CN102292340A - 用作pde9 抑制剂的氨基-杂环类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的PDE9-抑制性化合物，及其可药用的盐，其中R1、R2、R3、A和n如本发明中所定义。还提供了含有式I化合物的药物组合物及其在治疗神经变性和认知障碍(例如阿尔茨海默氏病和精神分裂症)中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一系列新的化合物，该化合物是9型磷酸二酯酶(“PDE9”)的选择性抑制剂。更具体地说，本发明涉及用于治疗和预防神经变性疾病和受PDE9的调节影响的其它疾病和障碍的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物。
发明背景
环化核苷酸环磷酸鸟苷(cGMP)和环磷酸腺苷(cAMP)是重要的第二信使，并由此在广泛多种器官中是控制和调节许多细胞事件(生理事件和病理生理事件)的中枢。
通过鸟苷酸环化酶(GC)(其被一氧化氮(NO)活化)的催化反应，由GTP形成环GMP。环GMP反过来活化介导局部和整体信号的cGMP依赖性蛋白激酶(cGK)。在心血管、神经和免疫系统中的多种生理学过程是由NO/cGMP途径控制的，包括离子通道传导性，糖原分解，细胞编程性死亡和平滑肌松弛。在血管中，血管平滑肌的松弛导致血管舒张和血流增加。
磷酸二酯酶(PDE)家族水解cGMP和cAMP。已经鉴定PDE9酶是PDE酶家族的新成员，相对于cAMP，其选择性地水解cGMP。参见Fisher等人J.Biol.Chem.，273(25)，15559-15564(1998)。已经发现，PDE9存在于多种人组织中，也就是睾丸，脑，小肠，骨骼肌，心脏，肺，胸腺和脾，以及在人多种组织的血管系统内的平滑肌细胞中。
最近的研究直接涉及阿尔茨海默氏病中的NO/cGMP/cGK信号的功能障碍。例如，由淀粉样蛋白-β肽造成的长时程增强(LTP)(与学习和记忆相关的生理学现象)的破坏被显示是由NO/cGMP信号的机能失调引起的。Puzzo等人，J.Neurosci.，25(29)：6887-6897(2005)。此外，由于前脑乙酰胆碱酯酶的消耗(其与阿尔茨海默氏病有关)而显示记忆任务缺陷的大鼠中，给予一氧化氮模拟物提高了GC活性并且逆转了记忆任务中的认知缺陷。Bennett等人，Neuropsychopharmacology，32：505-513(2007)。因此认为，能够增强GC/NO/cGMP/cGK信号级联的治疗剂可以用作治疗阿尔茨海默氏病及其它神经变性障碍的新方法。
PDE9抑制剂通过降低或防止由于PDE9造成的cGMP的水解，升高cGMP的胞内水平，由此提高或延长其效果。在社交和目标识别试验中发现，大鼠中cGMP浓度的提高导致学习和记忆的改善。参见，例如，Boess等人Neuropharmacology，47：1081-1092(2004)。已显示抑制PDE9可增加LTP。Hendrix，BMC Pharmacol.，5(Supp 1)：55(2005)。
因此，对于有效治疗可以通过抑制PDE9而得到调节或正常化的障碍的PDE9抑制剂存在需求。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物，
及其可药用的盐，其中R1、R2、R3、A和n如本文中所定义。
本发明还涉及药物组合物，其含有式(I)的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂，任选进一步包含第二种药剂。
本发明进一步涉及在需要该抑制的哺乳动物中抑制PDE9的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物PDE9抑制量的a)式I的化合物或其可药用的盐；或b)包含式I的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步涉及在需要该治疗的哺乳动物中治疗神经变性疾病的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明进一步涉及在需要该神经恢复的哺乳动物中促进神经恢复的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明更进一步涉及在遭受脑损伤的哺乳动物中促进机能恢复的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明更进一步涉及在需要该改善或治疗的哺乳动物中改善认知缺陷和治疗认知损害的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明更进一步涉及在需要该增强的哺乳动物中增强认知的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物提高认知能力的量的式I的化合物或其可药用的盐。
对于在下文变得明显的本发明的上述及其它优点和特征，参考下列本发明的详细说明和附加权利要求，可以更清楚地理解本发明的属性。
本发明的详细说明
本发明包括新的选择性的式(I)的PDE9抑制剂，
及其可药用的盐，其中：
R1选自(i)氢，(ii)(C1-C4)烷基，(iii)(C2-C4)烯基，(iv)(C2-C4)炔基，(v)(C1-C4)烷氧基，(vi)(C1-C4)卤代烷基，(vii)(C3-C6)环烷基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，(viii)4至10元杂环烷基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，(ix)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及(x)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基；
R2选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，氰基和(C3-C6)环烷基；
R3选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C4)卤代烷基；
n是1或2；
A是-CR4R5-或-CHRa-CHRb-；
R4选自(i)氢，(ii)(C1-C7)烷基，(iii)(C3-C8)环烷基，(iv)4至10元杂环烷基，(v)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，(vi)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及(vii)LR6，其中：
L选自-CH2-，-NR7-和-O-；
R6是芳基，杂芳基，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，4至10元杂环烷基或(C1-C8)烷氧基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基；以及
R7是氢，甲基或乙基；
R5选自氢，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基；
Ra是(C1-C4)烷氧基或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基；并且
Rb是芳基，杂芳基或杂环烷基，其任选被下列基团取代：卤素，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基；或Ra和Rb与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1选自(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C4)卤代烷基，任选取代的4至10元杂环烷基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R2选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，氰基和环丙基。
在另一个实施方案中，R4选自(i)氢，(ii)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，(iii)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及(iv)LR6，其中L选自-CH2-，-NR7-和-O-；并且R6是芳基或杂芳基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基。
在另一个实施方案中，R4如上所述，R5选自氢，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们相连接的碳一起形成环酮。
在另一个实施方案中，Ra如上所述，Rb是芳基或杂芳基，其任选被下列基团取代：卤素，(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基；或Ra和Rb与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基。
式I化合物的另一个实施方案包括那些化合物：其中R1是(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基或苯基；R2是氢；R3选自异丙基，环丁基，环戊基，四氢呋喃基和四氢吡喃基；A是-CR4R5-；L是-CH2-或-O-。
在其它具体实施方案中，本发明还涉及在本申请的实施例部分的实施例1-175所述的化合物及其可药用的盐。
意外地发现，本发明的化合物显示了药理学活性，包括选择性地抑制PDE9，使得它们适合于治疗、预防和/或控制可以通过抑制PDE9来调节或正常化的状况。
本发明的化合物和中间体可以按照IUPAC(International Unionfor Pure and Applied Chemistry)或CAS(Chemical Abstracts Service，Columbus，OH)命名系统来命名。
定义
本文中使用的某些术语一般性地定义如下：
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以用前缀来表示，该前缀表示该部分中碳原子的最小和最大数目。由此，例如，(C1-C6)烷基是指一至六个碳原子的烷基，包括端值。
术语“烷氧基”是指与氧原子键合的直链或支链的、单价、饱和脂肪烃基团，该氧原子与核心结构连接。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，等等。
术语“烷基”是指饱和单价直链或支链脂肪烃基团。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，等等。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键的部分不饱和的直链或支链脂肪烃基团。烯基的例子包括乙烯基(ethenyl)(亦称“乙烯基”(vinyl))，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，正丁烯基，正戊烯基，等等。术语“烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“Z”和“E”取向的基团。
术语“炔基”是指具有一个或多个三键的部分不饱和的直链或支链脂肪烃基团。炔基的例子包括1-丙炔基，2-丙炔基(亦称“炔丙基”)，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，等等。
术语“芳基”表示单环或多环芳香环系统，例如，蒽基，苄基，芴基，茚基，萘基，菲基，苯基等等。术语“芳基”还包括这类环系统的部分氢化的衍生物，例如1，2，3，4-四氢萘基。
术语“芳氧基”表示与氧原子键合的芳基基团，该氧原子与核心结构连接，例如苄氧基。
术语“氨基甲酰基”和“甲氨酰”表示与羰基(C＝O)键合的氨基(--NR′R″)，其中该羰基与核心结构连接。
术语“环烷基”表示饱和的单环或双环环烷基。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等等。
术语“卤素”和“卤代”代表氯、溴、氟和碘原子和原子团。
术语“卤代烷基”是指烷基或环烷基取代基，其中至少一个氢基被卤素基取代。如果多个氢被卤素取代，则该卤素可以相同或不同。卤代烷基基团的例子包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4，4，4-三氟丁基，4，4-二氟环己基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，1-溴乙基，等等。
术语“卤代烷氧基”是指其中至少一个氢基被卤素基取代的烷氧基基团。如果多个氢被卤素取代，则该卤素可以相同或不同。卤代烷氧基基团的例子包括二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，等等。
本文中使用的术语“杂芳基”包括含有一个或多个杂原子例如氮、氧和硫的杂环不饱和环系。如果杂芳基含有多个杂原子，则该杂原子可以相同或不同。杂芳基基团可以通过碳原子或杂原子键合。术语“杂芳基”还包括这类环系的部分氢化的衍生物。杂芳基的例子包括呋喃基(furanyl)(亦称“呋喃基”(furyl))，咪唑啉基，咪唑基(亦称“1，3-二唑基”)，吲哚基，
二唑基，
嗪基，
唑基，异唑基，吡喃基，吡嗪基(亦称“1，4-二嗪基”)，吡唑基(亦称“1，2-二唑基”)，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基(亦称“1，2-二嗪基”)，吡啶基(pyridyl)(亦称吡啶基(pyridinyl))，嘧啶基(pyrimidinyl)(亦称“1，3-二嗪基”和“嘧啶基(pyrimidyl)”)，吡咯基，噻二嗪基，噻二唑基，噻三唑基，噻唑基，异噻唑基，噻吩基，硫代呋喃基(亦称“噻吩基”)，噻喃基，三嗪基，三唑基，等等。
术语“杂芳基”还包括其中2个或3个环稠合在一起的基团，其中至少在该环上含有杂原子作为环原子，包括其中(a)杂环烷基(或杂环酮)环与芳基或杂芳基环稠合的基团，或(b)环烷基(或环酮)环与杂芳基环稠合的基团。2-稠合的环杂芳基的例子包括：苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxinyl)，二氢苯并二氧杂环庚烯基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻二唑基，四氢苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基(亦称“苯并噻吩基(benzothiophenyl)”，“硫茚基(thionaphthenyl)”和“苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)”)，苯并
嗪基，二氢苯并
嗪基，苯并
唑基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基(亦称“1，2-苯并二嗪基”)，咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，萘啶基，氧硫杂环戊烯并吡咯基(oxathiolopyrrolyl)，蝶啶基，酞嗪基(pthalazinyl)，嘌呤基(亦称“咪唑并[4，5-d]嘧啶基”)，吡喃并吡咯基，吡唑并氮杂
基，四氢吡唑并氮杂基(例如四氢吡唑并[1，5-a]氮杂
基)，吡唑并吡啶基，四氢吡唑并吡啶基(例如四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基)，吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[3，4-d]嘧啶基)，吡啶并吡嗪基(例如吡啶并[2，3-b]吡嗪基)，吡啶并吡啶基，吡咯并吡唑基，二氢吡咯并吡唑基(例如二氢吡咯并[1，2-b]吡唑基)，喹唑啉基(亦称“1，3-苯并二嗪基”)，喹啉基(亦称“1-苯并吖嗪基(benzazinyl)”)，异喹啉基(亦称“2-苯并吖嗪基”)，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，二硫杂萘基，噻吩并呋喃基(例如噻吩并[3，2-b]呋喃基)，等等。
3-稠合的环杂芳基的例子包括吖啶基，二氮杂蒽基，三氮杂菲，咔唑基，咔啉基，呋喃并噌啉基，
啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，二苯并氧硫杂环己烯基(phenoxathiinyl)，吩
嗪基，噻蒽基，呫吨基，等等。
术语“杂环烷基”表示饱和的单环或多环环烷基，其中至少一个碳原子被杂原子例如氮、氧或硫替代。如果杂环含有多个杂原子，则该杂原子可以相同或不同。杂环烷基基团可以通过碳原子或杂原子键合。优选，杂环烷基基团具有4至10个成员。杂环烷基的例子包括氮杂环丁烷基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊环基，咪唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡唑烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，噻嗪烷基，等等。
