CN102143965A - 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的经环烷基或环烯基取代的吡唑并嘧啶酮：其中A选自基团A1，基团A1由C3-C8环烷基或C4-C8环烯基组成，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基。所述化合物可用于制备药物，特别是用于在由此需要的患者中改善知觉、注意力、学习和/或记忆的药物。化学上，所述化合物特征为吡唑并嘧啶酮，且具有直接键结于吡唑并嘧啶酮的1位上的环烷基部分，以及在其6位上具有通过任选取代的亚甲基桥键结的第二取代基。本发明的其它方面涉及制备所述化合物的方法以及它们用于制备药物的用途。

Description

吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
本发明涉及新的经环烷基或环烯基取代的吡唑并嘧啶酮。这些新化合物用于制备药物，特别是用于在由此需要的患者(例如罹患阿尔茨海默氏病的患者)中改善知觉(perception)、注意力(concentration)、学习(learning)和/或记忆(memory)的药物。
化学上，这些化合物特征为吡唑并嘧啶酮，且具有直接键结于其1位上的环烷基部分，以及在其6位上具有通过任选取代的亚甲基桥键结的第二取代基。本发明的其它方面涉及制备这些化合物的方法及其用作药物/用于制备药物的用途。
发明背景
磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是找到治疗认知缺损的新可用路径的当前概念之一，所述认知缺损归因于中枢神经系统疾病(CNS disorder)(如阿尔茨海默氏病)或归因于任一其它脑神经退化过程。在本发明中，提出遵循此概念的新化合物。
磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的一个成员。这些种类的酶调节环状核苷酸5′-3′环单磷酸腺苷(cAMP)和5′-3′环单磷酸鸟苷(cGMP)的水平。这些环状核苷酸(cAMP和cGMP)为重要的第二信使，并因此在细胞信号转导级联中起重要作用。其每一个尤其但非专属地使蛋白激酶再活化。由cAMP活化的蛋白激酶称作蛋白激酶A(PKA)，且由cGMP活化的蛋白激酶称作蛋白激酶G(PKG)。经活化的PKA和PKG继而能够使多种细胞效应蛋白(例如离子通道、G-蛋白偶联受体、结构蛋白、转录因子)磷酸化。第二信使cAMP和cGMP可能以此方式来控制多种器官中的多种生理过程。然而，环状核苷酸还能够直接作用于效应分子。因此，据知(例如)cGMP能够直接作用于离子通道且因此能够影响细胞离子浓度(综述于：Wei等人，Prog.Neurobiol.，1998，56，37-64中)。磷酸二酯酶(PDE)为控制cAMP和cGMP活性且因此继而控制相应生理过程的控制机制。PDE使环状单磷酸酯水解以使单磷酸酯AMP和GMP失活。当前，已基于相应基因的序列同源性确定了11个PDE家族。家族中的个别PDE基因通过字母来区分(例如PDE1A和PDE1B)。若基因中还存在不同剪接变体，则此通过在字母后另外编号来指示(例如PDE1A1)。
人类PDE9A在1998年得以克隆且测序。与其它PDE的氨基酸一致性不超过34％(PDE8A)且决不低于28％(PDE5A)。PDE9A对cGMP具有高亲和力，米-曼二氏常数(Michaelis-Menten constant)(Km)为170纳摩尔(nM)。另外，PDE9A对cGMP具有选择性(对cAMP的Km为230毫摩尔(μM))。PDE9A不具有cGMP结合域，表明该酶活性不受cGMP调节。蛋白质印迹分析显示PDE9A在人类尤其在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺和脾脏中表达。最高表达发现于脑、小肠、肾、前列腺、结肠和脾脏中(Fisher等人，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564；Wang等人，Gene，2003，314，15-27)。人PDE9A的基因位于染色体21q22.3上且包含21个外显子。已鉴别出PDE9A的4种替代性剪接变体(Guipponi等人，Hum.Genet.，1998，103，386-392)。传统PDE抑制剂不抑制人类PDE9A。因此，IBMX、双嘧达莫、SKF94120、咯利普兰和长春西汀在高达100微摩尔(μM)的浓度下显示出对经分离的酶没有抑制作用。已证实扎普司特的IC50为35微摩尔(μM)(Fisher等人，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564)。
鼠PDE9A在1998年由Soderling等人(J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)克隆及测序。如同人类形式，其对cGMP具有高亲和力，Km为70纳摩尔(nM)。特别高的表达发现于小鼠肾、脑、肺和肝中。浓度低于200微摩尔的IBMX不抑制鼠类PDE9A；扎普司特的IC50为29微摩尔(Soderling等人，J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)。已发现PDE9A在大鼠脑的某些区域中强表达。这些区域包括嗅球、海马区、皮层、基底神经节和基底前脑(Andreeva等人，J.Neurosci.，2001，21(22)，9068-9076)。海马区、皮层和基底前脑尤其在学习及记忆过程中发挥重要作用。如上文已所提及，PDE9A的特征在于对cGMP具有特别高的亲和力。因此PDE9A即便在低生理浓度下还具有活性，与PDE2A(Km＝10微摩尔(μM)；Martins等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1973-1979)、PDE5A(Km＝4微摩尔(μM)；Francis等人，J.Biol.Chem.，1980，255，620-626)、PDE6A(Km＝17微摩尔；Gillespie及Beavo，J.Biol.Chem.，1988，263(17)，8133-8141)及PDE11A(Km＝0.52微摩尔；Fawcett等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2000，97(7)，3702-3707)形成对比。与PDE2A形成对比(Murashima等人，Biochemistry，1990，29，5285-5292)，PDE9A的催化活性不通过cGMP增加，因为其不具有GAF域(cGMP结合域，PDE活性经由该cGMP结合域异位增加)(Beavo等人，Current Opinion in Cell Biology，2000，12，174-179)。PDE9A抑制剂可因此引起基线cGMP浓度增加。
上述概述公开PDE9A以特征性且独特的方式参与特定的生理过程，使得PDE9A的作用特征性地区别于任一其它PDE家族成员。
WO04018474公开了经苯基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包含未被取代的环烷基部分。
WO04026876公开了经烷基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包含未被取代的环烷基部分。
WO04096811公开了作为PDE9抑制剂治疗糖尿病(包括I型及II型糖尿病)、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损、代谢综合征和/或心血管疾病的杂环双环。
US6479463公开了用于抗病毒的核苷类似物(nucleosidanaloga)。
发明内容
吡唑并嘧啶酮的取代模式的变化可导致所关注的生物活性令人感兴趣的变化，分别改变对不同标靶酶的亲和力。
因此，本发明的一目的在于提供有效调节PDE9A的化合物，以达成开发药物的目的，特别对于可通过PDE9A调节来达成治疗的疾病。
本发明的另一目的在于提供适于制备用于治疗CNS疾病的药物的化合物。
本发明的另一目的在于提供显示有利副作用概况的化合物。
本发明的另一目的在于提供具有相对于其它PDE家族成员及其它药理学标靶，有利于抑制PDE9A的有利选择性性质且由此可提供治疗益处的化合物。
另一目的在于提供不仅用于治疗而且用于预防或改善相应疾病的该种药物。
发明详述
本发明的化合物的特征为通式I：
Figure BDA0000048649630000041
其具有下列定义：
A  通过下列定义Ai来定义，其中指数i描述优选顺序，自优选(即A1)上升至更优选(即A2)，以此类推：
A1 A为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基。
A2  A为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。
在定义A1、A2的每一个中，A可仅为C3-C8环烷基(A1a、A2a)或仅为C4-C8环烯基(A1b、A2b)。
A3 A为C3-C8环烷基，其中该C3-C8-环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
A4 A为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基。
A5 A为环己基，优选为环己-1-基，且其中R2或R3中的至少一个连接至该环己-1-基的4位；更优选为环己-1-基，且其中R2及一个R3连接至该环己-1-基的4位且没有其他的R3取代基连接至该环己-1-基(即x＝1)。
R1通过下列定义R1.j来定义，其中指数j描述优选顺序，自优选(即R1.1)上升至更优选(即R1.2)，以此类推。定义R1.0.1为独立优选的实施方案：
R1.1R1为选自下列的取代基：
C1-8烷基-、C2-8烯基-、C2-8炔基-、R10-S-C1-3烷基-、R10-O-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-和杂芳基-C2-6炔基-，其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自基团R1.1.S1的取代基所取代，基团R1.1.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(oxo)(其中此氧代基团优选仅为环烷基或杂环烷基的取代基)、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6烷基-、R10-O-C1-6烷基-、R10-S-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-6烷基-O-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C1-6烷基-O-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-O-(其中C3-8杂环烷基通过它的一个环C原子与O键结)、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-O-(其中C3-8杂环烷基通过它的一个环C原子与C1-6烷基-键结)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6烷基-和C1-6烷基-SO2-组成；
其中上述基团R1.1.S1中的C3-7环烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基-、杂芳基-任选被基团R1.1.S2取代，基团R1.1.S2由氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8杂环烷基-、R10-O-C1-6烷基-、R10-S-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6烷基-和C1-6烷基-SO2-组成。
R1.2R1为选自下列的取代基：
C1-8烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基C1-6-烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-6烷基-，其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自基团R1.2.S1的取代基所取代，基团R1.2.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代基团优选仅为杂环烷基的取代基)、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-、哌啶基-O-(其中哌啶基通过它的一个环C原子与O键结)、吡咯烷基-O-(其中吡咯烷基通过它的一个环C原子与O键结)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10O-CO-O-、R10O-CO-(R10)N-和(R10)2N-CO-O-组成；
其中上述基团R1.2.S1的C3-7环烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、吡咯烷基-中的任一一个任选被基团R1.2.S2取代，基团R1.2.S2由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2CO-、C3-8杂环烷基-、R10-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-和(R10)2N-CO-组成。优选哌啶基或吡咯烷基被R10-CO-取代。
R1.3R1为选自下列的取代基：
苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.3.S1的取代基所取代，基团R1.3.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基)、HO-、NC-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、CF3O-、CF3-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、HO-C1-6烷基-、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、(R10)2N-CO-C1-6烷基-和苯基组成，
其中上述基团R1.3.S1的吡啶基和苯基任选被基团R1.3.S2取代，基团R1.3.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、吗啉基和苄基-O-组成。
R1.4R1为选自下列的取代基：
苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.4.S1的取代基所取代，基团R1.4.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基)、NC-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-、CF3O-、F3C-、吡啶基、(R10)2N-CO-甲基-、N-吗啉基-C1-6烷基-、吡唑基和苯基组成，
其中上述基团R1.4.S1的吡啶基、吡唑基和苯基任选被基团R1.4.S2取代，基团R1.4.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和NC-组成。
R1.5R1为选自下列的取代基：
苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，其中该苯基或2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基任选被C1-6-烷基-O-、C1-6-烷基-、C3-7-环烷基-、C3-7-环烷基-O-取代。
R1.0.1R1为芳基或杂芳基，
该芳基为苯基，且该杂芳基选自下列基团：2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基，优选为苯基和吡啶基，
其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团R1.0.1.S1取代，基团R1.0.1.S1由苯基、
Figure BDA0000048649630000071
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选地该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且更优选基团R1.0.1.S1由
Figure BDA0000048649630000072
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1的成员与该芳-1基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和/或该基团R1.0.1.S1任选被一个或多个基团R1.0.1.S2取代，基团R1.0.1.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-吗啉基和NC-组成，优选R1.0.1.S2由氟、H3C-、F3C-、CH3O-和NC-组成。
R2  为强制性取代基且不为H(即氢)。其通过下列定义R2.k来定义，其中指数k描述优选顺序，自优选(即R2.1)上升至更优选(即R2.2)，以此类推：
R2.1 R2为选自下列的取代基：
氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、羧基-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R2.1.S1的取代基所取代，基团R2.1.S1由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2N-CO-组成，
或
R2.1及R3.1一起形成C2-6亚烷基桥，其中C2-6亚烷基桥的一或两个CH2基团可彼此独立地被O、S、SO、SO2、N(R10)或N-C(O)-R10以如下方式置换：在各种情况下两个O或S原子或O和S原子不直接连接在一起，
R2.2 R2为选自下列的取代基：
氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R2.2.S1的取代基所取代，基团R2.2.S1由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2NCO-组成，
R2.3 R2为选自下列的取代基：氟、F3C-、C1-6烷基-、芳基、HO-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C2-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-，
其中上述基团C1-6烷基-、芳基、HO-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C2-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R2.3.S1的取代基所取代，基团R2.3.S1由氟、氯、溴、NC-、C1-3烷基-和F3C-组成，
R2.4 R2为选自下列的取代基：氟、甲基、HO-、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-和苯基-CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-OCO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-、苯基-CO-(H)N-任选彼此独立地被一个或多个氟取代，
R2.5 R2为氟。
R3通过下列定义R3.1来定义，其中指数1描述优选顺序，自优选(即R3.1)上升至更优选(即R3.2)，以此类推：
R3.1R3独立于任一其它R3，为选自下列的取代基：
氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R3.1.S1的取代基所取代，基团R3.1.S1由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2N-CO-组成，
R3.2R3独立于任一其它R3，为选自下列的取代基：
氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡啶基、吡啶基甲基-、苯基和苄基，
其中上述基团F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡啶基、吡啶基甲基-、苯基和苄基任选彼此独立地被一个氟取代，
R3.3R3独立于任一其它R3，为选自下列的取代基：
氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基，
R3.4R3为氟。
R4/5通过下列定义R4/5.m来定义，其中指数m描述优选顺序，自优选(即R4/5.1)上升至更优选(即R4/5.2)，以此类推：
R4/5.1R4和R5彼此独立地为选自H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和C1-3烷基-的取代基，
或
R4.1及R5.1连同与其所键结的碳原子一起形成3员至6员环烷基，
其中上述基团(包括由R4.1及R5.1形成的3员至6员环烷基)任选彼此独立地被一个或多个选自基团R4/5.1.S1的取代基所取代，基团R4/5.1.S1由氟、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-HO-C1-6烷基-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-和(C1-6烷基-)2N-CO-组成。
R4/5.2R4和R5彼此独立地为选自H和氟的取代基，优选R4和R5皆为H。
R4/5.3R4和R5为H。
R10通过下列定义R10.n来定义，其中指数n描述优选顺序，自优选(即R10.1)上升至更优选(即R10.2)，以此类推：
R10.1R10独立于任一其它可能R10，为选自下列的取代基：
H、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-，
且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-NH-、N(C3-6环烷基)-、-N(C3-6环烷基-C1-4烷基)-或-N(C1-4烷基)-置换，
且其中上述基团F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-(以及在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员至7员杂环烷基环)任选彼此独立地被一个或多个选自基团R10.1.S1的取代基所取代，基团R10.1.S1由氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-组成。
R10.2R10独立于任一其它可能R10，为选自下列的取代基：H-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、芳基和杂芳基，
且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环的一个-CH2-基团可被-O-、-NH-、-N(C3-6环烷基)-、-N(C3-6环烷基-C1-4烷基)-或-N(C1-4烷基)-置换，
且其中上述基团C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、芳基和杂芳基(以及在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员至7员杂环烷基环)任选彼此独立地被一个或多个选自基团R10.2.S1的取代基所取代，基团R10.2.S1由氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-组成。
R10.3R10独立于任一其它可能R10，为选自下列的取代基：H-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、芳基和杂芳基，
其中上述基团C1-6烷基-、C3-7环烷基-、芳基和杂芳基任选彼此独立地被一个或多个选自基团R10.3.S1的取代基所取代，基团R10.3.S1由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-组成。
R10.4R10独立于任一其它可能R10，为选自下列的取代基：H-、C1-6烷基-、苯基和吡啶基；
其中上述基团C1-6烷基-、苯基、吡啶基任选彼此独立地被一个或多个选自基团R10.4.S1的取代基所取代，基团R10.4.S1由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-组成。
R10.5R10独立于任一其它可能R10，为选自下列的取代基：H-、甲基、乙基和叔丁基，
其中上述基团甲基、乙基和叔丁基任选彼此独立地被一个或多个氟取代基所取代。
x独立于每一其它x，为0、1、2、3、4，优选为0、1、2，更优选为0或1。在x为0的情况下，于合适位置上存在H。
Ai、R1.j、R2.k等中的字母i、j、k、l、m、n为指数，其每一个应具有整数的意义：1、2、3等。
