CN109843884A - 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮、吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了为PDE1酶抑制剂的根据下式(I)的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性疾病和精神疾病的用途。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。

Description

作为PDE1抑制剂的咪唑并吡嗪酮、吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡 啶酮
技术领域
本发明提供了为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性疾病和精神疾病的用途。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。
背景技术
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号传导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号传导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron H.Francis,MitsiA.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91,651-690)。
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，参见Sharron H.Francis,Mitsi A.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点，并且不同剪接变体具有不同的N-末端结构域的变异，其可以给予具有不同氨基酸序列的蛋白质不同的生化功能。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。
PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard等人,Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标志。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。
因此，PDE1是用于调控胞内信号传导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使的cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人,ExpertOpinion on Therapeutic Patents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina,A.E.Frontiers in Neuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神疾病(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS))以及下肢不宁综合征中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号传导而缓解的疾病方面(如女性性功能障碍)是有用的(例如，WO 2008/070095)。
已经鉴定了具有PDE1抑制活性的各种化学结构。WO 2016/055618披露了作为PDE1抑制剂的三唑并吡嗪酮；WO 2016/042775、US 2016/0083391和US 2016/0083400披露了作为PDE1抑制剂的三环内酰胺；并且WO 2016/147659披露了作为PDE1抑制剂的咪唑并三嗪酮。
WO 2013/053690和WO 2013/110768披露了作为PDE9抑制剂的咪唑并吡嗪酮和咪唑并三嗪酮。
目前用于神经退行性疾病和/或精神疾病的治疗并不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治疗此类疾病的替代方法，并且为此目的，PDE1抑制剂可能是好的替代方案。本发明披露了具有PDE1抑制剂活性和作为已知PDE1抑制剂的替代物的良好物理化学特性的新型双环内酰胺。
发明内容
PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性疾病的新靶标的有吸引力的来源。
本发明的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此有用于治疗神经退行性疾病和精神疾病的化合物。优选地，为了预防与PDE9抑制相关的潜在不利作用，所述化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍。
因此，本发明涉及具有式(I)的化合物
其中
A1是N，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是N且A3是C；
R1是氢或者直链或支链C1-C8烷基；或
R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：卤素、C1-C3烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的苯基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；或
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的哌嗪-1-基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自下组，该组由以下组成：直链或支链C2-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
或其药学上可接受的盐。
对本发明所涵盖的化合物的提及包括化合物的游离碱和药学上可接受的盐，如这些化合物的酸加成盐、这些化合物的外消旋混合物、或这些化合物的相应的对映异构体和/或旋光异构体、以及这些化合物的多晶形和无定形形式以及互变异构形式。此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明涉及化合物的溶剂化和未溶剂化形式两者。
在一个实施例中，本发明涉及用于在疗法中使用的根据式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及根据式(I)的化合物，用于在治疗选自下组的神经退行性疾病中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症/发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
在一个实施例中，本发明涉及包含根据式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗选自下组的神经退行性疾病的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据式(I)的化合物。
定义
PDE1酶：
PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另外说明，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它们的同种型。
PDE1抑制剂和PDE9抑制剂：
在本发明的上下文中，如果达到三种PDE1同种型中的任何一种的IC50水平所需的量是10微摩尔或更低，更优选低于9微摩尔，如8微摩尔或更低、如7微摩尔或更低、如6微摩尔或更低、如5微摩尔或更低、如4微摩尔或更低、如3微摩尔或更低，更优选2微摩尔或更低、如1微摩尔或更低，特别是500nM或更低，则化合物被视为PDE1抑制剂。本发明的一些化合物对PDE1B同种型显示出选择性，这意味着所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂更强。在优选的实施例中，所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂强至少两倍、强三倍、强四倍或强五倍。在优选的实施例中，达到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制剂的所需量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。对PDE1B同种型的选择性可以潜在地阻止与PDE1A和/或PDE1C抑制相关的不想要的作用。
在一个优选的实施例中，本发明的化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍，即达到三种PDE1同种型中的一种或多种的IC50水平所需的该化合物的量比达到PDE9酶的IC50水平所需的同一化合物的量至少低十倍。
取代基：
在本发明的上下文中，“任选地被取代”意指，所指示的部分可以被取代或可以未被取代，并且当被取代时是单取代、二取代、或三取代。应理解，针对“任选地被取代”的部分未指示出取代基时，则该位置被氢原子占据。
如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换地使用并且是指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短横线)或“到”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-C3烷基”等同于“C1到C3烷基”。
术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指具有一到八个碳原子(包括端值)的直链(即，不分支的)或分支的饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
术语饱和单环C3-C8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
术语“杂芳族基团”是指含有1至5个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元芳香族单环。实例包括5元和6元杂芳族基团，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基和噁二唑基。特别提及的是吡啶基。
术语“C1-C3烷氧基”是指具有式-OR’的部分，其中R’指示如上所定义的C1-C3烷基。
同分异构形式和互变异构形式
在本发明的化合物含有一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。
当具有一个手性中心的本发明的化合物用后缀“异构体1”或“异构体2”表示时，应理解所述对映异构体可以是S-对映异构体或R-对映异构体。即“异构体1”可以是S-对映异构体或R-对映异构体，并且“异构体2”可以是S-对映异构体或R-对映异构体。当对化合物示例异构体1和异构体2两者时，由此断定一个是S-对映异构体且另一个是R-对映异构体。可以通过X射线结晶学或振动圆二色性或本领域技术人员已知的其他方法来确定具有一个手性中心的本发明的化合物的绝对立体化学。同样地，当具有两个手性中心的本发明的化合物用后缀“异构体1”、“异构体2”、“异构体3”或“异构体4”表示时，应理解所述非对映异构体可以是S,S-非对映异构体、R,S-非对映异构体、S,R-非对映异构体或R,R-非对映异构体。即“异构体1”可以是S,S-非对映异构体、R,S-非对映异构体、S,R-非对映异构体或R,R-非对映异构体，并且“异构体2”可以是S,S-非对映异构体、R,S-非对映异构体、S,R-非对映异构体或R,R-非对映异构体等。当对具有两个手性中心的化合物示例所有四种非对映异构体(异构体1-4)时，由此断定一个是S,S-非对映异构体，一个是R,S-非对映异构体，一个是S,R-非对映异构体且一个是R,R-非对映异构体。可以通过X射线结晶学或本领域技术人员已知的其他方法来确定具有两个手性中心的本发明的化合物的绝对立体化学。
此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在，并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
药学上可接受的盐：
本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸和无机酸的代表性实例描述于下文。
在本发明的上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸和磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。
形成药学上可接受的盐的有用酸的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,Wiley-VCH(威利-VCH出版社),2008中找到。
治疗有效量：
在本发明的上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
治疗：
在本发明的上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞疾病的临床表现或延迟其进展的目的。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
给予途径：
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和肠外(例如皮下、肌内和静脉内)途径；经口的途径是优选的。
将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物配制品和赋形剂：
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗黏剂、黏合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。
本发明还提供了包含具有式(I)的化合物(如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包含具有式(I)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术是例如在以下中披露的那些技术：Remington,The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版(2012),由Allen,Loyd V.,Jr编辑。
用于口服给予的药物组合物包括固体口服剂型，如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，如溶液、乳液、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在适当液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以离散单位呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自含有预定量的活性成分，并且优选地含有一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，如肠溶包衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，如延迟或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，如例如口腔分散片剂。
适合于固体口服配制品的赋形剂的实例包括但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体配制品剂可包括本领域已知的、延迟或延长释放配制品的赋形剂，如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服给予，则该配制品可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩混合物来制备；或可以例如将该配制品以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。
