JP7071917B2 - ヘテロ芳香族nmda受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年12月9日出願の米国仮出願第62/265,182号に対する優先権を主張する。
「治療(treating)」には、症状、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和(lessening)、軽減(reducing)、モジュレート(modulating)または排除(eliminating)が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、式I:
環AおよびBは、縮合[5,6]または[6,6]ヘテロ芳香族系であり;
Qは、NまたはCR6であり;
Tは、NまたはCR6であり;
yは、0または1であり、ここで
yが1の場合、U1およびU2はCであり;WおよびVは、CR6からそれぞれ独立に選択され;YおよびXの一方はCR3であり、またYおよびXの一方はCR6であり;
yが0の場合:
Xは、CR3またはNR33であり;
Wは、CR6、NまたはSからなる群から選択され;
Vは、N、NR7、CR6、SおよびOからなる群から選択され;
U1およびU2は、それぞれCまたはNであってもよく;ここで、U1およびU2の一方がNの場合、もう一方はCであり;
QがCR6の場合、TはNであり、WはCR6であり、Xは、CR3であり;Vは、Sではなく;
L1は、結合または任意選択でOによって介在されているC1~4アルキレンであり、環窒素に結合していない炭素上でハロゲン、OH、シアノまたは-NRaRbからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1およびR2は、H、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシ、およびC1~4アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され(ここでC1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシ、およびC1~4アルキルカルボニルは、窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNRaRbからそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよい)、あるいは
R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい3~7員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し;ここで、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C3~6シクロアルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C1~6アルコキシ(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、およびC1~6アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、NRaRbおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;ここで、前記4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が-NH部分を含有する場合、その窒素は、水素、C1~6アルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニル-、およびC1~6アルコキシカルボニル-からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R3は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR3は、C1~6アルキル、ハロゲン、OH、シアノ、C1~4アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニル、RaRbN-SO2-、NRaRb、C(O)OH、C1~4アルコキシカルボニル、およびNRaRbカルボニルからそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、およびC1~6アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNRaRbからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R33は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR33は、C1~4アルキル、ハロゲン、OH、C1~4アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニル、RaRbN-SO2-、NRaRb、C(O)OH、C1~4アルコキシカルボニル、およびNRaRbカルボニルからそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNRaRbからそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、-C(=NH)-NRaRc、C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C1~6アルキル、-NRaRb、C(O)OH、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、NRaRbカルボニル-、およびRaRbN-SO2-からなる群から独立して選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは、シアノ、ハロゲンC1~4アルキル(ハロゲンによって任意選択で置換されている)、シアノ、C1~4アルコキシ、NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、およびRaRbN-SO2-からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、およびC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、C1~4アルコキシ、ハロゲン、NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、シアノ、およびRaRbN-SO2-からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
R7は、H、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、-O-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、およびNRaRbからそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1~3アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1~4アルキルカルボニル、-C(O)-O-C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルおよびC1~3アルキルからなる群からそれぞれ選択され、;ここでC1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルは、窒素に結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシル:から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環式環を形成し;ここで、4~6員の複素環式環は、窒素に結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
U1およびU2は、それぞれCまたはNであってもよく;ここでU1およびU2の一方がNの場合、もう一方はCであり(例えば、U1はNおよびU2はCであってもよく、またはU1はCおよびU2はNであってもよい);
Tは、NまたはCR6であり;
R66およびR67は、ハロゲン、C1~4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbから選択される1、2、3個の置換基によって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Vは、N、NR7、CR66およびSからなる群から選択され、例えば、VはNR7またはVはNであってもよく、L1、R1、R2、R3、R6、およびR7は、上記で定義されている。
R1およびR2は、H、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、およびC1~4アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい3~7員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し;ここで、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C3~6シクロアルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C1~6アルコキシ(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、およびC1~6アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、NRaRbおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;ここで、前記4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が-NH部分を含有する場合、その窒素は、水素、C1~6アルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニル-、およびC1~6アルコキシカルボニル-からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R3は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR3は、C1~6アルキル、ハロゲン、OH、シアノ、C1~4アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキルカルボニル、RaRbN-SO2-、NRaRb、C(O)OH、C1~4アルコキシカルボニル、およびNRaRbカルボニルからそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、およびC1~6アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNRaRbからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、-C(=NH)-NRaRc、C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C1~6アルキル、-NRaRb、C(O)OH、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、NRaRbカルボニル-、およびRaRbN-SO2-からなる群から独立して選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは、シアノ、ハロゲンC1~4アルキル(ハロゲンによって任意選択で置換されている)、シアノ、C1~4アルコキシ、NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、およびRaRbN-SO2-からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、およびC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、C1~4アルコキシ、ハロゲン、NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、シアノ、およびRaRbN-SO2-からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
R66およびR67は、ハロゲン、C1~4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbから選択される1、2、3個の置換基によって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R7は、H、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、-O-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、およびNRaRbからそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1~3アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、ヒドロキシルおよびC1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;ここでC1~3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシル:から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環式環を形成する)である。
本開示の別の態様は、NMDA受容体の活性をモジュレートする方法を提供する。こうした方法は、例えば、本明細書に記載された化合物に前記受容体を曝露することを含み得る。いくつかの実施形態では、前述の方法のうちの1つまたは複数によって利用された化合物は、本明細書に記載されたジェネリック、サブジェネリック、または特定の化合物、例えば式Iの化合物のうちの1つである。NMDA受容体をモジュレートするための本明細書に記載された化合物の能力は、当技術分野で既知および/または本明細書に記載の手順によって評価することができる。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、口腔内頬側、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)、直腸、膣、またはエアゾール投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合における最も適当な剤形は、治療対象となる症状の程度および重症度、ならびに使用されている特定の化合物の性質によって決まるはずである。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化され、かつ/または経口または皮下投与のために製剤化され得る。
[実施例]
A.チエノピリドン類の調製
[実施例1]
乾燥アセトン(10mL)中の3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1g、4.34mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.8g、13.02mmol)および2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.96g、6.52mmol)を室温で添加し、反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン(2×20mL)で洗浄して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.4g、収率94.59%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:340.99;(M+H)実測値:340.9。
ジオキサン:水(5mL、4:1)中の3-ブロモ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.15g、0.43mmol)および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.145g、0.65mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.139g、1.31mmol)を添加した。懸濁液をアルゴンで15分間パージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.03g、0.04mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.12g、収率62.17%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.48 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H).(M+H)計算値:441.06;(M+H)実測値:441。HPLC純度:98.36%
乾燥アセトン(20mL)中の3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1g、4.34mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.8g、13.04mmol)、続いて2-ブロモ酢酸エチル(0.96mL g、8.69mmol)を室温で添加し、反応混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン(2×20mL)で洗浄して、表題化合物であるエチル2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(1.8g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:315.96;(M+H)実測値:316.0。
テトラヒドロフラン:水混合物(10mL、1:1)中のエチル2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(1.8g、5.69mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.1g、28.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、pHを、1.5N塩酸を用いて約2に調整した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(1.1g、収率65.01%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:287.93;(M+H)実測値:287.9。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.4g、1.38mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.38mL、2.76mmol)を室温で添加し、10分間撹拌した。3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.2g、1.65mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(1.3mL、2.07mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン(3×10mL)で洗浄して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.36g、収率73.46%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:358.98;(M+H)実測値:359。
ジオキサン:水混合物(5mL、4:1)中の3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.12g、0.33mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.112g、0.50mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.106g、1.02mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.023g、0.033mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.031g、収率20.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 3.86-3.26 (m, 4H), 2.30-1.91 (m, 2H).(M+H)計算値:459.05;(M+H)実測値:459。HPLC純度:98.85%
室温の乾燥アセトン(25mL)中の3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1g、4.34mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.8g、13.03mmol)、続いて3-ブロモプロパン酸エチル(1.1mL、8.69mmol)を添加し、反応混合物を55℃で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル3-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロパノエート(0.14g、収率9%)を黄色液体として得た。(M+H)計算値:329.97;(M+H)実測値:330.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(10mL、4:1)中のエチル3-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロパノエート(0.14g、0.42mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.14g、0.63mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.176g、1.27mmol)を添加した。次いで、反応物をアルゴンで15分間パージした。次いで、PdCl2(PPh3)2(0.029g、0.04mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。水層を分離し、0℃にて1.5N塩酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である3-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロパン酸(0.06g、収率35%)を黒色固体として得た。(M+H)計算値:402.01;(M+H)実測値:402.0。
ジクロロメタン(12mL)中の3-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロパン酸(0.06g、0.14mmol)および3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.028g、0.22mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1.04mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.14mL、0.22mmol、酢酸エチル中50%)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.03g、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23-5.42 (m, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H),(M+H)計算値:473.06、(M+H)実測値:473.0、HPLC純度:99.36%。
[実施例94]
1,4-ジオキサン:水混合物(20mL、4:1)中の3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.55g、2.17mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.73g、3.25mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.9g、6.51mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、PdCl2(PPh3)2(0.15g、0.21mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.74g、収率94%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:330;(M+H)実測値:330.0。
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.78g、2.37mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.42g、2.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.82g、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:407.9;(M+H)実測値:407.0。
乾燥アセトン(80mL)中の7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.5g、3.68mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.52g、11.05mmol)、続いて2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.65g、4.42mmol)を室温で添加し、反応混合物を55℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.2g、収率63%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.273.24 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H).(M+H)計算値:519.0、(M+H)実測値:519.0、HPLC純度:99.04%。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.2g、0.38mmol)の溶液を、アルゴンで10分間脱気した。次いで、シアン化亜鉛(0.04g、0.34mmol)、Pd2(dba)3(0.007g、0.008mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(0.009g、0.0169mmol)を添加し、得られた混合物を130℃で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボニトリル(0.1g、収率55%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)(M+H)計算値:466.05、(M+H)実測値:466.0、HPLC純度:99.46%。
エタノール(20mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.23g、3.33mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.9mL、6.67mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボニトリル(1.0g、2.22mmol)を添加し、反応混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン、続いてジクロロメタン中5%メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキシイミドアミド(0.9g、収率83%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.48 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).(M+H)計算値:483.10;(M+H)実測値:483.1。HPLC純度:99.02%。
オルトギ酸トリエチル(5mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキシイミドアミド(0.1g、0.20mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸(0.017g、0.10mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を水、ヘキサンで再度洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.075g、収率74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H).(M+H)計算値:393.09;(M+H)実測値:393.1。HPLC純度:99.84%。
テトラヒドロフラン(8mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.05g)の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(0.05g)、続いて濃塩酸(0.2mL)を添加し、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.012g、収率22%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.87-4.68 (m, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 3.86-3.27 (m, 4H), 2.30-1.90 (m, 2H),(M+H)計算値:473.09、(M+H)実測値:473.2。HPLC純度:98.14%。