因此，各组(Ai R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)(其中字母i、j、k、l、m、n由数字来定义)表示通式I化合物的特征化、个别(一般)实施方案，其中x如上文所述，即0、1、2、3、4，优选0、1、2，更优选0或1。在本文中已定义取代基Ai、R1.j、R2.k、R3.l、R4/5.m、R10.n的特定定义。
显而易见，若考虑所有指数i、j、k、l、m和n，则术语(Ai R1.j R2.k R3.l R4/5.mR10.n)表示在x既定的情况下式I的主题的全部实施方案。
本发明应包含由括号内的术语所述的所有个别实施方案(Ai R1.j R2.k R3.lR4/5.m R10.n)。
下列矩阵1和2显示的是本发明的视作优选的这些实施方案(按最不优选至最优选的顺序，实施方案的优选性自上而下上升。此是指由最后一列中的矩阵元素表示的实施方案为最优选的实施方案)：
特征为通式(I)的化合物，其中取代基如下列矩阵元素定义且具有下列矩阵元素(Ai R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)：
矩阵1：
  矩阵元素编号   取代基定义组
  M1-01   (A1R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1)
  M1-02   (A2R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1)
  M1-03   (A3R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1)
  M1-04   (A4R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1)
  M1-05   (A4R1.2R2.3R3.2R4/5.2R10.2)
  M1-06   (A4R1.2R2.3R3.2R4/5.2R10.4)
  M1-07   (A4R1.2R2.3R3.3R4/5.2R10.2)
  M1-08   (A4R1.2R2.3R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-09   (A4R1.2R2.4R3.3R4/5.2R10.3)
  M1-10   (A4R1.2R2.4R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-11   (A4R1.2R2.5R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-12   (A4R1.2R2.5R3.3R4/5.2R10.5)
  M1-13   (A4R1.3R2.3R3.2R4/5.2R10.2)
  M1-14   (A4R1.3R2.3R3.2R4/5.2R10.4)
  M1-15   (A4R1.3R2.3R3.3R4/5.2R10.2)
  M1-16   (A4R1.3R2.3R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-17   (A4R1.3R2.4R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-18   (A4R1.3R2.5R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-19   (A4R1.3R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-20   (A4R1.4R2.3R3.2R4/5.2R10.2)
  M1-21   (A4R1.4R2.3R3.2R4/5.2R10.4)
  M1-22   (A4R1.4R2.3R3.3R4/5.2R10.2)
  M1-23   (A4R1.4R2.3R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-24   (A4R1.4R2.4R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-25   (A4R1.4R2.5R3.3R4/5.2R10.4)
  M1-26   (A4R1.4R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-27   (A5R1.1R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-28   (A5R1.1R2.5R3.4R4/5.2R10.5)
  M1-29   (A5R1.2R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-30   (A5R1.2R2.5R3.4R4/5.2R10.5)
  M1-31   (A5R1.3R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-32   (A5R1.4R2.5R3.4R4/5.2R10.4)
  M1-33   (A5R1.5R2.5R3.4R4/5.2)
其中对于各实施方案
x为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1。
本发明的另一方面涉及特征为通式(I)的化合物，其中取代基如下列矩阵元素定义且具有下列矩阵元素(Ai R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)：
矩阵2：
  矩阵元素编号   取代基定义组
  M2-01   (A1R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)
  M2-02   (A1R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)
  M2-03   (A2R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)
  M2-04   (A2R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)
  M2-05   (A3R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)
  M2-06   (A3R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)
  M2-07   (A4R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)
 M2-08   (A4R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)
 M2-09   (A5R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)
 M2-10   (A5R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)
其中对于各实施方案
x为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1。
在一个取代基Ai、R1.j、R2.k、R3.l、R4/5.m、R10.n未在矩阵1或2的元素的任一一个中定义的情况下，Ai应为A4，优选为A5；R1.j应为R1.4，优选为R1.5；R2.k应为R2.4，优选为R2.5；R3.l应为R3.4，优选为R3.5；R4/5.m应为R4/5.2，优选为R4/5.3；且R10.n应为R10.4，优选为R10.5。
如本文中所述的本发明的所有实施方案包括本发明化合物的盐，优选本发明化合物的药学上可接受的盐。
为说明上述矩阵元素的意义，提供下列实例：
矩阵元素M1-01(A1 R1.1 R2.1 R3.1 R4/5.1 R10.1)表示通式I化合物
Figure BDA0000048649630000151
其中
A  为选自A1的取代基，该A1为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，
且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基；
R1为选自R1.1的取代基，该R1.1为C1-8烷基-、C2-8烯基-、C2-8炔基-、R10-S-C1-3烷基-、R10-O-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-和杂芳基-C2-6炔基-，
其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自基团R1.1.S1的取代基所取代，基团R1.1.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代基团优选仅为环烷基或杂环烷基的取代基)、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3CO-、HF2C-O-、HO-C1-6烷基-、R10-O-C1-6烷基-、R10-S-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-6烷基-O-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C1-6烷基-O-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-O-(其中C3-8杂环烷基通过它的一个环C原子与O键结)、C3-8-杂环烷基-C1-6烷基-O-(其中C3-8杂环烷基通过它的一个环C原子与C1-6烷基-键结)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2NCO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-OC1-6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6烷基-和C1-6烷基-SO2-组成，
其中上述基团R1.1.S1的C3-7环烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基-、杂芳基-中的任一一个任选被基团R1.1.S2取代，基团R1.1.S2由氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8杂环烷基-、R10-O-C1-6烷基-、R10-S-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)NC1-6烷基-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6烷基-和C1-6烷基-SO2-组成；
R2为选自R2.1的取代基，该R2.1为氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、羧基-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R2.1.S1的取代基所取代，基团R2.1.S1由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基和-(R10)2N-CO-组成，
或
R2.1及R3.1一起形成C2-6亚烷基桥，其中C2-6亚烷基桥的一或两个CH2基团可彼此独立地被O、S、SO、SO2、N(R10)或N-C(O)-R10以如下方式置换：在各种情况下两个O或S原子或O原子和S原子不直接连接在一起；
R3独立于任一其它R3，为选自R3.1的取代基，该R3.1为氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自基团R3.1.S1的取代基所取代，基团R3.1.S1由氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2N-CO-组成；
R4和R5彼此独立地为选自R4/5.1的取代基，其中R4/5.1为H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和C1-3-烷基-，
或
R4.1和R5.1连同与其所键结的碳原子一起形成3员至6员环烷基，
其中上述基团(包括由R4.1及R5.1形成的3员至6员环烷基)任选彼此独立地被一个或多个选自基团R4/5.1.S1的取代基所取代，基团R4/5.1.S1由氟、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-HO-C1-6烷基-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-和(C1-6烷基-)2N-CO-组成；
R10独立于任一其它可能R10，为选自R10.1的取代基，该R10.1为H、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-，
且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-NH-、N(C3-6环烷基)-、-N(C3-6环烷基-C1-4烷基)-或-N(C1-4烷基)-置换，且
其中上述基团F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-(以及在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员至7员杂环烷基环)任选彼此独立地被一个或多个选自基团R10.1.S1的取代基所取代，基团R10.1.S1由氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-HO-C1-6烷基、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-组成；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
矩阵元素M1-19(A4 R1.3 R2.5 R3.4 R4/5.2 R10.4)表示通式I化合物，
其中
A  为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基；
R1为选自R1.3的取代基，该R1.3为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-和2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.3.S1的取代基所取代，基团R1.3.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基)、HO-、NC-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、CF3O-、CF3-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、HO-C1-6烷基-、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、(R10)2N-CO-C1-6烷基-和苯基组成，
其中上述基团R1.3.S1的吡啶基和苯基任选被基团R1.3.S2取代，基团R1.3.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、吗啉基和苄基-O-组成；
R2  为R2.5的取代基，该R2.5为氟；
R3独立于任一其它R3，为R3.4的取代基，该R3.4为氟；
R4和R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4和R5皆为H；
R10独立于任一其它R10，为R10.4的取代基，该R10.4为H-、C1-6烷基-、苯基和吡啶基；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
在后一矩阵元素M1-19的一个具体实施方案中，R10独立于任一其它R10而优选为H-、C1-6烷基-。
矩阵元素M1-26(A4 R1.4 R2.5 R3.4 R4/5.2 R10.4)表示通式I化合物，
其中
A  为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基；
R1为选自R1.4的取代基，该R1.4为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.4.S1的取代基所取代，基团R1.4.S1由氟、氯、溴、碘、氧代(其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基)、NC-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-、CF3O-、F3C-、吡啶基、(R10)2N-CO-甲基-、N-吗啉基-C1-6烷基-、吡唑基和苯基组成，
其中上述基团R1.4.S1的吡啶基、吡唑基和苯基任选被基团R1.4.S2取代，基团R1.4.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和NC-组成；
R2  为R2.5的取代基，该R2.5为氟；
R3独立于任一其它R3，为R3.4的取代基，该R3.4为氟；
R4和R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4和R5皆为H；
R10独立于任一其它R10，为R10.4的取代基，该R10.4为H-、C1-6烷基-、苯基和吡啶基；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
矩阵元素M2-01(A1 R1.0.1 R2.4 R3.3 R4/5.2)表示通式I化合物，
其中
A  为选自A1的取代基，该A1为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，
且C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基；
R1如对于R1.0.1所述来定义，即R1为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自下列基团：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基，优选为苯基和吡啶基，其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团R1.0.1.S1取代，基团R1.0.1.S1由苯基、
Figure BDA0000048649630000201
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且更优选基团R1.0.1.S1由
Figure BDA0000048649630000211
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和/或该基团R1.0.1.S1任选被一个或多个基团R1.0.1.S2取代，基团R1.0.1.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-吗啉基和NC-组成，优选R1.0.1.S2由氟、H3C-、F3C-、CH3O-和NC-；
R2  为选自R2.4的取代基，该R2.4为氟、甲基、HO-、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-和苯基-CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-、苯基-CO-(H)N-任选彼此独立地被一个或多个氟取代；
R3独立于任一其它R3，为选自R3.3的取代基，该R3.3为氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基；
R4和R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4和R5皆为H；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
矩阵元素M2-07(A4 R1.0.1 R2.4 R3.3 R4/5.2)表示通式I化合物，
其中
A  为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基；
R1如对于R1.0.1所述来定义，即R1为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自下列基团：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基，优选为苯基和吡啶基，其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团R1.0.1.S1取代，基团R1.0.1.S1由苯基、
Figure BDA0000048649630000212
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且优选基团R1.0.1.S1由
Figure BDA0000048649630000213
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和/或该基团R1.0.1.S1任选被一个或多个基团R1.0.1.S2取代，基团R1.0.1.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-吗啉基和NC-组成，优选R1.0.1.S2由氟、H3C-、F3C-、CH3O-和NC-组成；
R2  为选自R2.4的取代基，该R2.4为氟、甲基、HO-、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-和苯基-CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-、苯基-CO-(H)N-任选彼此独立地被一个或多个氟取代；
R3独立于任一其它R3，为选自R3.3的取代基，该R3.3为氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基；
R4和R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4和R5皆为H；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
相同原则适用于任一其它矩阵元素。
本发明的第一组具体实施方案涉及如上文所述的所有实施方案，条件为通式(I)化合物不为通式(Id1)化合物：
Figure BDA0000048649630000221
其中
-环戊基环上的数字1、2、3、4及5标记相应环C原子，且
-若R2及R3皆不键结于由数字2标记的环戊基环C原子(即，此位置上存在CH2-基团)，则R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字3标记的环戊基环C原子键结，
或
-若R2及R3皆不键结于由数字5标记的环戊基环C原子(即，此位置上存在CH2-基团)，则R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字4标记的环戊基环C原子键结，
且
-R1、R2、R3、R4、R5和x的其余定义系与通式(I)化合物的该适当通用定义中所述相同。
本发明的第二组具体实施方案涉及如上文对于第一组具体实施方案所述的所有实施方案，条件为通式(I)化合物不为通式(Id2)化合物：
Figure BDA0000048649630000231
其中
-环戊基环上的数字1、2、3、4和5标记相应环C原子；
-由数字2及5标记的环戊基环C原子中的一或两个未被取代(即CH2-基团)；
-R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字3及4标记的环戊基环C原子键结；且
-其余定义与上文及下文所述相同。
本发明的第三组具体实施方案涉及如上文对于第一组及第二组具体实施方案所述的所有实施方案，条件为化合物不为如下通式(I)化合物：
其中A为环戊基，若在由**指示的一或两个位置处为-CH2-基团，则R2及R3通过所述取代基R2或R3的-CH2-基团与A中由*指示的碳原子键结
Figure BDA0000048649630000241
具体优选的化合物
下表中提供的各化合物为具体及个别优选的。所列化合物在“例示性实施方案”部分中详细描述。以下列表提供作为不具立体化学特性的中性化合物的本发明的具体化合物。实施例编号等同于“例示性实施方案”部分的编号。更多具体信息可见于“例示性实施方案”部分中。
优选的具体实施方案示例列表
Figure BDA0000048649630000242
Figure BDA0000048649630000271
Figure BDA0000048649630000281
Figure BDA0000048649630000291
Figure BDA0000048649630000301
Figure BDA0000048649630000311
Figure BDA0000048649630000321