液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服配制品的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
可以将另外的赋形剂(如着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服配制品中。
用于肠外给予的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及待在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于肠外配制品的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性配制品，并且用足够盐水或葡萄糖使水性配制品变得等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下给予的配制品。
用于任何药物配制品的赋形剂必须符合预期的给予途径并且与活性成分相容。
剂量：
在一个实施例中，每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发明的化合物。特别地，每日剂量可以在每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.1-1000mg/天的本发明的化合物，如1-500mg/天，如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0.1至500mg，如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量含有所述化合物。
具体实施方式
本发明的诸位发明人已经识别出作为PDE1抑制剂并且正因为如此有用于治疗神经退行性疾病和精神疾病的化合物。因此，本发明提供了有效抑制PDE1的具有式(I)的化合物，其用作治疗哺乳动物，优选人的药剂。
本发明提供了在可能为神经退行性疾病或精神疾病的脑部疾病的治疗中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物。在一个优选的实施例中，该神经退行性疾病选自下组，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。在另一个优选的实施例中，该精神疾病选自下组，该组由以下组成：注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)。其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合征。
本发明进一步提供了一种治疗可以是神经退行性疾病或精神疾病的脑部疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予药学有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明可以治疗的神经退行性疾病的实例包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括向受试者给予治疗有效量的具有式(I)的化合物。根据本发明可以治疗的精神疾病的实例包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)。待治疗的其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合征。
本发明的实施例
在下文披露了本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等
E1.一种根据式(I)的化合物
其中
A1是N，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是N且A3是C；
R1是氢或者直链或支链C1-C8烷基；或
R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：卤素、C1-C3烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的苯基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；或
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的哌嗪-1-基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自下组，该组由以下组成：直链或支链C2-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
或其药学上可接受的盐。
E2.根据实施例1所述的化合物，其中A1是N，A2是C且A3是N。
E3.根据实施例1所述的化合物，其中A1是C，A2是C且A3是N。
E4.根据实施例1所述的化合物，其中A1是C，A2是N且A3是C。
E5.根据实施例1所述的化合物，其中A1是N，A2是C且A3是N；或A1是C，A2是C且A3是N。
E6.根据实施例1所述的化合物，其中A1是C，A2是C且A3是N；或A1是C，A2是N且A3是C。
E7.根据实施例1所述的化合物，其中A1是N，A2是C且A3是N；或A1是C，A2是N且A3是C。
E8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
E9.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R1不是氢。
E10.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C1-C8烷基。
E11.根据实施例10所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
E12.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基。
E13.根据实施例12所述的化合物，其中R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基被甲氧基取代一次。
E14.根据实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的苯基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E15.根据实施例14所述的化合物，其中R2是在4-位被杂芳族基团取代的苯基，该杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E16.根据实施例14-15中任一项所述的化合物，其中所述杂芳族基团选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑基。
E17.根据实施例16所述的化合物，其中所述杂芳族基团是2-吡啶基。
E18.根据实施例14所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基取代的苯基，其中所述苯基取代基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E19.根据实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的哌嗪-1-基；其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E20.根据实施例19所述的化合物，其中R2是在4-位被杂芳族基团取代的哌嗪-1-基，该杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E21.根据实施例19-20中任一项所述的化合物，其中所述杂芳族基团选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑基。
E22.根据实施例21所述的化合物，其中所述杂芳族基团是2-吡啶基。
E23.根据实施例19所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基取代的哌嗪-1-基，其中所述苯基取代基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E24.根据实施例14-23中任一项所述的化合物，其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团被选自下组的取代基取代一次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E25.根据实施例14-24中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟。
E26.根据实施例14-23中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个取代基选自甲基、二氟甲基、氟和甲氧基。
E27.根据实施例24所述的化合物，其中所述取代基选自甲基、二氟甲基、氟和甲氧基。
E28.根据实施例14-23中任一项所述的化合物，其中所述苯基取代基或所述杂芳族基团是未被取代的。
E29.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3选自C2-C3烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基。
E30.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下组成：直链或支链C2-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部是未被取代的。
E31.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3选自未被取代的C2-C3烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
E32.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个氟取代的C2-C3烷基。
E33.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3是未被取代的四氢吡喃基。
E34.根据实施例1-28中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被甲基取代的四氢呋喃基。
E35.根据实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或吡啶基取代的苯基；其中所述苯基取代基或所述吡啶基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、卤素、羟基、氰基和甲氧基。
E36.根据实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或吡啶基取代的哌嗪-1-基；其中所述苯基取代基或所述吡啶基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、卤素、羟基、氰基和甲氧基。
E37.根据实施例36所述的化合物，其中所述杂芳族基团是2-吡啶基。
E38.根据实施例35-37中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个取代基选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
E39.根据实施例1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
1. 5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
2. 5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3. 5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
4. 6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5. 6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
6. 5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
7. 7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
8. 7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
9. 7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
10. 6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
11. 7-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
12. 7-乙基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
13. 7-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
14. 6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
15. 6-[[4-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
16. 6-[[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
17. 6-[[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
18. 7-甲基-6-[[4-(邻甲苯基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
19. 7-甲基-6-[(4-苯基苯基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
20. 7-甲基-6-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
21. 6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
22. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
23. 3-乙基-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
24. 7-甲基-6-(4-(吡嗪-2-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
25. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
26. 7-甲基-6-(4-(嘧啶-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
27. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1；
28. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2；
29. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1；
30. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2；
31. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体3；