ジオキサン(8mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.045g、0.09mmol)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(0.082g、0.95mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルバルデヒド(0.035g、収率79%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:471.07、(M+H)実測値:471.1。
ジクロロメタン(20mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルバルデヒド(0.1g、0.21mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.06mL、10.63mmol)、続いてピロリジン(0.1mL、1.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.225g、10.63mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取HPLC(分析条件:カラム:chemsil C18(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.01%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/80、27/20、30/20、波長:220nm)により精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ピロリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.024g、収率21%)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 5.39-5.17 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H); 3.92-3.79 (m, 2H), 3.77-3.49 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.40-2.03 (m, 2H), 1.80 (s, 4H).(M+H)計算値:526.15;(M+1)実測値:526.3。HPLC純度:99.93%。
[実施例113]
[実施例114]
1,4-ジオキサン:水混合物(20mL、4:1)中の3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.55g、2.17mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.73g、3.25mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.9g、6.51mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド[PdCl2(PPh3)2](0.15g、0.21mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.74g、収率94%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:330;(M+H)実測値:330.0。
N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中の3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(4.23g、13.51mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.39g、13.51mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.82g、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:391.93;(M+H)実測値:391.9。
テトラヒドロフラン(50mL)中の3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(4.1g、10.73mmol)の溶液に、炭酸銀(3.88g、13.98mmol)、臭化ベンジル(1.6mL、12.87mmol)を添加し、反応混合物を85℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.7g、収率72.0%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:481.98;(M+H)実測値:482.0。
トルエン(20mL)中の4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.75g、1.43mmol)の溶液に、ナトリウム第三ブトキシド(0.44g、4.61mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。次いで、ピロリジン(0.3mL、3.58mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.093g、0.073mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3](0.07g、0.076mmol)を添加し、得られた混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である4-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.55g、収率75%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:473.12;(M+H)実測値:473.1。
4-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.15g、0.31mmol)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.13g、収率99.0%)を紫色固体として得た。(M+H)計算値:383.08;(M+H)実測値:383.1。
乾燥アセトン(20mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.13g、0.34mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.23g、1.67mmol)、続いて2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.075g、0.51mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-7-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.006g、収率4.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 1.89 (t, J=6.4Hz, 6H), 1.78-1.73 (q, 2H).2HはDMSO水と合流している。(M+H)計算値:494.14、(M+H)実測値:494.1。HPLC純度:99.80%。
ジクロロメタン(10mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.1g)の撹拌溶液に、塩化チオニル(3mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物である7-(クロロメチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.12g、粗製)を無色液体として得た。粗製物を精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。
アセトニトリル(5mL)中の炭酸カリウム(0.10g、0.732mmol)の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中2Mジメチルアミン(1.2mL、2.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、アセトニトリル(5mL)中の7-(クロロメチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.12g、0.244mmol、粗製)の溶液を添加し、反応混合物をオービタルシェーカーにおいて室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.009g、収率7%)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H); 4.86-4.68 (m, 2H), 3.82-3.47 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.47-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H),(M+H)計算値:500.1、(M+H)実測値:500.1。HPLC純度:96.29%。
[実施例117]
[実施例118]
テトラヒドロフラン(8mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.05g)の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(0.05g)、続いて濃塩酸(0.2mL)を添加し、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.012g、収率22%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.87-4.68 (m, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 3.86-3.27 (m, 4H), 2.30-1.90 (m, 2H),(M+H)計算値:473.09、(M+H)実測値:473.2。HPLC純度:98.14%。
ジオキサン(50mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.82g、3.85mmol)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(3.35g、38.55mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルバルデヒド(1.53g、収率84%)を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H); 5.7-5.24 (m, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H); 3.77-3.62 (m, 2H), 2.47-2.07 (m, 2H),(M+H)計算値:471.0;(M+1)実測値:471.0。HPLC純度:98.87%。
テトラヒドロフラン(8mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルバルデヒド(0.1g、0.21mmol)の撹拌溶液に、エーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(0.13mL、0.42mmol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(1ヒドロキシエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.06g、収率60%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 5.49-5.23 (m, 2H), 4.88-4.68 (m, 3H); 3.82-3.48 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).(M+H)計算値:487.1;(M+1)実測値:487.3。HPLC純度:99.41%。
ジクロロメタン(8mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(1ヒドロキシエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.05g、0.10mmol)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(0.089g、1.02mmol)を添加し、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-アセチル-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.045g、収率91%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H); 5.38-5.03 (m, 1H), 4.99-4.85 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.63-3.27 (m, 2H), 2.47 (s, 3H) 2.30-2.09 (m, 2H).(M+H)計算値:485.0;(M+1)実測値:485.1。HPLC純度:99.65%。
テトラヒドロフラン(15mL)中の7-アセチル-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.21g、0.43mmol)の撹拌溶液に、ジエトキシエタン中3Mメチルリチウム(0.57mL、1.73mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取HPLC(分析条件:カラム:chemsil C18(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/80、27/20、30/20)により精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.23g、収率10%)を白色固体として得た。1H-NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H); 3.84-3.483.51 (m, 4H), 2.47-2.07 (m, 2H). 1.52 (s, 6H),(M+H)計算値:501.1;(M+1)実測値:501.1。HPLC純度:99.40%。
[実施例134]
[実施例135]
[実施例136]
1,4-ジオキサン(10mL)中のエチル2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(0.1g、0.31mmol)および(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸(0.105g、0.39mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.101g、0.95mmol、水中2M)を添加した。次いで、反応物をアルゴンで15分間パージした。次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.013g、0.015mmol)を添加し、反応混合物を80℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中65%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(0.1g、収率84%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:374.03;(M+H)実測値:374.0。
テトラヒドロフラン:水混合物(10mL、1:1)中のエチル2-(3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(0.1g、0.26mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.056g、1.34mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を、1.5N塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である2-(3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.08g、収率87%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:346.00;(M+H)実測値:346.0。
ジクロロメタン(20mL)中の2-(3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.08g、0.23mmol)および3-フルオロ-3-メチルアゼチジン塩酸塩(0.057g、0.46mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.26mL、0.40mmol、酢酸エチル中50%)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC[分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、定組成:(50:50)]により精製して、表題化合物である3-クロロ-5-(5-(2-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル)ピコリノニトリル(0.03g、収率31%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 1.57 (d, J = 22 Hz, 3H).(M+H)計算値:417.05;(M+1)実測値:417.1。HPLC純度99.47%。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(5.5g、40.7mmol)の撹拌溶液に、N-(ビス-トリメチルシリル)アセトニトリル(18.22g、89.55mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(7.24g、40.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水(1000mL)でクエンチし、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である5-ブロモ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(6.26g、粗製)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:213.9;(M+H)実測値:214.0。
N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中の5-ブロモ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(7.1g、33.17mmol)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.406mL、3.31mmol))および二炭酸ジ-tert-ブチル[(Boc)2O](6.46mL、28.19mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷水(1000mL)でクエンチし、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物であるtert-ブチル5-ブロモ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボキシレートをオフホワイトの固体(8.1g、粗製)として得た。(M+H)計算値:314.1;(M+H)実測値:314.0。
アセトン(100mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボキシレート(4.0g、12.73mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸エチル(4.25g、25.47mmol)および炭酸カリウム(5.28g、38.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を55℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル5-ブロモ-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボキシレート(3.49g、収率66.7%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:400.04;(M+H)実測値:400.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(32mL、4:1)中のtert-ブチル5-ブロモ-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボキシレート(1.5g、3.88mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.2g、5.82mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.63g、11.68mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM錯体(0.167g、0.19mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を、0℃で1.5N塩酸を用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)酢酸(1.1g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:372.02;(M+H)実測値:372.0。
ジクロロメタン(30mL)中の2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)酢酸(0.5g、1.34mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.94mL、2.69mmol)およびピロリジン(0.21mL、2.69mmol)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでプロピルホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.60mL、2.69mmol、酢酸エチル中50%)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.23g、収率40.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H).M+H計算値:425.09;M+H実測値:425.1。HPLC純度:98.55%。
アセトン(15mL)中の5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.08g、0.19mmol)の溶液に、1-ブロモ-2-フルオロ-エタン(0.07mL、0.95mmol)、続いて炭酸カリウム(0.78g、0.57mmol)を0℃で添加し、反応混合物を55℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中1.5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(2-フルオロエチル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.011g、収率12%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.19-8.16 (m , 2H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).M+H計算値:471.11;M+H実測値:471.0。HPLC純度:95.02%。
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.07g、0.166mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.018g、0.332mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、(2-ブロモ-エトキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(0.119g、0.498mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.221g、粗製)をガム状液体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。
テトラヒドロフラン(30mL)中の7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.220g、0.377mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.32mL、1.13mmol)を0℃で添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を分取HPLC(カラム:chemsil C18(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.01%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、5/80、25/90、27/20、30/20、波長:254nm)により精製して、表題化合物である5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.020g、収率2.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.18 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).2HはDMSO水ピークに合流している。M+H計算値:469.12;M+H実測値:469.2。HPLC純度:99.87%。
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(9.16g、228.70mmol)の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中の1H-ピロール-2-カルバルデヒド(14.5g、152.47mmol)の溶液を0℃で添加し、30分間撹拌した。次いで、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(SEMCl)(40.6mL、228.70mmol)を0℃で少量ずつ(15分の時間間隔)添加し、室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中5%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(25.9g、収率75.5%)を黄色液体として得た。(M+H)計算値:226.12、(M+H)実測値:226.1。
テトラヒドロフラン(200mL)中の1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(25.9g、114.93mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(21.5g、120.80mmol)を-20℃で添加し、0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をヘキサン(200mL)上に注ぎ、固体懸濁液を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(26.33g、粗製)を黄色液体として得た。(M+H)計算値:304.03、(M+H)実測値:304.0。
ピリジン(50mL)中の4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(26.33g、86.54mmol)およびマロン酸(10.81g、103.84mmol)の混合物に、モルホリン(0.73g、8.65mmol)を室温で添加し、120℃で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である(E)-3-(4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸(18.0g、収率60.2%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:346.04;(M+H)実測値:346.0。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の(E)-3-(4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸(18.0g、51.98mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(7.98mL、57.18mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(12.32mL、57.18mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合の完了後、混合物を500mLの氷冷水上に注ぎ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物である(E)-3-(4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリロイルアジド(24.0g、粗製)を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.48 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.88 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.022 (s, 9H).