环状基团可以以多个方式与另一个基团键合。如果没有规定具体的键合排列方式，则包括所有可能的排列方式。例如，术语“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)。
术语“哺乳动物”是指动物，包括，例如，狗，猫，牛，绵羊，山羊，马和人。优选的哺乳动物包括人。
术语“氧代”是指由碳原子和氧原子组合形成的羰基(C＝O)基团。
术语“患者”包括人和非人患者。
短语“可药用的”表示所指定的载体、赋形剂、稀释剂和/或盐通常与制剂所包含的其它组分是化学上和/或物理上相容的，并且与其接受者在生理学上是相容的。
术语“盐”既指式(I)化合物的有机盐，又指其无机盐。这类盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使式(I)的化合物、前体药物或立体异构体与合适的有机或无机酸或碱单独反应并且将由此形成的盐分离来制备。代表性的阴离子型盐包括：溴化物，氯化物，碘化物，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，苯磺酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，丙二酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，六氟磷酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，萘二甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。代表性的阳离子盐包括钠、钾、钙和镁盐等等。通常参见，例如，Berge等人J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
适合时，将式(I)的化合物的溶液和期望的酸或碱的溶液混合在一起，可以容易地制备式(I)的化合物的盐。盐可以从溶液中沉淀，并且可以通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。
术语“原子团(radical，有时也称为基团)”表示在化学反应中起单一反应物作用的一组原子，例如，有机基团是对含有它的化合物赋予特征性能的一组原子，或在一系列反应或转化期间保持不变的一组原子。
短语“反应-惰性溶剂”或“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以不利地影响它们期望性能的方式相互作用的溶剂或溶剂的混合物。
本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包括预防性(例如预防)、减轻或治愈性用途或结果。
式(I)的化合物可以包含不对称或手性中心，并因此存在不同的立体异构形式。除非另作说明，否则本领域技术人员理解，本文所描述、举例说明和/或讨论的新化合物和中间体的所有立体异构体(例如对映体和非对映异构体及其外消旋混合物)在请求保护的发明的范围之内。另外，除非另作说明，否则，本发明包括所有的几何和位置异构体。
基于物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光性化合物(例如醇)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化为相应的纯对映体。其它方法包括使用手性盐以及手性色谱将外消旋混合物拆分。
本领域技术人员可以进一步认识到，式(I)的化合物可以以水合物形式(其中在其晶体结构内结合水分子)和溶剂合物形式(其中溶剂的分子结合在其中)存在结晶形式。所有这种水合物和溶剂合物形式是本发明的一部分。
技术人员可以理解，某些式(I)的化合物可以以互变异构体形态存在，即，在互相快速平衡的两种异构体之间存在平衡。互变异构的常见例子是酮-烯醇互变异构，即，
一个互变异构体相对于另一个互变异构体的存在程度取决于各种因素，包括取代型式和溶剂类型。本领域技术人员可以认识到按照本发明的其它实施例。式(I)的所有互变异构形式包括在本发明范围内，除非另作说明。
本发明还包括同位素示踪的式(I)的化合物，其与本文所列举的相同，但事实是，一个或多个原子被具有不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以结合进式(I)的化合物的同位素的例子包括下列的同位素：氢，碳，氮，氧，硫，磷，氟和氯，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)的化合物及其可药用的盐在本发明的范围之内。
引入某些同位素示踪的式(I)的化合物(例如，结合放射性同位素例如3H和14C的那些化合物)，可有效用于药物和/或底物组织分配试验中。氚化的(即3H)和14C同位素，由于它们制备和检测限的容易性，所以是尤其优选的。此外，用同位素(例如氘，即2H)取代可以得到某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，并由此在一些情况下可以优选。同位素示踪的式(I)的化合物及其可药用的盐通常可以如下制备：进行与下面反应路线和/或实施例所公开的那些方法类似的方法，用容易获得的同位素示踪的试剂替代非同位素示踪的试剂。
本发明还包括药物组合物，其包含一定量的式(I)的化合物或该化合物的可药用的盐，任选包含可药用的赋形剂、载体或稀释剂。在优选实施方案中，药物组合物具有在哺乳动物中有效抑制酶PDE9的量。在另一个优选实施方案中，哺乳动物是人。
本发明包括以式(I)形式提供的PDE9抑制剂化合物和一种或多种其它药学活性剂的组合的用途。如果给予活性剂的组合，则它们可以依次或同时给予，以单独的剂型或组合成单一剂型。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的下列物质：(a)第一种药剂，其包含式(I)的化合物或该化合物的可药用的盐；(b)第二种药学活性剂；以及(c)可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
根据所治疗的疾病、障碍或病况，可以选择各种药学活性剂与式(I)的化合物结合使用。可以与本发明的组合物组合使用的药学活性剂包括但不限于：
(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐(ARICEPT，MEMAC)，水杨酸毒扁豆碱(ANTILIRIUM)，硫酸毒扁豆碱(ESERINE)，美曲膦酯，新斯的明，更斯的明，吡啶斯的明(MESTINON)，阿伯农(MYTELASE)，demarcarium，Debio 9902(还称为ZT-1；Debiopharm)，利凡斯的明(EXELON)，拉多替吉，NP-0361，氢溴酸加兰他敏(RAZADYNE，RIMINYL，NIVALIN)，他克林(COGNEX)，tolserine，马来酸维吖啶，memoquin，石杉碱A(HUP-A；NeuroHitech)，苯羟基丙氨酸和腾喜龙(ENLON，TENSILON)；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如，与pan HLA DR-结合表位共轭的Aβ1-15(PADRE)，ACC-001(Elan/Wyeth)，ACI-01，ACI-24，AN-1792，Affitope AD-01，CAD106和V-950；
(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，例如巴匹珠单抗(亦称AAB-001)，AAB-002(Wyeth/Elan)，ACI-01-Ab7，BAN-2401，静脉内Ig(GAMMAGARD)，LY2062430(人源化m266；Lilly)，PF-04360365(亦称为RN-1219；Pfizer)，RN-6G(Pfizer)，R1450(Roche)，ACU-5A5，huC091，以及公开在下列文献中的那些：国际专利公开WO04/032868，WO05/025616，WO06/036291，WO06/069081，WO06/118959，美国专利出版物US2003/0073655，US2004/0192898，US2005/0048049，US2005/0019328，欧洲专利出版物EP0994728和1257584，以及美国专利US 5,750,349；
(iv)淀粉样蛋白-降低或抑制剂(包括降低淀粉样蛋白产生、积聚和纤维化的那些)，例如colostrinin，bisnorcymserine(亦称BNC)，NIC5-15(Humanetics)，E-2012(Eisai)，吡格列酮，氯碘羟喹(亦称PBT1)，PBT2(Prana Biotechnology)，氟比洛芬(ANSAID，FROBEN)和它的R-对映体tarenflurbil(FLURIZAN)，硝基氟吡洛芬，非诺洛芬(FENOPRON，NALFON)，布洛芬(ADVIL，MOTRIN，NUROFEN)，赖氨酸布洛芬，甲氯灭酸，甲氯灭酸钠(MECLOMEN)，消炎痛(INDOCIN)，二氯苯胺苯乙酸钠(VOLTAREN)，双氯芬酸钾，舒林酸(CLINORIL)，舒林酸硫醚，二氟尼柳(DOLOBID)，萘普生(NAPROSYN)，萘普生钠(ANAPROX，ALEVE)，ARC031(Archer Pharmaceuticals)，CAD-106(Cytos)，LY450139(Lilly)，胰岛素-降解酶(亦称insulysin)，银杏叶提取物EGb-761(ROKAN，TEBONIN)，曲米沙特(CEREBRIL，ALZHEMED)，依罗沙特(FIBRILLEX，KIACTA)，化合物W(3，5-二(4-硝基苯氧基)苯甲酸)，NGX-96992，脑啡肽酶(neprilysin)(亦称中性肽链内切酶(NEP))，鲨肌醇(亦称青蟹肌醇)，阿托伐他汀(LIPITOR)，西伐他汀(ZOCOR)，KLVFF-(EEX)3，SKF-74652，甲磺酸伊布莫仑和RAGE(高级糖基化最终产物的受体)抑制剂，例如TTP488(亦称PF-4494700；Transtech)和TTP4000(Transtech)，和公开在美国专利US 7,285,293中的那些，包括PTI-777；
(v)α-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(CATAPRES)，间羟胺(ARAMINE)，甲基多巴(ALDOMET，DOPAMET，NOVOMEDOPA)，替扎尼定(ZANAFLEX)，苯肾上腺素(亦称新交感酚)，甲氧胺，西拉唑啉，胍法新(INTUNIV)，洛非西定(lofexidine)，甲苯噻嗪，莫达非尼(modafinil)(PROVIGIL)，阿屈非尼和阿莫非尼(NUVIGIL)；
(vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)，例如卡替洛尔，艾司洛尔(BREVIBLOC)，柳胺苄心定(NORMODYNE，TRANDATE)，心得平(LARACOR，TRASACOR)，吲哚洛尔(VISKEN)，普萘洛尔(INDERAL)，甲磺胺心定(BETAPACE，SOTALEX，SOTACOR)，噻吗心安(BLOCADREN，TIMOPTIC)，醋丁洛尔(SECTRAL，PRENT)，萘羟心安(CORGARD)，酒石酸美托洛尔(LOPRESSOR)，琥珀酸美托洛尔(TOPROL-XL)，阿替洛尔(TENORMIN)，布他沙明和SR 59230A(Sanofi)；
(vii)抗胆碱能药，例如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)，布替林，甲磺酸苯扎托品(COGENTIN)，三己芬迪(ARTANE)，苯海拉明(BENADRYL)，邻甲基苯海拉明(NORFLEX)，天仙子胺，阿托品(ATROPEN)，东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)，甲基溴化东莨菪硷(PARMINE)，双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE)，托特罗定(DETROL)，奥昔布宁(DITROPAN，LYRINELXL，OXYTROL)，溴化戊硫乃定，丙胺太林(PRO-BANTHINE)，赛克力嗪，盐酸丙咪嗪(TOFRANIL)，马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)，洛非帕明，地昔帕明(NORPRAMIN)，多塞平(SINEQUAN，ZONALON)，三甲丙咪嗪(SURMONTIL)和吡咯糖(ROBINUL)；
(viii)抗惊厥剂，例如卡马西平(TEGRETOL，CARBATROL)，奥卡西平(TRILEPTAL)，苯妥英钠(PHENYTEK)，磷苯妥英(CEREBYX，PRODILANTIN)，双丙戊酸钠(DEPAKOTE)，加巴喷丁(NEURONTIN)，普加巴林(LYRICA)，托吡酯(TOPAMAX)，丙戊酸(DEPAKENE)，丙戊酸钠(DEPACON)，1-苄基-5-溴尿嘧啶，普罗加比，贝克拉胺，唑尼沙胺(TRERIEF，EXCEGRAN)，CP-465022，瑞替加滨，他仑帕奈和麦苏林(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(亦称SM-13496；DainipponSumitomo)，阿立哌唑(ABILIFY)，氯丙嗪(THORAZINE)，氟哌丁苯(HALDOL)，伊潘立酮(FANAPTA)，癸酸氟哌噻吨(DEPIXOL，FLUANXOL)，利血平(SERPLAN)，派迷清(ORAP)，癸酸氟奋乃静，盐酸氟奋乃静，康帕嗪(COMPRO)，阿塞那平(SAPHRIS)，阿巴哌酮，克塞平(LOXITANE)，甲砜达嗪，吗啉吲酮(MOBAN)，奋乃静，硫利达嗪，替沃噻吨(thiothixine)，三氟拉嗪(STELAZINE)，氯氮平(CLOZARIL)，去甲氯氮平(ACP-104)，利培酮(RISPERDAL)，帕潘立酮(INVEGA)，美哌隆，奥氮平(ZYPREXA)，喹硫平(SEROQUEL)，舍吲哚，舒必利(MERESA，DOGMATYL，SULPITIL)，他奈坦，氨磺必利，齐拉西酮(GEODON)，布南色林(LONASEN)，ACP-103(AcadiaPharmaceuticals)和联苯芦诺；
(x)钙离子通道阻断剂，例如尼伐地平(ESCOR，NIVADIL)，diperdipine，氨氯地平(NORVASC，ISTIN，AMLODIN)，非洛地平(PLENDIL)，尼卡地平(CARDENE)，硝苯地平(ADALAT，PROCARDIA)，MEM 1003和它的母体化合物尼莫地平(NIMOTOP)，尼索地平(SULAR)，尼群地平，拉西地平(LACIPIL，MOTENS)，乐卡地平(ZANIDIP)，利法利嗪，地尔硫
(CARDIZEM)，维拉帕米(CALAN，VERELAN)，AR-R 18565(AstraZeneca)和依奈卡定；
(xi)儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋(TASMAR)，恩他卡朋(COMTAN)和环庚三烯酚酮；
(xii)中枢神经系统兴奋剂，例如咖啡因，苯甲吗啉，苯二甲吗啉，佩默林，芬坎法明(GLUCOENERGAN，REACTIVAN)，芬乙茶碱(CAPTAGON)，哌苯甲醇(pipradol)(MERETRAN)，丹醇(亦称二甲氨基乙醇)，利他林(DAYTRANA)，盐酸哌醛甲酯(RITALIN)，右哌甲酯(FOCALIN)，苯丙胺(单独或与其它CNS兴奋剂组合，例如ADDERALL(天冬氨酸安非他明，硫酸苯丙胺，葡糖二酸右旋苯丙胺和硫酸右旋苯异丙胺))，硫酸右旋苯异丙胺(DEXEDRINE，DEXTROSTAT)，脱氧麻黄碱(DESOXYN)，利右苯丙胺(lisdexamfetamine)(VYVANSE)和苄非他明(DIDREX)；
(xiii)皮质类甾醇，例如脱氢可的松(STERAPRED，DELTASONE)，氢化泼尼松(PRELONE)，乙酸脱氢皮质醇(OMNIPRED，PRED MILD，PRED FORTE)，氢化泼尼松磷酸钠(ORAPRED ODT)，甲基强的松龙(MEDROL)；醋酸甲基强的松龙(DEPO-MEDROL)和甲基泼尼松龙琥珀酸钠(A-METHAPRED，SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)，溴隐亭(PARLODEL)，卡麦角林(DOSTINEX)，二羟西啶，二氢麦隐亭，非诺多泮(CORLOPAM)，麦角乙脲(DOPERGIN)，培高利特(PERMAX)，吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)，普拉克索(MIRAPEX)，喹吡罗，罗匹尼罗(REQUIP)，罗替戈汀(NEUPRO)，SKF-82958(GlaxoSmithKline)和沙立佐坦；
(xv)多巴胺受体拮抗剂，例如四苯纳嗪(NITOMAN，XENAZINE)，7-羟基阿莫沙平，氟哌利多(INAPSINE，DRIDOL，DROPLETAN)，多潘立酮(MOTILIUM)，L-741742，L-745870，雷氯必利，SB-277011A，SCH-23390，依考匹泮，SKF-83566和灭吐灵(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再摄取抑制剂，例如马来酸诺米芬新(MERITAL)，伐诺司林(vanoxerine)(亦称GBR-12909)和它的癸酸酯DBL-583和安奈普汀；
(xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)，siclofen，戊巴比妥(NEMBUTAL)，普罗加胺(GABRENE)和氯美噻唑；
(xviii)组胺3(H3)拮抗剂，例如环丙沙芬(ciproxifan)和公开在下列文献中的那些：美国专利出版物US2005-0043354，US2005-0267095，US2005-0256135，US2008-0096955，US2007-1079175和US2008-0176925；国际专利公开WO2006/136924，WO2007/063385，WO2007/069053，WO2007/088450，WO2007/099423，WO2007/105053，WO2007/138431和WO2007/088462；以及美国专利US 7,115,600；
(xix)免疫调节剂，例如乙酸格拉默(亦称共聚物-1；COPAXONE)，MBP-8298(合成髓鞘碱性蛋白肽)，二甲基延胡索酸，芬戈莫德(亦称FTY720)，罗喹美克(LINOMIDE)，拉喹莫德(亦称ABR-215062和SAIK-MS)，ABT-874(人抗IL-12抗体；Abbott)，美罗华(RITUXAN)，阿仑珠单抗(CAMPATH)，达(克)珠单抗(ZENAPAX)和那他珠单抗(TYSABRI)；
(xx)免疫抑制剂，例如氨甲蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)，米托蒽醌(NOVANTRONE)，麦考酚酸莫酯(CELLCEPT)，麦考酚酸钠(MYFORTIC)，硫唑嘌呤(AZASAN，IMURAN)，巯基嘌呤(PURI-NETHOL)，环磷酰胺(NEOSAR，CYTOXAN)，苯丁酸氮芥(LEUKERAN)，克拉屈滨(LEUSTATIN，MYLINAX)，甲胎蛋白，依那西普(ENBREL)和4-苄氧基-5-((5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2′-双1H-吡咯(亦称PNU-156804)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX，REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或它的甲酯或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合(例如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)，苄丝肼(MADOPAR)，α-甲基多巴，单氟甲基多巴，二氟甲基多巴，溴克立新，或间羟基苄基肼)；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚(NAMENDA，AXURA，EBIXA)，金刚烷胺(SYMMETREL)，阿坎酸(CAMPRAL)，贝生罗地，氯胺酮(KETALAR)，德芦西明，地塞比诺，右依法克生，右美沙芬，右啡烷，曲索罗地，CP-283097，himantane，idantadol，伊培沙宗，L-701252(Merck)，lancicemine，利富吩(DROMORAN)，LY-233536和LY-235959(两者都得自于Lilly)，美沙酮，(DOLOPHINE)，奈拉美生(neramexane)，培净福太，苯西克定，噻奈普汀(STABLON)，地佐环平(亦称MK-801)，EAB-318(Wyeth)，伊菠因，老刺木碱，替来他明，利鲁唑(RILUTEK)，阿替加奈(CERES0TAT)，加维斯替奈和瑞马西胺；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)，盐酸司来吉兰(1-丙炔苯丙胺，ELDEPRYL，ZELAPAR)，二甲基司来吉兰，溴法罗明，苯乙肼(NARDIL)，反苯环丙胺(PARNATE)，吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)，贝氟沙通，沙非酰胺，异唑肼(MARPLAN)，丙酰苄胺异烟肼(NIAMID)，雷沙吉兰(AZILECT)，异丙烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)，CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)，异丙氯肼，托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)，二苯美伦，脱氧骆驼蓬碱(desoxypeganine)，去氢骆驼蓬碱(亦称骆驼蓬碱或banasterine)，骆驼蓬灵，利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)和优降宁(EUDATIN，SUPIRDYL)；
(xxv)毒蕈碱性受体(尤其是M1亚型)激动剂，例如氯贝胆碱(DUVOID，URECHOLINE)，伊他美林，毛果碱(SALAGEN)，NGX267，槟榔碱，L-687306(Merck)，L-689660(Merck)，呋索碘铵(FURAMON，FURANOL)，苯磺酸呋索铵，甲苯磺酸呋索铵(furtrethonium)，McN-A-343，氧化震颤素，沙可美林，AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)和卡可林(CARBASTAT，MIOSTAT，CARBOPTIC)；
(xxvi)神经保护药物，例如2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟，去氨普酶，阿替班特，虾青素，神经肽NAP(例如AL-108和AL-208；两者都得自于Allon Therapeutics)，neurostrol，perampenel，异丙克兰，酒石酸二(4-β-D-吡喃葡糖基氧基苄基)-2-β-D-吡喃葡糖基-2-异丁酯(亦称dactylorhin B或DHB)，formobactin，扎利罗登(XAPRILA)，乳胞素，盐酸dimeboline(DIMEBON)，地舒芬通(CEROVIVE)，阿伦酸(ONO-2506，PROGLIA，CEREACT)，胞磷胆碱(亦称胞嘧啶核苷5′-二磷酸胆碱)，依达拉奉(RADICUT)，AEOL-10113和AEOL-10150(两者都得自于Aeolus Pharmaceuticals)，AGY-94806(亦称SA-450和Msc-1)，粒细胞-克隆刺激因子(亦称AX-200)，BAY-38-7271(亦称为KN-387271；Bayer AG)，安克洛酶(VIPRINEX，ARWIN)，DP-b99(D-Pharm Ltd)，HF-0220(17-β-羟基表雄甾酮；NewronPharmaceuticals)，HF-0420(亦称oligotropin)，吡哆醛5′-磷酸盐(亦称MC-1)，microplasmin，S-18986，吡氯佐坦，NP031112，他克莫司，L-丝氨酰-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰基-甘氨酰-L-缬氨酸，AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)，ADNF-14(NationalInstitutes of Health)，苯乙烯基吡啶亚硝酮(stilbazulenyl nitrone)，SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)和唑南帕奈；
(xxvii)烟碱样受体激动剂，例如地棘蛙素，ABT-089(Abbott)，ABT-594，AZD-0328(AstraZeneca)，EVP-6124，R3487(亦称MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)，R4996(亦称为MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)，TC-4959和TC-5619(两者都得自于Targacept)和RJR-2403；
(xxviii)去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如阿托西汀(STRATTERA)，多塞平(APONAL，ADAPIN，SINEQUAN)，去甲替林(AVENTYL，PAMELOR，NORTRILEN)，阿莫沙平(ASENDIN，DEMOLOX，MOXIDIL)，瑞波西汀(EDRONAX，VESTRA)，乙氧苯氧甲基吗啉(VIVALAN)，马普替林(DEPRILEPT，LUDIOMIL，PSYMION)，安非他酮(WELLBUTRIN)和雷达法辛；
(xxix)其它PDE9抑制剂，例如BAY 73-6691(Bayer AG)和公开在下列文献中的那些：美国专利公开US2003/0195205，US2004/0220186，US2006/0111372，US2006/0106035和USSN 12/118,062(2008年5月9日申请)；
(xxx)其它磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括：(a)PDE1抑制剂(例如长春西汀(CAVINTON，CERACTIN，INTELECTOL)和公开在美国专利US 6,235,742中的那些，(b)PDE2抑制剂(例如赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)，BAY60-7550，以及美国专利US 6,174,884中所描述的那些)，(c)PDE4抑制剂(例如咯利普利，Ro 20-1724，异丁司特(KETAS)，吡拉米司特(亦称RP73401)，CDP840，西洛司特(ARIFLO)，罗氟司特，妥非司特，奥米司特(亦称GRC 3886)，替托司特(亦称OPC-6535)，利林司特(lirimifast)，茶碱(UNIPHYL，THEOLAIR)，阿罗茶碱(亦称LAS-31025)，多索茶碱，RPR-122818或番杏碱)，以及(d)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA，REVATIO)，他达拉非(CIALIS)，伐地那非(LEVITRA，VIVANZA)，乌地那非，阿伐那非，双嘧达莫(PERSANTINE)，E-4010，E-4021，E-8010，敏喘宁，PF-489791(Pfizer)，UK-357903(Pfizer)，DA-8159，和公开在下列文献中的那些：国际专利申请WO2002/020521，WO2005/049616，WO2006/120552，WO2006/126081，WO2006/126082，WO2006/126083和WO2007/122466)；
(xxxi)喹啉类，例如奎宁(包括它的盐酸盐，二盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐和葡糖酸盐)，氯喹，甲基氯喹，羟氯奎(PLAQUENIL)，甲氟喹(LARIAM)和阿莫地喹(CAMOQUIN，FLAVOQUINE)；
(xxxii)β-分泌酶抑制剂，例如WY-25105，酒石酸(+)-芬赛林(POSIPHEN)，LSN-2434074(亦称为LY-2434074)，PNU-33312，KMI-574，SCH-745966，Ac-rER(N2-乙酰基-D-精氨酰-L-精氨酸)，阿洛司他丁(loxistatin)(亦称E64d)和CA074Me；
(xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，例如LY-411575(Lilly)，LY-685458(Lilly)，ELAN-G，ELAN-Z，4-氯-N-[2-乙基-1(S)-(羟甲基)丁基]苯磺酰胺；
(xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺环哌啶酮，左旋吲哚洛尔，BMY 7378，NAD-299，S(-)-UH-301，NAN 190，WAY 100635，来考佐坦(亦称SRA-333；Wyeth)；
(xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安舍林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)，美赛西平(methiothepin)(亦称甲替平)，利坦色林，ALX-1161，ALX-1175，MS-245，LY-483518(亦称为SGS518；Lilly)，MS-245，Ro 04-6790，RO 43-68544，Ro 63-0563，RO 65-7199，Ro 65-7674，SB-399885，SB-214111，SB-258510，SB-271046，SB-357134，SB-699929，SB-271046，SB-742457(GlaxoSmithKline)，Lu AE58054(Lundbeck A/S)和PRX-07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，例如阿拉丙酯，西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)，艾司西酞普兰(LEXAPRO，CIPRALEX)，氯米帕明(ANAFRANIL)，度洛西汀(CYMBALTA)，非莫西汀(MALEXIL)，芬氟拉明(PONDIMIN)，去甲芬氟拉明(norfenfluramine)，氟西汀(PROZAC)，氟伏沙明(LUVOX)，吲达品，米那普仑(IXEL)，帕罗西汀(PAXIL，SEROXAT)，舍曲林(ZOLOFT，LUSTRAL)，曲唑酮(DESYREL，MOLIPAXIN)，文拉法新(EFFEXOR)，苯吡烯胺(NORMUD，ZELMID)，比西发定，去甲文拉法辛(PRISTIQ)，布索芬新和替索芬新；
(xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)，神经营养蛋白-3(NT-3)，心肌营养蛋白(cardiotrophin)-1，脑衍生神经营养因子(BDNF)，neublastin，meteorin和神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)和刺激营养因子产生的药剂，例如丙戊茶碱，艾地苯醌，PYM50028(COGANE；Phytopharm)和AIT-082(NEOTROFIN)；等等。
本发明还包括在哺乳动物中抑制PDE9的方法，该方法包括：给予需要该抑制的哺乳动物PDE9抑制量的：(a)式(I)的化合物或其可药用的盐；或(b)包含式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物；其可以单独给予，或与上述第二种药剂组合给予。
本发明还包括治疗哺乳动物中通过PDE9抑制所介导的病况的方法，该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的：(a)式(I)的化合物或其可药用的盐；或(b)包含式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物；其可以单独给予，或与上述第二种药剂组合给予。
可以利用本发明方法治疗、控制或预防的病况包括与神经变性相关的疾病和障碍，例如：亚历山大(Alexander)病，阿尔珀斯(Alper′s)病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS；亦称卢·盖里格(Lou Gehrig′s)病或运动神经元病)，共济失调毛细血管扩张，巴腾(Batten)病(亦称Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病)，慢性皮质下脑炎(皮质下的动脉硬化脑病)，双相性精神障碍，牛海绵状脑(BSE)，卡纳范(Canavan)病，化疗-诱导的痴呆，科凯恩(Cockayne)综合征，皮质基底核退化症，克-雅(Creutzfeldt-Jakob)病，抑郁症，唐氏(Down)综合征，额颞叶退化(包括额颞痴呆，词义性痴呆和进行性非流畅性失语)，格-施-沙(Gerstmann-Straüssler-Scheinker)病，青光眼，亨廷顿舞蹈症(舞蹈病)，HIV-相关的痴呆，运动过度，肯尼迪(Kennedy′s)病，科尔萨科夫(Korsakoff’s)综合征(遗忘性闲谈综合征)，克拉伯(Krabbe′s)病，雷维(Lewy)小体痴呆，语音变异的进行性失语，神经系统亚速尔(Machado-Joseph)病(3型脊髓小脑运动失调)，多发性脑硬化，萎缩(橄榄体脑桥小脑萎缩)，重症肌无力，帕金森氏症，佩利措伊斯-梅茨巴赫(Pelizaeus-Merzbacher)病，皮克(Pick’s)病，早老性痴呆(轻度认知损害)，原发性脊髓侧索硬化，原发性进行性失语，辐射诱导的痴呆，雷富孙(Refsum’s)病(植烷酸蓄积症)，桑德霍夫(Sandhoff)病，希尔德(Schilder’s)病，精神分裂症，词义性痴呆，老年性痴呆，香-德(Shy-Drager)综合征，脊髓小脑的运动失调，脊椎肌原纤维萎缩，斯-理-奥(Steele-Richardson-Olszewski)病(进行性核上性麻痹)，脊髓痨，迟发性运动障碍，血管淀粉样变性和血管性痴呆(多梗塞性痴呆)。
优选，所述神经变性疾病或障碍是阿尔茨海默氏病。