32. 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体4；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
E40.根据实施例1所述的化合物，其中该化合物是：
10. 6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
或其药学上可接受的盐。
E41.如实施例1-40中任一项所述的化合物，其中如在“PDE1抑制测定”部分中所描述而确定的，所述化合物具有10微摩尔或更低、如5微摩尔或更低、如4微摩尔或更低、如3微摩尔或更低、如2微摩尔或更低、如1微摩尔或更低、如500nM或更低、如400nM或更低、如300nM或更低、如200nM或更低、如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E42.如实施例1-40中任一项所述的化合物，用于在疗法中使用。
E43.根据实施例1-40中任一项所述的化合物，用于用作药剂。
E44.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如实施例1-40中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
E45.根据实施例1-40中任一项所述的化合物，用于在治疗选自下组的神经退行性疾病中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
E46.一种用于治疗选自下组的神经退行性疾病的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-40中任一项所述的化合物。
E47.根据实施例1-40中任一项所述的化合物在制造以下药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性疾病，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
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本发明的化合物
表1：本发明的化合物
表1列出了本发明的化合物对PDE1的抑制的IC50值。IC50值是指在指定的底物浓度下达到PDE1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nM)。表1还列出了10μM下对PDE9受体的抑制值。
PDE1和PDE9测定描述于实验部分中。
实验部分
本发明的化合物的制备-通用方法
具有式(I)的化合物可以通过下文描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。本文使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，如在标准参考书籍(如“Compendium of Organic SyntheticMethods，Vol.I-XIII[有机合成方法纲要，第I-XIII卷]”(威利国际科学公司(Wiley-Interscience)出版，ISSN:1934-4783))中所描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于下文描述的那些。
这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
方法1：
方案1
其中R1和R3如针对式I所描述；R是烷基基团如甲基或乙基；R4是苯基或杂芳族基团；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、卤素、羟基、氰基或甲氧基；并且R5是氢或者两个R5连接形成环状硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；并且X是卤素如氯、溴或碘。
具有通式II的化合物(方案1)可以如文献(J.Med.Chem.[药物化学杂志]2009,52,7949)中所描述的来制备。具有通式IV的化合物可以通过在碱(如叔丁醇钾)的存在下，将具有通式II的化合物和具有通式III的化合物进行反应来制备。具有通式VI的化合物可以通过在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下，用具有通式V的化合物处理具有通式IV的化合物来制备。具有通式VII的化合物可以通过在钯催化剂(如PdCl2(dppf)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)))和碱(如乙酸钾)的存在下，将具有通式VI的化合物与试剂(如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷))进行反应来制备。具有通式VII的化合物与具有通式VIII的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸铯)的存在下的反应给出具有通式Ia的化合物。可替代地，具有通式VI的化合物可以与具有通式VIIIa的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)))和碱(如碳酸铯)的存在下进行反应，以给出具有通式Ia的化合物。
方法2：
方案2
其中R1、R2和R3如针对式I所描述
具有通式Ia的化合物(其中R1是氢(方案2))可以通过在碱(如叔丁醇钾)的存在下，将具有通式II的化合物和具有通式III的化合物(方案2)进行反应来制备。具有通式Ia的化合物(其中R1不是氢)可以通过在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下，用具有通式V的化合物处理具有通式Ia的化合物(其中R1是氢)来制备。
方法3：
方案3
其中R1和R3如针对式I所描述；R是烷基基团如甲基或乙基；R4是苯基或杂芳族基团；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、卤素、羟基、氰基或甲氧基；并且R5是氢或者两个R5连接形成环状硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；并且X是卤素如氯、溴或碘。
具有通式X的化合物(方案3)可以通过用乙酸铵处理具有通式IX的化合物来制备。用碱(如乙醇钠)处理具有通式X和XI的化合物，给出具有通式XII的化合物。用试剂(如二氯磷酰苯)处理具有通式XII的化合物，给出具有通式XIII的化合物，该化合物可以通过在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下用具有通式V的化合物进行烷基化，以给出具有通式XIV的化合物。将具有通式XIV的化合物的酯部分还原，给出具有通式XV的化合物。具有通式XV的化合物与具有通式XVI的肼的反应给出具有通式XVII的化合物，其在与试剂(如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环))在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸钾)的存在下发生反应之后给出具有通式XVIII的化合物。具有通式XVIII的化合物与具有通式VIII的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸铯)的存在下的反应给出具有通式Ib的化合物(方案3)。可替代地，具有通式XVII的化合物可以与具有通式VIIIa的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)))和碱(如碳酸铯)的存在下进行反应，以给出具有通式Ib的化合物(方案3)。
方法4：
方案4
其中R1、R2和R3如针对式I所描述；R是烷基基团如甲基或乙基；并且X是卤素如氯、溴或碘。
具有通式XX的化合物(方案4)可以通过用乙酸铵处理具有通式XIX的化合物来制备。用碱(如乙醇钠)处理具有通式XX和XI的化合物，给出具有通式XXI的化合物。用试剂(如二氯磷酰苯)处理具有通式XXI的化合物，给出具有通式XXII的化合物，该化合物可以通过在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下用具有通式V的化合物进行烷基化。将具有通式XXIII的化合物的酯部分还原，给出具有通式XXIV的化合物。具有通式XXIV的化合物与具有通式XVI的肼的反应给出具有通式Ib的化合物(方案4)。
方法5：
方案5
其中R1、R2和R3如针对式I所描述；R5是氢或者两个R5连接形成环状硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；并且X是卤素如氯、溴或碘。
具有通式XXVII的化合物(方案5)可以通过与具有通式XXVI的α-卤化酮在碱(示例但不限于碳酸钾)的存在下反应而制备自可商购的甲基1H-咪唑-5-甲酸酯XXV(CAS:17325-26-7)。在自由基引发剂(示例但不限于偶氮二异丁腈(AIBN))的存在下用溴化试剂(示例但不限于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))处理咪唑XXVII，给出咪唑XXVIII。通过用乙酸铵处理咪唑XXVIII形成具有通式XXIX的化合物。具有通式XXXI的化合物可以使用标准交叉偶联反应条件(示例但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)而制备自中间体XXIX。用于该交叉偶联反应的此类条件示例但不限于使用：具有通式XXX的硼酸酯、作为碱的碳酸钾、和作为催化剂的PdCl2(dppf)。在一些实例中，R3含有不饱和碳-碳键，该键可以在本领域普通技术人员已知的条件下通过氢化作用被还原。具有通式XXXI的化合物可以在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下用具有通式V的化合物进行烷基化，以给出具有通式XXXII的化合物。在自由基引发剂(示例但不限于偶氮二异丁腈(AIBN))的存在下用溴化试剂(示例但不限于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))处理具有通式XXXII的化合物，给出具有通式XXXIII的化合物。具有通式XXXIII的化合物与具有通式XXXIV的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸钾)的存在下的反应给出具有通式Ic的化合物。
方法6：
方案6
其中R1、R2和R3如针对式I所描述；并且X是卤素如氯、溴或碘。
具有通式Ic的化合物(其中R1是氢(方案6))可以通过用酸(如三氟乙酸)处理具有通式Ic的化合物(其中R1是对-甲氧基苄基(PMB))来制备。具有通式Ic的化合物(其中R1是氢)可以在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下用具有通式V的化合物进行烷基化，以给出具有通式Ic的化合物。
方法7：
方案7
其中R1和R3如针对式I所描述；R4是苯基或杂芳族基团；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、卤素、羟基、氰基或甲氧基；R5是氢或者两个R5连接形成环状硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；并且X是卤素如氯、溴或碘。
化合物XXXVII(方案7)可以通过与具有通式XXXV的α-卤化酮在碱(示例但不限于碳酸钾)的存在下反应而制备自可商购的甲基1H-咪唑-5-甲酸酯XXV(CAS:17325-26-7)。用具有通式XXXVI的胺处理咪唑XXXVII，给出具有通式XXXVIII的化合物。用碱(如四甲基哌啶基氯化镁氯化锂(TMPMgCl·LiCl))处理具有通式XXXVIII的化合物，然后与碘反应，给出具有通式XXXIX的化合物。具有通式XL的化合物可以使用标准交叉偶联反应条件(示例但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)而制备自中间体XXXIX。用于该交叉偶联反应的此类条件示例但不限于使用：具有通式XXX的硼酸酯、作为碱的碳酸钾、和作为催化剂的Pd(dppf)Cl2。具有通式XL的化合物与试剂(如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环))在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸钾)的存在下的反应给出具有通式XLI的化合物。具有通式XLI的化合物与具有通式VIII的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸铯)的存在下的反应给出具有通式Ic的化合物。可替代地，具有通式XL的化合物可以与具有通式VIIIa的化合物在钯催化剂(如PdCl2(dppf)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)))和碱(如碳酸铯)的存在下进行反应，以给出具有通式Ic的化合物。在一些实例中，R3含有不饱和碳-碳键，该键可以在本领域普通技术人员已知的条件下通过氢化作用被还原。
方法8：
方案8
其中R1、R2和R3如针对式I所描述；R4是苯基或杂芳族基团；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、卤素、羟基、氰基或甲氧基。
具有通式Id的化合物可以通过在碱(如N,N-二异丙基乙胺)的存在下，将具有通式XXXIII的化合物和具有通式XLII的化合物进行反应而获得。
方法9：
方案9
其中R1、R2和R3如针对式I所描述；R4是苯基或杂芳族基团；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、卤素、羟基、氰基或甲氧基；并且R5是氢或者两个R5连接形成环状硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；R6是羟基、氯或R3CO2-；并且X是卤素如氯、溴或碘。
化合物XLIV可以通过在碘化铜(I)的存在下用试剂(如亚硝酸异戊酯和亚甲基碘)处理化合物XLIII来制备。化合物XLIV与化合物XLV在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸钾)的存在下的反应给出化合物XLVI。化合物XLVI与试剂(如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环))在钯催化剂(如PdCl2(dppf))和碱(如碳酸钾)的存在下的反应给出具有通式XLVII的化合物。具有通式XLVIII的化合物可以使用标准交叉偶联反应条件(示例但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)而制备自中间体XLVII。用于该交叉偶联反应的此类条件示例但不限于使用：具有通式VIII的化合物、作为碱的乙酸钾、和作为催化剂的Pd(dppf)Cl2。具有通式XLVIII的化合物的氰基部分的还原可以通过在催化剂(如钯碳)的存在下用氢处理来完成，以给出具有通式XLIX的化合物。在碱(如三乙胺)的存在下用羧酸氯化物或具有通式L的羧酸酐处理具有通式XLIX的化合物或在酰胺偶联试剂(如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯))的存在下用具有通式L的羧酸处理具有通式XLIX的化合物，给出具有通式LI的化合物。具有通式Ic的化合物(其中R1是氢)可以通过将具有通式LI的化合物用试剂(如磷酰氯)进行处理，然后经受水解条件(如水性盐酸)而获得。具有通式Ic的化合物(其中R1是氢)可以在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下用具有通式V的化合物进行烷基化，以给出具有通式Ic的化合物(其中R1不是氢)。
LC-MS方法
方法A：使用沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