ジフェニルエーテル(50mL)中の(E)-3-(4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリロイルアジド(24.0g、64.64mmol)の撹拌溶液に、トリブチルアミン(16.9mL、71.10mmol)を室温で添加し、100℃で10分間撹拌し、温度を160℃に上げ、16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、シリカゲル(60~120)カラムに直接装填した。最初に、カラムをヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去し、次いでジクロロメタン中5%メタノールで溶出して、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(6.0g、収率27%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:343.04、(M+H)実測値:343.0。
アセトン(200mL)中の3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(6.0g、17.48mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(7.24g、52.43mmol)および2-ブロモ酢酸エチル(3.88mL、34.96mmol)を室温で添加し、55℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル2-(3-ブロモ-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(4.7g、収率62.8%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:429.08、(M+H)実測値:429.10。
1,4-ジオキサン:水の混合物(50mL、4:1)中のエチル2-(3-ブロモ-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(2.0g、4.66mmol)の撹拌懸濁液に、(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.57g、6.99mmol)を室温で添加し、得られた混合物を窒素で10分間パージした。上記混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.19g、0.23mmol)および炭酸カリウム(1.93g、13.97mmol)を窒素下で添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中15%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(2.26g、粗製)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:501.11、(M+H)実測値:501.10。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.25g、0.50mmol)およびピロリジン(0.071g、1.02mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(0.3g、3.08mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液)(0.44mL、0.75mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.1g、粗製)を得た。(M+H)計算値:554.18、(M+H)実測値:554.1。
トリエチルシラン(0.058mL、0.36mmol)中の3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.1g、0.18mmol)の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.55mL、7.21mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を1mLのアセトニトリルおよび3mLの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、0℃にて2N塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得、これを分取HPLC方法(カラム:chemsil、C18(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.01%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、254nmで、T/%B:0/20、10/80、25/80、27/20、30/20)により精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.02g、収率26.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.90 (brs, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H).(M+H)計算値:424.10、(M+H)実測値:424.0、HPLC純度:99.79%。
トリエチルシラン(0.12mL、0.44mmol)中の2-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.1g、0.22mmol)の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(trifluro acetic acid)(0.85mL、11.10mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を1mLのアセトニトリルおよび3mLの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、0℃にて2N塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である2-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.05g、収率70.4%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:321.04、(M+H)実測値:321.0。
ジクロロメタン(10mL)中の22-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(0.05g、0.15mmol)およびピロリジン(0.022g、0.31mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(0.1g、0.94mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液)(0.074g、0.23mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.02g、収率34.5%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.73 (s, 1H), 8.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H).(M+H)計算値:374.10、(M+H)実測値:374.1、HPLC純度:98.55%。
[実施例256]
[実施例257]
[実施例261]
トリエチルアミン(0.08mL、0.587mmol)およびホスゲン(0.17mL、0.353mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.1g、0.235mmol)の氷冷溶液に順次添加し、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(3mL)中のアセトヒドラジド(0.02g、0.28mmol)を添加し、室温で1時間撹拌を続けた。反応混合物を冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中8%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN’-アセチル-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボヒドラジド(0.04g、収率32%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:526.1、(M+H)実測値:526.1。
トルエン(5mL)中のN’-アセチル-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボヒドラジド(0.04g、0.076mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(0.007mL、0.0761mmol)を添加し、反応混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.004g、収率10%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.94-4.81 (m, 2H), 3.82-3.26 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.3-2.0 (m, 2H).(M+H)計算値:508.1、(M+H)実測値:508.1、HPLC純度:97.56%。
[実施例266]
0℃のテトラヒドロフランおよび水(20mL、1:1)中のエチル2-(3-ブロモ-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート(4.0g、9.31mmol)の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(1.95g、46.57mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1.5N塩酸で酸性化し(pH2~3)、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物である2-(3-ブロモ-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(3.2g、収率86.0%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:401.05、(M+H)実測値:401.2。
トリエチルシラン(1.65mL、10.47mmol)中の2-(3-ブロモ-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(2.1g、5.23mmol)の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(20.04mL、261.84mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を1mLのアセトニトリルおよび16mLの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、0℃にて濃塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である2-(3-ブロモ-4-オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(1.0g、収率70%)を淡褐色固体として得た。(M+H)計算値:270.96、(M+H)実測値:271.1。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-ブロモ-4-オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)酢酸(2.1g、5.23mmol)および3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.34g、2.76mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(1.28mL、9.22mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロピルホスホン酸無水物(2.19mL、3.69mmol、酢酸エチル中50%溶液)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.75g、収率62%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:342.02、(M+H)実測値:342.0。
N,N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(0.04g、1.16mmol)の撹拌懸濁液に、3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.2g、0.58mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル(0.06mL、0.87mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-1-エチル-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.11g、収率52%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:370.05、(M+H)実測値:370.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(5mL、4:1)中の3-ブロモ-1-エチル-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.11g、0.30mmol)の撹拌懸濁液に、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.08g、0.45mmol)を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで10分間パージした。上記混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.01g、0.01mmol)および炭酸カリウム(0.126g、0.91mmol)を添加し、反応混合物を110℃で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中2.5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.03g、29%)を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 49.6 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.86-3.32 (m, 4H), 2.30-1.97 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H).(M+H)計算値:436.09、(M+H)実測値:436.1、HPLC純度:96.77%。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.2g、0.58mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム(0.57g、1.75mmol)および2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.22g、0.87mmol)を添加し、反応混合物をオービタルシェーカーにおいて90℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中2.5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.08g、収率32%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:424.02、(M+H)実測値:424.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(5mL、4:1)中の3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.075g、0.17mmol)の撹拌懸濁液に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.037g、0.21mmol)を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.007g、0.008mmol)および炭酸カリウム(0.073g、0.53mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.016g、収率16%)を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.08 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 49.2 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 3.90-3.38 (m, 4H), 2.31-1.94 (m, 2H).(M+H)計算値:473.82、(M+H)実測値:473.82、HPLC純度:98.74%。
ジクロロメタン(20mL)中の3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.2g、0.58mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.75mmol)および酢酸銅(II)一水和物(0.17g、0.87mmol)を添加し、反応混合物を空気で1時間パージした。次いで、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.18g、0.87mmol)を添加し、反応混合物を空気の存在下、40℃で72時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.07g、収率31%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.26 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 7H), 2.30-1.92 (m, 2H).
1,4-ジオキサン:水混合物(10mL、4:1)中の3-ブロモ-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.07g、0.16mmol)の撹拌懸濁液に、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.050g、0.24mmol)を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.007g、0.008mmol)および炭酸カリウム(0.07g、0.49mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.022g、収率28%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.27-8.25 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.5-5.25 (m, 1H), 4.91-4.75 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.28 (m, 4H), 2.3-2.6 (m, 2H).(M+H)計算値:488.1、(M+H)実測値:488.1、HPLC純度:98.48%。
オキシ塩化リン(10mL)中の2-アミノ-6-ブロモ安息香酸(0.5g、2.3mmol)の溶液に、ホルムアミド(0.5mL)を添加し、反応混合物を95℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物を氷水(25mL)に入れ、1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH約6に調整した。沈殿した固体を濾過し、冷水(25mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である5-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(0.35g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:224.96;(M+H)実測値:225.2。
アセトン中の5-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(0.35g、1.55mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.34mL、3.11mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.64g、4.66mmol)を添加し、反応混合物を55℃で15時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)アセテート(0.4g、収率83%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:311;(M+H)実測値:311。
テトラヒドロフラン(10mL)および水(10mL)混合物中のエチル2-(5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)アセテート(0.4g、1.29mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.43mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈し、1.5N塩酸溶液でpH約2に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-(5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)酢酸(0.28g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:282.96;(M+H)実測値:283。
ジクロロメタン(15mL)中の2-(5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)酢酸(0.28g、0.989mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.96mL、6.92mmol)およびピロリジン(0.16mL、1.98mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸環状無水物溶液(T3P)(0.94mL、1.48mmol、酢酸エチル中50%溶液)を滴下添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-ブロモ-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.28g、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:336.03;(M+H)実測値:336。
1,4-ジオキサン(10mL)および水(3mL)混合物中の5-ブロモ-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.1g、0.29mmol)および(4-クロロフェニル)ボロン酸(0.06g、0.38mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム(0.095g、0.89mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド[Pd(PPh3)2Cl2](0.02g、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.105g、収率95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H).(M+H)計算値:368.1;(M+H)実測値:368.1。HPLC純度:99.13%。
[実施例296]
1,4-ジオキサン(6mL)および水(2mL)混合物中のエチル2-(5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)アセテート(0.1g、0.32mmol)および(4-クロロフェニル)ボロン酸(0.065g、0.42mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム(0.1g、0.96mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド[Pd(PPh3)2Cl2](0.022g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層を1.5N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)酢酸(0.1g、粗製)を白色固体として得た。(M+H)計算値:315.05;(M+H)実測値:315.1。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)酢酸(0.1g、0.31mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.265mL、1.9mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.062mL、0.47mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸環状無水物溶液(T3P)(0.3mL、0.47mmol、酢酸エチル中50%溶液)を滴下添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロフェニル)-3-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.075g、60%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.69 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 12.4 Hz, 2H).(M+H)計算値:390.07;(M+H)実測値:390.01。HPLC純度:98.49%。
ジクロロメタン(30mL)中の8-ブロモイソキノリン(1g、4.806mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)(0.995g、5.76mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、2M水酸化ナトリウム溶液(2×30mL)で洗浄した。水層を再度ジクロロメタン(60mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である8-ブロモイソキノリン2-オキシド(1.1g、粗製)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:223.96;(M+H)実測値:223.9。
8-ブロモイソキノリン2-オキシド(0.35g)および無水酢酸(5mL)の溶液を、3時間還流させた。溶液を濃縮し、残留物を2M水酸化ナトリウム溶液(10mL)に溶解し、85℃で1時間加熱した。混合物を、5%クエン酸水溶液を用いてpH6に酸性化し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をエーテルとすり混ぜて、表題化合物である8-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン(0.18g、収率51%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:223.96;(M+H)実測値:223.9。
アセトン(100mL)中の8-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン(2.5g、11.15mmol)、2-ブロモ酢酸エチル(2.5mL、22.31mmol)および炭酸カリウム(4.62g、33.47mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(8-ブロモ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセテート(2.1g、収率61%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:310.00;(M+H)実測値:310.0。
ジオキサン:水混合物(50mL、4:1)中のエチル2-(8-ブロモ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセテート(0.65g、2.09mmol)、(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.705g、3.14mmol)および炭酸カリウム(0.868g、6.28mmol)の混合物を、アルゴンで15分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.171g、0.209mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層を冷却し、1.5N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である2-(8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(0.6g、収率75%)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:382.04;(M+H)実測値:382.0。
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の2-(8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(0.06g、0.15mmol)、3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.039g、0.31mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)の溶液に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.15mL、0.23mmol、酢酸エチル中50%)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソキノリン-1(2H)-オン(0.03g、収率42%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:453.09;(M+H)実測値:453.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.72-7.69 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.25-7.23 (dd, J = 2.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.21(m, 1H), 4.77-4.58 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 4H), 3.21-2.04 (m, 2H).HPLC純度:98.72%。
