WO2021210586A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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WO2021210586A1
WO2021210586A1 PCT/JP2021/015351 JP2021015351W WO2021210586A1 WO 2021210586 A1 WO2021210586 A1 WO 2021210586A1 JP 2021015351 W JP2021015351 W JP 2021015351W WO 2021210586 A1 WO2021210586 A1 WO 2021210586A1
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compound
substituted
hydroxy
tautomer
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PCT/JP2021/015351
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政宏 竃浦
稲葉　祐介
友輔 新谷
友紀 桑野
萌美 中尾
宏 長井
規之 黒瀬
健二 高谷
麻童 中嶋
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日産化学株式会社
塩野義製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel fused heterocyclic compound having a sepiapterin reductase (hereinafter, sometimes abbreviated as "SPR") inhibitory action.
  • SPR sepiapterin reductase
  • Tetrahydrobiopterin (hereinafter sometimes abbreviated as "BH4") is an enzyme cofactor nitric oxide synthase (inducible nitric oxide synthase) of various aromatic amino acid hydroxylases including phenylalanine, tyrosine and tryptophan hydroxylase.
  • Synthetic enzymes iNOS, endothelial nitric oxide synthase; eNOS, neural nitric oxide synthase; nNOS) and alkylglycerol monooxygenase are also known to be important cofactors. ..
  • BH4 is involved in the regulation of synthesis of various neurotransmitters (eg, serotonin, dopamine, noradrenaline, etc.) and nitric oxide, and BH4 deficiency causes a deficiency of neurotransmitters including serotonin and dopamine (eg, serotonin and dopamine).
  • Reducing BH4 production reduces sensitivity to pain (Patent Document 1).
  • SPR is an enzyme that catalyzes the final step of the BH4 de novo pathway that converts 6-pyrvoyl tetrahydrobiopterin to BH4, and the decrease in BH4 production associated with SPR inhibition results in pain relief.
  • Patent Document 2 and Non-Patent Document 2 are enzymes that catalyze the final step of the BH4 de novo pathway that converts 6-pyrvoyl tetrahydrobiopterin to BH4, and the decrease in BH4 production associated with SPR inhibition results in pain relief.
  • Patent Document 1 As a compound that inhibits SPR, a compound having an indole ring and an aromatic heterocyclic compound have been reported (Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical compound having an excellent SPR inhibitory action.
  • the present invention is characterized by the following.
  • Equation (I) [During the ceremony, R 1 indicates a hydrocarbon group that may be substituted; R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a optionally substituted C 1-6 alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom, a optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group; Do X and Y bond together to form a optionally substituted 5- to 7-membered ring with the respective carbon atom to which X and Y bond?
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group which may be substituted, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, an acyl group, or an acyl group.
  • R 5 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 6 and R 8 each represent a hydroxy group that may be independently substituted.
  • X is a hydrogen atom
  • Y is not a hydrogen atom
  • X is not a hydrogen atom.
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be substituted, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, an acyl group, or
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are the same as the definitions described in (1), except that If X is a hydrogen atom, then Y is not a hydrogen atom; If Y is a hydrogen atom, then X is not a hydrogen atom,
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted, a tautomer of the compound, or a medically acceptable thereof. Salts that can be or solvates thereof.
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group, (1).
  • R 4 A C 1-6 alkyl group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • Halogen atom, A C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group or each may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • the compound according to any one of (1) to (4) which is a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, an arylant of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvent thereof.
  • X is an optionally substituted amino group;
  • X is a optionally substituted heterocyclic group; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a hydrogen atom, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. (9) X is the acyl group; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a hydrogen atom or a fluorine atom, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ..
  • X is a hydrogen atom; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a hydrocarbon group which may be substituted, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof. Solvation product. (11) X is a hydrogen atom; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a heterocyclic group which may be substituted, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof. Solvation product.
  • X is an amino group or a C 1-6 alkylamino group; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a hydrocarbon group which may be substituted, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof. Solvation product. (13) X is a C 1-6 alkyl group; The compound according to any one of (2) to (6), wherein Y is a hydrocarbon group which may be substituted, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof. Solvation product.
  • R 11 is a C 1-6 alkyl group which may be halogenated, a C 3-6 cycloalkyl group which may be halogenated, a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or a 4- to 10-membered non-aromatic group. Shows a C 1-6 alkyl group substituted with a group heterocyclic group; W indicates CH or nitrogen atom; R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group; R 13 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a carbamoyl group which may be halogenated.
  • R 1 is a cyclopropyl group; R 2 and R 3 are hydrogen atoms; R 4 is located at tert- butyl; X is pyrimidin-4-ylamino group, pyrazine-2-ylamino group, 2-aminopyridine-3-yl group, (5- (trifluoromethyl) pyrazine-2-yl) amino group, (5-methoxypyrazine-).
  • Sepiapterin reductase inhibitory action containing the compound according to any one of (1) to (27), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pain therapeutic agent containing the compound according to any one of (1) to (27), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (31) A drug containing the compound according to any one of (1) to (27), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • each substituent has the following definition.
  • n- is normal
  • s- and “sec-” are secondary
  • t- and “tert-” are tertiary
  • m- is meta
  • p- is para.
  • Cis- means cis form
  • trans- means trans form
  • Ph means phenyl
  • Bu means butyl.
  • - in the "C a-b alkylcarbonyl group” is a number b number of carbon atoms constituting the C a-b alkyl from a number, - carbon atoms constituting the entire "C a-b alkyl group” The number is from a + 1 to b + 1.
  • C a-b aryl, "C a-b" in C a-b cycloalkyl and C a-b cycloalkenyl, respectively, aryl, b number number of carbon atoms constituting the ring of the cycloalkyl and cycloalkenyl are from a Means to consist of.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like. Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl Can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl group which may be halogenated is unsubstituted, or one or more "C 1-6 alkyl group" substituted by a "halogen atom”
  • C 2-6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having at least one double bond and having 2 to 6 carbon atoms, for example.
  • Ethenyl 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl , 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms, for example.
  • C 3-10 cycloalkyl group is a monocyclic, fused ring in which all the atoms constituting the ring are carbon atoms and the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 10. It means a group in which one hydrogen atom at an arbitrary position is removed from a saturated hydrocarbon ring (C 3-10 cycloalkane) of a system, a bridging ring system or a spiro ring system, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.
  • Examples thereof include cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl and adamantyl.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a group having 3 to 6 carbon atoms constituting a ring among the "C 3-10 cycloalkyl groups”.
  • C 3-10 cycloalkene group all the atoms constituting the ring are carbon atoms, the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 10, and at least one atom is contained in the ring. It means a group in which one hydrogen atom at an arbitrary position is removed from the ring (C 3-10 cycloalkene) of a monocyclic system, a fused ring system, a bridging ring system or a spiro ring system having a double bond of.
  • cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl can be mentioned.
  • C 3-6 cycloalkenyl group means a group having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring among the "C 3-10 cycloalkenyl groups”.
  • the "C 6-14 aryl group” is a monocyclic or fused ring type in which all the atoms constituting the ring are carbon atoms and the number of carbon atoms constituting the ring is 6 to 14. It means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the aromatic hydrocarbon ring of, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-antryl. Can be mentioned.
  • the "C 7-16 aralkyl group” has 7 to 16 carbon atoms among the groups in which the "C 6-14 aryl group” is bonded to the "C 1-6 alkyl group”. It means a group and includes, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and phenylpropyl.
  • C 1-6 alkoxy group means a group in which the "C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxy group, and for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and the like. Examples thereof include sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated means a C 1-6 alkoxy group which is unsubstituted or substituted with one or more of the above-mentioned "halogen atoms". Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy. , Pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the number of halogen atoms contained in the "C 1-6 alkoxy group which may be halogenated” is preferably 0 to 7, more preferably 0 to 5.
  • C 3-10 cycloalkyloxy group means a group in which "C 3-10 cycloalkyl group” is bonded to an oxy group, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and the like. Cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy can be mentioned.
  • C 2-6 alkenyloxy group "C 6-14 aryloxy group” and “C 7-16 aralkyloxy group” are “C 2-6 alkenyl group”, “C 6-14 aryl group” and “C 6-14 aryl group”, respectively. It means a group in which "C 7-16 arylyl group” is bonded to an oxy group.
  • C 1-6 alkylthio group means a group “C 1-6 alkyl” is bonded to the thio group, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec- butylthio , Tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group means a group in which "C 1-6 alkyl group” is bonded to a carbonyl group, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, and the like. Examples thereof include pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl and heptanoyle.
  • C 1-6 alkyl - carbonyl group C 1-6 alkyl substituted with unsubstituted or substituted with one or more of the "halogen atom" - carbonyl It means a group, and specific examples thereof include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, and hexanoyl.
  • the number of halogens contained in the "C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be halogenated” is preferably 0 to 7, more preferably 0 to 5.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group means a group in which "C 1-6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl. , Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl.
  • C 6-14 aryl-carbonyl group means a group in which "C 6-14 aryl group” is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, and 2-naphthoyl. ..
  • C 7-16 aralkyl-carbonyl group means a group in which "C 7-16 aralkyl group” is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” means a group in which the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group" described later is bonded to a carbonyl group.
  • Examples include tenoyl and fluoroyl.
  • the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” means a group in which the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group" described later is bonded to a carbonyl group, for example, morpholinyl. Examples thereof include carbonyl, piperidinylcarbonyl and pyrrolidinylcarbonyl.
  • C 3-10 cycloalkylcarbonyl group and “C 3-10 cycloalkenyl group”, respectively "C 3-10 cycloalkyl group” and “C 3-10 cycloalkenyl group” is a carbonyl It means a group bonded to a group.
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group "C 6-14 aryl-carbonyloxy group”, “C 1-6 Alkoxy-carbonyloxy Group”
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group” and the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group” are "C 1-6 alkyl group”, “C 6-14 aryl group” and “C 6-14 aryl group”, respectively.
  • “mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group” described later - means “mono- or di -C 1-6 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group group, e.g. , Methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group means a group in which "mono- or di-C 7-16 aralkylamino group” described later is bonded to a carbonyl group, for example. , Benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl and the like.
  • the "mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group” and the “mono-or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group” are, respectively.
  • “Mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino group” and “mono- or di-C 6-14 arylamino group” means a group bonded to a carbonyl group.
  • C 1-6 alkyl-carbamoyl group C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group
  • C 3-10 cycloalkenyl-carbamoyl group C 6-14 aryl-carbamoyl group
  • one hydrogen atom of the carbamoyl group is one "C 1-6 alkyl group” and "", respectively.
  • C 3-10 cycloalkyl group means the group replaced by "group”.
  • (Hydroxy) (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group means a group in which two hydrogen atoms of a carbamoyl group are replaced with one hydroxy group and one C 1-6 alkyl group.
  • (C 1-6 alkoxy) (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group) two hydrogen atoms of the carbamoyl group are replaced with one C 1-6 alkoxy group and one C 1-6 alkyl group. Means a group.
  • C 1-6 alkoxy-carbamoyl group means a group in which one hydrogen atom of the carbamoyl group is replaced with one C 1-6 alkoxy group.
  • the "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group” means a group in which the "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” is bonded to an oxy group, and specific examples thereof include. Examples thereof include methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group and “C 6-14 arylsulfonyloxy group one "C 1-6 alkyl group” and “ C7-16 aralkyl group” are sulfonyloxy groups (-, respectively. means bonded groups to sulfonyl group SO 2 -O-).
  • a "mono- or di-C 1-6 alkylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is replaced with one "C 1-6 alkyl group", or two hydrogen atoms of an amino group are the same. Or a group replaced by two different "C 1-6 alkyl groups", eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, And N-ethyl-N-methylamino and the like.
  • each group has two substituents (C 6-14 aryl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 7-16 aralkyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, and C 7-16, respectively.
  • the two substituents may be the same or different.
  • (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group means a group in which one "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” is bonded to an amino group.
  • “(Mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl) amino group” means a group in which one "mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” is attached to an amino group.
  • C 1-6 alkylamino group means a group in which one "C 1-6 alkyl group” is bonded to an amino group.
  • "5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group”, “5- to 10-membered aromatic heterocyclic amino group”, “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic amino group”, “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group”"Aminogroup”,"C 3-10 cycloalkylamino group” and “C 3-10 cycloalkenylamino group” are one "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” and "5- to 10-membered aromatic complex, respectively.”
  • "RingGroup” 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group
  • "4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group It means a group bonded to an amino group.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group", the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group” and the “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic oxy group” are each one "5- to 14-membered”. It means a group in which "aromatic heterocyclic group", "3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group” and "4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” are bonded to an oxy group.
  • C 1-6 Alkyl-carbonylamino Group "C 6-14 aryl-carbonylamino group”
  • the "C 1-6 alkoxy-carbonylamino group” and the “C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group” are one “C 1-6 alkyl group”, “C 6-14 aryl group”, and “C 1", respectively.
  • (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group one hydrogen atom of the amino group is replaced with one "C 1-6 alkyl group” and one of the amino groups. It means a group in which a hydrogen atom is replaced with one "C 1-6 alkyl-carbonyl group”.
  • C 1-6 alkyl sulfonyl group means a group in which "C 1-6 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, for example, methyl sulfonyl, ethyl sulfonyl, propyl sulfonyl, isopropyl sulfonyl, butyl. Examples thereof include sulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group is unsubstituted or substituted by one or more of the "halogen atom" C 1-6 alkylsulfonyl group substituted with
  • the number of halogens contained in the "C 1-6 alkylsulfonyl group which may be halogenated” is preferably 0 to 7, more preferably 0 to 5.
  • C 6-14 aryl sulfonyl group means a group in which "C 6-14 aryl group” is bonded to a sulfonyl group, for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl. Can be mentioned.
  • hydrocarbon group means a chain, branched or cyclic saturated or unsaturated group composed only of carbon and hydrogen atoms, eg, a C 1-6 alkyl group, Examples thereof include C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group and C 7-16 aralkyl group.
  • the above-mentioned hydrocarbon group which may have one or more substituents independently selected from the following substituent group A1 is used.
  • substituent group A1 the group having a 5- to 14-membered aromatic heterocycle, a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle, a C 3-10 cycloalkane and a C 3-10 cycloalkene is , It may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group D1.
  • Substituent group A1 (1) Halogen atom, (2) Nitro group, (3) Cyano group, (4) Oxo group, (5) Hydroxy group, (6) A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C1.
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthoxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy groups eg, pyridyloxy
  • 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy groups eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy
  • a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetoxy, propanoyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy
  • a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyl
  • substituent group C1 e.g, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy
  • a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group eg, methylcarbamoyloxy, ethyl
  • C 6-14 arylsulfonyloxy groups eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy
  • C 6-14 aryl-carbamoyl group eg, phenylcarbamoyl
  • (38) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl
  • (39) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl groups eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl, tetrahydropyranylcarbamoyl
  • C 6-14 arylsulfonyl group (43) C 6-14 arylsulfonyl group, (44) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl groups (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl), (45) A C 1-6 alkylsulfinyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C1.
  • C 6-14 arylsulfinyl groups eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl
  • arylsulfinyl groups eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl groups eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl
  • Amino group (49) A mono- or di-C 1-6 alkylamino group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C1.
  • C 6-14 arylsulfonylamino groups eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino
  • (61) Carbamoylamino group (62) A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C1.
  • (63) A C 2-6 alkenyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C1.
  • the "hydrocarbon group which may be substituted” has, for example, one or more substituents independently selected from the following substituent group A2 in addition to the above-mentioned substituent group A1.
  • the hydrocarbon group may be mentioned.
  • the group having a 5- to 14-membered aromatic heterocycle, a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle, a C 3-10 cycloalkane and a C 3-10 cycloalkene is , It may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group D2.
  • Substituent group A2 Substituents according to (1) to (67) in the substituent group A1.
  • NC 1-6 alkyl- NC 3-10 cycloalkylcarbamoyl groups eg, N-methyl-N-cyclopropylcarbamoyl
  • NC 1-6 alkyl-N-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl groups (70) N, N-di-C 3-10 cycloalkylcarbamoyl group, (71) An N, N—C 1-6 alkylcarbamoyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C2.
  • An NC 1-6 alkylcarbamoyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group C2.
  • the group having 3-10 cycloalkane and C 3-10 cycloalkene may be substituted with one or more substituents independently selected from the following substituent group D2.
  • Substituent group B Halogen atom, Nitro group, Cyano group, Hydroxy group, Holmil group, Carboxy group, Carbamic group, Thiocarbamoyl group, Amino group, It is a group of substituents consisting of a formylamino group and a carbamoylamino group.
  • Substituent group C1 Substituents constituting the substituent group B, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, C 1-6 Alkoxy-carbonyloxy group, Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group, C 1-6 alkylsulfonyloxy group, which may be halogenated, C 1-6 alkyl-carbonyl group, which may be halogenated, C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, which may be halogenated, Mono- or di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl-carbonylamino group, (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group, It is a group of substituents consisting of a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group and a C 1-6 alkylsulfonylamino group.
  • Substituent group C2 Substituents constituting the substituent group C1 C 7-16 aralkyloxy group, C 1-6 alkoxy group, which may be halogenated, C 3-10 cycloalkyl group, which may be halogenated, 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic oxy group, A group of substituents consisting of 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups optionally substituted with C 6-14 aryl groups and C 1-6 alkyl groups.
  • Substituent group D1 Substituents constituting the substituent group C1 It is a group of substituents consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 2-6 alkenyl group which may be halogenated.
  • Substituent group D2 Substituents constituting the substituent group C2, C 1-6 alkyl groups, which may be halogenated, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkyl groups substituted with C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkyl group substituted with hydroxy group, It is a group of substituents consisting of N, N—C 1-6 alkylcarbamoyl groups and C 1-6 alkyl groups substituted with C 3-10 cycloalkyl groups which may be halogenated.
  • the number of the above-mentioned substituents in the "hydrocarbon group which may be substituted" is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • a C 1-6 alkyl group substituted with a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group means a C 1-6 alkyl group substituted with one or more 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups.
  • One carbon atom of the C 1-6 alkyl group contains a group that forms a double bond (exoolefin structure) with a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle.
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group substituted with substituted C 1-6 alkyl groups and C 3-10 cycloalkenyl groups the respective one or more C 3-10 cycloalkyl It means an alkyl group or a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkenyl group, in which one carbon atom of the C 1-6 alkyl group is a C 3-10 cycloalkane and a C 3-10, respectively. It contains a group that forms a double bond (exoolefin structure) with a cycloalkane.
  • heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms independently selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as ring constituent atoms, respectively (i) 5 Examples thereof include a 14-membered aromatic heterocyclic group and (ii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” contains 1 to 4 heteroatoms independently selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. It means a group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from an aromatic heterocycle (5- to 14-membered aromatic heterocycle) of a 5- to 14-membered monocyclic or fused ring system.
  • Preferable examples of the above "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” include thienyl, frill, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridadinyl, 1,2,4.
  • -5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolypyridinyl, thienopyridinyl, flopyridinyl, pyrrolopyrizinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, imidazolipyrimidinyl, thienopyrimidinyl, flopyrimidinyl, pyrrolopyrimidiny
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups” preferably “5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups”, more preferably “5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups” are used.
  • the "5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” means a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group among the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups”.
  • the "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group among the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups”.
  • a ring system (the fused ring system may be fused between non-aromatic rings or one non-aromatic ring may be fused with an aromatic ring), a crosslinked ring system or a non-spirocyclic ring system.
  • the bonding position thereof is not particularly limited and may be bonded at a desired position, but in the case of a fused ring system in which an aromatic ring is condensed with a non-aromatic ring, the non-aromatic ring side is substituted.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl, oxylanyl, thiylanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, oxopyrrolidinyl, imidazolinyl, oxoimidazolinyl, Imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazoridinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisooxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl
  • Member-condensed polycyclic (preferably 2- or tricyclic) non-aromatic heterocyclic groups 7-10 membered complex crosslinked ring groups such as quinucridinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl; 7- to 11-membered complex numbers such as 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] deca-3-enyl, 1,9-diazaspiro [5.5] undecanyl, etc.
  • Spiro ring groups can be mentioned.
  • the "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” means a 4- to 10-membered non-aromatic heterocycle among the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups".
  • the "4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group” means a 4- to 7-membered non-aromatic heterocycle among the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the "5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” means a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle among the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group” means a group containing one or more nitrogen atoms as a ring-constituting atom among the "heterocyclic groups”.
  • “5- to 14-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” The "5- to 10-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” and the “5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” are “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” and "5- to 10-membered aromatic heterocyclic group,” respectively. It means a group containing one or more nitrogen atoms among "heterocyclic group” and "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group”.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” may include, for example, a heterocyclic group selected from the above-mentioned substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2). Ring groups can be mentioned.
  • the number of substituents in the "optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 0 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is referred to as, for example, It may have one or more substituents independently selected from the substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2), respectively, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C.
  • a carbonyl group, an oxygen atom of an oxy-thiocarbonyl group (-OC ( S)-), a group attached to a sulfonyl or sulfinyl group, and one or two substitutions independently selected from the substituent group G.
  • R a and R b each have one or more substituents independently selected from the substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2) together with the nitrogen atom to which they are bonded. May form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle) Includes the groups indicated by.
  • a good example of an "acyl group" is Holmil group; Carboxy group; Carbamic group; A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F described later. With one or more substituents independently selected from the group consisting of a -14 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group and a C 3-10 cycloalkenyl group, and a substituent constituting the substituent group E described later.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group C 1-6 alkyl-carbonyl group or mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, respectively, which may be substituted; (Hydroxy) (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group; (C 1-6 alkoxy) (C 1-6 alkyl) - carbamoyl group; C 1-6 Alkoxy-carbamoyl group; Each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F described below, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 6-14.
  • Aryl-carbamoyl group mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, C 6-14 aryl-carbonyl Group, C 3-10 cycloalkylcarbonyl group, C 3-10 cycloalkenylcarbonyl group, C7-16 aralkyl-carbonyl group, 5-10 membered aromatic heterocyclic carbonyl group, and 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group Examples include carbonyl groups.
  • the substituent group E is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated, a carbamoyl group, a carboxy group, a hydroxy group, an amino group, a carbamoylamino group, and a C 1-6 alkyl-carbonyl group. , C 1-6 alkoxy-carbonyl group and C 7-16 aralkyloxy group.
  • the substituent group F is a group of substituents composed of a substituent constituting the substituent group E, a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group, and a C 1-6 alkyl group which may be halogenated. ..
  • substituent group A for example, one or more substituents independently selected from the “substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2)" are used. May have a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocycle.
  • Z 1 is a methylene group, —N—, or —O— which may be substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • R d1 may have one or more substituents independently selected from the substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2), respectively, C 1-6 alkyl group, C 6-14.
  • Z 1 is -O- R d1 may have one or more substituents independently selected from the substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2).
  • (Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group, or (mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl) amino group) Includes the groups indicated by.
  • Z 2 is a methylene group or an amino group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • R d2 may each have one or more substituents independently selected from the substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2), C 1-6 alkyl group or C 6-14, respectively.
  • a good example of an amino group that may be substituted is Amino group; Carbamoylamino group; Sulfamoylamino group; C 1-6 Alkoxy-carbonylamino group; C 1-6 alkyl-carbonylamino group; C 6-14 Aralkyl-carbonylamino group; C 6-14 aralkyloxy-carbonylamino group; C 6-14 aryl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, 3 to 10 which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • substituents independently selected from the “substituent group A (substituent group A1 or substituent group A2) are used. May have C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamo
  • a good example of a hydroxy group that may be substituted is Hydroxyl group or halogen atom, C 1-6 alkoxy group, carboxy group, carbamoyl group, hydroxy group, amino group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic ring Independently selected from the group consisting of a carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group and a C 6-14 aryl group 1
  • examples thereof include a C 1-6 alkoxy group and a C 2-6 alkenyloxy group, which may be substituted with two substituents, respectively.
  • a more preferred example of an optionally substituted hydroxy group is A hydroxy group or one or two substituents independently selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group and a phenyl group. Examples thereof include C 1-6 alkoxy groups which may be substituted.
  • C 1-3 alkylene group refers to methylene group, 1,2-ethane-diyl group, 1,1-ethane-diyl group, 1,3-propane-diyl group, 1,2-propane. -Diyl group, 1,1-propane-diyl group, 2,2-propane-diyl group.
  • C 1-6 alkylene group means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the "C 1-6 alkyl group”.
  • C 2-6 alkenylene group means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the "C 2-6 alkenyl group”.
  • C 2-6 alkynylene group means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the "C 2-6 alkynyl group”.
  • C 6-14 arylene group means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the "C 6-14 aryl group”.
  • heterocyclic-diyl group means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the "heterocyclic group”.
  • X and Y are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring which may be substituted together with each carbon atom to which X and Y are bonded.
  • the compound to be formed is the compound in which X and Y are bonded to each other and the carbon atoms to which X and Y are bonded are combined, so that the whole molecule is of the formula (IA).
  • Ring A represents a optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle or an optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • the "5- to 7-membered non-aromatic heterocycle" in the ring A contains 1 to 4 heteroatoms independently selected from the nitrogen atom, the sulfur atom and the oxygen atom in addition to the carbon atom as the ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocycle It means a non-aromatic heterocycle, and suitable examples include pyrrolidine, pyrrolidineone, piperidine, piperidinone, 1,3-oxadinane-2-one, 5,6-dihydropyridine-2 (1H) -one, tetrahydropyrimidine-. Examples thereof include 2 (1H) -one and 1,3-oxazepan-2-one.
  • the substituent in the "optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle” is, for example, C 1-6 alkyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups and 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F. Can be mentioned.
  • the "5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” contains 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom as a ring-constituting atom. It means a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing at least one nitrogen atom, and preferred examples include pyrrole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine. Examples of the substituent in the "optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” include substituents constituting the substituent group E.
  • X and Y are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring that may be substituted together with the respective carbon atom to which X and Y are bonded
  • X and Y are preferably preferred.
  • ⁇ indicates the carbon atom to which X is bonded
  • ⁇ indicates the carbon atom to which Y is bonded
  • Z is a single bond, -CH 2 -, - O - , - OCH 2 - (.
  • O is bonded to a carbonyl group, CH 2 is bonded to the other carbon atoms) or -NR 11 - indicates;
  • R 11 may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively, C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 to 10 member non-aromatic.
  • W indicates CH or nitrogen atom;
  • R 12 and R 13 represent a hydrogen atom or a substituent independently selected from the substituent group E. ) It is a group indicated by.
  • each substituent in the present invention includes, among the substituents defined above, or in addition to the substituents defined above, in particular the substituents shown below.
  • R 2 and R 3 are preferably hydrogen atoms or C 1-6 alkyl groups, more preferably hydrogen atoms.
  • R 1 is preferably a halogen atom and one or more good C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with a substituent selected independently from the group consisting of even a C 1-6 alkyl group optionally halogenated It is an alkyl group.
  • R 1 is more preferably a C 3-6 cycloalkyl group.
  • R 1 is more preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • hydrocarbon group which may be substituted represented by R 4 is more preferably optionally substituted C 1-6 alkyl group with a hydroxy group, more preferably a tert- butyl group, an isopropyl group , Or a tert-butyl group substituted with one hydroxy group, particularly preferably a tert-butyl group or an isopropyl group.
  • optionally substituted hydrocarbon group is represented by R 4, preferably, the following (i), (ii), from (iv) (vi): (I) Halogen atom, (Ii) Hydroxy group, (Iv) A C 1-6 alkyl group, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms and hydroxy groups, (V) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atom and hydroxy group and (vi) C 1-6 alkoxy-carbonyl group independently selected 1 A C 3-10 cycloalkyl group that may be substituted with one or more substituents.
  • Hydrocarbon group which may be substituted represented by R 4 is more preferably optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl group, more preferably substituted by 1 to 3 halogen atoms It may be a cyclohexyl group.
  • hydrocarbon group which may be substituted represented by R 4 is one which is preferably the (i), (ii), independently selected from the group consisting of (vi) (iv) It is a C 6-14 aryl group that may be substituted with the above substituents.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 4 is more preferably 1 to 3 independently selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group and a halogen atom. It is a C 6-14 aryl group that may be substituted with an number of substituents.
  • R 4 is more preferably a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a hydroxymethyl group.
  • Heterocyclic group which may be substituted represented by R 4 is preferably the (i), (ii), with one or more substituents independently selected from the group consisting of (vi) (iv) It is a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may be substituted.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by R 4 may be more preferably substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl groups. It is a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • Heterocyclic group which may be substituted represented by R 4 is more preferably fluorine atom and 1 to 2 amino optionally substituted with a substituent tetrahydropyran independently selected from the group consisting of methyl group - 4-Il group.
  • Heterocyclic group which may be substituted represented by R 4 is particularly preferably a tetrahydropyran-4-yl group or 4-methyl-tetrahydropyran-4-yl group.
  • the optionally substituted amino group represented by X is preferably an amino group substituted with a heterocyclic group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F. Is it a C 1-6 alkylamino group that is also substituted with a heterocyclic group that may be substituted with one or more substituents selected independently of the substituent group F? Amino group, Carbamoylamino group, Sulfamoylamino group, It is a C 1-6 alkyl-carbonyl amino group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl amino group.
  • the optionally substituted amino group represented by X is more preferably a C 1-6 alkoxy group, a carbamoyl group, a carboxy group, a optionally halogenated C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-. It is an amino group substituted with a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, which may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of carbonyl groups, or a 4- to 10-membered non-substituted group. It is a C 1-6 alkylamino group substituted with an aromatic heterocyclic group, or an amino group or a carbamoylamino group.
  • the optionally substituted amino group represented by X is more preferably a C 1-6 alkoxy group, a carbamoyl group, a carboxy group, a optionally halogenated C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-.
  • it is a carbamoylamino group.
  • the optionally substituted amino group represented by X is even more preferably one or more substitutions independently selected from the group consisting of a methoxy group, a carbamoyl group, a carboxy group, a trifluoromethyl group, and a methoxycarbonyl group.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by X is preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F. Alternatively, it is a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by X is more preferably a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyl group, an amino group, a carbamoylamino group, a C 1-6 alkyl group which may be halogenated, C.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by X is even more preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group substituted with an amino group.
  • the acyl group represented by X is preferably a carboxy group; Carbamic group; Sulfamoyl group; A benzoyl group, a C 3-10 cycloalkylcarbonyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and a 4- to 10-membered non-substituted group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F.
  • the acyl group represented by X is more preferably a carboxy group; Carbamic group; Sulfamoyl group; Independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups, which may be halogenated, hydroxy groups, halogen atoms, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups and 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic groups 1 Alternatively, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, each of which may be substituted with two substituents; C 1-6 Alkoxy-carbonyl group; 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group; A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group; or a C 1-6 alkoxy-carbamoyl group.
  • the acyl group represented by X is more preferably a carbamoyl group or a sulfamoyl group.
  • the acyl group represented by X is particularly preferably
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by X is preferably a C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a carbamoyl group, an amino which may be halogenated.
  • it is a C 6-14 aryl group.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by X is more preferably independent of the group consisting of C 1-6 alkoxy group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, and amino group.
  • acyl group represented by Y is preferably Carboxy group, Holmil group, Sulfamoyl group, It may be a carbamoyl group, or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or it may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups, mono- or di-.
  • C 1-6 alkyl-carbamoyl group or a C 1-6 alkyl group, a halogen atom and a hydroxy group, respectively, C 3- It is a 10- cycloalkyl-carbamoyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic carbonyl group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group.
  • the acyl group represented by Y is more preferably Carboxy group, Holmil group, C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, A 4- to 7-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with a mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group which may be halogenated, or 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. It is a carbonyl group.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is preferably preferred. Selected independently from the group consisting of a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 7-16 aralkyloxy group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, and a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y may be more preferably substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively, 3- to 14-membered non-aromatic groups. Each substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a heterocyclic carbonyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group or a C 3-10 cycloalkyl carbonyl group. It is a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is more preferably a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyl group, an amino group, a optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is more preferably 1 or 2 independently selected from the group consisting of halogen atoms, optionally halogenated C 1-6 alkyl groups and hydroxy groups.
  • ethenyl group substituted with a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with the number of substituents.
  • the ethenyl group is particularly preferably a trans form.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by Y is preferably a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyl group, an amino group, a carbamoylamino group, a optionally halogenated C 1-6 alkyl group, C 1 It may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a -6 alkoxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, respectively, a 4- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group or a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group. It is a 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by Y may be more preferably substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl groups. , A 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing an oxygen atom.
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by Y is more preferably a dihydropyranyl group.
  • X is preferably a hydrogen atom, an amino group, a carbamoylamino group, a carbamoyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • Y is preferably a hydrogen atom, an amino group, a carbamoylamino group, a carbamoyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • Y is preferably substituted with a hydrogen atom; a halogen atom; a C 2-6 alkenyl group substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group; or a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group. It is a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may be present.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is preferably one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and optionally halogenated C 1-6 alkyl groups. It is an ethenyl group substituted with a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y may be more preferably substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl groups.
  • the ethenyl group is particularly preferably a trans form.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is preferably an ethenyl group substituted with a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a 5 or 6 member non-aromatic heterocyclic group. ..
  • the ethenyl group is particularly preferably a trans form.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is preferably one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and optionally halogenated C 1-6 alkyl groups. It is an ethenyl group substituted with a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y may be more preferably substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl groups.
  • the ethenyl group is particularly preferably a trans form.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y is preferably a halogen atom, a halogenated C 1-6 alkyl group, a halogenated C 3-6 cycloalkyl group and It is an ethenyl group substituted with a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by Y may be more preferably substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl groups.
  • X is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the ethenyl group is particularly preferably a trans form.
  • X and Y bond to each other to form a 5- to 7-membered ring that may be substituted together with the respective carbon atom to which X and Y bond.
  • X and Y are preferably the following formula (ia) or formula (ib).
  • ⁇ indicates the carbon atom to which X is bonded, and ⁇ indicates the carbon atom to which Y is bonded;
  • Z is, -CH 2 -, - O- or -NR 11 - indicates;
  • R 11 represents a methyl group, a cyclopropyl group, a tetrahydropyran-4-yl group, a 3,3-difluorocyclobutyl group or a tetrahydropyran-4-ylmethyl group;
  • W represents CH.
  • Equation (I) [During the ceremony, R 1 represents a C 3-6 cycloalkyl group; R 2 and R 3 represent hydrogen atoms; R 4 is, Hydroxy group, A C 1-6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkoxy groups; Or A C 1-6 alkyl group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups. A C 1-6 alkoxy group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • non-aromatic heterocyclic amino group A phenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group or a 4- to 10-membered group, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F.
  • the optionally substituted hydrocarbon group at X is 1 to 3 independently selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, which may be halogenated, a hydroxy group, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a carbamoyl group, an amino group and a carboxy group.
  • the optionally substituted heterocyclic group at X is A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F;
  • the acyl group in X is Carboxy group, Carbamic group, A phenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and 4 which may be substituted with a sulfamoyl group or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • substituent group E may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a 10-membered non-aromatic heterocyclic group and a substituent constituting the substituent group E, mono- or di-C, respectively.
  • a phenyl group, C 3-10 cyclo which may be substituted with a 1-6 alkyl-carbamoyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • alkyl group a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group or a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, or a C 1-6 alkoxy-carbamoyl group
  • the optionally substituted hydrocarbon group in Y is Substituents constituting the substituent group F, C 3-6 cycloalkyl group which may be halogenated, 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aryl group, C substituted with hydroxy group.
  • C 1-6 alkyl groups and C 1-6 independently from the group consisting of C 1-6 alkyl group substituted by an alkoxy group with one or more substituents selected may be substituted respectively, Each substituted with one substituent selected from the group consisting of a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, a phenylcarbonyl group or a C 3-10 cycloalkylcarbonyl group.
  • the optionally substituted heterocyclic group in Y is Independent from the group consisting of halogen atom, hydroxy group, carbamoyl group, amino group, carbamoylamino group, C 1-6 alkyl group which may be halogenated, C 1-6 alkoxy group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • acyl group in Y is Carboxy group, Carbamic group, Sulfamoyl group, A mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group or C 1-6 alkoxy-carbonyl group, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group E.
  • substituent group F Independently from substituent group F 1 or more substituents which may benzoyl group optionally substituted respectively by a group selected, C 3-10 cycloalkylcarbonyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, 5- to 10-membered aromatic A phenylcarbamoyl group, C 3- , which may be substituted with a group heterocyclic carbonyl group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • the C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one substituent is shown. However, If X is a hydrogen atom, then Y is not a hydrogen atom; If Y is a hydrogen atom, then X is not a hydrogen atom.
  • R 1 represents a C 3-6 cycloalkyl group
  • R 2 and R 3 represent hydrogen atoms
  • R 4 is, Hydroxy group, A C 1-6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkoxy groups; Or A C 1-6 alkyl group, which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • non-aromatic heterocyclic amino group A phenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group or a 4- to 10-membered group, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F.
  • the optionally substituted hydrocarbon group at X is 1 to 3 independently selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, which may be halogenated, a hydroxy group, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a carbamoyl group, an amino group and a carboxy group.
  • the optionally substituted heterocyclic group at X is A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F;
  • the acyl group in X is Carboxy group, Carbamic group, A phenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and 4 which may be substituted with a sulfamoyl group or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • substituent group E may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a 10-membered non-aromatic heterocyclic group and a substituent constituting the substituent group E, mono- or di-C, respectively.