方法B：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200 LCMS系统。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1x50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200 LCMS系统。菲罗门(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法D：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200 LCMS系统。菲罗门(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
在Thar 80仪器上进行制备型超临界液相色谱法(SFC)。示例性条件可以是但不限于：柱AD250 X 30mm，具有20μm粒度；柱温：38℃，流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝45/55。
中间体：
乙基3-氨基-4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸酯的制备
向乙基4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸酯(5g，17.5mmol)在干燥乙醇(50mL)中的溶液中添加NH4OAc(6.76g，87.7mmol)。将混合物在80℃加热3小时。将混合物浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出乙基3-氨基-4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸酯(5g)。
乙基6-(4-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯的制备
将Na(291mg，12.7mmol)添加至乙醇(7mL)中。将混合物进行搅拌直到所有钠已经反应。向所得溶液中添加丙二酸二乙酯(1.78g，11.1mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后添加乙基3-氨基-4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸酯(3g，10.6mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。将混合物在130℃加热15小时。将混合物冷却至室温并倾倒进冰水(20g)中。将混合物通过2NHCl酸化至pH＝2并过滤，将滤饼用水(50mL)洗涤并在真空下干燥，以给出乙基6-(4-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(3g)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ12.37(br,1H),11.56(br,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯的制备
将乙基6-(4-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(1g，2.84mmol)在二氯磷酰苯(13.9g，71.27mmol，10mL)中的溶液在60℃加热16小时。将混合物冷却至室温并添加至冰水(20g)中。将混合物的pH通过饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝7并且用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)，以给出乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(0.6g)。
乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯的制备
向乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(2.23g，6.02mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液中添加甲基碘(812mg，5.72mmol)和Na2CO3(1.28g，12.0mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。添加水(30mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将合并的有机层用水(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)，以给出乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(1.2g)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.04(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.40(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛的制备
在-78℃，向乙基6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(1.20g，3.12mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(6.24mL)(1M于甲苯中)。将混合物在-78℃搅拌2小时。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)，以给出6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(0.6g)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ10.30(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.00(s,1H),3.88(s,2H),3.41(s,3H)。
6-(4-溴苄基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮的制备
向6-(4-溴苄基)-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(300mg，0.88mmol)在2-甲氧基乙醇(3mL)中的溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼(269mg，1.76mmol)和三乙胺(446mg，4.40mmol)。将混合物在微波辐射下在170℃加热1小时。将混合物浓缩并且添加水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)，以给出6-(4-溴苄基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(200mg)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.16(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.24(s,1H),4.40-4.36(m,1H),4.17-4.13(m,2H),4.02(s,2H),3.57(t,J＝10.0Hz,2H),2.42-2.31(m,2H),3.42(s,3H),1.95-1.92(m,2H)。
5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮的制备
向6-(4-溴苄基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(50mg，0.12mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(47mg，0.19mmol)、KOAc(37mg，0.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)。将混合物用N2脱气，并在100℃加热16小时。将混合物冷却至30℃。将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(59mg)在二噁烷(2mL)中的溶液直接用于下一步骤。
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的制备
向6-甲基-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(4.50g，19.3mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(3.93g，25.1mmol，3.42mL)在DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(12.57g，38.58mmol)。将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去DMF。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙基和石油醚的梯度)，以给出7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(5.70g)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.92(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.85(d,J＝6.4Hz,2H),6.73(s,1H),5.17(s,2H),4.13-4.11(m,2H),3.78(s,3H),3.58(t,J＝11.6Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),2.20-2.08(m,5H),1.90-1.86(m,2H)。
6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
向7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(5.20g，14.7mmol)在CHCl3(220mL)中的溶液中添加AIBN(483mg，2.94mmol)和NBS(2.49g，13.97mmol)。将混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷萃取(100mL×2)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)，以给出6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(2g)。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ7.96(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),5.42(s,2H),4.21(s,2H),4.15-4.12(m,2H),3.78(s,3H),3.58(t,J＝10.0Hz,2H),3.14-3.08(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.90-1.87(m,2H)。
6-[(4-溴苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制备
向5-氨基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酰胺(4.78g，22.7mmol)在干燥THF(200mL)中的溶液中添加在THF(45mL)中的甲基2-(4-溴苯基)乙酸酯(7.81g，34.1mmol)和t-BuOK(1M，45mL)。将混合物在80℃搅拌16小时。将混合物用水(30mL)猝灭，并用HCl(1N，水溶液)调节至pH＝7。将混合物过滤。将滤饼用水洗涤(20mL×3)，以给出6-[(4-溴苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5g)。
6-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制备
向6-[(4-溴苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(4.33g，11.12mmol)和碘甲烷(1.74g，12.2mmol，0.76mL)在CH3CN(150mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.25g，22.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释。将残余物过滤。将滤饼用水洗涤(50mL×2)，以给出6-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(2.15g)。
5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制备
向6-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg，0.50mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(189mg，0.74mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(36mg，0.050mmol)和KOAc(146mg，1.49mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在100℃搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩，以给出5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(223mg)。
甲基1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯的制备
将甲基1H-咪唑-5-甲酸酯(20g，0.16mol)、1-氯丙-2-酮(22g，0.24mol)和碳酸钾(44g，0.32mol)在丙酮(400mL)中的混合物在30℃搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水洗涤(50mL×3)。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以给出甲基1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(10g)。
甲基2-溴-1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯的制备
将甲基1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(10g，55mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(12.7g，71.4mmol)和偶氮二异丁腈(1.8g，11mmol)在氯仿(100mL)中的混合物在50℃搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以给出甲基2-溴-1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(13g)。
3-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将甲基2-溴-1-(2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(14g，50mmol)和乙酸铵(16.5g，215mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在60℃搅拌12小时。然后将混合物在90℃再搅拌24小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯(600mL)稀释并用水洗涤(100mL×3)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以给出3-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(4.8g)。