Figure BDA0000048649630000331
Figure BDA0000048649630000341
Figure BDA0000048649630000351
Figure BDA0000048649630000361
Figure BDA0000048649630000381
Figure BDA0000048649630000391
Figure BDA0000048649630000401
Figure BDA0000048649630000411
除不具立体化学特性的中性化合物以外，本发明的另一优选实施方案为呈盐(优选药学上可接受的盐)形式的如以上优选具体实施方案表中所列的化合物。
本发明的另一优选实施方案为根据如以上优选具体实施方案表中所列的化合物的立体化学异构体及其盐，优选药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物可为溶剂合物形式，特别是水合物形式的结构部分。
所用术语及定义
本文中未具体定义的术语应具有本领域技术人员根据本公开内容及上下文赋予其的含义。实例包括具体取代基或原子以其一个或两个字母代码提供，如H为氢、N为氮、C为碳、O为氧、S为硫，等等。如本说明书中所用且除非说明与之相反，否则下列术语具所指示的意义且遵守下列惯例。
在下文所定义的基团或部分中，碳原子数目通常在基团前指定，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或两个以上亚基的基团而言，最后命名的基团为基团连接点，例如，“巯基烷基”是指式HS-烷基-的单价基团。连字符可指示化学键。有时，取代基的术语以负号或连字符(即-)开始或结束。此符号突出该取代基与分子的另一部分的连接点或化学键。在无需该种信息的情况下，可不使用连字符。除非下文另外说明，否则以术语的已知定义为准且在所有式及基团中假定且达成已知稳定原子价。
一般而言，除非在化合物名称或结构中具体指示具体立体化学或异构形式，否则化学结构或化合物的所有“互变异构形式及异构形式及混合物”(无论个别几何异构体或光学异构体或异构体的外消旋或非外消旋混合物)包括在本发明的范围内。
如本文中所用的术语“被取代”明确地或含蓄地是指指定原子上的任一一个或多个氢被所示取代基的成员置换，条件为不超过指定原子的正常化合价。取代应产生稳定化合物。“稳定”在此情形下优选是指自医药观点而言化合物在化学上及物理上足够稳定以用作药物组合物的活性医药成份。
若取代基未经确定，则其应为氢。
术语“任选被取代”是指相应基团被取代或未被取代。
术语“药学上可接受”在本文中用以指在可靠医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触，与合理利益/风险比相称，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或有机酸形成的已知无毒盐或季铵盐。例如，这些已知无毒盐包括由以下无机酸产生的盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；及由以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸(isothionic acid)等等。因为本发明化合物可能同时具有酸性基团以及碱性基团，所以那些化合物因此还可以内盐形式存在。
本发明的药学上可接受的盐可通过已知化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质为优选的。
“前药”视作当向哺乳动物个体给予该前药时，在体内释放本发明的活性母体药物的化合物。本发明的前药通过以如下方式修饰化合物中所存在的官能团来制备：这些修饰在生理条件下重新转化为原始官能团。前药包括羟基、氨基或巯基与当向哺乳动物个体给予本发明的前药时重新转化以释放该羟基、氨基或巯基的任何基团键结的本发明化合物。前药的实施例包括(但不限于)本发明化合物中的醇及胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。
“代谢物”视作本发明化合物在体内形成的衍生物。活性代谢物为产生药理作用的这些代谢物。应当理解，本发明化合物的代谢物，特别是活性代谢物也包括在本发明内。
一些化合物可形成“溶剂合物”。出于本发明的目的，术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位而形成呈固体或液体状态的络合物的化合物形式。水合物为与水发生配位的特定溶剂合物形式。
显而易见，本发明化合物中的原子可以不同同位素形式存在。因此，特定同位素不个别提及，但视作由如本文中所用的定义所包含。例如，术语氢还应包含氘或如本文中所定义的特征应包含一个原子经特定同位素富化的本发明化合物(经同位素标记的化合物)等。
“骨架”：本发明化合物的骨架由下列核心结构表示，其编号以粗体指示(吡唑并嘧啶-4-酮形式)：
Figure BDA0000048649630000441
本领域技术人员将显而易见此骨架可由其互变异构“烯醇”形式来描述(烯醇形式)：
Figure BDA0000048649630000442
在本发明的上下文中，即使仅呈现两种表示中的一种，该骨架的两种结构表示还应视作本发明的主题。认为对于大多数化合物而言，在环境条件下及在作为包含这些化合物的药物组合物的相关条件的条件下，互变异构形式的平衡偏向于吡唑并嘧啶-4-酮形式，其因此为本发明化合物的优选呈现(吡唑并嘧啶-4-酮衍生物或更准确而言，吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物)。
“化学键”：若在环系统或确定基团的化学式中，取代基与原子或基团直接连接(如下式中的“RyR”)，则此是指取代基与相应原子连接。然而，若自如RxR的另一取代基，键并不特定与环系统的原子连接，而伸向环或基团的中心，则此是指除非另外说明，否则此取代基“RxR”可与环系统/基团的任一有意义原子连接。
Figure BDA0000048649630000443
连字符(-)或连字符后加星号(-*)表示使取代基与分子/骨架的相应其余部分键结的键。在单独连字符不足够明确地指示连接点的情况下，在连字符上添加星号以确定该键与分子/骨架的相应主要部分的连接点。
一般而言，与本文中所定义的杂环烷基或杂芳基中的一个键结可通过C原子或任选N原子来达成。
本申请中所用的术语“芳基”表示苯基、联苯基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基。在不存在另外定义的情况下，此定义适用于“芳基”在本说明书中任何情形下的使用。
术语“C1-n烷基”表示具有1至n个C原子的饱和支链或直链烃基，其中n为选自2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选选自2、3、4、5或6，更优选选自2、3或4的数字。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。自上下文显而易见，该C1-n烷基任选被取代。
在不存在另外定义的情况下，此定义适用于“烷基”在本说明书中任何合理情形下的使用。
在术语“C1-n烷基”用于两个其它基团/取代基中间的情况下，如(例如)在“C1-n环烷基-C1-n烷基-O-”中，此是指“C1-n烷基”部分桥接该两个其它基团。在当前实例中，其桥接C1-n环烷基与氧，如在“环丙基-甲基-氧基-”中。显而易见，在这些情况下，“C1-n烷基”具有“C1-n亚烷基”间隔基(如亚甲基、亚乙基等)的意义。由“C1-n烷基”桥接的基团可与“C1-n烷基”在其任何位置键结。优选，右手边的基团位于烷基的右手侧末端(编号为n的C原子，位置n)且左手边的基团位于烷基的左手侧末端(编号为1的C原子，1位)。相同情况适用于其它取代基。
术语“C2-n烯基”表示具有2至n个C原子及至少一个C＝C基团(即碳-碳双键)的支链或直链烃基，其中n优选具有选自3、4、5、6、7或8，更优选选自3、4、5或6，更优选选自3或4的值。这些基团的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。自上下文显而易见，该C2-n烯基任选被取代。
若无其它定义，则在不存在另外定义的情况下，此定义适用于“烯基”在本说明书中任何合理情形下的使用。
在术语“C2-n烯基”用于两个其它基团/取代基中间的情况下，与C1-n烷基类似的定义适用。
术语“C2-n炔基”表示具有2至n个C原子及至少一个C≡C基团(即碳-碳叁键)的支链或直链烃基，其中n优选具有选自3、4、5、6、7或8，更优选选自3、4、5或6，更优选选自3或4的值。这些基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。自上下文显而易见，该C2-n炔基任选被取代。
在不存在另外定义的情况下，此定义适用于“炔基”在本说明书中任何合理情形下的使用。
在术语“C2-n炔基”用于两个其它基团/取代基中间的情况下，与C1-n烷基类似的定义适用。
术语“C3-n环烷基”表示在环系统中具有3至n个C环原子而无杂原子的饱和单环基团。n优选具有4至8(为4、5、6、7或8)，更优选4至7的值，更优选该C3-n环烷基为5员或6员环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在不存在另外定义的情况下，此定义适用于本说明书中任何合理情形下的“环烷基”。
术语“C4-n环烯基”表示在环系统内具有4至n个C环原子而无杂原子的不饱和，优选部分不饱和而在任何情况下非芳香的单环基团。n优选具有4、5、6、7或8，更优选4、5、6或7的值，更优选C4-n环烯基为5员或6员环。这些基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。在4员、5员、6员、7员及8员环系统中，可存在一个双键；在5员、6员、7员及8员环系统中，可存在两个双键；在7员及8员环系统中，可存在3个双键；且在8员基团中，可存在4个双键。在不存在另外定义的情况下，此定义适用于“环烯基”在本说明书中任何情形下的使用。
术语“卤素”表示选自F、Cl、Br和I的原子。
本申请中所用的术语“杂芳基”表示单或双-芳香杂环系统，其在环系统本身内，除至少一个C原子以外，包括一个或多个独立地选自N、O和/或S的杂原子。单环系统优选由5至6个环成员组成，双环系统优选由8至10个环成员组成。优选为具有至多3个杂原子，更优选具有至多两个杂原子，更优选具有一个杂原子的杂芳基。优选杂原子为N。这些部分的实例为苯并咪唑基、苯并异
Figure BDA0000048649630000461
唑基、苯并[1，4]-
Figure BDA0000048649630000462
嗪基、苯并
Figure BDA0000048649630000463
唑-2-酮基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000048649630000464
二唑基、苯并
Figure BDA0000048649630000465
唑基、色满基、色烯基(chromenyl)、色酮基、噌啉基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢苯并[1，4]
Figure BDA0000048649630000466
嗪基、2，3-二氢吲哚基、1，3-二氢异苯并呋喃基、2，3-二氢异吲哚基、6，7-二氢吡咯嗪基(6，7-pyrrolizinyl)、二氢喹啉-2-酮基、二氢喹啉-4-酮基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[4，5-d]噻唑基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异色满基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉-2-酮基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA0000048649630000471
唑基、萘啶基、1，2，4-
Figure BDA0000048649630000472
二唑基、1，3，4-二
Figure BDA0000048649630000473
唑基、1，2，5-
Figure BDA0000048649630000474
二唑基、
Figure BDA0000048649630000475
唑并吡啶基、
Figure BDA0000048649630000476
唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氢吲哚基、1-氧代茚满基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉-4-酮基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、四唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻唑基、噻吩并[2，3-d]咪唑基、噻吩并[3，2-b]吡咯基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩基、三嗪基或三唑基。
优选杂芳基为呋喃基、异
Figure BDA0000048649630000477
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和噻唑基。
更优选杂芳基为
Figure BDA0000048649630000478
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基，更优选为吡唑基和吡啶基。
定义吡唑包括异构体1H-吡唑、3H-吡唑和4H-吡唑。优选吡唑基表示1H-比唑基。
定义咪唑包括异构体1H-咪唑、2H-咪唑和4H-咪唑。咪唑基的优选定义为1H-咪唑基。
定义三唑包括异构体1H-[1，2，4]-三唑、3H-[1，2，4]-三唑和4H-[1，2，4]-三唑以及1H-[1，2，3]-三唑、2H-[1，2，3]-三唑和4H-[1，2，3]-三唑。定义三唑基因此包括1H-[1，2，4]-三唑-1-基、1H-[1，2，4]-三唑-3-基及1H-[1，2，4]-三唑-5-基、3H-[1，2，4]-三唑-3-基及3H-[1，2，4]-三唑-5-基、4H-[1，2，4]-三唑-3-基、4H-[1，2，4]-三唑-4-基和4H-[1，2，4]-三唑-5-基、1H-[1，2，3]-三唑-1-基、1H-[1，2，3]-三唑-4-基及1H-[1，2，3]-三唑-5-基、2H-[1，2，3]-三唑-2-基、2H-[1，2，3]-三唑-4-基及2H-[1，2，3]-三唑-5-基以及4H-[1，2，3]-三唑-4-基和4H-[1，2，3]-三唑-5-基。
术语四唑包括异构体1H-四唑、2H-四唑和5H-四唑。定义四唑基因此包括1H-四唑-1-基及1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基及2H-四唑-5-基及5H-四唑-5-基。
定义吲哚包括异构体1H-吲哚和3H-吲哚。术语吲哚基优选表示1H-吲哚-1-基。
术语异吲哚包括异构体1H-异吲哚和2H-异吲哚。
在不存在另外定义的情况下，此定义适用于本说明书中任何合理情形下的“杂芳基”，尤其关于上述定义的优选及最优选表示。
本发明上下文中的术语“杂环烷基”表示包括1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子的饱和3员至8员，优选5员、6员或7员环系统或5员-12员双环系统。优选具有1、2或3个杂原子。
优选碳原子数为3至8个，1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子。这些杂环烷基称作C3-8杂环烷基。
优选为具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环烷基环，其中1或两个环原子为杂原子且其余为C原子。
无论何处提及C3-8杂环烷基-取代基，其优选实施方案为5员、6员或7员环，更优选为单环。其包括1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，其中1或两个该杂原子为优选的，更优选一个该杂原子。在含氮杂环烷基环系统的情况下，氮可为使杂环烷基环与整个化合物主体连接的原子。在另一实施方案中，氮可通过键结另一基团来使其第三原子价饱和(两个键结位点在环系统中经占据)。杂环烷基的优选实施例包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二
Figure BDA0000048649630000481
烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、
Figure BDA0000048649630000482
唑烷基、高哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、1，3-二氮杂环己基或吡唑烷基。
在不存在另外特定定义的情况下，此定义适用于本说明书中任何合理情形下的“杂环烷基”。
术语“氧代”表示作为取代基由双键键结的氧原子，优选其与C原子键结。在氧代用作取代基的情况下，氧代形式上置换未被取代化合物的相应C原子的两个氢原子。
下列方案将以实施例来说明本发明化合物的制备方法：
方案1
Figure BDA0000048649630000491
其中
Figure BDA0000048649630000492
方案1：在第一步骤中，通过在合适溶剂(如乙醇)中在碱(例如三乙胺)存在下加热使2-乙氧基亚甲基-丙二腈与单取代的肼缩合，以形成5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈。在第二步骤中例如通过用氨(25％水溶液)及过氧化氢(35％水溶液)处理乙醇溶液来使这些化合物转化为相应的酰胺。在第三步骤中，在碱性条件下(例如于乙醇中的氢化钠)，与羧酸酯一起加热或与羧酸及活化试剂(例如多磷酸)一起加热，产生吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮作为最终产物[参见例如A.Miyashita等人，Heterocycles 1990，31，1309及其后内容]。
方案1的第1步骤中所用的单取代的肼衍生物可通过对相应的甲磺酸酯衍生物进行亲核置换(方案2a)或通过如方案2b中所述还原腙中间物来制备[参见例如J.W.Timberlake等人，“Chemistry of Hydrazo-，Azo-and Azoxy Groups”；Patai，S.编；1975，第4章；S.C.Hung等人，Journal of organic Chemistry1981，46，5413-5414]。
方案2a
Figure BDA0000048649630000501
R##＝R2和任选地R3
n＝1，2，3
方案2b
Figure BDA0000048649630000502
R##＝R2和任选地R3
n＝1，2，3
方案3示例性说明制备最终化合物的替代方法：在这些所例示的制备方法中，在第一步骤中使5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与合适酯衍生物缩合，然后在第二步骤中用合适亲电试剂使其烷基化。
方案3
R##＝R2或R3
LG＝Br-，Cl-，I-，CH3-SO2-O-，对甲苯磺酰基-
n＝1，2
碱＝N(C2H5)3，KOtBu，NaH
方案4示例性地说明制备最终化合物的替代方法：在所例示的制备方法中，在第一步骤中使5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与(2-溴-苯基)-乙酸酯衍生物缩合，然后在第二步骤中例如使用Suzuki或Ullmann反应条件用芳香或杂芳香残基取代溴原子。
方案4
Figure BDA0000048649630000522
R$＝芳基，杂芳基                  每个Y1各自独立地＝CH，O或N
方案5示例性地说明制备最终化合物的替代方法：在所例示的制备方法中，在第一步骤中使5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与(2-氰基-苯基)-乙酸酯衍生物缩合，之后在第二步骤中使腈基转化为5员杂芳香基团。
方案5
Figure BDA0000048649630000531
制备吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的其它替代方法在本领域中已知且同样可用于合成本发明化合物(参见例如P.Schmidt等人，Helvetica Chimica Acta1962，189，1620及其后内容)。
其它信息还可见于WO04099210中(特别是第9页最后一段至第14页第8行，在此引入作为参考)。
本发明的化合物显示出不可预测的有价值的药理作用。它们的特征尤其在于对PDE9A的抑制。
优选地，本发明的化合物在抑制或调节PDE9家族或其它PDE家族中的特定成员方面显示出高选择性特性，其中对PDE9A抑制显示出明确优选性(选择性)。
本发明的化合物显示出有利的安全性质以达成治疗的目的。
本发明的化合物显示出与某一时段内的代谢稳定性相关的有利性质以达成治疗的目的。
本发明的化合物显示出与生物利用度有关的有利特性以达成治疗的目的。
治疗方法
本发明涉及以下化合物：其可视作有效以及选择性的磷酸二酯酶9A抑制剂，且可用于开发药物。这些药物应优选用于治疗抑制PDE9A可产生治疗性、预防性或疾病改善作用的疾病。优选，这些药物应用于改善知觉、注意力、认知、学习或记忆，如尤其在例如以下的情况/疾病/综合征中存在的那些知觉、注意力、认知、学习或记忆：轻度认知缺损、年龄相关性学习及记忆缺陷、年龄相关性记忆缺失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后出现的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、一般性注意集中障碍、具有学习及记忆问题的儿童的注意集中障碍、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、伴有前叶退化症的痴呆(包括皮克综合征)、帕金森病、进行性核性麻痹(progressive nuclear palsy)、伴有皮质基底核退化症的痴呆(dementia with corticobasal degeneration)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑退化症、克雅氏痴呆(Creutzfeld-Jacobdementia)、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病(Korsakoffs psychosis)。
本发明的另一方面涉及可通过调节PDE9A达成的疾病治疗，特别地，该疾病为睡眠障碍(如失眠或发作性睡病)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(包括I型或II型糖尿病)、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance)或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾脏的疾病。
因此，本发明的医学方面可概括为：认为如本文中所概述的本发明特征实施方案中任一一个的化合物或选自实施例的特别公开的最终化合物的化合物可用作药物。
该种药物优选用于治疗CNS疾病。
在一替代用途中，该药物用于治疗CNS疾病，其治疗可通过抑制PDE9来达成。
在一替代用途中，该药物用于治疗可通过抑制PDE9达成的疾病。
在一替代用途中，该药物用于治疗、改善和/或预防与知觉、注意力、认知、学习或记忆有关的认知缺损(cognitive impairment)。
在一替代用途中，该药物用于治疗、改善和/或预防与以下有关的认知缺损：年龄相关性学习及记忆缺陷、年龄相关性记忆缺失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后出现的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、一般性注意集中障碍、具有学习及记忆问题的儿童的注意集中障碍、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、伴有前叶退化症的痴呆(包括皮克综合征)、帕金森病、进行性核性麻痹、伴有皮质基底核退化症的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑退化症、克雅氏痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。
在一替代用途中，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
在一替代用途中，该药物用于治疗睡眠障碍、双相性精神障碍、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾脏的疾病。
药物组合物
用于给药的药物包含治疗有效量的本发明化合物。“治疗有效量”是指若经由适合于患者病状的合适方案给予药物，则该式(I)化合物的量应足以有效地治疗、预防相应疾病或减慢其进程或以其它方式改善罹患该种疾病的患者的情况。单一疗法中的“治疗有效量”可能不同于与另一药物的组合疗法中的“治疗有效量”。
可每日施用的通式(I)化合物剂量范围通常为0.1mg至5000mg，优选0.1mg至1000mg，优选2mg至500mg，更优选5mg至250mg，最优选10mg至100mg。剂量单位(例如片剂)优选含有介于2mg与250mg之间，尤其优选介于10mg与100mg之间的本发明化合物。