可以用本发明方法治疗或控制的与PDE9相关的其它病况和障碍包括：泌尿生殖系统的障碍，例如性功能障碍，注意缺陷障碍(ADD)，注意涣散多动症(ADHD)，糖尿病，心血管障碍或疾病，例如系统性高血压症，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，冠状动脉病，动脉粥样硬化，中风，血栓形成，血管开放性降低的障碍(例如，后经皮冠状动脉成形术后)，周围性血管疾病，肾病，心绞痛(包括稳定、不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛)，以及血流增加导致末端器官功能改善的任何障碍。
本发明还涉及在患有脑、脊髓或外周神经的外伤性非外伤性损伤的患者中促进神经恢复和机能恢复的方法。外伤性脑损伤包括：封闭性脑损伤(其中头骨没有断裂)和开放性或穿透性脑损伤(其中物体刺穿头骨，并且破坏硬脑膜)，其中突然的创伤(例如意外、跌倒、攻击)由于撕、拉、压或胀而导致对脑的损伤。非外伤性脑损伤的原因包括：动脉瘤，中风，脑膜炎，由于缺氧症、低氧或缺血造成的氧损失，脑肿瘤，感染(例如脑炎)，中毒，物质滥用，等等。本发明可有效用于治疗由脑损伤以及神经变性疾病和障碍引起的认知损害和认知功能障碍。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人)中预防上述病况的方法，该方法包括下列步骤：给予该哺乳动物一定量的：(a)式(I)的化合物或其可药用的盐；或(b)药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的赋形剂、载体或稀释剂；其单独给予，或与作为设计预防所述病况的合适给药方案的一部分的上述第二种药剂组合给予。
本发明还涉及提高认知能力和改善认知缺陷的方法，所述缺陷包括理解、专心、学习、记忆、交流、分析和解决问题方面的缺陷。
除了其它考虑以外，合适给药方案、给予每个剂量的数量和在化合物的剂量之间的间隔时间取决于所使用的本发明的式(I)的化合物、所使用的药物组合物的类型、所治疗的患者的特性和所治疗的障碍的类型和严重程度。通常，式(I)的化合物或其可药用的盐的有效剂量在每天大约0.1mg至大约3,500mg的范围之内。对于具有大约70kg体重的正常成年人，在每kg体重大约0.01mg至大约50mg范围内的剂量典型地是足够的，优选每天每kg大约0.2至2.5mg，以单一剂量或分开剂量形式给药。可以以单剂量(例如每天一次)或多剂量形式或通过持续输液形式给药。
根据所治疗患者的年龄和质量、预定的给药途径、所给予的具体化合物等等，常规剂量范围可能需要一些改变。对于具体温血动物患者，剂量范围和最佳剂量的确定在有益于本公开的技术人员的能力范围之内。
式(I)的化合物可以通过各种常规给药途径给予，包括口服，经颊，舌下，眼睛，局部(例如透皮)，肠胃外(例如静脉内，肌内或皮下)，直肠，脑池内，阴道内，腹腔内，膀胱内，局部(粉剂、软膏剂或滴剂)，鼻用和/或吸入剂型，或使用“快速”制剂，即，使药物溶解在口腔中，不需要使用水。本领域技术人员可以认识到，合适的给药方案、给予的每个剂量的数量和在化合物的剂量之间的间隔时间取决于所使用的式(I)的化合物或其前体药物、所使用的药物组合物的类型、所治疗的患者的特性和/或所治疗的障碍的严重程度。
对于本领域技术人员来说，制备含有活性组分量的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本公开可以是显而易见的。参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，19th Ed.(1995)。
这种组合物的合适药学载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。由本发明化合物和可药用的载体、赋形剂或稀释剂形成的药物组合物，可以用各种剂型容易地给予，例如片剂，粉剂，糖锭，糖浆剂，注射液剂等等。
口服固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规药物赋形剂(或载体)(例如枸橼酸钠、碳酸钙或磷酸氢钙)或下列混合：(a)填料或膨胀剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，甘露糖醇和硅酸；(b)结合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些复合硅酸盐，以及碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季胺化合物；(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；以及/或(i)润滑剂，例如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基磺酸钠或其混合物。在胶囊剂和片剂的情况下，剂型可以进一步包含缓冲剂。
可以将固体剂型配制为含有赋形剂(例如，上面对于立即释放剂型所详述的那些)以及充当释放速度调节剂的其它赋形剂的可变释放和脉动释放剂型，这些是包衣剂型，以及/或包括在装置体中。释放速度调节剂包括但不局限于：羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，醋酸纤维素，聚氧化乙烯，黄原胶，聚甲丙烯酸铵酯共聚物，氢化蓖麻油，加洛巴蜡，石蜡，邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸共聚物和其混合物。可变释放和脉动释放剂型可以含有一种释放速度改变赋形剂或其组合物。
本发明的药物组合物可以进一步包含快速分散或溶解剂量制剂(FDDFs)。本文描述FDDFs所使用的术语分散或溶解取决于所使用的药物的溶解度，即，如果药物不能溶解，则可以制备快速分散剂型，如果药物可溶，则可以制备速溶剂型。
在软和硬的装填胶囊(使用赋形剂，例如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等等)中，还可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
可以用包衣和壳制备固体剂型例如片剂、糖锭、胶囊剂和颗粒剂，例如本领域普通技术人员众所周知的肠溶衣等等。它们还可以包含遮光剂，并且还可以是这种组合物：它们以延迟、持续或控制方式释放活性化合物。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物和石蜡。活性化合物还可以是微囊密封形式，如果合适的话，用一种或多种上述赋形剂。
口服液体剂型包括可药用乳剂、液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(尤其是，棉子油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻籽油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。
除了活性化合物之外，药物组合物可以进一步包括悬浮剂，例如，乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，以及黄芪胶，或这些物质的混合物，等等。还可以包括甜味剂、调味剂和芳香剂。
本发明的药物组合物可以进一步包含佐剂，例如防腐、湿润、乳化和分散剂。用各种抗菌和抗真菌剂，可以防止微生物污染本组合物，例如，对羟苯甲酸，氯丁醇，酚，山梨酸等等。还合乎需要的是，包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。通过利用能够延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和凝胶，可以影响注射药物组合物的延长吸收。
对于肠胃外给药，可以使用在芝麻或花生油、丙二醇水溶液、或无菌水溶液中的溶液。如果需要的话，应该将这种液剂进行合适地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗压。这些液剂尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。在这方面，利用本领域技术人员已知的标准技术，使用的无菌水介质全部容易获得。
对于鼻内给药或吸入给药，可以以溶液或悬浮液形式用泵喷雾容器合适地递送式(I)的化合物，也就是说，患者进行挤压或进行泵送，或借助于合适发射剂，例如二氧化碳二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或其它合适气体，从增压容器或雾化器中喷射气溶胶。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位，以便递送可计量的数量。增压容器或雾化器可以含有本发明化合物的溶液或悬浮液。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和筒(例如，用凝胶制备)，使其含有本发明化合物与合适粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
还可以使本发明的药物组合物在兽医使用中用于治疗，在这种情况下，按照正常兽医实践，以合适可接受的制剂形式给予本发明的化合物或其兽用可接受的盐或其兽用可接受的溶剂合物或前体药物，并且开业兽医可以确定最适合于具体动物的剂量方案和给药途径。
通常，可以按照下面反应路线和实施例中公开的示范性途径以及本领域普通技术人员已知的或根据本公开显而易见的其它常规制备方法来制备式(I)的化合物及其可药用的盐。这些方法形成本发明的进一步方面。
在本文中，举例说明了制备反应路线和实施例中所描述反应的一些原料化合物。所有其它原料化合物可以从常规商业渠道获得，例如Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO。
除非另外指出，否则，下列经验性缩写具有表1中所表示的含义：
| μL-微升 | m-多重峰 |
| br d-宽二重峰 | MHz-兆赫 |
| br m-宽多重峰 | min(s)-分钟 |
| BOC-叔丁氧羰基 | MeOH-甲醇 |
| br s-宽单峰 | mg-毫克 |
| CDCl3-氘化氯仿 | mL-毫升 |
| CD3OD-氘化甲醇 | mmol-毫摩尔 |
| dd-双二重峰 | MS-质谱 |
| DMF-二甲基甲酰胺 | mw-分子量 |
| DMSO-二甲亚砜 | NMR-核磁共振 |
| dt-双三重峰 | PMSF-苯甲磺酰基氟 |
| EtOAc-乙酸乙酯 | ppm-百万分之份数 |
| EtOH-乙醇 | psi-磅/平方英寸 |
| h(例如1h，2h)-小时 | s-单峰 |
| H(例如1H，2H)-氢 | SPA-闪烁亲近测定法 |
| Hz-赫兹 | t-三重峰 |
| IPA-异丙醇 | temp-温度 |
| J-自旋-自旋耦合常数 | THF-四氢呋喃 |
| LC-液相色谱法 | Tris-三(羟基甲基)氨基甲烷 |
在本反应路线和实施例中公开的方法只是为了举例说明本发明，不应该将其理解为对本发明的限制。
试验方法
实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行，尤其是在使用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下。如果合适的话，商业溶剂和试剂通常不用进一步纯化就可以使用，包括无水溶剂(一般说来，Sure-SealTM产品得自于Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)。质谱数据用液相色谱-质谱(LCMS)或常压化学电离(APCI)仪器记录。用于核磁共振(NMR)数据的化学位移是以百万分之份数(ppm，δ)表达的，以所使用的氘化溶剂的残余峰为参比，或参考四甲基硅烷标准。
实施例1
6-{(1R)-1-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.甲磺酸(1S)-1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙酯(C5)的制备
A.5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-腈(C1)的制备。向四氢-2H-吡喃-4-基肼二盐酸盐(参见R.R.Ranatunge等人，J.Med.Chem.2004，47，2180-2193)(43g，228mmol)的EtOH(300mL)溶液中慢慢地加入乙醇钠(32.6g，479mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物转移到(乙氧基亚甲基)丙二腈(27.8g，228mmol)的EtOH(300mL)溶液中。在室温搅拌30分钟之后，将该反应回流加热2小时。然后将其冷却至室温，真空浓缩，得到C1橙色固体，其未纯化被用于下一步骤中。
B.5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(C2)的制备。将C1(≤228mmol)的EtOH(300mL)溶液用35％过氧化氢水溶液(100mL)处理，而后用浓氨水溶液(300mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液(800mL)淬灭。真空除去大部分EtOH，提供固体，过滤将其分离，用水(2x200mL)和二乙醚(2x150mL)洗涤，提供C2固体。收率：31g，147mmol，64％，2步。MS(APCI)m/z 211.2(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，1.93(m，2H)，3.40(m，2H)，3.95(dd，J＝11.1，3.2Hz，2H)，4.26(m，1H)，6.24(m，2H)，6.67(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.66(s，1H)。
C.乙酸(1S)-2-{[4-氨甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基酯(C3)的制备。将乙酸(1S)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯(30g，199mmol)加到C2(38.1g，181mmol)的无水二
烷(1000mL)悬浮液中。将该混合物回流加热2小时，然后真空浓缩，提供C3，其未纯化被用于下一步骤中。
D.6-[(1S)-1-羟乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C4)的制备。将C3(≤181mmol)的水(700mL)悬浮液用无水碳酸钾(100g)处理。将该混合物在45℃加热大约18小时，然后用乙酸中和，用氯仿(4x1L)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，提供C4类白色固体。收率：43.1g，163mmol，90％，2步。LCMS m/z 265.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67(d，J＝6.6Hz，3H)，1.92(br d，J＝13Hz，2H)，2.39(m，2H)，3.62(br dd，明显的，br t，J＝12，12Hz，2H)，4.15(brdd，J＝11.7，4Hz，2H)，4.84(tt，J＝11.6，4.3Hz，1H)，4.90(q，J＝6.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，10.65(br s，1H)。
E.化合物C5的制备。将C4(20.0g，75.7mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液用三乙胺(15.8mL，113mmol)处理，冷却至0℃，并搅拌30分钟。将甲磺酰氯(99％，5.92mL，75.7mmol)滴加到该冷却反应中，接下来用18小时使其升温至室温。真空除去溶剂，用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至5％MeOH/二氯甲烷)。将混合馏分再次色谱分离，提供副产物，得到C5固体。总收率：10.6g，31.0mmol，41％。LCMSm/z 341.1(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86(d，J＝6.6Hz，3H)，1.93(br d，J＝12Hz，2H)，2.39(m，2H)，3.23(s，3H)，3.61(ddd，明显的，td，J＝12，12，2.1Hz，2H)，4.16(br dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，4.86(tt，J＝11.7，4.2Hz，1H)，5.70(q，J＝6.7Hz，1H)，8.08(s，1H)。
步骤2.2-氮杂环丁烷-3-基-4-甲基吡啶(C9)的制备