  • a phenyl group, C 3-10 cyclo which may be substituted with a 1-6 alkyl-carbamoyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • alkyl group a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group or a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, or a C 1-6 alkoxy-carbamoyl group
  • the optionally substituted hydrocarbon group in Y is A 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, a phenylcarbonyl, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F.
  • the optionally substituted heterocyclic group in Y is Independent from the group consisting of halogen atom, hydroxy group, carbamoyl group, amino group, carbamoylamino group, C 1-6 alkyl group which may be halogenated, C 1-6 alkoxy group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • acyl group in Y is Carboxy group, Carbamic group, Sulfamoyl group, A mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group or C 1-6 alkoxy-carbonyl group, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group E.
  • substituent group F Independently from substituent group F 1 or more substituents which may benzoyl group optionally substituted respectively by a group selected, C 3-10 cycloalkylcarbonyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, 5- to 10-membered aromatic A phenylcarbamoyl group, C 3- , which may be substituted with a group heterocyclic carbonyl group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group or one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively.
  • the C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one substituent is shown. However, If X is a hydrogen atom, then Y is not a hydrogen atom; If Y is a hydrogen atom, then X is not a hydrogen atom.
  • R 4 is a tert- butyl group, an isopropyl group, 3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-yl or a group, or substituted with one hydroxy group tert- butyl group, (1 ), (2) or (3), a tally mutant of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvent thereof.
  • R 4 Halogen atom, C 1-6 alkyl group optionally substituted with hydroxy A cyclohexyl group, each optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy-carbonyl groups,
  • the compound according to (1), (2) or (3) which is a phenyl group or a tetrahydropyranyl group, a homovariant of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 10 is a C 1-6 alkylene group * Means the point of attachment and R X)
  • R 9 is a hydrogen atom, the compound according to (7), a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • RX is Halogen atom, carboxy group, carbamoyl group, hydroxy group, amino group, carbamoylamino group, C 1-6 alkyl group which may be halogenated, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and A phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, 4 to 7 members, which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of 4 to 7 member non-aromatic heterocyclic groups, respectively.
  • the compound according to (7) or (8) which is a non-aromatic heterocyclic group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, a homovariant of the compound or a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof.
  • Solvent compound which is a non-aromatic heterocyclic group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, a homovariant of the compound or a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof.
  • X is a halogen atom, a carbamoyl group, a hydroxy group, an amino group, a carbamoylamino group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and a 4- to 7-membered non-aromatic group.
  • X consists of a group consisting of a halogen atom, a carbamoyl group, a hydroxy group, an amino group, a carbamoylamino group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • the compound according to any one of (1) to (6) which is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with, a homovariant of the compound, or a medically acceptable thereof. Salts that can be made or their solvates.
  • (13) The compound according to any one of (1) to (6), wherein X is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group substituted with an amino group, a tautomer of the compound, or a medical treatment thereof. Acceptable salts or solvates thereof.
  • R X is optionally halogenated C 1-6 alkyl group, optionally halogenated a C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, from the group consisting of carboxy group and a carbamoyl group It is a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, which may be substituted with one or two independently selected substituents, respectively, (7), (8). ) Or (15), a metamorphic form of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 10 is a compound according to any one of (7), (8), (15) and (16), which is a C 1-3 alkylene group, a tautomer of the compound, or medically thereof. Acceptable salts or solvates thereof.
  • R X is optionally halogenated C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, one substituent selected from the group consisting of carboxy group and a carbamoyl group A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with, L X is, -N (H) - is, (7), (8)
  • R X is a trifluoromethyl group, a methoxy group, methoxy - carbonyl group, with 1 substituent selected from the group consisting of carboxy group and a carbamoyl group which may be substituted, a pyrimidinyl group or a pyrazinyl group, ( 7), (8), (15) to (18), the compound according to any one of (18), a homovariant of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • X is an amino group, a carbamoylamino group, a sulfamoylamino group, a C 1-6 alkyl-carbonylamino group, a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, C 1-6 alkoxy-carbamoyl group, carbamoyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, It may be halogenated C 1-6 It may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy groups, hydroxy groups and halogen atoms, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, It may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group and hydroxy group, respectively, C 1-6 alkyl group or C 2-6.
  • R 5 represents a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl group
  • R 6 is either a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, a carboxy group, an optionally substituted carbamoyl group, and one of the substituents independently selected from the group consisting of phenyl C 1- 6 Alkoxy groups, the compounds according to (1) to (6), tautomers of the compounds, medically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • Y is represented by the formula -L Y -L Yy -R Y (In the formula, RY may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively, a phenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl.
  • LY is a single bond, C 1-6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group.
  • LYy is a single bond or a carbonyl group L Y and L Yy is, when is a single bond, R Y is not a hydrogen atom)
  • (24) Y may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively, a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, 4 to 7
  • substituent group F a substituent independently selected from the substituent group F, respectively, a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, 4 to 7
  • Y is a C 1-6 alkyl group which may be halogenated, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl amino group, a C 7-14 aralkyloxy group, and an amino group.
  • it 1 is independently selected at four substituents may be substituted respectively, a phenyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group, 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group , Or the compound according to any one of (2) to (24), which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a homovariant of the compound or a medically acceptable salt thereof, or a salt thereof.
  • Solvent compound. (26) may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of C 1-6 alkyl groups, which may be halogenated , and C 1-6 alkoxy-carbonyl groups, respectively.
  • Y is represented by the formula -L Y -L Yy -R Y
  • RY is a C 1-6 alkyl group which may be halogenated, a C 3-6 cycloalkyl group which may be halogenated, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a hydroxy group, 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aryl group, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group and a halogen atom substituted by C 1-6 alkoxy group C 3-6 cycloalkyl group, 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, C 3-6 cycloalkylamino, each of which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group.
  • LY is a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group.
  • LYy is a carbonyl group.
  • L Y is 1,2-ethane - diyl group, - diyl group or 1,2-ethene RY is independent of the halogenated C 1-6 alkyl group, the halogenated C 3-6 cycloalkyl group, the C 1-6 alkoxy-carbonyl group, the hydroxy group, and the halogen atom.
  • RY is substituted with a C 1-6 alkyl group, which may be halogenated , a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a hydroxy group, and 1 to 3 substituents independently selected from the halogen atom, respectively.
  • a C 1-6 alkyl group which may be halogenated , a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a hydroxy group, and 1 to 3 substituents independently selected from the halogen atom, respectively.
  • LY is a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group.
  • LYy is a carbonyl group, the compound according to (23), a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • L Y is 1,2-ethane - diyl group, - diyl group or 1,2-ethene RY is substituted with a C 1-6 alkyl group, which may be halogenated , a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a hydroxy group, and 1 to 3 substituents independently selected from the halogen atom, respectively.
  • the compound according to (31) which is a mono- or di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, hydroxy group, or amino group, a homozygous form of the compound, or medically acceptable thereof. Salts that can be or solvates thereof.
  • (33) RY is substituted with a C 1-6 alkyl group, which may be halogenated , a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a hydroxy group, and one or two substituents independently selected from the halogen atom, respectively.
  • R 4 is, tert- butyl group, an isopropyl group, tetrahydropyran-4-yl or 4-methyl - tetrahydropyran-4-yl, Pyrazineylamino group or pyrimidinylamino in which X is substituted with an amino group, a carbamoylamino group, a carbamoyl group, or a C 1-6 alkyl group which may be halogenated, a C 1-6 alkoxy group or a carbamoyl group.
  • R 4 is, tert- butyl group, an isopropyl group, or a 4-methyl - tetrahydropyran-4-yl
  • X is a hydrogen atom
  • R 4 is tetrahydropyran-4-yl or 4-methyl - tetrahydropyran-4-yl
  • X is a hydrogen atom
  • R 1 is a cyclopropyl group
  • R 4 is tert- butyl or isopropyl
  • X is an amino group, a methylamino group, an ethyl group or a methyl group
  • Y is represented by the formula -L Y -L Yy -R Y (In the formula, RY is independent of the halogenated C 1-6 alkyl group, the halogenated C 3-6 cycloalkyl group, the C 1-6 alkoxy group and the halogen atom.
  • Morphorino group pyrrolidine-1-yl group, piperazin-1-yl group, piperidin-1-yl group, dihydro-2H-pyran-4-, which may be substituted with one or two substituents of choice, respectively. It is an ill group L Y is 1,2-ethene - diyl group, LYy is a single bond or a carbonyl group.
  • a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups.
  • Halogen atom Each may be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxy groups and C 1-6 alkoxy-carbonyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups, phenyl groups or 4-7 members. Shows non-aromatic heterocyclic groups; Z is a single bond, -CH 2 -, - O - , - OCH 2 - (.
  • O is bonded to a carbonyl group, CH 2 is bonded to the other carbon atoms) or -NR 11 - indicates;
  • R 11 may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group F, respectively, C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 to 10 member non-aromatic. Indicates a group heterocyclic group; W indicates CH or nitrogen atom; R 12 and R 13 indicate a substituent selected independently of the hydrogen atom or the substituent group E]
  • R 1 is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 4 is a tert- butyl group, an isopropyl group, tetrahydro -2H- pyran-4-yl group or 4-methyltetrahydropyran -2H- pyran-4-yl group, according to (38) or (39) A compound, a tautomer of the compound, a medically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (46) Sepiapterin reductase inhibitory action containing the compound according to any one of (1) to (41), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Medicines that have. (47) Sepiapterin reductase inhibitory action containing the compound according to any one of (1) to (41), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (I) include, for example, the compounds of Synthesis Examples 1 to 40 described later, more preferably the compounds of Synthesis Examples 4 and 10 to 33, and particularly preferably the compounds of Synthesis Examples 4, 10 and 3. Examples include 12, 18, 21, 23, 32 and 33 compounds.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (I) include, for example, the compounds of Synthesis Examples 215 to 756 described later, more preferably Synthesis Examples 390, 403, 433, 452 to 458, 511, 534, 544, 551.
  • Compounds of 563 to 586, 602 to 635, 639 to 642, 644 to 659, 662 to 669, 671 to 677, 679 to 694, 697 to 698, 701 to 723, 741 and 749 to 756 are particularly preferable synthetic examples.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention exists, for example, in or out of the ring via their tautomerism and geometric isomerism, and a mixture thereof or each of them. Also includes being present as a mixture of isomers of. In addition, when an asymmetric center is present, or when an asymmetric center is generated as a result of isomerization, it is also included that it exists as a mixture of each optical isomer and an arbitrary ratio. Further, in the case of a compound having two or more asymmetric centers, there are also diastereomers due to their respective optical isomerisms.
  • the compounds of the present invention also include those containing all of these types in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those of skill in the art, such as fractional crystallization, and optically active substances can be obtained by organic chemical methods well known for this purpose. can.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exist in an arbitrary crystalline form or as an arbitrary hydrate depending on the production conditions. Crystal forms, hydrates and mixtures thereof are also included within the scope of the invention. Further, it may exist as a solvate containing an organic solvent such as acetone, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, and all of these forms are included in the scope of the present invention.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary, or can be released from the produced salt.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the present invention include, for example.
  • Alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • Alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • Ammonium Organic base, amino acid, With inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) Salt is mentioned.
  • the present invention also includes a prodrug of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • a prodrug is a derivative of a pharmaceutical compound having a group that can be chemically or metabolically decomposed, and is decomposed by solvent decomposition or in vivo under physiological conditions to become a pharmacologically active pharmaceutical compound. It is a compound that is induced. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in the Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985) (Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)).
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting the compound with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound is exemplified. Will be done.
  • Particularly preferable structures as a prodrug are -O-COC 2 H 5 , -O-CO (t-Bu) , -O-COC 15 H 31 , -O-CO (m-CO 2 Na-Ph), and -O.
  • the compound forming the present invention has an -NH- group, it is produced by reacting the compound having an -NH- group with an appropriate acid halide, an appropriate mixed acid anhydride or an appropriate haloalkoxycarbonyl compound.
  • Specific examples of the method for administering a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient include oral administration, rectal administration, transdermal absorption or injection.
  • Specific examples of dosage forms of pharmaceuticals containing the compound of the present invention as an active ingredient include tablets, capsules, powders, granules, pills or syrups.
  • This drug can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of pharmaceutical compositions.
  • These preparations can be produced by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, coating agents and other additives can be used as oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or may be provided as dry syrups prepared in water or other suitable solvent prior to use. good.
  • the liquid may include conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
  • the injection is an injectable distilled water, a physiological saline solution, a 5% glucose solution, a solubilizer such as propylene glycol or a solubilizer, a pH adjuster, an isotonic agent, which can form an aqueous or use-soluble dosage form. Ingredients such as stabilizers are used.
  • the dose is determined according to the age and condition of the patient, but in the case of adults, oral or rectal administration is usually about 0.1 mg to 1000 mg / person / day, an injection. It is about 0.05 mg to 500 mg / person / day. These values are merely examples, and the dose is determined according to the patient's symptoms.
  • mammals can be treated by the method of the present invention.
  • mammals can be treated, including rodent species such as ovine, equine, canine, feline, and mouse.
  • the method can also be performed on other species such as birds (eg chickens).
  • the present invention provides a novel method for the prevention and treatment of sepiapterin reductase (SPR) related diseases.
  • SPR sepiapterin reductase
  • pain is mentioned as an SPR-related disease in the present invention.
  • Specific examples of the above-mentioned pain include inflammatory pain, nociceptive pain, functional pain and neuropathic pain, whether acute or chronic.
  • Musculoskeletal pain (after trauma, infection and exercise), (2) Neuropathic pain caused by spinal cord injury, tumor, compression, inflammation, toothache, perineal incision pain, (3) Deep and visceral pain (3)
  • heart pain, bladder pain or pelvic organ pain (4) muscle pain, (5) eye pain, (6) oral and facial pain (eg, tooth pain, trigeminal nerve pain, lingual nerve pain), (7) abdominal pain, ( 8) Gynecological pain (eg, menstrual distress and labor pain), (9)
  • Central pain such as (10) pain associated with nerve root injury, (11) spinal cord injury, brain stem injury, cerebrovascular accidental symptoms, tumors, infections, or pain due to demyelination (including multiple sclerosis) Nervous system pain, (12) lower back pain, (13) sciatic nerve pain and (14) postoperative pain.
  • SPR-related diseases in the present invention include (15) pain due to disease or injury in soft tissues, joints (eg, acute trauma, osteoarthritis or rheumatoid arthritis), (16) facial muscle pain syndrome (fibrous muscle). Pain), (17) Headache (including cluster headache, migraine and tension-type headache), (18) Myocardial infarction, Angina, ischemic cardiovascular disease, post-stroke pain, (19) Scaly erythroid anemia, Peripheral vascular obstructive diseases, cancer, inflammatory conditions of the skin or joints, (20) diabetic neuropathy and acute tissue damage due to surgery or traumatic injury (eg, burns, lacerations or fractures).
  • Examples of situations in which the present invention is used include prevention and treatment of the above-mentioned sepiapterin reductase (SPR) -related diseases, and further diagnosis. Also, the concept of treatment includes relief of symptoms. Of the above, prevention or treatment is more preferable, and treatment is more preferable as a scene in which the present invention is used. The above are assumed as the application of the present invention, but the present invention is not limited thereto.
  • SPR sepiapterin reductase
  • compositions of the invention are used alone or in the treatment of nociceptive, inflammatory, functional or neuropathic pain. It can be administered in combination with one or more additional therapeutic agents, such as analgesics.
  • additional therapeutic agents such as analgesics.
  • the second therapeutic agent may or may not provide a therapeutic effect when administered independently, but such when administered with the compositions of the invention. Has a positive effect (eg, pain relief).
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory agents
  • drugs eg, lofecoxib, selecoxib, valdecoxyb, parecoxyb, salicylic acid, acetaminophen, diclofenac, pyroxicum, indomethacin, ibuprofen.
  • opioid analgesics eg, propoxyphen, meperidine, hydromorphone, hydrocodon, oxycodon, morphine, codeine and tramadol
  • NMDA antagonist analgesics eg, 2-piperidino-1 alkanol derivatives, ketamine, dextrometholphan, eliprodil
  • anesthetics eg, nitrous oxide, halosene, flosen
  • local anesthetics lydocaine, etidocaine, ropivacaine, chloroprocine, salapine and bupivacaine
  • benzodiazepines diazepam, chlordiazepoxide, alprazolam and triptan
  • capsaicin triptans.
  • Ring antidepressants eg, amitriptyline, perphenazine, protriptyline, tranylcypromin, imipramine, decipramine and chromipramine
  • skeletal muscle relaxation analgesics flexeryl, calisoprodol, robaxisal, norgesic and danthrium
  • migraine Therapeutic agents eg, eletriptans, sumatriptans, lizatriptans, solmitriptans and naratriptans
  • antispasmodics eg, phenitoin, lamotrigin, pregabalin, carbamazepine, oxcarbazepine, topiramate, valproic acid and gabapentin
  • baclofen Chronidine, mexiliten, diphenylhydramine, hydroxydine, caffeine, prednison, methylpredonizone, decadron, paroxetine, sertraline, fluoroxetin
  • the compound of the present invention can be synthesized by the methods shown below, but the following production method shows an example of a general production method and does not limit the production method.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method, and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such a salt include those similar to the above-mentioned salt of the compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or another kind of salt of interest by a method known per se.
  • the compound obtained in each step can be used as a reaction solution or as a crude product and then used in the next reaction, or the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the compound of the present invention is usually purified by column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), high performance liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) system, supercritical fluid chromatography (SFC), or the like. If necessary, a high-purity product can be obtained by recrystallization or washing with a solvent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LC / MS high performance liquid chromatography / mass spectrometry
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • the commercially available product can be used as it is.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 atm to 20 atm, preferably 1 atm to 3 atm.
  • a microwave synthesizer such as an Initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C., unless otherwise specified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours, unless otherwise specified.
  • these reactions are carried out without solvent or by dissolving or suspending in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples, or the following.
  • Alcohols Methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, etc.
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, etc .
  • Aromatic hydrocarbons benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, heptane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .
  • Basic salts sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, tripotassium phosphate, cesium carbonate, etc.
  • Organic bases triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-undecene, imidazole, piperidine, etc .
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, etc .
  • Alkali metal hydrides sodium hydr
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction of each step, for example, the acid or acidic catalyst shown below, or the acid or acidic catalyst described in Examples is used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid Boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, aluminum chloride anhydride, zinc anhydride, iron chloride, etc.
  • reaction of each step is a method known per se, for example, 5th Edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13-19 (edited by the Japan Chemistry Society); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14-15 (Japan). Chemistry Association); Precision Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction Mechanism and Points (by Hideo Togo, Kodansha); John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Syntheses in the Laboratory A Collection of Standard Chemistry Expert Chemistry, Jie Jack Li Publishing, Jie Jack Li Publishing 1-Vol.
  • the general formulas of the intermediates and final products in each step are shown, but the concept of the general formulas of those intermediates and final products includes protecting groups. Also included are derivatives protected by.
  • the derivative protected by a protecting group means a compound that can be derived to a target product by subjecting it to hydrolysis, reduction, oxidation, alkylation, etc., if necessary, for example, synthetic organic chemistry of the compound. Includes those protected by an acceptable protecting group.
  • the protecting or deprotecting reaction of the functional groups is carried out by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Written); The method is performed according to the method described in Theodora 2004, “Protecting Groups 3rd Ed.” (Written by PJ Kocienski), or the method described in Examples.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group such as alcohol and the phenolic hydroxy group include ether type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether; and carboxylic acid ester type such as acetate ester.
  • ether type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylic acid ester type such as acetate ester.
  • Protecting groups; sulfonic acid ester-type protecting groups such as methane sulfonic acid esters; carbonate ester-type protecting groups such as tert-butyl carbonate and the like can be mentioned.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethyl acetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
  • Examples of the protective group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protective group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protective group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protective group such as O-methyloxime; N, N- Examples include hydrazone-type protective groups such as dimethylhydrazone.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include an ester-type protecting group such as methyl ester; and an amide-type protecting group such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the thiol protecting group include ether-type protecting groups such as benzyl thioether; ester-type protecting groups such as thioacetate, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • Examples of the amino group and the protective group for the aromatic heterocycle such as imidazole, pyrrole, and indol include a carbamate-type protecting group such as benzyl carbamate; an amide-type protecting group such as acetamide; and an alkylamine such as N-triphenylmethylamine.
  • Examples thereof include a type protecting group and a sulfonamide type protecting group such as methanesulfonamide.
  • Protecting groups can be removed by methods known per se, such as acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide). It can be carried out by using a method using (do, trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agents used include lithium aluminum borohydride, sodium triacetoxyboran borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), and sodium borohydride.
  • Metal hydrides such as triacetoxyborohydride tetramethylammonium hydride; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; lane nickel; lane cobalt; hydrogen; formic acid; triethylsilane and the like.
  • a catalyst such as a palladium-carbon or Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agents used include peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide and tert-butylhydroperoxide; and tetrabutylammonium perchlorate.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide and tert-butylhydroperoxide hydrogen peroxide and tert-butylhydroperoxide
  • tetrabutylammonium perchlorate tetrabutylammonium perchlorate
  • Perchlorates Chlorates such as sodium chlorate; Subchlorates such as sodium chlorate; Perioic acids such as sodium periodate; High valence iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide, excess Manganese-containing reagents such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Chromium-containing reagents such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagents; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as; oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; osmium tetroxide; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosucc
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) and the like.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide and the like.
  • the radical reaction reagent used include tributylstanane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • examples of the Wittig reagent used include alkylidene phosphorans and the like.
  • Alkylidene phosphorans can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used are phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums. Can be mentioned.
  • the reagents used include a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • a Lewis acid and an acid chloride or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used instead of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used instead of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, basic salts, organic bases, etc.
  • Examples thereof include organolithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Halogenard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting an alkyl halide or an aryl halide with a metallic magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • the reagents include active methylene compounds (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) and bases (eg, organic bases, etc.) sandwiched between two electron attracting groups. Metal alkoxides, inorganic bases) are used.
  • phosphoryl chloride and an amide derivative are used as reagents.
  • an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium borohydride triacetoxy, sodium borohydride, sodium borohydride, hydrogen and formic acid.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • the amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used are acid halides, acid halides and other halide acylates; acid anhydrides, active esters, and sulfate esters. Examples thereof include activated carboxylic acids.
  • Carboxylic acid activators include carbodiimide-based condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM) and other triazine-based condensing agents; 1,1-carbonyldiimidazole (CDI) and other carbonate ester-based condensing agents; diphenyl Carboxylic acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukoyama reagent); thionyl chloride; halogic acid such as ethyl chlorogitate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazole-1-yl)
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalysts used are palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II), palladium (II) acetate; tetrakis (triphenyl) Nickel compounds such as phosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds and the like. .. Further, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent, but in addition to diphosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • Reagents with a 1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) You may use it.
  • the halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride and the like. Can be mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
  • the halogenating agent used is an acid halide of a hydrohalic acid and an inorganic acid, specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy.
  • an acid halide of a hydrohalic acid and an inorganic acid specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy.
  • bromination such as phosphorus chloride, 48% hydrohalic acid and the like can be mentioned.
  • a method of obtaining an alkyl halide from an alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • an alkyl halide is synthesized through a two-step reaction such as converting an alcohol into a sulfonic acid ester and then reacting it with lithium bromide, lithium chloride or sodium iodide.
  • the reagents used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • an acid or a base is used as the reagent.
  • formic acid, triethylsilane or the like may be added in order to reduceally trap the tert-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid and the like.
  • nitric acid, fuming nitric acid, copper nitrate can be mentioned as the nitrating agent used, and the nitrating reaction is activated by concentrated nitric acid, acetic anhydride or the like.
  • the halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), iodine monochloride, iodine, and the like. Examples include bromine and sulfuryl chloride.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • iodine monochloride iodine
  • iodine examples include bromine and sulfuryl chloride.
  • an additive such as trifluoroacetic acid may be used for the purpose of activating the halogenating agent.
  • the carbamate-forming reaction and the thiocarbamate-forming reaction are carried out.
  • the reagents used include triphosgene, carbonic acid ester-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI), chlorocarbonates, chlorocarbonate thioesters, and the like. Examples include isothiocyanates.
  • the cyclization reaction is carried out in each step, it is carried out by the Mitsunobu reaction or the alkylation reaction.
  • a base is used as a reagent.
  • Compound (4), compound (5), compound (6) and compound (7) can be produced from compound (1) by the following method.
  • Compound (2) can be produced by a reductive amination reaction with compound (1), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride, and examples of the solvent include tetrahydrofuran.
  • Compound (1) can be produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se, or by a method similar thereto.
  • Compound (3) can be produced by a ring forming reaction with compound (2), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (4) can be produced by an amidation reaction with compound (3) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (5) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (4) and a base.
  • Examples of the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, water, ethanol and the like.
  • Compound (6) can be produced by an intramolecular rearrangement reaction with compound (5), diphenylphosphoryl azide, a base and tert-butanol.
  • Examples of the base used include triethylamine and the like.
  • Compound (7) can be produced by deprotection with compound (6) and an acid.
  • Examples of the acid used include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and ethyl acetate.
  • Compound (11) and compound (7) can be produced from compound (8) by the following method.
  • Compound (9) can be produced by a reductive amination reaction with compound (8), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (8) can be produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se, or by a method similar thereto.
  • Compound (10) can be produced by a ring forming reaction with compound (9), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (11) can be produced by an amidation reaction with compound (10) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (7) can be produced by an amination reaction with compound (11), (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid acidcarboxamide, copper (I) iodide, potassium carbonate and aqueous ammonia. can.
  • Examples of the solvent used include dimethyl sulfoxide and the like.
  • Compound (15), compound (16), compound (17), compound (18), compound (19), compound (20) and compound (21) can be produced from compound (12) by the following method.
  • R h is a C 1-6 alkyl group that may be substituted with a hydrogen atom or one or more substituents independently selected from the substituent group C (substituent group C1 or substituent group C2).
  • Ri is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group C (substituent group C1 or substituent group C2).
  • C 6-14 aryl group A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, each of which may have one or more substituents independently selected from the substituent group D (D1 or D2).
  • R h is a C 1-6 alkyl group and R i is a hydroxy group or C 1-6 alkoxy group, or R h and R i are combined with the nitrogen atom to which they are attached. It may have one or more independent substituents selected from the substituent group D (substituent group D1 or substituent group D2), respectively, and may have a 5- to 14-membered aromatic heterocycle or a 3- to 14-membered aromatic heterocycle.
  • Compound (13) can be produced by a reductive amination reaction with compound (12), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (12) can be produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se, or by a method similar thereto.
  • Compound (14) can be produced by a ring forming reaction with compound (13), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (15) can be produced by an amidation reaction with compound (14) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (16) can be produced by a reduction reaction with compound (15) and a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum hydride and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (17) can be produced by an oxidation reaction with compound (16) and an oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent used include 2-iodoxybenzoic acid and the like, and examples of the solvent include dimethyl sulfoxide and the like.
  • Compound (18) can be produced by the Horner-Emmons reaction with compound (17), sodium hydride and trimethylphosphonoacetate.
  • the solvent used include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (19) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (18) and a base. Examples of the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, ethanol and the like.
  • Compound (20) can be produced by an amidation reaction with compound (19), amine, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate.
  • the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (21) can be produced by a reduction reaction with compound (20), hydrogen and palladium-carbon. Examples of the solvent used include methanol and the like.
  • Compound (22) can be produced from compound (11) by the following method.
  • R c indicates a substituent in a hydrogen atom or an optionally substituted amino group (C 1-6 alkyl group optionally substituted, heterocyclic group optionally substituted, etc.).
  • Compound (22) can be produced by a coupling reaction with compound (11), an amine, a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the palladium catalyst used is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), etc.
  • the ligands are 2-di-tert-butylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 4, Examples thereof include 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like, sodium tert-butoxide and the like as the base, and 1,4-dioxane and the like as the solvent.
  • Compound (23) can be produced from compound (11) by the following method.
  • Compound (23) (a compound having a heterocyclic group, a hydrocarbon group or an acyl group in which X may be substituted) is a coupling with compound (11), a coupling reagent, a metal catalyst, a ligand and a base. It can be produced by a reaction.
  • the coupling reagents used are boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, imidazole, pyrazole, N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine, pyrrolidone, etc., and the metal catalyst is [1,1'-bis.
  • Compound (24), compound (25), compound (26), and compound (27) can be produced from compound (11) by the following method.
  • n represents an integer of 1 to 3, and other symbols such as Z 1 , R d 1 and the like are the same as in the above definition.
  • Z 1 is an optionally substituted methylene group, -N- or-. It indicates O-, and R d1 indicates a C 1-6 alkyl group which may be substituted.
  • Compound (24) can be produced by a coupling reaction with compound (11), acylamide, copper (I) iodide, a ligand and a base.
  • Examples of the ligand used include (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine and the like, potassium carbonate and the like as the base, and 1,4-dioxane and the like as the solvent.
  • Compound (24) can be produced by an acylation reaction with compound (7), an acylating reagent, pyridine and N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and tetrahydrofuran.
  • Compound (24) can be produced by a urealation reaction with compound (7) and an isocyanate.
  • Compound (24) can be produced by a carbamate reaction with compound (7), a chloroformate ester and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (25) can be produced by a coupling reaction with compound (11), a saturated cyclic amide, copper (I) iodide, a ligand and a base.
  • the saturated cyclic amide used is N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine, pyrrolidone, etc.
  • the ligand is N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine, etc.
  • the base is potassium carbonate, etc.
  • the solvent include N-methylpyrrolidone and the like.
  • Compound (26) can be produced by a urealation reaction with compound (7), trichloroacetylisocyanate and a base.
  • Examples of the base used include potassium carbonate and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, methanol and the like.
  • Compound (27) can be produced by an acylation reaction with compound (7), an acylating reagent, pyridine and N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and tetrahydrofuran.
  • Compound (27) can be produced by a urealation reaction with compound (7) and an isocyanate. Examples of the solvent used include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (27) can be produced by a carbamate reaction with compound (7), a chloroformate ester and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (25) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (27) and a base.
  • Examples of the base used include potassium tert-butoxide and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (28) can be produced from compound (5) by the following method.
  • Ra and R b are the same as the definition in the above-mentioned "acyl group”.
  • Compound (28) can be produced by an amidation reaction with compound (5), amine, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate.
  • the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (32) and compound (33) can be produced from compound (29) by the following method.
  • Compound (30) can be produced by a reductive amination reaction with compound (29), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (29) can be produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se, or by a method similar thereto.
  • Compound (31) can be produced by a ring forming reaction with compound (30), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (32) can be produced by an amidation reaction with compound (31) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (33) (a compound having a heterocyclic group, a hydrocarbon group or an acyl group in which Y may be substituted, respectively) is coupled with compound (32), a coupling reagent, a metal catalyst, a ligand and a base. It can be produced by a reaction.
  • the coupling reagents used include boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, imidazole, pyrazole, N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine, pyrrolidone, amine, etc., and the metal catalyst used is [1,1'. -Bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] Dichloropalladium (II), palladium (II) acetate, tris (dibenzilidenacetone) dipalladium (0), copper iodide (I), etc.
  • bases include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, triethylamine, etc.
  • solvents include 1,4-dioxane, Examples thereof include water, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like.
  • Compound (34) and compound (35) can be produced from compound (15) by the following method.
  • Ra and R b are the same as the definition in the above-mentioned "acyl group”.
  • Compound (34) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (15) and a base.
  • the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, ethanol and the like.
  • Compound (35) is amidated with compound (34), amine, O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and base. It can be produced by a reaction.
  • the base used include N, N-diisopropylethylamine and the like
  • examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and the like.
  • Compound (36), compound (37) and compound (38) can be produced from compound (7) by the following method.
  • P 1 indicates a protecting group that can be removed under conditions such as a catalytic reduction reaction and a hydrolysis reaction
  • other symbols such as Z 2 and R d 2 are the same as in the above definition.
  • Z 2 is substituted.
  • R d2 indicates a C 1-6 alkyl group which may be substituted.
  • Compound (36) can be produced by a sulfonylation reaction with compound (7), a sulfonyl chloride and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (36) can be produced by a sulfamate reaction with compound (7), a chlorosulfonic acid ester and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (37) can be produced by a sulfamoylation reaction with compound (7), tert-butyl (chlorosulfonyl) carbamic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include dichloromethane and the like.
  • Compound (38) can be produced by deprotection with compound (37) and an acid.
  • Examples of the acid used include trifluoroacetic acid and the like.
  • Compound (39), compound (40) and compound (41) can be produced from compound (4) by the following method.
  • Compound (39) can be produced by a reduction reaction with compound (4) and a reducing agent.
  • the reducing agent used include lithium aluminum hydride and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (40) can be produced by an oxidation reaction with compound (39) and an oxidizing agent.
  • Examples of the oxidizing agent used include 2-iodoxybenzoic acid and the like, and examples of the solvent include dimethyl sulfoxide and the like.
  • Compound (41) can be produced by an oxime reaction with compound (40) and an amine. Examples of the amine used include hydroxylamine hydrochloride and alkoxyamine, and examples of the solvent include methanol.
  • Compound (42) and compound (43) can be produced from compound (11) by the following method.
  • Compound (42) can be produced by a coupling reaction with compound (11), a tin reagent and a palladium catalyst.
  • the tin reagent used include tributyl (1-ethoxyvinyl) tin
  • examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • examples of the solvent include toluene.
  • Compound (43) can be produced by an oxime reaction with compound (42) and an amine.
  • Examples of the amine used include hydroxylamine hydrochloride and alkoxyamine
  • examples of the solvent include methanol.
  • Compound (44) and compound (45) can be produced from compound (7) by the following method.
  • Compound (44) can be produced by a halogenation reaction with compound (7) and N-bromosuccinimide. Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, acetonitrile and the like.
  • Compound (45) can be produced by a coupling reaction with compound (44), a coupling reagent, a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the coupling reagents used are boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), palladium acetate. (II) etc., 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl and the like as the ligand, potassium carbonate, triethylamine and the like as the base, 1,4-dioxane, water as the solvent, etc. Examples thereof include N, N-dimethylformamide and the like.
  • Compound (45), compound (48), compound (49), compound (50) and compound (51) can be produced from compound (2) by the following method.
  • Ra and R b are the same as the definition in the above-mentioned "acyl group”.
  • Compound (46) can be produced by a halogenation reaction with compound (2) and a halogenating reagent.
  • the halogenating reagent used include N-fluorobenzenesulfonimide and N-bromosuccinimide
  • examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and acetonitrile.
  • Compound (47) can be produced by a ring forming reaction with compound (46), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (48) can be produced by an amidation reaction with compound (47) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (49) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (48) and a base.
  • Examples of the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, ethanol and the like.
  • Compound (50) can be produced by an intramolecular rearrangement reaction with compound (49), diphenylphosphoryl azide, a base and tert-butanol.
  • Examples of the base used include triethylamine and the like.
  • Compound (51) can be produced by an amidation reaction with compound (49), amine, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (45) can be produced by deprotection with compound (50) and an acid. Examples of the acid used include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and ethyl acetate.
  • Compound (52), compound (53), compound (54) and compound (55) can be produced from compound (45) by the following method.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Z 1 and R d 1 are the same as in the above definition.
  • Z 1 indicates an optionally substituted methylene group, -N- or -O-.
  • R d1 indicates a C 1-6 alkyl group which may be substituted.
  • Compound (52) can be produced by an acylation reaction with compound (45), an acylating reagent, pyridine and N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • the base used include triethylamine
  • examples of the solvent include toluene and tetrahydrofuran.
  • Compound (52) can be produced by a urealation reaction with compound (45) and an isocyanate.
  • the solvent used include toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (52) can be produced by a carbamate reaction with compound (45), a chloroformate ester and a base. Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (53) can be produced by a urealation reaction with compound (45), trichloroacetylisocyanate and a base.
  • Examples of the base used include potassium carbonate and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, methanol and the like.
  • Compound (54) can be produced by an acylation reaction with compound (45), an acylating reagent, pyridine and N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and tetrahydrofuran.
  • Compound (54) can be produced by a urealation reaction with compound (45) and an isocyanate.
  • Examples of the solvent used include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (54) can be produced by a carbamate reaction with compound (45), a chloroformate ester and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include pyridine, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (55) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (54) and a base.
  • Examples of the base used include potassium tert-butoxide and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (56), compound (57), compound (58), compound (59), compound (60) and compound (61) can be produced from compound (44) by the following method.
  • m represents an integer of 1 to 3
  • n represents an integer of 1 to 3
  • R d is a substituent in a optionally substituted heterocyclic group (may be halogenated C 1). -6 alkyl groups, etc.)
  • P 1 indicates a protecting group that can be removed under conditions such as catalytic reduction reaction and hydrogenation reaction.
  • Compound (56) can be produced by a coupling reaction with compound (44), a boric acid reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the boric acid reagent used is boronic acid, boronic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • the base is potassium carbonate.
  • the solvent include 1,4-dioxane, water and the like.
  • Compound (57) can be produced from compound (56) by a catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • Examples of the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (58) can be produced by a reductive amination reaction with compound (57), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (59) can be produced by a reduction reaction with compound (56), hydrogen and palladium-carbon. Examples of the solvent used include methanol and the like.
  • Compound (60) can be produced from compound (59) by a catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • Examples of the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (61) can be produced by a reductive amination reaction with compound (60), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (62), compound (63), compound (64), compound (65), compound (66) and compound (67) can be produced from compound (11) by the following method.