实际医药有效量或治疗剂量当然将视本领域技术人员所知的因素而定，这些因素例如患者的年龄、体重、性别或其它情况、给药途径、疾病严重度及其类似因素。
本发明化合物可通过口服、肠道外(静脉内、肌肉内等)、鼻内、舌下、吸入、鞘内腔、局部或经直肠途径给予。适用于给予本发明化合物的制剂包括例如贴剂、片剂、胶囊、药丸、丸剂、糖衣药丸、散剂、片剂、栓剂；液体制剂，例如溶液、悬浮液、乳液、滴剂、糖浆、酏剂；或气体制剂，例如气雾剂、喷雾等等。医药活性化合物的含量应占整体组合物的0.05重量％至90重量％，优选0.1重量％至50重量％范围内。合适片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得，这些已知赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、酞酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
包衣片剂因此可通过用通常用于片剂包衣的物质包覆类似于片剂制得的核心来制备，这些通常用于片剂包衣的物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容，核心还可由多层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，可使用上文对于片剂所提及的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，例如糖精、环己烷氨基磺酸盐、甘油或糖；及香味增强剂，例如芳香剂，例如香兰素或橙萃取物。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
溶液以常用方式来制备，例如添加等张剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂和/或分散剂，而若使用水作为稀释剂，则任选使用有机溶剂作为增溶剂或溶解助剂，且可将溶液转移至注射用瓶或安瓿或输液瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质与例如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合且将其包装于明胶胶囊中来制备。
合适栓剂可例如通过与出于此目的提供的载体(例如中性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可使用的赋形剂包括例如水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液(spent sulfite liquor)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对于口服使用，这些片剂显然可含有除所指定的载体之外的添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)连同各种其它物质(例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶等等)。润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)还可用于制备片剂。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂以外，活性物质可与各种香味增强剂或着色剂组合。
本发明化合物的剂量自然高度取决于给药方法及所治疗的疾病。当通过吸入给药时，式(I)化合物的特征在于即使在微克范围内的剂量下还具有高效力。还可有效使用超出微克范围的式(I)化合物。因此，剂量可处于例如克范围内。
与其它活性物质的组合
在另一方面中，本发明涉及上述药物制剂，其特征在于其含有本发明化合物。
本发明的另一方面涉及本发明的各化合物(优选本发明的至少一种化合物)与另一选自下列的化合物的组合：例如β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；淀粉状蛋白凝集抑制剂，例如阿扎美德(alzhemed)；直接或间接起作用的神经保护性和/或疾病改善性物质；抗氧化剂，例如维生素E、银杏(ginko biloba)或银杏内酯B；消炎物质，例如Cox抑制剂、另外或专属地具有Aβ降低特性的NSAID；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀(statin)；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐、利伐斯的明、他可林、加兰他敏；NMDA受体拮抗剂，例如美金刚；AMPA受体激动剂；AMPA受体正性调节剂、AMPkines、甘氨酸转运体1抑制剂；单胺受体再吸收抑制剂；调节神经递质浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质，例如甲磺酸伊布莫仑及卡莫瑞林；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素，例如米诺环素(minocyclin)或利福平；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5和/或PDE10抑制剂、GABAA受体反向激动剂；GABAA受体拮抗剂；烟碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂；α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂；α7烟碱受体激动剂或部分激动剂；组织胺受体H3拮抗剂；5-HT4受体激动剂或部分激动剂；5-HT6受体拮抗剂；α2肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂；蕈毒碱受体M1激动剂或部分激动剂或正性调节剂；蕈毒碱受体M2拮抗剂；蕈毒碱受体M4拮抗剂；代谢型谷氨酸受体5正性调节剂；代谢型谷氨酸受体2拮抗剂及以使本发明化合物的功效和/或安全性增加和/或使不合需要的副作用减少的方式调节受体或酶的其它物质。
本发明进一步涉及含有一种或多种，优选一种活性物质的药物组合物。至少一种活性物质选自本发明化合物和/或其相应盐。优选，组合物仅包含一种该种活性化合物。在一种以上活性化合物的情况下，另一者可选自上述组合药物，例如阿扎美德、维生素E、银杏内酯、多奈哌齐、雷斯替明、他可林、加兰他敏、美金胺、甲磺酸伊布莫仑、卡莫瑞林、二甲胺四环素和/或利福平。任选，组合物包含例如惰性载体和/或稀释剂的其它成份。
本发明化合物还可与免疫疗法(例如用Aβ或其部分主动免疫或用人类化抗Aβ抗体或抗体片段被动免疫)组合用于治疗上述疾病及病状。
本发明的组合可以一种且同一剂型(即，以组合制剂的形式)同时提供，例如两组份可掺入一个片剂中，例如掺至该片剂的不同层中。组合还可以自由组合的形式单独提供，即，本发明化合物以一种剂型提供且一种或多种上述组合药物以另一剂型提供。此两种剂型可为相同剂型，例如共同给予两个片剂，一个含有治疗有效量的本发明化合物且一个含有治疗有效量的上述组合药物。必要时，还可组合不同给药形式。可提供任何类型的合适给药形式。本发明化合物或其生理学上可接受的盐以及另一活性物质可同时使用或在错开时间(但尤其是时间上靠近)使用。若同时给予，则将两种活性物质一起给予患者；若在错开时间给予，则在小于或等于12小时，尤其小于或等于6小时的时段内依次将两种活性物质给予患者。
剂量或给药形式不受限制，在本发明的范畴内可使用任何合适剂型。例如，剂型可选自固体制剂，例如贴剂、片剂、胶囊、药丸、丸剂、糖衣药丸、散剂、片剂、栓剂；液体制剂，例如溶液、悬浮液、乳液、滴剂、糖浆、酏剂；或气体制剂，例如气雾剂、喷雾等等。剂型宜以剂量单位形式配方，各剂量单位适合于提供单一剂量的所提供的各活性组份。视给药途径及剂型而定，相应地选择成份。
上述组合药物的剂量适宜为通常所建议的最低剂量的1/5至通常所建议的剂量的1/1。
视制剂的性质而定，剂型例如每日1、2、3或4次给予患者。在延迟或延长释放制剂或其它药物制剂的情况下，这些制剂可以不同方式给予(例如每周或每月一次等)。优选每日3次或3次以下，更优选一次或两次给予本发明化合物。
实施例
药物组合物
下列实施例提出医药制剂，其可说明本发明但不限制本发明的范畴：
术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物(包括其盐)。
实施例A
含有100mg活性物质的片剂
组成：
一个片剂含有：
活性物质        100.0mg
乳糖            80.0mg
玉米淀粉        34.0mg
聚乙烯吡咯烷酮  4.0mg
硬脂酸镁        2.0mg
220.0mg
实施例B
含有150mg活性物质的片剂
组成：
一个片剂含有：
活性物质            150.0mg
粉末状乳糖          89.0mg
玉米淀粉            40.0mg
胶态二氧化硅        10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮      10.0mg
硬脂酸镁            10mg
300.0mg
实施例C
含有150mg活性物质的硬明胶胶囊
1粒胶囊含有：
活性物质                150.0mg
玉米淀粉(干燥)          约80.0mg
乳糖(例如颗粒状)        约87.0mg
硬脂酸镁                3.0mg
约320.0mg
胶囊壳：1号硬明胶胶囊。
实施例D
含有150mg活性物质的栓剂
一个栓剂含有：
活性物质                        150.0mg
聚乙二醇1500                    550.0mg
聚乙二醇6000                    460.0mg
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯  840.0mg
2,000.0mg
实施例E
含有10mg活性物质的安瓿
组成：
活性物质                    10.0mg
0.01N盐酸                   适量
双蒸水                      添加至2.0mL
实施例F
含有50mg活性物质的安瓿
组成：
活性物质                          50.0mg
0.01N盐酸                         适量
双蒸水                            添加至10.0mL
可按照标准步骤进行任一上述制剂的制备。
生物测试
本发明化合物的体外作用可利用下列生物测试显示。
PDE9A2测试方案：
PDE9A2酶活性测试按照闪烁迫近测试(SPA)，总体上根据制造商的方案(Amersham Biosciences，产品号：TRKQ7100)进行。
使用表达人PDE9A2的SF 9细胞的溶解产物(补充有蛋白酶抑制剂的含有1％Triton X-100的PBS，通过以13,000rpm离心30分钟来移除细胞碎片)作为酶源。测试中所包括的总蛋白量随SF9细胞的感染及生产效力而改变，且处于0.1ng-100ng范围内。
总体上，测试条件如下：
·总测试体积：40微升
·蛋白质量：0.1-50ng
·底物浓度(cGMP)：20纳摩尔；约1mCi/l
·培育时间：在室温下60分钟
·最终DMSO浓度：0.2％-1％
该测试以384孔形式进行。测试试剂以及酶及底物在测试缓冲液中稀释。测试缓冲液含有50mM Tris、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.1％BSA、0.05％Tween 20；将测试缓冲液的pH值调节至7.5。反应通过使用过量PDE9特异性抑制剂(例如WO04099210或WO04099211的化合物)终止。
测定抑制百分比：
将阳性对照(减去阴性对照，该阴性对照＝背景)的活性设定为100％，在测试化合物存在下的活性以相对于这些100％来表示。在此设置中，高于100％的抑制可能归因于该测试中阳性对照的变化性质。在下文中，若未另外指示，则提供在10μM浓度下对PDE 9A2的抑制。
测定IC50：
IC50使用GraphPadPrism或其它适合软件将阳性对照设定为100且将阴性对照设定为0而计算。为计算IC50，按照上述方案来选择并测试测试化合物(底物)的稀释液。
数据
在下文中，抑制百分比数据将示例性说明本发明化合物适于抑制PDE9，从而提供有用的药理学特性。实例不意欲为限制性的。下表还提供了IC50值。提供处于纳摩尔(nM)范围内，即，处于1纳摩尔至100纳摩尔的范围内，或处于101纳摩尔至1200纳摩尔的范围内的值。具体的IC50值处于该范围内。实施例编号是指“例示性实施方案”部分中所概述的最终实施例。
所有数据根据本文中所述的步骤来测量。
Figure BDA0000048649630000621
Figure BDA0000048649630000631
Figure BDA0000048649630000641
*若未另外指示，则为在10μM下对PDE 9A2的抑制
体内作用：
在新目标识别测试(Novel Object Recognition test)中根据Prickaerts等人(Neuroscience 2002，113，351-361)的步骤来测试本发明化合物的体内作用。
关于本发明化合物的生物测试的其它信息，还参见Neuropharmacology2008，55，908-918。
除针对标靶PE9的抑制特性之外，本发明化合物可提供其它有利药物动力学特性。这些特性可为鉴于标靶的有益选择性性质、有益安全特征、平衡代谢作用、生物可用性、高吸收分数、血脑输送特性、较低的引起药物-药物相互作用的风险、平衡清除率、高平均保留时间(mrt)、在作用区中的有利曝露等。
化学制备
缩写：
APCI    大气压化学电离
CO2(sc) 超临界二氧化碳
DMSO    二甲亚砜
DEA     二乙胺
DIBAH   二异丁基氢化铝
DIPEA   二异丙基乙胺
DMF     二甲基甲酰胺
EI      电子电离(MS中)
ES      电喷雾电离(MS中)
Exm.    实施例
Fp      熔点
h       小时
HPLC    高效液相色谱
HPLC-MS 高效液相色谱-质谱分析联用
GC-MS   气相色谱及质谱检测
MPLC    中压液相色谱
min     分钟
MS      质谱分析
Rf      保留因子
Rt      保留时间(HPLC中)
TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000048649630000661
四氟硼酸盐
TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱
LC-MS法：
方法1(M1)
MS设备类型：Waters Micromass ZQ；HPLC设备类型：Waters Alliance2695、Waters 2996二极管阵列检测器；柱子：Varian Microsorb 100C18，30×4.6mm，3.0μM；洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.0分钟5％B→0.18分钟5％B→2.0分钟98％B→2.2分钟98％B→2.3分钟5％B→2.5分钟5％B；流速：3.5mL/分钟；UV检测：210-380nm。
方法1E hydro(M1Eh)
仪器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD、MSQ四极质谱仪；柱子：Synergi Hydro-RP80A，4μM，4.60×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：ACN 90％+10％H2O+NH4COOH 10mM；梯度：A(100)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为B(100)，持续1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法A(MA)
仪器：HPLC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、LCQduo离子阱型质谱仪；柱子：Sunryse MS C18，5μm，4.6×100mm；洗脱剂A：水+20mM甲酸铵；
洗脱剂B：乙腈+20mM甲酸铵；梯度：A/B(95∶5)，持续1分钟，接着在7分钟内变为A/B(5∶95)，持续1.5分钟；流速：0.85mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法1D(M1D)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四极质谱仪；柱子：Sunryse MS-C18，5μm，4.6×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸铵10mM；梯度：A(100)，持续1分钟，接着在7分钟内变为B(100)，持续1分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法1E(M1E)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四极质谱仪；柱子：Symmetry C8，5μM，3×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％H2O+甲酸铵10mM；梯度：A(100)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为B(100)，持续1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法1E fusion(M1Ef)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四极质谱仪；柱子：Synergi FusionRP80A，4μM，4.60×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％H2O+甲酸铵10mM；梯度：A(100％)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为B(100％)，持续1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法1F(M1F)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、Surveyor MSQ单四极质谱仪；柱子：Eclipse XDB C18，3.5μm，4.6×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+NH4COOH 10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+NH4COOH10mM；梯度：A(100)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为B(100)，持续3分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法2F(M2F)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、FinniganLCQduo离子阱型质谱仪；柱子：Symmetry-C18，5μm，3×150mm；洗脱剂A：95％水+5％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈95％+5％水+甲酸0.1％；梯度：A/B(95/5)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为A/B(5/95)，持续1.5分钟；流速：1mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法2L(M2L)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、FinniganLCQduo离子阱型质谱仪；柱子：Symmetry Shield，5μm，4.6×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸0.1％；流速：0.85mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法2M(M2M)
仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、FinniganLCQduo离子阱型质谱仪；柱子：Symmetry Shield RP8，5μm，4.6×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸0.1％；梯度：A/B(90/10)，持续1.5分钟，接着在10分钟内变为A/B(10/90)，持续2分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法Grad_C8_酸性(MGC8a)
仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、ZQ四极质谱仪；柱子：Xterra MS-C8，3.5μM，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A/B(80∶20)，接着在3.25分钟内变为A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法Grad_C18_酸性(MGC 18a)
仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、ZQ四极质谱仪；柱子：Sunfire MS-C18，3.5μM，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A/B(80∶20)，接着在3.25分钟内变为A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法Grad_90_10_C8_酸性(MG90C8a)
仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、ZQ四极质谱仪；柱子：Xterra MS-C8，3.5μM，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100％)，接着在3.25分钟内变为A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法Grad_90_10_C18_酸性(MG90C18a)
仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、ZQ四极质谱仪；柱子：Xterra MS-C18，3.5μM，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100)，接着在3.25分钟内变为A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法Grad_C8_NH4COOH(MGC8N)
仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、ZQ四极质谱仪；柱子：Xterra MS-C8，3.5μM，4.6×50mm；洗脱剂A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100％)，接着在3.25分钟内变为A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。
方法2(M2)
MS设备类型：Waters Micromass ZQ；HPLC设备类型：Waters Alliance2695、Waters 2996二极管阵列检测器；柱子：Varian Microsorb 100C18，30×4.6mm，3.0μM；洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇；梯度：0.00分钟5％B→0.35分钟5％B→3.95分钟100％B→4.45分钟100％B→4.55分钟5％B→4.90分钟分钟5％B；流速：2.4mL/分钟；UV检测：210-380nm。
手性HPLC法
仪器：Agilent 1100；柱子：ChiralpakAS-H Daicel，4.6μM，4.6×250mm；
手性方法1：洗脱剂：己烷/乙醇97/3(等梯度)；流速：1.0mL/分钟；UV检测：254nm。
手性方法2：洗脱剂：己烷/乙醇98/2(等梯度)；流速：1.0mL/分钟；UV检测：254nm。
仪器：Agilent 1100；柱子：ChiralpakAD-H Daicel，4.6μM，4.6×250mm；
手性方法3：洗脱剂：己烷/甲醇+DEA 85/15(等梯度)；流速：4.0mL/分钟；UV检测：254nm。
仪器：Berger“Analytix”；柱子：Chiralpak IC Daicel，5μM，4.6mm×250mm；
手性方法4：洗脱剂：CO2(sc)/25％异丙醇/0.2％DEA(等梯度)；流速：4mL/分钟；温度：40℃；背压：100巴；UV检测：210/220/254nm。