アセトン(50mL)中の7-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン(1.8g、8.03mmol)、2-ブロモ酢酸エチル(1.8mL、16.06mmol)および炭酸カリウム(3.33g、24.10mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(7-ブロモ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセテート(2.1g、収率84%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:310.00;(M+H)実測値:310.0。
ジオキサン:水混合物(10mL、4:1)中の2-(7-ブロモ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセテート(0.2g、0.64mmol)、(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.14g、0.64mmol)および炭酸カリウム(0.26g、1.93mmol)の混合物を、アルゴンで15分間パージした。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(Pd(dppf)Cl2.DCM)(0.026g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層を冷却し、1.5N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である2-(7-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(0.21g、粗製)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:382.04;(M+H)実測値:382.0。
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の2-(7-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(0.07g、0.16mmol)、ピロリジン(0.011g、0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL、1.33mmol)の溶液に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.21mL、0.33mmol、酢酸エチル中50%)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)イソキノリン-1(2H)-オン(0.03g、収率42%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.54 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H);(M+H)計算値:435.1、(M+H)実測値:435.1;HPLC純度:99.59%。
0℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.1g、0.465mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.005g、0.0465mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.1mL、0.465mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、1~2mLのジエチルエーテルとともに氷冷水(30mL)で希釈し、0℃で1時間撹拌した。形成された固体を濾過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物であるtert-ブチル3-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.13g、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(M+H)計算値:315;(M+H)実測値:315。
乾燥アセトン(4mL)中のtert-ブチル3-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.13g、0.412mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.7g、1.23mmol)、続いて2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.09g、0.619mmol)を室温で添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン(2×20mL)で洗浄して、表題化合物であるtert-ブチル3-ブロモ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.085g、収率48.6%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:426.07;(M+H)実測値:326(脱Boc質量が観察された)。
ジオキサン:水混合物(5mL、4:1)中のtert-ブチル3-ブロモ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.085g、0.199mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.064g、0.597mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.014g、0.019mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるtert-ブチル3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.01g、収率11.90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 14.2 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).(M+H)計算値:426.09;(M+H)実測値:426。HPLC純度:99.83%。
[実施例318]
室温の乾燥アセトン(15ml)中のtert-ブチル3-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.49mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.44g、10.47mmol)、続いて2-ブロモ酢酸エチル(0.58mL、5.23mmol)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、100%ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるtert-ブチル3-ブロモ-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.67g、収率47.85%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:401.04;(M+H)実測値:301.2(脱Boc質量が観察された)。
ジオキサン:水混合物(10mL、4:1)中のtert-ブチル3-ブロモ-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(0.67g、1.67mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.449g、2.00mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.69g、5.01mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II).ジクロロメタン錯体(pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)(0.068g、0.083mmol)を添加し、反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層を冷却下、1.5N塩酸溶液でpH約2に酸性化して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、ペンタン(2×10mL)、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.32g、収率47.8%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:373.02;(M+H)実測値:373。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.12g、0.322mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.644mmol)を室温で添加し、10分間撹拌した。次いで、3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.048g、0.388mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.3mL、0.483mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、室温で16時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.015g、収率10.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.20 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.26 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 3.90 - 3.27 (m, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H).(M+H)計算値:444.08;(M+H)実測値:444。HPLC純度:99.36%。
酢酸(50mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2.0g、17.85mmol)の撹拌溶液に、臭素(1.2mL、23.21mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3.4g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:190.94;(M+H)実測値:191.0。
ジクロロメタン(100mL)中の4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3.4g、17.8mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.42mL、89.00mmol)および2,2-ジメトキシエタンアミン(2.9mL、26.70mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(15.89mL、26.70mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である4-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(3.6g、粗製)を白色固体として得た。(M-H)計算値:276.01;(M-H)実測値:276.0。
1,4-ジオキサン(100mL)中の4-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(3.6g、12.94mmol)の撹拌溶液に、濃塩酸をゆっくりと添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である3-ブロモ-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(3.0g、粗製)を白色固体として得た。(M+H)計算値:231.96;(M+H)実測値:232.0。
1,4-ジオキサン(60mL)中の3-ブロモ-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(3.0g、12.94mmol)の撹拌溶液に、濃塩酸をゆっくりと添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをエーテル:n-ペンタン混合物とすり混ぜて、表題化合物である3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンをオフホワイトの固体(0.7g、粗製)として得た。(M+H)計算値:213.96;(M+H)実測値:214.0。
アセトン(20mL)中の3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(0.5g、2.33mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.97g、7.00mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(0.51mL、4.67mmol)を添加した。反応混合物を55℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-ブロモ-4-オキソピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)アセテート(0.7g、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:299.99;(M+H)実測値:300.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(4:1、30mL)中の2-(3-ブロモ-4-オキソピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)アセテート(0.5g、1.66mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.69g、4.99mmol)および(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.52g、2.49mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(Pd(dppf)Cl2.DCM)(0.14g、0.166mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、これを酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。水層pHを、1.5N塩酸溶液を用いることにより酸性に調整し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)酢酸(0.48g、収率81.35%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:356.06;(M+H)実測値:356.0。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)酢酸(0.12g、0.33mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.23ml、1.69mmol)を室温で添加し、続いて3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.063g、0.50mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.4ml、0.676mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(0.065g、収率45%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.808 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.69- 4.88 (m, 2H), 3.31-3.88 (m, 4H), 1.99-2.30 (m, 2H).M+H計算値:427.11;M+H実測値:427.1。HPLC純度:99.7%。
エタノール(5mL)中のエチル2-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェン-3-カルボキシレート(0.6g、4.81mmol)の溶液に、3N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を蒸発させ、水(30ml)で希釈し、1.5M塩酸でpH2~4に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸(0.45g、収率82%)を褐色がかった固体として得た。M+H計算値:271.99;M+H実測値:272.0。
ジメチルホルムアミド(DMF)中の2-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸(0.45g、1.66mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI.HCl)(0.47g、2.49mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.38g、2.49mmol)、トリエチルアミン(0.69mL、4.98mmol)および塩化アンモニウム(0.18g、3.32mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である2-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェン-3-カルボキサミド(0.3g、収率65%)を褐色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.00 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H).
濃硫酸(3mL)中の2-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオフェン-3-カルボキサミド(0.3g、1.11mmol)の溶液に、濃硫酸(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.22mmol)の溶液を0℃でゆっくりと添加し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.15g、収率48%)を褐色がかった固体として得た。M-H計算値:279.98;M-H実測値:280.0。
アセトン(4mL)中の5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.1g、0.36mmol)の溶液に、2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.1g、0.71mmol)および炭酸カリウム(0.14g、1.07mmol)を室温で添加し、2時間加熱還流した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を蒸発させ、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.02g、収率14%)を褐色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H) (2つのプロトンは溶媒ピークと合流している).(M+H)計算値:393.05、(M+H)実測値:393.0、HPLC純度:99.35%。
アセトン(10mL)中の5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.35g、1.06mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸エチル(0.35g、2.12mmol)および炭酸カリウム(0.43g、3.18mmol)を室温で添加し、反応混合物を55℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物であるエチル2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセテート(0.35g、収率79%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:418.02;(M+H)実測値:418.0。
テトラヒドロフラン(4mL)および水(2mL)中の5エチル2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセテート(0.35g、0.84mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.1g、2.58mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1.5M塩酸でpH2~3に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸(0.3g、収率92%)をオフホワイトの固体として得た。M+H計算値:389.98、M+H実測値:389.9。
ジクロロメタン(3mL)中の2-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸(0.07g、0.18mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.07mL、0.54mmol)、3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.05g、0.36mmol)を室温で添加し、反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液)(0.22mL、0.36mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[2,3-d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オン(0.03g、収率36%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49-5.18 (m, 3H), 4.0-3.59 (m, 4H), 2.30-1.96 (m, 2H).(M+H)計算値:461.04、(M+H)実測値:461.0、HPLC純度99.82%。
テトラヒドロフラン(20mL)中のジイソプロピルアミン(4.58mL、32.60mmol)の混合物に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(24.1mL、36.22mmol)を-30℃で添加し、-10℃から-30℃で45分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(3.0g、14.49mmol)およびヘキサメチルホスホルアミド(0.25g、1.45mmol)の混合物をゆっくりと添加し、-78℃で1時間撹拌した。1時間後、ジメチルホルムアミドを上記反応混合物に-78℃でゆっくりと添加した。混合物を徐々に室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、5M塩酸で酸性化し、セライトに通して濾過し、濾液をジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である4-ブロモ-2-ホルミルチオフェン-3-カルボン酸(2.8g、LCMS純度76%)を赤色ガム状物として得た。(M+H)計算値:234.90;(M+H)実測値:235.0。
ジメチルホルムアミド中の4-ブロモ-2-ホルミルチオフェン-3-カルボン酸(2.8g、11.91mmol)(粗製)、炭酸カリウム(4.1g、29.79mmol)の撹拌混合物に、ヨウ化エチルを室温で添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル4-ブロモ-2-ホルミルチオフェン-3-カルボキシレート(1.7g)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
エタノール(10mL)中のエチル4-ブロモ-2-ホルミルチオフェン-3-カルボキシレート(1.56g、5.93mmol)の溶液に、ヒドラジン溶液(テトラヒドロフラン(tetrahydofuran)溶液中1M)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.81g、収率59%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:230.91;(M+H)実測値:230.9。
乾燥アセトン中の3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.2g、0.87mmol)および炭酸カリウム(0.29g、2.16mmol)の混合物に、2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.15g、1.04mmol)を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.23g、収率79.3%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:341.98;(M+H)実測値:341.9。
1,4-ジオキサン(5mL)および水(2mL)の混合物中の3-ブロモ-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.075g、0.22mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.049g、0.22mmol)の混合物を、アルゴンで10分間パージした。次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.017g、0.02mmol)および炭酸カリウム(0.09g、066mmol)をアルゴン下で添加し、混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.068g、収率70.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J =6.8 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H).(M+H)計算値:442.05;(M+1)実測値:442.0、HPLC純度97.6%。
乾燥アセトン中の3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.65g、2.81mmol)および炭酸カリウム(1.16g、8.44mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸エチル(0.62mL、5.63mmol)を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.78g、収率87%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:316.95、(M+H)実測値:316.9。
テトラヒドロフランおよび水の混合物(10mL:10mL)中のエチル2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.68g、2.14mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.43mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液を徐々に室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1.5M塩酸溶液でpH2~3に酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)酢酸(0.58g、収率93%)を無色固体として得た。(M+H)計算値:288.9、(M+H)実測値:288.9。
ジクロロメタン(20mL)中の2-(3-ブロモ-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)酢酸(0.3g、1.08mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.13g、1.04mmol)およびトリエチルアミン(1.16mL、8.30mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液)(1.31mL、2.07mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-ブロモ-5-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.34g、収率90%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:363.95、(M+1)実測値:363.9。
1,4-ジオキサン(5mL)および水(2mL)の混合物中の3-ブロモ-5-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.075g、0.21mmol)および(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.046g、0.21mmol)の撹拌溶液に、混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.008g、0.010mmol)および炭酸カリウム(0.08g、0.62mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.052g、収率54.7%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (t, J =12 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 12 Hz, 2H).(M+H)計算値:464.02;(M+1)実測値:464.0、HPLC純度99.7%。
トルエン(200mL)中の1-(4-クロロフェニル)エタノン(10.0g、71.13mmol)およびメチル4-クロロ-3-オキソブタノエート(8.2mL、71.13mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(0.3mL、3.55mmol)および酢酸(0.22mL、3.91mmol)を室温で添加し、混合物を、Dean-stark装置を用いて水を共沸除去しながら、150℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である(E)-メチル4-クロロ-2-(4-クロロベンジリデン)-3-オキソブタノエート(9.0g、収率47%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:273.0、(M+H)実測値:273.0。
メタノール(100mL)中の(E)-メチル4-クロロ-2-(4-クロロベンジリデン)-3-オキソブタノエート(8.0g、29.41mmol)の撹拌溶液に、硫化ナトリウム(8.34g、58.82mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応混合物を冷1N塩酸溶液(250mL)上に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中15%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル2-(4-クロロフェニル)-4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(5.8g、収率73.0%)を褐色固体として得た。(M-H)計算値:269.01、(M-H)実測値:269.0。