  • m represents an integer of 1 to 3
  • n represents an integer of 1 to 3
  • R d is a substituent in a optionally substituted heterocyclic group (may be halogenated C 1). -6 alkyl groups, etc.)
  • P 1 indicates a protecting group that can be removed under conditions such as catalytic reduction reaction and hydrogenation reaction.
  • Compound (62) can be produced by a coupling reaction with compound (11), a boric acid reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the boric acid reagent used is boronic acid, boronic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • the base is potassium carbonate.
  • the solvent include 1,4-dioxane, water and the like.
  • Compound (63) can be produced from compound (62) by a catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • Examples of the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (64) can be produced by a reductive amination reaction with compound (63), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (65) can be produced by a reduction reaction with compound (62), hydrogen and palladium-carbon. Examples of the solvent used include methanol and the like.
  • Compound (66) can be produced from compound (65) by catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • Examples of the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (67) can be produced by a reductive amination reaction with compound (66), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (23) and compound (68) can be produced from compound (11) by the following method.
  • Compound (68) can be produced by a tinning reaction catalyzed by compound (11), bis (trimethyltin) and palladium.
  • the palladium catalyst used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (23) can be produced by a coupling reaction with compound (68), an aryl halide and a palladium catalyst.
  • Examples of the palladium catalyst used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (69), compound (70), compound (71) and compound (72) can be produced from compound (11) by the following method. (Wherein the combination of R h and R i are as defined above.)
  • Compound (69) can be produced by a coupling reaction with compound (11), an ethyl acetoacetate-palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the palladium catalyst used is palladium (II) acetate or the like
  • the ligand is 2-di-tert-butylphosphino-2'-methylbiphenyl or the like
  • the base is tripotassium phosphate or the like
  • the solvent is toluene or the like. Can be mentioned.
  • Compound (70) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (69) and a base.
  • the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like
  • examples of the solvent include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, ethanol and the like.
  • Compound (71) can be produced by a reduction reaction with compound (69) and a reducing agent.
  • the reducing agent used include lithium aluminum hydride and the like
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (72) can be produced by an amidation reaction with compound (70), amine, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate.
  • the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (73), compound (74), compound (75), compound (76), compound (77) and compound (78) can be produced from compound (32) by the following method.
  • m represents an integer of 1 to 3
  • n represents an integer of 1 to 3
  • R d is a substituent in the optionally substituted heterocyclic group (may be substituted C 1-). 6 Alkyl group, etc.)
  • P 1 indicates a protecting group that can be removed under conditions such as catalytic reduction reaction and hydrogenation reaction.
  • Compound (73) can be produced by a coupling reaction with compound (32), a boric acid reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the boric acid reagent used is boronic acid, boronic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • the base is potassium carbonate.
  • the solvent include 1,4-dioxane, water and the like.
  • Compound (74) can be produced from compound (73) by a catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • Examples of the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (75) can be produced by a reductive amination reaction with compound (74), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (75) can be produced by Eschweiler-Clarke reaction with compound (74), formaldehyde and formic acid. Examples of the solvent used include water and the like.
  • Compound (76) can be produced by a reduction reaction with compound (73), hydrogen and palladium-carbon. Examples of the solvent used include methanol and the like.
  • Compound (77) can be produced from compound (76) by a catalytic reduction reaction or deprotection with an acid.
  • the deprotecting reagent used include palladium-carbon, hydrogen, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Compound (78) can be produced by a reductive amination reaction with compound (77), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (78) can be produced by Eschweiler-Clarke reaction with compound (77), formaldehyde and formic acid. Examples of the solvent used include water and the like.
  • R c represents a substituent at a hydrogen atom or an optionally substituted amino group (optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted heterocyclic group, etc.).
  • R d indicates a C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, etc., which may be substituted, respectively , and R e may be substituted C 1-, respectively.
  • Compound (79) can be produced by a reductive amination reaction with compound (8), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (80) can be produced by a ring forming reaction with compound (79), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (81) can be produced by an amidation reaction with compound (80) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (82) can be produced by a reduction reaction with compound (81) and a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum hydride and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (83) can be produced by a coupling reaction with compound (82), an amine, a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the palladium catalyst used is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), etc.
  • the ligands are 2-di-tert-butylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 4, Examples thereof include 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like, sodium tert-butoxide and the like as the base, and 1,4-dioxane and the like as the solvent.
  • Compound (84) can be produced by a coupling reaction with compound (82), a coupling reagent, a metal catalyst, a ligand and a base.
  • the coupling reagents used are boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, imidazole, pyrazole, N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine, pyrrolidone, etc.
  • the metal catalyst is [1,1'-bis. (Di-tert-butylphosphino) ferrocene] Dichloropalladium (II), palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper iodide (I), etc.
  • Compound (85) can be produced from compound (17) by the following method.
  • Compound (85) can be produced by an oxime reaction with compound (17) and an amine.
  • the amine used include hydroxylamine hydrochloride and alkoxyamine, and examples of the solvent include methanol.
  • Compound (23) can be produced from compound (86) by the following method.
  • Compound (87) can be produced by a reductive amination reaction with compound (86), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • Compound (86) may be a commercially available product as it is, a method known per se or a method similar thereto, or a protection / deprotection reaction, an oxidation-reduction reaction, a hydrolysis reaction, an acylation / amidation / urea formation, or the like as appropriate.
  • Compound (88) can be produced by a ring forming reaction with compound (87), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • the base used include triethylamine
  • examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (23) can be produced by an amidation reaction with compound (88) and an amine. Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (33) can be produced from compound (89) by the following method.
  • Compound (90) can be produced by a reductive amination reaction with compound (89), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride
  • examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,2-dichloroethane.
  • the compound (89) may be a commercially available product as it is, a method known per se or a method similar thereto, or a protection / deprotection reaction, an oxidation-reduction reaction, a hydrolysis reaction, an acylation / amidation / urea formation, etc., as appropriate.
  • Compound (91) can be produced by a ring forming reaction with compound (90), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • the base used include triethylamine
  • examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (33) can be produced by an amidation reaction with compound (91) and an amine. Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (95) can be produced from compound (92) by the following method.
  • ring A represents a optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle or an optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • Compound (93) can be produced by a reductive amination reaction with compound (92), an aldehyde, acetic acid and a reducing agent.
  • the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and dichloromethane.
  • Compound (92) can be produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se, or by a method similar thereto.
  • Compound (94) can be produced by a ring forming reaction with compound (93), triethyl methanetricarboxylic acid and a base. Examples of the base used include triethylamine, and examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (95) can be produced by an amidation reaction with compound (94) and an amine. Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (100) can be produced from compound (6) by the following method.
  • Compound (96) can be produced by a halogenation reaction with compound (6) and N-bromosuccinimide. Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like.
  • Compound (97) can be produced by a coupling reaction with compound (96), a coupling reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • Examples thereof include potassium carbonate and sodium carbonate, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (98) can be produced by a reduction reaction with compound (97), hydrogen and palladium-carbon. Examples of the solvent used include ethyl acetate and methanol.
  • Compound (99) can be produced by deprotection with compound (98) and an acid. Examples of the acid used include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, and examples of the solvent include 1,4-dioxane.
  • Compound (100) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (99) and a base. Examples of the base used include potassium carbonate and sodium hydride, and examples of the solvent include 1,4-dioxane.
  • Compound (102), compound (103) and compound (104) can be produced from compound (96) by the following method.
  • R 13 indicates a C 1-6 alkyl group, a carbamoyl group, etc., which may be halogenated.
  • Compound (101) can be produced by a coupling reaction with compound (96), a coupling reagent, a palladium catalyst, and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, ethyl vinyl ether, etc.
  • the metal catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc. as a base.
  • Examples include potassium carbonate, sodium carbonate and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (102) can be produced by deprotection with compound (101) and an acid. Examples of the acid used include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, and examples of the solvent include dichloromethane and the like.
  • Compound (103) can be produced by a reduction reaction with compound (102) and a reducing agent. Examples of the reducing agent used include sodium cyanoborohydride and the like, and examples of the solvent include acetic acid and the like.
  • Compound (104) (a compound in which R 13 is a C 1-6 alkyl group which may be halogenated) can be produced by an alkylation reaction with compound (103), an alkylating agent and a base.
  • the alkylating agent used include alkyl halides and trifluoromethanesulfonic acid esters
  • examples of the base include N, N-diisopropylethylamine and the like
  • examples of the solvent include dimethyl sulfoxide and the like.
  • Compound (104) (R 13 is a compound which is a carbamoyl group) can be prepared by urea reaction with the compound (103) and isocyanate.
  • the isocyanate used include trimethylsilyl isocyanate
  • examples of the solvent include dichloromethane and the like.
  • Compound (108) can be produced from compound (96) by the following method.
  • Compound (105) can be produced by a coupling reaction with compound (96), a coupling reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the coupling reagent used is vinylboronic acid, potassium vinyltrifluoroborate, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc. as a base.
  • Examples include potassium carbonate, sodium carbonate and the like, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (106) can be produced by an oxidative cleavage reaction with compound (105), a metal catalyst and an oxidizing agent.
  • the metal catalyst used is osmium tetroxide, potassium osmium (VI) dihydrate, etc.
  • the oxidizing agent is 4-methylmorpholine N-oxide, sodium periodate, etc.
  • the solvent is tert-butanol, water, etc.
  • Compound (107) can be produced by a reduction reaction with compound (106) and a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used include sodium borohydride and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, methanol and the like.
  • Compound (108) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (107) and a base. Examples of the base used include sodium hydride and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (110) can be produced from compound (105) by the following method.
  • Compound (109) can be produced by a hydroboration / oxidation reaction with compound (105), borane reagents, oxidizing agents and bases.
  • the borane reagent used include a borane-tetrahydrofuran complex
  • examples of the oxidizing agent include hydrogen peroxide and sodium peroxoborate tetrahydrate
  • examples of the base include sodium hydroxide
  • examples of the solvent used include tetrahydrofuran and water.
  • Compound (110) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (109) and a base.
  • Examples of the base used include sodium hydride and the like
  • examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and the like.
  • Compound (112) can be produced from compound (106) by the following method.
  • R 11 is the same as the above definition.
  • Compound (111) can be produced by a reductive amination reaction with compound (106), a carbonyl compound such as an aldehyde or ketone, an acid and a reducing agent.
  • the acid used include acetic acid and tetraethyl orthotitanate
  • examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride
  • examples of the solvent include toluene and tetrahydrofuran.
  • Compound (112) can be produced by an intramolecular cyclization reaction with compound (111) and a base. Examples of the base used include sodium hydride and sodium hydroxide, and examples of the solvent include 1,4-dioxane and dimethyl sulfoxide.
  • Compound (45) and compound (50) can be produced from compound (96) by the following method.
  • Compound (50) (a compound having a hydrocarbon group in which Y may be substituted) can be produced by a coupling reaction with compound (96), a coupling reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • Examples thereof include potassium carbonate and sodium carbonate
  • examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (45) (a compound having a hydrocarbon group in which Y may be substituted) can be produced by deprotection with compound (50) and an acid.
  • the acid used include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid
  • examples of the solvent include 1,4-dioxane.
  • Compound (114) (a compound having a hydrocarbon group in which Y may be substituted) can be produced from compound (44) by the following method.
  • R c indicates a substituent (C 1-6 alkyl group, etc.) in the amino group which may be substituted.
  • Compound (113) can be produced by a monoalkylation reaction with compound (44), an ortho ester and a reducing agent.
  • the orthoester used include triethyl orthoformate and triethyl orthoacetate
  • the reducing agent includes sodium borohydride and the like
  • the solvent includes methanol and the like.
  • Compound (114) can be produced by a coupling reaction with compound (113), a coupling reagent, a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • Examples thereof include potassium carbonate and sodium carbonate
  • examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (120) (a compound having a heterocyclic group, a hydrocarbon group or an acyl group in which X may be substituted) can be produced from compound (87) by the following method.
  • R h and R i are R h is a C 1-6 alkyl group that may be substituted with a hydrogen atom or one or more substituents independently selected from the substituent group C2.
  • Ri is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group C2.
  • C 6-14 aryl group It is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, each of which may have one or more substituents independently selected from the substituent group D2, or R h. and R i together with the nitrogen atom to which they are attached, one or more 3- may have each a substituent to 14-membered non-aromatic heterocyclic ring independently selected from substituent group D2 Form)
  • Compound (115) can be produced by a halogenation reaction with compound (87) and N-bromosuccinimide. Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like.
  • Compound (116) can be produced by a ring forming reaction with compound (115), triethyl methanetricarboxylic acid and a base.
  • the base used include N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like
  • examples of the solvent include toluene and the like.
  • Compound (117) can be produced by an amidation reaction with compound (116) and an amine.
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (118) can be produced by a coupling reaction with compound (117), a coupling reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, acrylic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • Examples thereof include potassium carbonate and sodium carbonate
  • examples of the solvent include 1,4-dioxane and water.
  • Compound (119) can be produced by a hydrolysis reaction with compound (118) and a base.
  • Examples of the base used include potassium trimethylsilanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, ethanol and the like.
  • Compound (120) can be produced by an amidation reaction with compound (119), amines, condensing agents and additives.
  • the condensing agents used are 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b.
  • examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 4-dimethylaminopyridine and the like, and examples of the solvent include dichloromethane, N, N-dimethylacetamide and the like.
  • Compound (121) (where X is a compound of a heterocyclic group, a hydrocarbon group or an acyl group which may be substituted, respectively, and Y is a compound of a hydrocarbon group which may be substituted respectively) is a compound (a compound of a hydrocarbon group. From 117), it can be produced by the following method. Compound (121) can be produced by a coupling reaction with compound (117), a coupling reagent, a palladium catalyst and a base.
  • the coupling reagent used is boronic acid, boronic acid ester, etc.
  • the palladium catalyst is [1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.
  • the base is potassium carbonate.
  • Sodium carbonate and the like examples of the solvent include 1,4-dioxane, water and the like.
  • a raw material compound having a different substituent can be produced by applying a means known per se, using the compound produced by the above production method as a raw material.
  • the compound represented by the formula (I), which is a product of this reaction, may be produced as a single compound or as a mixture.
  • the compound represented by the formula (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, either one isomer or a mixture is represented by the formula (I). Is included in the compounds.
  • optical isomer when an optical isomer is present in the compound represented by the formula (I), the optical isomer separated from the racemic mixture is also included in the compound represented by the formula (I).
  • a separation method eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization
  • the present invention includes both the case where the isomer is alone and the case where the isomer is a mixture thereof.
  • the compound represented by the formula (I) may be a crystal, and is included in the compound represented by the formula (I) regardless of whether the crystal form is single or a mixture of crystalline forms.
  • Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from steam, and a crystallization method from a melt.
  • a method for analyzing the obtained crystal a method for crystal analysis by powder X-ray diffraction is generally used.
  • a mechanical method, an optical method, or the like can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each of which has different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). It means a crystalline substance to be produced.
  • the co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • LC / MS means high performance liquid chromatography / mass spectrometry
  • (v / v)” means (volume / volume).
  • Ex is a synthesis example
  • Data is physical data
  • condition is measurement conditions
  • R.time is LC / MS retention time
  • min Means minutes. 1
  • JNM-ECP300 manufactured by JEOL Ltd. or JNM-ECX300; manufactured by JEOL Ltd.
  • tetramethylsilane is internally contained.
  • the mixing ratio of the solution A and the solution B was fixed at 40/60 for 0.8 minutes. Then, in 0.1 minute, the mixing ratio of the solution A and the solution B was linearly changed to 90/10 and the flow rate was 0.8 mL / min. After that, the mixing ratio of the solution A and the solution B was fixed at 90/10 for 1 minute. Detection wavelength: UV (254 nm)
  • Step B 7-Hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrimidine-2,6-dihydrocarboxylic acid diethyl Ethyl 5- (neopentylamino) -1H-pyrazol-3-carboxylate (6.0 g), triethyl methanetricarboxylic acid (6.79 mL), triethylamine (11.1 mL) and toluene (30) obtained in step A of Synthesis Example 1 The mixture of mL) was stirred at 120 ° C.
  • Step C Step 6- (cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] ethyl pyrimidine-2-carboxylate Synthesis Example 1 7-Hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2,6-dicarboxylic acid diethyl (7.5 g), cyclopropylamine (2.35 g) obtained in B A mixture of g) and N, N-dimethylacetamide (75 mL) was stirred at 120 ° C.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 1M aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acid acid. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.3 g) as a white solid.
  • Step B 7-Hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3,6-dicarboxylic acid diethyl Ethyl 5- (isobutylamino) -1H-pyrazol-4-carboxylate (13.8 g), triethyl methanetricarboxylic acid (25 g), triethylamine (26.9 mL) and toluene (70 mL) obtained in step A of Synthesis Example 5 ) was stirred at 120 ° C.
  • Step C Step 6- (cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] ethyl pyrimidine-3-carboxylate Synthesis
  • Step C 7-Hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3,6-dicarboxylic acid diethyl (22.6 g) obtained in B, cyclopropylamine (9.2 g) A mixture of g) and N, N-dimethylacetamide (65 mL) was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added, and the resulting
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C. and saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the pH changed to 6-7, then water was added, the resulting solid was collected by filtration, the solid was washed with water, dried under reduced pressure, and the title compound (6.1 g) was browned. Obtained as a solid.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., water was added, 1M aqueous hydrochloric acid solution was added until the pH changed to 2-3, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.5732 g) as a brown solid.
  • Step B 2-Bromo-7-Hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a]
  • Ethyl pyrimidine-6-carboxylate 3-Bromo-N-isobutyl-1H-pyrazole-5-amine (1.35 g), triethyl methanetricarboxylic acid (1.51 mL), triethylamine (2.58 mL) and toluene (7 mL) obtained in step A of Synthesis Example 22.
  • a 2M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was washed with diethyl ether.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer until the pH changed to 8, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.1 g) as a colorless oil.
  • Step B 3-Bromo-7-Hydroxy-5-oxo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6 -Ethyl carboxylate 4-Bromo-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazole-5-amine (3.1 g) obtained in step A of Synthesis Example 34, triethyl methanetricarboxylic acid (3.03 mL) ), Triethylamine (4.96 mL) and toluene (31 mL) were refluxed for 6 hours and 15 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, trifluoroacetic acid (2 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added, then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the pH changed to 6 to 7, and the mixture was stirred for 10 minutes and then extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg) as a yellow solid.
  • the mixture was stirred at 140 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere and microwave irradiation.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Methanol (20 mL), chloroform (10 mL) and diatomaceous earth were added to the residue, and the mixture was stirred and filtered.
  • the compound of Synthesis Example 71 was produced according to the method shown in the above synthesis example or a method similar thereto.
  • Synthesis example 72 2-Amino-3-bromo-N-cyclopropyl-7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrimidine-6-carboxamide Obtained in Synthesis Example 4. 2-Amino-N-cyclopropyl-7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6-carboxamide hydrochloride (200 mg), N- A mixture of bromosuccinimide (100.4 mg) and N, N-dimethylformamide (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (137 mg) as a yellow solid.
  • Step B Synthesis of 6- (cyclopropylcarbamoyl) -3-fluoro-7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-carboxylate ethyl
  • 4-fluoro-5- (neopentylamino) obtained in step A of Synthesis Example 74 ) -1H-Pyrazole-3-carboxylate was used to carry out a reaction substantially similar to Step B and Step C of Synthesis Example 1 to give the title compound (109.28 mg) as a red solid.
  • Synthesis example 80 4- (6- (Cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) -3,6-dihydropyridine- 1 (2H) -Carboxylic Acid tert-Butyl 3- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Instead of pyridine-2-amine, 4- (4,4) Substantially similar to Synthesis Example 24 using tert-butyl 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylic acid. The reaction was carried out to give the title compound (66.03 mg) as a brown solid.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous potassium fluoride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the mixture of the yellow solid (10.3 g) containing impurities and the yellow solid (3.8 g) obtained earlier was washed with tert-butyl methyl ether, collected by filtration, and lyophilized together with the previously obtained pure compound (3.1 g).
  • Synthesis example 90 2- (2-Amino-2-oxoethyl) -N-cyclopropyl-7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6-carboxamide synthesis example 2- (6- (Cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) ethyl acetate obtained in 89 A mixture of (50 mg), lithium hydroxide monohydrate (10.7 mg) and 1,4-dioxane (1 mL) and water (1 mL) was stirred at 60 ° C.
  • lithium aluminum hydride (95.6 mg) is added at 0 ° C. to bring it to room temperature.
  • Sodium sulfate decahydrate was carefully added at room temperature and then stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (648.3 mg) as an orange solid.
  • Synthesis example 260 N-Cyclopropyl-7-Hydroxy-4-isobutyl-5-oxo-3- (phenoxymethyl) -4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrimidine-6-carboxamide Pyridine-3-ol replacement
  • a reaction substantially similar to that of Synthesis Example 259 was carried out using phenol to obtain the title compound (7.53 mg) as a yellow solid.
  • Synthesis example 271 2- (2-Aminopyridine-3-yl) -N-cyclopropyl-7-hydroxy-4- (2-methoxy-2-methylpropyl) -5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5 -A] Pyrimidine-6-Carboxamide 2-Bromo-N-Cyclopropyl-7-Hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] Instead of pyrimidin-6-carboxamide In addition, 2-bromo-N-cyclopropyl-7-hydroxy-4- (2-methoxy-2-methylpropyl) -5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5] obtained in Synthesis Example 270. -A] Using pyrimidine-6-carboxamide, a reaction substantially similar to that of Synthesis Example 14 was carried out to obtain the title compound (5.3 mg) as a white solid.
  • sodium triacetoxyborohydride (79.5 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (5 mL) was added, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic anhydride (1.400 mL) was added to the obtained solid pyridine (4 mL) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 M hydrochloric acid (10 mL) was added, the mixture was extracted with chloroform (20 mL), filtered through diatomaceous earth, and concentrated under reduced pressure.
  • Synthesis example 280 2- (1-Aminopropyl) -N-Cyclopropyl-7-Hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrimidine-6-carboxamide hydrochloride (racemic) ) Ethyl 6- (cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carboxylate (752.8) obtained in Synthesis Example 1 To a solution of mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added potassium trimethylsilanolate (769.7 mg), and the mixture was stirred under heating and reflux for 1 hour.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, dichloromethane (10 mL), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (585.2 mg), 3H- [1,2,3] -triazolo [4,5-b] pyridin-3-3. All (272.2 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (575.1 mg) were added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 1 M hydrochloric acid (30 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain a light yellowish brown solid.
  • the compound of Synthesis Example 363 was produced according to the method shown in the above synthesis example or a method similar thereto.
  • Step B (E) -4- (Cyclobutylmethyl) -N-cyclopropyl-7-hydroxy-3- (3-morpholino-3-oxopropa-1-ene-1-yl) -5-oxo-4 , 5-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-6-carboxamide (2-morpholino-2-oxoethyl) phosphonate diethyl (426.36 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL) solution and hydrogenated Sodium (107.15 mg, 60% purity) was added at 0-5 ° C. After stirring at 0-5 ° C.
  • Step B N-Cyclopropyl-7-Hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrolo [2', 3': 3,4] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine -6-Carboxamide Obtained in Step A of Synthesis Example 395 (3-bromo-6- (cyclopropylcarbamoyl) -7-hydroxy-4-neopentyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo [1,5] -A] Pyrimidine-2-yl) Carbamic acid tert-butyl (49.8 mg), (E) -1-ethoxyethen-2-boronic acid pinacol ester (59.4 mg), [1,1'-bis (di-tert)

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Abstract

【課題】　セピアプテリンレダクターゼ阻害作用を有し、特に疼痛の治療に有用な、新規な縮合複素環化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】　式（Ｉ）（式中の各置換基は本文中で詳細に定義されるが、Ｒ１は炭化水素基などを、Ｒ２およびＲ３は水素原子などを、Ｒ４は本文中で定義された置換基を、Ｘは本文中で定義された置換基を、Ｙは本文中で定義された置換基を意味する。）で表される新規縮合複素環化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

Description

縮合複素環化合物
　本発明は、セピアプテリンレダクターゼ（Ｓｅｐｉａｐｔｅｒｉｎ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ；以下、「ＳＰＲ」と略記する場合がある）阻害作用を有する新規縮合複素環化合物に関する。
　テトラヒドロビオプテリン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ；以下、「ＢＨ４」と略記する場合がある）は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼを含む様々な芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼの酵素補助因子一酸化窒素合成酵素（誘導型一酸化窒素合成酵素；ｉＮＯＳ、内皮一酸化窒素合成酵素；ｅＮＯＳ、神経型一酸化窒素合成酵素；ｎＮＯＳ）やアルキルグリセロールモノオキシゲナーゼなどの他の酵素に対しても重要な補因子であることが知られている。したがって、ＢＨ４は様々な神経伝達物質（例えば、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン等）および一酸化窒素などの合成制御に関与しており、ＢＨ４の欠乏はセロトニンやドーパミンを含む神経伝達物質の欠乏を引き起こす（非特許文献１）。ＢＨ４産生を減らすと、痛みに対する感受性を低下させる（特許文献１）。
　ＳＰＲは６－ピルボイルテトラヒドロプテリンをＢＨ４に変換するＢＨ４デノボ経路の最終工程を触媒する酵素であり、ＳＰＲ阻害に伴うＢＨ４産生の低下により、痛みの軽減がもたらされる。（特許文献２および非特許文献２）。
　ＳＰＲを阻害する化合物としては、インドール環を有する化合物や芳香族複素環化合物が報告されている（特許文献１および特許文献２）。
国際公開第２０１１／０４７１５６号 国際公開第２０１７／０５９１９１号
ランセット ニューロロール、２０１１年、１０巻：７２１－７３３頁 ネイチャー メディシン、２００６年、１２巻、１１号：１２６９－１２７７頁
　本発明は、優れたＳＰＲ阻害作用を有する新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＳＰＲ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物が優れたＳＰＲ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
（１）
式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基を示し；
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
　Ｘ及びＹは、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成するか；
若しくは、
　Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　
　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
　Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し；
　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
但し、
Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
　Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　
　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
　Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は（１）に記載の定義と同じであって、但し、
Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない、
（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ２およびＲ３が水素原子である、（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　Ｒ１が、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である、（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｒ４が、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　ハロゲン原子、
　　ヒドロキシ基および
　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基または３ないし１４員非芳香族複素環基である、（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　Ｘが、置換されていてもよいアミノ基であり；
　Ｙが、水素原子またはフッ素原子である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　Ｘが、置換されていてもよい複素環基であり；
　Ｙが、水素原子である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
　Ｘが、アシル基であり；
　Ｙが、水素原子またはフッ素原子である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　Ｘが、水素原子であり；
　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
　Ｘが、水素原子であり；
　Ｙが、置換されていてもよい複素環基である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
　Ｘが、アミノ基またはＣ１－６アルキルアミノ基であり；
　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
　Ｘが、Ｃ１－６アルキル基であり；
　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、（２）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
　Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されてもよい５ないし７員の環を形成し、下の式（ｉ－ａ）、式（ｉ－ｂ）、式（ｉ－ｃ）、式（ｉ－ｄ）または式（ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、αはＸが結合する炭素原子を示し、βはＹが結合する炭素原子を示し；
　Ｚは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－（Ｏがカルボニル基に結合し、ＣＨ２がもう一方の炭素原子に結合する。）または－ＮＲ11－を示し；
　Ｒ11は、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、４ないし１０員非芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基で置換されたＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｗは、ＣＨまたは窒素原子を示し；
　Ｒ1２は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
　Ｒ1３は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはカルバモイル基を示す。）で示される基である、（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
　２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
　Ｒ１が、シクロプロピル基であり；
　Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基であり；
　Ｘが、ピリミジン－４－イルアミノ基、ピラジン－２－イルアミノ基、２－アミノピリジン－３－イル基、（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ基、（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ基、（６－メトキシピラジン－２－イル）アミノ基、アミノ基、（５－カルバモイルピラジン－２－イル）アミノ基、ウレイド基またはカルバモイル基であり；
　Ｙが水素原子である、（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
　Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
　（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
　（１）乃至（２７）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害薬。
（２９）
　（１）乃至（２７）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
（３０）
　（１）乃至（２７）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する疼痛治療薬。
（３１）
　（１）乃至（２７）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明により、優れたＳＰＲ阻害作用を有し、特に疼痛の治療及び／又は予防に有用な、新規な縮合複素環化合物を提供することができた。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　尚、本発明中「ｎ－」はノルマル、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「ｍ－」はメタ、「ｐ－」はパラ、「ｃｉｓ－」はシス体、「ｔｒａｎｓ－」はトランス体を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
　「置換されていてもよい」とは、無置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。
　「置換基を有してもよい」とは、無置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。
　「ハロゲン化されていてもよい」とは、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されていることを意味する。
　Ｃａ－ｂアルキル、Ｃａ－ｂアルケニル、Ｃａ－ｂアルキニル、Ｃａ－ｂアルコキシおよびＣａ－ｂアラルキルにおける「Ｃａ－ｂ」は、それぞれアルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシおよびアラルキルを構成する炭素原子数がａからｂ個よりなることを意味する。例えば、「Ｃａ－ｂアルキル－カルボニル基」では、Ｃａ－ｂアルキルを構成する炭素原子数がａ個からｂ個であり、「Ｃａ－ｂアルキル－カルボニル基」全体を構成する炭素原子数は、ａ＋１個からｂ＋１個である。
　Ｃａ－ｂアリール、Ｃａ－ｂシクロアルキルおよびＣａ－ｂシクロアルケニルにおける「Ｃａ－ｂ」は、それぞれ、アリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの環を構成する炭素原子数がａからｂ個よりなることを意味する。
　まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素原子数が１ないし６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」は、無置換であるか、又は１つ以上の「ハロゲン原子」で置換された「Ｃ１－６アルキル基」を意味し、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」が有するハロゲンの数は、好ましくは、０ないし７個、より好ましくは０ないし５個である。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合を有し、炭素原子数が２ないし６個である直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合を有し、炭素原子数が２ないし６個である直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、環を構成する全ての原子が炭素原子であり、環を構成する炭素原子数が３乃至１０個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の飽和の炭化水素環（Ｃ３－１０シクロアルカン）から任意の位置の水素原子を１つ取り去った基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」は、環を構成する全ての原子が炭素原子であり、環を構成する炭素原子数が３乃至１０個であり、環内に少なくとも１個の二重結合を有する、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の環（Ｃ３－１０シクロアルケン）から任意の位置の水素原子を１つ取り除いた基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルケニル基」は、前記「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」は、環を構成する全ての原子が炭素原子であり、環を構成する炭素原子数が６乃至１４個である、単環式又は縮合環式の芳香族炭化水素環から任意の位置の水素原子を１個取り去った１価の置換基を意味し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」は、前記「Ｃ６－１４アリール基」が前記「Ｃ１－６アルキル基」に結合した基のうち、炭素原子数が７ないし１６である基を意味し、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」は、無置換であるか、又は１つ以上の前記「ハロゲン原子」で置換されたＣ１－６アルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」が有するハロゲン原子の数は、好ましくは、０ないし７個、より好ましくは０ないし５個である。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」は、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニルオキシ基」、「Ｃ６－１４アリールオキシ基」および「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」は、それぞれ「Ｃ２－６アルケニル基」、「Ｃ６－１４アリール基」および「Ｃ７－１６アラルキル基」がオキシ基に結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」は、「Ｃ１－６アルキル基」がチオ基に結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、「Ｃ１－６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」は、無置換であるか又は１つ以上の前記「ハロゲン原子」で置換されたＣ１－６アルキル－カルボニル基を意味し、具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」が有するハロゲンの数は、好ましくは、０ないし７個、より好ましくは０ないし５個である。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、「Ｃ１－６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」は、「Ｃ６－１４アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」は、「Ｃ７－１６アラルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」は、後述する「５ないし１４員芳香族複素環基」が、カルボニル基に結合した基を意味し、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」は、後述する「３ないし１４員非芳香族複素環基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基」および「Ｃ３－１０シクロアルケニルカルボニル基」は、それぞれ「Ｃ３－１０シクロアルキル基」および「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」および「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」は、「Ｃ６－１４アリール基」および「Ｃ７－１６アラルキル基」がそれぞれ、オキシ－カルボニル基（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）のオキシ基に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基」、
「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、
「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基」、
「５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基」および
「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基」は、それぞれ「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ６－１４アリール基」、「Ｃ１－６アルコキシ基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」および「３ないし１４員非芳香族複素環基」がカルボニルオキシ基（－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－）のカルボニル基に結合した基を意味する。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」は、後述する「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」は、後述する「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　「モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基」および
　「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」は、それぞれ、
、「モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」および「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、
「Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基」、
「Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルバモイル基」、
「Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」、
「５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基」および
「３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基」は、カルバモイル基の１つの水素原子が、それぞれ１つの「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」、「Ｃ６－１４アリール基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」および「３ないし１４員非芳香族複素環基」で置き換えられた基を意味する。
　「（ヒドロキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子が、１つのヒドロキシ基および１つのＣ１－６アルキル基で置き換えられた基を意味する。
「（Ｃ１－６アルコキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子が、１つのＣ１－６アルコキシ基および１つのＣ１－６アルキル基で置き換えられた基を意味する。
　「Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基」は、カルバモイル基の１つの水素原子が、１つのＣ１－６アルコキシ基で置き換えられた基を意味する。
　「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基」は、前記「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」がオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなどが挙げられる。
　「Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」は、「Ｃ６－１４アリール基」がカルバモイルオキシ基（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）の窒素原子に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基」および
「Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基」は、それぞれ１つの「Ｃ１－６アルキル基」および「Ｃ７－１６アラルキル基」が、カルバモイルオキシ基（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）の窒素原子に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基」および
「Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基」は、それぞれ１つの「Ｃ１－６アルキル基」および「Ｃ７－１６アラルキル基」が、スルホニルオキシ基（－ＳＯ２－Ｏ－）のスルホニル基に結合した基を意味する。
　「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、アミノ基の１つの水素原子が１つの「Ｃ１－６アルキル基」に置き換えられた基、またはアミノ基の２つの水素原子が同一または異なる２つの「Ｃ１－６アルキル基」に置き換えられた基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、およびＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノなどが挙げられる。
　「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基」、
「モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」、
「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基」、
「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基」および
「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基」は、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」の定義と同様に定義される。それぞれの基の窒素原子が２つの置換基（それぞれ、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、およびＣ７－１６アラルキル－カルボニル基）を有するとき、当該２つの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基」は、１つの前記「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」が、アミノ基に結合した基を意味する。
　「（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基」は、１つの前記「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」が、アミノ基に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、１つの「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味する。
　「５ないし１４員芳香族複素環アミノ基」、「５ないし１０員芳香族複素環アミノ基」、「３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基」、「４ないし１０員非芳香族複素環アミノ基」、「Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」および「Ｃ３－１０シクロアルケニルアミノ基」は、それぞれ１つの「５ないし１４員芳香族複素環基」、「５ないし１０員芳香族複素環基」、「３ないし１４員非芳香族複素環基」、「４ないし１０員非芳香族複素環基」、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」および「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」がアミノ基に結合した基を意味する。
　「５ないし１４員芳香族複素環オキシ基」、「３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基」および「４ないし１０員非芳香族複素環オキシ基」は、それぞれ１つの「５ないし１４員芳香族複素環基」、「３ないし１４員非芳香族複素環基」および「４ないし１０員非芳香族複素環基」がオキシ基に結合した基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基」、
「Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基」、
「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基」および
「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基」は、それぞれ１つの「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ６－１４アリール基」、「Ｃ１－６アルコキシ基」および「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」が、カルボニルアミノ基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）のカルボニル基に結合した基を意味する。
　「（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基」は、アミノ基の１つの水素原子が１つの「Ｃ１－６アルキル基」に置き換えられ、かつアミノ基の１つの水素原子が１つの「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」に置き換えられた基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」は、「Ｃ１－６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」は、無置換であるか、又は１つ以上の前記「ハロゲン原子」で置換されたＣ１－６アルキルスルホニル基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」が有するハロゲンの数は、好ましくは、０ないし７個、より好ましくは０ないし５個である。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」は、「Ｃ６－１４アリール基」がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」は、炭素原子および水素原子のみから構成される鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の基を意味し、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基を有してもよい前記炭化水素基が挙げられる。ここで、下記（１）から（６７）のうち、５ないし１４員芳香族複素環、３ないし１４員非芳香族複素環、Ｃ３－１０シクロアルカンおよびＣ３－１０シクロアルケンを有する基は、下記置換基群Ｄ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で、置換されていてもよい。
［置換基群Ａ１］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、
（３０）Ｃ３－１０シクロアルケニルカルボニル基、
（３１）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３２）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３３）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３４）カルバモイル基、
（３５）チオカルバモイル基、
（３６）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３７）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３８）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３９）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル）、
（４０）（ヒドロキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基（例、Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－カルバモイル基）、
（４１）（Ｃ１－６アルコキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－カルバモイル基）、
（４２）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（４３）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４４）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４５）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４６）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４８）アミノ基、
（４９）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（５０）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（５１）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（５２）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（５３）ホルミルアミノ基、
（５４）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５５）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５６）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５７）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５９）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（６０）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（６１）カルバモイルアミノ基、
（６２）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６３）下記置換基群Ｃ１から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
（６４）Ｃ２－６アルキニル基、
（６５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６６）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６７）Ｃ６－１４アリール基。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記置換基群Ａ1のほか、例えば、下記の置換基群Ａ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基を有してもよい前記炭化水素基が挙げられる。ここで、下記（１）から（７５）のうち、５ないし１４員芳香族複素環、３ないし１４員非芳香族複素環、Ｃ３－１０シクロアルカンおよびＣ３－１０シクロアルケンを有する基は、下記置換基群Ｄ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で、置換されていてもよい。
［置換基群Ａ２］
　置換基群Ａ１中（１）～（６７）に記載された置換基、
（６８）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ３－１０シクロアルキルカルバモイル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロプロピルカルバモイル）、
（６９）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基、
（７０）Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ３－１０シクロアルキルカルバモイル基、
（７１）下記置換基群Ｃ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル基、
（７２）下記置換基群Ｃ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル基、
（７３）下記置換基群Ｃ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されているＣ６－１４アリール－カルボニル基、
（７４）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基および
（７５）Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基。
なお、置換基群Ａ２においては、置換基群Ａ１中（１）～（６７）に記載された置換基のうち、５ないし１４員芳香族複素環、３ないし１４員非芳香族複素環、Ｃ３－１０シクロアルカンおよびＣ３－１０シクロアルケンを有する基は、下記置換基群Ｄ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で、置換されていてもよい。