仪器：Berger Multigram II；柱子：2x Chiralpak IC Daicel，5μM，20mm×250mm；
手性方法5：洗脱剂：CO2(sc)/25％异丙醇/0.2％DEA(等梯度)；流速：50mL/分钟；温度：40℃；压力：100巴；UV检测：220nm。
GC/MS方法
方法3A(M3A)
仪器：GC/MS Finnigan.Trace GC、MSQ四极质谱仪；柱子：DB-5MS，25m×0.25mm×0.25μM；载气：氦，1mL/分钟(恒流)。烘箱程序：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟升至100℃，以20℃/分钟升至200℃，以30℃/分钟升至300℃；检测：Trace MSQ，四极质谱仪离子源：IE，扫描范围：50-450μma。
方法3A.1(M3A.1)
仪器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific.Trace GC Ultra、DSQ II单四极质谱仪；柱子：DB-5MS UI，25m×0.25mm×0.25μM；载气：氦，1mL/分钟(恒流)；烘箱程式：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟升至100℃，以20℃/分钟升至200℃，以30℃/分钟升至300℃；检测：trace DSQ，单四极质谱仪。
微波加热：
微波设备类型：
·DiscoverR CEM仪器，装备有10mL及35mL容器；
·微波设备类型：Biotage Initiator 60。
关于结构显示的一般说明
一些化合物具有一个或多个手性中心。描述的结构未必显示出化合物的所有可能的立体化学实现形式，而仅是其中的一种。然而，在这些情况下，描述的结构由如“顺式-外消旋混合物”的术语作补充，以指出其它立体化学选项。
例如，下文实施例8B。所呈现的结构式为
Figure BDA0000048649630000711
顺式-外消旋混合物
所添加的术语“顺式外消旋混合物”指出第二个立体化学选项：
此原则还适用于其它所示结构。
合成
在下文中，描述例示本发明的化合物的制备。在特定化合物的制备方法未作完全公开的情况下，本领域技术人员将在本说明书中或在本领域中发现其原则上可遵循的类似程序的描述。在以下说明书中的某些地方指出实施例可以类似于另一实施例的方式来制备。若提及该种“类似方法”，则即使可能调整试剂及原料(educts)的摩尔比，但反应条件大致相同。还显而易见，所述方法中的起始原料在化学上可变化而达成相同结果，即若描述酯的缩合反应，因为醇组份为离去基而非产物主体，因而此醇组份可变化而不显著改变此步骤。
起始原料由数字后加字母来编号(例如实施例1A)，本发明的例示性实施方案由数字来编号(例如实施例1)。
起始化合物：
实施例1A
将75.0g(215mmol)乙氧羰基亚甲基三苯基膦(carbethoxymethylene triphenylphosphorane)悬浮于225mL甲苯中。添加100mL(948mmol)3-戊酮及5.50g(45.0mmol)苯甲酸。将反应混合物加热至80℃且搅拌2天。冷却至室温后，过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过真空蒸馏(30毫巴及130℃浴温，主要馏份：88℃)纯化残余物。获得8.4g(25％)呈油状的产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.71分钟
实施例1B
Figure BDA0000048649630000722
将70.0g(201mmol)乙氧羰基亚甲基三苯基膦于300mL乙醚中的溶液冷却至0℃，且添加25.0g(198mmol)1，1，1-三氟丁酮。将溶液温至室温且搅拌过夜。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过真空蒸馏(170毫巴及130℃浴温，主要馏份：95℃-96℃)来纯化残余物。获得29.0g(75％)呈油状的产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.77分钟
MS(ESI+)：m/z＝196(M+H)+
实施例1C
Figure BDA0000048649630000731
在氮氛围下，混合5.43mL(59.4mmol)3，4-二氢-2H-吡喃、23.2g(149mmol)丙二酸单甲酯钾盐及200mL乙腈且添加65.2g(119mmol)硝酸铈(IV)铵。在0℃下，将含有反应混合物的烧瓶浸于超声波浴中，持续2小时。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。使残余物分配于二氯甲烷与水之间，且用二氯甲烷萃取水相。干燥有机层且在减压下蒸发。经硅胶过滤(洗脱剂：二氯甲烷)来纯化残余物。获得5.50g(46％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝201(M+H)+
实施例1D
Figure BDA0000048649630000732
将5.50g(27.5mmol)实施例1C溶解于50mL二甲基甲酰胺及1mL水中且加热至回流，持续7小时。冷却至室温后，在减压下蒸发反应混合物。获得3.40g(78％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝0.56分钟
MS(ESI+)：m/z＝143(M+H)+
实施例1E
Figure BDA0000048649630000733
在-78℃下，向5.00mL二氯甲烷中添加1.66mL(12.7mmol)氯化钛(IV)溶液(1mol/L二氯甲烷溶液)及900mg(6.33mmol)实施例1D及1.44g(12.7mmol)烯丙基三甲基硅烷于95.0mL二氯甲烷中的溶液。搅拌反应混合物4小时，接着温至室温。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，且添加3.00mL(76.0mmol)甲醇，将混合物在室温下搅拌过夜。添加1.40mL(76.0mmol)水。用水将反应混合物萃取3次，干燥有机层，在减压下蒸发。获得1.06g(84％)产物(为立体异构体混合物)。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.34分钟
MS(ESI+)：m/z＝199(M+H)+
实施例1F
Figure BDA0000048649630000741
将悬浮于30mL THF中的400mg(10.0mmol)NaH冷却至5℃且添加1.30mL(9.00mmol)2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯。在此温度下，搅拌反应混合物1小时。将1.00g(7.50mmol)4，4-二氟环己酮添加至混合物中。将反应混合物温至室温，在环境温度下搅拌过夜。用水及THF使混合物水解，在减压下浓缩。获得呈油状的产物。
实施例2A
外消旋混合物
将29.0g(148mmol)实施例1B与2.0g Pd/C(10％)混合，在室温下氢化(6小时，15psi)。过滤反应混合物且用乙醚洗涤。在减压下蒸发溶剂(500毫巴，40℃浴温)。获得27.6g(94％)呈液体状的产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.65分钟
实施例2B
Figure BDA0000048649630000751
将4.70g(30mmol)实施例1A溶解于10mL甲醇中，添加400mg Pd/C(10％)，且在室温下使混合物氢化(8小时，15psi)。过滤反应混合物且用甲醇洗涤。减压蒸发溶剂。获得4.00g(84％)呈油状的产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.72分钟
MS(ESI+)：m/z＝159(M+H)+
实施例2C
将10.0g(100mmol)环丙基乙酸于40mL乙醇中的溶液冷却至0℃，添加11mL(152mmol)二氯亚砜。将反应混合物加热至50℃过夜。冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，经30g碱性氧化铝过滤。在减压下蒸发滤液。获得8.0g(62％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.29分钟
使用相应酸作为起始原料，类似于实施例2C的制备合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000753
Figure BDA0000048649630000761
Figure BDA0000048649630000771
Figure BDA0000048649630000781
实施例2L
Figure BDA0000048649630000782
外消旋混合物
将4.00g(23.2mmol)(5.5-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-乙酸溶解于9mL乙腈及1mL甲醇中，逐滴添加14.0mL(27.9mmol)三甲基硅烷基重氮甲烷(2M，于乙醚中)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，接着添加乙酸直至黄色消失。在减压下移除溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物。获得3.14g(72％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝187(M+H)+
实施例2M
Figure BDA0000048649630000783
立体异构体混合物
将690mg(3.48mmol)实施例1E溶解于10mL甲醇中，添加70mg Pd/C(10％)且在下使所得混合物氢化(4小时，50psi)。过滤反应混合物，用甲醇洗涤。在减压下蒸发溶剂。获得610mg(88％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝201(M+H)+
实施例2N
Figure BDA0000048649630000791
将1.49g(7.42mmol)实施例1F溶解于20mL乙醇中且添加150mg Pd/C(10％)。在室温下使混合物氢化(20小时，50psi)。过滤反应混合物，用乙醇洗涤。在减压下蒸发溶剂。获得1.27g(89％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝193(M+H)+
实施例3A
Figure BDA0000048649630000792
外消旋混合物
将5.00g(23.5mmol)3-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯溶解于70mL乙醇中且添加3.10g(23.5mmol)肼基甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。获得8.85g(98％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.37分钟
MS(ESI-)：m/z＝328(M+H)+
实施例4A
Figure BDA0000048649630000801
将5.00g(37.3mmol)4，4-二氟环己酮溶解于200mL异丙醇中，且添加5.30g(40.1mmol)肼基甲酸叔丁酯、0.75mL浓乙酸及PtO2。在室温下使反应混合物氢化(12小时，50psi)。过滤反应混合物，在减压下蒸发溶剂。获得10.1g(98％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝251(M+H)+
使用相应酮作为起始原料，类似于实施例4A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000802
Figure BDA0000048649630000811
实施例4E
Figure BDA0000048649630000812
立体异构体混合物
将7.90g(24.1mmol)实施例3A溶解于75mL庚烷中，在20℃下逐滴添加26.5mL(26.5mmol)于THF中的硼烷四氢呋喃络合物溶液(1mol/l)，且在室温下搅拌14小时。用冰浴冷却反应混合物，添加60mL甲醇溶液及6mL水。在室温下将混合物搅拌20分钟。在减压下蒸发溶剂。获得7.90g(定量)产物。
实施例5A
Figure BDA0000048649630000813
将4.00g(16.0mmol)实施例4A溶解于40mL二氯甲烷中且添加5.50mL(71.4mmol)三氟乙酸。在室温下将反应混合物搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。获得4.0g(95％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝151(M+H)+
实施例5B
Figure BDA0000048649630000821
立体异构体混合物
将3.05g(12.5mmol)实施例4B溶解于10.0mL(40.0mmol)HCl二
Figure BDA0000048649630000822
烷溶液(4mol/l)中。在室温下将反应混合物搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。获得2.71g(定量)产物。
MS(ESI+)：m/z＝145(M+H)+
使用相应肼羧酸叔丁酯作为起始原料，类似于实施例5B的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000823
Figure BDA0000048649630000831
实施例5F
Figure BDA0000048649630000832
立体异构体混合物
将1.50mL(17.3mmol)1，2-环氧基环戊烷(1，2-epoxycyclopentane)及2.00mL(41.1mmol)水合肼溶解于5mL乙醇中。将反应混合物加热至85℃，搅拌12小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。获得2.00g(100％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝117(M+H)+
实施例6A
Figure BDA0000048649630000833
用50mL乙醇中的2.15g(17.6mmol)乙氧基亚甲基丙二腈使4.20g(16.0mmol)实施例5A悬浮，添加6.70mL(48.0mmol)三乙胺。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷中。过滤悬浮液。获得3.88g(96％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.19分钟
MS(ESI+)：m/z＝225(M-H)-
使用相应肼作为起始原料，类似于实施例6A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000841
Figure BDA0000048649630000851
实施例7A
Figure BDA0000048649630000852
立体异构体混合物
将4.00g(19.5mmol)实施例6E悬浮于120mL四氢呋喃中，且添加4.9g(22.4mmol)二氨基甲酸二叔丁酯。将反应混合物加热至60℃，持续5小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂。通过制备型MPLC(SiO2，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化残余物。获得2.90g(48％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝1.28分钟
MS(ESI+)：m/z＝306(M+H)+
实施例8A
Figure BDA0000048649630000853
将3.88g(14.6mmol)实施例6A溶解于40mL乙醇中。在室温下，经10分钟的时段添加35.0mL(410mmol)过氧化氢(35％水溶液)于20mL氨水(25％水溶液)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下将溶液浓缩至50mL的体积。将残余物溶解于二氯甲烷及水中。用水及40％Na2S2O3溶液萃取有机层。干燥有机层，过滤且在减压下浓缩滤液。获得2.44g(68％)产物。
HPLC-MS(M1)：Rt＝0.91分钟
MS(ESI+)：m/z＝245(M+H)+
使用相应吡唑作为起始原料，类似于实施例8A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000861
实施例9A
Figure BDA0000048649630000872
立体异构体混合物
将110mg(0.29mmol)实施例28溶解于1mL THF中，冷却至-78℃。添加1.30mL(1.30mmol)DIBAH(1M THF溶液)，将混合物在-78℃下搅拌5小时。用NH3/MeOH使反应混合物中止反应，添加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机层，过滤，在减压下蒸发。获得89.0mg(80％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.17分钟
MS(ESI+)：m/z＝383(M+H)+
实施例10A：
Figure BDA0000048649630000881
立体异构体混合物
将50.0mg(0.10mmol)实施例18溶解于1.50mL二氯甲烷中，添加0.30mL三氟乙酸。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物，通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得37.0mg(72％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.16分钟
MS(ESI+)：m/z＝408(M+H)+
实施例11A
顺式外消旋混合物
将77.5mg(0.20mmol)实施例17溶解于4.0mL乙醇中，添加45.0mg(0.80mmol)氢氧化钾，将混合物加热至回流，持续20小时。冷却至室温后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，添加水，用三氟乙酸使混合物酸化。在减压下蒸发水相。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得40.0mg(47％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.04分钟
MS(ESI+)：m/z＝316(M+H)+
实施例12A
Figure BDA0000048649630000891
将5.00g(46.7mmol)2，3-二甲基吡啶溶解于70mL THF中。将混合物冷却至0℃且添加29.2mL(46.7mmol)正丁基锂的6M正己烷溶液，将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至-60℃，添加溶解于25mL THF中的碳酸二乙酯(5.66mL，46.7mmol)。使反应物温至室温过夜。添加5mL HCL(4M)后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，用K2CO3制成碱性。用饱和NaCl洗涤有机层，在室温下蒸发。经BIOTAGE SP1用正己烷：乙酸乙酯1∶1纯化残余物。获得1.80g(22％)产物。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt＝6.97分钟
MS(APCI)：m/z＝180(M+H)+
使用相应溴化物作为起始原料，类似于实施例12A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000892
实施例13A
Figure BDA0000048649630000901
将2.05g(8.55mmol)实施例2KB溶解于40mL乙醇中。添加Pd/C，在室温及50psi压力下使混合物氢化2小时。滤出催化剂，在减压下移除溶剂，得到1.80g(100％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝0.91分钟
MS(ESI+)：m/z＝210.1(M+H)+
实施例14A
Figure BDA0000048649630000902
向1.83g(8.73mmol)实施例13A中添加60mL冰冷4M HCl，在冰/盐浴中保持混合物冷却。将13.5mL冰水中的1.14g亚硝酸钠添加至混合物中。搅拌40分钟后，将溶解于6mL浓HCl中的1.90g(19.2mmol)氯化亚铜(I)添加至反应物中。接着使反应物温至室温，搅拌40分钟。用乙酸乙酯萃取水溶液。干燥有机层，用K2CO3中和，过滤。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，之后在减压下移除有机部份的溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，滤出所形成的沉淀物，经硅藻土再过滤滤液。再移除溶剂，得到1.24g(62％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝0.81分钟
MS(ESI+)：m/z＝230.9(M+H)+
实施例15A
Figure BDA0000048649630000911
向于3mL二氯亚砜中的590mg(2.24mmol)2-(2-(3-(N-吗啉基)丙基)苯基)乙酸中添加一滴DMF。在环境温度下，搅拌反应混合物1小时。接着移除溶剂，得到所需产物，其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例16A
Figure BDA0000048649630000912
将1.74mL(13.7mmol)(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸溶解于1mLDMF中，添加7.03mL(41.1mmol)DIPEA及4.83g(15.1mmol)TBTU，在室温下搅拌10分钟。接着添加1.35mL(13.7mmol)哌啶，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下移除溶剂，通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得2.31g(79％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.07分钟
MS(ESI+)：m/z＝213(M+H)+
实施例17A
Figure BDA0000048649630000913
非对映异构体A
用N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.7g，77.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(11.0g，89.7mmol)及(R)-(-)-苯甘氨醇(9.90g，70.5mmol)处理3-(三氟甲基)丁酸(10.0g，64.0mmol)于DMF(100mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时，接着浓缩且10％柠檬酸水溶液(300mL)处理。用乙醚(2×200mL)萃取混合物，用10％NaHCO3(150mL)及盐水(150mL)洗涤所分离的有机相。用Na2SO4干燥有机相，蒸发，得到13.1g呈固体状的粗产物。
通过经SiO2快速层析用乙酸乙酯/己烷6/4的混合物洗脱来达成非对映异构体的分离。获得5.32g(30％)标题化合物。
Rf：0.23(乙酸乙酯/己烷6/4)
HPLC-MS(1E hydro)：Rt＝6.97分钟
MS(APCI+)：m/z＝276(M+H)+。
实施例17B
Figure BDA0000048649630000921
非对映异构体B
由实施例17A的快速层析获得3.08g(17.5％)固体作为第二产物。
Rf：0.16(乙酸乙酯/己烷6/4)
HPLC-MS(1E hydro)：Rt＝6.92分钟
MS(APCI+)：m/z＝276(M+H)+。
实施例18A
Figure BDA0000048649630000922
对映异构体A
用H2SO4(70％水溶液)(10mL)处理实施例17A(2.00g，7.26mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，回流16小时。冷却混合物，用NaOH(32％水溶液)碱化至pH 14，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用9N HCl使所得溶液酸化至pH 1，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥合并的有机相。蒸发溶剂，得到0.84g(74.1％)油状物。
HPLC-MS(1E hydro)：Rt＝1.73分钟
MS(APCI-)：m/z＝155(M-H)-
手性HPLC(手性方法2)：Rt＝6.92分钟对映异构体过量：99％