A.3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C6)的制备。将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(97％，5.0g，28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液用三乙胺(7.8mL，56mmol)处理，并冷却至0℃。将甲磺酰氯(2.28mL，29.3mmol)的二氯甲烷溶液滴加到该冷却反应中，在0℃保持2小时，然后在接下来的18小时使其升温至室温。真空除去溶剂，并将残余物接纳在醚中，过滤。真空浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：5∶1庚烷∶EtOAc，然后2∶1庚烷∶EtOAc)，提供C6固体。收率：6.5g，26.0mmol，93％。LCMS m/z 503.1(2M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.06(s，3H)，4.09(ddd，J＝10.4，4.2，1.2，2H)，4.27(ddd，J＝10.4，6.6，1.2Hz，2H)，5.19(tt，J＝6.6，4.2Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ28.23，38.33，56.45(br)，67.25，80.29，155.80。
B.3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C7)的制备。将碘化钾(12.9g，77.7mmol)和C6(6.5g，26.0mmol)与DMF(40mL)混合。将该反应混合物在110℃搅拌16小时，然后真空浓缩，用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，得到残余物，将其用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：4∶1庚烷∶EtOAc)，得到C7固体。收率：6.2g，21.9mmol，84％。LCMS m/z 284.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.64(m，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ2.57，28.27，61.49，80.09，155.52。
C.3-(4-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C8)的制备。将1，2-二溴乙烷(98％，0.031mL，0.35mmol)加到锌粉(98％，354mg，5.3mmol)的THF(15mL)悬浮液中，并将该反应混合物回流加热1小时。冷却至室温后，用三甲硅烷基氯(99％，0.045mL，0.35mmol)处理该反应混合物，并搅拌1小时。此时，滴加入C7(1.0g，3.53mmol)的THF(5mL)溶液。将反应在60℃搅拌1小时，并冷却至室温。加入2-溴-4-甲基吡啶(97％，0.486mL，4.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(99％，82.9mg，0.071mmol)，并将该混合物回流加热1小时，然后在室温搅拌大约18小时。通过Celite(硅藻土)过滤该反应，浓缩滤液，然后用EtOAc和饱和碳酸钠水溶液处理。过滤除去得到的沉淀，用EtOAc洗涤滤饼。将合并的滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化(梯度：1∶4至1∶1EtOAc∶庚烷)，提供C8固体。收率：245mg，0.987mmol，28％。LCMS m/z 249.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.33(s，3H)，3.82(tt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，4.13(m，2H)，4.28(dd，明显的，t，J＝8.7，8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.96，28.36，34.90，54.6(v br)，79.30，122.46，122.88，147.67，149.30，156.38，160.64。
D.化合物C9的制备。将化合物C8(124mg，0.50mmol))与二氯甲烷(2mL)混合，并用三氟乙酸(1mL)处理。在室温搅拌该反应混合物大约18小时，然后真空浓缩，得到化合物C9，其未纯化被用于下一步骤中，假定定量转化率。LCMS m/z 149.1(M+1)。
步骤3.标题化合物1的合成
将化合物C5(114mg，0.333mmol)和化合物C9(74.1mg，0.50mmol)与乙腈(2mL)和甲苯(2mL)混合，并用三乙胺(0.116mL，0.83mmol)处理。将该反应混合物加热至90℃，保持5小时，然后冷却，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：100∶1氯仿∶MeOH)，提供化合物1固体。收率：92mg，0.23mmol，69％。LCMS m/z 395.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.34(s，3H)，2.37(m，2H)，3.44(dd，明显的，t，J＝7，7Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.77(m，3H)，4.14(br d，J＝11.6Hz，2H)，4.83(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，6.99(d，J＝5.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，8.06(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)。
实施例2
6-[环丙基(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-
4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.6-[氯(环丙基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C13)的制备
A.6-(二甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C10)的制备。将二甲氧基乙酸甲酯(19.9g，148mmol)和化合物C2(15.6g，74.2mmol)与分子筛(16g)混合，并用叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，150mL，150mmol)处理该混合物。将该反应混合物加热至回流，保持大约18小时；然后过滤，并将收集的固体用额外的THF冲洗。用乙酸中和合并的滤液，并真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：5％MeOH/氯仿)，得到C10白色固体。收率：9.8g，33mmol，44％。MS(APCI)m/z 295.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(br d，J＝10.5Hz，2H)，2.38(m，2H)，3.48(s，6H)，3.60(dd，J＝11，12，2H)，4.14(br d，J＝11Hz，2H)，4.90(m，1H)，5.22(s，1H)，8.10(s，1H)，9.52(br s，1H)。
B.羟基[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]甲磺酸(C11)的制备。将化合物C10(1.0g，3.4mmol)与盐酸水溶液(1N，10mL)和THF(10mL)混合，并用对甲苯磺酸一水合物(646mg，3.40mmol)处理。将该反应混合物加热至67℃，保持16小时，在此期间，它变成浅黄色溶液。将其冷却至室温，用1N氢氧化钠水溶液调节至pH7。加入亚硫酸氢钠(707mg，6.79mmol)，并在室温搅拌该反应1小时。真空除去溶剂，而后与EtOH共沸三次，提供粗品C11类白色固体，其还含有过量的亚硫酸氢钠和等量的对甲苯磺酸钠盐。该粗品可以在下一个反应中使用。回收率：2.9g，假定定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)，只有产品峰：δ1.84(m，2H)，2.11(m，2H)，3.54(br dd，明显的，t，J＝12，12Hz，2H)，3.98(br dd，J＝11.3，4Hz，2H)，4.38(brs，1H)，4.88(m，1H)，4.93(br s，1H)，6.78(br s，1H)，8.08(s，1H)。
C.6-[环丙基(羟基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C12)的制备。使前述步骤的粗品C11(1.45g，≤1.7mmol)在THF(10mL)成浆，并分批用环丙基溴化镁的THF溶液(0.50M，33.9mL，17mmol)处理。观察到轻微放热，反应变成黄色；将其加热至回流，保持16小时，然后冷却至室温，并用氯化铵水溶液(3M，20mL)淬灭{注意：放热和气体逸出}。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(梯度：二氯甲烷至2.5％MeOH/二氯甲烷)，提供C12浅黄色固体/胶，用1H NMR评价，其被外来的环丙基物质污染。该物质可以在下一步中使用。收率：252mg，＜0.87mmol，＜51％。LCMS m/z 289.3(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，只有产品峰：δ0.56(m，4H)，1.24(m，1H)，1.90(m，2H)，2.36(dddd，J＝12，12，12，4.6Hz，2H)，3.58(dd，J＝12，12Hz，2H)，4.12(br dd，J＝11.7，4Hz，2H)，4.17(d，J＝7.0Hz，1H)，4.81(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，8.04(s，1H)。
D.化合物C13的制备。将C12(252mg，＜0.87mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.08mL，1.0mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。然后将反应物倒入水中，用二氯甲烷提取该混合物。用水洗涤合并的有机层两次，用1N盐酸水溶液洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤，减压除去溶剂，提供残余物，将其用硅胶色谱法纯化(梯度：二氯甲烷至1.5％MeOH/二氯甲烷)，提供C13浅黄色胶。收率：100mg，0.32mmol，19％，三步。LCMS m/z 309.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68(m，2H)，0.79(m，1H)，0.93(m，1H)，1.74(m，1H)，1.95(m，2H)，2.40(m，2H)，3.62(br dd，J＝12，12Hz，2H)，4.16(br d，J＝12Hz，2H)，4.21(d，J＝9.5Hz，1H)，4.86(tt，J＝11.7，4.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，11.00(br s，1H)。
步骤2.标题化合物2的合成
将化合物C13(100mg，0.32mmol)、3-苯氧基氮杂环丁烷(75.6mg，0.407mmol)和三乙胺(0.102mL，0.732mmol)与乙腈(3mL)混合，并加热到回流，保持16小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入水中。将得到的混合物用二氯甲烷提取两次，用水洗涤有机层，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩；通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：2.5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物2。收率：27mg，0.064mmol，20％。LCMS m/z 422.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.46(m，2H)，0.58(m，1H)，0.77(m，1H)，0.86(m，1H)，1.93(m，2H)，2.39(m，2H)，2.63(d，J＝8.9Hz，1H)，3.19(dd，J＝7.6，6.1Hz，1H)，3.52(dd，J＝7.9，6.0Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.83(br dd，J＝7，7Hz，1H)，4.01(br dd，J＝7，7Hz，1H)，4.15(br dd，J＝11.4，4Hz，2H)，4.82(tt，J＝11.8，4.2Hz，1H)，4.85(m，1H)，6.78(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H)，8.07(s，1H)，9.74(br s，1H)。
实施例3
1-环丁基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-
1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.5-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-腈(C14)的制备
将环丁基肼二盐酸盐(11.63g，73.12mmol)的EtOH(110mL)悬浮液在冰浴中冷却，并用固体乙醇钠(9.95g，146mmol)分批处理45分钟，同时保持反应混合物的内部温度在大约0℃。将该混合物在冰浴中额外搅拌一小时，而后用大约1.5小时滴加入(乙氧基亚甲基)丙二腈(8.93g，73.1mmol)的EtOH(70mL)溶液，滴加速度应该保持反应混合物的内部温度在0℃和5℃之间。然后用大约18小时将反应升温至室温，而后将其回流加热1.5小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。用额外的EtOAc提取水层两次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，提供粗品C14，其未纯化被用于下一步骤中。收率：14.1g，＞100％质量回收率。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，2.65(m，2H)，4.25(br s，2H)，4.45(m，1H)，7.5(s，1H)。
步骤2.5-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺(C15)的制备
将粗品C14(14.1g，≤73.12mmol)在冰浴中冷却，并用预先冷却(冰浴)的浓硫酸(55mL)处理。除去冷却浴，搅拌该反应混合物，直到获得溶液为止。在室温下搅拌大约18小时之后，将该反应混合物倒在冰上，将其本身在冰浴中冷却，随后通过加入浓氢氧化铵水溶液将pH值调节至大约11-12。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤三次，然后用二乙醚洗涤三次，提供C15黄色固体。收率：6.0g，33mmol，45％，两步。MS(APCI)m/z 181.2(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.73(m，2H)，2.27(m，2H)，2.44(m，2H)，4.68(m，1H)，6.15(m，2H)，6.6(brs，1H)，7.2(br s，1H)，7.68(s，1H)。
步骤3.乙酸(1S)-2-[(4-氨甲酰基-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基酯(C16)的制备
将乙酸(1S)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯(3.86mL，30.5mmol)慢慢地加到冰冷却下的C15(5.00g，27.7mmol)的无水二
烷(120mL)悬浮液中。在111℃加热该混合物8小时，然后冷却，并在室温搅拌大约18小时。真空浓缩反应，提供C16，其未纯化被用于下一步骤中。
步骤4.1-环丁基-6-[(1S)-1-羟乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C17)的制备
按照实施例1中合成C4的一般方法制备化合物C17，只不过使用C16来代替C3。另外，在这种情况下，通过硅胶色谱法纯化粗品(洗脱剂：50∶1氯仿∶MeOH)，得到C17固体。收率5.70g，24.3mmol，87％。LCMS m/z 235.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.44(m，2H)，2.75(m，2H)，4.26(br s，1H)，4.89(q，J＝6.6Hz，1H)，5.25(m，1H)，8.06(s，1H)，11.07(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.93，22.42，29.84，50.92，67.67，104.42，134.66，151.71，159.25，161.48.