　置換基群Ｂは、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
ホルミル基、
カルボキシ基、
カルバモイル基、
チオカルバモイル基、
アミノ基、
ホルミルアミノ基および
カルバモイルアミノ基
からなる置換基群である。
　置換基群Ｃ１は、
上記置換基群Ｂを構成する置換基、
Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基、
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基および
Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基
からなる置換基群である。
　置換基群Ｃ２は、
上記置換基群Ｃ１を構成する置換基、
Ｃ７－１６アラルキルオキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
４ないし１０員非芳香族複素環基、
４ないし１０員非芳香族複素環オキシ基、
Ｃ６－１４アリール基および
Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基
からなる置換基群である。
　置換基群Ｄ１は、
上記置換基群Ｃ１を構成する置換基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基および
Ｃ２－６アルケニル基
からなる置換基群である。
　置換基群Ｄ２は、
上記置換基群Ｃ２を構成する置換基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
Ｃ２－６アルケニル基、
Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、
Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル基および
ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基
からなる置換基群である。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、好ましくは、０ないし５個、より好ましくは０ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されたＣ１－６アルキル基は、１つ以上の３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されたＣ１－６アルキル基を意味し、Ｃ１－６アルキル基の１つの炭素原子が、３ないし１４員非芳香族複素環と二重結合（エキソオレフィン構造）を形成する基を含む。
　同様に、Ｃ３－１０シクロアルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基およびＣ３－１０シクロアルケニル基で置換されたＣ１－６アルキル基は、それぞれ１つ以上のＣ３－１０シクロアルキル基、またはＣ３－１０シクロアルケニル基で置換されたＣ１－６アルキル基を意味し、Ｃ１－６アルキル基の１つの炭素原子が、それぞれＣ３－１０シクロアルカンおよびＣ３－１０シクロアルケンと二重結合（エキソオレフィン構造）を形成する基を含む。
　本明細書中、「複素環基」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）５ないし１４員芳香族複素環基、および（ｉｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環基」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員の単環系又は縮合環系の芳香族の複素環（５ないし１４員芳香族複素環）から、任意の位置の水素原子を１つ取り去った基を意味する。
　上記「５ないし１４員芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　「５ないし１４員芳香族複素環基」のうち、好ましくは「５ないし１０員芳香族複素環基」、より好ましくは「５または６員芳香族複素環基」が使用される。
　「５ないし１０員芳香族複素環基」は、前記「５ないし１４員芳香族複素環基」のうち、５ないし１０員の芳香族複素環基を意味する。
　「５または６員芳香族複素環基」は、前記「５ないし１４員芳香族複素環基」のうち、５または６員の芳香族複素環基を意味する。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環基」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有し、炭素－酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）または硫黄－酸素二重結合（Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２）を含有してもよい、３ないし１４員の単環系、縮合環系（縮合環系は、非芳香族環どうしで縮合していても、１個の非芳香族環に芳香族環が縮合していても良い。）、架橋環系又はスピロ環系の非芳香族の複素環（３ないし１４員非芳香族複素環）から、任意の位置の水素原子を１つ取り去った基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよいが、非芳香族環に芳香族環が縮合した縮合環系の場合は、非芳香族環側で置換する。
　上記「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、イミダゾリニル、オキソイミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基；
キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの７ないし１０員複素架橋環基；
１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－３－エニル、１、９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどの７ないし１１員複素スピロ環基が挙げられる。
　「３ないし１４員非芳香族複素環基」のうち、好ましくは「４ないし１０員非芳香族複素環基」、より好ましくは「４ないし７員非芳香族複素環基」、さらに好ましくは「５または６員非芳香族複素環基」が使用される。
　「４ないし１０員非芳香族複素環基」は、前記「３ないし１４員非芳香族複素環基」のうち、４ないし１０員の非芳香族複素環を意味する。
　「４ないし７員非芳香族複素環基」は、前記「３ないし１４員非芳香族複素環基」のうち、４ないし７員の非芳香族複素環を意味する。
　「５または６員非芳香族複素環基」は、前記「３ないし１４員非芳香族複素環基」のうち、５または６員の非芳香族複素環を意味する。
　本明細書中、「含窒素複素環基」は、「複素環基」のうち、環構成原子として１個以上の窒素原子を含有する基を意味する。同様に、
「５ないし１４員含窒素芳香族複素環基」、
「５ないし１０員含窒素芳香族複素環基」および
「５または６員含窒素芳香族複素環基」は、それぞれ、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「５ないし１０員芳香族複素環基」および「５または６員芳香族複素環基」のうち、１個以上の窒素原子を含有する基を意味する。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から選ばれる置換基を有してもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、０ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」は、例えば、
置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基；
ヒドロキシ基；
アミノ基；
からなる群（以下、置換基群Ｇと称する。）から独立して選ばれる１個の置換基が、それぞれカルボニル基、オキシカルボニル基（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）の酸素原子、チオカルボニル基、オキシ－チオカルボニル基（－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－）の酸素原子、スルホニル基またはスルフィニル基に結合した基、および
置換基群Ｇから独立して選ばれる１または２個の置換基が、それぞれアミノ－カルボニル基（－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－）の窒素原子、またはアミノ－チオカルボニル基（－Ｎ－Ｃ（＝Ｓ）－）の窒素原子に結合した基を意味する。
　本明細書中、「アシル基」は、
式　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
水素原子；　
置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基；
ヒドロキシ基；または
アミノ基であるか、
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、５ないし１４員芳香族複素環または３ないし１４員非芳香族複素環を形成する）
で示される基を包含する。
　「アシル基」の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシ基；
カルバモイル基；
後述する置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基およびＣ３－１０シクロアルケニル基、ならびに、後述する置換基群Ｅを構成する置換基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基若しくはモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基；
（ヒドロキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基；
（Ｃ１－６アルコキシ）（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基；
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基；
後述する置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルケニルカルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、および３ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基が挙げられる。
　ここで、置換基群Ｅは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびＣ７－１６アラルキルオキシ基からなる置換基群である。
　ここで、置換基群Ｆは、置換基群Ｅを構成する置換基、４ないし７員非芳香族複素環基およびハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる置換基群である。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基および（ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ）メチレン基からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基」を有してもよいアミノ基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」は、
式　－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚ１－Ｒｄ１
（式中、Ｚ１は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、－Ｎ－、または－Ｏ－であり、
Ｚ１が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であるとき、
Ｒｄ１は、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基、または３ないし１４員非芳香族複素環基であり；
Ｚ１が、－Ｏ－であるとき、
Ｒｄ１は、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基を有してもよい、
Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｚ１が、－Ｎ－であるとき、
－Ｚ１－Ｒｄ１は、一緒になって、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、カルバモイル基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基、または（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基である）
で示される基を包含する。
　また、「置換されていてもよいアミノ基」は、
式　－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｚ２－Ｒｄ２
（式中、Ｚ２は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、またはアミノ基であり、
Ｚ２が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であるとき、
Ｒｄ２は、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基若しくはＣ６－１４アリール基であり；
Ｚ２が、アミノ基であるとき、
－Ｚ２－Ｒｄ２は、一緒になって、置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基を有してもよい、スルファモイル基である）
で示される基を包含する。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、
アミノ基；
カルバモイルアミノ基；
スルファモイルアミノ基；
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基；
Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基；
Ｃ６－１４アラルキル－カルボニルアミノ基；
Ｃ６－１４アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基；
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、３ないし１４員非芳香族複素環基若しくは５ないし１４員芳香族複素環基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルアミノ基；
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリールアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルケニルアミノ基、３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基および５ないし１４員芳香族複素環アミノ基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａ（置換基群Ａ１又は置換基群Ａ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基」を有してもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、
ヒドロキシ基であるか、または
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、アミノ基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、５ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環基、５ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ６－１４アリール基からなる群から独立して選ばれる１または２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ２－６アルケニルオキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基のより好適な例としては、
ヒドロキシ基であるか、または
Ｃ１－６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基およびフェニル基からなる群から独立して選ばれる１または２つの置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－３アルキレン基」は、メチレン基、１，２－エタン－ジイル基、１，１－エタン－ジイル基、１，３－プロパン－ジイル基、１，２－プロパン－ジイル基、１，１－プロパン－ジイル基、２，２－プロパン－ジイル基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り去った２価の基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」は、前記「Ｃ２－６アルケニル基」から任意の位置の水素原子を１個取り去った２価の基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」は、前記「Ｃ２－６アルキニル基」から任意の位置の水素原子を１個取り去った２価の基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリーレン基」は、前記「Ｃ６－１４アリール基」から任意の位置の水素原子を１個取り去った２価の基を意味する。
　本明細書中、「複素環－ジイル基」は、前記「複素環基」から任意の位置の水素原子を１個取り去った２価の基を意味する。
　本明細書中、「Ｘ及びＹは、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成する」で表される化合物とは、Ｘ及びＹが互いに結合してＸ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になることで、分子全体として、式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同じであり、
　環Ａは、置換されていてもよい５ないし７員非芳香族複素環、または置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環を示す。］
で表される化合物を意味する。
　ここで、環Ａにおける前記「５ないし７員非芳香族複素環」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有し、炭素－酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）または硫黄－酸素二重結合（Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２）を含有してもよい、５ないし７員の単環系の非芳香族の複素環を意味し、好適な例としては、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、１，３－オキサジナン－２－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，３－オキサゼパン－２－オンが挙げられる。
　前記「置換されていてもよい５ないし７員非芳香族複素環」における置換基は、例えば、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基および４ないし１０員非芳香族複素環基が挙げられる。
　ここで、「５または６員含窒素芳香族複素環」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの窒素原子を含有する５または６員の芳香族の複素環を意味し、好適な例としては、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンが挙げられる。
　前記「置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環」における置換基は、例えば、置換基群Ｅを構成する置換基が挙げられる。
　Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の環を形成した場合、Ｘ及びＹは、好ましくは、下の式（ｉ－ａ）、式（ｉ－ｂ）、式（ｉ－ｃ）、式（ｉ－ｄ）または式（ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、αはＸが結合する炭素原子を示し、βはＹが結合する炭素原子を示し；
　Ｚは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－（Ｏがカルボニル基に結合し、ＣＨ２がもう一方の炭素原子に結合する。）または－ＮＲ11－を示し；
　Ｒ11は、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基および４ないし１０員非芳香族複素環基を示し；
　Ｗは、ＣＨまたは窒素原子を示し；
　Ｒ1２及びＲ1３は、水素原子または置換基群Ｅから独立して選ばれる置換基を示す。）
で示される基である。
　Ｘ及びＹが、前記式（ｉ－ａ）、式（ｉ－ｂ）、式（ｉ－ｃ）、式（ｉ－ｄ）または式（ｉ－ｅ）で示される基であるとき、
化合物全体は、以下の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）または式（Ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、各記号は、前記式（ｉ－ａ）、式（ｉ－ｂ）、式（ｉ－ｃ）、式（ｉ－ｄ）または式（ｉ－ｅ）における定義と同じである）で表される。
　次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。本明細書中、各置換基の好ましい例としては、上記で定義した置換基の中で、または上記で定義した置換基に加えて、特に下記に示す置換基を含む。
　Ｒ２およびＲ３は、好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ１は、好ましくはハロゲン原子および、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である。
　Ｒ１は、より好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である。
　Ｒ１は、さらに好ましくはシクロプロピル基、またはシクロブチル基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、下記の（ｉ）～（ｉｉｉ）：
　　（ｉ）ハロゲン原子、
　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
　から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基であるか、または１つのヒドロキシ基で置換されたｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基またはイソプロピル基である。
　その他の態様として、Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）から（ｖｉ）：
　　（ｉ）ハロゲン原子、
　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、
　　（ｉｖ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　（ｖ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基および
　　（ｖｉ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基であり、さらに好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
　その他の態様として、Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）から（ｖｉ）からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、およびハロゲン原子からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基である。
　Ｒ４は、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、およびヒドロキシメチル基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環基は、好ましくは前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）から（ｖｉ）からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員非芳香族複素環基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環基は、より好ましくハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環基は、さらに好ましくはフッ素原子およびメチル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラン－４－イル基である。
　Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環基は、特に好ましくはテトラヒドロピラン－４－イル基若しくは４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル基である。
　Ｙが、水素原子であるとき、
　Ｘで示される置換されていてもよいアミノ基は、好ましくは
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基で置換されているアミノ基、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基で置換されてもいるＣ１－６アルキルアミノ基であるか、
アミノ基、
カルバモイルアミノ基、
スルファモイルアミノ基、
Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基または
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基である。
　Ｘで示される置換されていてもよいアミノ基は、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基で置換されているアミノ基であるか、４ないし１０員非芳香族複素環基で置換されているＣ１－６アルキルアミノ基であるか、アミノ基またはカルバモイルアミノ基である。
　Ｘで示される置換されていてもよいアミノ基は、さらに好ましくはＣ１－６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基で置換されてもいるアミノ基であるか、アミノ基またはカルバモイルアミノ基である。
　Ｘで示される置換されていてもよいアミノ基は、さらにより好ましくはメトキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基、トリフルオロメチル基、およびメトキシカルボニル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されているピリミジン－４－イルアミノ基若しくはピラジン－２－イルアミノ基、
アミノ基または
カルバモイルアミノ基である。
　Ｙが、水素原子であるとき、
　Ｘで示される置換されていてもよい複素環基は、好ましくは前記置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または３ないし１４員非芳香族複素環基である。
　Ｘで示される置換されていてもよい複素環基は、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員含窒素芳香族複素環基である。
　Ｘで示される置換されていてもよい複素環基は、さらにより好ましくはアミノ基で置換された５または６員含窒素芳香族複素環基である。
　Ｙが、水素原子であるとき、
　Ｘで示されるアシル基は、好ましくは
カルボキシ基；
カルバモイル基；
スルファモイル基；
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環基および４ないし１０員非芳香族複素環基、ならびに置換基群Ｅを構成する置換基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基である。
　Ｘで示されるアシル基は、より好ましくは
カルボキシ基；
カルバモイル基；
スルファモイル基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、５または６員芳香族複素環基および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して選ばれる１又は２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基；
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
５または６員芳香族複素環カルボニル基；
４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基；または
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基である。
　Ｘで示されるアシル基は、さらに好ましくはカルバモイル基またはスルファモイル基である。
　Ｘで示されるアシル基は、特に好ましくはカルバモイル基である。
　Ｙが、水素原子であるとき、
　Ｘで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基およびカルボキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはＣ６－１４アリール基である。
　Ｘで示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、およびアミノ基からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基若しくはフェニル基である。
　Ｘが、水素原子であるとき、
　Ｙで示されるアシル基は、好ましくは、
カルボキシ基、
ホルミル基、
スルファモイル基、
カルバモイル基、または
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基であるか、または
ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、または
Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基である。
　Ｙで示されるアシル基は、より好ましくは、
カルボキシ基、
ホルミル基、
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
ハロゲン化されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、または
１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基である。
　Ｘが、水素原子であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、
ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはＣ３－１０シクロアルケニル基である。
　その他の態様として、
　Ｘが、水素原子であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくは置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基またはＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されたＣ１－６アルキル基若しくはＣ２－６アルケニル基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたＣ２－６アルケニル基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　ここで、エテニル基は、特に好ましくはトランス体である。
　Ｘが、水素原子であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい複素環基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし１４員非芳香族複素環基若しくは５ないし１４員芳香族複素環基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい複素環基は、より好ましくはハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい、酸素原子を含有する４ないし７員非芳香族複素環基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい複素環基は、さらに好ましくはジヒドロピラニル基である。
　Ｙが、ハロゲン原子であるとき、
　Ｘは、好ましくは、水素原子、アミノ基、カルバモイルアミノ基、カルバモイル基またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基である。
　Ｘが、ハロゲン原子であるとき、
　Ｙは、好ましくは、水素原子、アミノ基、カルバモイルアミノ基、カルバモイル基またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｘが、アミノ基であるとき、
　Ｙは、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されたＣ２－６アルケニル基；またはＣ１－６アルキル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基である。
　その他の態様として、
　Ｘが、アミノ基であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　ここで、エテニル基は、特に好ましくはトランス体である。
　その他の態様として、
　Ｘが、アミノ基であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基または５または６員非芳香族複素環基で置換されたエテニル基である。
　ここで、エテニル基は、特に好ましくはトランス体である。
　Ｘが、メチルアミノ基であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　ここで、エテニル基は、特に好ましくはトランス体である。
　Ｘが、Ｃ１－６アルキル基であるとき、
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　Ｙで示される置換されていてもよい炭化水素基は、より好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環カルボニル基で置換されたエテニル基である。
　ここで、Ｘは好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。エテニル基は、特に好ましくはトランス体である。
　Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の環を形成するとき、
　Ｘ及びＹは、好ましくは、下の式（ｉ－ａ）または式（ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、αはＸが結合する炭素原子を示し、βはＹが結合する炭素原子を示し；
Ｚは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－ＮＲ11－を示し；
Ｒ11は、メチル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン－４－イル基、３，３－ジフルオロシクロブチル基またはテトラヒドロピラン－４－イルメチル基を示し；
Ｗは、ＣＨを示す。）で示される基である。
　Ｘ及びＹは、さらに好ましくは、Ｚが－ＣＨ２－である式（ｉ－ａ）で示される基である。
　次に本発明における好ましい化合物を挙げる。
（１）
式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル基を示し；
　Ｒ２およびＲ３は、水素原子を示し；
　Ｒ４は、
　　ヒドロキシ基、
　　ハロゲン原子および
　　Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
又は、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　ハロゲン原子、
　　ヒドロキシ基および
　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基または４ないし７員非芳香族複素環基
を示し；
　Ｘは、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　置換されていてもよいアミノ基、
　置換されていてもよい炭化水素基、
　置換されていてもよい複素環基、
　アシル基、
　または、　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
　前記置換されていてもよいアミノ基は、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環アミノ基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環アミノ基、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
アミノ基、
カルバモイルアミノ基、
スルファモイルアミノ基、
Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基または
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基であり、
　前記Ｘにおける置換されていてもよい炭化水素基は、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基およびカルボキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはフェニル基であり；
　前記Ｘにおける置換されていてもよい複素環基は、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基であり；
　前記Ｘにおけるアシル基は、
カルボキシ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環基および４ないし１０員非芳香族複素環基、ならびに置換基群Ｅを構成する置換基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５または６員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基、または
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基であり；
　Ｙは、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　置換されていてもよい炭化水素基、
　置換されていてもよい複素環基、
　アシル基、
　または、　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し；
　前記Ｙにおける置換されていてもよい炭化水素基は、
置換基群Ｆを構成する置換基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、４ないし１０員非芳香族複素環基、Ｃ６－１４アリール基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
３ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、フェニルカルボニル基またはＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基
からなる群から選ばれる１つの置換基でそれぞれ置換されたＣ１－６アルキル基若しくはＣ２－６アルケニル基、または
　ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはＣ３－１０シクロアルケニル基を示し；
　前記Ｙにおける置換されていてもよい複素環基は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし１０員非芳香族複素環基若しくは５ないし１０員芳香族複素環基を示し；
　前記Ｙにおけるアシル基は、
カルボキシ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
置換基群Ｅから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゾイル基、Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルケニルカルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニルカルバモイル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルバモイル基、４ないし１０員非芳香族複素環カルバモイル基若しくは５ないし１０員芳香族複素環カルバモイル基、または
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基を示し；
　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立してヒドロキシ基であるか、または
Ｃ１－６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基およびフェニル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。
但し、
Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
　Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル基を示し；
　Ｒ２およびＲ３は、水素原子を示し；
　Ｒ４は、
　　ヒドロキシ基、
　　ハロゲン原子および
　　Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
又は、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　ハロゲン原子、
　　ヒドロキシ基および
　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基または４ないし７員非芳香族複素環基
を示し；
　Ｘは、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　置換されていてもよいアミノ基、
　置換されていてもよい炭化水素基、
　置換されていてもよい複素環基、
　アシル基、
　または、　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
　前記置換されていてもよいアミノ基は、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環アミノ基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環アミノ基、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
アミノ基、
カルバモイルアミノ基、
スルファモイルアミノ基、
Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基または
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基であり、
　前記Ｘにおける置換されていてもよい炭化水素基は、
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基およびカルボキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはフェニル基であり；
　前記Ｘにおける置換されていてもよい複素環基は、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基であり；
　前記Ｘにおけるアシル基は、
カルボキシ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環基および４ないし１０員非芳香族複素環基、ならびに置換基群Ｅを構成する置換基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、５または６員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基、または
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基であり；
　Ｙは、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　置換されていてもよい炭化水素基、
　置換されていてもよい複素環基、
　アシル基、
　または、　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し；
　前記Ｙにおける置換されていてもよい炭化水素基は、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、フェニルカルボニル基またはＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基からなる群から選ばれる１つの置換基でそれぞれ置換されたＣ１－６アルキル基若しくはＣ２－６アルケニル基、または
　ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基若しくはＣ３－１０シクロアルケニル基を示し；
　前記Ｙにおける置換されていてもよい複素環基は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし１０員非芳香族複素環基若しくは５ないし１０員芳香族複素環基を示し；
　前記Ｙにおけるアシル基は、
カルボキシ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
置換基群Ｅから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基若しくはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゾイル基、Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルケニルカルボニル基、５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基若しくは４ないし１０員非芳香族複素環カルボニル基または
置換基群Ｆから独立して選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニルカルバモイル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルバモイル基、４ないし１０員非芳香族複素環カルバモイル基若しくは５ないし１０員芳香族複素環カルバモイル基、または
Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基を示し；
　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立してヒドロキシ基であるか、または
Ｃ１－６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基およびフェニル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。
但し、
Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ１が、シクロプロピル基またはシクロブチル基である、（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基、３－ペンチル基、２，２－ジメチルプロパン－１－イル基であるか、または１つのヒドロキシ基で置換されたｔｅｒｔ－ブチル基である、（１）、（２）または（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ４が、
　　ハロゲン原子、
　　ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロヘキシル基、フェニル基またはテトラヒドロピラニル基である、（１）、（２）または（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　ＸおよびＹのどちらか一方が、水素原子である、（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　Ｘが、式　－ＬＸ－ＲＸ　
　（式中、ＲＸは、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、４ないし１０員非芳香族複素環基または５ないし１０員芳香族複素環基であり、
　ＬＸは、単結合、－Ｎ（Ｈ）－、カルボニル基、－Ｎ（Ｒ９）－Ｒ１０－＊、または、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）－Ｒ１０－＊であり、
Ｒ９は、水素原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキレン基であり、
＊は、ＲＸとの結合位置を意味する）
で示される基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　Ｒ９は、水素原子である、（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
　ＲＸが、
　ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４ないし７員非芳香族複素環基または５ないし１０員芳香族複素環基である、（７）または（８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　Ｘが、ハロゲン原子、カルバモイル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４ないし７員非芳香族複素環基もしくは５ないし１０員芳香族複素環基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
　Ｘが、ハロゲン原子、カルバモイル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし７員非芳香族複素環基もしくは５ないし１０員芳香族複素環基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
　Ｘが、カルバモイル基、カルバモイルアミノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、および４ないし７員非芳香族複素環基からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、５ないし１０員芳香族複素環基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
　Ｘが、アミノ基で置換されている、５ないし１０員芳香族複素環基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
　Ｘが、それぞれアミノ基で置換されている、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピラジル基またはベンズイミダゾリル基である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
　ＲＸは、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし１０員非芳香族複素環基または５ないし１０員芳香族複素環基であり、
　ＬＸは、－Ｎ（Ｈ）－、カルボニル基、－Ｎ（Ｈ）－Ｒ１０－＊、または、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ１０－＊ であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキレン基であり、
＊は、ＲＸとの結合位置を意味する、（７）または（８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
　ＲＸは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基およびカルバモイル基からなる群から独立して選ばれる１又は２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし７員非芳香族複素環基または５または６員芳香族複素環基である、（７）、（８）または（１５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
　Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキレン基である、（７）、（８）、（１５）および（１６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
　ＲＸは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基およびカルバモイル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基であり、
ＬＸは、－Ｎ（Ｈ）－である、（７）、（８）、（１５）から（１７）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
　ＲＸは、トリフルオロメチル基、メトキシ基、メトキシ－カルボニル基、カルボキシ基およびカルバモイル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい、ピリミジニル基またはピラジニル基である、（７）、（８）、（１５）から（１８）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
　Ｘが、アミノ基、カルバモイルアミノ基、スルファモイルアミノ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
　Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基若しくはＣ２－６アルケニル基、または
　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ６は、ヒドロキシ基であるか、または
Ｃ１－６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、およびフェニル基からなる群から独立して選ばれる１つの置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、（１）乃至（６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
　Ｘが、アミノ基、カルバモイルアミノ基、またはカルバモイル基である、である（１）乃至（６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
　Ｘが、Ｃ１－６アルキルアミノ基またはＣ１－６アルキル基である（１）乃至（６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
　Ｙが、式　－ＬＹ－ＬＹｙ－ＲＹ　
　（式中、ＲＹは、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、４ないし１０員非芳香族複素環基、５ないし１０員芳香族複素環基、フェニルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、４ないし１０員非芳香族複素環アミノ基、５ないし１０員芳香族複素環アミノ基、または、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基または水素原子であり、
　ＬＹは、単結合、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ２－６アルケニレン基であり、
　ＬＹｙは、単結合、またはカルボニル基であり、
ＬＹおよびＬＹｙが、単結合であるとき、ＲＹは水素原子ではない）
で示される基である、（２）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
　Ｙが、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基、４ないし７員非芳香族複素環基、若しくは５または６員芳香族複素環基である、（２）乃至（２３）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
　Ｙが、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、Ｃ７－１４アラルキルオキシ基、およびアミノ基なる群から独立して選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基、４ないし７員非芳香族複素環基、若しくは５または６員芳香族複素環基である、（２）乃至（２４）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
　Ｙが、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基なる群から独立して選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし７員非芳香族複素環基若しくは５または６員芳香族複素環基である、（２）乃至（２５）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
　Ｙが、１から４個のメチル基で置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基である、（２）乃至（２６）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
　Ｙが、式　－ＬＹ－ＬＹｙ－ＲＹ　
　（式中、ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、４ないし１０員非芳香族複素環基、Ｃ６－１４アリール基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－６シクロアルキル基、４ないし１０員非芳香族複素環基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、４ないし７員非芳香族複素環アミノ基または、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基であり、
　ＬＹは、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ２－６アルケニレン基であり、
　ＬＹｙは、カルボニル基である。）で示される基である、（１）乃至（２２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）
　ＬＹは、１，２－エタン－ジイル基または１，２－エテン－ジイル基であり、
　ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし７員非芳香族複素環基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、４ないし７員非芳香族複素環アミノ基または、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはアミノ基である、（２８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３０）
　ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピペラジニル基、ピペリジノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基またはシクロブチルアミノ基である、（２９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３１）
　ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－６シクロアルキル基、４ないし７員非芳香族複素環基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、４ないし７員非芳香族複素環アミノ基または、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基であり、
　ＬＹは、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ２－６アルケニレン基であり、
　ＬＹｙは、カルボニル基である、（２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３２）
　ＬＹは、１，２－エタン－ジイル基または１，２－エテン－ジイル基であり、
　ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４ないし７員非芳香族複素環基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、４ないし７員非芳香族複素環アミノ基または、
モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはアミノ基である、（３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）
　ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基またはシクロブチルアミノ基である、（３２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基、テトラヒドロピラン－４－イルまたは４－メチル－テトラヒドロピラン－４－イルであり、
　Ｘが、アミノ基、カルバモイルアミノ基、カルバモイル基であるか、または
ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されているピラジニルアミノ基若しくはピリミジニルアミノ基であるか、または
アミノ基で置換されているピリジル基であり、
　Ｙが、水素原子である、（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３５）
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基または４－メチル－テトラヒドロピラン－４－イルであり、
　Ｘが、水素原子であり、
　Ｙが、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、またはモルホリノカルボニル基で置換されているエテニル基である、（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）
　Ｒ４が、テトラヒドロピラン－４－イルまたは４－メチル－テトラヒドロピラン－４－イルであり、
　Ｘが、水素原子であり、
　Ｙが、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基である、（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）
　Ｒ１が、シクロプロピル基であり、
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基またはイソプロピル基であり、
　Ｘが、アミノ基、メチルアミノ基、エチル基またはメチル基であり、
　Ｙが、式　－ＬＹ－ＬＹｙ－ＲＹ　
　（式中、ＲＹは、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１ないし２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピペラジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基であり、
　ＬＹは、１，２－エテン－ジイル基であり、
　ＬＹｙは、単結合またはカルボニル基である。）
で示される基である、（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）
　式（Ｉ）中、Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し、以下の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）または式（Ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル基を示し；
　Ｒ２およびＲ３は、水素原子を示し；
　Ｒ４は、
　　ヒドロキシ基、
　　ハロゲン原子および
　　Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
又は、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　ハロゲン原子、
　　ヒドロキシ基および
　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基または４ないし７員非芳香族複素環基
を示し；
　Ｚは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－（Ｏがカルボニル基に結合し、ＣＨ２がもう一方の炭素原子に結合する。）または－ＮＲ11－を示し；
　Ｒ11は、置換基群Ｆから独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基および４ないし１０員非芳香族複素環基を示し；
　Ｗは、ＣＨまたは窒素原子を示し；
　Ｒ1２及びＲ1３は、水素原子または置換基群Ｅから独立して選ばれる置換基を示す］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３９）
　Ｒ１が、シクロプロピル基またはシクロブチル基である、（３８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）
　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、または４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基である、（３８）または（３９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４１）
　式（Ｉ）中、Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し、以下の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｚは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－ＮＲ11－を示し；
Ｒ11は、メチル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン－４－イル基、３，３－ジフルオロシクロブチル基またはテトラヒドロピラン－４－イルメチル基を示し；
Ｗは、ＣＨを示す。）で表される、（３８）、（３９）または（４０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４２）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害薬。
（４３）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
（４４）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する疼痛治療薬。
（４５）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
（４６）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害作用を有する医薬。
（４７）
　（１）乃至（４１）のいずれか一つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害作用を有する、疾患の予防、治療又は／及び改善の薬。
　式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、例えば、後述する合成例１～４０の化合物が、より好ましくは合成例４および１０～３３の化合物が、特に好ましくは合成例４、１０、１２、１８、２１、２３、３２および３３の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、例えば、後述する合成例２１５～７５６の化合物が、より好ましくは合成例３９０、４０３、４３３、４５２～４５８、５１１、５３４、５４４、５５１、５６３～５８６、６０２～６３５、６３９～６４２、６４４～６５９、６６２～６６９、６７１～６７７、６７９～６９４、６９７～６９８、７０１～７２３、７４１および７４９～７５６の化合物が、特に好ましくは合成例４３３、４５３、４５７、５１１、５３４、５４４、５５１、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７４、５７６、５７９、５８２、５８６、６０２、６０３、６０６、６１５、６２８、６４１、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６５６、６５７、６５８、６５９、６７１、６８１、６８２、６８３、６８５、６９７、７０１、７０２、７０６、７０８、７１３、７１６、７１７、７１８、７２２、７２３、７４１、７４９、７５０、７５１、７５３、７５４、７５５および７５６の化合物が挙げられる。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容され得る塩も含む。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
　有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
　プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば　デザイン　オブ　プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム　１９８５）（Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ　（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５））に記載されている。本発明の場合、ヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては－Ｏ－ＣＯＣ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－Ｏ－ＣＯＣ１５Ｈ３１、－Ｏ－ＣＯ（ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ）、－Ｏ－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－Ｏ－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は－Ｏ－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３などが挙げられる。本発明を形成する化合物が－ＮＨ－基を有する場合は、－ＮＨ－基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、－Ｎ－ＣＯ（ＣＨ２）２０ＯＣＨ３、－Ｎ－ＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－Ｎ－ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３等が挙げられる。
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬の投与方法の具体例としては、経口投与、直腸投与、経皮吸収又は注射が挙げられる。
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬の剤形の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤又はシロップ剤が挙げられる。
　本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。
　それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。
　経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。
　直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。
　注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ（ｇｏａｔ）、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、又は他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウス（ｍｏｕｓｅ）などの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。また、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。
　本発明は、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）関連疾患の予防及び治療のための新規な方法を提供する。本発明におけるＳＰＲ関連疾患としては、まず疼痛が挙げられる。上記の疼痛の具体例としては、急性または慢性に関わらず、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、機能性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられる。
　また、上記疼痛のより詳細な例としては、
（１）筋骨格疼痛（外傷、感染および運動後の）、（２）脊髄損傷、腫瘍、圧迫、炎症、歯痛、会陰切開疼痛が原因の神経障害性疼痛、（３）深部および内臓疼痛（例えば、心臓疼痛、膀胱疼痛または骨盤臓器疼痛）、（４）筋肉疼痛、（５）眼疼痛、（６）口顔疼痛（例えば、歯痛、三叉神経痛、舌咽神経痛）、（７）腹痛、（８）婦人科疼痛（例えば、月経困難および分娩疼痛）、（９）外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、代謝障害、遺伝性条件、感染、脈管炎又は自己免疫疾患による、神経に関連した疼痛、（１０）神経根損傷に関連した疼痛、（１１）脊髄損傷、脳幹損傷、脳血管性偶発症状、腫瘍、感染、又は脱髄疾患（多発性硬化症を包含する）による疼痛などの中枢神経系疼痛、（１２）腰痛、（１３）坐骨神経痛ならびに（１４）術後疼痛が挙げられる。
　本発明におけるＳＰＲ関連疾患のさらなる例としては、（１５）軟部組織、関節における疾患または損傷による疼痛（例えば、急性外傷、変形性関節症または関節リウマチ）、（１６）顔面筋疼痛症候群（線維筋痛症）、（１７）頭痛（群発性頭痛、片頭痛および緊張型頭痛を包含）、（１８）心筋梗塞、アンギナ、虚血性心臓血管疾患、卒中後疼痛、（１９）鎌状赤血球性貧血、末梢血管閉塞性疾患、癌、皮膚または関節の炎症状態、（２０）糖尿病性神経障害および外科手術または外傷性損傷（例えば、熱傷、裂傷または骨折）による急性組織損傷が挙げられる。
　本発明を使用する場面としては、上記のセピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）関連疾患の予防及び治療、さらに診断が挙げられる。また、治療の概念の中には症状の軽減が含まれる。上記のうち、本発明を使用する場面としては、予防又は治療がより好適であり、治療がさらに好適である。
　本発明の適用としては、以上が想定されるが、これらに限定されることはない。　
　（併用療法）
　本発明の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物は、単独で、または、侵害受容性、炎症性、機能性または神経障害性疼痛の治療で使用される鎮痛薬などの１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明では、第２の治療薬は、独立して投与された場合に、治療効果をもたらしてよいか、またはもたらさなくてよいが、本発明の組成物と共に投与された場合には、そのような効果をもたらす（例えば、疼痛の軽減）。
　本発明の化合物は、単独で、又は１個以上の下記に示す薬剤と組み合わせて用いることができる。
　組み合わせることができる薬剤は、以下に制限されるものではないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、サリチル酸、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェンおよびナプロキセン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、コデインおよびトラマドール）、ＮＭＤＡアンタゴニスト鎮痛薬（例えば、２－ピペリジノ－１アルカノール誘導体、ケタミン、デキストロメトルファン、エリプロジルまたはイフェンプロジル）、麻酔薬（例えば、亜酸化窒素、ハロセン、フローセン）、局所麻酔薬（リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピンおよびブピバカイン）、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラムおよびロラゼパム）、カプサイシン、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、イミプラミン、デシプラミンおよびクロミプラミン）、骨格筋弛緩鎮痛薬（フレクセリル、カリソプロドール、ロバキシサル、ノルゲシクおよびダントリウム）、片頭痛治療薬（例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタンおよびナラトリプタン）、抗痙攣薬（例えば、フェニトイン、ラモトリギン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラメート、バルプロ酸およびガバペンチン）、バクロフェン、クロニジン、メキシリテン、ジフェニルヒドラミン、ヒドロキシジン、カフェイン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デカドロン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、トラマドール、ジコノチドおよびレボドパ等を挙げることができる。
　本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）系、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、エチレングリコールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルなど；
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
また、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムブロミドなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改定第２版（Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程における中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ 　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどのヒドロキシ基やフェノール性ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基； メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　各工程において、ニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸銅が挙げられ、濃硫酸、無水酢酸等により活性化して実施される。
　各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。本反応において、ハロゲン化剤の活性化を目的としてトリフルオロ酢酸等の添加剤を用いてもよい。
　各工程において、アシル化反応を行う場合、アミド化反応、ウレア化反応の他、カルバマート化反応、チオカルバマート化反応などが実施される。カルバマート化反応、チオカルバマート化反応を行う場合、使用される試薬としては、トリホスゲン、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤、クロロ炭酸エステル類、クロロ炭酸チオエステル類、イソチオシアナート類などが挙げられる。
　各工程において、環化反応を行う場合、光延反応もしくはアルキル化反応により行われる。アルキル化反応を行う場合、試薬としては塩基が用いられる。
　化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）および化合物（７）は化合物（１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　化合物（２）は、化合物（１）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（１）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（３）は、化合物（２）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（４）は、化合物（３）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（５）は、化合物（４）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（６）は、化合物（５）、アジ化ジフェニルホスホリル、塩基およびｔｅｒｔ－ブタノールによる分子内転位反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等が挙げられる。
　化合物（７）は、化合物（６）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（１１）および化合物（７）は化合物（８）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　化合物（９）は、化合物（８）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（８）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（１０）は、化合物（９）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（１１）は、化合物（１０）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（７）は、化合物（１１）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸　アシドカルボキサミド、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウムおよびアンモニア水によるアミノ化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　化合物（１５）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（１８）、化合物（１９）、化合物（２０）および化合物（２１）は化合物（１２）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲｈおよびＲｉの組合せは、
Ｒｈは、水素原子、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ１又は置換基群Ｃ２）から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｉは、水素原子、置換基群Ｃ（置換基群Ｃ１又は置換基群Ｃ２）から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
Ｃ６－１４アリール基、
置換基群Ｄ（Ｄ１またはＤ２）から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基または３ないし１４員非芳香族複素環基であるか、または
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル基であり
Ｒｉは、ヒドロキシ基またはＣ１－６アルコキシ基であるか、または
ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群Ｄ（置換基群Ｄ１又は置換基群Ｄ２）から選ばれる独立して１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい、５ないし１４員芳香族複素環若しくは３ないし１４員非芳香族複素環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　化合物（１３）は、化合物（１２）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（１２）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（１４）は、化合物（１３）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（１５）は、化合物（１４）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（１６）は、化合物（１５）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化アルミニウムリチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（１７）は、化合物（１６）および酸化剤による酸化反応により製造することができる。使用される酸化剤としては２－ヨードキシ安息香酸等、溶媒としてはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　化合物（１８）は、化合物（１７）、水素化ナトリウムおよびホスホノ酢酸トリメチルによるＨｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応により製造することができる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（１９）は、化合物（１８）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（２０）は、化合物（１９）、アミン、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物によるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
化合物（２１）は、化合物（２０）、水素およびパラジウム－カーボンによる還元反応により製造することができる。使用される溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（２２）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｒｃは、水素原子、または置換されていてもよいアミノ基における置換基（置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよい複素環基等）を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　化合物（２２）は、化合物（１１）、アミン、パラジウム触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等、配位子としては２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、塩基としてはナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（２３）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　化合物（２３）（Ｘが、それぞれ置換されていてもよい複素環基、炭化水素基またはアシル基の化合物）は、化合物（１１）、カップリング試薬、金属触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル、イミダゾール、ピラゾール、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ピロリドン等、金属触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等、配位子としては２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられる。
　化合物（２４）、化合物（２５）、化合物（２６）、および化合物（２７）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｚ１、Ｒｄ１などその他の記号は、前記定義に同じである。例えばＺ１は置換されていてもよいメチレン基、－Ｎ－または－Ｏ－を示し、Ｒｄ１は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　化合物（２４）は、化合物（１１）、アシルアミド、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用される配位子としては（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン等、塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（２４）は、化合物（７）、アシル化試薬、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンによるアシル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２４）は、化合物（７）およびイソシアナートによるウレア化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２４）は、化合物（７）、クロロギ酸エステルおよび塩基によるカルバマート化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２５）は、化合物（１１）、飽和環状アミド、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用される飽和環状アミドとしてはＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ピロリドン等、配位子としてはＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン等、塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としてはＮ－メチルピロリドン等が挙げられる。
　化合物（２６）は、化合物（７）、トリクロロアセチルイソシアナートおよび塩基によるウレア化反応により製造することができる。使用される塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
　化合物（２７）は、化合物（７）、アシル化試薬、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンによるアシル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２７）は、化合物（７）およびイソシアナートによるウレア化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２７）は、化合物（７）、クロロギ酸エステルおよび塩基によるカルバマート化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２５）は、化合物（２７）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（２８）は化合物（５）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲａおよびＲｂは前記「アシル基」における定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　化合物（２８）は、化合物（５）、アミン、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物によるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（３２）および化合物（３３）は化合物（２９）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　化合物（３０）は、化合物（２９）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（２９）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（３１）は、化合物（３０）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（３２）は、化合物（３１）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（３３）（Ｙが、それぞれ置換されていてもよい複素環基、炭化水素基またはアシル基の化合物）は、化合物（３２）、カップリング試薬、金属触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル、イミダゾール、ピラゾール、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ピロリドン、アミン等、金属触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等、配位子としては２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられる。
　化合物（３４）および化合物（３５）は化合物（１５）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲａおよびＲｂは前記「アシル基」における定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　化合物（３４）は、化合物（１５）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（３５）は、化合物（３４）、アミン、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび塩基によるアミド化反応により製造することができる。使用される塩基としてはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等、溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　化合物（３６）、化合物（３７）および化合物（３８）は化合物（７）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｐ１は接触還元反応、加水分解反応等の条件で除去できる保護基を示し、Ｚ２、Ｒｄ２などのその他の記号は、前記定義に同じである。例えば、Ｚ２は置換されていてもよいメチレン基または－Ｎ－を示し、Ｒｄ２は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　化合物（３６）は、化合物（７）、スルホニルクロリドおよび塩基によるスルホニル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（３６）は、化合物（７）、クロロスルホン酸エステルおよび塩基によるスルファマート化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（３７）は、化合物（７）、（クロロスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルおよび塩基によるスルファモイル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（３８）は、化合物（３７）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としてはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　化合物（３９）、化合物（４０）および化合物（４１）は化合物（４）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　化合物（３９）は、化合物（４）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化アルミニウムリチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（４０）は、化合物（３９）および酸化剤による酸化反応により製造することができる。使用される酸化剤としては２－ヨードキシ安息香酸等、溶媒としてはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　化合物（４１）は、化合物（４０）およびアミンによるオキシム化反応により製造することができる。使用されるアミンとしてはヒドロキシルアミン塩酸塩、アルコキシアミン等、溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（４２）および化合物（４３）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　化合物（４２）は、化合物（１１）、スズ試薬およびパラジウム触媒によるカップリング反応により製造することができる。使用されるスズ試薬としてはトリブチル（１－エトキシビニル）スズ等、パラジウム触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（４３）は、化合物（４２）およびアミンによるオキシム化反応により製造することができる。使用されるアミンとしてはヒドロキシルアミン塩酸塩、アルコキシアミン等、溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（４４）および化合物（４５）は化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　化合物（４４）は、化合物（７）およびＮ－ブロモスクシンイミドによるハロゲン化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
　化合物（４５）は、化合物（４４）、カップリング試薬、パラジウム触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等、配位子としては２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等、塩基としては炭酸カリウム、トリエチルアミン等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　化合物（４５）、化合物（４８）、化合物（４９）、化合物（５０）および化合物（５１）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲａおよびＲｂは前記「アシル基」における定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　化合物（４６）は、化合物（２）およびハロゲン化試薬によるハロゲン化反応により製造することができる。使用されるハロゲン化試薬としてはＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド等、溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
　化合物（４７）は、化合物（４６）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（４８）は、化合物（４７）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（４９）は、化合物（４８）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（５０）は、化合物（４９）、アジ化ジフェニルホスホリル、塩基およびｔｅｒｔ－ブタノールによる分子内転位反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等が挙げられる。
　化合物（５１）は、化合物（４９）、アミン、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物によるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（４５）は、化合物（５０）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（５２）、化合物（５３）、化合物（５４）および化合物（５５）は化合物（４５）より以下の方法で製造することができる。（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｚ１、Ｒｄ１は前記定義に同じである。例えば、Ｚ１は置換されていてもよいメチレン基、－Ｎ－または－Ｏ－を示し、Ｒｄ１は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　化合物（５２）は、化合物（４５）、アシル化試薬、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンによるアシル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５２）は、化合物（４５）およびイソシアナートによるウレア化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５２）は、化合物（４５）、クロロギ酸エステルおよび塩基によるカルバマート化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５３）は、化合物（４５）、トリクロロアセチルイソシアナートおよび塩基によるウレア化反応により製造することができる。使用される塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