メタノール:アセトニトリル混合物(100mL、7:3)中のメチル2-(4-クロロフェニル)-4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(5.8g、21.48mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.86g、26.85mmol)を室温で添加し、反応混合物を80℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中12%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)チオフェン-3-カルボキシレート(3.0g、収率55%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:268.0、(M+H)実測値:268.0。
ホルムアミド(25mL)中のメチル4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)チオフェン-3-カルボキシレート(3.0g、11.23mmol)の溶液を、180℃で15時間加熱した。反応混合物を氷水(100mL)上に注ぎ、沈殿した生成物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である5-(4-クロロ-フェニル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(3.0g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:263.0、(M+H)実測値:263.0。
アセトン(50mL)中の5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.5g、5.7mmol)および2-ブロモ酢酸エチル(1.26mL、11.42mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(2.36g、17.12mmol)を添加し、混合物を55℃に15時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(1.5g、収率75%)をガム状物質として得た。(M+H)計算値:349.03、(M+H)実測値:349.0。
テトラヒドロフラン:水混合物(20mL、1:1)中のエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(1.5g、4.3mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.9g、21.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈し、1.5N塩酸溶液でpH約2に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(1.1g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:321、(M+H)実測値:321.0。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(0.1g、0.31mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、1.87mmol)およびピロリジン(0.051mL、0.62mmol)を室温で添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロパンホスホン酸無水物(T3P)(0.3mL、0.46mmol、酢酸エチル中50%溶液)を滴下添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.075g、収率65%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (brs, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).(M+H)計算値:374.07、(M+H)実測値:374.1。HPLC純度:99.34%。
テトラヒドロフラン:酢酸混合物(17.5mL、6:1)中の5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.07g、0.25mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、ヘキサン中80%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-ブロモ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.065、粗製)を得た。(M+H)計算値:358.90、M+H実測値:358.9。
アセトン(40mL)中の7-ブロモ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.9g、2.50mmol)、2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.738g、5.00mmol)および炭酸カリウム(1.037g、7.51mmol)の混合物を、60℃で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である7-ブロモ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.65g、収率55%)を褐色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H).(M+H)計算値:469.97、M+H実測値:469.9、HPLC純度:99.07%。
ジオキサン(50mL)中の7-ブロモ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.25g、0.53mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.367g、2.66mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。次いで、トリメチルボロキシン(0.074ml、0.53mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.092g、0.08mmol)を添加し、反応混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.01%アンモニア、移動相(B):メタノール、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、8/80、25/90、27/20、30/20、波長:220nm)により精製して、表題化合物である5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-7-メチル-3-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.040g、収率18%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.72-7.68 (dd, J= 2.4 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.45-7.43 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).(M+H)計算値:406.07;(M+H)実測値:406.0、HPLC純度:99.90%。
K.イソピロロピリミジノン類の調製
[実施例370]
エタノール(20mL)中のイソオキサゾール(5.0g、72.40mmol)の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(エタノール中21%)(5.9g、86.88mmol)を0℃でゆっくりと添加し(添加の間は温度を<8℃に維持しながら)、0℃で45分間撹拌した。上記反応混合物に、酢酸(1.4mL)、ジエチル2-アミノジマロネート塩酸塩(10.72g、50.68mmol)および酢酸ナトリウム(4.15g、50.68mmol)を0℃で順次添加し、混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(500mL)で溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物である(E)-ジエチル2-((2-シアノビニル)アミノ)マロネート(10.2g、粗製)を橙色ガム状液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。(M+H)計算値:227.10;(M+1)実測値:227.1。
エタノール(25mL)中の(E)-ジエチル2-((2-シアノビニル)アミノ)マロネート(10.2gの粗製物、45.09mmol)の混合物に、エタノール中の21%ナトリウムエトキシドの溶液(22mL)を室温で添加した。得られた混合物を加熱還流し、4時間撹拌した。4時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸(3mL)を添加した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(500mL)で溶解し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中2.5%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.0g、不純)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:155.07;(M+1)実測値:155.1。
ジクロロメタン(100mL)中のエチル3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.0g、12.97mmol)およびトリエチルアミン(5.4mL、38.92mmol)の混合物に、塩化アセチル(1.1mL、15.57mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル3-アセトアミド-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.08g、収率83.2%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:197.08;(M+1)実測値:197.1。
ジクロロメタン(100mL)中のエチル3-アセトアミド-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.0g、10.19mmol)の混合物に、トリエチルアミン(6.4mL、45.87mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(3.18g、20.39mmol)、4Åモレキュラーシーブ(20g)および酢酸銅(II)(3.7g、20.39mmol)を室温で添加した。得られた混合物を空気の存在下、室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を1M塩酸水溶液(100mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル3-アセトアミド-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.9g、収率93%)を橙黄色固体として得た。(M+H)計算値:307.08;(M+1)実測値:307.1。
エタノール(100mL)中のエチル3-アセトアミド-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.9g、9.454mmol)の溶液に、濃塩酸(10mL)を室温で添加した。得られた混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。3時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルで溶解し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物であるエチル3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.7g、粗製)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。(M+H)計算値:265.07;(M+1)実測値:265.1。
3-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.7g、17.79mmol)およびホルムアミド(40mL)の混合物を、180℃に加熱し、16時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。混合物を室温に冷却し、水(150mL)で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である5-(4-クロロフェニル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(4.0g、収率91.4%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:246.04;(M+H)実測値:246.1。
乾燥アセトン中の5-(4-クロロフェニル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(2.0g、8.14mmol)および炭酸カリウム(3.37g、24.42mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸エチル(1.81mL、16.28mmol)を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中25%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)アセテート(2.3g、収率85%)を橙色ガム状化合物として得た。(M+H)計算値:332.07;(M+H)実測値:332.1。
テトラヒドロフランおよび水の混合物(25mL:25mL)中のエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)アセテート(2.3g、6.93mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(1.45g、34.66mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液を徐々に室温に加温し、2時間撹拌した。2時間後、反応混合物を0℃に冷却し、1.5M塩酸溶液でpH2~3に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)酢酸(1.7g、収率80%)を無色固体として得た。(M+H)計算値:304.04;(M+H)実測値:304.1。
ジクロロメタン(15mL)中の2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)酢酸(0.1g、0.329mmol)の溶液に、アゼチジン塩酸塩(0.03g、.033mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、0.99mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50%溶液)(0.42mL、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2×25mL)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(4-クロロフェニル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.046g、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.69 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J =2.4 Hz,1H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H).(M+H)計算値:343.09;(M+1)実測値:343.3。HPLC純度:98.12%。
テトラヒドロフラン(10mL)中のマロノニトリル(0.72mL、11.43mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.915g、22.85mmol、パラフィン油中60%)を0℃で少量ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-クロロベンゾイルクロリド(2.0g、11.43mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(25mL)でクエンチし、1.5N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(2.5g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M-H)計算値:203.01;(M-H)実測値:203.1。
オキシ塩化リン(10mL)中の2-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(1.0g、4.88mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.68mL、4.88mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を氷水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中5%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である2-(クロロ(4-クロロフェニル)メチレン)マロノニトリル(0.85g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
2-(クロロ(4-クロロフェニル)メチレン)マロノニトリル(0.85g、3.81mmol)およびメタノール中アンモニア(15mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-(アミノ(4-クロロフェニル)メチレン)マロノニトリル(1.0g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M-H)計算値:202.03;(M-H)実測値:202。
エタノール:水(12.5mL、4:1)混合物中の2-(アミノ(4-クロロフェニル)メチレン)マロノニトリル(1.0g、4.91mmol)の撹拌溶液に、ジチオリン酸ジエチル(1.24mL、7.36mmol)を添加し、反応混合物を90℃で15時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である(E)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-2-シアノプロパ-2-エンチオアミド(1.3g、粗製)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:238.01;(M+H)実測値:238。
メタノール(20mL)中の(E)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-2-シアノプロパ-2-エンチオアミド(0.9g、3.78mmol)の撹拌溶液に、過酸化水素(0.86mL、7.57mmol、30%水溶液)を添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を慎重に蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-4-カルボニトリル(0.85g、粗製)を白色固体として得た。(M+H)計算値:236;(M+H)実測値:236。
濃硫酸(20mL)中の5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-4-カルボニトリル(0.65g、2.56mmol)の溶液を、100℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(25mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物である5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-4-カルボキサミド(0.65g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:254.01;(M+H)実測値:254.1。
無水酢酸(7mL)中の5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-4-カルボキサミド(0.65g、2.56mmol)の溶液に、オルトギ酸トリエチル(7mL)を添加し、反応混合物を150℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(25mL)に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、冷水(25mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.65g、収率97%)をオフホワイトの固体として得た。(M-H)計算値:262;(M-H)実測値:262。
アセトン中の3-(4-クロロフェニル)イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.1g、0.371mmol)および2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.072g、0.493mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.156g、1.13mmol)を添加し、反応混合物を50℃で15時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.03g、収率22%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H).(M+H)計算値:375.06;(M+H)実測値:375.1、HPLC純度:99.89%。
[実施例381]
アセトン(20mL)中の3-(4-クロロフェニル)イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.54g、2.05mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.453mL、4.09mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.848g、6.14mmol)を添加し、反応混合物を50℃で15時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)アセテート(0.25g、収率35%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:350.03;(M+H)実測値:350。
酢酸(10mL)中のエチル2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)アセテート(0.23g、65mmol)の撹拌溶液に、塩酸(10mL)を添加し、反応混合物を100℃で15時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.15g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:322;(M+H)実測値:322.2。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.075g、0.23mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.228mL、1.63mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン(difluoroazitidine)塩酸塩(0.036g、0.28mmol)を室温で添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロパンホスホン酸無水物(T3P)(0.22mL、0.35mmol、酢酸エチル中50%溶液)を滴下添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)-5-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.08g、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79-4.73 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H).(M+H)計算値:397.03;(M+H)実測値:397.2。HPLC純度:99.81%。
エタノール(200mL)中の4-クロロベンズアルデヒド(20.0g、142.27mmol)の溶液に、ピリジン(17.2mL、213.46mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(12.85g、184.96mmol)を室温で添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である(E)-4-クロロベンズアルデヒドオキシム(21.3g、収率95%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:156.01;(M+1)実測値:156.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の(E)-4-クロロベンズアルデヒドオキシム(21.3g、137.08mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(23.70g、178.20mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である(Z)-4-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(17.8g、収率68%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
メタノール中の(Z)-4-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(2.5g、13.14mmol)の懸濁液に、マロノニトリル(0.86g、13.14mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ナトリウムメトキシドを少量ずつ添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を冷水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリル(2.3g、収率79%)を淡褐色固体として得た。(M+H)計算値:220.02;(M+1)実測値:220.3。
5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリル(1.25g、5.69mmol)およびホルムアミド(10mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに入れ、140℃で1時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(1.0g、粗製)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。(M+H)計算値:248.01;(M+H)実測値:248.1。
乾燥アセトン中の3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.2g、0.80mmol)および炭酸カリウム(0.33g、2.42mmol)の混合物に、2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.23g、1.61mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)-5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.15g、収率53%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.53 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J =6.4 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).(M+H)計算値:359.08;(M+1)実測値:359.1;HPLC純度:99.72%。
乾燥アセトン(80mL)中の3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.8g、3.23mmol)および炭酸カリウム(1.34g、9.71mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸エチル(0.72g、6.46mmol)を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中35%酢酸エチルを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)アセテート(0.62g、収率62%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:334.05;(M+1)実測値:334.1。
1.5N塩酸(5mL)および酢酸(5mL)の混合物中のエチル2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)アセテート(0.25g、0.75mmol)の懸濁液を、120℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温に加温し、冷水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.2g、収率87%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:306.02;(M+H)実測値:306.0。
ジクロロメタン(15mL)中の2-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5(4H)-イル)酢酸(0.1g、0.32mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.04g、0.32mmol)およびトリエチルアミン(0.22mL、1.63mmol)を添加した。反応混合物を室温に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物(T3P)(0.41mL、0.65mmol、酢酸エチル中50%溶液)を添加し、混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-クロロフェニル)-5-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(0.057g、収率47.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82-4.75 (m, 4H), 4.37 (t, J =12 Hz, 2H).(M+H)計算値:381.05;(M+1)実測値:381.3。HPLC純度:99.87%。
室温の酢酸(15mL)中の1-(4-クロロフェニル)エタノン(6.0g、38.96mmol)の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム(13.67g、42.85mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、沈殿物を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、水(50mL)で洗浄し、高真空を用いることにより乾燥させて、化合物2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(9.0g、収率99.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H).