步骤5.(1S)-1-(1-环丁基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基甲磺酸酯(C18)的制备
按照实施例1中合成C5的一般方法制备化合物C18，只不过使用C17代替C4，用0.5％至1％MeOH/氯仿进行色谱法纯化，而不是0％至5％MeOH/二氯甲烷，提供C18固体。收率：6.0g，19.2mmol，79％。LCMS m/z 311.4(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85(d，J＝6.6Hz，3H)，1.93(m，2H)，2.46(m，2H)，2.78(m，2H)，3.23(s，3H)，5.29(m，1H)，5.69(q，J＝6.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.65(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.93，20.39，29.84，38.75，51.07，74.91，104.98，134.71，151.07，155.61，159.27。
步骤6.1-环丁基-6-[(1R)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C19)的制备
将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(2.50g，14.4mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用三氟乙酸(3.7mL，48mmol)处理；在室温搅拌该反应大约18小时。真空除去溶剂，并将残余物与乙腈(20mL)和甲苯(20mL)混合。然后加入细磨的碳酸钾(13.3g，96mmol)，而后加入化合物C18(3.0g，9.6mmol)，并将该混合物加热至90℃，保持5小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应，用水稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(洗脱剂：2％MeOH/氯仿)，提供C19固体。收率：1.95g，6.74mmol，70％。MS(APCI)m/z 287.9(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.44(m，2H)，2.76(m，2H)，3.17(br dd，J＝7，4Hz，1H)，3.28(br dd，J＝7，4Hz，1H)，3.58(m，3H)，4.44(m，1H)，5.28(m，1H)，8.12(s，1H)。
步骤7.标题化合物3的合成
将2-氯嘧啶(79.2mg，0.691mmol))、叔丁醇钾(163mg，1.45mmol)和化合物C19(200mg，0.691mmol)与THF(5mL)混合，并在70℃将该混合物加热8小时。将该反应冷却至室温，真空浓缩；并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：0.5％至1％MeOH/氯仿)，提供3固体。收率：109mg，0.297mmol，43％。LCMS m/z 368.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(v br s，3H)，1.91(m，2H)，2.45(m，2H)，2.76(m，2H)，3.32(v br s，1H)，3.53(v br m，2H)，3.97(vbr s，2H)，5.28(m，2H)，6.99(t，J＝4.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.51(d，J＝5.0Hz，2H)
实施例4
1-异丙基-6-[1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-
4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-腈(C20)的制备
将(乙氧基亚甲基)丙二腈(12.83g，105mmol)和异丙基盐酸肼(11.06g，100mmol)在EtOH(250mL)中混合。滴加入二异丙基乙胺(36.6mL，210mmol)，导致反应混合物的一些变热。在室温搅拌该反应大约18小时。然后真空除去挥发物，并将得到的粘稠黄色油溶解在二氯甲烷中，并加载到硅胶的短柱上。用二氯甲烷(大约300mL)洗脱该柱，而后用EtOAc和己烷的1∶1混合物(大约750mL)洗脱，减压浓缩EtOAc∶己烷洗脱剂，提供C20浅黄色固体。收率：12.1g，80.6mmol，81％。LCMS m/z 151.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，4.41(septet，J＝6.5Hz，1H)，6.52(br s，2H)，7.53(s，1H)。
步骤2.5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(C21)的制备
将化合物C20(4.0g，27mmol)与浓硫酸(大约10mL)混合，并在室温下搅拌2小时。然后将反应物倒在冰上，用浓氢氧化铵水溶液将pH值调节至9，并用二氯甲烷和THF的混合物提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，提供C21。收率：3.02g，18.0mmol，67％。LCMSm/z 169.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，4.39(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，7.69(s，1H)。
步骤3.5-[(2-溴丙酰基)氨基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(C22)的制备
将化合物C21(16.8g，100mmol)溶解在无水DMF(400mL)和三乙胺(30.8mL，221mmol)的混合物中，并在冰浴中冷却至0℃。滴加入2-溴丙酰基溴(43.2g，200mmol)，在0℃搅拌该反应30分钟，然后在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩至大约五分之一的原始体积，并在EtOAc(800mL)和2N盐酸水溶液(800mL)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)、饱和氯化钠水溶液(800mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，提供C22橙色残余物，其未纯化被用于下一步骤中。
步骤4.6-(1-溴乙基)-1-异丙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C23)的制备
将对甲苯磺酸一水合物(9.5g，50mmol)加到粗品C22(得自于前述步骤，≤100mmol)的无水甲苯(800mL)悬浮液中，烧瓶安装有迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)，并将该混合物在回流条件下加热16小时。然后将该反应冷却至室温，并用EtOAc稀释。将得到的混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：100∶1氯仿∶MeOH)，得到C23(被第二种组分污染)米色固体。收率：11.2g，＜39.3mmol，＜39％，两步。LCMS m/z 285.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(只有主要组分)：δ1.45(d，J＝6.7Hz，3H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)，1.99(d，J＝6.8Hz，3H)，4.96(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.13(q，J＝6.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，12.36(br s，1H)。
步骤5.标题化合物4的合成
将3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐(260mg，1.40mmol)、C23(200mg，0.701mmol)和碳酸钾(290mg，2.1mmol)与乙腈(10mL)混合。在室温下搅拌该反应混合物2小时，然后在回流下搅拌3小时。真空浓缩该反应，用水稀释，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残余物在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：200∶1氯仿∶MeOH)，提供4。收率：149mg，0.42mmol，60％。MS(APCI)m/z 354.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)，3.22(br dd，J＝6，7Hz，1H)，3.39(br dd，J＝6.5，6.5Hz，1H)，3.55(q，J＝6.6Hz，1H)，3.87(m，2H)，4.83(m，1H)，5.02(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，6.77(d，J＝7.7Hz，2H)，6.97(m，1H)，7.28(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，8.06(s，1H)，9.85(br s，1H)。
实施例5
2-氟-5-[(1-{1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-
吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苄腈
步骤1.5-[(2-溴丙酰基)氨基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(C24)的制备
将C2(5.0g，23.8mmol)和三乙胺(3.65mL，26.2mmol)的无水DMF(50mL)溶液在冰浴中冷却，并逐滴用2-溴丙酰基溴(5.4g，25mmol)处理。在0℃搅拌该混合物30分钟，加热至室温，在室温下额外搅拌2小时。将反应在EtOAc(200mL)和2N盐酸水溶液(500mL)之间分配；用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，提供粗品C24橙色残余物，其未纯化被用于下一步骤中。
步骤2.6-(1-溴乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C25)的制备
将得自于前述步骤的C24(≤23.8mmol)的甲苯(100mL)悬浮液用对甲苯磺酸(2.3g，11.9mmol)处理，并使用迪安-斯达克榻分水器加热到回流，保持6小时。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，提供残余物，将其用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：100∶1氯仿∶MeOH)。将得到的橙黄色固体经受第二次硅胶柱(洗脱剂100∶1氯仿∶MeOH)，提供C25黄色固体。收率：1.1g，3.36mmol，14％，两步。纯度：85％，LCMS。两种溴同位素的LCMS m/z 327.0，329.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.92(m，2H)，2.06(d，J＝6.3Hz，3H)，2.31(m，2H)，3.63(m，2H)，4.08(m，2H)，4.94(m，1H)，5.09(q，J＝6.6Hz，1H)，8.05(s，1H)。
步骤3.6-[1-(3-羟基氯杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C26)的制备
将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(519mg，3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用三氟乙酸(0.77mL，10mmol)处理，并将得到的混合物在室温下搅拌大约18小时。加入额外的三氟乙酸(0.5mL)加入，并将该反应额外搅拌3小时。减压除去溶剂，将乙腈(40mL)加到残余物中，而后加入固体碳酸钾(2.76g，20mmol)和C25(654mg，2.00mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，然后加热到90℃，保持3小时。将该反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤；将残余的固体用额外的二氯甲烷洗涤。真空浓缩合并的滤液，然后进行硅胶色谱(洗脱剂：40∶1至20∶1氯仿∶MeOH)，提供C26。收率：368mg，1.15mmol，58％。MS(APCI)m/z 320.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.38(dddd，明显的，qd，J＝12，12，12，4.6Hz，2H)，3.17(br s，1H)，3.28(br s，1H)，3.52-3.68(m，5H)，4.14(dd，J＝11.3，3.6Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.85(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，8.10(s，1H)。
步骤4.1-{1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(C27)的制备
将C26(1.34g，4.20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用三乙胺(1.17mL，8.41mmol)处理，而后逐滴用甲磺酰氯(0.49mL，6.3mmol)处理。在室温下搅拌该反应大约18小时，然后加入饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷提取水层两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物两次(梯度：0％至4％MeOH/二氯甲烷)，得到C27固体。收率：1.12g，2.82mmol，67％。LCMSm/z 398.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.29(m，2H)，3.10(s，3H)，3.39(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，3.44(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，3.62(m，3H)，3.76(br dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，3.84(br dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，4.10(br d，J＝11.6Hz，2H)，4.97(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，5.15(m，1H)，8.03(s，1H)。
步骤5.标题化合物5的合成
将化合物C27(50mg，0.13mmol)、2-氟-5-羟基苄腈(34.5mg，0.25mmol)和碳酸钾(52.2mg，0.38mmol)与乙腈(5mL)混合，并在回流条件下将该混合物加热大约18小时。真空除去溶剂，提供残余物，将其用硅胶色谱法纯化(梯度：1％至3％MeOH/二氯甲烷)，提供5固体。收率：19mg，0.043mmol，33％。LCMS m/z439.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.89(m，2H)，2.29(dddd，J＝12，12，12，5Hz，2H)，3.28(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.61(m，3H)，3.86(br dd，J＝7，7Hz，1H)，3.92(br dd，J＝7，7Hz，1H)，4.09(br dd，J＝11.6，3.7Hz，2H)，4.90(m，被水峰遮蔽，假定1H)，4.98(tt，J＝11.6，4.3Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，8.03(s，1H)。
实施例6
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-
二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.甲磺酸(1S)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙酯(C32)的制备
A.5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-腈(C28)的制备。将环戊基肼二盐酸盐(50.9g，0.294mol)的无水EtOH(640mL)溶液冷却至0℃，并以份额形式用乙醇钠(40.0g，0.588mol)处理2小时。在0℃搅拌该混合物45分钟，然后逐滴用(乙氧基亚甲基)丙二腈(35.9g，0.294mol)的EtOH溶液处理1小时。加入之后，在0℃搅拌该反应30分钟，然后用1小时加热至室温。在回流条件下加热该混合物2小时，冷却至室温，真空浓缩，而后将残余物与水混合，并将得到的悬浮液过滤。将收集的固体用水洗涤三次，然后用二乙醚和己烷的1∶1混合物洗涤三次，提供C28米色固体。收率：44.0g，0.250mol，85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69(m，2H)，1.92(m，2H)，2.06(m，4H)，4.34(m，1H)，7.50(s，1H)。
B.5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲酰胺(C29)的制备。在0℃，将化合物C28(44.0g，0.250mol)分批加到浓硫酸(200mL)中。加入完毕后，将反应混合物从0℃加热至室温，并搅拌大约18小时。将反应混合物倒在冰上，而后通过加入浓氢氧化铵水溶液将pH值调到9-10。过滤收集得到的固体，用水洗涤三次，然后用二乙醚和己烷的1∶1混合物洗涤三次，提供C29类白色固体。收率：39.8g，0.205mol，82％。LCMSm/z 195.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，2H)，1.80(m，4H)，1.92(m，2H)，4.52(m，1H)，6.15(s，2H)，6.61(br s，1H)，7.15(brs，1H)，7.62(s，1H)。
C.(1S)-2-[(4-氨甲酰基-1-环戊基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基乙酸酯(C30)的制备。将(1S)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基乙酸酯(12mL，95mmol)慢慢地逐滴加到冰冷却下的C29(16.4g，84.4mmol)的无水1，4-二
烷(200mL)悬浮液中。在0℃搅拌40分钟之后，将反应混合物回流加热2小时。然后将其冷却至室温，真空浓缩，得到C30，其可以直接用于下一步。
D.1-环戊基-6-[(1S)-1-羟乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C31)的制备。将得自于前述步骤的化合物C30(假定84.4mmol)溶解在水(200mL)和THF(20mL)的混合物中。向此溶液中加入碳酸钾(60g，0.43mol)，并将得到的混合物在50℃加热2天。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(2x200mL)提取。将合并的有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供C31褐色固体。收率：17.5g，70.5mmol，84％，2步。LCMS m/z 249.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(m，2H)，1.90(m，4H)，2.06(m，2H)，4.61(q，J＝6.6Hz，1H)，5.13(m，1H)，8.02(s，1H)。
E.C32的制备。将C31(93％纯度，按重量计算，87.74g，328.6mmol)的2-甲基四氢呋喃(408mL)溶液用4-甲基吗啉(54.4mL，495mmol)处理，5分钟之后，用甲磺酰氯(26.7mL，345mmol)处理。使反应温度在25和40℃之间保持3小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，以便除去吗啉盐，并用5-10体积的2-甲基四氢呋喃洗涤滤饼。真空浓缩滤液，然后用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：9∶1EtOAc∶己烷)。将纯级分合并，并浓缩，得到C32淡黄色固体。收率：48.6g，149mmol，45％。将混合馏分合并，浓缩，提供40克残余物，通过用甲基叔丁基醚(100mL)研磨将其纯化，提供额外的C32白色固体。合并收率：79.5g，244mmol，74％。LCMS m/z 325.1(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(m，2H)，1.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.99(m，2H)，2.13(m，4H)，3.23(s，3H)，5.18(m，1H)，5.70(q，J＝6.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，11.04(br s，1H)。
步骤2.二甲磺酸2-氮杂环丁烷-3-基嘧啶(C34)的制备
A.3-嘧啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C33)的制备。将锌粉(150.1g，2.30mol)和分子筛(50g)在反应烧瓶中混合，并在真空条件下燃烧-干燥10分钟。一旦烧瓶已经回到了室温，装入THF(4升)，并加入1，2-二溴乙烷(24.4mL，0.28mol)。将该反应混合物加热至50℃，保持10分钟，然后使其达到室温，此时加入三甲硅烷基氯(33.5mL，0.264mol){注意：稍微放热}。在室温下搅拌该混合物大约18小时。用1.5小时缓慢加入C7(500g，1.77mol)，而后额外搅拌18小时。在单独的烧瓶中，将2-溴嘧啶(253g，1.59mol)与分子筛(85g)在THF(1.3升)中混合，并将该混合物脱气。用四(三苯基膦)钯(0)(32.7g，0.0283mol)处理该混合物，然后加到含有得自于C7的反应混合物的烧瓶中。将反应搅拌25小时，而后通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，然后在饱和碳酸钠水溶液(2L)和EtOAc(2L)之间分配。用EtOAc(2x2L)提取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。将得到的黄色液体残余物用甲基叔丁基醚(500mL)研磨，并过滤除去沉淀。将滤液部分浓缩，导致固体沉淀；此时，将混合物在冰水浴中冷却。然后过滤，提供固体，将其用最低量的冷却的甲基叔丁基醚洗涤，得到C33白色固体，将其直接用于下一步。收率：131g，0.557mol，31％。GCMS m/z 180([M-叔丁基]+1)；136([M-BOC]+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.0(m，1H)，4.3(m，4H)，7.2(t，1H)，8.75(d，2H)。
B.化合物C34的制备。将甲磺酸(108.3mL，1.67mol)加到C33(131g，0.557mol，得自于前述步骤)的二氯甲烷∶二
烷(9∶1比例，1L)的冰冷溶液中。在搅拌下，用大约18小时将该混合物升温至室温。过滤沉淀，并用甲基叔丁基醚洗涤，提供C34白色固体。收率：180g，0.550mol，99％。LCMS m/z 136.2(M+1)。1H NMR(300MHz，D2O)δ2.55(s，6H)，4.33(m，5H)，7.64(t，J＝5.3Hz，1H)，8.90(d，J＝5.2Hz，2H)。13C NMR(75MHz，D2O)δ36.47，38.53，49.98，121.63，158.08，164.37.