　化合物（５４）は、化合物（４５）、アシル化試薬、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンによるアシル化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５４）は、化合物（４５）およびイソシアナートによるウレア化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５４）は、化合物（４５）、クロロギ酸エステルおよび塩基によるカルバマート化反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５５）は、化合物（５４）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（５６）、化合物（５７）、化合物（５８）、化合物（５９）、化合物（６０）および化合物（６１）は化合物（４４）より以下の方法で製造することができる。（式中、ｍは１ないし３の整数を示し、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒｄは、置換されていてもよい複素環基における置換基（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基など）を示し、Ｐ１は接触還元反応、加水分解反応等の条件で除去できる保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　化合物（５６）は、化合物（４４）、ホウ酸試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるホウ酸試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（５７）は、化合物（５６）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（５８）は、化合物（５７）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（５９）は、化合物（５６）、水素およびパラジウム－カーボンによる還元反応により製造することができる。使用される溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（６０）は、化合物（５９）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（６１）は、化合物（６０）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（６２）、化合物（６３）、化合物（６４）、化合物（６５）、化合物（６６）および化合物（６７）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。（式中、ｍは１ないし３の整数を示し、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒｄは、置換されていてもよい複素環基における置換基（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基など）を示し、Ｐ１は接触還元反応、加水分解反応等の条件で除去できる保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物（６２）は、化合物（１１）、ホウ酸試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるホウ酸試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（６３）は、化合物（６２）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（６４）は、化合物（６３）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（６５）は、化合物（６２）、水素およびパラジウム－カーボンによる還元反応により製造することができる。使用される溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（６６）は、化合物（６５）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（６７）は、化合物（６６）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（２３）および化合物（６８）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物（６８）は、化合物（１１）、ビス（トリメチルスズ）およびパラジウム触媒によるスズ化反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（２３）は、化合物（６８）、アリールハライドおよびパラジウム触媒によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（６９）、化合物（７０）、化合物（７１）および化合物（７２）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲｈおよびＲｉの組合せは前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　化合物（６９）は、化合物（１１）、アセト酢酸エチルパラジウム触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としては酢酸パラジウム（ＩＩ）等、配位子としては２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’－メチルビフェニル等、塩基としてはリン酸三カリウム等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（７０）は、化合物（６９）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（７１）は、化合物（６９）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化アルミニウムリチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（７２）は、化合物（７０）、アミン、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物によるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（７３）、化合物（７４）、化合物（７５）、化合物（７６）、化合物（７７）および化合物（７８）は化合物（３２）より以下の方法で製造することができる。（式中、ｍは１ないし３の整数を示し、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒｄは、置換されていてもよい複素環基における置換基（置換されていてもよいＣ１－６アルキル基など）を示し、Ｐ１は接触還元反応、加水分解反応等の条件で除去できる保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　化合物（７３）は、化合物（３２）、ホウ酸試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるホウ酸試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（７４）は、化合物（７３）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（７５）は、化合物（７４）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（７５）は、化合物（７４）、ホルムアルデヒドおよびギ酸によるＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋｅ反応により製造することができる。使用される溶媒としては水等が挙げられる。
　化合物（７６）は、化合物（７３）、水素およびパラジウム－カーボンによる還元反応により製造することができる。使用される溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（７７）は、化合物（７６）および接触還元反応または酸による脱保護により製造することができる。使用される脱保護の試薬としてはパラジウム－カーボン、水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
　化合物（７８）は、化合物（７７）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（７８）は、化合物（７７）、ホルムアルデヒドおよびギ酸によるＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋｅ反応により製造することができる。使用される溶媒としては水等が挙げられる。
　化合物（８１）、化合物（８２）、化合物（８３）および化合物（８４）は化合物（８）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｒｃは水素原子、または置換されていてもよいアミノ基における置換基（置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよい複素環基等）を示し、Ｒｄは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基若しくはＣ７－１６アラルキル基などを示し、Ｒｅは、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ６－１４アリーレン基、または複素環－ジイル基等を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　化合物（７９）は、化合物（８）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（８０）は、化合物（７９）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（８１）は、化合物（８０）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（８２）は、化合物（８１）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化アルミニウムリチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（８３）は、化合物（８２）、アミン、パラジウム触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等、配位子としては２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、塩基としてはナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（８４）は、化合物（８２）、カップリング試薬、金属触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル、イミダゾール、ピラゾール、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ピロリドン等、金属触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等、配位子としては２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられる。
　化合物（８５）は化合物（１７）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　化合物（８５）は、化合物（１７）およびアミンによるオキシム化反応により製造することができる。使用されるアミンとしてはヒドロキシルアミン塩酸塩、アルコキシアミン等、溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（２３）は化合物（８６）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物（８７）は、化合物（８６）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（８６）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法、またはこれに適宜保護／脱保護反応や酸化還元反応、加水分解反応や、アシル化／アミド化／ウレア化などの縮合反応などを組み合わせて、製造することができる。
　化合物（８８）は、化合物（８７）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（２３）は、化合物（８８）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（３３）は化合物（８９）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物（９０）は、化合物（８９）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン等が挙げられる。
　化合物（８９）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法、またはこれに適宜保護／脱保護反応や酸化還元反応、加水分解反応や、アシル化／アミド化／ウレア化などの縮合反応などを組み合わせて、製造することができる。
　化合物（９１）は、化合物（９０）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（３３）は、化合物（９１）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（９５）は化合物（９２）より以下の方法で製造することができる。
（式中、環Ａは、置換されていてもよい５ないし７員非芳香族複素環、または置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　化合物（９３）は、化合物（９２）、アルデヒド、酢酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（９２）は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（９４）は、化合物（９３）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはトリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（９５）は、化合物（９４）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（１００）は化合物（６）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　化合物（９６）は、化合物（６）およびＮ－ブロモスクシンイミドによるハロゲン化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（９７）は、化合物（９６）、カップリング試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（９８）は、化合物（９７）、水素およびパラジウム－カーボンによる還元反応により製造することができる。使用される溶媒としては酢酸エチル、メタノール等が挙げられる。
　化合物（９９）は、化合物（９８）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（１００）は、化合物（９９）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としては炭酸カリウム、水素化ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（１０２）、化合物（１０３）および化合物（１０４）は化合物（９６）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｒ１３はハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、カルバモイル基等を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物（１０１）は、化合物（９６）、カップリング試薬、パラジウム触媒、および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、エチルビニルエーテル等、金属触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（１０２）は、化合物（１０１）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としてはジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（１０３）は、化合物（１０２）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等、溶媒としては酢酸等が挙げられる。
　化合物（１０４）（Ｒ１３が、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基等である化合物）は、化合物（１０３）、アルキル化剤および塩基によるアルキル化反応により製造することができる。使用されるアルキル化剤としてはハロゲン化アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等、塩基としてはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等、溶媒としてはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　化合物（１０４）（Ｒ１３が、カルバモイル基等である化合物）は、化合物（１０３）およびイソシアナートによるウレア化反応により製造することができる。使用されるイソシアナートとしてはイソシアン酸トリメチルシリル等、溶媒としてはジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（１０８）は、化合物（９６）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　化合物（１０５）は、化合物（９６）、カップリング試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはビニルボロン酸、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（１０６）は、化合物（１０５）、金属触媒および酸化剤による酸化的開裂反応により製造することができる。使用される金属触媒としては四酸化オスミウム、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物等、酸化剤としては４－メチルモルホリン Ｎ－オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム等、溶媒としてはｔｅｒｔ－ブタノール、水等が挙げられる。
　化合物（１０７）は、化合物（１０６）および還元剤による還元反応により製造することができる。使用される還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
　化合物（１０８）は、化合物（１０７）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としては水素化ナトリウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（１１０）は、化合物（１０５）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　化合物（１０９）は、化合物（１０５）、ボラン試薬、酸化剤および塩基によるヒドロホウ素化／酸化反応により製造することができる。使用されるボラン試薬としてはボラン－テトラヒドロフラン錯体等、酸化剤としては過酸化水素、ペルオキソほう酸ナトリウム四水和物等、塩基としては水酸化ナトリウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、水等が挙げられる。
　化合物（１１０）は、化合物（１０９）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としては水素化ナトリウム等、溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　化合物（１１２）は、化合物（１０６）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｒ１１は、前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　化合物（１１１）は、化合物（１０６）、アルデヒドまたはケトンなどのカルボニル化合物、酸および還元剤による還元的アミノ化反応により製造することができる。使用される酸としては酢酸、オルトチタン酸テトラエチル等、還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　化合物（１１２）は、化合物（１１１）および塩基による分子内環化反応により製造することができる。使用される塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　化合物（４５）および化合物（５０）は、化合物（９６）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　化合物（５０）（Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基の化合物）は、化合物（９６）、カップリング試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（４５）（Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基の化合物）は、化合物（５０）および酸による脱保護により製造することができる。使用される酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等、溶媒としては１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　化合物（１１４）（Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基の化合物）は、化合物（４４）より以下の方法で製造することができる。（式中、Ｒｃは置換されていてもよいアミノ基における置換基（Ｃ１－６アルキル基等）を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物（１１３）は、化合物（４４）、オルトエステルおよび還元剤によるモノアルキル化反応により製造することができる。使用されるオルトエステルとしてはオルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル等、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム等、溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
　化合物（１１４）は、化合物（１１３）、カップリング試薬、パラジウム触媒、配位子および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（１２０）（Ｘが、それぞれ置換されていてもよい複素環基、炭化水素基またはアシル基の化合物）は、化合物（８７）より以下の方法で製造することができる。（式中、ＲｈおよびＲｉの組合せは、
Ｒｈは、水素原子、または置換基群Ｃ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｉは、水素原子、置換基群Ｃ２から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
Ｃ６－１４アリール基、
置換基群Ｄ２から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基または３ないし１４員非芳香族複素環基であるか、または
ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群Ｄ２から独立して選ばれる１個以上の置換基をそれぞれ有してもよい３ないし１４員非芳香族複素環を形成する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　化合物（１１５）は、化合物（８７）およびＮ－ブロモスクシンイミドによるハロゲン化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が挙げられる。
　化合物（１１６）は、化合物（１１５）、メタントリカルボン酸トリエチルおよび塩基による環形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
　化合物（１１７）は、化合物（１１６）およびアミンによるアミド化反応により製造することができる。使用される溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（１１８）は、化合物（１１７）、カップリング試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル、アクリル酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　化合物（１１９）は、化合物（１１８）および塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される塩基としてはカリウムトリメチルシラノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、エタノール等が挙げられる。
　化合物（１２０）は、化合物（１１９）、アミン、縮合剤および添加剤によるアミド化反応により製造することができる。使用される縮合剤としては１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、１－[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート等、添加剤としては１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、４－ジメチルアミノピリジン等、溶媒としてはジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
　化合物（１２１）（Ｘが、それぞれ置換されていてもよい複素環基、炭化水素基またはアシル基の化合物であり、Ｙが、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基の化合物）は、化合物（１１７）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　化合物（１２１）は、化合物（１１７）、カップリング試薬、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるカップリング試薬としてはボロン酸、ボロン酸エステル等、パラジウム触媒としては［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、溶媒としては１，４－ジオキサン、水等が挙げられる。
　原料化合物の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、自体公知の手段を適用して置換基が異なる原料化合物を製造することができる。
　本反応における生成物である式（Ｉ）で示される化合物は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
　式（Ｉ）で示される化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も式（Ｉ）で示される化合物に包含される。
　例えば、式（Ｉ）で示される化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も式（Ｉ）で示される化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物に立体異性体が存在する場合、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
　式（Ｉ）で示される化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても式（Ｉ）で示される化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法が挙げられる。得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　以下に合成例、評価例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　有機化学合成の当業者であれば、反応に関する詳細な条件は適宜設定可能である。詳細な条件としては、例えば、試薬当量・溶媒量・反応温度などの設定、反応終点の見極め、後処理の方法や精製における方法・条件の選択などが挙げられる。従って、本明細書において、実質的に同様の反応などと記載された場合、それは当業者に自明な概念であり、例えば、同様の基本原理の反応を、当業者に適宜設定可能な条件の設定を補いながら実施することなどと理解される。
　実施例中、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を、「ＬＣ／ＭＳ」は高速液体クロマトグラフィー／質量分析を、「（ｖ／ｖ）」は（体積／体積）を意味する。
　また、表中の「Ｅｘ」との記載は合成例を、「Ｄａｔａ」は物理的データを、「ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ」は測定条件を、「Ｒ．ｔｉｍｅ」はＬＣ／ＭＳの保持時間を、「ｍｉｎ」は分を意味する。
　１Ｈ－ＮＭＲデータが記載されている場合には、３００ＭＨｚ（ＪＮＭ－ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ－ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「dd」はダブレット・オブ・ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「br s」はブロードシングレット、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「DMSO-D6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０、富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂ又はバイオタージ製ＳＮＡＰカラムの何れかを用いた。
　シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、Ｘｂｒｉｄｇｅ　ＰＲＥＰ　Ｃ１８　５μｍ　１９×１００ｍｍ又はＸｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　１９×１００ｍｍの何れかを用いた。
　薄層シリカゲルクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
　マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　ｓｉｘｔｙを用いた。
　LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。各クロマトグラフィー及び実験操作において、「数字／数字」は、特に記載のない限り各溶媒の体積比を意味する。
ＬＣ／ＭＳ　条件１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、０．５分後から１．５分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．８分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＵＶ（２５４ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件２：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ　ＣＬＡＳＳ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、３分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．７分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＰＤＡ（１９０－５００ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件３：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＴＱ　ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、０．５分後から２．５分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．７分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＰＤＡ（１９０－３９９ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件４：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　I　ＣＬＡＳＳ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、０．５分後から３．０分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．８分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＰＤＡ（１９０－４００ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件５：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９５／５で測定開始後、０．５分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０に直線的に変えた。０．５分後から１．５分間でＡ液とＢ液の混合比を４０／６０に直線的に変えた。
その後０．８分間Ａ液とＢ液の混合比を４０／６０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＵＶ（２５４ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件６：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム水溶液
　　Ｂ液：１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液－水－アセトニトリル（混合比＝１／１／９）溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、０．５分後から１．５分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．８分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＵＶ（２５４ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ　条件７：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ　ＣＬＡＳＳ／ＱＤａ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
　　Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０で測定開始後、３分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０に直線的に変えた。
その後０．７分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０に固定した。
その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変えた。
その後１分間Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０に固定した。
検出波長：ＰＤＡ（１９０－４００ｎｍ）
　実施例の構造式中「＊」（アスタリスク）が記載されている場合、その絶対配置は未決定であるが、該当する不斉炭素の立体が単一であることを意味し、光学活性体であることを意味する。また、Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ との記載は、それぞれの別の立体異性体であることを意味する。不斉炭素原子にアスタリスクの記載がない化合物は、ラセミ体であることを意味する。また、不斉炭素中心がちょうど２個環上にある環式化合物でｃｉｓ／ｔｒａｎｓが決定している場合、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」を名称及び構造式中に置いて表記することもできる。
合成例１
６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
（工程Ａ）５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（5 g）、ピバルアルデヒド（4.62 mL）およびテトラヒドロフラン（50 mL）の混合物に酢酸（2.43 mL）を室温で加え、１７時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（1.61 g）を加え、室温で４時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に水を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.0 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.06分
LC/MS(ESI+) m/z; 226.3 [M+H]+
（工程Ｂ）７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボン酸ジエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　合成例１の工程Ａで得られた５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（6.0 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（6.79 mL）、トリエチルアミン（11.1 mL）およびトルエン（30 mL）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（7.6 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.93分
LC/MS(ESI+) m/z; 366.3 [M+H]+
（工程Ｃ）６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
　合成例１の工程Ｂで得られた７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボン酸ジエチル（7.5 g）、シクロプロピルアミン（2.35 g）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（75 mL）の混合物を１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物（7.0 g）を白色固体として得た。
合成例２
６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸
　合成例１の工程Ｃで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（3.76 g）、カリウムトリメチルシラノラート（2.57 g）およびテトラヒドロフラン（150 mL）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（3.3 g）を白色固体として得た。
合成例３
（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例２で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（9.0 g）、アジ化ジフェニルホスホリル（8.3 mL）、トリエチルアミン（7.19 mL）およびｔｅｒｔ－ブタノール（180 mL）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（7.0 g）を白色固体として得た。
合成例４
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例３で得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（1.1 g）、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（20 mL）および酢酸エチル（20 mL）の混合物を室温で６３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（0.921 g）を白色固体として得た。
合成例５
６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（工程Ａ）５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（10 g）、イソブチルアルデヒド（5.58 g）および１，２－ジクロロエタン（200 mL）の混合物に酢酸（1.11 mL）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（27.3 g）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ８～９に変化するまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（13.8 g）を無色油状物として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝1.95分
LC/MS(ESI+) m/z; 212.0 [M+H]+
（工程Ｂ）７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボン酸ジエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　合成例５の工程Ａで得られた５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（13.8 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（25 g）、トリエチルアミン（26.9 mL）およびトルエン（70 mL）の混合物を１２０℃で８７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（22.6 g）を茶色油状物として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝2.52分
LC/MS(ESI+) m/z; 352.0 [M+H]+
（工程Ｃ）６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
　合成例５の工程Ｂで得られた７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボン酸ジエチル（22.6 g）、シクロプロピルアミン（9.2 g）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（65 mL）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物（14.1 g）を白色固体として得た。
合成例６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５の工程Ｃで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（10.87 g）およびテトラヒドロフラン（100 mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（45 mL, 2.0 M テトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、０℃で４時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で加えた後、クロロホルムを加え、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（7.9 g）を黄色アモルファスとして得た。
合成例７
Ｎ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（7.9 g）およびジメチルスルホキシド（79 mL）の混合物に２－ヨードキシ安息香酸（53.1 g, >39.0%純度、安息香酸およびイソフタル酸を安定剤として含有）を室温で加え、室温で４時間４０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ６～７に変化するまで加え、次いで水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で固体を洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物（6.1 g）を茶色固体として得た。
合成例８
（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸メチル
　水素化ナトリウム（1.13 g, >55.0%純度、パラフィンリキッド含有）およびテトラヒドロフラン（35 mL）の混合物にホスホノ酢酸トリメチル（4.48 mL）およびテトラヒドロフラン（35 mL）の混合物を－４℃で加えた。続いて、合成例７で得られたＮ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（3.52 g）およびテトラヒドロフラン（70 mL）の混合物を－４℃で加え、－４℃で３０分撹拌した。続いて、０℃で１時間撹拌後、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えた後、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２～３に変化するまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（6.5732 g）を茶色固体として得た。
合成例９
（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
　合成例８で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸メチル（6.6 g）、１，４－ジオキサン（40 mL）および水（40 mL）の混合物に水酸化リチウム一水和物（1.4 g）を室温で加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し（溶媒30 mLを留去）した後、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２に変化するまで加え、生じた固体をろ取した。得られた固体にエタノールを加えて、固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物（2.1793 g）を茶色固体として得た。
合成例１０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（167.9 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.7 mL）の混合物に、トリエチルアミン（96.9 μL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（107.2 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（85.6 mg）およびモルホリン（48.7 μL）を室温で加え、室温で１４時間３０分攪拌した。反応混合物に、２Ｍ塩酸水溶液を加え、次いで水を加えた後、室温で３０分撹拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄して、減圧下乾燥した。得られた固体をエタノールに懸濁させ、固体をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（148.5 mg）を白色固体として得た。
合成例１１
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1 g）、ピバルアルデヒド（689 mg）およびテトラヒドロフラン（20 mL）の混合物に酢酸（480 mg）を室温で加え、１７時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（303 mg）を加え、室温で４時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に水を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.43 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝2.18分
LC/MS(ESI+) m/z; 234.2 [M+H]+
（工程Ｂ）２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　合成例１１の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1.43 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（1.51 mL）、トリエチルアミン（2.58 mL）およびトルエン（7 mL）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.39 g）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.03分
LC/MS(ESI+) m/z; 372.3 [M+H]+
（工程Ｃ）２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｂで得られた２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（5.0 g）、シクロプロピルアミン（1.54 g）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（50 mL）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（3.83 g）を薄茶色固体として得た。
合成例１２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.6 mg）、ピリミジン－４－アミン（38.0 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（18.3 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（23.1 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（57.7 mg）および１，４－ジオキサン（1.6 mL）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３（ｖ／ｖ））で精製した後、シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（5.65 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例１３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、ピラジン－２－アミン（24.7 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（11.9 mg）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（11.0 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（37.5 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６０／４０→クロロホルム／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（5.37 mg）を黄色固体として得た。
合成例１４
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.6 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（88.0 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13.0 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）、水（0.77 mL）および１，４－ジオキサン（0.77 mL）の混合物を、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（15.3 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例１５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（92.97 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（23.8 mg）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（22.1 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（59.4 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（18.39 mg）を黄色固体として得た。
合成例１６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（50 mｇ）、５－メトキシピラジン－２－アミン（32.5 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（11.9 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（15.0 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（37.5 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝６０／４０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（9.12 mg）を黄色固体として得た。
合成例１７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（６－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、６－メトキシピラジン－２－アミン（100 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（23.8 mg）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（22.1 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（59.4 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝６０／４０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（42.1 mg）を黄色固体として得た。
合成例１８
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（516 mg）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸　アシドカルボキサミド（177 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（128.6 mg）、炭酸カリウム（1.87 g）、２８％アンモニア水（2.5 mL）およびジメチルスルホキシド（8 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ照射下にて１３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.63 mg）を黄色固体として得た。
合成例１９
５－（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
　合成例１８で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（95.8 mg）、５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（103.6 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（27.5 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（34.7 mg）、炭酸ナトリウム（95.4 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（71.7 mg）を茶色アモルファスとして得た。
合成例２０
５－（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
　合成例１９で得られた５－（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（70 mg）、１，４－ジオキサン（0.7 mL）および水（0.7 mL）の混合物に水酸化リチウム一水和物（13 mg）を室温で加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２に変化するまで加え、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物（60.2 mg）を灰色固体として得た。
合成例２１
２－（（５－カルバモイルピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２０で得られた５－（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（31 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（0.6 mL）の混合物に、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール，アンモニウム塩（26.7mg）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（26.9 mg）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＝１８／８２→２７／７３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（18.58 mg）を白色固体として得た。
合成例２２
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1 g）、イソブチルアルデヒド（534 mg）および１，２－ジクロロエタン（30 mL）の混合物に酢酸（37 mg）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（2.62 g）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ８～９に変化するまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（1.35 g）を無色油状物として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝1.98分
LC/MS(ESI+) m/z; 218.2 [M+H]+
（工程Ｂ）２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　合成例２２の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1.35 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（1.51 mL）、トリエチルアミン（2.58 mL）およびトルエン（7 mL）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（912 mg）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.83分
LC/MS(ESI+) m/z; 360.3 [M+H]+
（工程Ｃ）２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２２の工程Ｂで得られた２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（2.5 g）、シクロプロピルアミン（13.96 mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（12 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、固体を水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（2.51 g）を薄茶色固体として得た。
合成例２３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２２の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（88.37 mg）、ピラジン－２－アミン（95.11 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（21.6 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（27.3 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（68 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（16.76 mg）を白色固体として得た。
合成例２４
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２２の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（73.8 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（88.0 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13.0 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）、水（0.74 mL）および１，４－ジオキサン（0.74 mL）の混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→４０／６０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（28.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例２５
２－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｂで得られた２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（2.0 g）、シクロブタンアミン（764 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）の混合物を１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、２時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（2.0 g）を肌色固体として得た。
合成例２６
Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２５で得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（79.5 mg）、ピラジン－２－アミン（38.0 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（18.3 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（23.1 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（57.7 mg）および１，４－ジオキサン（3 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝６０／４０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（49.5 mg）を茶色固体として得た。
合成例２７
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1 g）、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（950 mg）および１，２－ジクロロエタン（30 mL）の混合物に酢酸（37 mg）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（2.62 g）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ８～９に変化するまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（1.69 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝1.76分
LC/MS(ESI+) m/z; 276.3 [M+H]+
（工程Ｂ）２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　合成例２７の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1.69 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（1.51 mL）、トリエチルアミン（2.58 mL）およびトルエン（7 mL）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.49 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝1.62分
LC/MS(ESI+) m/z; 416.4 [M+H]+
（工程Ｃ）２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２７の工程Ｂで得られた２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（1.5 g）、シクロプロピルアミン（756 μL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（15 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、固体を水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（1.2 g）を薄桃色固体として得た。
合成例２８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２７の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（200 mg）、ピラジン－２－アミン（67.1 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（43 mg）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（54.3 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（135.5 mg）および１，４－ジオキサン（2 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５→５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.28 mg）を黄色固体として得た。
合成例２９
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２７の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（85.1 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（88.0 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13.0 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）、水（0.85 mL）および１，４－ジオキサン（0.85 mL）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３→９３／７→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製した。得られた固体にエタノールを加えて、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物（58.8 mg）を白色固体として得た。
合成例３０
２－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２７の工程Ｂで得られた２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（2.0 g）、シクロブタンアミン（687 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物（2.07 g）を白色固体として得た。
合成例３１
Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３０で得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（87.9 mg）、ピラジン－２－アミン（38.0 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（18.3 mg）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（23.1 mg）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（57.7 mg）および１，４－ジオキサン（3 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（78.3 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例３２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－ウレイド－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１８で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（64 mg）とテトラヒドロフラン（1.2 mL）の混合物にトリクロロアセチルイソシアナート（47.4 μL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にメタノール（1.2 mL）と炭酸カリウム（138.2 mg）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２に変化するまで加え、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物（70.1 mg）を白色固体として得た。
合成例３３
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
　合成例２で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（69.7 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.4 mL）の混合物に、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、アンモニウム塩（73.0 mg）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46.0 mg）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物（60.0 mg）を白色固体として得た。
合成例３４
３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）４－ブロモ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（3.24 g）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（2.51 g）およびテトラヒドロフラン（32 mL）の混合物に酢酸（1.37 mL）を室温で加え、８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（908 mg）を加え、室温で１５時間３０分攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが８に変化するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（3.1 g）を無色油状物として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝1.45分
LC/MS(ESI+) m/z; 260.06 [M+H]+
（工程Ｂ）３－ブロモ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　合成例３４の工程Ａで得られた４－ブロモ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（3.1 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（3.03 mL）、トリエチルアミン（4.96 mL）およびトルエン（31 mL）の混合物を６時間１５分還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとクロロホルムを加えた。２Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物（1.5988 g）を茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.33分
LC/MS(ESI+) m/z; 400.39 [M+H]+
（工程Ｃ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３４の工程Ｂで得られた３－ブロモ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（1 g）、シクロプロピルアミン（0.522 mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（7 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、固体を水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（750.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例３５
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３４の工程Ｃで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（41.2 mg）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（31.5 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（3.3 mg）、炭酸カリウム（41.5 mg）、水（0.42 mL）および１，４－ジオキサン（0.412 mL）の混合物を終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（17.91 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例３６
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－メトキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
　合成例２で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（69.7 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.7 mg）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（152.1 mg）、トリエチルアミン（139 μL）およびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（33.4 mg）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（67.3 mg）を白色固体として得た。
合成例３７
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－（３－メトキシプロピル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
　合成例２で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（69.7 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.7 mg）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（152.1 mg）および３－メトキシプロパン－１－アミン（35.7 mg）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（54.4 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３８～５０の化合物を製造した。
合成例３８
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ２－エチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量３．０９　ｍｇ、白色固体
合成例３９
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（ピラジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量２．５１　ｍｇ、白色固体
合成例４０
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－（２－モルホリノエチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量８８．７　ｍｇ、白色固体
合成例４１
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量４１．３２　ｍｇ、白色固体
合成例４２
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量４９．１　ｍｇ、白色固体
合成例４３
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量６６．６　ｍｇ、白色固体
合成例４４
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－（３－モルホリノプロピル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量６９．５　ｍｇ、白色固体
合成例４５
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量７１．２　ｍｇ、白色固体
合成例４６
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２－（３－メトキシ－３－メチルブチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量８２．９　ｍｇ、白色固体
合成例４７
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量２．３２　ｍｇ、白色固体
合成例４８
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（２－（ピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量８．８２　ｍｇ、黄色固体
合成例４９
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量４４．０１　ｍｇ、黄色固体
合成例５０
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ２－（ピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量２．２１　ｍｇ、黄色油状物
合成例５１
６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
　合成例５の工程Ｃで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（100 mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加え、６０℃で７時間半攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥後、標題化合物（56.7 mg）を白色固体として得た。
合成例５２
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－Ｎ３－イソプロピル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
　合成例５１で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（50 mg）、イソプロピルアミン（19.3 μL）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（85.2 mg）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（53.7 μL）を０℃で加え、３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.58 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５３～５６の化合物を製造した。
合成例５３
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３．２０　ｍｇ、黄色固体
合成例５４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５４．５９　ｍｇ、白色固体
合成例５５
Ｎ６－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量８８．７　ｍｇ、白色固体
合成例５６
２－アミノ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１６１．５　ｍｇ、白色固体
合成例５７
Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（スルファモイルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（90 mg）、トリエチルアミン（70 μL）ジクロロメタン（2 mL）の混合物に（クロロスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（88 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＝１８／８２→２７／７３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（25.2 mg）を白色固体として得た。
合成例５８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　水素化リチウムアルミニウム（149 mg）およびテトラヒドロフラン（14 mL）の混合物に合成例１の工程Ｃで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（570 mg）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して、標題化合物（550 mg）を白色固体として得た。
合成例５９
Ｎ－シクロプロピル－２－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（136 mg）およびジメチルスルホキシド（1 mL）の混合物に２－ヨードキシ安息香酸（341.7 mg, >39.0%純度、安息香酸およびイソフタル酸を安定剤として含有）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ６～７に変化するまで加えて、１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して、標題化合物（120 mg）を黄色固体として得た。
合成例６０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－（（エトキシイミノ）メチル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５９で得られたＮ－シクロプロピル－２－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（30 mg）、Ｏ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（22 mg）およびメタノール（0.6 mL）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝７０／３０→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.55 mg）を黄色油状物として得た。
合成例６１
２－アセチル－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（157 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（7.32 mg）およびトルエン（1 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え、５時間３０分攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（51 mg）を白色固体として得た。
合成例６２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－（１－（エトキシイミノ）エチル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６１で得られた２－アセチル－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、Ｏ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（28.7 mg）およびメタノール（1 mL）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（26.17 mg）を黄色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例６３～６８の化合物を製造した。
合成例６３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３．２９　ｍｇ、黄色固体
合成例６４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（（２－メトキシエトキシ）イミノ）メチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．９４　ｍｇ、黄色油状物
合成例６５
（Ｅ）－２－（（（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸
収量２．０９　ｍｇ、白色固体
合成例６６
（Ｅ）－２－（（（２－アミノ－２－オキソエトキシ）イミノ）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．５６　ｍｇ、白色固体
合成例６７
（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）イミノ）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．６９　ｍｇ、黄色油状物
合成例６８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（メトキシイミノ）メチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．１１　ｍｇ、黄色固体
合成例６９
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２２の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（300mg）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（106.5 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（77.4 mg）、炭酸カリウム（1.69 g）、２８％アンモニア水（1.5 mL）およびジメチルスルホキシド（1.5 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ照射下にて１４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（20 mL）およびクロロホルム（10 mL）、珪藻土を加えて攪拌し、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／９５→１００／０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（98.2 mg）を薄緑色アモルファスとして得た。
合成例７０
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６９で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（80.6 mg）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（56.4 mg）およびアセトニトリル（2 mL）の混合物を０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に昇温した後に２つに分割した。それぞれを減圧下濃縮して茶色固体を得た。その片方を次工程へクルードのまま用いた。得られたクルード、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（44.2 mg）、塩化パラジウム１，１’－ビス（ジ－ｔｅａｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン錯体（8.6 mg）、炭酸カリウム（54.7 mg）、１，４－ジオキサン（0.5 mL）および水（0.5 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（4.0 mL）および珪藻土を加えて攪拌し、濾過した溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.9 mg）を黒色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例７１の化合物を製造した。
合成例７１
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．４　ｍｇ、無色固体
合成例７２
２－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（200 mg）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（100.4 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取した後、水で洗浄し、乾燥して標題化合物（137 mg）を黄色固体として得た。
合成例７３
（Ｅ）－３－（２－アミノ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸 ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例７２で得られた２－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（90 mg）、アクリル酸 ｔｅｒｔ－ブチル（98.3 μL）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（5.05 mg）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（31.5 mg）、トリエチルアミン（125 μL）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（0.76 mg）を赤色油状物として得た。
合成例７４
６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
（工程Ａ）４－フルオロ－５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　合成例１の工程Ａで得られた５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（1.5 g）、アセトニトリル（60 mL）の混合物に０℃でＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（4.2 g）を加え、３時間４０分攪拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→５５／４５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（800.2 mg）を黄色油状物として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.27分
LC/MS(ESI+) m/z; 244.0 [M+H]+
（工程Ｂ）６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
　合成例１の工程Ａで得られた５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの代わりに、合成例７４の工程Ａで得られた４－フルオロ－５－（ネオペンチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを用いて、合成例１の工程Ｂおよび工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（109.28 mg）を赤色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例７５～７９の化合物を製造した。
合成例７５
Ｎ６－シクロプロピル－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量２２．２９　ｍｇ、白色固体
合成例７６
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２０　ｍｇ、白色固体
合成例７７
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－ウレイド－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．９９　ｍｇ、黄色固体
合成例７８
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド二塩酸塩
収量２．４９　ｍｇ、白色固体
合成例７９
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．９９　ｍｇ、白色固体
合成例８０
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
　３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンの代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、合成例２４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（66.03 mg）を茶色固体として得た。
合成例８１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例８０で得られた４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（20 mg）、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（0.4 mL）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（2.93 mg）を黄色固体として得た。
合成例８２
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例８０で得られた４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（38 mg）、１０％パラジウム／炭素（19 mg、約55%水湿潤品）およびメタノール（0.7 mL）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（20 mg）を緑色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例８３～８７の化合物を製造した。
合成例８３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１１．２２　ｍｇ、白色固体
合成例８４
５－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量２９．８５　ｍｇ、黄色固体
合成例８５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量３．１６　ｍｇ、白色固体
合成例８６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピペリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（ラセミ体）
収量９．８２　ｍｇ、白色固体
合成例８７
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．５　ｍｇ、茶色固体
合成例８８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（トリメチルスタンニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
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 　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（8.43 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（2.54 g）、ビス（トリメチルスズ）（12.25 g）およびトルエン（200 mL）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、濾過後、ろ液を酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和フッ化カリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、黄色固体（3.8 g）を得た。別バッチとして、２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（36.2 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（10.92 g）、ビス（トリメチルスズ）（57.25 g）およびトルエン（600 mL）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、濾過し、ろ液を酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和フッ化カリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、純品化合物（3.1 g）と不純物を含む黄色固体（10.3 ｇ）を得た。不純物を含む黄色固体（10.3 g）および先ほど得た黄色固体（3.8 g）の混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄後、ろ取し、先に得た純品化合物（3.1 g）とともに凍結乾燥して、標題化合物（13.81 g）を黄色固体として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝3.40分
LC/MS(ESI+) m/z; 469.4 [M+H]+
（工程Ｂ）Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例８８の工程Ａで得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（トリメチルスタンニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（200 mg）、３－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン（186 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（30.2 mg）およびトルエン（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＝３６／６４→６３／３７（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（34.35 mg）を橙色油状物として得た。
合成例８９
２－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）酢酸エチル
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（191.6 mg）、アセト酢酸エチル（126 mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（11.22 mg）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノー２’－メチルビフェニル（31.24mg）、リン酸三カリウム（424.5mg）およびトルエン（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（135 mg）を茶色固体として得た。
合成例９０
２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例８９で得られた２－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）酢酸エチル（50 mg）、水酸化リチウム一水和物（10.7mg）および１，４－ジオキサン（1 mL）と水（1 ｍL）の混合物を６０℃で１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を加え、生じた白色固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた白色固体（30 mg）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール，アンモニウム塩（31.6 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（39.9 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（0.6 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.1 mg）を黄色油状物として得た。
合成例９１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　水素化アルミニウムリチウム（14.6 mg）およびテトラヒドロフラン（1 mL）の混合物に、合成例８９で得られた２－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）酢酸エチル（50 mg）を０℃で加え、１時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を室温で注意深く加えた後、室温で攪拌した。反応混合物を濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（3.26 mg）を黄色油状物として得た。
合成例９２
５－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例３４の工程Ｃで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100 mg）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（112.8 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（7.9 mg）、炭酸カリウム（100.8 mg）、水（1 mL）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（53.4 mg）を茶色アモルファスとして得た。
合成例９３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例９２で得られた５－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（47.3 mg）、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（0.5 mL）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（43.7 mg）を茶色アモルファスとして得た。
合成例９４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９３で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（31.9 mg）、ギ酸（0.076 mL）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（0.163 mL）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣に、ギ酸（0.076 mL）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（0.163 mL）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝１０／９０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（8.68 mg）を薄黄色アモルファスとして得た。