エタノールおよび水の混合物(7:3)180(mL)中の2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(9.0g、38.96mmol)の撹拌溶液に、ギ酸ナトリウム(16.4g、241.15mmol)を室温で添加し、100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を水(100mL)で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水(50mL)で洗浄し、固体を高真空下で乾燥させて、化合物1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン(5.5g、収率80.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
メタノール(50mL)中の1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン(5.0g、29.41mmol)の撹拌溶液に、ジエチルアミン(1.25mL、11.76mmol)を室温で添加し、続いてマロノニトリル(2.1g、32.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)フラン-3-カルボニトリル(4.1g、収率66.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.85 (s, 2H).M+H計算値:219.02;M+H実測値:219.1。
0℃のギ酸(120mL)中の2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)フラン-3-カルボニトリル(10.0g、45.87mmol)の撹拌溶液に、無水酢酸(120mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水(150mL)で洗浄し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物であるN-(4-(4-クロロフェニル)-3-シアノフラン-2-イル)ホルムアミド(5.0g、収率42.0%)を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H).M+H計算値:247.02;M+H実測値:247.1。
酢酸(3.0mL)中のN-(4-(4-クロロフェニル)-3-シアノフラン-2-イル)ホルムアミド(1.5g、60.72mmol)の溶液をマイクロ波バイアルに入れ、これをCEMマイクロ波中、170℃で1時間加熱し、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水(150mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物5-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.4g、収率66.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H).M+H計算値:247.02;M+H実測値:247.0。
室温のアセトン(20mL)中の5-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.0g、4.04mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.6g、12.14mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(1.47mL、8.09mmol)を添加した。反応混合物を55℃に4時間加熱した。反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、ジクロロメタン中10%メタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(1.2g、収率92.0%)をオフホワイトの固体として得た。M+H計算値:333.06;M+H実測値:333.1。
室温のテトラヒドロフランおよび水(1:1)(20mL)中のエチル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(1.2g、3.60mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(18.01、1.08g)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗物質を1.5N HClで酸性化した(pH2~3)。沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(0.8g、収率73.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 13.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2 H).
室温のジクロロメタン(20mL)中の2-(5-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(0.15g、0.49mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、2.96mmol)を添加し、10分間撹拌し、3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(0.082g、0.59mmol)を添加した。最後にプロピルホスホン酸無水物(50%溶液)(0.21mL、0.74mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.033g、収率7.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-4.72 (m, 4H), 3.71 (s, 2 H), 2.31-1.93 (m, 4H).(M+H)計算値:426.08;(M+H)実測値:426.3;HPLC純度:99.72%。
0℃に冷却したメタノール(50mL)中のL-プロリン(6g、52.11mmol)の溶液に、塩化チオニル(4.92mL、67.74mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物であるメチルピロリジン-2-カルボキシレート(9.6g、粗製)を無色液体として得た。(M+H)計算値:130.08;(M+H)実測値:130.2。
0℃に冷却したジクロロメタン(200mL)中のメチルピロリジン-2-カルボキシレート(9.6g、74.41mmol)およびトリエチルアミン(15.55mL、111.62mmol)の溶液に、Boc無水物(20.5mL、89.30mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-tert-ブチル2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(11g、収率93%)を無色液体として得た。(M+H)計算値:230.13;(M+H)実測値:130.2[Boc脱保護した質量が観察された]。
四塩化炭素(1.25L)中の1-tert-ブチル2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、10.90mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(6.87g、38.60mmol)を添加し、反応混合物を85℃で2時間加熱した(反応の完了後、スクシンイミド沈殿物および臭素蒸気が観察された)。反応混合物を0℃に冷却し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-tert-ブチル2-メチル3-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(1.7g、収率51%)を褐色がかった液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
トルエン:水混合物(70mL、1:1)中の1-tert-ブチル2-メチル3-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、8.21mmol)、(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(3.59g、17.26mmol)および炭酸カリウム(9.08g、65.75mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.23g、0.73mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.189g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中15%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-tert-ブチル2-メチル3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(1.7g、収率53%)を褐色がかったガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.80-7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
0℃に冷却したジクロロメタン(20mL)中の1-tert-ブチル2-メチル3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(1.7g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中60%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.15g、収率91%)を褐色がかったガム状物として得た。(M-H)計算値:286.06;(M-H)実測値:286。
0℃に冷却したN-メチルピロリジン(5mL)中の水素化ナトリウム(0.022g、0.54mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、N-メチルピロリジン(5mL)中のメチル3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.15g、0.52mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(0.097g、0.57mmol)を添加し、反応混合物を130℃で4時間加熱した。反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.13g、収率66%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
エタノール:水混合物(10mL、1:1)中のメチル1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.17g、0.45mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物を添加し、反応混合物を75℃で8時間加熱した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水(15mL)で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.15g、収率92%)を褐色がかった固体として得た。(M-H)計算値:360.09;(M-H)実測値:360.1。
N-メチルピロリジン(1.5mL)およびジオキサン中アンモニア(4mL、0.5M)の混合物中の1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.15g、0.41mmol)の溶液に、HATU(0.31g、0.83mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加の1当量のHATUおよびN-メチルピロリジン(5mL)を添加し、反応混合物を反応の完了まで(20分間)アンモニアガスでパージした。反応混合物をブライン溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(0.12g、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H).
1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(0.12g)および酢酸(6mL)の混合物を、105℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(20mL)で希釈し、アンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.1g、粗製)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:297.06;(M+H)実測値:297.1。
アセトン(10mL)中の8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.097g、0.32mmol)、2-ブロモ酢酸エチル(0.07mL、0.65mmol)および炭酸カリウム(0.135g、0.98mmol)の混合物を、65℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中15%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)アセテート(0.09g、収率72%)を褐色がかったガム状物として得た。(M+H)計算値:383.09;(M+H)実測値:383.1。
0℃に冷却したテトラヒドロフラン:水混合物(10mL、1:1)中のエチル2-(8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)アセテート(0.09g、0.23mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.049g、1.17mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、1.5N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×35mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である2-(8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)酢酸(0.08g、粗製)を褐色がかった固体として得た。(M+H)計算値:355.06;(M+H)実測値:355.1。
ジクロロメタン(20mL)中の2-(8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキソピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)酢酸(0.08g、0.22mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.80mmol)を室温で添加し、10分間撹拌した。3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.043g、0.33mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.21mL、0.33mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.055g、収率57%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:426.12;(M+H)実測値:426.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.48-5.24 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.86-3.20 (m, 4H), 2.30-1.92 (m, 2H).HPLC純度:99.99%。
エタノール:水混合物(20mL、1:1)中の1-tert-ブチル2-メチル3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(1.0g、2.58mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.08g、25.82mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物中に存在するエタノールを蒸発させ、得られた溶液を水(20mL)で希釈し、0℃にて氷酢酸で中和した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.69g、収率97.9%)をオフホワイトの固体として得た。(M-H)計算値:272.04;(M-H)実測値:272.0
2,2,2-トリフルオロエタノール(20mL)中の2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g、2.58mmol)の溶液に、プロパ-2-イン-1-アミン塩酸塩(0.33g、3.61mmol)を40℃で添加し、得られた溶液を40℃で1時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.171g、4.52mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を水(40mL)に溶解し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパ-2-イン-1-アミン(0.98g、収率79.7%)を淡黄色液体として得た。(M+H)計算値:206.11;(M+1)実測値:206.1
ジクロロメタン(35mL)中の3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.4g、1.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.444g、4.39mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.42g、2.19mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.22g、1.46mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパ-2-イン-1-アミン(0.45g、2.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(0.60g、収率89.5%)を黄色がかったガム状物として得た。(M+H)計算値:461.14;(M+1)実測値:461.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(0.6g、1.30mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(0.19mL、1.30mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、氷冷水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗混合物(0.6g)を得た。粗混合物を精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。(M+H)計算値:461.14;(M+1)実測値:461.1。
トリフルオロ酢酸(4mL)中の2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オンおよび2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチレン-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オンの粗混合物(0.6g、1.30mmol)の溶液に、トリエチルシラン(1.25mL、7.82mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗化合物を得、これを、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オンをオフホワイトの固体(0.25g、収率62.5%)として得た。(M+H)計算値:311.07;(M+1)実測値:311.1。
アセトン(20mL)中の8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.25g、0.81mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(0.33g、2.42mmol)および2-クロロ-1-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン(0.20g、1.21mmol)を添加し、反応混合物を55℃で8時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.29g、収率81.9%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49-5.24 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.84-3.45 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.05 (m, 2H).(M+H)計算値:440.13;(M+H)実測値:440.1。HPLC純度:99.08%。
四塩化炭素(50mL)中の8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.14g、0.32mmol)の撹拌溶液に、アゾビスイソブチロニトリル(0.005g、0.032mmol)およびN-ブロモスクシンイミドを0℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中70%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLC(分析条件:カラム:chemsil C18(250mm×4.6mm×5μ)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/90、27/20、30/20)によりさらに精製して、表題化合物である6-ブロモ-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン(0.015g、収率9.1%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.76-3.31 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.30-1.90 (m, 2H).(M+H)計算値:518.04;(M+H)実測値:518.0。HPLC純度:99.32%。
O.イミドトリアジノン類の調製
[実施例424]
エタノール(10mL)中の1H-イミダゾール-5-カルボン酸(0.2g、1.78mmol)の撹拌溶液に、硫酸(0.48mL、8.92mmol)を添加し、反応混合物を16時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(0.08g、収率32.0%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:141.06、(M+H)実測値:141.0。
-10℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(0.1g、0.71mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.78mL、0.78mmol)を滴下添加し、反応混合物を-10℃で15分間撹拌した。次いで、(アミノオキシ)ジフェニルホスフィンオキシド(0.199g、0.85mmol)を-10℃で添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。形成された沈殿物が溶解して透明溶液になるまで、反応混合物を、水のゆっくりとした添加によりクエンチした。次いで、これを、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物であるエチル1-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートをオフホワイトの固体(0.1g、粗製)として得た。(M+H)計算値:156.07;(M+H)実測値:156.1。
エタノール(20mL)中のエチル1-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(0.38g、2.44mmol)の溶液に、酢酸ホルムアミジン(1.27g、12.25mmol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物であるイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.17g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:137.04;(M+H)実測値:137.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中のイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.1g、0.73mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.131g、0.7347mmol)を-20℃で添加し、反応物を同じ温度で20分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。酢酸エチル(10mL)を粗化合物に添加した結果、生成物の沈殿が生じた。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、5-ブロモイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.07g、収率44.3%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:214.95;(M+H)実測値:215.0。
アセトン(30mL)中の2-(5-ブロモイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.25g、1.18mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.492g、2.37mmol)および2-クロロ-1-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エタノン(0.393g、3.56mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中80%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-ブロモ-3-(2-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.07g、収率25.7%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:344.01、(M+H)実測値:344.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(25mL、4:1)中の5-ブロモ-3-(2-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.07g、0.20mmol)の撹拌溶液に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.043g、0.24mmol)および炭酸カリウム(0.084g、0.610mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.008g、0.010mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中90%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.02g、収率25.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 1.61 (d, J = 22.0 Hz, 3H).(M+H)計算値:394.08;(M+H)実測値:394.1;HPLC純度:99.42%。
酢酸(100mL)中の3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(10g)の溶液に、ラネーニッケル(水中50%スラリー、10g)を添加した。得られた混合物を4barの水素圧下、室温で15時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残った褐色固体を50℃で酢酸エチルに溶解し、氷浴上で冷却した。ジオキサン中4M塩酸(50mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた生成物褐色固体を60℃でメタノールに溶解し、濾過した。濾液を部分的に濃縮し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(500mL)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物である(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(7.67g、粗製)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:144.03;(M+H)実測値:144.0。