3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将3-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(4.5g，20mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(4.97g，23.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.9g，3.95mmol)、碳酸钾(5.5g，39mmol)和水(10mL)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(4.0g)。
6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(4.0g，17mmol)和10％Pd/C(300mg)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在氢气气氛下在15℃搅拌7小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩，以提供6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(3.5g)。
1-溴-3-(4-溴苯基)丙-2-酮的制备
将1-(4-溴苯基)丙-2-酮(25g，117mmol)在AcOH(30mL)和HBr水溶液(15mL)中的溶液用Br2(37.5g，235mmol，12.1mL)在AcOH(50mL)中的溶液逐滴处理并且将反应混合物在室温搅拌4小时。这之后，添加丙酮(150mL)并将混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至90/10)，以给出1-溴-3-(4-溴苯基)丙-2-酮(40g)。
甲基1-(3-(4-溴苯基)-2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯的制备
将甲基1H-咪唑-5-甲酸酯(14g，111mmol)、1-(4-溴苯基)丙-2-酮(35.7g、122mmol)、K2CO3(30.7g，222mmol)在CH3CN(150mL)中的混合物在30℃搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且用水萃取(100mL×2)。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(100mL×2)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)，以给出甲基1-(3-(4-溴苯基)-2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(5.6g)。
6-(4-溴苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将甲基1-(3-(4-溴苯基)-2-氧代丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(1g，2.97mmol)和CH3NH2(2M在THF中，37.07mL)在二甲苯(3mL)中的混合物在封闭管中在140℃搅拌32小时。将混合物浓缩，并且将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至0:1)，以给出6-(4-溴苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(344mg)。
6-(4-溴苄基)-3-碘-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
在-40℃，向6-[(4-溴苯基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(344mg，1.08mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加TMPMgCl·LiCl(2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物)(1M THF，3.24mL)。将混合物在-40℃搅拌1小时。然后添加在THF(2mL)中的I2(1.37g，5.41mmol)。将混合物在-40℃搅拌2小时。在0℃通过添加饱和NH4Cl水溶液溶液(20mL)来猝灭混合物，并且然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水萃取(20mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出6-(4-溴苄基)-3-碘-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(460mg)。
6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将6-(4-溴苄基)-3-碘-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(520mg，1.17mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(246mg，1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.059mmol)、K2CO3(486mg，3.51mmol)在二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物浓缩，并且将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至0:1)，以给出6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(210mg)。
3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮的制备
将6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(60mg，0.15mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(38mg，0.15mmol)、KOAc(44mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg，0.007mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用N2脱气并在100℃搅拌16小时。将混合物浓缩并在水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩，以给出直接用于下一步骤的残余物。
5-碘-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈的制备
在N2气氛下，向5-氨基-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(6.1g，41mmol)和CH2I2(13g，49mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(7.0g，61mmol)和CuI(8.5g，45mmol)。将混合物在75℃搅拌18小时。将混合物过滤并将残余物用二氯甲烷洗涤(50mL×2)，将合并的滤液浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯＝30:1进行纯化，以给出5-碘-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(7.4g)。
2-(4-溴苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备
将1-溴-4-(溴甲基)苯(10g，40mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15g，60mmol)、CuI(762mg，4mmol)、PPh3(1.6g，6.0mmol)和甲醇锂(3.0g，80mmol)在DMF(150mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在30℃搅拌18小时。将混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯洗涤(30mL×3)，将合并的滤液倾倒进冰水(200mL)中，并且然后用乙酸乙酯萃取(75mL×3)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯＝20:1进行纯化，以给出2-(4-溴苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.4g)。
5-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈的制备
将5-碘-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(1.0g，3.8mmol)、2-[(4-溴苯基)甲基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.3g，7.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(280mg，0.40mmol)、K2CO3(1.0g，7.7mmol)在二噁烷(16mL)和H2O(8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在50℃搅拌18小时。添加水(30mL)，并且将混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯＝20:1进行纯化，以给出5-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(400mg)。
3-甲氧基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡嗪-2-甲腈的制备
将5-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(400mg，1.30mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(503mg，2.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，0.200mmol)和KOAc(389mg，4.00mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在100℃搅拌2.5小时。将混合物浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，以给出3-甲氧基-5-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡嗪-2-甲腈(300mg)。
5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈的制备
将3-甲氧基-5-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡嗪-2-甲腈(300mg，0.90mmol)、2-溴-6-氟-吡啶(301mg，1.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(94mg，0.10mmol)、K2CO3(236mg，1.70mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃搅拌24小时。将混合物过滤并将残余物用乙酸乙酯洗涤(10mL×2)，将合并的有机层浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，以给出5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(200mg)。
[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺的制备
在N2下，向5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(220mg，0.700mmol)在乙酸乙酯(15mL)和AcOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(湿的，10％，22mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在30℃搅拌28小时。将混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL×2)洗涤，并且经MgSO4干燥，在真空下浓缩，以给出[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺(180mg)。
N-((5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)异丁酰胺的制备
在N2下，向[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺(150mg，0.5mmol)和2-甲基丙酰氯(197mg，1.85mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加三乙胺(468mg，4.6mmol)。将混合物在30℃搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL×2)洗涤，并经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，以给出N-((5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)异丁酰胺(40mg)。
6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的制备
在N2下，向N-((5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)异丁酰胺(30mg，0.08mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加POCl3(23mg，0.15mmol)。将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物的pH调节至pH＝7-8，并且用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL×2)洗涤，并且经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以给出6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(30mg)。
以类似的方式，经两个步骤制备以下化合物：
来自[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺和丁酰氯的6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮、
来自[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺和丙酰氯的3-乙基-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮。