合成例９５
４－（（２－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－５－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジクロロ安息香酸メチル
　ピバルアルデヒドの代わりに、３，５－ジクロロ－４－ホルミル安息香酸メチルを用いて、合成例１１の工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（890 mg）を茶色固体として得た。
合成例９６
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－４－（２，６－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９５で得られた４－（（２－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－５－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジクロロ安息香酸メチル（890 mg）およびテトラヒドロフラン（9 mL）の混合物を０℃で３０分攪拌した後、水素化アルミニウムリチウム（95.6 mg）を０℃で加え、室温になるまで３時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を室温で注意深く加えた後、室温で３０分攪拌した。反応混合物を濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物（648.3 mg）を橙色固体として得た。
合成例９７
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－４－（２，６－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９６で得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－４－（２，６－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（100.4 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（88.0 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13.0 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）、水（3 mL）および１，４－ジオキサン（3 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１２時間４５分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→４０／６０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（9.4 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例９８
２－アセトアミド－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２２の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（50 mg）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（1.9 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（2.6 mg）、炭酸カリウム（74.6 mg）、酢酸（8.3 μL）および１，４－ジオキサン（1 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（0.2 mL）を加えて攪拌したのち、珪藻土（200 mg）、酢酸エチル（3 mL）を加えて攪拌した。混合物を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.5 mg）を無色固体として得た。
合成例９９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.7 mg）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（52.9 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（38.1 mg）、炭酸カリウム（138.2 mg）、イミダゾリジン－２－オン（86.1 mg）およびＮ－メチルピロリドン（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロウェーブを照射して、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例１００
２－（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.7 mg）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（52.9 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（38.1 mg）、炭酸カリウム（138.2 mg）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（79.9 mg）およびジメチルスルホキシド（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロウェーブを照射して、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（5.1 mg）を茶色固体として得た。
合成例１０１
２－アセトアミド－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１８で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（20 mg）、ピリジン（25 μL）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（1.53 mg）およびトルエン（0.4 mL）の混合物に無水酢酸（11.8 μL）を室温で加え、１時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（14.69 mg）を白色固体として得た。
合成例１０２
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの代わりに、合成例２７の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを用いて、合成例１８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（320 mg）を茶色固体として得た。
合成例１０３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１０２で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（40 mg）およびテトラヒドロフラン（0.8 mL）の混合物にイソシアン酸 ２－クロロエチル（53.5 μL）を室温で加え、８０℃で終夜攪拌した。次いで、反応混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（52.0 mg）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.66 mg）を白色固体として得た。
合成例１０４
３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いて、合成例２２の工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（400 mg）を黄色固体として得た。
合成例１０５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（136.2 μL）およびテトラヒドロフラン（0.8 mL）の混合物に、０℃でｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（532 μL, 1.55 Mヘキサン溶液）を加え、１０分間攪拌後、ビス［（ピナコラト）ボリル］メタン（80 mg）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（36.74 μL）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に昇温し、減圧下濃縮した。残渣に合成例１０４で得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（73.6 mg）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）、１，４－ジオキサン（0.8 mL）および水（0.8 mL）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝６０／３０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.85 mg）を無色油状物として得た。
合成例１０６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１１の工程Ｃで得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.7 mg）、１Ｈ－ピラゾール（40.8 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（38.1 mg）、炭酸カリウム（110.6 mg）およびＮ－メチルピロリドン（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロウェーブを照射して、１６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝６０／４０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（7.0 mg）を薄茶色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例１０７～２１４の化合物を製造した。
合成例１０７
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．６７　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１０８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５０．４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１０９
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４７．６　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１１０
Ｎ－シクロプロピル－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．０　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１１１
Ｎ－シクロプロピル－４－（２，６－ジクロロベンジル）－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２８．８　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１１２
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７８．０　ｍｇ、白色固体
合成例１１３
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４８．０　ｍｇ、白色固体
合成例１１４
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（３，３－ジメチルブチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．６　ｍｇ、茶色固体
合成例１１５
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量２０．８２　ｍｇ、黄色固体
合成例１１６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量３．４８　ｍｇ、黄色固体
合成例１１７
（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．５　ｍｇ、茶色固体
合成例１１８
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量６２．１５　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１１９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（（エトキシイミノ）メチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．０３　ｍｇ、黄色固体
合成例１２０
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２１．８　ｍｇ、茶色固体
合成例１２１
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．９　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例１２２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１．４３　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１２３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３．４　ｍｇ、白色固体
合成例１２４
４－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５４．９　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例１２５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４５．０２　ｍｇ、茶色固体
合成例１２６
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－エチルブチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４２．５　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例１２７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６５．１１　ｍｇ、茶色固体
合成例１２８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．７１　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１２９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．９　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例１３０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量５．７３　ｍｇ、黄色固体
合成例１３１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－３－フェニル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．２４　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１３２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（（（２－モルホリノ－２－オキソエトキシ）イミノ）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．２７　ｍｇ、白色固体
合成例１３３
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．１　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例１３４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．１３　ｍｇ、薄黄色固体
合成例１３５
Ｎ，２－ジシクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１９００．１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１３６
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）安息香酸メチル
収量１２．３２　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１３７
４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量１４．５１　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１３８
Ｎ－シクロプロピル－４－（２，６－ジクロロベンジル）－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．７　ｍｇ、茶色固体
合成例１３９
Ｎ－シクロプロピル－４－（４－フルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３７．７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量５０．６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４１
３－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１５．８６　ｍｇ、白色固体
合成例１４３
Ｎ－シクロプロピル－３－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２５．３４　ｍｇ、白色固体
合成例１４４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（２－エトキシビニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２８．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－（２－エトキシビニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．８　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４６
４－（（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量１５　ｍｇ、黄色油状物
合成例１４７
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－エチルブチル）－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３９．３　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例１４８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－オキソ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５８．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１４９
（４－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量１．３７　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１５０
３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．０７　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１５１
３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３．７６　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例１５２
Ｎ，３－ジシクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３８．６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１５３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．７６　ｍｇ、白色アモルファス
合成例１５４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（イソプロピルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．９５　ｍｇ、黄色固体
合成例１５５
（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸 ｔｅｒｔ－ブチル
収量１２．１８　ｍｇ、無色固体
合成例１５６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．８４　ｍｇ、黄色固体
合成例１５７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．３６　ｍｇ、白色固体
合成例１５８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．８４　ｍｇ、白色固体
合成例１５９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．１６　ｍｇ、白色固体
合成例１６０
（Ｅ）－３－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．４１　ｍｇ、白色固体
合成例１６１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（ヒドロキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．０　ｍｇ、白色固体
合成例１６２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量０．７５　ｍｇ、黄色油状物
合成例１６３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．９９　ｍｇ、白色固体
合成例１６４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．７９　ｍｇ、白色固体
合成例１６５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．３４　ｍｇ、白色固体
合成例１６６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（イソプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１．６８　ｍｇ、白色固体
合成例１６７
Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．６１　ｍｇ、白色固体
合成例１６８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．５８　ｍｇ、白色固体
合成例１６９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２０．５６　ｍｇ、白色アモルファス
合成例１７０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．８７　ｍｇ、白色固体
合成例１７１
２－（４－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．８４　ｍｇ、白色固体
合成例１７２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．１３　ｍｇ、黄色固体
合成例１７３
２－（３－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．０７　ｍｇ、黄色固体
合成例１７４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．０３　ｍｇ、黄色固体
合成例１７５
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量３．６５　ｍｇ、黄色固体
合成例１７６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．７　ｍｇ、白色固体
合成例１７７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２０．３３　ｍｇ、茶色固体
合成例１７８
２－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．４５　ｍｇ、赤色固体
合成例１７９
２－（５－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．９６　ｍｇ、白色固体
合成例１８０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．８１　ｍｇ、白色固体
合成例１８１
２－シクロブチル－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１９　ｍｇ、茶色油状物
合成例１８２
２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．１０　ｍｇ、黄色固体
合成例１８３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１８４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．２０　ｍｇ、黄色固体
合成例１８５
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．０５　ｍｇ、茶色固体
合成例１８６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリミジン－５－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３．１７　ｍｇ、白色固体
合成例１８７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－ウレイド－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．８１　ｍｇ、黄色固体
合成例１８８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（ピラジン－２－イルメチル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３７．８４　ｍｇ、黄色固体
合成例１８９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリダジン－４－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１７．６４　ｍｇ、白色固体
合成例１９０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５８．１　ｍｇ、茶色固体
合成例１９１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリダジン－３－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３８．２３　ｍｇ、黄色固体
合成例１９２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５９．４　ｍｇ、茶色固体
合成例１９３
２－（２－アミノフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．３　ｍｇ、白色固体
合成例１９４
２－（３－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１１　ｍｇ、白色固体
合成例１９５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１９．９　ｍｇ、薄茶色固体
合成例１９６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．５　ｍｇ、白色固体
合成例１９７
２－（４－カルバモイルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．３　ｍｇ、黄色固体
合成例１９８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．２４　ｍｇ、白色固体
合成例１９９
２－（２－アミノ－６－カルバモイルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．６９　ｍｇ、黄色油状物
合成例２００
２－（４－アミノピリミジン－２－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量７　ｍｇ、薄黄色固体
合成例２０１
２－（２－アミノピリミジン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４．７　ｍｇ、薄黄色固体
合成例２０２
２－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量７．７　ｍｇ、薄黄色固体
合成例２０３
２－（６－アミノピリジン－２－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量９．６　ｍｇ、白色固体
合成例２０４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．８　ｍｇ、薄黄色固体
合成例２０５
２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．２　ｍｇ、白色固体
合成例２０６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．２４　ｍｇ、黄色油状物
合成例２０７
２－（２－カルバモイルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．３７　ｍｇ、白色固体
合成例２０８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－（２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．９６　ｍｇ、白色固体
合成例２０９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．５８　ｍｇ、黄色油状物
合成例２１０
２－（２－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．９　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２１１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－（２－ウレイドピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．６２　ｍｇ、白色固体
合成例２１２
２－（２－アミノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．５　ｍｇ、白色固体
合成例２１３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．６　ｍｇ、白色固体
合成例２１４
２－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．０　ｍｇ、茶色固体
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例２１５～２５８の化合物を製造した。
合成例２１５
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量２８．０８　ｍｇ、白色固体
合成例２１６
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリジン－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量２９．９　ｍｇ、白色固体
合成例２１７
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリジン－４－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量１６．６　ｍｇ、白色固体
合成例２１８
（Ｓ）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３０．８２　ｍｇ、白色固体
合成例２１９
（Ｒ）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３３．２２　ｍｇ、白色固体
合成例２２０
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピラジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３０．３６　ｍｇ、白色固体
合成例２２１
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３６．６７　ｍｇ、白色固体
合成例２２２
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３９．３６　ｍｇ、白色固体
合成例２２３
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量１５．０　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２２４
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－Ｎ３－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３０．５９　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２２５
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量８．０　ｍｇ、白色固体
合成例２２６
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量２５．３９　ｍｇ、白色固体
合成例２２７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．３　ｍｇ、白色固体
合成例２２８
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－Ｎ３－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量１０．１　ｍｇ、白色固体
合成例２２９
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量６．１　ｍｇ、白色固体
合成例２３０
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－Ｎ３－メチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリジン－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３６．４３　ｍｇ、白色アモルファス
合成例２３１
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ３－（ピリミジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量６０．３６　ｍｇ、白色固体
合成例２３２
Ｎ３－（４－シアノベンジル）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量４９．４８　ｍｇ、白色固体
合成例２３３
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（２－フルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量６９．４４　ｍｇ、白色固体
合成例２３４
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量７９．０５　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２３５
Ｎ６－シクロプロピル－Ｎ３－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，６－ジカルボキサミド
収量３１．６　ｍｇ、白色固体
合成例２３６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（ピラジン－２－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．４８　ｍｇ、白色固体
合成例２３７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．６　ｍｇ、白色固体
合成例２３８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ビニル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．５３　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２３９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２００．７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２４０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（チアゾール－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３．３７　ｍｇ、白色固体
合成例２４１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（ピペリジン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量８．６８　ｍｇ、白色固体
合成例２４２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．４１　ｍｇ、淡黄色油状物
合成例２４３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．９５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２４４
（Ｅ）－３－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ビニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２．１７　ｍｇ、黄色固体
合成例２４５
（Ｅ）－３－（２－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）ビニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．７８　ｍｇ、黄色アモルファス
合成例２４６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピルビニル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．５７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２４７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（ピリジン－３－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．０　ｍｇ、白色固体
合成例２４８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．３　ｍｇ、白色固体
合成例２４９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１．７１　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例２５０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．０　ｍｇ、白色固体
合成例２５１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．０　ｍｇ、白色固体
合成例２５２
（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－２－メチルアクリル酸
収量６４．５５　ｍｇ、黄色固体
合成例２５３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．２５　ｍｇ、黄色固体
合成例２５４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（２－メチル－３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．９３　ｍｇ、白色固体
合成例２５５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．０３　ｍｇ、薄橙色アモルファス
合成例２５６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．６６　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２５７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（イソプロピルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．７５　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２５８
（Ｅ）－３－（３－（（シアノメチル）（メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．６３　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２５９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（（ピリジン－３－イルオキシ）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（54.4 mg）、ピリジン－３－オール（48.5 mg）、トリフェニルホスフィン（66.9 mg）およびテトラヒドロフラン（2 mL）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（50.6 μL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（5.2 mg）を白色固体として得た。
合成例２６０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（フェノキシメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　ピリジン－３－オールの代わりに、フェノールを用いて、合成例２５９と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（7.53 mg）を黄色固体として得た。
合成例２６１
３－シアノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例７で得られたＮ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（63.7 mg）およびメタノール（2 mL）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（27.8 mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（1 mL）およびプロピルホスホン酸無水物 酢酸エチル溶液（357 μL）を加え、５０℃で１０時間加熱攪拌した。反応混合物に水および１Ｍ塩酸（1 mL）を加え、酢酸エチル（15 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（12.13 mg）を白色固体として得た。
合成例２６２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（160.2 mg）、テトラヒドロフラン（3 mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（0.3 mL）の混合物を０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（0.269 mL）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（0.187 mL）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体、テトラヒドロフラン（4 mL）およびメタノール（4 mL）の混合物に、１０％パラジウム／炭素（80 mg、約55％水湿潤品）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を濃縮することで、３－（アミノメチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（160 mg）を茶色アモルファスとして得た。得られた３－（アミノメチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（63.9 mg）およびジクロロメタン（1.2 mL）の混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（0.11 mL）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロリド（0.0495 mL）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（56.4 mg）を白色固体として得た。
合成例２６３
Ｎ－シクロプロピル－３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキサミド）メチル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２６２で得られた３－（アミノメチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（63.9 mg）およびジクロロメタン（1.2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）、トリエチルアミン（0.11 mL）および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（65.7 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（39.7 mg）を白色固体として得た。
合成例２６４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例７で得られたＮ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（63.7 mg）およびテトラヒドロフラン（1 mL）の混合物に、メチル（（メチルスルフィニル）メチル）スルファン（30.5 μL）および水酸化ナトリウム（8.8 mg）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（15 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣および脱水メタノール（0.4 mL）の混合物に、塩化水素メタノール溶液（塩化水素５－１０％含有, 1.69 mL）を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、脱水メタノール（0.4 mL）および塩化水素メタノール溶液（塩化水素５－１０％含有, 3.31 mL）を加え、４５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、１，４－ジオキサン（1 mL）、水（0.5 mL）および水酸化リチウム一水和物（42.0 mg）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（19.1 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（15.3 mg）およびモルホリン（13.0 μL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１→１／１→クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、減圧下乾燥して、標題化合物（3.46 mg）を白色固体として得た。
合成例２６５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド（12％テトラヒドロフラン溶液, 約1 mol/L, 0.29 mL）に合成例８で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸メチル（25.0 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（1 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（5.99 mg）を白色固体として得た。
合成例２６６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（２－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ビニル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５０７で得られた （Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（43.1 mg）の１，２－ジクロロエタン（1 mL）溶液に、メタンスルホン酸（45.5 μL）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム（15 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（25.37 mg）を白色固体として得た。
合成例２６７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　シアノメチルホスホン酸ジエチル（333.88 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL） 溶液に、 水素化ナトリウム（125.64 mg, 60% 純度）を０－５℃で加えた。０－５℃で３０分間攪拌した後、合成例７で得られたＮ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（400 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を０－５℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、希硫酸を加えｐＨを３－４とした後、水（30 mL）で希釈し、酢酸エチル（10 mL ×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル （5 mL）で懸濁させ、ろ取することで、白色固体（210 mg）を得た。得られた白色固体（160 mg）およびエタノール （5 mL）の混合物に、ヒドロキシルアミン（61.93 mg, 50% 純度）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に１，４－ジオキサン（5 mL）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（110.44 mg）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（103.69 mg）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物に１，１’－カルボニルジイミダゾール （110.44 mg） および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（103.69 mg）をさらに加え、１００℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合物に、希硫酸を加えｐＨを３－４とした後、水（10 mL）で希釈し、酢酸エチル（15 mL ×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Welch Xtimate C18 (25mm×150mm, 5μm); アセトニトリル／０．２２５％ギ酸水溶液＝４０／６０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（28.4 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例２６８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（２－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（360.4 mg）およびＮ, Ｎ－ジメチルアセトアミド（4 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（381.4 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（45.9 mg）およびアセトヒドラジド（148.2 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、１Ｍ塩酸を加え、固体をろ取後、減圧下乾燥し、（Ｅ）－３－（３－（２－アセチルヒドラジネイル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（400.6 mg）を白色固体として得た。得られた（Ｅ）－３－（３－（２－アセチルヒドラジネイル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（104.1 mg）、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド（101.1 mg）および１，４－ジオキサン（2 mL）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にエタノールを加え、固体をろ取後、エタノールで洗浄し、標題化合物（51.5 mg）を茶色固体として得た。
合成例２６９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例２６８で得られた（Ｅ）－３－（３－（２－アセチルヒドラジネイル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（104.1 mg）、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（65.5 mg）および１，４－ジオキサン（2 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（7.61 mg）を白色固体として得た。
合成例２７０
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　ピバルアルデヒドの代わりに、２－メトキシ－２－メチルプロパナールを用いて、合成例１１の工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（962 mg）を白色固体として得た。
合成例２７１
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの代わりに、合成例２７０で得られた２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを用いて、合成例１４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（5.3 mg）を白色固体として得た。
合成例２７２
２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　シクロプロピルアミンの代わりに、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを用いて、合成例１１の工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（3.60 g）を白色固体として得た。
合成例２７３
２－ブロモ－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　シクロプロピルアミンの代わりに、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを用いて、合成例２２の工程Ｃと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（3.90 g）を白色固体として得た。
合成例２７４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５９で得られたＮ－シクロプロピル－２－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（83.6 mg）、ピペリジン（0.0297 mL）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、酢酸（0.0429 mL）を室温で加え、室温で５分間攪拌した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（79.5 mg）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（24.42 mg）を薄茶色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例２７５～２７７の化合物を製造した。
合成例２７５
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量６１．９　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２７６
Ｎ６－シクロプロピル－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量６０．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２７７
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量３４．２４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２７８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（188.2 mg）に、メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍテトラヒドロフラン：トルエン溶液（１：３）, 2.143 mL）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出し、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（8.3 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例２７９
２－シアノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（188.2 mg）に、アンモニア水（4 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（5 mL）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体のピリジン（4 mL）溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（1.400 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出し、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた残渣にメタノール（10 mL）を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（190.1 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例２８０
２－（１－アミノプロピル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（ラセミ体）
　合成例１で得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（752.8 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（769.7 mg）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（10 mL）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（585.2 mg）、３Ｈ－［１，２，３］－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（272.2 mg）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（575.1 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ塩酸（30mL）を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、淡黄褐色固体を得た。得られた淡黄褐色固体（195.7 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、2 mL）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（347.5 mg）、メタノール（5 mL）、水（1 mL）を加え、加熱還流下１０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（15 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた残渣に亜鉛（粉末）（327.0 mg）、酢酸（5 mL）を加え、室温で１６時間攪拌した。クロロホルム（10 mL）を加え、セライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮した。反応混合物に飽和アンモニア水（2 mL）を加え、減圧下濃縮した。水（1 mL）、メタノール（1 mL）、クロロホルム（5 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→４０／６０（ｖ／ｖ））で精製した。得られた固体にアセトニトリル（2 mL）を加え懸濁させ、ろ取することで２－（１－アミノプロピル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（9.61 mg）を白色固体として得た。得られた２－（１－アミノプロピル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（3.66 mg）に、４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（0.1 mL）を加え、室温で５分間攪拌した後、減圧下濃縮することで、標題化合物（4.03 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例２８１～３１７の化合物を製造した。
合成例２８１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３２．３　ｍｇ、白色固体
合成例２８２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１７．２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２８３
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２８４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．０４　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例２８５
２－（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２８６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．７５　ｍｇ、白色固体
合成例２８７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４．２　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２８８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリミジン－５－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．３１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２８９
２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２９０
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．７１　ｍｇ、白色固体
合成例２９１
２－（２－アミノ－５－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．４２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例２９２
２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．０　ｍｇ、白色固体
合成例２９３
２－（２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．０　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２９４
２－（４－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２０．５　ｍｇ、黄色固体
合成例２９５
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－フルオロピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３０．１　ｍｇ、黄色固体
合成例２９６
２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．７９　ｍｇ、白色固体
合成例２９７
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２１．８　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２９８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．１　ｍｇ、淡黄色固体
合成例２９９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．７３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３００
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（５－メトキシピラジン－２－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．０１　ｍｇ、白色固体
合成例３０１
２－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３０２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．８３　ｍｇ、茶色固体
合成例３０３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（５－メチルピラジン－２－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．１１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３０４
Ｎ－シクロプロピル－２－（５－フルオロピラジン－２－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．０　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３０５
２－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．５９　ｍｇ、白色固体
合成例３０６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３０．１　ｍｇ、黄色固体
合成例３０７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１６．１　ｍｇ、白色固体
合成例３０８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．８９　ｍｇ、淡黄色固体
合成例３０９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．１６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３１０
２－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．２　ｍｇ、淡黄色固体
合成例３１１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．６５　ｍｇ、白色固体
合成例３１２
２－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．０８　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３１３
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１３．４　ｍｇ、白色固体
合成例３１４
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量５．１　ｍｇ、白色固体
合成例３１５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１２．８　ｍｇ、白色固体
合成例３１６
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量８．３６　ｍｇ、白色固体
合成例３１７
２－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３１８
Ｎ－シクロプロピル－２，７－ジヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（1.98 g）、ジクロロメタン（80 mL）および酢酸（12 mL）の混合物を０℃に冷却し、イソブチルアルデヒド（1.826 mL）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.09 g）をゆっくり加え、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（30 mL）を加え、クロロホルム（60 mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、メタントリカルボン酸トリエチル（2.87 g）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（6.005 mL）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ, Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）およびシクロプロピルアミン（3.073 mL）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にイソプロパノール（20 mL）を加え懸濁させ、ろ取することで標題化合物（715.80 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３１９～３６０の化合物を製造した。
合成例３１９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６５．９４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３２０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９４．２４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３２１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．６３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３２２
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－フルオロピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．４７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３２３
２－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．１４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３２４
２－（（６－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．１７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３２５
２－（（２－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．５１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３２６
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３６．６１　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例３２７
（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２．４２　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例３２８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（３－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６５．２　ｍｇ、白色固体
合成例３２９
２－（（６－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．３　ｍｇ、白色固体
合成例３３０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．０４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２８．０５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．６　ｍｇ、淡黄色固体
合成例３３３
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２０．５９　ｍｇ、茶色固体
合成例３３４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２１．７３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－（モルホリン－４－カルボニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４６．３２　ｍｇ、白色固体
合成例３３６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（５－プロピルピラジン－２－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３７
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．８１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３８
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－エトキシピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．７７　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３３９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４０．８　ｍｇ、茶色固体
合成例３４０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３４１
（Ｒ）－２－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．１　ｍｇ、茶色固体
合成例３４２
（Ｓ）－２－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１．２１　ｍｇ、茶色固体
合成例３４３
２－（シクロヘキシルアミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３８．８４　ｍｇ、薄茶色アモルファス
合成例３４４
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．０　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３４５
２－（（６－カルバモイルピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．８　ｍｇ、茶色固体
合成例３４６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１７．６９　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例３４７
７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３６．６　ｍｇ、白色固体
合成例３４８
７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２８．７　ｍｇ、白色固体
合成例３４９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１．５６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３５０
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５．５４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３５１
２－（（２－カルバモイルピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．３４　ｍｇ、白色固体
合成例３５２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－（（５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５４．９６　ｍｇ、薄橙色固体
合成例３５３
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－（（２，２－ジフルオロエチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２．３５　ｍｇ、白色固体
合成例３５４
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．５１　ｍｇ、白色固体
合成例３５５
Ｎ－シクロプロピル－２－（（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２５．２７　ｍｇ、白色固体
合成例３５６
Ｎ－シクロプロピル－２－（（６－フルオロピラジン－２－イル）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．６９　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３５７
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．１　ｍｇ、白色固体
合成例３５８
２－（（５－（（シアノメチル）（メチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３２．９　ｍｇ、白色固体
合成例３５９
２－（（５－（４－シアノピペリジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３０．３　ｍｇ、白色固体
合成例３６０
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（（５－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．０８　ｍｇ、淡黄色固体
合成例３６１
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－２－（オキサゾール－２－イルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例１８で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（95.8 mg）、ピリジン（72.6 μL）およびジクロロメタン（3 mL）の混合物に、クロロギ酸－４－フルオロフェニル（121 μL）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にピリジン（2 mL）、１，４－ジオキサン（1 mL）および２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（65.0 μL）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１ （ｖ／ｖ）で精製した。得られた残渣（60.0 mg）のメタノール（2 mL）溶液に、濃塩酸／メタノール（0.6 mL／0.6 mL）を0 ℃で加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝４５／５５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（12.38 mg）を白色固体として得た。
合成例３６２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例１８で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（31.9 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、(クロロメチレン)ジメチルイミニウム塩化物（25.6 mg）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。ろ物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）、酢酸エチル（5 mL）で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（7.34 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３６３の化合物を製造した。
合成例３６３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２２．８５　ｍｇ、白色固体
合成例３６４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　イソブチルアルデヒドの代わりに、１－フルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒドを用いて、合成例５ないし合成例１０と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（40.8 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３６５～３８０の化合物を製造した。
合成例３６５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５５．７８　ｍｇ、白色固体
合成例３６６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７２．６　ｍｇ、白色固体
合成例３６７
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１．６４　ｍｇ、白色固体
合成例３６８
（Ｅ）－３－（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．０９　ｍｇ、白色固体
合成例３６９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２７．９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４９．３　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９２．６　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９０．５　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７３
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４５．５　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７４
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７５
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２．８９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７６
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．９３　ｍｇ、白色固体
合成例３７７
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１７．９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７８
（Ｅ）－３－（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３５．８７　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３７９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．６７　ｍｇ、白色固体
合成例３８０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．４５　ｍｇ、白色固体
合成例３８１
（Ｅ）－４－（シクロブチルメチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）４－（シクロブチルメチル）－Ｎ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　イソブチルアルデヒドの代わりに、シクロブタンカルバルデヒドを用いて、合成例５ないし合成例７と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（354 mg）を黄色固体として得た。
（工程Ｂ）（Ｅ）－４－（シクロブチルメチル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（426.36 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL） 溶液に、 水素化ナトリウム（107.15 mg, 60% 純度）を０－５℃で加えた。０－５℃で３０分間攪拌した後、合成例３８１の工程Ａで得られた４－（シクロブチルメチル）－Ｎ－シクロプロピル－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（354 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を０－５℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、希硫酸を加えｐＨを３－４とした後、水（20 mL）で希釈し、析出した固体をろ取し、水（5 mL）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル （5 mL）で洗浄した。得られた固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／エタノール （5 mL／0.5 mL）で懸濁させ、ろ取し、ヘキサン（5 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物（228.5 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３８２～３８３の化合物を製造した。
合成例３８２
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３３．２　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３８３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２５．４１　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３８４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシプロピル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ）
合成例３８５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシプロピル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ）
　イソブチルアルデヒドの代わりに、２－メトキシプロパナールを用いて、合成例５、合成例６、合成例７および合成例３８１の工程Ｂと実質的に同様の反応を実施して、（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（２－メトキシプロピル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドのラセミ混合物（920 mg）を得た。このラセミ混合物をＳＦＣ (装置:  Waters Prep 80q, カラム: DAICEL CHIRALCEL OD-H(30mmφ×250mm, 5μm), カラム温度: 38℃, 移動相: 二酸化炭素/エタノール(0.1%アンモニア水(28%)) = 70/30, 流速: 70 mL/min)で光学分割した。保持時間１７分の分画（Isomer A）と保持時間１９分の分画（Isomer B）を減圧下濃縮し、得られた固体をそれぞれメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（2 mL）で懸濁させ、減圧下濃縮することで、標題化合物（Isomer A, 70.3 mg）を白色固体として、標題化合物（Isomer B, 102.0 mg）を白色固体としてそれぞれ得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３８６～３８７の化合物を製造した。
合成例３８６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．３　ｍｇ、白色アモルファス
合成例３８７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３３．３　ｍｇ、白色固体
合成例３８８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ）
合成例３８９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ）
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドのラセミ混合物を製造した。このラセミ混合物をＳＦＣ(装置:  Waters Prep 80, カラム: DAICEL CHIRALPAK IG(30mmφ×250mm, 10μm), カラム温度: 40℃, 移動相: 二酸化炭素/イソプロパノール= 60/40, 流速: 80 mL/min)で光学分割した。保持時間９．３４分の分画（Isomer A）と保持時間１２．４０分の分画（Isomer B）を減圧下濃縮し、標題化合物（Isomer A, 136.3 mg）を白色固体として、標題化合物（Isomer B, 82.6 mg）を白色固体としてそれぞれ得た。
合成例３９０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　イソブチルアルデヒドの代わりに、２－フルオロ－２－メチルプロパナールを用いて、合成例５、合成例６、合成例７および合成例３８１の工程Ｂと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（165.3 mg）を白色固体として得た。
合成例３９１
Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ネオペンチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
　１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（1.34 g）およびトリフルオロ酢酸（5 mL）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.24 g）およびピバルアルデヒド（3.313 mL）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（50 mL）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製した。得られた固体（1.79 g）に、メタントリカルボン酸トリエチル（2.65 g）、トリエチルアミン（3.667 mL）およびトルエン（10 mL）を加え、加熱還流下４０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製した。得られた固体（2.71 g）に、シクロプロピルアミン（2.737 mL）およびＮ, Ｎ－ジメチルアセトアミド（10 mL）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化アンモニウム（841.0 mg）および水（25 mL）を加えた。析出した固体をろ取し、水（20 mL）で洗浄後、減圧下乾燥することで、標題化合物（2.00 g）を黄色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３９２～３９３の化合物を製造した。
合成例３９２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－１０－ネオペンチル－９－オキソ－９，１０－ジヒドロピラジノ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
収量５４．５８　ｍｇ、黄色固体
合成例３９３
Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－８－メトキシ－１－ネオペンチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
収量３０．５２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例３９４
Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ネオペンチル－２，８－ジオキソ－１，２，７，８－テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
　合成例３９３で得られたＮ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－８－メトキシ－１－ネオペンチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（115.6 mg）およびアセトニトリル（3 mL）の混合物に、クロロトリメチルシラン（0.0838 mL）、ヨウ化カリウム（149.4 mg）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製後、得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物（26.0 mg）を白色固体として得た。
合成例３９５
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　合成例３で得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（419.5 mg）のＮ, Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（213.6 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。水（5 mL）を加え、析出した固体をろ取し、水（5 mL）、ジイソプロピルエーテル（1 mL）で洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物（294.9 mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝3.12分
LC/MS(ESI+) m/z; 498.4, 500.4 [M+H]+
（工程Ｂ）Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３９５の工程Ａで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（49.8 mg）、（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸 ピナコール エステル（59.4 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（6.5 mg）、炭酸カリウム（69.1 mg）、水（0.1 mL）および１，４－ジオキサン（0.4 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（1 mL）、クロロホルム（10 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。ジエチルエーテルを加え、固体をろ取することで、標題化合物（9.45 mg）を白色固体として得た。
合成例３９６
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３９５の工程Ｂで得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（39.6 mg）の酢酸（1 mL）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（44.0 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.64 mg）を白色固体として得た。
合成例３９７
Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－１，６－ジカルボキサミド
　合成例３９６で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（21.2 mg）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（35.4 mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（6.95 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例３９８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例３９６で得られたＮ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（21.2 mg）のジメチルスルホキシド（0.5 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.0314ｍL）、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２－トリフルオロエチル（9.7 μL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液水溶液（2.0 mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（0.52 mg）を薄茶色油状物として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例３９９の化合物を製造した。
合成例３９９
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．２３　ｍｇ、白色固体
合成例４００
Ｎ－シクロプロピル－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，５］ピラゾロ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－７－カルボキサミド
（工程Ａ）（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　合成例３９５の工程Ａで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（2.49 g）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（2.01 g）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（325.9 mg）、炭酸カリウム（2.07 g）の１，４－ジオキサン（24 mL）／水（6 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）、クロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標題化合物（1.35 g）を茶色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.80分
LC/MS(ESI+) m/z; 446.1 [M+H]+
（工程Ｂ）（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　合成例４００の工程Ａで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（1.35 g）のｔｅｒｔ-ブタノール（12 mL）溶液に、水（4 mL）、オスミウム（VI）酸カリウム二水和物（57.7 mg）および４－メチルモルホリン Ｎ－オキシド（50%水溶液, 0.629 mL）を加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（1.29 g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（30 mL）を加え、析出した固体をろ取し、ろ物を水（30 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで、標題化合物（1.21 g）を褐色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2,73分