使用相应酰胺作为起始原料，类似于实施例18A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000931
实施例19A
Figure BDA0000048649630000932
对映异构体A
在氮氛围下，在0℃下向搅拌的实施例18A(440mg，2.82mmol)于二氯甲烷(10mL)及甲醇(0.46mL)中的溶液中添加1.55mL(3.1mmol)三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M乙醚溶液)。搅拌反应混合物，同时保持温度低于5℃，持续1小时。移除溶剂(40℃，0.33巴)，得到480mg(100％)油状物，其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
GC(方法3A)：Rt＝8.01分钟
MS(m/z)＝170M+
使用相应酸作为起始原料，类似于实施例19A的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630000941
实施例20A
外消旋混合物
在氮氛围下，将5.00g(19.3mmol)实施例2KG于60mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。添加5.06mL(38.6mmol)二乙胺基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)，在-78℃下搅拌1小时。将混合物缓慢加热至室温且搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释。添加饱和NaHCO3溶液。分离有机层，用水及盐水洗涤，干燥，在减压下蒸发。经硅胶垫过滤残余物，在减压下浓缩。获得4.9g(98％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.53分钟
MS(ESI+)：m/z＝278(M+NH4)+
实施例21A
Figure BDA0000048649630000943
顺式/反式混合物
将18.8g(54.1mmol)乙氧羰基亚甲基三苯基膦于100mL乙醚中的溶液冷却至0℃，添加5.30g(56.4mmol)1，1-二氟丙酮。将溶液温至室温，搅拌过夜。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。通过真空蒸馏(100毫巴及160℃浴温)纯化残余物。获得7.1g(76％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.40分钟/1.44分钟(顺式/反式异构体)
MS(ESI+)：m/z＝164M+
实施例22A
Figure BDA0000048649630000951
外消旋混合物
将500mg(3.05mmol)实施例21A与160mg Pd/C(10％)及15mL甲醇混合，在室温下氢化(24小时，15psi)。过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。获得0.20g(40％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝166M+
实施例23A
Figure BDA0000048649630000952
在氮氛围下，在3小时内将10.0g(32.5mmol)(3S，5S)-(5-甲磺酰基氧基-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯(参见US5576444)及1.29g硼氢化钠在40mL DMSO中缓慢加热至85℃。将反应混合物冷却至室温，倾注至水及乙酸乙酯上。分离有机层，干燥且在减压下蒸发。获得5.6g(81％)产物。
MS(ESI+)：m/z＝214(M+H)+
实施例24A
Figure BDA0000048649630000961
在氮氛围下，将于10mL DMF中的284mg(7.09mmol)氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)冷却至0℃。添加于8mL DMF中的1.26g(5.91mmol)实施例23A。2h后，添加于5mL DMF中的1.10mL(17.7mmol)碘甲烷。将混合物加热至室温，搅拌过夜。用水及乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相，干燥有机层，在减压下蒸发。获得0.89g(66％)产物。该产物未作进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例25A
Figure BDA0000048649630000962
在室温下将3.20g(14.1mmol)实施例24A于5mL TFA(70％二氯甲烷溶液)中的溶液搅拌过夜。在减压下蒸发混合物。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。在减压下浓缩含有产物的级分，用二氯甲烷萃取残余物。干燥有机层且在减压下蒸发。获得0.80mg(33％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝0.62分钟
实施例26A
向801mg(4.68mmol)实施例25A于5mL乙醇中的溶液中添加0.41mL(5.61mmol)二氯亚砜。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在减压下移除溶剂。获得656mg(70％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.00分钟
实施例27A
Figure BDA0000048649630000971
非对映异构体A
在20℃下将外消旋3-三氟甲基-戊酸(8g，47mmol)、TBTU(16.6g，52mmol)及二异丙基乙胺(24.1mL，141mmol)于二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液搅拌1小时，接着添加(S)-(-)-1-苯基乙基胺(10g，82mmol)，在20℃下将混合物搅拌16小时。移除溶剂，添加二氯甲烷(200mL)。用10％柠檬酸水溶液(200mL)、20％K2CO3水溶液(100mL)洗涤所得混合物，且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗固体，将其与甲醇(10mL)混合，经活性碱性氧化铝垫过滤。通过SiO2快速层析用环己烷/乙酸乙酯85/15的混合物洗脱来达成非对映异构体的分离。
获得4.5g(35.8％)呈固体状的标题化合物。
Rf：0.25(环己烷/乙酸乙酯85/15，用碱性KMnO4染色)
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：9.35分钟
MS(APCI+)：m/z＝274(M+H)+。
手性HPLC(手性方法1)：Rt：5.58分钟非对映异构体过量：＞99％
实施例27B
Figure BDA0000048649630000972
非对映异构体B
由实施例1B的快速层析获得4.4g(34.2％)固体作为第二产物。
Rf：0.20(环己烷/乙酸乙酯85/15，用碱性KMnO4染色)
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：9.33分钟
MS(APCI+)：m/z＝274(M+H)+。
手性HPLC(手性方法1)：Rt：6.18分钟非对映异构体过量：＞99％
实施例28A
Figure BDA0000048649630000981
对映异构体A
用70％H2SO4水溶液(25mL)处理实施例1B(4.6g，17mmol)于二
Figure BDA0000048649630000982
烷(15mL)中的溶液，回流16小时。冷却混合物，用NaOH(32％水溶液)碱化至pH 14，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用9N HCl使所得溶液酸化至pH 1，用二氯甲烷(3×500mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相。蒸发溶剂，得到2.47g(86.3％)标题化合物。
Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，用溴甲酚绿染色)
手性HPLC(手性方法1)：Rt：5.58分钟对映异构体过量：＞99％
实施例28B
Figure BDA0000048649630000983
对映异构体B
类似于实施例1D的制备，使用实施例1C作为起始原料获得标题化合物。
产率：80.3％
Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，用溴甲酚绿染色)
手性HPLC(手性方法1)：Rt：5.08分钟对映异构体过量：＞99％
实施例29A
对映异构体A
在氮氛围下，在0℃下，向实施例28A(250mg，1.47mmol)于二氯甲烷(10mL)及甲醇(0.25mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M乙醚溶液)(2.1mL，4.19mmol)。搅拌反应混合物，同时保持温度低于5℃，持续1小时。移除溶剂(40℃，0.33巴)，得到250mg(75.4％)油状物，其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
GC(方法3A)：Rt：3.29分钟
MS：m/z：165(M-19)+，155(M-29)+，153(M-31)+
使用相应酸作为起始原料，类似于实施例29A的制备来合成下列实施例：
实施例30A
Figure BDA0000048649630000993
在微波炉中将于2mL甲醇中的(3-甲氧基-2-吡啶-2-基)乙腈(400mg，2.7mmol)与96％硫酸(1.8mL，32mmol)的混合物在120℃下加热1小时。将混合物冷却至0℃，用固体NaHCO3碱化，用水(2mL)稀释，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到450mg(92％)化合物，其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH)：Rt：1.92分钟
MS(ESI+)：m/z＝182(M+H)+
实施例31A
Figure BDA0000048649630001001
向施兰克试管(Schlenk tube)中装入于甲苯(4ml)及水(200μl)中的244mg(1mmol)实施例12AA、192.37mg(1.3mmol)环丙基三氟硼酸钾、742.93mg(3.5mmol)磷酸三钾、11.23mg(0.05mmol)乙酸钯(II)、28.04mg(0.1mmol)三环己基膦，加热至100℃，持续24小时。冷却后，过滤固体，在减压下浓缩滤液。通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自100％正己烷至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化残余物。获得160mg(78％)标题化合物。
GC-MS(方法3A)：Rt：11.08分钟
MS：205[M]+
实施例32A
Figure BDA0000048649630001002
在惰性氛围下，将500mg(3.78mmol)2-氨基苯基乙腈及1mL(7.57mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃于5mL乙酸中的溶液加热至60℃，持续2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物。通过SiO2快速层析使用极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自100％环己烷至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化残余物。获得470mg标题化合物(68％)。
GC-MS(方法3A.1)：Rt：9.75分钟
MS：182[M]+
实施例33A
Figure BDA0000048649630001011
在惰性氛围下，向圆底烧瓶中装入碘化铜(760mg，4mmol)、碳酸铯(3.91g，12mmol)，接着添加预先脱气的二甲基甲酰胺(20mL)，继而添加2-溴苯基乙腈(519μL，4mmol)、3-甲基吡唑(3.32mL，40mmol)及N-N′-二甲基乙二胺(425.86μL，4mmol)。将反应混合物加热至120℃，持续2.5小时。冷却后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二甲基甲酰胺冲洗硅藻土垫。在减压下缩减体积，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤有机相，接着用Na2SO4干燥，在减压下移除溶剂。通过SiO2快速层析使用极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自100％环己烷至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化粗产物。通过SPE滤筒Stratosphere“PL-THIOL MP”进一步纯化所得油状物以移除铜盐。获得300mg标题化合物(38％)。
GC-MS(方法3A.1)：Rt：10.47分钟
MS：197[M]+
实施例35A
Figure BDA0000048649630001012
在惰性氛围下，将偶氮二甲酸二叔丁酯(4.67g，20.29mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液逐滴添加至4-氟-环己醇(1.70g，13.24mmol)及三苯基膦(5.32g，20.29mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在25℃下4小时后，在减压下浓缩反应混合物。通过SiO2快速层析使用极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自100％环己烷至环己烷/乙酸乙酯70/30)作为洗脱剂纯化稠厚橙色油状物。通过SiO2快速层析使用极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自环己烷/乙酸乙酯95/5至环己烷/乙酸乙酯60/40)作为洗脱剂进一步纯化固体。获得呈固体状的标题化合物(1.72g，39％)。
GC-MS(方法3A.1)：Rt：11.52分钟及11.57分钟
MS：332[M]+
实施例36A
Figure BDA0000048649630001021
在强烈搅拌下，在0℃/5℃下用气体HCl处理实施例35A(1.72g，5.17mmol)于无水乙醚(35mL)中的溶液，持续30分钟。形成固体，将反应混合物在0℃/5℃下再搅拌2小时，之后过滤固体，在惰性氛围下用乙醚洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥固体，得到呈固体状的标题化合物(0.78g，73％)。
HPLC-MS(方法1F)：Rt：0.92分钟
MS(APCI+)：m/z＝133(M+H)+
实施例37A
Figure BDA0000048649630001031
在惰性氛围下，将三乙胺(2.12mL，15.2mmol)及乙氧基亚甲基丙二腈(0.52g，4.18mmol)添加至实施例36A(0.78g，3.8mmol)于无水乙醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃，持续1小时。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物。将红色油状物与乙醚一起强烈搅拌数次。过滤所得固体，得到呈固体状的标题化合物(0.85g，86％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：6.97分钟
MS(APCI-)：m/z＝207(M+H)-
实施例38A
Figure BDA0000048649630001032
将0.85g(3.061mmol)实施例37A溶解于20mL无水乙醇中。在0℃/5℃下，逐滴添加6.74mL(78.37mmol)过氧化氢(35％水溶液)于16.35mL(117.56mmol)氨水(28％水溶液)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下将溶液浓缩至50mL体积。将溶液冷却至0℃，过滤固体，用水充分洗涤，且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到呈固体状的标题化合物(0.55g，79％)。
HPLC-MS(方法1E)：Rt＝5.25分钟
MS(APCI+)：m/z＝227(M+H)+
实施例39A
Figure BDA0000048649630001041
在惰性氛围下，将(2-硝基-苯基)-乙酰氯(817.2mg，4.1mmol)于无水甲苯(5mL)中的溶液逐滴添加至实施例8A(250mg，1mmol)及DMAP(6.25mg，0.05mmol)于无水吡啶(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。接着在减压下移除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中且用1N HCl洗涤。在萃取期间，形成固体。将其过滤且干燥，得到呈固体状的标题化合物(304mg，73％)。
HPLC-MS(方法2M)：Rt＝8.50分钟
MS(APCI+)：m/z＝408(M+H)+
实施例40A
Figure BDA0000048649630001042
将736.43mg(18.4mmol)氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)添加至实施例39A(300mg，0.74mmol)于无水甲醇(25mL)及无水甲苯(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至65℃，持续7小时。接着在减压下移除溶剂且将残余物溶解于H2O(20mL)中且用1N HCl(20mL)酸化，接着用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩滤液。用乙醚研磨所得固体，得到呈固体状的标题化合物(205mg，71％)。
HPLC-MS(方法2M)：Rt＝8.50分钟
MS(APCI+)：m/z＝390(M+H)+
例示性实施方案
实施例1
Figure BDA0000048649630001051
将100mg(0.41mmol)实施例8A溶解于5mL无水乙醇中，添加300mg(1.82mmol)吡啶-2-基-乙酸乙酯及150mg(3.75mmol)氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)。在微波炉中将反应混合物加热至150℃，持续30分钟。冷却至室温，继而在减压下蒸发溶剂。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得106mg(75％)呈固体状的产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝0.98分钟
MS(ESI+)：m/z＝346(M+H)+
使用相应吡唑及酯作为起始原料，类似于实施例1的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001052
Figure BDA0000048649630001061
Figure BDA0000048649630001081
Figure BDA0000048649630001091
Figure BDA0000048649630001101
Figure BDA0000048649630001121
Figure BDA0000048649630001131
Figure BDA0000048649630001141
Figure BDA0000048649630001151
Figure BDA0000048649630001161
Figure BDA0000048649630001171
实施例49
Figure BDA0000048649630001181
立体异构体混合物
将25.0mg(0.08mmol)实施例10A溶解于2mL二氯甲烷中，添加7.20μL(0.10mmol)乙酰氯及13.3μL(0.10mmol)三乙胺，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得2.50mg(12％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.28分钟
MS(ESI+)：m/z＝450(M+H)+
使用相应吡唑及酰氯作为起始原料，类似于实施例49的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001182
实施例52：
Figure BDA0000048649630001191
外消旋混合物
向100mg(0.26mmol)实施例9A中添加0.17mL(1.05mmol)三乙基硅烷、1mL二氯甲烷及1mL三氟乙酸(含有5％水)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，接着在减压下蒸发。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得32.0mg(34％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.33分钟
MS(ESI+)：m/z＝367(M+H)+
实施例53：
Figure BDA0000048649630001192
在氩氛围下进行反应。
向100mg(0.24mmol)实施例33及105mg(0.69mmol)5-甲氧基-3-吡啶基硼酸中添加5mL二
Figure BDA0000048649630001193
烷、300μL(0.60mmol)碳酸钠水溶液(2mol/L)及20.0mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在微波炉中将反应混合物加热至150℃，持续30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得90.0mg(85％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.25分钟
MS(ESI+)：m/z＝452(M+H)+
实施例54：
Figure BDA0000048649630001201
在氩氛围下进行反应。
向100mg(0.24mmol)实施例33及110mg(0.48mmol)2-氰基吡啶-5-硼酸四甲基乙二醇酯(2-cyanopyridine-5-boronic acid pinacol ester)中添加5mL二
Figure BDA0000048649630001202
烷、300μL(0.60mmol)碳酸钠水溶液(2mol/L)及20.0mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在微波炉中将反应混合物加热至150℃，持续30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得72.0mg(68％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.47分钟
MS(ESI+)：m/z＝447(M+H)+
使用相应硼酸或硼酸酯及溴化物作为起始原料，类似于实施例53/54的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001211
Figure BDA0000048649630001221
Figure BDA0000048649630001231
Figure BDA0000048649630001251
Figure BDA0000048649630001261
Figure BDA0000048649630001271
Figure BDA0000048649630001281
实施例73：
Figure BDA0000048649630001291
在氩氛围下进行反应。
向100mg(0.24mmol)实施例33及90.0mg(0.66mmol)6-甲基吡啶-3-基硼酸中添加3mL二
Figure BDA0000048649630001292
烷及1mL甲醇、140μL(1mmol)TEA及15mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。在微波炉中将反应混合物加热至140℃，持续30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得33.2mg(32％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.19分钟
MS(ESI+)：m/z＝436(M+H)+
实施例74：
Figure BDA0000048649630001293
在氩氛围下进行反应。
向100mg(0.24mmol)实施例33及70.0mg(0.50mmol)2-氟吡啶-4-基硼酸中添加3mL二