来自[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺和3,3,3-三氟丙酰氯的6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮。
来自[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺、四氢呋喃-3-甲酸和HATU的6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮。
来自[5-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]甲胺和2-甲基四氢呋喃-3-碳酰氯的6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮。
4-(三甲基锡烷基)嘧啶的制备
将嘧啶-4-醇(1.0g，10.4mmol)与POBr3(3.3g，11.5mmol)的混合物在100℃搅拌4小时。冷却至30℃并倾倒进冰水(20g)中，添加NaHCO3水溶液直至pH＝7并用二氯甲烷萃取(15mL×3)。将合并的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供4-溴嘧啶(700mg)。1H NMR(CDCl3；400MHz):δ8.97(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H)。
将4-溴嘧啶(500mg，3.2mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡(1.9g，5.80mmol)和Pd(PPh3)4(364mg，0.32mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在110℃搅拌1小时。添加硅藻土并将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法纯化(Al2O3，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)，以提供4-(三甲基锡烷基)嘧啶(400mg)。1H NMR(CDCl3；400MHz):δ9.25(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),0.39(s,9H)。
本发明的化合物
实例1
5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(55mg，0.12mmol)、2-溴-6-甲基-吡啶(31mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)、Cs2CO3(80mg，0.24mmol)和水(1mL)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0:1)以给出5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.18(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(q,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6,1H),7.29-7.27(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,1H),4.42-4.36(m,1H),4.17-4.12(m,4H),3.61-3.55(m,2H),3.49(s,3H),2.64(s,3H),2.39-2.32(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。LC-MS:tR＝1.715min(方法C),mm/z＝415.1[M+H]+。
以类似于实例1的方式制备以下化合物：
实例2
5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
来自5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和2-溴吡啶。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.71-8.69(m,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.70(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.25(m,1H),4.91-4.85(m,1H),4.30(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.50(s,3H),2.44-2.37(m,2H),1.99-1.96(m,2H)。LC-MS:tR＝1.746min(方法C),m/z＝402.0[M+H]+。
实例3
5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
来自5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和2-溴-6-甲基吡啶。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.09(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.91-4.85(m,1H),4.29(s,2H),4.17-4.15(m,2H),3.63(t,J＝11.6Hz,2H),3.49(s,3H),2.63(s,3H),2.46-2.37(m,2H),1.99-1.96(m,2H)。LC-MS:tR＝1.717min(方法C),m/z＝416.1[M+H]+。
实例4
6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
来自5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和2-溴-6-氟吡啶。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.08(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.83(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.89-6.74(m,1H),4.90-4.84(m,1H),4.29(s,2H),4.16-4.13(m,2H),3.62(t,J＝12.0Hz,2H),3.49(s,3H),2.45-2.36(m,2H),1.98-1.95(m,2H)。LC-MS:tR＝2.610min(方法C),m/z＝420.0[M+H]+。
实例5
6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
来自5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮和2-溴-6-氟吡啶。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.18(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(q,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),6.89(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.43-4.35(m,1H),4.17-4.12(m,4H),3.56(t,J＝12.0Hz,2H),3.47(s,3H),2.41-2.32(m,2H),1.95-1.92(m,2H)。LC-MS:tR＝2.614min(方法C),mm/z＝419.0[M+H]+。
实例6
5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
来自5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮和2-溴-吡啶。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.72-8.70(m,1H),8.18(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),6.27(s,1H),4.42-4.36(m,1H),4.17-4.13(m,4H),3.57(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H),3.49(s,3H),2.40-2.35(m,2H),1.96-1.92(m,2H)。LC-MS:tR＝1.777min(方法C),m/z＝401.0[M+H]+。
实例7
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
将6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(52mg，0.091mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(60.4mg，0.054mL，0.370mmol)溶解于DMF(2.5mL)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.458mmol)。将反应混合物在微波条件下在100℃加热15min。在通过制备型HPLC纯化后，分离7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.21(m,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(m,2H),6.86(m,3H),6.66(m,2H),5.54(s,2H),4.15(m,2H),3.79(d,J＝1.8Hz,3H),3.61(m,6H),3.25(s,2H),3.07(m,1H),2.60(t,J＝4.9Hz,4H),2.17(m,2H),1.86(m,2H)。LC-MS:tR＝0.51min(方法A),m/z＝515.2[M+H]+。
以类似于实例7的方式制备以下化合物：
实例8
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和1-(苯基)哌嗪。1H NMR(CDCl3 500MHz):δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(m,2H),7.17(m,2H),6.96(m,2H),6.91(m,1H),6.86(m,3H),5.54(s,2H),4.12(m,2H),3.80(d,J＝2.0Hz,3H),3.62(dd,J＝12.9,10.8Hz,2H),3.25(dd,J＝10.4,5.9Hz,6H),3.12(m,1H),2.66(q,J＝4.7,3.5Hz,4H),2.17(m,2H),1.91(d,J＝13.9Hz,2H)。LC-MS:tR＝0.63min(方法A),m/z＝514.2[M+H]+。
实例9
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
将六个相同的反应平行地运行：将6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(500mg，1.16mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(489mg，1.74mmol)、K2CO3(321mg，2.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(170mg，0.23mmol)在二噁烷(40mL)和水(1.50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时。将六种反应混合物合并，并在减压下浓缩以除去二噁烷和水。将残余物在硅胶上(乙酸乙酯)通过制备型-TLC，然后通过制备型-HPLC纯化，以给出7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.81-7.23(m,2H),7.29(s,2H),7.27(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,1H),5.03(s,2H),4.12-4.10(m,2H),3.84(s,2H),3.80(s,3H),3.55(t,J＝10.0Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.90-1.87(m,2H)。LC-MS:tR＝0.49min(方法A),m/z＝507.1[M+H]+。
实例10
6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
将7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(200mg，0.39mmol)添加至三氟乙酸(15mL)中。将混合物在100℃搅拌6天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化，以给出6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.77(s,1H),8.71-8.70(m,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),6.76(s,1H),4.13-4.11(m,2H),3.84(s,2H),3.59-3.56(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.89-1.86(m,2H)。LC-MS:tR＝1.784min(方法B),m/z＝387.1[M+H]+。
实例11
7-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
向6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(67mg，0.17mmol)和CH3I(0.022mL，0.35mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(113mg，0.35mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去MeCN。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-2％)，以给出7-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),6.80(s,1H),4.11(d,J＝11.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.90-1.87(m,2H)。LC-MS:tR＝1.536min(方法C),m/z＝401.2[M+H]+。
以类似于实例11的方式制备以下化合物：
实例12
7-乙基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮和碘乙烷。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.23(m,1H),6.73(s,1H),4.09(d,J＝11.6Hz,2H),3.95(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝12.0Hz,2H),3.04(t,J＝11.2Hz,1H),2.14-2.06(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.16(t,J＝9.8Hz,3H)。LC-MS:tR＝1.643min(方法C),m/z＝415.2[M+H]+。
以类似于实例9的方式制备以下化合物：
实例13