ジクロロメタン(100mL)中の(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(3.5g、19.49mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10.18mL、38.99mmol)、続いて無水酢酸(3.67mL、38.9mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1.66g、収率46%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:186.0;(M+H)実測値:186.1。
アセトニトリル(30mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)中のN-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1.66g、8.97mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(2.5mL、26.9mmol)を添加し、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。次いで、溶媒を加圧下で除去し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.45g、収率97%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:168.0;(M+H)実測値:168.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.45g、8.68mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.54g、8.68mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-ブロモ-8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.06g、収率79%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:245.9;(M+H)実測値:246.0。
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-ブロモ-8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.06g)の溶液に、6N塩酸水溶液(25mL)を添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥させて、表題化合物である1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(0.82g、収率83%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:227.9;(M+H)実測値:228.0。
乾燥アセトン(15mL)中の1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(0.3g、1.32mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.54g、3.96mmol)、続いて2-ブロモ酢酸エチル(0.29mL、2.64mmol)を室温で添加し、反応混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(1-ブロモ-3-メチル-8-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)アセテート(0.37g、収率89%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:314.0;(M+H)実測値:314.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(20mL、4:1)中のエチル2-(1-ブロモ-3-メチル-8-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)アセテート(0.37g、1.18mmol)および(3-クロロ-3-フルオロ(fluro)-フェニル)ボロン酸(0.267g、1.53mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.49g、3.54mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体[Pd(dppf)Cl2.DCM](0.048g、0.059mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。水層を分離し、1.5M塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である2-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-8-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)酢酸(0.22g、収率55%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:336.0;(M+H)実測値:336.1。
ジクロロメタン(15mL)中の2-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-8-オキソイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)酢酸(0.11g、0.32mmol)および3-フルオロ-3-メチルアゼチジン塩酸塩(0.082g、0.65mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.62mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(T3P)(0.35mL、0.55mmol、酢酸エチル中50%)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取HPLC(分析条件:カラム:chemsil C18(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/90、27/20、30/20)により精製して、表題化合物である1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(0.022g、収率16%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.59 (dd, J1 = 2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); 4.38-4.30 (m, 2H), 4.01 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.63 (d, J = 22 Hz, 3H).(M+H)計算値:407.1、(M+H)実測値:407.1。HPLC純度:99.71%。
酢酸(20mL)中の3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(2g)の溶液に、ラネーニッケル(水中50%スラリー、1.6g)を添加した。得られた混合物を4barの水素圧下、室温で15時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、表題化合物である(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミンアセテート(2.9g、粗製)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:144.03;(M+H)実測値:144.0。
ジクロロメタン(50mL)中の(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン(5.0g、24.63mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(13.26mL、73.89mmol)、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド(4.46mL、49.26mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(2.5g、収率47%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:212.05;(M+H)実測値:212.1。
アセトニトリル(80mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(2.5g、12.32mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(3.4mL、36.96mmol)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を加圧下で除去し、得られた粗混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-クロロ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.65g、収率68%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:194.04;(M+H)実測値:194.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の8-クロロ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.65g、8.54mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.54g、8.54mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-ブロモ-8-クロロ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.6g、収率69.0%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:271.95;(M+H)実測値:272.0。
テトラヒドロフラン(15mL)中の1-ブロモ-8-クロロ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(1.6g、5.90mmol)の溶液に、6N塩酸(50mL)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である1-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(1.62g、収率99%)を褐色固体として得た。(M+H)計算値:253.9;(M+H)実測値:254.1。
乾燥アセトン(30mL)中の1-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(0.35g、1.35mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.57g、4.18mmol)、続いて2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(0.27g、1.67mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-ブロモ-3-シクロプロピル-7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(045g、収率84%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:383.04;(M+H)実測値:383.2。
1,4-ジオキサン:水混合物(20mL、4:1)中の1-ブロモ-3-シクロプロピル-7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(015g、0.9mmol)および(3-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ボロン酸(0.09g、0509mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.16g、1.17mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(Pd(dppf)Cl2.DCM)(0.03g、0.039mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン(0.041g、収率24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.23-8.23 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.50-4.79 (m, 1H), 4.79-4.61 (m, 2H), 3.87-3.30 (m, 4H), 2.40-1.94 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 4H).(M+H)計算値:433.12;(M+H)実測値:433.1。HPLC純度:99.7%。
ジクロロメタン(20mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(0.5g、2.77mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.16mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.79g、4.16mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.37g、2.77mmol)、ギ酸(0.135mL、3.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるN-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)ホルムアミド(0.21g、収率44%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:172.0;(M+H)実測値:172.1。
エタノール(10mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(1.0g、6.71mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.13mL、8.05mmol)、2,2-ジメトキシエタンアミン(0.87mL、8.05mmol)を室温で添加し、反応混合物を24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン(7.2g、収率76%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:218.06;(M+1)実測値:218.1。
濃硫酸(0.66mL、12.43mmol)に、2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン(0.9g、4.14mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物であるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.27g、収率48%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:136.04;(M+1)実測値:136.2。
乾燥アセトン中のイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(3.8g、28.12mmol)および炭酸カリウム(11.66g、84.36mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸エチル(6.22mL、56.24mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3.5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)アセテート(4.3g、収率69%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:222.08;(M+H)実測値:222.1。
メタノール(50mL)中のエチル2-(5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)アセテート(2.0g、9.05mmol)および酢酸ナトリウム(2.22g、27.14mmol)の混合物に、ヨウ素(6.9g、27.14mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応は出発物質の存在を示した。再度、(6.9g、27.14mmol)のヨウ素を添加し、19時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中6%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル2-(3-ヨード-5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)アセテート(1.48g、収率47%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:347.98;(M+1)実測値:348.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(5mL:2mL)中のエチル2-(3-ヨード-5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)アセテート(0.2g、0.58mmol)および(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.12g、0.58mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.24g、1.73mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体[Pd(dppf)Cl2.DCM](0.05g、0.06mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し(pH約4)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをn-ペンタン中50%ジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物である2-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)酢酸(0.11g、収率55%)を淡黄色固体として得た。(M+H)計算値:356.06;(M+H)実測値:356.1。
ジクロロメタン(10mL)中の2-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-6(5H)-イル)酢酸(0.08g、0.23mmol)の溶液に、3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.05g、0.45mmol)およびトリエチルアミン(0.25mL、1.80mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1-プロパンホスホン酸無水物溶液(0.3mL、0.45mmol、酢酸エチル中50%溶液)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2×25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.025g、収率27%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.86-4.67 (m, 2H), 3.85-3.32 (m, 4H), 2.24-2.06 (m, 2H).(M+H)計算値:427.11;(M+1)実測値:427.1。HPLC純度:99.83%。
エタノール(100mL)中の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(5.0g、21.94mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.7mL、26.33mmol)および2,2-ジメトキシエタンアミン(2.53mL、24.14mmol)を室温で添加し、反応混合物を24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン(5.4g、収率83%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:295.97;(M+H)実測値:296.0。
濃硫酸(2mL)に、5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン(1.0g、3.37mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、pHを、2N水酸化ナトリウム溶液を用いて6~7に調整した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.25g、収率34%)を黄色固体として得た。(M+H)計算値:213.95;(M+1)実測値:214.0。
乾燥N,Nジメチルホルムアミド中の8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(2.0g、9.344mmol)および炭酸カリウム(3.87g、28.03mmol)の混合物に、2-クロロ-1-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン(1.85g、11.21mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である8-ブロモ-6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(1.0g、収率46%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:343.01;(M+H)実測値:343.0。
1,4-ジオキサン(10mL)中の8-ブロモ-6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.87g、2.54mmol))の溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(1.07mL、7.61mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(pph3)4](0.3g、0.25mmol)および炭酸カリウム(1.75g、12.77mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.36g、収率51%)をオフホワイトの固体として得た。(M+H)計算値:279.12;(M+H)実測値:279.2。
メタノール(20mL)中のエチル6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.36g、1.29mmol)および酢酸ナトリウム(0.53g、6.47mmol)の混合物に、ヨウ素(1.6g、6.47mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を5Mチオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-ヨード-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.26g、収率50%)を白色固体として得た。(M+H)計算値:405.01;(M+1)実測値:405.0。
1,4-ジオキサン:水混合物(20mL、1:1)中の6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-ヨード-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.18g、0.45mmol)および(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.08g、0.45mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.18g、1.33mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体[Pd(dppf)Cl2.DCM](0.04g、0.05mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中4%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(0.072g、収率40%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 3.85-3.38 (m, 4H), 2.30-1.96 (m, 5H).(M+H)計算値:407.1;(M+H)実測値:407.1。HPLC純度:99.57%。
GRIN1遺伝子の安定した発現およびGRIN2B遺伝子のテトラサイクリン誘導性発現を与える構築体を有するHEK293細胞(Chantest、米国オハイオ州Cleveland)を、組織培養フラスコにおいて、37℃、5%CO2で、約75%コンフルエンスまで増殖させる。2.5mM ARL-15896の存在下に37℃で0.3~0.4μg/mlテトラサイクリンと共に終夜インキュベートすることによってNR2B発現を誘発し、続いて3~5時間30℃に移行させる。次に、製造業者の使用説明書に従って、最初に培地を除去し、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(Ca2+およびMg2+を含まない)ですすぎ、次いでTripleExpress(商標)試薬を添加することによって、TripleExpress(商標)(Life Technologies、米国カリフォルニア州Carlsbad)を用いて細胞を回収する。回収した細胞を遠沈させ、20mM HEPESおよび10 mMグルコースを加えたCa2+およびMg2+を含まないハンクス平衡塩類溶液、pH7.4(HHnoCa溶液)中で2回洗浄し、トリパンブルーを用いて計数し生存度を評価する。製造業者の指示(AAT Bioquest、米国カリフォルニア州Sunnyvale)に従って、細胞にfluo-8 Ca2+感受性色素のHHnoCa溶液を添加し、37℃で20分間、続いて22~25℃で25分間インキュベートする。HHnoCa中で洗浄して細胞外の色素を除去した後、細胞をHHnoCaに再懸濁し、384ウェル黒色壁のクリアボトムプレート(Hamamatsu、米国ニュージャージー州Middlesex)に25μl/ウェルの体積で1ウェル当たり2×107~3×107細胞で播く。次いでプレートを遠心分離してウェル中に単層を作り、使用するまで暗所で保管する。
下記の項目を含む、本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的および個々に組み込まれているかのように本明細書においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
本発明の特定の実施形態について論じたが、上記明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書を見直すことで当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲ならびにそれらの等価物の全範囲、および明細書ならびにそのような変形形態を参照することにより決定されるべきである。
本発明は次の態様を含む。
[1]式I
環AおよびBは、縮合[5,6]または[6,6]ヘテロ芳香族系であり;
Qは、NまたはCR 6 であり;
Tは、NまたはCR 6 であり;
yは、0または1であり、ここで
yが1の場合、U 1 およびU 2 はCであり;WおよびVは、CR 6 からそれぞれ独立に選択され;YおよびXの一方はCR 3 であり、またYおよびXの一方はCR 6 であり;
yが0の場合:
Xは、CR 3 またはNR 33 であり;
Wは、CR 6 、NまたはSからなる群から選択され;
Vは、N、NR 7 、CR 6 、SおよびOからなる群から選択され;
U 1 およびU 2 は、それぞれCまたはNであってもよく;ここで、U 1 およびU 2 の一方がNの場合、もう一方はCであり;