Figure BDA0000048649630001294
烷及2mL甲醇、350μL(0.70mmol)碳酸钠水溶液(2mol/L)及18.0mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。在微波炉中将反应混合物加热至140℃，持续40分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得47.4mg(45.7％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.49分钟
MS(ESI+)：m/z＝440(M+H)+
使用相应硼酸或硼酸酯及溴化物作为起始原料，类似于实施例74的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001301
实施例76：
Figure BDA0000048649630001302
在氩氛围下进行反应。
向100mg(0.24mmol)实施例33及60mg(0.48mmol)嘧啶-5-基硼酸中添加4mL二
Figure BDA0000048649630001303
烷及1mL MeOH、300μL(0.60mmol)碳酸钠水溶液(2mol/L)及20.0mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在微波炉中将反应混合物加热至140℃，持续30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得46.0mg(46.1％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.29分钟
MS(ESI+)：m/z＝423(M+H)+
实施例77
Figure BDA0000048649630001311
对映异构体B
使用实施例52作为起始原料，通过用手性方法2进行手性HPLC分离来获得标题化合物。产物为后洗脱的物质(6.10mg(24％))。
手性HPLC(手性方法3)：Rt＝2.26分钟
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.34分钟
MS(ESI+)：m/z＝367(M+H)+
实施例78
将67.8mg(0.25mmol)实施例8A溶解于8mL吡啶中，添加1.5mL二氯甲烷中的300mg(1.06mmol)实施例15A，将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加6mL甲醇及一粒KOH，使溶液回流2小时。在减压下蒸发反应混合物。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得13.9mg(12％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.24分钟
MS(ESI+)：m/z＝472(M+H)+
实施例79
Figure BDA0000048649630001321
将80.0mg(0.20mmol)实施例38溶解于3mL DMF及121μL(0.7mmol)DIPEA中，添加21.1μL(0.40mmol)二甲胺(2M THF溶液)及67.1mg(0.21mmol)TBTU且在室温下搅拌2小时。用乙腈、水及TFA的混合物将反应物制成酸性。接着通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化该反应物。获得38.0mg(45％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.29分钟
MS(ESI+)：m/z＝430(M+H)+
使用相应酸及胺作为起始原料，类似于实施例79的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001322
Figure BDA0000048649630001331
实施例83
在0℃下，向159μL(0.16mmol)氢化铝锂(2M THF溶液)中添加33.0mg(0.08mmol)溶解于1mL THF中的实施例38且搅拌5分钟。用水及THF的混合物使反应混合物中止反应。向反应物中添加几滴4N NaOH后，将其经硅藻土过滤。
用乙酸乙酯将滤液洗涤三次。干燥有机层，在减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙腈、水及TFA的混合物中。接着通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化该残余物。获得15.0mg(49％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.31分钟
MS(ESI+)：m/z＝389(M+H)+
实施例84
Figure BDA0000048649630001341
将60.0mg(0.15mmol)实施例38溶解于5mL由乙腈/甲醇(9∶1)组成的混合物中。接着添加0.09mL(0.18mmol)三甲基硅烷基重氮甲烷。在室温下搅拌15分钟后，用几滴乙酸中止反应。在减压下移除溶剂。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得37.0mg(59％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.46分钟
MS(ESI+)：m/z＝417(M+H)+
实施例85
立体异构体混合物
将28.0mg(0.05mmol)实施例10A溶解于2mL THF及2mL二氯甲烷中。接着添加14.9μL(0.11mmol)TEA及18.7μL(0.16mmol)苯甲酰氯。在室温下将反应物搅拌过夜。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙腈、水及TFA的混合物中，通过制备型HPLC (洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化。获得7.5mg(27％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.53分钟
MS(ESI+)：m/z＝512(M+H)+
实施例86
Figure BDA0000048649630001351
顺式外消旋混合物
如实施例11A所述合成实施例86。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.04分钟
MS(ESI+)：m/z＝316(M+H)+
实施例87
Figure BDA0000048649630001352
顺式外消旋混合物
实施例10A所述合成实施例87。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.16分钟
MS(ESI+)：m/z＝408(M+H)+
实施例88
Figure BDA0000048649630001361
外消旋混合物
在氮气下在82℃下使用微波加热将148mg(0.45mmol)碳酸铯、9.32mg(0.07mmol)水杨醛肟、100mg(0.23mmol)实施例48-2及30.9mg(0.45mmol)吡唑于5mL乙腈中的混合物加热2小时。冷却室温后，用二氯甲烷稀释反应混合物。滤出沉淀物，在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，用水及盐水洗涤。分离有机层，干燥，在减压下蒸发。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得40mg(41％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.53分钟
MS(ESI+)：m/z＝429(M+H)+
使用相应起始原料，类似于实施例88的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001362
实施例90
Figure BDA0000048649630001371
步骤A：
在氮气下将2.00mL(21.0mmol)2-溴-吡啶及5.07mL(21.4mmol)硼酸三异丙酯溶解于40mL THF中。将混合物冷却至-30℃。逐滴添加13.5mL(21.6mmol)正丁基锂。搅拌1.5小时后，在1小时内将混合物温至室温。滤出沉淀物，干燥，得到4.1g固体物质。
步骤B：
向100mg(0.23mmol)实施例45及步骤A中所获得的235mg产物中添加3mL DMF、289mg(1.36mmol)磷酸钾及26.2mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在微波炉中将反应混合物加热至140℃，持续45分钟。在减压下蒸发混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，用水及盐水洗涤。分离有机层，干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.1％浓氨水，洗脱剂B：甲醇)纯化残余物。获得30mg(30％)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.39分钟
MS(ESI+)：m/z＝440(M+H)+
使用相应起始原料，类似于实施例90的制备来合成下列实施例。
Figure BDA0000048649630001372
实施例92
对映异构体B
通过制备型HPLC(手性方法5)来分离200mg实施例88的对映异构体。获得作为稍后洗脱的对映异构体的72mg(36％)实施例92(对映异构体B-S-对映异构体)。
手性HPLC(手性方法4)：Rt＝4.98分钟
HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.53分钟
MS(ESI+)：m/z＝429(M+H)+
实施例93
向微波小瓶中装入于二
Figure BDA0000048649630001383
烷(1mL)中的实施例33(99mg，0.23mmol)、5-甲基呋喃-2-硼酸(116.9mg，3.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(81.15mg，0.07mmol)，接着添加0.94mL(1.87mmol)的2M Na2CO3水溶液。在微波炉中将反应混合物加热至130℃，持续40分钟。冷却至20℃，继而用37％HCl酸化直至达到酸性pH值，接着用二氯甲烷(2×2mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，在减压下浓缩滤液。通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自100％正己烷至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂来纯化剩余残余物。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：乙腈)进一步纯化所获得的产物。获得呈固体状的标题化合物(32.2mg，32％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：10.37分钟
MS(APCI+)：m/z＝425(M+H)+
实施例94
Figure BDA0000048649630001391
向微波小瓶中装入实施例46(120mg，0.28mmol)、1-甲基呋喃-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(235.4mg，1.13mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mg，0.028mmol)及0.30mL的2M Cs2CO3溶液，接着添加二甲氧基乙烷(1mL)及乙醇(0.5mL)。在微波炉中将反应混合物加热至130℃，持续2小时。冷却后在减压下移除溶剂。通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自正己烷/乙酸乙酯1/1至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化剩余残余物。获得呈固体状的标题化合物(4mg，3％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：7.52分钟
MS(APCI+)：m/z＝426(M+H)+
实施例95
Figure BDA0000048649630001392
在惰性氛围下向小瓶中装入实施例33(184mg，0.44mmol)、吡唑(296mg，4.35mmol)、碘化铜(82.79mg，0.44mmol)及碳酸铯(424.93mg，1.3mmol)。接着添加预先脱气的二甲基甲酰胺(5mL)，继而添加N-N′-二甲基乙二胺(46.28μl，0.44mmol)。将反应混合物加热至120℃，持续3小时。冷却后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二甲基甲酰胺冲洗硅藻土垫。在减压下缩减体积，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，接着用Na2SO4干燥，在减压下移除溶剂。通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自100％正己烷至100％乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/甲醇95/5)作为洗脱剂纯化粗产物。通过SPE滤筒Stratosphere“PL-THIOLMP”进一步纯化所得产物以移除铜盐。用二异丙基醚/乙醚混合物(2∶1)研磨所得固体，得到呈固体状的标题化合物(30mg，16％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：9.17分钟
MS(APCI+)：m/z＝411(M+H)+
使用相应起始原料，类似于实施例95的制备来合成下列实施例。
实施例96
Figure BDA0000048649630001402
在惰性氛围下向施兰克试管中装入实施例46(200mg，0.47mmol)、吡唑(329mg，4.83mmol)、碘化铜(92.48mg，0.49mmol)及碳酸铯(473.09mg，1.45mmol)。接着添加预先脱气的二
Figure BDA0000048649630001411
烷(5mL)，继而添加N-N′-二甲基乙二胺(51.70μl，0.49mmol)。将反应混合物加热至120℃过夜。过滤固体且用二
Figure BDA0000048649630001412
烷充分洗涤。在减压下移除溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，用水及10％柠檬酸水溶液洗涤。使用相分离器(PHASE SEPARATOR)滤筒分离各相。在减压下移除溶剂，通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自100％至100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化粗产物。将所得产物溶解于二氯甲烷中，用5％NH4Cl水溶液洗涤，接着将其进一步经制备型TLC(用二氯甲烷/甲醇90/10洗脱)纯化。用乙醚研磨所得固体，得到呈固体状的标题化合物(13.4mg，7％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：7.93分钟
MS(APCI+)：m/z＝412(M+H)+
实施例97
Figure BDA0000048649630001413
在无水乙醇(4mL)中将实施例31(260mg，0.70mmol)及50％羟胺水溶液(0.26mL，4.2mmol)混合于一起。将反应混合物回流11小时。接着在减压下移除溶剂，获得260mg(0.65mmol)呈固体状的N-羟基-2-[1-(4，4-二氟-环己基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒，其原样用于下一步骤中。
将N-羟基-2-[1-(4，4-二氟-环己基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒(260mg，0.65mmol)悬浮于原乙酸三甲酯(5mL)中且之后添加乙酸(0.5mL)。将混合物加热至100℃，持续2小时。将混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化所获得的固体。通过制备型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂进一步纯化所得产物。获得呈固体状的标题化合物(25mg，9％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：9.35分钟
MS(APCI+)：m/z＝427(M+H)+
实施例98
Figure BDA0000048649630001421
在惰性氛围下，向小瓶中装入经预先脱气的于甲苯(3mL)中的实施例33(150mg，0.35mmol)及4-(三丁基锡烷基)哒嗪(200mg，0.54mmol)，继而装入四(三苯基膦)钯(0)(60.95mg，0.052mmol)及碘化铜(3.37mg，0.018mmol)。在微波炉中将反应混合物加热至120℃，持续1小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于10％柠檬酸水溶液(2mL)中，用二氯甲烷(2×2mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，在减压下浓缩滤液。通过SPE滤筒Stratosphere“PL-THIOL MP”，之后通过SiO2快速层析使用极性递增的正己烷/乙酸乙酯混合物(自100％正己烷至100％乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/甲醇95/5)作为洗脱剂纯化所得油状物。通过SCX滤筒进一步纯化所得产物。获得呈固体状的标题化合物(42mg，28％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：7.68分钟
MS(APCI+)：m/z＝423(M+H)+
实旋例99
Figure BDA0000048649630001422
在无水乙醇(4mL)中将实施例31(80mg，0.22mmol)及水合肼(0.64mL，13.86mmol)混合于一起，加热至回流，持续7小时。接着在减压下移除溶剂，获得98mg呈固体状的N-氨基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒，其原样用于下一步骤中。
在惰性氛围下，将N-氨基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒(95mg，0.24mmol)悬浮于原乙酸三甲酯(6mL)中，之后添加乙酸(0.6mL)。将混合物加热至80℃，持续30分钟，接着冷却至室温，在减压下移除溶剂。通过制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化所获得的固体。用乙醚研磨所得油状物，得到呈固体状的标题化合物(21mg，20％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt：8.35分钟
MS(APCI+)：m/z＝426(M+H)+
实施例100
Figure BDA0000048649630001431
将100mg(0.41mmol)8A溶解于无水乙醇(2mL)中，添加65.51mg(1.64mmol)氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)。将混合物搅拌10分钟，之后添加296.74mg(1.64mmol)实施例30A。在微波炉中将反应混合物加热至150℃，持续1小时。冷却至20℃，继而在减压下蒸发溶剂。通过SiO2快速层析使用极性递增的二氯甲烷/甲醇(自100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇96/4)作为洗脱剂纯化残余物。用乙醚研磨所得固体，得到呈固体状的标题化合物(35mg，19％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt＝7.92分钟
MS(APCI+)：m/z＝376(M+H)+
使用相应酯或腈作为起始原料，类似于实施例100的制备来合成下列实施例：
Figure BDA0000048649630001441
Figure BDA0000048649630001451
实施例107
将40mg的5％钯/活性碳(湿)及48.12μL(0.58mmol)37％HCl添加至实施例40A(205mg，0.53mmol)于无水乙醇(20mL)中的悬浮液中。将混合物在15psi下氢化1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，在减压下移除溶剂。用二氯甲烷/甲醇1∶1混合物(5mL)研磨所得固体。通过过滤收集固体盐酸盐，用乙醚洗涤，得到标题化合物(196mg，94％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt＝8.47分钟
MS(APCI+)：m/z＝360(M+H)+
实施例108
向实施例107(188mg，0.48mmol)于无水甲苯(10mL)、196.2μL(1.41mmol)三乙胺及217.8mg对甲苯磺酸中的悬浮液中添加102.17mg(0.48mmol)1，2-双[(二甲基氨基)亚甲基]肼二盐酸盐。将反应混合物加热至回流，持续9天。接着在减压下移除溶剂。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC (洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。通过经硅胶快速层析使用极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自50％环己烷至100％乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/乙醇90/10)作为洗脱剂进一步纯化所得油状物。用乙醚研磨所得残余物，得到呈固体状的标题化合物(32mg，16％)。
HPLC-MS(方法1E hydro)：Rt＝7.15分钟
MS(APCI+)：m/z＝412(M+H)+
实施例109
Figure BDA0000048649630001471
将55mg(0.24mmol)38A溶解于无水乙醇(2mL)中，添加29.17mg(0.73mmol)氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)。将混合物搅拌10分钟，之后添加151.20μL(0.97mmol)2-吡啶基乙酸乙酯。在微波炉中将反应混合物加热至140℃，持续40分钟。冷却至20℃，继而在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于10％柠檬酸水溶液中，用二氯甲烷萃取(82×2mL)。蒸发后，通过制备型HPLC(洗脱剂A：NH4COOH的5mM水溶液，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。蒸发后，用乙醚研磨固体，得到呈固体状的标题化合物(40mg，50.3％)。
HPLC-MS(方法2F)：Rt＝7.31分钟
MS(ESI+)：m/z＝328(M+H)+
使用相应酯或腈作为起始原料，类似于实施例10的制备来合成下列实施例：
Figure BDA0000048649630001481

Claims (29)

1.通式(I)化合物，
Figure FDA0000048649620000011
其中
A  选自基团A1，且基团A1由C3-C8环烷基或C4-C8环烯基组成，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基；
R1选自基团R1.1，且基团R1.1由C1-8烷基-、C2-8烯基-、C2-8炔基-、R10-S-C1-3烷基-、R10-O-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-和杂芳基-C2-6炔基-组成，