7-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和2-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶TFA盐。1H NMR(DMSO-d6 600MHz):δ8.09-8.05(m,3H),7.93(brs,2H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(brs,1H),4.11(s,2H),3.99(dt,J＝11.5,3.3Hz,2H),3.55-3.42(m,3H),3.18(s,3H),2.55(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。LC-MS:tR＝0.33min(方法A),m/z＝415.1[M+H]+。
实例14
6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和2-氟-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶TFA盐。1H NMR(DMSO-d6 600MHz):δ8.1-8.00(m,4H),7.95-7.91(m,1H),7.85-7.80(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(brs,1H),4.11(s,1H),3.99(dt,J＝11.5,3.3Hz,2H),3.55-3.42(m,3H),3.18(s,3H),1.88-1.82(m,4H)。LC-MS:tR＝0.56min(方法A),m/z＝419.0[M+H]+。
实例15
6-[[4-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
在N2气氛下，将3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(67mg，0.15mmol)、Cs2CO3(146mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.48mg，0.007mmol)、2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(31mg，0.15mmol)在二噁烷(1mL)、水(0.4mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将混合物浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上(乙酸乙酯)通过制备型TLC纯化，以给出6-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(36mg)。在H2气氛(15psi)下，将6-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(36mg，0.08mol)、Pd/C(10％，8mg)在甲醇(1mL)中的混合物在室温搅拌5小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出6-[[4-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.87-7.81(m,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(s,1H),6.71(t,J＝55.2Hz,1H),4.17-4.06(m,2H),3.99(s,2H),3.57(dt,J＝2.4,12Hz,2H),3.33(s,3H),3.16-3.01(m,1H),2.22-2.01(m,2H),1.91-1.87(m,2H)。LC-MS:tR＝2.415min(方法C),mm/z＝451.0[M+H]+。
以类似于实例15的方式制备以下化合物：
实例16
6-[[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和2-溴-6-甲氧基-吡啶。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.07-8.05(m,2H),7.91(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.35-7.30(m,3H),6.82(s,1H),6.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.13-4.10(m,2H),4.04(s,3H),3.97(s,2H)3.60-3.54(m,2H),3.33(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.90-1.87(m,2H)。LC-MS:tR＝2.403min(方法C),mm/z＝431.1[M+H]+。
实例17
6-[[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和2-溴-3-甲氧基吡啶。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.32(d,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.33-7.28(m,4H),6.80(s,1H),4.11-4.10(m,2H),3.97(s,2H),3.89(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.35(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.90-1.86(m,2H)。LC-MS:tR＝1.84min(方法C),mm/z＝431.0[M+H]+。
实例18
7-甲基-6-[[4-(邻甲苯基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和1-溴-2-甲基-苯。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.90(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.29-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,2H),6.76(s,1H),4.13-4.11(m,2H),3.97(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.38(s,3H),3.09-2.02(m,1H),2.27(s,3H),2.13-2.10(m,2H),1.90-1.86(m,2H)。LC-MS:tR＝2.407min(方法D),m/z＝414.0[M+H]+。
实例19
7-甲基-6-[(4-苯基苯基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
来自6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和苯基硼酸。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.91(s,1H),7.61-7.58(m,4H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.30-7.28(m,2H),6.80(s,1H),4.14-4.11(m,2H),3.96(s,2H),3.56(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.35(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.91-1.87(m,2H)。LC-MS:tR＝2.233min(方法D),m/z＝400.1[M+H]+。
实例20
7-甲基-6-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
来自3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑。1H NMR(CDCl3 400M Hz):δ7.89(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.23-7.20(m,3H),6.75(s,1H),4.12-4.10(m,2H),3.91(s,2H),3.75(s,3H),3.59-2.53(m,2H),3.34(s,3H),3.10-2.02(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.90-1.84(m,2H)。LC-MS:tR＝1.565min(方法C),mm/z＝404.0[M+H]+。
实例21
6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
在N2下，向6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(25mg，0.07mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(19mg，0.14mmol)。将混合物在50℃搅拌14小时。将混合物过滤并且用乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.04-8.02(m,2H),7.89-7.84(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.35-7.33(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.74(s,1H),3.97(s,2H),3.34(s,3H),3.15-3.12(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS:tR＝2.062min(方法C),mm/z＝377.0[M+H]+。
实例22
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例22。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.86(m,2H),7.64(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),6.72(s,1H),3.97(s,2H),3.34(s,3H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),1.88-1.82(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.148min(方法C),m/z＝377.0[M+H]+。
实例23
3-乙基-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
以类似于实例21的方式从3-乙基-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例23。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.88-7.84(m,2H),7.63(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.70(s,1H),3.97(s,2H),3.34(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.03min(方法C),mm/z＝363.0[M+H]+。
实例24
7-甲基-6-(4-(吡嗪-2-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
以类似于实例15的方式从6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和2-(三甲基锡烷基)吡嗪制备实例24。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ9.04(d,J＝1.2Hz,1H),8.66-8.65(m,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,1H),4.13-4.11(m,2H),4.00(s,2H),3.57(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.91-1.88(m,2H)。LC-MS:tR＝1.84min(方法C),mm/z＝402.0[M+H]+。
实例25
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例25。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.96(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.64(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.79(s,1H),3.98(s,2H),3.77(q,J＝10.0Hz,2H),3.37(s,3H)。LC-MS:tR＝2.671min(方法C),m/z＝417.0[M+H]+。
实例26
7-甲基-6-(4-(嘧啶-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
以类似于实例15的方式从6-(4-溴苄基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和4-(三甲基锡烷基)嘧啶制备实例26。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ9.28(d,J＝1.2,1H),8.79(d,J＝4.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.71(dd,J＝1.2,4.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),4.13-4.10(m,2H),4.00(s,2H),3.59-3.53(m,2H),3.12(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.90-1.86(m,2H)。LC-MS:tR＝1.859min(方法C),mm/z＝402.0[M+H]+。
实例27
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例27。在制备型SFC和HPLC上分离两种对映异构体。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.92-7.83(m,2H),7.64(dd,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(dd,J＝2.9,7.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.19-4.13(m,1H),4.10-3.91(m,5H),3.62(quin,J＝7.6Hz,1H),3.36(s,3H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H)。LC-MS:tR＝2.302min(方法C),m/z＝405.0[M+H]+。SFC-MS:tR＝3.724min。ee％＝100％。[α]D 20+6.0(c＝0.20,MeOH)。
实例28
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例28。在制备型SFC和HPLC上分离两种对映异构体。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.83(m,2H),7.64(dd,J＝2.1,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.9,7.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.19-4.13(m,1H),4.10-3.91(m,5H),3.62(quin,J＝7.7Hz,1H),3.36(s,3H),2.38(q,J＝7.4Hz,2H)。LC-MS:tR＝2.286min(方法C),m/z＝405.0[M+H]+。SFC:tR＝4.031min。ee％＝95.54％。[α]D 20-6.0(c＝0.20,MeOH)。