QがCR 6 の場合、TはNであり、WはCR 6 であり、Xは、CR 3 であり;Vは、Sではなく;
L 1 は、結合または任意選択でOによって介在されているC 1~4 アルキレンであり、環窒素に結合していない炭素上でハロゲン、OH、シアノおよび-NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R 1 およびR 2 は、水素、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシ、およびC 1~4 アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され(ここでC 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシ、およびC 1~4 アルキルカルボニルは、窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよい)、あるいは
R 1 およびR 2 は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい3~7員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し;ここで、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C 3~6 シクロアルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C 1~6 アルコキシ(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、およびC 1~6 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、NR a R b およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;ここで、前記4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が-NH部分を含有する場合、その窒素は、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル-、およびC 1~6 アルコキシカルボニル-からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R 3 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC 3~6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR 3 は、C 1~6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1~4 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル、R a R b N-SO 2 -、NR a R b 、C(O)OH、C 1~4 アルコキシカルボニル、およびNR a R b カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、およびC 1~6 アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R 33 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC 3~6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR 33 は、C 1~4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル、R a R b N-SO 2 -、NR a R b 、C(O)OH、C 1~4 アルコキシカルボニル、およびNR a R b カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -およびC 1~6 アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R 6 は、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、-C(=NH)-NR a R c 、C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C 1~6 アルキル、-NR a R b 、C(O)OH、C 1~6 アルキルカルボニル、C 1~6 アルコキシカルボニル、NR a R b カルボニル-、およびR a R b N-SO 2 -からなる群から独立して選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C 1~4 アルキル(ハロゲンによって任意選択で置換されている)、シアノ、C 1~4 アルコキシ、NR a R b 、=NR a 、-C(=NH)-NR a R c 、およびR a R b N-SO 2 -からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、およびC 3~6 シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、C 1~4 アルコキシ、ハロゲン、NR a R b 、=NR a 、-C(=NH)-NR a R c 、シアノ、およびR a R b N-SO 2 -からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
R 7 は、水素、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニルおよびC 3~6 シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)、-O-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)、およびNR a R b からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R c は、水素、C 1~3 アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R a およびR b は、独立して、水素、C 1~4 アルキルカルボニル、-C(O)-O-C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルおよびC 1~3 アルキルからなる群からそれぞれ選択され、;ここでC 1~3 アルキルおよびC 3~6 シクロアルキルは、窒素に結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
R a およびR b は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環式環を形成し;ここで、前記4~6員の複素環式環は、窒素に結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい)によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグ。
[2]前記縮合[5,6]または[6,6]ヘテロ芳香族系が:
[3]前記環AおよびBが、縮合[5,6]ヘテロ芳香族系である、請求項1または2に記載の化合物。
[4]前記縮合[5,6]ヘテロ芳香族系が:
[5]前記縮合[5,6]ヘテロ芳香族系が、
[6]L 1 が、-CH 2 -である、[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]R 1 およびR 2 が、それらが結合している窒素と一緒に、炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびC 1~6 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成する、[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]R 3 が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここでR 3 が、C 1~4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル、R a R b N-SO 2 -、NR a R b 、C(O)OH、C 1~4 アルコキシカルボニル、およびNR a R b カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、およびC 1~6 アルキルカルボニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、[1]~[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]R 3 が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである、[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]R 3 が、Cl、F、Br、およびCF 3 からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基によって任意選択で置換されている、フェニルである、[1]~[9]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]R 6 が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C 1~4 アルキル(-NR a R b 、C 1~4 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C(O)H、および=NR a からなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基によって任意選択で置換されている)、C(O)OH、C(O)H、-C(=NH)-NR a R c 、フェニル(NR a R b 、C 1~4 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C(O)H、および=NR a からなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基によって任意選択で置換されている)、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
U 1 およびU 2 は、それぞれCまたはNであってもよく;ここでU 1 およびU 2 の一方がNの場合、もう一方はCであり;
Tは、NまたはCR 6 であり;
R 66 およびR 67 は、ハロゲン、C 1~4 アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNR a R b から選択される1、2、3個の置換基によって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Vは、N、NR 7 、CR 66 およびSからなる群から選択される)
によって表される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
[13]U 1 がNであり、U 2 がCである、請求項12に記載の化合物。
[14]VがNR 7 である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
[15]U 1 がCであり、U 2 がNである、[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[16]VがNである、[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]
によって表される、[12]~[16]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]R 7 が、水素、C 1~6 アルキル、ピリジル、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC 1~6 アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC 1~4 アルコキシからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]
R 1 およびR 2 は、水素、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、およびC 1~4 アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
R 1 およびR 2 は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい3~7員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し;ここで、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C 3~6 シクロアルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、C 1~6 アルコキシ(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)、およびC 1~6 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、NR a R b およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;ここで、前記4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が-NH部分を含有する場合、その窒素は、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル-、およびC 1~6 アルコキシカルボニル-からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R 3 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびC 3~6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR 3 は、C 1~6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1~4 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル、R a R b N-SO 2 -、NR a R b 、C(O)OH、C 1~4 アルコキシカルボニル、およびNR a R b カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、およびC 1~6 アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R 6 は、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、-C(=NH)-NR a R c 、C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C 1~6 アルキル、-NR a R b 、C(O)OH、C 1~6 アルキルカルボニル、C 1~6 アルコキシカルボニル、NR a R b カルボニル-、およびR a R b N-SO 2 -からなる群から独立して選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C 1~4 アルキル(ハロゲンによって任意選択で置換されている)、シアノ、C 1~4 アルコキシ、-NR a R b 、=NR a 、-C(=NH)-NR a R c 、およびR a R b N-SO 2 -からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、およびC 3~6 シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、C 1~4 アルコキシ、ハロゲン、NR a R b 、=NR a 、-C(=NH)-NR a R c 、シアノ、およびR a R b N-SO 2 -からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
R 66 およびR 67 は、ハロゲン、C 1~4 アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNR a R b から選択される1、2、3個の置換基によって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R 7 は、水素、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 3~6 シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)、-O-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、HまたはC 1~6 アルキルである)、およびNR a R b からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
R c は、水素、C 1~3 アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R a およびR b は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびC 1~3 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;ここでC 1~3 アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
R a およびR b は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環式環を形成する)。
[20]R 1 およびR 2 が、それらが結合している窒素と一緒に、窒素と隣接していない炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびC 1~6 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、4~6員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成する、[19]に記載の化合物。
[21]R 3 が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択されていてもよく;ここでR 3 が、C 1~4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキルカルボニル、R a R b N-SO 2 -、NR a R b 、C(O)OH、C 1~4 アルコキシカルボニル、およびNR a R b カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択で置換されており;ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、およびC 1~6 アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、[19]または[20]に記載の化合物。
[22]R 3 が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキル(1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである、[19]~[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[23]R 7 が、水素、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC 1~6 アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs) 0~3 (式中、Rsは、水素またはC 1~6 アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、およびNR a R b からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、[19]~[22]のいずれか一項に記載の化合物。
[24][1]~[23]のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
[25]神経精神障害に罹患している患者を治療する方法であって、[1]~[23]のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
[26]前記神経精神障害が、統合失調症、うつ病、自閉症スペクトラム障害、およびレット症候群から選択される、[25]に記載の方法。
Claims (11)
- 式I
環AおよびBは、
L1は、結合または任意選択でOによって介在されているC1~4アルキレンであり、環窒素に結合していない炭素上でハロゲン、OH、シアノおよび-NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、および1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1~6アルキルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、4~6員の単環式複素環を形成し;
R 3 は、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであり、各々は、1または2個の置換基であって、ハロゲン、および1、2もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されたC 1~3 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される置換基によって任意選択で置換されており;
R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C(O)OH、C(O)H、-C(=NH)-NRaRc、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記C1~4アルキルは、-NRaRb、C1~4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C(O)H、および=NRaからなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基によって任意選択で置換され、前記フェニルは、NRaRb、C1~4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C(O)H、および=NRaからなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基によって任意選択で置換され;
R7は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニルおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ、シアノ、-Si(Rs)0~3、-O-Si(Rs)0~3、およびNRaRbからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく、ここで、Rsは、HまたはC1~6アルキルであり、前記C1~4アルコキシはハロゲンまたは-Si(Rs)0~3によって任意選択で置換されており;
Rcは、水素、C1~3アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1~4アルキルカルボニル、-C(O)-O-C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルおよびC1~3アルキルからなる群からそれぞれ選択され;ここでC1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルは、窒素に結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環を形成し;ここで、前記4~6員の複素環は、窒素に結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - L1が、-CH2-である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素、C1~6アルキル、ピリジル、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC1~6アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1~4アルコキシからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
-
R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、および1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1~6アルキルからなる群からそれぞれ選択される1、2またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、4~6員の単環式複素環を形成し;
R3は、ハロゲンおよび1、2または3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであり;
R6は、水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、-C(=NH)-NRaRc、C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C1~6アルキル、-NRaRb、C(O)OH、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、NRaRbカルボニル-、およびRaRbN-SO2-からなる群から独立して選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1~4アルキル(ハロゲンによって任意選択で置換されている)、シアノ、C1~4アルコキシ、-NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、およびRaRbN-SO2-からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されており;ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、およびC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、C1~4アルコキシ、ハロゲン、NRaRb、=NRa、-C(=NH)-NRaRc、シアノ、およびRaRbN-SO2-からなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
R66およびR67は、ハロゲン、C1~4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbから選択される1、2、3個の置換基によって任意選択で置換されている)からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R7は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、-O-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、HまたはC1~6アルキルである)、およびNRaRbからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1~3アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、ヒドロキシルおよびC1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;ここでC1~3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい4~6員の複素環を形成する)。 - R7が、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され;ここでC1~6アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ(ハロゲンまたは-Si(Rs)0~3(式中、Rsは、水素またはC1~6アルキルである)によって任意選択で置換されている)、シアノ、およびNRaRbからなる群からそれぞれ選択される1個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、神経精神障害に罹患している患者の治療に使用される、医薬組成物。
- 前記神経精神障害が、統合失調症、うつ病、自閉症スペクトラム障害、およびレット症候群から選択される、請求項10の医薬組成物。
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