步骤3.标题化合物6的合成
将化合物C32(35g，107mmol)和C34(38.62g，118mmol)与乙腈(700mL)混合，用三乙胺(134mL，961mmol)处理该多相反应混合物，并加热到80℃，保持3.5小时。反应变得均匀和浅黄色。在80-90℃的釜温下，蒸馏浓缩产物，直到剩余350-500mL乙腈为止。然后使其冷却至室温，结晶。搅拌该混合物大约18小时，而后过滤，获得6固体。收率：21g，57.5mmol，54％。为了在相似条件下制备6的样品(但进行色谱法，而不是结晶)，通过手性色谱法除去产物的微量对映体，使用Chiralpak AD-H柱(5μm；2.1x25cm；流动相：70∶30二氧化碳∶MeOH；流速65g/min)。化合物6是第二个洗脱的对映体，保留时间大约为3.35分钟。LCMS m/z 366.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.72(m，2H)，1.97(m，2H)，2.11(m，4H)，3.58(m，2H)，3.71(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.00(m，1H)，5.16(m，1H)，7.19(t，J＝4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.72(d，J＝5.0Hz，2H)，9.86(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.07，24.73，32.38，32.45，37.61，56.69，57.69，57.78，65.09，105.09，119.00，134.54，157.11，157.93，160.39，169.82(一个芳族信号没有观察到)。
实施例7
6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.2-氮杂环丁烷-3-基喹啉(C37)的制备
A.2-碘代喹啉(C35)的制备。将2-氯喹啉(8.18g，50.0mmol)、三甲硅烷基氯(98％，6.48mL，50.0mmol)和碘化钠(98％，15.3g，100mmol)与丙腈(50mL)混合，并回流加热大约18小时。然后将反应冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(1N，25mL)淬灭。用EtOAc提取之后，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到C35。收率：5.33g，20.9mmol，42％。LCMS m/z255.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(ddd，J＝8.1，6.9，1.2Hz，1H)，7.75(m，4H)，8.05(br d，J＝8.5Hz，1H)。
B.3-喹啉-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C36)的制备。按照实施例1中合成C8的一般方法制备化合物C36，只不过使用C35代替2-溴-4-甲基吡啶，加入钯催化剂和C35之后，在50℃搅拌该反应18小时。通过硅胶色谱法进行纯化(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，提供C36。收率：1.05g，3.69mmol，47％。LCMS m/z 285.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，4.07(m，1H)，4.30(dd，J＝8.6，5.9Hz，2H)，4.41(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.1，6.9，1.1Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.81(brd，J＝8.1Hz，1H)，8.07(br d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)。
C.C37的制备。将C36(1.0g，3.5mmol)的甲醇化的盐酸(1.25M，50mL，62mmol)溶液在室温下搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物，用6N氢氧化钠水溶液将产物转化为游离碱之后，用二氯甲烷提取。真空除去溶剂，提供C37。收率：310mg，1.68mmol，48％。LCMS m/z185.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，3.91(dd，J＝7.4，7.4Hz，2H)，4.16(m，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，6.9，1.1Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.4，6.9，1.6Hz，1H)，7.96(m，2H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)。
步骤2.标题化合物7的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物7，只不过使用C37代替C9，用0-10％EtOAc/EtOH的梯度进行色谱法，得到7玻璃状物质。收率：480mg，1.11mmol，79％。LCMS m/z 431.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.93(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.39(m，2H)，3.63(m，4H)，3.79(m，1H)，3.87(m，2H)，4.06(m，1H)，4.15(m，2H)，4.86(tt，J＝11.7，4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.1，6.9，1.2Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例8
6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.2-氮杂环丁烷-3-基-6-甲基吡啶(C39)的制备
A.3-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C38)的制备。按照实施例1中合成C8的一般方法制备化合物C38，只不过使用2-溴-6-甲基吡啶代替2-溴-4-甲基吡啶。收率：397mg，1.60mmol，45％。LCMS m/z 249.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.54(s，3H)，3.85(tt，J＝8.8，6.1Hz，1H)，4.13(dd，J＝8.6，6.1Hz，2H)，4.30(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.72，28.65，35.42，55.2(v宽峰)，79.61，118.32，121.61，137.05，156.75，158.39，160.60.
B.化合物C39的制备。按照实施例1中合成C9的一般方法制备化合物C39，只不过使用C38来代替C8。收率：74.1mg，0.50mmol，100％。LCMS m/z 149.1(M+1)。
步骤2.化合物8的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物8，只不过使用C39来代替C9。分离化合物8类白色固体。收率：41mg，0.104mmol，31％。LCMS m/z 395.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.38(m，2H)，2.54(s，3H)，3.45(dd，J＝6.5，6.5Hz，1H)，3.55-3.65(m，4H)，3.72-3.85(m，3H)，4.14(dd，J＝11.4，3.9Hz，2H)，4.84(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)。8.06(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.19，24.54，32.17，36.64，53.69，57.53，58.65，65.16，67.01，105.31，118.39，121.25，134.72，136.64，151.89，157.86，158.08，159.73，160.80。
实施例9
6-{(1R)-1-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷(C40)的制备
将氢氧化钯(500mg)和1-(二苯甲基)-3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷(500mg，1.50mmol)与乙醇(50mL)混合，并在50psi下氢化18小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩真空。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：00∶5∶2氯仿∶MeOH∶浓氢氧化铵水溶液)，提供C40。收率：188mg，1.12mmol，75％。LCMS m/z 168.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(br s，1H)，3.76(m，2H)，3.89(m，2H)，4.91(m，1H)，6.66(m，2H)，6.93(m，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ54.55，70.81，115.43，115.51，115.76，115.99，152.96，156.15，158.53.
步骤2.标题化合物9的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物9，只不过使用C40来代替C9。收率：258mg，0.624mmol，85％。LCMS m/z 414.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.37(m，2H)，3.23(br s，1H)，3.40(m，1H)，3.61(m，3H)，3.88(br s，2H)，4.14(dd，J＝11.5，4.0Hz，2H)，4.75-4.88(m，2H)，6.71(m，2H)，6.97(m，2H)，8.06(s，1H)。对该物质(80％ee)进行色谱法，使用Chiralpak AS-H柱(洗脱剂：85∶15二氧化碳∶MeOH)，而后进行硅胶色谱法纯化(洗脱剂：100∶1氯仿∶MeOH)，提供纯对映体9。收率：102mg。对映体过量：100％；LCMS和1H NMR基本上不变。
实施例10
6-{(1R)-1-[3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.2-氮杂环丁烷-3-基-5-氯嘧啶(C42)的制备
A.3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C41)的制备。按照实施例1中合成C8的一般方法制备化合物C41，只不过使用5-氯-2-碘嘧啶代替2-溴-4-甲基吡啶，在室温下进行该反应，并使用1∶4EtOAc∶庚烷进行色谱法纯化。收率：1.13g，4.19mmol，42％。LCMSm/z 270.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，4.00(tt，J＝8.8，6.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，4.31(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，8.66(s，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ28.32，35.59，54.0(br)，79.48，129.47，155.69，156.32，168.01。
B.化合物C42的合成。按照实施例1中合成C9的一般方法制备化合物C42，只不过使用C41来代替C8。收率：170mg，1.00mmol，100％。LCMS m/z 170.1(M+1)。
步骤2.标题化合物10的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物10，只不过使用C42来代替C9。收率：240mg，0.577mmol，86％。LCMS m/z 416.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.38(m，2H)，3.52-3.64(m，4H)，3.68(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝7.7，7.7Hz，2H)，3.99(m，1H)，4.14(dd，J＝11.3，4.0Hz，2H)，4.83(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.67(s，2H)，9.9(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.02，32.18，37.06，53.76，56.80，57.83，65.02，67.03，105.32，129.44，134.74，151.88，155.60，157.81，160.52，167.62。
实施例11
6-[(1R)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-
4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.3-苯基氮杂环丁烷(C43)的制备
按照实施例9中合成C40的一般方法制备化合物C43，只不过使用1-(二苯甲基)-3-苯基氮杂环丁烷(参见M.C.Hillier & C-y.Chen，J.Organic Chem.2006，71，7885-7887)代替1-(二苯甲基)-3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷，进行硅胶色谱，用100∶5∶1氯仿∶MeOH∶浓氢氧化铵水溶液作为洗脱剂。收率：427mg(含有一些杂质)，＜3.21mmol，＜19％。LCMS m/z 134.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，只有产品峰：δ4.02(m，2H)，4.11(m，3H)，7.29(m，5H)。
步骤2.标题化合物11的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物11，只不过使用C43代替C9，进行色谱法纯化，用200∶1氯仿∶MeOH作为洗脱剂。收率：485mg，1.28mmol，67％。对映体过量：89.5％。LCMS m/z 380.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.92(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.39(m，2H)，3.25(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，3.51(q，J＝6.7Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.79(m，3H)，4.15(br dd，J＝11.5，3.4Hz，2H)，4.84(tt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，7.23-7.37(m，5H)，8.07(s，1H)，9.87(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.23，32.17，34.96，53.72，59.03，60.24，65.43，67.01，105.31，126.80，128.56，134.74，141.41，151.83，157.78，160.56(一个芳族信号没有观察到)。对该物质进行手性色谱法(柱：Chiralpak AD-H，2.1x25cm；流动相：85∶15二氧化碳∶MeOH；流速65g/min)，提供纯对映体11。收率：333mg。对映体过量：100％；LCMS和1H NMR基本上不变。
实施例12
6-[(1R)-1-(3-吡嗪-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.2-氮杂环丁烷-3-基吡嗪(C45)的制备
A.3-吡嗪-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C44)的制备。按照实施例1中合成C8的一般方法制备化合物C44，只不过使用2-碘代吡嗪代替2-溴-4-甲基吡啶。收率：360mg，1.53mmol，43％。LCMS m/z 236.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，3.91(tt，J＝8.7，5.9Hz，1H)，4.18(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，4.32(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ28.35，32.59，54.55(br)，79.63，143.17，143.70，144.52，156.30(一个低磁场信号没有观察到)。
B.C45的制备。按照实施例1中合成C9的一般方法制备化合物C45，只不过使用C44来代替C8。收率：67.6mg，0.500mmol，100％。LCMS m/z 136.1(M+1)。
步骤2.标题化合物12的合成
按照实施例1中合成1的一般方法制备化合物12，只不过使用C45代替C9，进行色谱法纯化，用200∶1，然后100∶1的氯仿∶MeOH作为洗脱剂。MS(APCI)m/z 382.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.90(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.36(m，2H)，3.50(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，3.56-3.67(m，4H)，3.81(m，2H)，3.93(m，1H)，4.13(br dd，J＝11.5，3.6Hz，2H)，4.84(tt，J＝11.7，4.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ17.92，32.15，34.10，53.73，56.95，58.35，64.93，66.98，105.25，134.69，143.10，143.93，144.23，151.79，155.54，157.98，160.19。
实施例13
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-
1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1.1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(C46)的制备