实例29
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例29。并且通过SFC分离立体异构体。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.85(m,2H),7.64(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.23-4.18(m,1H),4.09-4.02(m,2H),3.97(s,2H),3.37(s,3H),3.02(q,J＝8.4Hz,1H),2.44-2.38(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.33min(方法C),mm/z＝419.0[M+H]+。SFC-MS:tR＝5.58min,ee％＝100％。[α]D 20+5.0(c＝0.20,二氯甲烷)。
实例30 6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例30。并且通过SFC分离立体异构体。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.87(m,2H),7.64(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),6.77(s,1H),4.25-4.19(m,2H),3.96(s,2H),3.85-3.81(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.37(s,3H),2.68-2.63(m,1H),2.43-2.38(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.25min(方法C),mm/z＝419.0[M+H]+。SFC-MS:tR＝5.67min,ee％＝100％。[α]D 20-139.0(c＝0.20,二氯甲烷)。
实例31
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体3
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例31。并且通过SFC分离立体异构体。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.92-7.87(m,2H),7.64(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.70(s,1H),4.23-4.18(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.97(s,2H),3.37(s,3H),3.02(q,J＝8.8Hz,1H),2.44-2.38(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.34min(方法C),mm/z＝419.0[M+H]+。SFC-MS:tR＝5.99min,ee％＝99.23％。[α]D 20-17.0(c＝0.20,二氯甲烷)。
实例32
6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体4
以类似于实例21的方式从6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮和甲基碘制备实例32。并且通过SFC分离立体异构体。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.87(m,2H),7.64(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),6.77(s,1H),4.25-4.19(m,2H),3.96(s,2H),3.85-3.81(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.37(s,3H),2.68-2.63(m,1H),2.43-2.38(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS:tR＝2.25min(方法C),mm/z＝419.0[M+H]+。SFC-MS:tR＝6.84min,ee％＝100％。[α]D 20+103.0(c＝0.20,二氯甲烷)。
体外测试
PDE1抑制测定
如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60μL样品中进行这些测定，这些样品含有固定量的PDE1酶(足以转化20％-25％的环核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)pH7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA(牛血清白蛋白)、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物开始反应，并且在经由与20μL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温进行1小时。在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC50值。
PDE9抑制测定
例如，可以如下进行PDE9测定：在60μL样品中进行该测定，这些样品含有固定量的相关PDE酶(足以转化20％-25％的环状核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mMMgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCi3H-标记的环状核苷酸底物、氚标记的cAMP(至最终浓度为5nM)以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，并且在经由与15μL8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)混合来终止之前，允许反应在室温进行一小时。在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降一小时。所测量的信号可以被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且可以使用EXCEL的Xlfit扩展来计算IC50值。
在本发明的上下文中，在60μL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)中进行该测定，该测定缓冲液含有足够转化20％-25％的10nM3H-cAMP的PDE9和3H标记的cGMP(至最终浓度为15nM)以及10μM抑制剂。在孵育1小时后，通过添加15μL8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)来终止反应。在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降一小时。

Claims (16)

1.一种根据式(I)的化合物
其中
A1是N，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是C且A3是N；或
A1是C，A2是N且A3是C；
R1是氢或者直链或支链C1-C8烷基；或
R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：卤素、C1-C3烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的苯基；其中苯基取代基或杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；或
R2是在4-位被苯基或杂芳族基团取代的哌嗪-1-基；其中苯基取代基或杂芳族基团可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、羟基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自下组，该组由以下组成：直链或支链C2-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是N，A2是C且A3是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是C，A2是C且A3是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是C，A2是N且A3是C。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1选自甲基和乙基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是被苯基取代的甲基，其中所述苯基可以被甲氧基取代一次。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或吡啶基取代的苯基；其中苯基取代基或吡啶基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、卤素、羟基、氰基和甲氧基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是在4-位被苯基或吡啶基取代的哌嗪-1-基；其中苯基取代基或吡啶基可以被选自下组的一个或多个取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟甲基、卤素、羟基、氰基和甲氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述杂芳族基团是2-吡啶基。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个取代基选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是未被取代的四氢吡喃基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
1.5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
2.5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3.5-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
4.6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5.6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
6.5-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；
7.7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
8.7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
9.7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
10.6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
11.7-甲基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
12.7-乙基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
13.7-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
14.6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
15.6-[[4-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
16.6-[[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
17.6-[[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
18.7-甲基-6-[[4-(邻甲苯基)苯基]甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
19.7-甲基-6-[(4-苯基苯基)甲基]-3-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
20.7-甲基-6-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
21.6-[[4-(6-氟-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；
22.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
23.3-乙基-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
24.7-甲基-6-(4-(吡嗪-2-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
25.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
26.7-甲基-6-(4-(嘧啶-4-基)苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；
27.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1；
28.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2；
29.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体1；
30.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体2；
31.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体3；
32.6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-甲基-3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，异构体4；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，用于在疗法中使用。
14.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-12中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，用于在治疗选自下组的神经退行性疾病中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
16.一种用于治疗选自下组的神经退行性疾病的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损伤以及与精神分裂症相关的认知损伤(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
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