其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代基团优选仅为环烷基或杂环烷基的取代基；HO-；NC-；O2N-；F3C-；HF2C-；FH2C-；F3C-CH2-；F3C-O-；HF2C-O-；HO-C1-6烷基-；R10-O-C1-6烷基-；R10-S-C1-6烷基-；C1-6烷基-；C3-7环烷基-；C3-7环烷基-C1-6烷基-；C3-7环烷基-O-；C3-7环烷基-C1-6烷基-O-；芳基；芳基-C1-6烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-6烷基-；杂芳基-O-；杂芳基-C1-6烷基-O-；C3-8杂环烷基-；C3-8杂环烷基-C1-6烷基-；C3-8杂环烷基-O-，其中C3-8杂环烷基通过它的一个环碳原子与O键结；C3-8杂环烷基-C1-6烷基-O-，其中C3-8杂环烷基通过它的一个环碳原子与该C1-6烷基-键结；(R10)2N-；(R10)2N-C1-6烷基-；R10-O-；R10-S-；R10-CO-；R10O-CO-；(R10)2N-CO-；(R10)2N-CO-C1-6烷基-；R10-CO-(R10)N-；R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-；R10-CO-O-；R10O-CO-O-；R10O-CO-O-C1-6烷基-；R10O-CO-(R10)N-；R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-；(R10)2N-CO-O-；(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-；(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-；R10-SO2-(R10)N-；R10-SO2-(R10)N-C1-6烷基-；(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-；(R10)2N-SO2-；(R10)2N-SO2-C1-6烷基-；和C1-6烷基-SO2-，
其中上一段中所提及的C3-7环烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基-、杂芳基-中的任一一个任选被下列基团所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8杂环烷基-、R10-O-C1-6烷基-、R10-S-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6烷基-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6烷基-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6烷基-和C1-6烷基-SO2-；
R2  选自基团R2.1，且基团R2.1由氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、羧基-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-组成，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C2-6烯基-、C3-7环烷基-C2-6炔基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-C2-6烯基-、C3-8杂环烷基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基-C2-6烯基-、芳基-C2-6炔基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C2-6烯基-、杂芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-和C1-6烷基-SO2-任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2N-CO-，
或
R2.1及R3.1一起形成C2-6亚烷基桥，其中该C2-6亚烷基桥的一或两个CH2基团可彼此独立地被O、S、SO、SO2、N(R10)或N-C(O)-R10以如下方式置换：在各种情况下两个O或S原子或O原子和S原子不直接连接在一起；
R3独立于任一其它R3，选自基团R3.1，且基团R3.1由氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-组成，
其中上述基团C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R10-S-、R10-S-C1-3烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-、杂芳基-C1-6烷基-、R10-O-、R10-O-C1-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3烷基-和(R10)2N-CO-；
R4/5彼此独立地选自基团R4/5.1，且基团R4/5.1由H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和C1-3烷基-组成，
或
R4.1及R5.1连同与其所键结的碳原子一起形成3员至6员环烷基，
其中上述基团，包括由R4.1及R5.1形成的3员至6员环烷基，任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-和(C1-6烷基-)2N-CO-；
R10独立于任一其它R10，选自基团R10.1，且基团R10.1由H、F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-组成，
且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-NH-、N(C3-6环烷基)-、-N(C3-6环烷基-C1-4烷基)-或-N(C1-4烷基)-置换，且
其中上述基团F3C-CH2-、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-3烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-3烷基-，且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员至7员杂环烷基环，任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6烷基、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-；
x  为0、1、2、3或4，优选为0、1、2，更优选为0或1；
及其盐，优选为药学上可接受的盐形式。
2.权利要求1的化合物，其中
A  选自基团A1，且基团A1为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基，优选为环己基；更优选为环己-1-基，且其中R2或R3中的至少一个连接至该环己-1-基的4-位；更优选为环己-1-基，且其中R2及一个R3连接至该环己-1-基的4-位且没有其他的R3取代基连接至该环己-1-基。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R1选自基团R1.2，且基团R1.2由C1-8烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、C3-8杂环烷基-、C3-8杂环烷基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-6烷基-组成，
其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代基团优选仅为杂环烷基的取代基；HO-；NC-；O2N-；F3C-；HF2C-；FH2C-；F3C-CH2-；F3C-O-；HF2C-O-；R10-O-C1-6烷基-；C1-6烷基-；C3-7环烷基-；C3-7环烷基-C1-6烷基-；芳基；芳基-C1-6烷基-；杂芳基；杂芳基-C1-6烷基-；C3-8杂环烷基-；C3-8杂环烷基-C1-6烷基-；四氢呋喃基-O-；四氢吡喃基-O-；哌啶基-O-，且其中哌啶基通过它的一个环碳原子与O键结；吡咯烷基-O-，且其中吡咯烷基通过它的一个环碳原子与O键结；(R10)2N-；(R10)2N-C1-6烷基-；R10-O-；(R10)2N-CO-；(R10)2N-CO-C1-6烷基-；R10-CO-(R10)N-；R10-CO-(R10)N-C1-6烷基-；R10O-CO-O-；R10O-CO-(R10)N-；和(R10)2N-CO-O-，
其中上一段中所提及的C3-7环烷基-、C3-8杂环烷基-、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、(R10)2N-CO-C1-6烷基-、吡咯烷基-中的任一一个任选被下列基团所取代：氟、氯、溴、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8杂环烷基-、R10-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-和(R10)2N-CO-，优选哌啶基或吡咯烷基被R10-CO-取代。
4.权利要求1或2的化合物，其中
R1选自基团R1.3，且基团R1.3由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基组成，
其中这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；HO-；NC-；C1-6烷基-O-；C1-6烷基-；C3-7环烷基-；C3-7环烷基-O-；C3-7环烷基-C1-3烷基-O-；CF3O-；CF3-；C3-8杂环烷基-；C3-8杂环烷基-C1-6烷基-；HO-C1-6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；(R10)2N-CO-C1-6烷基-；和苯基，
其中上一段中所提及的吡啶基和苯基任选被下列基团所取代：氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、吗啉基和苄基-O-。
5.权利要求1或2的化合物，其中
R1选自基团R1.4，且基团R1.4由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基组成，其中这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；NC-；C1-6烷基-O-；C1-6烷基-；CF3O-；F3C-；吡啶基；(R10)2N-CO-甲基-；N-吗啉基-C1-6烷基-；吡唑基和苯基，
其中上一段中所提及的吡啶基、吡唑基和苯基任选被下列基团所取代：氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和NC-。
6.权利要求1或2的化合物，其中
R1选自基团R1.5，且基团R1.5由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中该苯基或2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基任选被下列基团所取代：C1-6烷基-O-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-O-。
7.权利要求1或2的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基，优选为苯基和吡啶基，
其中该芳基及该杂芳基中的每一个被一个基团R1.0.1.S1，该基团R1.0.1.S1由苯基、二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且更优选该基团R1.0.1.S1由
Figure FDA0000048649620000062
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且该基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且其中该芳基及杂芳基和/或基团R1.0.1.S1任选被一个或多个基团R1.0.1.S2取代，该基团R1.0.1.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-吗啉基和NC-组成，优选地R1.0.1.S2由氟、H3C-、F3C-、CH3O-和NC-组成。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物，其中
R2  选自基团R2.3，且基团R2.3由氟、F3C-、C1-6烷基-、芳基、HO-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C2-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-组成，
其中上述基团C1-6烷基-、芳基、HO-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C2-3烷基-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-和R10-O-CO-(R10)N-任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、C1-3烷基-和F3C-。
9.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物，其中
R2 选自基团R2.5，且基团R2.5由氟组成。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中
R3选自基团R3.2，且基团R3.2由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡啶基、吡啶基甲基-、苯基和苄基组成，
其中上述基团F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡啶基、吡啶基甲基-、苯基和苄基任选彼此独立地被一个氟取代。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中
R3选自基团R3.3，且基团R3.3由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基组成。
12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中
R3选自基团R3.4，基团R3.4由氟组成。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一项的化合物，其中
R4/5各自彼此独立地选自基团R4/5.2，且基团R4/5.2由H-和氟组成，优选R4及R5皆为H。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项的化合物，其中
R10各自彼此独立地选自基团R10.2，且基团R10.2由H-、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、芳基和杂芳基组成，
且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环的一个-CH2-基团可被-O-、-NH-、-N(C3-6环烷基)-、-N(C3-6环烷基-C1-4烷基)-或-N(C1-4烷基)-置换，且
其中上述基团C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-、芳基和杂芳基，且在两个R10基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员至7员杂环烷基环，任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-和C1-6烷基-O-，
优选地
R10各自彼此独立地选自基团R10.5，且基团R10.5由H-、甲基、乙基和叔丁基组成，
其中上述基团甲基、乙基和叔丁基任选彼此独立地被一个或多个氟取代基所取代。
15.权利要求1的化合物，
其中
A  为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基；
R1为选自R1.3的取代基，该R1.3为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.3.S1的取代基所取代，该基团R1.3.S1由氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；HO-；NC-；C1-6烷基-O-；C1-6烷基-；C3-7环烷基-；C3-7环烷基-O-；C3-7环烷基-C1-3烷基-O-；CF3O-；CF3-；C3-8杂环烷基-；C3-8杂环烷基-C1-6烷基-；HO-C1-6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；(R10)2N-CO-C1-6烷基-；和苯基组成，
其中上述基团R1.3.S1的吡啶基和苯基任选被基团R1.3.S2取代，该基团R1.3.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、吗啉基和苄基-O-组成；
R2为R2.5的取代基，该R2.5为氟；
R3独立于任一其它R3，为R3.4的取代基，该R3.4为氟；
R4及R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4及R5皆为H；
R10独立于任一其它R10，为R10.4的取代基，该R10.4为H-、C1-6烷基-、苯基和吡啶基，优选为H-、C1-6烷基-；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
16.权利要求15的化合物，
其中
R1为选自R1.4的取代基，该R1.4为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团R1.4.S1的取代基所取代，该基团R1.4.S1由氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代基团仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；NC-；C1-6烷基-O-；C1-6烷基-；CF3O-；F3C-；吡啶基；(R10)2N-CO-甲基-；N-吗啉基-C1-6烷基-；吡唑基和苯基组成，
其中上述基团R1.4.S1的吡啶基、吡唑基和苯基任选被基团R1.4.S2取代，该基团R1.4.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和NC-组成；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，
其中
A  为选自A1的取代基，该A1为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，
且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基；
R1为如对于R1.0.1所述来定义，即R1为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基，优选为苯基和吡啶基，
其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团R1.0.1.S1取代，该基团R1.0.1.S1由苯基、
Figure FDA0000048649620000091
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且该基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且更优选该基团R1.0.1.S1由
Figure FDA0000048649620000092
二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且该基团R1.0.1.S1与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和/或该基团R1.0.1.S1任选被一个或多个基团R1.0.1.S2取代，该基团R1.0.1.S2由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-吗啉基和NC-组成，优选R1.0.1.S2由氟、H3C-、F3C-、CH3O-和NC-组成；
R2为选自R2.4的取代基，该R2.4为氟、甲基、HO-、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-和苯基-CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、C1-6烷基-O-CO-(H)N-、C1-6烷基-CO-(H)N-、苯基-CO-(H)N-任选彼此独立地被一个或多个氟取代；
R3独立于任一其它R3，为选自R3.3的取代基，该R3.3为氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基；
R4及R5彼此独立地为选自R4/5.2的取代基，该R4/5.2为H和氟，优选R4及R5皆为H；
x  为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1；
及其盐，优选药学上可接受的盐。
18.权利要求17的化合物，
其中
A  为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基。
19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任一项的化合物，其条件为：
在A为环戊基的情况下，若在由**指示的一或两个位置处为-CH2-基团，则R2及R3不通过所述取代基R2或R3的-CH2-基团与A中由*指示的碳原子键结
Figure FDA0000048649620000101
20.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任一项的化合物，其条件为该化合物不为通式(Id1)化合物：
其中
-环戊基环上的数字1、2、3、4和5指示相应环碳原子；
-若R2及R3皆不键结于由数字2标记的环戊基环碳原子，则R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字3标记的环戊基环碳原子键结，
或
-若R2及R3皆不键结于由数字5标记的环戊基环碳原子，则R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字4标记的环戊基环碳原子键结；
-R1、R2、R3、R4、R5和x的其余定义与相应权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中所定义相同。
21.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任一项的化合物，其条件为该化合物不为通式(Id1)化合物：
其中
-环戊基环上的数字1、2、3、4和5指示相应环碳原子；
-由数字2和5标记的环戊基环碳原子中的一或两个未被取代(即CH2-基团)；
-R2或R3皆不通过作为该R2或R3的组成部分的CH2-基团与由数字3和4标记的环戊基环碳原子键结；且
-R1、R2、R3、R4、R5和x的其余定义与相应权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中所定义相同。
22.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、改善或预防与知觉、注意力、认知、学习或记忆有关的认知缺损，特别是用于治疗、改善或预防与以下有关的认知缺损：年龄相关性学习及记忆缺陷；年龄相关性记忆缺失；血管性痴呆；颅脑创伤；中风；中风后出现的痴呆(中风后痴呆)；创伤后痴呆；一般性注意集中障碍；具有学习及记忆问题的儿童的注意集中障碍；阿尔茨海默氏病；路易体痴呆；伴有前叶退化症的痴呆，包括皮克综合征；帕金森病；进行性核性麻痹；伴有皮质基底核退化症的痴呆；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；亨廷顿病；多发性硬化；丘脑退化症；克雅氏痴呆；HIV痴呆；伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病。
23.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗睡眠障碍、双相性精神障碍、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾脏的疾病。
24.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
25.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗可通过抑制PDE9达成的疾病。
26.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项在制备药物中的用途，该药物用于治疗中枢神经系统疾病，优选用于治疗可通过抑制PDE9达成的中枢神经系统疾病。
27.药物组合物，其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物和药学载体。
28.一种在患者中治疗权利要求22-26中任一项所定义的病症的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。
29.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物与另一活性剂的组合，其用于治疗阿尔茨海默氏病。
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