LC/MS(ESI+) m/z; 447.9 [M+H]+
（工程Ｃ）Ｎ－シクロプロピル－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，５］ピラゾロ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－７－カルボキサミド
　合成例４００の工程Ｂで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（89.5 mg）にテトラヒドロフラン（3 mL）、水素化ホウ素ナトリウム（15.1 mg）、メタノール（0.2 mL）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（2 mL）、水素化ナトリウム（26.2 mg, 55% 純度, 流動パラフィン分散）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジエチルエーテル（2 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取することで、標題化合物（12.04 mg）を白色固体として得た。
合成例４０１
Ｎ－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－６－ネオペンチル－２，７－ジオキソ－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピリミド［１’，２’：１，５］ピラゾロ［３，４－ｄ］［１，３］オキサゼピン－８－カルボキサミド
（工程Ａ）（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　合成例４００の工程Ａで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（409 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体 （約0.94 mol/Lテトラヒドロフラン溶液, 2.4mL）を加え、室温で1５時間攪拌した。反応混合物にペルオキソほう酸ナトリウム四水和物（708mg）および水酸化ナトリウム水溶液（4.6mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（4.0 mL）を加え、酢酸エチル（15 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝４／１→クロロホルム（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（57.0 mg）を黄色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.57分
LC/MS(ESI+) m/z; 464.1 [M+H]+
（工程Ｂ）Ｎ－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－６－ネオペンチル－２，７－ジオキソ－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピリミド［１’，２’：１，５］ピラゾロ［３，４－ｄ］［１，３］オキサゼピン－８－カルボキサミド
　合成例４０１の工程Ａで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（46 mg）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.4 mL）、水素化ナトリウム（14 mg, 55% 純度, 流動パラフィン分散）を加え、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３０／７０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.8 mg）を白色固体として得た。
合成例４０２
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）２－アミノ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　２，４－ジメトキシベンジルアミン（1.506 mL）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.701 mL）のジクロロメタン（20 mL）溶液に－１０℃でブロモアセチルブロミド（0.866 mL）を滴下し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（10 mL）を加えた。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮することで、２－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）アセトアミドを褐色固体として得た。得られた２－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）アセトアミドのエタノール（40 mL）溶液に、マロノニトリル（0.666 mL）および炭酸カリウム（4.15 g）を加え、室温で３０分間攪拌した後、加熱還流下３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（10 mL）を加え、クロロホルム（100 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３／２）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル（5 mL）で懸濁させ、固体をろ取することで、標題化合物（1.05 g）を淡黄色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.61分
LC/MS(ESI+) m/z; 274.1 [M+H]+
（工程Ｂ）６－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－（ネオペンチルアミノ）－４，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　酢酸（10 mL）に０℃でヒドラジン一水和物（2.430 mL）を加え、室温にした後、　合成例４０２の工程Ａで得られた２－アミノ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリル（273.3 mg）を室温で加え、６０℃で２５分間攪拌した。反応混合物に氷水（20 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL ×2）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン（2 mL）、ピバルアルデヒド（0.221 mL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（423.9 mg）および酢酸（0.5 mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（160.6 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.03分
LC/MS(ESI+) m/z; 359.1 [M+H]+
（工程Ｃ）Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４０２の工程Ｂで得られた６－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－（ネオペンチルアミノ）－４，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－オン（161.3 mg）、メタントリカルボン酸トリエチル（135.9 mg）、トリエチルアミン（0.188 mL）およびトルエン（1 mL）の混合物を、加熱還流下１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にシクロプロピルアミン（0.130 mL）およびＮ, Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ塩酸（5 mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。残渣にアニソール（0.201 mL）およびトリフルオロ酢酸（4 mL）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣に酢酸エチル（2 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（22.3 mg）を白色固体として得た。
合成例４０３
Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ネオペンチル－２，８－ジオキソ－１，２，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
（工程Ａ）（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　合成例３９５の工程Ａで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（498.4 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（678.2 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（65.2 mg）、炭酸カリウム（691.1 mg）の１，４－ジオキサン（4 mL）／水（1 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、９０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、クロロホルム（20mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。残渣にジイソプロピルエーテル（5 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取することで、標題化合物（201.9 mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.84分
LC/MS(ESI+) m/z; 518.0 [M+H]+
（工程Ｂ）Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ネオペンチル－２，８－ジオキソ－１，２，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
　合成例４０３の工程Ａで得られた（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（201.9 mg）に１０％パラジウム／炭素（50.0 mg, 約55%水湿潤品）、メタノール（5 mL）および酢酸エチル（5 mL）を加え、水素（1 atm）雰囲気下、室温１６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、減圧下乾燥した。残渣に炭酸カリウム（269.5 mg）および１，４－ジオキサン（10 mL）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、１Ｍ塩酸（4 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取することで、標題化合物（104.1 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４０４の化合物を製造した。
合成例４０４
Ｎ－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－イソブチル－２，８－ジオキソ－１，２，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
収量１５．０　ｍｇ、白色固体
合成例４０５
Ｎ－シクロプロピル－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
　合成例４００の工程Ｂで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－ホルミル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（103 mg）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン （116 mg）のトルエン溶液（0.5 mL）を５時間加熱還流した。反応混合物に酢酸（0.0744 mL）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（195 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3.0 ｍL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮し、淡黄色固体（120 mg）を得た。得られた淡黄色固体（90.5 mg）に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 （0.152mL）および１，４－ジオキサン（0.4mL）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ヘキサン＝９０／５／５ （ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物を白色固体（11.0mg）として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４０６～４１０の化合物を製造した。
合成例４０６
Ｎ－シクロプロピル－８－ヒドロキシ－３－メチル－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
収量９．５５　ｍｇ、白色固体
合成例４０７
Ｎ－シクロプロピル－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
収量１４．９　ｍｇ、白色固体
合成例４０８
Ｎ，３－ジシクロプロピル－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
収量９．２８　ｍｇ、白色固体
合成例４０９
Ｎ－シクロプロピル－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
収量３．７１　ｍｇ、白色固体
合成例４１０
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８－ヒドロキシ－５－ネオペンチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ：３，４－ｄ’］ジピリミジン－７－カルボキサミド
収量２３．１　ｍｇ、淡黄色固体
合成例４１１
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　合成例４０３の工程Ａで得られた（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（88.0 mg）、１，４－ジオキサン（0.8 mL）および水（0.8 mL）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（14.3 mg）を室温で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（81.7 mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.54分
LC/MS(ESI+) m/z; 490.4 [M+H]+
（工程Ｂ）（Ｅ）-（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　合成例４１１の工程Ａで得られた（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（72.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）およびモルホリン（0.0291 mL）を０℃で加え、室温で７０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物（65.2 mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.58分
LC/MS(ESI+) m/z; 559.6 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４１１の工程Ｂで得られた（Ｅ）-（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（2 mL）および４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（2 mL）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え懸濁させ、固体をろ取した。得られた固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、標題化合物（52.9 mg）を白色固体として得た。
合成例４１２
（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
（工程Ａ）５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（5 g）、イソブチルアルデヒド（3.03 g）および１，２－ジクロロエタン（50 mL）の混合物に酢酸（2.4 mL）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（13.6 g）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（10.6 g）を茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.90分
LC/MS(ESI+) m/z; 212.3 [M+H]+
（工程Ｂ）７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボン酸ジエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　合成例４１２の工程Ａで得られた５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（6.80 g）、メタントリカルボン酸トリエチル（9.72 g）、トリエチルアミン（13.5 mL）およびトルエン（35 mL）の混合物を１２０℃で４２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（11.84 g）を茶色油状物として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.86分
LC/MS(ESI+) m/z; 352.4 [M+H]+
（工程Ｃ）６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　合成例４１２の工程Ｂで得られた７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボン酸ジエチル（11.31 g）、シクロプロピルアミン（6.727 mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（70 mL）の混合物を１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（7.38 g）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.78分
LC/MS(ESI+) m/z; 363.4 [M+H]+
（工程Ｄ）６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　合成例４１２の工程Ｃで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（7.32 g）、カリウム トリメチルシラノラート（5.18 g）および１，４－ジオキサン（140 mL）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、１Ｍ塩酸を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（7.09 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.26分
LC/MS(ESI+) m/z; 335.3 [M+H]+
（工程Ｅ）（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　合成例４１２の工程Ｄで得られた６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（1.82 g）、アジ化ジフェニルホスホリル（1.613 mL）、トリエチルアミン（2.091 mL）およびｔｅｒｔ－ブタノール（40 mL）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.031 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件４, 保持時間＝3.13分
LC/MS(ESI+) m/z; 406.5 [M+H]+
（工程Ｆ）（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　合成例４１２の工程Ｅで得られた（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（2.03 g）のＮ, Ｎ－ジメチルアセトアミド（6 mL）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（1.07 g）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物（2.309 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 484.4, 486.4 [M+H]+
（工程Ｇ）（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
　合成例４１２の工程Ｆで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（968.7 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（1.36 g）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（130.4 mg）、炭酸カリウム（1.38 g）の１，４－ジオキサン（8 mL）／水（2 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、クロロホルム（20mL）を加えた。有機層を珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（452.7 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例４１３
（Ｅ）－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
（工程Ａ）（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　合成例４１２の工程Ｇで得られた（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（100.7 mg）、１，４－ジオキサン（2 mL）および水（2 mL）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（16.8 mg）を室温で加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルム（100 mL）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（84.9 mg）を薄黄色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.32分
LC/MS(ESI+) m/z; 476.5 [M+H]+
（工程Ｂ）（Ｅ）－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例４１３の工程Ａで得られた（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（47.6 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（38.1 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（30.6 mg）、トリエチルアミン（0.0418 mL）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（31.5 mg）を０℃で加え、室温で７０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（43.1 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例４１４
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例４１３の工程Ｂで得られた（Ｅ）－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（34.7 mg）および４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（1 mL）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体に酢酸エチルを加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（24.2 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４１５～４２３の化合物を製造した。
合成例４１５
（Ｅ）－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
収量４０．６　ｍｇ、白色固体
合成例４１６
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０．０　ｍｇ、白色固体
合成例４１７
（Ｓ，Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１８．９２　ｍｇ、白色固体
合成例４１８
（Ｒ，Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２４．２６　ｍｇ、淡黄色固体
合成例４１９
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－４－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２．５　ｍｇ、白色固体
合成例４２０
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－４－（シクロプロピルメチル）－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１１．２　ｍｇ、白色固体
合成例４２１
（Ｓ，Ｅ）－２－アミノ－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量８．０４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例４２２
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７．５　ｍｇ、茶色固体
合成例４２３
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１５．１　ｍｇ、淡黄色固体
合成例４２４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－２－ウレイド－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４１１の工程Ｃで得られた（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（44.9 mg）およびテトラヒドロフラン（1 mL）の混合物に、イソシアン酸 ２，２，２－トリクロロアセチル（23.2 μL）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にメタノール（1 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（1 mL）および炭酸カリウム（67.7 mg）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→２０／１→４／１→クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（16.2 mg）を淡黄色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４２５の化合物を製造した。
合成例４２５
（Ｅ）－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸メチル
収量２８．５３　ｍｇ、茶色固体
合成例４２６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　合成例４１２の工程Ｆで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（484.4 mg）にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、室温で１分間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にオルトギ酸トリエチル（10 mL）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、減圧下乾燥した。得られた残渣にエタノール（10 mL）および水素化ホウ素ナトリウム（227.0 mg）を加え、６０℃で６時間攪拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（75.7 mg）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、クロロホルム（30 mL ×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（398.3 mg）を淡褐色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.52分
LC/MS(ESI+) m/z; 398.1, 400.1 [M+H]+
（工程Ｂ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　合成例４２６の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（398.3 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（678.2 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（65.2 mg）、炭酸カリウム（552.8 mg）の１，４－ジオキサン（6 mL）／水（1.5 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（203.4 mg）を茶褐色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.60分
LC/MS(ESI+) m/z; 418.2 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４２６の工程Ｂで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（204.6 mg）、テトラヒドロフラン（1 mL）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.98 mL）の混合物を加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（1 mL）を加え、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（10 mL）、メタノール（1 mL）を加え、珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン（3 mL）、モルホリン（0.171 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（186.9 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（92.15 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４２７～４３２の化合物を製造した。
合成例４２７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７７．１１　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４２８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９１．２８　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４２９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９１．３８　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４３０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６６．１５　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４３１
（Ｅ）－３－（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８７．６　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４３２
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６０．９４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４３３
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
（工程Ａ）（Ｅ）-（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　合成例３９５の工程Ａで得られた（３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（249.2 mg）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（357.2 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（32.6 mg）、炭酸カリウム（345.5 mg）、１，４－ジオキサン（2.5 mL）および水（2.5 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（149.4 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.79分
LC/MS(ESI+) m/z; 530.2 [M+H]+
（工程Ｂ）（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例４３３の工程Ａで得られた（Ｅ）-（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（158.9 mg）および４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（1.5 mL）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物（67.01 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４３４～４４６の化合物を製造した。
合成例４３４
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量４５．５　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例４３５
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４．１８　ｍｇ、白色固体
合成例４３６
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－エチル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１０．７３　ｍｇ、白色固体
合成例４３７
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１０．５　ｍｇ、橙色固体
合成例４３８
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量３７．７３　ｍｇ、白色固体
合成例４３９
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２．５　ｍｇ、淡黄色固体
合成例４４０
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピルビニル）－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１１．１５　ｍｇ、白色固体
合成例４４１
（Ｅ）－２－アミノ－３－（２－シクロヘキシルビニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．１６　ｍｇ、薄茶色固体
合成例４４２
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－メチルブタ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量９．１４　ｍｇ、白色固体
合成例４４３
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量４．９４　ｍｇ、白色固体
合成例４４４
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（ラセミ体）
収量１４．４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例４４５
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量１４．７　ｍｇ、白色固体
合成例４４６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－（メチルアミノ）－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．０　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例４４７
２－アミノ－３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例４で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（177.9 mg）にＮ, Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）およびＮ－クロロスクシンイミド（80.1 mg）を加え、５０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。ろ物をＮ, Ｎ－ジメチルホルムアミド（2 mL）、酢酸エチル（5 mL）で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（36.46 mg）を白色固体として得た。
合成例４４８
２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－ヨード－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　合成例７２で得られた２－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（199.1 mg）のアセトニトリル（2 mL）溶液に、ジヨードメタン（0.0806 mL）および亜硝酸イソアミル（0.0799 mL）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（152.5 mg）を黄色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.99分
LC/MS(ESI+) m/z; 509.0, 511.0 [M+H]+
（工程Ｂ）２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４４８の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－ヨード－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（152.7 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（66.0 mg）、［１，１′－ジフェニルフェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（12.2 mg）、炭酸カリウム（82.9 mg）の１，４－ジオキサン（2 mL）／水（0.5 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（1 mL）、クロロホルム（5 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にエタノール（2 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（73.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例４４９
（Ｅ）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－ヨード－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　合成例６９で得られた２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（916.0 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（587.3 mg）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した固体をろ取し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）、ヘキサン（10 mL）で洗浄し、減圧下乾燥することで、白色固体を得た。得られた白色固体に、アセトニトリル（15 mL）、ジヨードメタン（0.304 mL）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（0.269 mL）を加え、加熱還流下１０分間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、シリカゲルを加え減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（622.1 mg）を黄色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.90分
LC/MS(ESI+) m/z; 495.0, 497.1 [M+H]+
（工程Ｂ）２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　合成例４４９の工程Ａで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－ヨード－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（152.7 mg）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（331.8 mg）、［１，１′－ジフェニルフェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（51.3 mg）、炭酸カリウム（347.3 mg）の１，４－ジオキサン（8 mL）／水（2 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）、クロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（448.3 mg）を淡褐色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.20分
LC/MS(ESI+) m/z; 461.1, 463.1 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例４４９の工程Ｂで得られた２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（448.3 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（639.6 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（61.5 mg）、炭酸カリウム（521.3 mg）の１，４－ジオキサン（4 mL）／水（1 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（1 mL）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.548 mL）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（3 mL）、モルホリン（0.119 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（156.8 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジエチルエーテル（1 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（38.29 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例４５０
（Ｅ）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
（工程Ａ）４－ブロモ－５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　合成例４１２の工程Ａで得られた５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（4.33 g）のジクロロメタン（80 mL）溶液に、－１０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（3.83 g）を加え、－１０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水（50 mL）を加え、有機層を分離し、有機層を水（50 mL ×2）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（5.94 g）を淡黄色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.16分
LC/MS(ESI+) m/z; 290, 292 [M+H]+
（工程Ｂ）３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　合成例４５０の工程Ａで得られた４－ブロモ－５－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（2.71 g）にメタントリカルボン酸トリエチル（4.34 g）、トルエン（5 mL）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（6.360 mL）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）およびシクロプロピルアミン（1.302 mL）を加え、９０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（3.11 g）を茶色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.80分
LC/MS(ESI+) m/z; 441.1, 443.1 [M+H]+
（工程Ｃ）３－ブロモ－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　合成例４５０の工程Ｂで得られた３－ブロモ－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（2.76 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（2.41 g）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（20 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（3 mL）、重炭酸アンモニウム（158.1 mg）、ピリジン（0.0403 mL）および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（436.5 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（1.04 g）を淡橙色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.27分
LC/MS(ESI+) m/z; 412.2, 414.2 [M+H]+
（工程Ｄ）（Ｅ）－３－（２－カルバモイル－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　合成例４５０の工程Ｃで得られた３－ブロモ－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド（131.9 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（217.0 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（20.9 mg）、炭酸カリウム（221.1 mg）の１，４－ジオキサン（2 mL）／水（0.5 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（132.4 mg）を茶色油状物として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.39分
LC/MS(ESI+) m/z; 432.4 [M+H]+
（工程Ｅ）（Ｅ）－３－（２－カルバモイル－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　合成例４５０の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（２－カルバモイル－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（129.4 mg）、テトラヒドロフラン（2 mL）および水（2 mL）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（25.2 mg）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水および酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（69.0 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.98分
LC/MS(ESI+) m/z; 404.3 [M+H]+
（工程Ｆ）（Ｅ）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
　合成例４５０の工程Ｅで得られた（Ｅ）－３－（２－カルバモイル－６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（69.0 mg）およびジクロロメタン（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（65.2 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（52.4 mg）およびモルホリン（0.0298 mL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→５０／５０（ｖ／ｖ）→クロロホルム／メタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（15.4 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４５１の化合物を製造した。
合成例４５１
（Ｅ）－Ｎ６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボキサミド
収量１８．２　ｍｇ、白色固体
合成例４５２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（72.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）およびピロリジン（33 μL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（81.0 mg）を白色固体として得た。
合成例４５３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（72.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）および３，３－フルオロピロリジン塩酸塩（57.4 mg）、トリエチルアミン（83.6 μL）を０℃で加え、室温で１９．５時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（77.8 mg）を白色固体として得た。
合成例４５４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（72.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）および（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（50.2 mg）、トリエチルアミン（83.6 μL）を０℃で加え、室温で２３時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（83.4 mg）を白色固体として得た。
合成例４５５
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（72.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61.3 mg）および（Ｓ）－３－メチルモルホリン（40.5 mg）を０℃で加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム－アセトニトリル：水（９０：１０）溶液，移動相Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液，Ａ／Ｂ＝５０／５０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（23.6 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例４５６
（Ｅ）－３－（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（108.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（91.9 mg）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（89.8 mg）およびトリエチルアミン（125 μL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（84.43 mg）を白色固体として得た。
合成例４５７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（108.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（91.9 mg）、（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（91.0 mg）およびトリエチルアミン（83.6 μL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム－アセトニトリル：水（９０：１０）溶液，移動相Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液，Ａ／Ｂ＝２０／８０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（75.45 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例４５８
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（144.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（152.6 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（122.5 mg）、（Ｓ）－２－メチルピロリジン塩酸塩（145.9 mg）およびトリエチルアミン（0.167 mL）を０℃で加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（116.3 mg）を薄紫色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例４５９～５４３の化合物を製造した。
合成例４５９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５５．２　ｍｇ、白色固体
合成例４６０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１００．０　ｍｇ、白色固体
合成例４６１
（Ｅ）－３－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６９．７　ｍｇ、白色固体
合成例４６２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８４．４　ｍｇ、白色固体
合成例４６３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８９．０　ｍｇ、白色固体
合成例４６４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９１．１　ｍｇ、白色固体
合成例４６５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１００．０　ｍｇ、白色固体
合成例４６６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９４．０　ｍｇ、白色固体
合成例４６７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５７．１３　ｍｇ、白色固体
合成例４６８
（Ｅ）－３－（３－（４－シアノピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８８．１　ｍｇ、白色固体
合成例４６９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロエチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４８．５　ｍｇ、白色固体
合成例４７０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９０．２　ｍｇ、白色固体
合成例４７１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５０．１　ｍｇ、白色固体
合成例４７２
（Ｅ）－３－（３－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８６．３　ｍｇ、白色固体
合成例４７３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－イソプロピルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８９．１　ｍｇ、白色固体
合成例４７４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７７．９　ｍｇ、白色固体
合成例４７５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５９．７　ｍｇ、白色固体
合成例４７６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６３．２　ｍｇ、白色固体
合成例４７７
（Ｅ）－３－（３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８７．３８　ｍｇ、白色固体
合成例４７８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９９．３　ｍｇ、白色固体
合成例４７９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７６．１６　ｍｇ、白色固体
合成例４８０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２５．０４　ｍｇ、白色固体
合成例４８１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７５．７２　ｍｇ、白色固体
合成例４８２
（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（３－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７６．５１　ｍｇ、白色固体
合成例４８３
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（３－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７７．５１　ｍｇ、白色固体
合成例４８４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８２．４１　ｍｇ、白色固体
合成例４８５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５５．７５　ｍｇ、白色固体
合成例４８６
（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７２．７　ｍｇ、白色固体
合成例４８７
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７３．０３　ｍｇ、白色固体
合成例４８８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（４－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８０．５９　ｍｇ、白色固体
合成例４８９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６７．８　ｍｇ、白色固体
合成例４９０
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８３．２８　ｍｇ、白色固体
合成例４９１
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８９．８１　ｍｇ、白色固体
合成例４９２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６１．５７　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４９３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５１．３　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４９４
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３３．８　ｍｇ、白色アモルファス
合成例４９５
（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（２－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１．２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例４９６
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（２－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例４９７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７３．７５　ｍｇ、白色固体
合成例４９８
（Ｅ）－３－（３－（（シアノメチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５８．６２　ｍｇ、淡黄色固体
合成例４９９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７４．２４　ｍｇ、白色固体
合成例５００
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量６．３３　ｍｇ、白色固体
合成例５０１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６６．２９　ｍｇ、白色固体
合成例５０２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７１．８　ｍｇ、白色固体
合成例５０３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（イソプロピル（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５０４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（ジエチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．２　ｍｇ、白色固体
合成例５０５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．９９　ｍｇ、白色固体
合成例５０６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１００．５１　ｍｇ、白色固体
合成例５０７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０３．４　ｍｇ、白色固体
合成例５０８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（ピペラジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
収量２２４．０　ｍｇ、白色固体
合成例５０９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９５．３２　ｍｇ、白色固体
合成例５１０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１７１．３４　ｍｇ、白色固体
合成例５１１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２０３．９４　ｍｇ、白色固体
合成例５１２
（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５１．７９　ｍｇ、白色固体
合成例５１３
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６５．１７　ｍｇ、白色固体
合成例５１４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０９．５１　ｍｇ、白色固体
合成例５１５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（ジシクロプロピルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．１４　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５１６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－オキソピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．８５　ｍｇ、灰色固体
合成例５１７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０１．３　ｍｇ、白色固体
合成例５１８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４９．８１　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５１９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９４．５　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５２０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３３．８　ｍｇ、淡黄色固体
合成例５２１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３２．０　ｍｇ、薄茶色固体
合成例５２２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４８．８５　ｍｇ、白色固体
合成例５２３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７１．５６　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５２４
（Ｅ）－３－（３－（（２－シアノエチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４０．５５　ｍｇ、白色固体
合成例５２５
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．０４　ｍｇ、白色固体
合成例５２６
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６８．８３　ｍｇ、白色固体
合成例５２７
（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３８．０　ｍｇ、白色固体
合成例５２８
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３２．３　ｍｇ、白色固体
合成例５２９
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（トリフルオロメチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４９．７１　ｍｇ、白色固体
合成例５３０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（トリフルオロメチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４２．９６　ｍｇ、白色固体
合成例５３１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６３．３８　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５３２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７６．１５　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５３３
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２２．８２　ｍｇ、白色固体
合成例５３４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．４４　ｍｇ、黄色アモルファス
合成例５３５
（Ｅ）－３－（３－（１，２－オキサジナン－２－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２９．２７　ｍｇ、白色固体
合成例５３６
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７２．３１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例５３７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６３．０３　ｍｇ、白色固体
合成例５３８
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９９．１　ｍｇ、白色固体
合成例５３９
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０４．２　ｍｇ、白色固体
合成例５４０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－エチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１５．３４　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５４１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５７．３　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５４２
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６６．０　ｍｇ、白色固体
合成例５４３
（Ｅ）－３－（３－（１，２－オキサゼパン－２－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８６．３６　ｍｇ、淡黄色アモルファス
合成例５４４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－エチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（144.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（152.6 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（122.5 mg）、（Ｓ）－３－エチルモルホリン塩酸塩（182.0 mg）およびトリエチルアミン（0.167 mL）を０℃で加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム－アセトニトリル：水（９０：１０）溶液，移動相Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液，Ａ／Ｂ＝２０／８０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（65.17 mg）を白色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５４５～５４９の化合物を製造した。
合成例５４５
（Ｓ，Ｅ）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９４．７　ｍｇ、白色固体
合成例５４６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量１８０．０　ｍｇ、薄茶色固体
合成例５４７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６８．０　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５４８
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３２．２　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５４９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２２．３　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５５０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ）
合成例５５１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ）
　合成例９で得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（144.1 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.4 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（18.4 mg）および３－（２，２，２－トリフルオロエチル）モルホリン（81.2 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、１Ｍ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝５０／５０→７０／３０（ｖ／ｖ））で精製し、（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）モルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドのラセミ混合物（78.69 mg）を薄茶色固体として得た。このラセミ混合物をＳＦＣ（装置: Waters Prep15 SFC , カラム: DAICEL CHIRALPAK IG (20mmφ×250mm, 5μm), カラム温度: 室温, 移動相: 二酸化炭素/メタノール = 65/35, 流速：15 mL/min）で光学分割した。保持時間２７．７２分の分画（Isomer A）と保持時間３１．９５分の分画（Isomer B）を減圧下濃縮し、標題化合物（Isomer A, 26.1 mg）を薄茶色固体として、標題化合物（Isomer B, 27.4 mg）を薄茶色固体としてそれぞれ得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５５２～５６２の化合物を製造した。
合成例５５２
（Ｅ）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．５　ｍｇ、白色固体
合成例５５３
（Ｅ）－３－（３－（アゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６２．２　ｍｇ、白色固体
合成例５５４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９３．９　ｍｇ、白色固体
合成例５５５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０３．４　ｍｇ、白色固体
合成例５５６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８０．５　ｍｇ、白色固体
合成例５５７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３０．２　ｍｇ、白色固体
合成例５５８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１１７　ｍｇ、白色固体
合成例５５９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６２．０　ｍｇ、白色固体
合成例５６０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０１．４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５６１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１２１．４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５６２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－エチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５６３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）４－ブロモ－Ｎ－イソブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（2.91 g）およびジクロロメタン（100 mL）の混合物に、イソブチルアルデヒド（2.738 mL）、酢酸（17.5 mL）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（9.54 g）を加え、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム（25.20 g）、水（150 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（180 mL）を加えた後、－１０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（5.34 g）を加え、－１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（6.94 g）を淡褐色固体として得た 
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.62分
LC/MS(ESI+) m/z; 232.1, 234.1 [M+H]+
（工程Ｂ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　合成例５６３の工程Ａで得られた４－ブロモ－Ｎ－イソブチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（2.32 g）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（6.803 mL）およびメタントリカルボン酸トリエチル（4.64 g）を加え、１３０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（5.571 mL）を加え、１３０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール→２０／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取することで、標題化合物（1.18 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.64分
LC/MS(ESI+) m/z; 383.1, 385.2 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　合成例５６３の工程Ｂで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（2.27 g）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（4.02 g）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（386.5 mg）、炭酸カリウム（3.28 g）の１，４－ジオキサン（24 mL）／水（6 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物に１Ｍ塩酸（25 mL）を加え、クロロホルム（50 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え懸濁させ、ろ取することで、標題化合物（1.24 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.68分
LC/MS(ESI+) m/z; 403.2 [M+H]+
（工程Ｄ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　合成例５６３の工程Ｃで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（1.27 g）に、エタノール（15 mL）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（9.15 mL）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、クロロホルム（80 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（1.15 g）を白色固体として得た。
LC/MS：条件３, 保持時間＝2.13分
LC/MS(ESI+) m/z; 375.1 [M+H]+
（工程Ｅ）（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（115.1 mg）にジクロロメタン（3 mL）、モルホリン（0.171 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（186.9 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（47.74 mg）を白色固体として得た。
合成例５６４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（76.8 mg）にジクロロメタン（1 mL）、ピロリジン（43.7 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（195.5 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール（5 mL）および１Ｍ塩酸（5 mL）を加えた。減圧下メタノールを留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、標題化合物（65.81 mg）を白色固体として得た。
合成例５６５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（2 mL）、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（107.7 mg）、トリエチルアミン（0.105 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール（5 mL）および１Ｍ塩酸（5 mL）を加えた。減圧下メタノールを留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、標題化合物（110.06 mg）を白色固体として得た。
合成例５６６
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（2 mL）、（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（94.2 mg）、トリエチルアミン（0.105 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール（5 mL）および１Ｍ塩酸（5 mL）を加えた。減圧下メタノールを留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、標題化合物（105.07 mg）を白色固体として得た。
合成例５６７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）にジクロロメタン（2 mL）、（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（113.7 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）および１－[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（114.1 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル（5 mL）を加え、有機層を１Ｍ塩酸（2 mL ×3）で洗浄した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、標題化合物（27.95 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例５６８
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（1 mL）および（Ｓ）－３－メチルモルホリン（50.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール（5 mL）および１Ｍ塩酸（5 mL）を加えた。減圧下メタノールを留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、標題化合物（74.81 mg）を白色固体として得た。
合成例５６９
（Ｅ）－３－（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（1 mL）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（56.6 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール（5 mL）および１Ｍ塩酸（5 mL）を加えた。減圧下メタノールを留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、標題化合物（99.97 mg）を白色固体として得た。
合成例５７０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（1 mL）、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（50.6 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出し、有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、標題化合物（63.47 mg）を白色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５７１～５７３の化合物を製造した。
合成例５７１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７７．３７　ｍｇ、白色固体
合成例５７２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６６．６２　ｍｇ、白色固体
合成例５７３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－エチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７８．２４　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５７４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（93.6 mg）にジクロロメタン（1 mL）、１－メチルピペラジン（0.0440 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製することで、標題化合物（83.17 mg）を白色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５７５の化合物を製造した。
合成例５７５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．５　ｍｇ、薄茶色固体
合成例５７６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）にジクロロメタン（1 mL）、（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（60.7 mg）、トリエチルアミン（0.0558 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製することで、標題化合物（49.9 mg）を白色アモルファスとして得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５７７～５７８の化合物を製造した。
合成例５７７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４４．６　ｍｇ、白色固体
合成例５７８
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４．８８　ｍｇ、白色固体
合成例５７９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（47.3 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、エタノール（2 mL）で再結晶し、標題化合物（30.4 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５８０～５８１の化合物を製造した。
合成例５８０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３２．５　ｍｇ、白色固体
合成例５８１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．６　ｍｇ、白色固体
合成例５８２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）４－ブロモ－３－メチル－Ｎ－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（1.46 g）およびジクロロメタン（50 mL）の混合物に、ピバルアルデヒド（1.656 mL）および酢酸（8 mL）を－１０℃で加え、－１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に、－１０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.77 g）を加え、－１０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム（12.60 g）、水（75 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（90 mL）を加えた後、－１０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（2.67 g）を加え、－１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（25 mL）を加え、室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（3.64 g）を無色油状物として得た 
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.86分
LC/MS(ESI+) m/z; 246.0, 248.0 [M+H]+
（工程Ｂ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　合成例５８２の工程Ａで得られた４－ブロモ－３－メチル－Ｎ－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（3.64 g）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（10.1 mL）およびメタントリカルボン酸トリエチル（6.87 g）を加え、１３０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（4.122 mL）を加え、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ塩酸（30 mL）を加え、クロロホルム（200 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（3.9878 g）を薄茶色油状物として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 397.0, 399.0 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　合成例５８２の工程Ｂで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（993.2 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（1.70 g）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（162.9 mg）、炭酸カリウム（1.73 g）の１，４－ジオキサン（24 mL）／水（2.5 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し珪藻土を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（318.6 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 417.2 [M+H]+
（工程Ｄ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　合成例５８２の工程Ｃで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（316.5 mg）に、エタノール（3 mL）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.28 mL）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、クロロホルム（80 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮することで、標題化合物（251.8 mg）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.22分
LC/MS(ESI+) m/z; 389.2 [M+H]+
（工程Ｅ）（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（77.7 mg）にジクロロメタン（1.5 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）およびモルホリン（0.0348 mL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、エタノール（2 mL）で再結晶し、標題化合物（53.8 mg）を白色固体として得た。
合成例５８３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｂで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（76.7 mg）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（238.1 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13.0 mg）、炭酸カリウム（138.2 mg）、１，４－ジオキサン（1 mL）および水（1 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９９／１→９５／５（ｖ／ｖ））で精製後、エタノールで再結晶し、標題化合物（25.0 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５８４～５８５の化合物を製造した。
合成例５８４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２５．０　ｍｇ、白色固体
合成例５８５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）－４－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．０３　ｍｇ、茶色アモルファス
合成例５８６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５０．０　ｍｇ、白色固体
（工程Ａ）４－ブロモ－３－エチル－Ｎ－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（2.11 g）およびジクロロメタン（50 mL）の混合物に、イソブチルアルデヒド（1.734 mL）および酢酸（8 mL）を－１０℃で加え、－１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に、－１０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（6.04 g）を加え、－１０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム（15.96 g）、水（75 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（90 mL）を加えた後、－１０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（3.38 g）を加え、－１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（25 mL）を加え、室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→６０／４０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.8021 g）を茶色固体として得た 
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.84分
LC/MS(ESI+) m/z; 246.2, 248.2 [M+H]+
（工程Ｂ）３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　合成例５８６の工程Ａで得られた４－ブロモ－３－エチル－Ｎ－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（2.79 g）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（7.721 mL）およびメタントリカルボン酸トリエチル（5.27 g）を加え、１３０℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９９／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL）およびシクロプロピルアミン（3.161 mL）を加え、１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、１Ｍ塩酸（10 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（465.5 mg）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.82分
LC/MS(ESI+) m/z; 397.3, 399.3 [M+H]+
（工程Ｃ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　合成例５８６の工程Ｂで得られた３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（298.0 mg）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（508.7 mg）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（48.9 mg）、炭酸カリウム（518.3 mg）の１，４－ジオキサン（3 mL）／水（1 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、珪藻土を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（228.6 mg）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.79分
LC/MS(ESI+) m/z; 417.4 [M+H]+
