gel de sílice, 10% MeOH en DCM). Se obtuvo 7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (17,00 mg, 24,69% de rendimiento, 98,87% de pureza). 1H-RMN (CDCla 400MHz): 57,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,13 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,21­ 3,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H). CL-EM: ír = 1,984 min (método 3), m/z = 355,1 [M H]+.

ENSAYO DE INHIBICIÓN DE PDE1

Se realizaron ensayos de PDE1A, PDE1B y PDE1C tal como sigue: los ensayos se realizaron en muestras de 60 pL que contenían una cantidad fija de la enzima1 PDE1 (suficiente para convertir el 20-25% del sustrato de nucleótido cíclico), un tampón (HEPES 50 mM pH 7,6; MgCh 10 mM; Tween20 al 0,02%), BSA 0,1 mg/ml, cAMP marcado con tritio 15 nM y cantidades variables de inhibidores. Se iniciaron las reacciones mediante la adición del sustrato de nucleótido cíclico, y se permitió que las reacciones transcurrieran durante 1 h a temperatura ambiente antes de terminarse a través del mezclado con 20 pL (0,2 mg) de perlas de silicato de ytrio SPA (PerkinElmer). Se permitió que las perlas sedimentaran durante 1 h en la oscuridad antes de que se recontaran las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. Las señales medidas se convirtieron a actividad en relación con un control no inhibido (100%) y se calcularon valores de CI50 usando el instrumento XIFit (modelo 205, IDBS).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura

Compuesto (I)

en donde

n es 0 o 1;

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o

Ri se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; tetrahidrofuranilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; tetrahidropiranilo sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado sustituido una o dos veces con metilo o hidroxilo; y alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido una, dos o tres veces con flúor; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, cicloalquilo C4-C10 bicíclico saturado, cicloalquilo C7-C10 tricíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, difluorometilo, trifluorometilo y metoxilo; cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en flúor y metilo; y oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno y tetrahidrofuranilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, y tetrahidrofuranilo;

y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto I, mezclas racémicas del Compuesto I, o el correspondiente enantiómero y/o isómero óptico del Compuesto I, y formas polimórficas del Compuesto I así como formas tautoméricas del Compuesto I;

con la condición de que el compuesto I no es 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-metil-(número de registro CAS: 946270-18-4) o 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, 7-[(4-clorofenil)metil]-3-propil-(número de registro CAS: 946237-23-6).

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo e isopropilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es metilo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cuando R2 es fenilo sustituido, entonces el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y metoxilo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es fenilo sustituido con difluorometilo o trifluorometilo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es adamantilo.

7. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es fenilo sustituido con fenilo, flúor o metilo.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1

3-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2

7-(Ciclohexilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(Ciclopentilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Propil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona -Isobutil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(CidopropNmetN)-3-propi41,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Etil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(Oxetan-3-ilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(Cidoheptilmetil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Propil-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 -Propil-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 -Bencil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(2-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Propil-7-(4-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Propil-7-(2-(trifluorometil)bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(2-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(4-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(4-Clorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Hexil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(4-Fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(4-Clorobencil)-3-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Clorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(4-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(2-Metilbencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Ciclopentil-7-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Isopentil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Ciclopropil-7-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-Ciclohexil-7-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 -(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 -(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 -(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 -(3-Fluorobencil)-3-(2-fluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(1,1-Difluoroetil)-7-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 -(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 7-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona Estereoisómero 1 7-(3-Fluorobencil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona Estereoisómero 2 7-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 7-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 7-(3-Fluorobencil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-Fluorobencil)-3-(oxetan-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-Fluorobencil)-3-(1-fluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2

7-(3-Fluorobencil)-3-(1-fluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1

7-(3-Fluorobencil)-3-(heptan-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona,

7-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 7-(3-Fluorobencil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 7-((4,4-Dimetilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(Cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(((3r,5r,7r)-Adamantan-1-il)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((4-Metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((1-Metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((4,4-Difluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(Ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(Ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

3-Propil-7-(espiro[2,5]octan-6-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((3-Metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((2-Metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(((1r,3r,5r,7r)-Adamantan-2-il)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((4-Fluorociclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-Fluorobencil)-3-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-Fluorobencil)-3-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(((1s,4s)-4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(((1r,4r)-4-metilciclohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bromo-7-(ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bromo-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bromo-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6- bencil-7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7- (4-metoxibencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-((4-metoxiciclohexil)metil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (cis) 7-((4-metoxicidohexil)metil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (trans)

Cis 6-metil-7-((4-metilcidohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

Trans 6-metil-7-((4-metilcidohexil)metil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

Cis-7-((4-metoxicidohexil)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona Trans-7-((4-metoxiciclohexil)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona Cis-6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona Trans-6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 6- ([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7- (3-fluorobencil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclohexilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclopentilmetil)-6-(3-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(cicloheptilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 6- bencil-7-(cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6,7-bis(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7- (ciclohexilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclopentilmetil)-6-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(3-fluorobencil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclopentilmetil)-6-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(cicloheptilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(cicloheptilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclohexilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclopentilmetil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclohexilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(ciclopentilmetil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 6-bencil-7-(ciclopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6- bencil-7-(ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7- (3-fluorobencil)-6-(4-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 7-(3-fluorobencil)-6-(2-metilbencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona 6- bencil-7-(4-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

(R) -7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

(S) -7-(3-fluorobencil)-3-propil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7- (3-fluorobencil)-6-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-fluorobencil)-6-etil-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6-bencil-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

(R) -7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

(S) -7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

7-(3-fluorobencil)-3-propil-5-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

5- bromo-7-(3-fluorobencil)-3-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona

6- ([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-7-(cidohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como medicamento.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, deterioro cognitivo, depresión, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, deterioro cognitivo, depresión, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, deterioro cognitivo, depresión, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) o una enfermedad cerebral tal como síndrome de piernas inquietas.