（工程Ｄ）（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　合成例５８６の工程Ｃで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸エチル（224.9 mg）に、エタノール（2.3 mL）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1.62 mL）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、室温で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（171.7 mg）を薄茶色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝2.25分
LC/MS(ESI+) m/z; 389.4 [M+H]+
（工程Ｅ）（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８６の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（58.3 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）およびモルホリン（0.0281 mL）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、エタノールで再結晶し、標題化合物（50.0 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例５８７～６０７の化合物を製造した。
合成例５８７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９１．２５　ｍｇ、茶色固体
合成例５８８
（Ｅ）－３－（３－（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量３８．２９　ｍｇ、白色固体
合成例５８９
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９９．９　ｍｇ、白色固体
合成例５９０
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．８５　ｍｇ、白色固体
合成例５９１
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４４．２６　ｍｇ、白色固体
合成例５９２
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４２．６９　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５９３
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－シクロプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量７９．２７　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５９４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３６．２８　ｍｇ、白色固体
合成例５９５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量１１５．７　ｍｇ、白色固体
合成例５９６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量５３．２　ｍｇ、白色固体
合成例５９７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２４．６１　ｍｇ、白色アモルファス
合成例５９８
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３５．７７　ｍｇ、白色固体
合成例５９９
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９５．５６　ｍｇ、白色固体
合成例６００
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０５．３２　ｍｇ、白色固体
合成例６０１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６３．６４　ｍｇ、白色固体
合成例６０２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－フェニルモルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３９．９２　ｍｇ、白色固体
合成例６０３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６３．７２　ｍｇ、白色固体
合成例６０４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８６．６５　ｍｇ、白色固体
合成例６０５
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－エチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６２．０４　ｍｇ、白色固体
合成例６０６
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－フェニルモルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７７．８　ｍｇ、白色固体
合成例６０７
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－フェニルピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８３．９１　ｍｇ、白色固体
合成例６０８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（52.4 mg）にジクロロメタン（1 mL）、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３.１．０］ヘキサン塩酸塩（43.6 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（80.1 mg）およびトリエチルアミン（58.5 μL）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出し、有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→３０／７０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（51.02 mg）を白色固体として得た。
合成例６０９
（Ｅ）－３－（３－（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（52.4 mg）にジクロロメタン（1 mL）、２－アザビシクロ［３.１．０］ヘキサン塩酸塩（33.5 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（80.1 mg）およびトリエチルアミン（58.5 μL）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出し、有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→３０／７０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（17.79 mg）を白色固体として得た。
合成例６１０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－エチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、（Ｒ）－２－エチルピロリジン（29.8 mg）、トリエチルアミン（0.0836 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（16.7 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６１１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール塩酸塩（37.3 mg）、トリエチルアミン（0.125 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（19.2 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６１２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（34.6 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（64.5 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６１３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（34.6 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（52.9 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６１４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（115.0 mg）、トリエチルアミン（0.0836 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（70.2 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（87.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６１５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン（52.9 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に水（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にエタノールを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥し、標題化合物（41.3 mg）を白色固体として得た。
合成例６１６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（63.6 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン塩酸塩（34.6 mg）、トリエチルアミン（0.142 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（97.3 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（42.0 mg）を黄色アモルファスとして得た。
合成例６１７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（63.6 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン塩酸塩（34.6 mg）、トリエチルアミン（0.142 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（97.3 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（37.9 mg）を黄色アモルファスとして得た。
合成例６１８
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（63.6 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、ｃｉｓ－２，５－ジメチルピロリジン塩酸塩（34.6 mg）、トリエチルアミン（0.142 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（97.3 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（31.7 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
合成例６１９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－シクロプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（89.9 mg）に、ジクロロメタン（2.0 mL）、２－シクロプロピルピロリジン塩酸塩（53.2 mg）、トリエチルアミン（0.201 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（6.0 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（72.3 mg）を黄色固体として得た。
合成例６２０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（Ｓ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン（34.5 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（62.8 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６２１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン（34.5 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（48.2 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６２２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（77.7 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（115.0 mg）、トリエチルアミン（0.0836 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および３－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（63.0 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、エタノールで再結晶することで、標題化合物（84.4 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６２３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（52.4 mg）にジクロロメタン（1 mL）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オール塩酸塩（46.4mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（80.1 mg）およびトリエチルアミン（58.5 μL）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出し、有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→３０／７０→０／１００→クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２）（ｖ／ｖ））で精製した。残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（38.98 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６２４
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（58.3 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）および（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（45.5 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、エタノール（2 mL）で再結晶し、標題化合物（21.3 mg）を白色固体として得た。
合成例６２５
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（58.3 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（Ｓ）－３－メチルモルホリン（30.3 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（57.8 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６２６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８６の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（58.3 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）および（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（45.5 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、ジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物（51.8 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６２７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（58.3 mg）にジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）および３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（43.1 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（56.8 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６２８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（86.3 mg）、トリエチルアミン（0.0627 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（18.3 mg）および（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（44.9 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、ジイソプロピルエーテル（2 mL）で再結晶することで、標題化合物（48.1 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６２９
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（50.0 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（50.9 mg）、トリエチルアミン（0.056 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（16.3 mg）および（Ｒ）－２－イソプロピルピロリジン塩酸塩（40.0 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（45.6 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
合成例６３０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－イソプロピルピロリジン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－２－イソプロピルピロリジン塩酸塩を用いて、合成例６２９と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（53.0 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６３１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（50.0 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（50.9 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（16.3 mg）および８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン（37.7 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（64.3 mg）を白色固体として得た。
合成例６３２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（42.5 mg）、トリエチルアミン（0.125 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（85.8 mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（43.8 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６３３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、（Ｓ）－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（44.1 mg）、トリエチルアミン（0.125 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（143 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（45.5 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６３４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（44.9 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６３５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ）－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジンの代わりに、（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジンを用いて、合成例６３３と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（23.4 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６３６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（メチル（ピラジン－２－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、Ｎ－メチル－１－（ピラジン－２－イル）メタンアミンを用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（57.2 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６３７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（メチル（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミンを用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（33.3 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６３８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（メチル（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）メタンアミンを用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（35.2 mg）を緑色固体として得た。
合成例６３９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、Ｎ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンを用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（60.6 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６４０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２－エチルピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－２－エチルピロリジン塩酸塩を用いて、合成例６３２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（24.3 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６４１
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）にジクロロメタン（1 mL）、ｃｉｓ－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（60.7 mg）、トリエチルアミン（0.0558 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製することで、標題化合物（18.0 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６４２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－フェニルモルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（37.4 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（38.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（12.2 mg）および（Ｒ）－３－フェニルモルホリン（32.6 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（41.4 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６４３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（３－フェニルモルホリノ）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－フェニルモルホリンの代わりに、（Ｓ）－３－フェニルモルホリンを用いて、合成例６４２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（58.2 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６４４
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（52.4 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（42.5 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（80.1 mg）およびトリエチルアミン（58.5 μL）を加え室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→３０／７０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（33.78 mg）を白色固体として得た。
合成例６４５
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリンを用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（30.95 mg）を白色固体として得た。
合成例６４６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリンを用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（36.88 mg）を白色固体として得た。
合成例６４７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリンを用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（30.79 mg）を白色固体として得た。
合成例６４８
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、ｃｉｓ－３，４－ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（30.82 mg）を白色固体として得た。
合成例６４９
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（18.95 mg）を白色固体として得た。
合成例６５０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、３，３－ジフルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（14.81 mg）を白色固体として得た。
合成例６５１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（８，８－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、８，８－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（35.16 mg）を白色固体として得た。
合成例６５２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の代わりに、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を用いて、合成例６４４と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（27.24 mg）を白色固体として得た。
合成例６５３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８６の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（29.1 mg）にジクロロメタン（1 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および（Ｓ）－３－メチルモルホリン（15.2 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、ジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物（18.9 mg）を白色固体として得た。
合成例６５４
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－２－エチル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８６の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－エチル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（29.1 mg）にジクロロメタン（1 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0312 mL）および（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル)プロパン－２－オール塩酸塩（24.8 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（27.6 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６５５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（29.1 mg）にジクロロメタン（1 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（42.9 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）および（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル)プロパン－２－オール塩酸塩（24.8 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、ジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物（20.2 mg）を白色固体として得た。
合成例６５６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）にジクロロメタン（1 mL）、３，３－ジメチルモルホリン（46.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（71.0 mg）を白色固体として得た。
合成例６５７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）にジクロロメタン（1 mL）、２，２－ジメチルモルホリン（46.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（74.8 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６５８
（Ｅ）－３－（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）にジクロロメタン（1 mL）、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（45.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（114.4 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にエタノール（1 mL）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（70.0 mg）を白色固体として得た。
合成例６５９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－エチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（37.4 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（57.5 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（12.2 mg）および（Ｓ）－３－エチルモルホリン（23.0 mg）を０℃で加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（36.9 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６６０
（Ｅ）－１－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（74.9 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（76.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（24.4 mg）および１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（96.1 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（95.6 mg）を黄色固体として得た。
合成例６６１
（Ｅ）－１－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（299.5 mg）に、ジクロロメタン（6 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（305.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（97.7 mg）および１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（230.7 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（6 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（494.4 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６６２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（７－メチル－１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例６６０で得られた（Ｅ）－１－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（95.6 mg）に、４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（2 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（83.1 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
　得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、０℃で３７％ホルムアルデヒド水溶液（20 μL）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（8.25 mg）を白色固体として得た。
合成例６６３
（Ｅ）－３－（３－（７－アセチル－１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例６６２で得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、塩化アセチル（5.9 mg）およびトリエチルアミン（0.0209 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（15.0 mg）を白色アモルファスとして得た。
合成例６６４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（８－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６６１で得られた（Ｅ）－１－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（494.4 mg）に、４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（8 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（288.3 mg）を白色固体として得た。
　得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、０℃で３７％ホルムアルデヒド水溶液（20 μL）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（15.74 mg）を白色固体として得た。
合成例６６５
（Ｅ）－３－（３－（８－アセチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６６４で得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、塩化アセチル（5.9 mg）およびトリエチルアミン（0.0209 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（21.72 mg）を白色固体として得た。
合成例６６６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６６４で得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチル（34.8 mg）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.0262 mL）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.46 mg）を白色固体として得た。
合成例６６７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（８－エチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６６４で得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、０℃でアセトアルデヒド（約２重量％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液, 385.4 mg）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（20.9 mg）を白色固体として得た。
合成例６６８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（５－フルオロインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（50.0 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（50.9 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（16.3 mg）および５－フルオロインドリン（36.6 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（52.04 mg）を白色固体として得た。
合成例６６９
（Ｅ）－３－（３－（５－シアノインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　５－フルオロインドリンの代わりに、インドリン－５－カルボニトリルを用いて、合成例６６８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（45.68 mg）を白色固体として得た。
合成例６７０
（Ｅ）－３－（３－（５－ブロモインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　５－フルオロインドリンの代わりに、５－ブロモインドリンを用いて、合成例６６８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（40.6 mg）を白色固体として得た。
合成例６７１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（119.8 mg）に、ジクロロメタン（2 mL）、（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（128.2 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（19.5 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（183.1 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、クロロホルム／メタノール（10 mL／0.5 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→３０／７０→１５／８５（ｖ／ｖ））で精製し、（Ｓ，Ｅ）－４－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（121.5 mg）を淡黄色固体として得た。
　得られた（Ｓ，Ｅ）－４－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（116.9 mg）に、４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（2 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（74.99 mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件７, 保持時間＝1.66分
LC/MS(ESI+) m/z; 457.2 [M+H]+
（工程Ｂ）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６７１の工程Ａで得られた（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（34.5 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、０℃で３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オン（26.0 mg）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（44.5 mg）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルム（10 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（17.4 mg）を白色固体として得た。
合成例６７２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（52.4 mg）に、ジクロロメタン（1 mL）、４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン塩酸塩（48.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（80.1 mg）およびトリエチルアミン（58.5 μL）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→３０／７０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（27.0 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６７３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－フェニルピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ）－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジンの代わりに、（Ｒ）－２－フェニルピロリジンを用いて、合成例６３３と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物(39.2 mg）を淡褐色固体として得た。
合成例６７４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－フェニルピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ）－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２－フェニルピロリジンを用いて、合成例６３３と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物(42.9 mg）を淡褐色固体として得た。
合成例６７５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン（40.8 mg）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.107 mL）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（114 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、クロロホルム（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（57.8 mg）を黄色固体として得た。
合成例６７６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジンの代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンを用いて、合成例６７５と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（16.6 mg）を淡褐色固体として得た。
合成例６７７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（63.6 mg）に、ジクロロメタン（1.5 mL）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）プロパン－２－オール（39.5 mg）、トリエチルアミン（0.142 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（97.3 mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（36.1 mg）を淡黄色固体として得た。
合成例６７８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（８－イソプロピル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６６４で得られた（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（26.7 mg）およびアセトン（1 mL）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（0.0208 mL）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→８０／２０（ｖ／ｖ））で精製した。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮することで、標題化合物（9.87 mg）を白色固体として得た。
合成例６７９
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（26.2 mg）にジクロロメタン（0.5 mL）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（14.2 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（40.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（25.6 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（26.2 mg）にジクロロメタン（0.5 mL）、（Ｓ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（19.3 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（8.6 mg）、トリエチルアミン（0.0195 mL）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（40.0 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、ジクロロメタン（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（26.9 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８１
（Ｅ）－３－（３－（（シアノメチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および２－（メチルアミノ）アセトニトリル（10.5 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取後、減圧下乾燥することで、標題化合物（14.2 mg）を白色固体として得た。
合成例６８２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（25.1 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（16.6 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および（Ｓ）－３－（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（25.1 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（23.2 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８４
（Ｅ）－３－（３－（４－シアノピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）およびピペリジン－４－カルボニトリル（0.0167 mL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取後、減圧下乾燥することで、標題化合物（22.3 mg）を白色固体として得た。
合成例６８５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（25.2 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取後、減圧下乾燥することで、標題化合物（26.9 mg）を白色固体として得た。
合成例６８６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（15.5 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（25.5 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８７
（Ｅ）－３－（３－（（２－シアノエチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および３－（メチルアミノ）プロパンニトリル（0.0139 mL）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製後、エタノールで再結晶し、標題化合物（13.8 mg）を白色固体として得た。
合成例６８８
（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（３－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）および（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（19.9 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（24.5 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６８９
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（３－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）および（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（19.9 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（23.0 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６９０
（Ｅ）－３－（３－（（シアノメチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（29.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）および２－（メチルアミノ）アセトニトリル（10.5 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取後、減圧下乾燥することで、標題化合物（21.6 mg）を白色固体として得た。
合成例６９１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－エチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　２－（メチルアミノ）アセトニトリルの代わりに、（Ｓ）－３－エチルモルホリンを用いて、合成例６９０と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（31.2 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６９２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５８２の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（29.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）および１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン二塩酸塩（31.9 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させ、固体をろ取後、減圧下乾燥することで、標題化合物（18.1 mg）を白色固体として得た。
合成例６９３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン二塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩を用いて、合成例６９２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（31.2 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６９４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（メトキシメチル）モルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン二塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－３－（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩を用いて、合成例６９２と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（25.9 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例６９５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（56.2 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン（40.8 mg）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.107 mL）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（114 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、クロロホルム（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝７０／３０→１００／０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.94 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例６９６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（50.2 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（36.2 mg）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.107 mL）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（102 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）を加え、クロロホルム（5 mL）で抽出した。有機層を珪藻土濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２（ｖ／ｖ））で精製した。残渣にヘキサン（3.0 mL）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（31.9 mg）を淡褐色固体として得た。
合成例６９７
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（工程Ａ）
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩
　（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、合成例６７１の工程Ａと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（76.1mg）を白色固体として得た。
LC/MS：条件２, 保持時間＝1.77分
LC/MS(ESI+) m/z; 457.5 [M+H]+
（工程Ｂ）
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩の代わりに、合成例６９７の工程Ａで得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩を用いて、合成例６７１の工程Ｂと実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（12.91 mg）を白色固体として得た。
合成例６９８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（93.1 mg）にアセトニトリル（1 mL）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（218 μL）および３－（ブロモメチル）－１,１－ジフルオロシクロブタン（70.7 μL）を加え、室温で１時間攪拌した後、６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（2 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（3 mL）を加えて懸濁させ、固体をろ取し、減圧下乾燥することで１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン塩酸塩（102.51mg）を淡黄色固体として得た。
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（30.0 mg）にジクロロメタン（1 mL）、上記で得られた１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン塩酸塩（27.2 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（4.9 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（45.8 mg）およびトリエチルアミン（33.5 μL）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（1 mL）を加え、クロロホルム／メタノール（6 mL／0.5 mL）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（10.24 mg）を白色固体として得た。
合成例６９９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン塩酸塩の代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンを用いて、合成例６９８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（17.98 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例７００
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（36.0 mg）にジクロロメタン（1 mL）、（Ｒ）－２－（ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オール（25.8 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（6.1 mg）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（57.2 mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）を加え、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２→９５／５（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（28.61 mg）を白色固体として得た。
合成例７０１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６７１の工程Ａで得られた（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（34.5 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（12.9 μL）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルム（10mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（6.38 mg）を白色固体として得た。
合成例７０２
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩の代わりに、合成例６９７の工程Ａで得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩を用いて、合成例７０１と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（8.07 mg）を白色固体として得た。
合成例７０３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、合成例６９８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（16.06 mg）を白色固体として得た。
合成例７０４
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、合成例６９８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（31.44 mg）を白色固体として得た。
合成例７０５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン塩酸塩の代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン塩酸塩を用いて、合成例６９８と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（19.01 mg）を黄色固体として得た。
合成例７０６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（37.4 mg）にジクロロメタン（1 mL）、７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（29.9 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（6.1 mg）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（57.2 mg）およびトリエチルアミン（41.8 μL）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（1 mL）を加え、クロロホルム（5 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→３０／７０→２０／８０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（2.7 mg）を白色固体として得た。
合成例７０７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例６７１の工程Ａで得られた（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩（19.7 mg）およびジクロロメタン（0.8 mL）の混合物に、アセトアルデヒド（約２重量％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液, 308.4 mg）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（25.4 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、クロロホルム（10mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５→９０／１０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（8.46 mg）を白色固体として得た。
　上記の合成例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、合成例７０８～７４８の化合物を製造した。
合成例７０８
Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４７．６　ｍｇ、白色固体
合成例７０９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（ピラジン－２－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量７０．１　ｍｇ、白色固体
合成例７１０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６８．２　ｍｇ、薄青色固体
合成例７１１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（ピリミジン－２－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３３．９　ｍｇ、白色固体
合成例７１２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（メチル（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４７．６　ｍｇ、白色固体
合成例７１３
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１８．０　ｍｇ、白色固体
合成例７１４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１９．５　ｍｇ、白色固体
合成例７１５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．８　ｍｇ、白色固体
合成例７１６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２３．８　ｍｇ、白色固体
合成例７１７
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．６　ｍｇ、白色固体
合成例７１８
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．３　ｍｇ、白色固体
合成例７１９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．４　ｍｇ、白色固体
合成例７２０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（８，８－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２６．６　ｍｇ、白色固体
合成例７２１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２．９　ｍｇ、白色固体
合成例７２２
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｃｉｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２９．３　ｍｇ、白色固体
合成例７２３
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）
収量２１．７　ｍｇ、白色固体
合成例７２４
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１５．８　ｍｇ、黄色固体
合成例７２５
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（インドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６２．８　ｍｇ、白色固体
合成例７２６
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．８　ｍｇ、白色固体
合成例７２７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－フェニルピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４４．９　ｍｇ、白色固体
合成例７２８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３４．４　ｍｇ、淡黄色固体
合成例７２９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６．１　ｍｇ、薄茶色固体
合成例７３０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１６．６　ｍｇ、白色固体
合成例７３１
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（５－フルオロインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３７．２　ｍｇ、白色固体
合成例７３２
（Ｅ）－３－（３－（５－シアノインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３０．７　ｍｇ、淡黄色固体
合成例７３３
（Ｅ）－１－（３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリロイル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
収量１１９．３　ｍｇ、白色固体
合成例７３４
（Ｅ）－３－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１０６．５　ｍｇ、白色固体
合成例７３５
（Ｅ）－３－（３－（５－ブロモインドリン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量５２．１　ｍｇ、白色固体
合成例７３６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（８－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量９．３　ｍｇ、白色固体
合成例７３７
（Ｅ）－３－（３－（８－アセチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２７．７　ｍｇ、白色固体
合成例７３８
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．３　ｍｇ、薄茶色固体
合成例７３９
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６６．２　ｍｇ、薄茶色固体
合成例７４０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１４．２　ｍｇ、黄色固体
合成例７４１
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量１３．１　ｍｇ、白色固体
合成例７４２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３８．２　ｍｇ、白色固体
合成例７４３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－（３－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３６．１　ｍｇ、白色固体
合成例７４４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量２２．６　ｍｇ、白色固体
合成例７４５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量３１．４　ｍｇ、白色固体
合成例７４６
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（８－イソプロピル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量４．２　ｍｇ、白色固体
合成例７４７
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量６４．８　ｍｇ、白色固体
合成例７４８
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－３－（３－オキソ－３－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
収量８．４　ｍｇ、薄茶色固体
合成例７４９
（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（２－シアノピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（28.1 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.1 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（9.2 mg）、トリエチルアミン（0.0314 mL）および（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩（19.9 mg）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝４０／６０→５０／５０（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（20.1 mg）を薄茶色アモルファスとして得た。
合成例７５０
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　合成例５６３の工程Ｄで得られた（Ｅ）－３－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）アクリル酸（37.4 mg）およびジクロロメタン（1 mL）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（57.5 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（12.2 mg）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（17.8 mg）を０℃で加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（2 mL）およびクロロホルム（20 mL）を加え、珪藻土ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））で精製し、標題化合物（26.8 mg）を茶色固体として得た。
合成例７５１
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩の代わりに、合成例６９７の工程Ａで得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（２－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩を用いて、合成例７０７と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（9.59 mg）を白色固体として得た。
合成例７５２
（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩を用いて、合成例７０６と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（10.38 mg ）を白色固体として得た。
合成例７５３
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ）－２－メチルモルホリン塩酸塩の代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を用いて、合成例６８０と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（17.5 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例７５４
３－（（Ｅ）－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
　（Ｓ）－２－メチルモルホリン塩酸塩の代わりに、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を用いて、合成例６８０と実質的に同様の反応を実施して、標題化合物（21.7 mg）を薄茶色固体として得た。
合成例７５５
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ）
合成例７５６
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ）
　合成例６４９で得られたＮ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ラセミ体）をＳＦＣ（装置: Waters Prep15 SFC , カラム: DAICEL CHIRALPAK IG (20mmφ×250mm, 5μm), カラム温度: 40℃, 移動相: 二酸化炭素/メタノール = 60/40, 流速：15 mL/min）で光学分割した。保持時間３１．９０分の分画（Isomer A）と保持時間３８．７３分の分画（Isomer B）を減圧下濃縮し、標題化合物（Isomer A, 10.8 mg）を薄茶色固体として、標題化合物（Isomer B, 11.7 mg）を薄茶色固体としてそれぞれ得た。
　以下に各合成例で合成した化合物の化学構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　上記の合成例で得られた化合物のＮＭＲスペクトルデータを、表１乃至表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
　上記の合成例で得られた化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルデータを、表１６乃至表３５に示す。なお、表中のESI+のデータは、特に記載がない場合は、[M+H]+であり、ESI-のデータは、[M-H]-である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
薬理学的解析
　以下に、本発明化合物の評価例について記載する。
　評価例中、「ｃＤＮＡ」は、相補的デオキシリボ核酸、「ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ」はＴｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅ　Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ、「ＰＣＲ」はポリメラーゼ連鎖反応、「ＩＰＴＧ」はイソプロピル－β－チオガラクトピラノシド、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水、「ＭＥＳ」は２－モルホリノエタンスルホン酸、「Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ」はトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、「ＤＴＴ」はジチオトレイトール、「ＮＡＤＰＨ」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
ヒトＳＰＲタンパク質の調製
　ヒトＳＰＲは、以下のように作製した。全長ヒトＳＰＲ（１－２６１）　ｃＤＮＡは、転写、翻訳後の発現タンパク質の配列がＵｎｉｐｒｏｔＫＢ（Ｐ３５２７０）に記載されている配列と一致するように、大腸菌発現系用に最適化したＤＮＡ配列を含む人工合成プラスミドとしてユーロフィンジェノミクス社より購入した。
　ヒトＳＰＲのｃＤＮＡの増幅用に設計したプライマーと、ｐＥＴ２８ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のトロンビン認識配列およびポリヒスチジンタグを含むように設計したプライマーを用いて、それぞれＰＣＲによって線状化したインサートとベクターを調製した。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＴａＫａＲａ）を用いてクローニングし、ヒトＳＰＲ発現プラスミドを構築した。得られたヒトＳＰＲ発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントセル（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社）にトランスフォーメーションした。
　カナマイシン５０ｍｇ／ｍＬを含むＬＢ培地（１％トリプトン、０．５％酵母エキス、１％塩化ナトリウム）に植菌し、一晩３７℃にてプレ培養した。カナマイシン５０ｍｇ／ｍＬを含むＴＢ培地（１．２％トリプトン、２．４％酵母エキス、９．４％リン酸水素二カリウム、２．２％リン酸二水素カリウム、０．８％グリセリン）に対しプレ培養を植菌し、３７℃で培養し、ＳＰＲの発現を０．５ｍＭ　ＩＰＴＧを用い、４時間誘導した。誘導後、菌体を６，０００Ｇ、３０分の遠心分離により回収し、ＰＢＳで洗浄し洗浄液を廃棄した。洗浄後の菌体を緩衝液Ａ（２０ｍＭ　ＭＥＳ　ｐＨ６．５、１００ｍＭ　塩化ナトリウム、１ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）に懸濁した。続いて菌体懸濁液に超音波処理を行って菌体を破砕した。菌体破砕液を３０，０００Ｇ、６０分の遠心分離によって澄明化し、０．４５μｍフィルターで濾過した。濾液をＨｉｓＴｒａｐＦＦ ５ｍＬカラム（ＧＥヘルスケア社）に通した。樹脂を緩衝液Ａで洗浄した後、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ　ＭＥＳ　ｐＨ６．５、１００ｍＭ　塩化ナトリウム、１ｍＭ　ＤＴＴ、５００ｍＭ　ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）でグラジエント溶出した。ＳＰＲタンパク質を含有する画分にトロンビンを加え，緩衝液Ａ中で一晩透析しタグを切断した。Ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４ ＦＦ（ＧＥヘルスケア社）に通しトロンビンを除いた後，ＨｉｓＴｒａｐＦＦ　５ｍＬに再度通してタグを除き，Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １０，０００ＮＭＷＬ（メルクミリポア社）で濃縮した。濃縮物を、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ　ＭＥＳ　ｐＨ６．５、１００ｍＭ　塩化ナトリウム、１ｍＭ　ＤＴＴ）で平衡化したＨｉＬｏａｄ　１６／６０　Ｓｕｐｅｒｄｅｘ　７５ ｐｇ（ＧＥヘルスケア）を用いたゲル濾過により精製した。ＳＰＲタンパク質を含有する画分を濃縮し、－８０℃で凍結保存した。
評価例１　ヒトＳＰＲ阻害活性の測定
　１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．５（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、及び０．０１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する緩衝液Ｄで３８４ウェル低吸着クリアプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社）を使用して、ヒトＳＰＲ阻害活性を測定した。ＤＭＳＯ中にて１ｍＭの濃度に調製した化合物を１μＬ分取し、２５０μＬの緩衝液Ｄに希釈して、３８４ウェルプレートに２０μＬ／ウェルにて分注した。その後、ヒトＳＰＲを緩衝液Ｄに２００ｎｇ／ｍＬになるよう希釈し、３８４ウェルプレートに２０μＬ／ウェルにて分注した。各ウェルに、１２０μＭ　Ｓｅｐｉａｐｔｅｒｉｎ（ＷｕＸｉ　ＡｐｐＴｅｃ社）と１２０μＭ　ＮＡＤＰＨ（ナカライ社）を含有する超純水を４０μＬ添加し、ボルテックスミキサーにて混和して反応を開始した。反応混合物を室温にて２４０分間インキュベーションし、２％ギ酸（ナカライ社）を含有する超純水１０μＬを加えることによって反応を停止した。反応停止後のＳｅｐｉａｐｔｅｒｉｎ量を定量するために、３８４プレートをＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）にて４２０ｎｍの吸光値を測定した。試験化合物のヒトＳＰＲ阻害率（％）を下記式により算出した。
　阻害率（％）＝（試験化合物の吸光値－基質のみの吸光値）÷（コントロールの吸光値－基質のみの吸光値）×１００
　化合物を添加せずに反応させた溶液の吸光値を「コントロール」として用い、化合物及びヒトＳＰＲを加えていない溶液の吸光値を「基質のみ」として用いた。
　ヒトＳＰＲを５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）は、阻害率（％）の値を用いて５０％抑制を挟む２点の濃度とその時の阻害率から、その濃度をｘ、その時の阻害率をＹとして、直線式Ｙ＝ｍ×ｌｏｇ（ｘ）＋ｂを作成し、Ｙ＝５０になる時のｘの値を算出することで求めた。結果を表３６に示した。なお、直線式中のｍは直線の傾きを、ｂはＹ切片を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
評価例２　ヒトＳＰＲ阻害活性の測定
　１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．５（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、及び０．０１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する緩衝液Ｄで３８４ウェル低吸着クリアプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社）を使用して、ヒトＳＰＲ阻害活性を測定した。化合物最終濃度は０．１４ｎＭ，０．４１ｎＭ，１．２３ｎＭ，３．７ｎＭ，１１．１ｎＭ，３３ｎＭ，１００ｎＭの７濃度とした。ＤＭＳＯ中にて調製した化合物溶液を１．５μＬ分取し、２５０μＬ緩衝液Ｄに希釈して、３８４ウェルプレートに２０μＬ／ウェルにて分注した。その後、ヒトＳＰＲを緩衝液Ｄに１５０ｎｇ／ｍＬになるよう希釈し、３８４ウェルプレートに２０μＬ／ウェルにて分注した。各ウェルに、１２０μＭ　Ｓｅｐｉａｐｔｅｒｉｎ（L-Sepiapterin, Heterocycles, 2008, 76, 1329-1335及び国際公開第２０１３／１６８６９３号に記載の方法に準じて製造）と１６０μＭ　ＮＡＤＰＨ（ナカライ社）を含有する超純水を４０μＬ添加し、反応を開始した。反応混合物を室温にて２４０分間インキュベーション後、Ｓｅｐｉａｐｔｅｒｉｎ量を定量するために、３８４プレートをＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）にて４２０ｎｍの吸光値を測定した。試験化合物のヒトＳＰＲ阻害率（％）を下記式により算出した。
　阻害率（％）＝（試験化合物の吸光値－基質のみの吸光値）÷（コントロールの吸光値－基質のみの吸光値）×１００
　化合物を添加せずに反応させた溶液の吸光値を「コントロール」として用い、化合物及びヒトＳＰＲを加えていない溶液の吸光値を「基質のみ」として用いた。
　ヒトＳＰＲを５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）は、阻害率（％）の値を用いて５０％抑制を挟む２点の濃度とその時の阻害率から、その濃度をｘ、その時の阻害率をＹとして、直線式Ｙ＝ｍ×ｌｏｇ（ｘ）＋ｂを作成し、Ｙ＝５０になる時のｘの値を算出することで求めた。なお、直線式中のｍは直線の傾きを、ｂはＹ切片を表す。
　ヒトＳＰＲを５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）の結果を、以下の表３７乃至表４１に示した。なお、表中の「Ｅｘ」は合成例番号を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
　次に、本発明の式（Ｉ）で示される縮合複素環化合物の製剤例を示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２７４ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１５ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ
　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　１０００ｍＬ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明化合物は、優れたセピアプテリンレダクターゼ阻害作用を有し、特に疼痛の治療に有用な化合物を提供することができる。

Claims (31)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基を示し；
    　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
    　Ｘ及びＹは、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成するか；
    若しくは、
    　Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　
    　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
    　Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し；
    　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し；
    　Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
    但し、
    Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
    Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない。］
    で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　
    　式　－ＣＲ５＝ＮＲ６で表される基を示し；
    　Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、または　式　－ＣＲ７＝ＮＲ８　で表される基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は請求項１に記載の定義と同じであって、但し、
    Ｘが水素原子の場合、Ｙは水素原子ではなく；
    Ｙが水素原子の場合、Ｘは水素原子ではない、
    請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１または請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ１が、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｒ４が、
    　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　ハロゲン原子、
    　　ヒドロキシ基および
    　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基または３ないし１４員非芳香族複素環基である、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｘが、置換されていてもよいアミノ基であり；
    　Ｙが、水素原子またはフッ素原子である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｘが、置換されていてもよい複素環基であり；
    　Ｙが、水素原子である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｘが、アシル基であり；
    　Ｙが、水素原子またはフッ素原子である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　Ｘが、水素原子であり；
    　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 　Ｘが、水素原子であり；
    　Ｙが、置換されていてもよい複素環基である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｘが、アミノ基またはＣ１－６アルキルアミノ基であり；
    　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  13. 　Ｘが、Ｃ１－６アルキル基であり；
    　Ｙが、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項２乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  14. 　Ｘ及びＹが、互いに結合して、Ｘ及びＹが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し、下の式（ｉ－ａ）、式（ｉ－ｂ）、式（ｉ－ｃ）、式（ｉ－ｄ）または式（ｉ－ｅ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、αはＸが結合する炭素原子を示し、βはＹが結合する炭素原子を示し；
    　Ｚは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－（Ｏがカルボニル基に結合し、ＣＨ２がもう一方の炭素原子に結合する。）または－ＮＲ11－を示し；
    　Ｒ11は、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、４ないし１０員非芳香族複素環基または４ないし１０員非芳香族複素環基で置換されたＣ１－６アルキル基を示し；
    　Ｗは、ＣＨまたは窒素原子を示し；
    　Ｒ1２は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
    　Ｒ1３は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはカルバモイル基を示す。）で示される基である、請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 　２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  16. 　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－３－（３－モルホリノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  17. 　Ｒ１が、シクロプロピル基であり；
    　Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；
    　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基であり；
    　Ｘが、ピリミジン－４－イルアミノ基、ピラジン－２－イルアミノ基、２－アミノピリジン－３－イル基、（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ基、（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ基、（６－メトキシピラジン－２－イル）アミノ基、アミノ基、（５－カルバモイルピラジン－２－イル）アミノ基、ウレイド基またはカルバモイル基であり；
    　Ｙが水素原子である、請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  18. 　Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  19. 　（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－ネオペンチル－５－オキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド塩酸塩、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  20. 　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  22. 　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  23. 　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  24. 　（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－３－（３－（３－メチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  25. 　Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｅ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  26. 　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  27. 　（Ｅ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－７－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、該化合物の互変異性体若しくはその医学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  28. 　請求項１乃至請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害薬。
  29. 　請求項１乃至請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するセピアプテリンレダクターゼ阻害作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
  30. 　請求項１乃至請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する疼痛治療薬。
  31. 　請求項１乃至請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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