按照实施例3中合成C19的一般方法制备化合物C46，只不过使用C32来代替C18。收率：2.0g，6.6mmol，69％。MS(APCI)m/z302.0(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71(m，2H)，1.97(m，2H)，2.10(m，4H)，3.18(m，1H)，3.28(m，1H)，3.51-3.65(m，3H)，4.44(m，1H)，5.17(m，1H)，8.09(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.25，24.69，32.41，57.75，61.87，62.15，62.57，64.63，104.92，134.62，152.11，159.04，160.41。
步骤2.标题化合物13的合成
按照实施例3中合成3的一般方法制备化合物13，只不过使用C46来代替C19。收率：130mg，0.34mmol，21％。LCMS m/z 382.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.70(m，2H)，1.94(m，2H)，2.08(m，4H)，3.25(br s，1H)，3.42(br s，1H)，3.56(brs，1H)，3.92(br s，2H)，5.15(m，1H)，5.27(m，1H)，6.96(t，J＝4.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，2H)，9.89(br s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.02，24.68，32.36，57.71，58.44，60.22，65.14(br)，65.31，105.02，115.58，134.51，151.93，157.89，159.38，163.99(一个芳族信号没有观察到)。
对该物质(85％ee)进行色谱法，使用Chiralpak AS-H柱(洗脱剂：90∶10二氧化碳∶MeOH)，而后进行硅胶色谱法纯化(洗脱剂：100∶1氯仿∶MeOH)，提供纯对映体13。收率：68mg。LCMS m/z 382.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(br s，3H)，1.72(m，2H)，1.96(m，2H)，2.10(m，4H)，3.30(br s，1H)，3.47(br s，1H)，3.60(br s，1H)，3.96(br s，2H)，5.16(m，1H)，5.29(m，1H)，6.98(t，J＝4.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，9.87(br s，1H)。
其它实施例
按照下列方法制备用于合成不可商购的实施例14-87化合物(如下面表2所示)的侧链：
制备例1
3-(4-三氟甲基苯氧基)氮杂环丁烷的制备
A.1，1-二苯基甲胺(C47)的制备。将二苯酮(250g，1.37mol)、甲酰胺(250mL)和85％甲酸(31.5mL)的混合物加热至190℃，保持3小时。将反应混合物冷却至140℃，并倒入冷水(1.2L)中。过滤收集得到的沉淀，向其中加入浓盐酸水溶液(600mL)，并在强烈搅拌下将该反应混合物回流加热。过滤收集盐酸盐，用水洗涤，然后用二乙醚洗涤。用2.5N氢氧化钠水溶液处理白色晶体，并用二乙醚提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。减压蒸馏粗品，得到C47无色油。收率：227.5g，1.24mol，90％。
B.1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(C48)的制备。将2-(氯甲基)氧杂环丙烷(260g，2.81mol)和C47(500g，2.73mol)的MeOH(1L)溶液回流加热4天。减压除去溶剂，提供白色沉淀，过滤收集。用丙酮洗涤固体，干燥，提供C48，其未进一步纯化被用于下一步骤中。
C.1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(C49)的制备。在0℃，将甲磺酰氯(180g，1.57mol)加到C48(360g，1.31mol)和三乙胺(330g，3.26mol)的二氯甲烷(3升)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到C49。收率：360g，1.14mol，87％。
D.1-(二苯甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷(C50)的制备。向C49(317g，1.0mol)的乙腈(1.5升)溶液中加入4-(三氟甲基)酚(194.4g，1.2mol)和碳酸钾(165.6g，1.2mol)。将该反应混合物回流加热大约20小时，然后过滤该混合物，并真空浓缩。加入二氯甲烷(800mL)，用水洗涤有机相，过滤，真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：5∶1己烷∶二乙醚)，提供C50。收率：373g，0.97mol，97％。
E.化合物P1的制备。向C50(191g，0.50mol)的MeOH(2L)溶液中加入10％氢氧化钯/碳(9.6g)，并将该悬浮液在45psi下、在60℃氢化大约18小时。过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到P1，其未进一步纯化被用于下一步骤中。收率：86.6g，0.40mol，80％。LCMS m/z 218.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(m，2H)，3.96(m，2H)，4.99(m，1H)，6.77(d，2H)，7.50(m，2H)。
制备例2
3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁烷的制备
A.1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(C48)的制备。按照制备例1中所描述的方法制备化合物C48，只不过使用1，3-二氯丙-2-醇代替2-(氯甲基)氧杂环丙烷。收率：4321g，15.7mol，48％。
B.1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(C49)的制备。按照制备例1所描述的方法制备化合物C49，得到C49黄色固体。收率：303g，0.96mol，91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91(s，3H)，3.13(m，2H)，3.55(m，2H)，4.31(s，1H)，4.02(m，1H)，7.14(m，2H)，7.20(m，4H)，7.31(m，4H)。
C.3-(3-氯苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(C51)的制备。在0℃，向氢化钠(60％，分散在油中，25.2g，0.63mol)的DMF(1.5L)搅拌悬浮液中加入3-氯酚(70.88g，0.63mol)。加入完毕后，搅拌该反应混合物1小时，然后一次加入C49(200g，0.63mol)。将该反应回流加热3小时，用水稀释，用EtOAc(3x1L)提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：石油醚)，得到C51浅黄色固体。收率：123g，0.35mol，51％。
D.化合物P2的制备。在室温下，向C51(200g，0.569mol)的二氯甲烷(2L)溶液中逐滴加入2-氯乙基氯甲酸酯(75mL，0.726mol)。加入完毕后，搅拌该反应混合物4小时，并浓缩至干。将残余物溶解在MeOH(2L)中，并将该反应混合物回流加热3小时。真空浓缩该混合物，加入二乙醚(500mL)；将得到的沉淀过滤，得到P2白色固体。收率：60g，0.27mol，44.5％。LCMS m/z 184.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(m，2H)，4.43(m，2H)，5.15(m，1H)，6.85(m，1H)，6.97(s，1H)，7.08(m，1H)，7.32(m，1H)，9.58(br s，2H)。
制备例3
3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁烷的制备
A.3-(3-氟苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(C52)的制备。按照制备例2中合成C51所描述的方法制备化合物C52，只不过使用3-氟苯酚来代替3-氯酚。收率：9.5g，28.5mmol，85％。该物质未额外纯化被用于下一步骤中。
B.化合物P3的制备。向C52(5g，15mmol)的乙醇(50mL)搅拌溶液中加入甲酸铵(4.2g，75mmol)，而后加入10％钯/碳(1g)，并将得到的悬浮液回流加热6小时。然后通过硅藻土过滤除去催化剂，用EtOH洗涤固体。将合并的滤液真空浓缩，提供残余物，用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc∶己烷)，得到P3游离碱。通过在0℃、在乙醇化的盐酸中搅拌，将其转变为盐酸盐。1小时之后，减压除去溶剂，并将获得的残余物搅拌，用二乙醚洗涤，得到P3类白色固体。收率：1.5g，9.0mmol，50％。M.P.104-106℃。MS m/z 168(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(br s，2H)，4.42(br s，2H)，5.05-5.11(m，1H)，6.71-6.74(dd，J＝2.2，2.2Hz，1H)，6.76-6.80(m，1H)，6.82-6.87(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，9.61(br s，2H)。
制备例4
2-氮杂环丁烷-3-基吡啶二盐酸盐的制备
A.3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C53)的制备。按照实施例1中制备C8所描述的方法制备化合物C53，只不过使用2-溴吡啶代替2-溴-4-甲基吡啶。收率：15.7g，67mmol，67％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.87-4.04(m，3H)，4.15-4.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.74(dd，J＝6，6Hz，1H)，8.59(d，J＝4Hz，1H)。
B.化合物P4的制备。将盐酸的二烷(4M，67mL，0.27mol)溶液加到C53(15.7g，67mmol)的MeOH(600mL)溶液中。将反应混合物在40-50℃搅拌1小时，而后真空浓缩。用MeOH将残余物重结晶，得到P4。收率：11.2g，54.1mmol，80％。MS(APCI)m/z 135.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.26-4.31(m，4H)，4.48-4.57(m，1H)，7.77(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，8.06(d，J＝7.1Hz，1H)，8.36(dd，1H，J＝7，7.1Hz)，8.76(d，J＝7Hz，1H)，9.57(s，1H)，9.89(s，1H)。
制备例5
4-氮杂环丁烷-3-基吡啶二盐酸盐的制备
按照制备例4中合成P4所描述的一般方法制备化合物P5。滤出得到的沉淀，用MeOH/THF混合物重结晶，提供二盐酸盐P5。收率：6.6g，31.9mmol，68％。MS(APCI)m/z 135.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.1-4.2(m，2H)，4.27-4.45(m，3H)，8.1(d，J＝6.6Hz，2H)，8.91(d，J＝6Hz，2H)，9.66(br s，1H)，9.82(br s，1H)。
制备例6
3-氮杂环丁烷-3-基吡啶二盐酸盐的制备
按照制备例4中合成P4所描述的一般方法制备化合物P6，提供二盐酸盐P6。收率：8g，38.6mmol，53％。MS(APCI)m/z 135.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.13-4.22(m，2H)，4.26-4.36(m，3H)，8.00(dd，J＝6.1，6.1Hz，1H)，8.65(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.52(br s，1H)，9.74(br s，1H)。
制备例7
5-氮杂环丁烷-3-基嘧啶二盐酸盐的制备
按照制备例4中合成P4所描述的一般方法制备化合物P7，提供二盐酸盐P7。收率：5.2g，25mmol，39％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ4.15-4.22(m，3H)，4.24-4.30(m，2H)，9.02(s，2H)，9.17(s，1H)，9.41-9.57(s，1H)，9.59-9.75(s，1H)。
制备例8
3-氮杂环丁烷-3-基哒嗪二盐酸盐的制备
A.3-哒嗪-3-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C54)的制备。按照实施例1中合成C8所描述的方法制备化合物C54，只不过使用3-氯哒嗪代替2-溴-4-甲基吡啶。收率：5g，18.5mmol，10％。
B.化合物P8的制备。按照制备例4中所描述的方法制备化合物P8，只不过使用C54来代替C53。收率：3.7g，15.3mmol，54％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.13-4.22(m，2H)，4.26-4.36(m，3H)，8.00(dd，J＝6，6Hz，1H)，8.65(d，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.52(br s，1H)，9.74(br s，1H)。
制备例9
4-氮杂环丁烷-3-基嘧啶三(三氟乙酸盐)的制备
A.3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C55)的制备。向1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(22.3g，0.111mol)的THF(250mL)溶液中分批加入1，3-二环己基碳二亚胺(24.4g，0.150mol)。在室温下搅拌该反应混合物1.5小时，而后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(15.0g，0.154mol)在乙腈(300mL)和三乙胺(22.6mL，0.162mol)混合物中的悬浮液。在室温下搅拌得到的混合物24小时，而后真空浓缩反应。将残余物是接纳在水(300mL)和EtOAc(800mL)中，分离有机层，用5％柠檬酸水溶液(2×200mL)、水(2×150mL)和饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤，而后用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到C55浅黄色油。收率：28.15g，0.12mol，100％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12-4.09(m，2H)，4.03-3.99(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.63(s，3H)，3.17(s，3H)，1.40(s，9H)。
B.3-乙酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C56)的制备。用40分钟将C55(27.1g，0.111mol)的THF(200mL)溶液逐滴加到1.4M甲基溴化镁在THF和甲苯(25∶75)(99.0mL，0.139mol)混合物中的溶液中，同时反应温度保持在大约0℃。加入完毕后，在10-15℃搅拌该混合物2小时，而后在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％柠檬酸水溶液(150mL)淬灭。分离有机层，用EtOAc(2×300mL)提取水层。用饱和氯化钠水溶液(2×250mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到残余物，将其用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，得到C56。收率：20.6g，0.10mol，93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04-4.02(m，4H)，3.43-3.35(m，1H)，2.16(s，3H)，1.42(s，9H)。
C.3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C57)的制备。将C56(20.6g，0.103mol)的DMF二甲基乙缩醛溶液回流加热45小时。蒸发该反应混合物，并与甲苯(2×200mL)共沸，得到C57，其不用额外纯化就可以用于下一步。收率：28.0g，0.11mol，＞100％。
D.3-嘧啶-4-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C58)的制备。将甲脒盐酸盐(4.96g，0.062mol)和C57的MeOH(75mL)溶液顺序加到甲醇钠(3.33g，0.062mol)的MeOH(75mL)溶液中。将该反应混合物回流加热50小时，把溶剂换成二
烷，并将该混合物另外回流加热40小时。此时，真空除去溶剂，用水(150mL)和EtOAc(250mL)处理残余物。分离有机层，用EtOAc(2×250mL)提取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：EtOAc)，得到C58。收率：2.0g，8.5mmol，21％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，4.21-4.17(m，2H)，4.02-3.98(m，2H)，3.96-3.88(m，1H)，1.39(s，9H)。
E.化合物P9的制备。将三氟乙酸(9.9mL，14.7g，0.13mol)加到C58(1.9g，8mmol)的二氯甲烷(10mL)0-5℃溶液中。在冷却下搅拌该反应混合物30分钟，而后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并将得到的残余物与二氯甲烷(5×50mL)和MeOH(5×50mL)共沸，得到P9褐色浆液。收率：2.42g，7.9mmol，99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(br s，1H)，9.00(br s，1H)，9.24(d，J＝1.2Hz，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，4.33-4.19(m，5H)。
制备例10
4-氮杂环丁烷-3-基-2-甲基嘧啶三(三氟乙酸盐)的制备
按照制备例9中所描述的一般方法制备化合物P10，提供P10白色固体。收率：20.8g，42.2mmol，96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.29(br s，2H)，9.15(br s，1H)，8.83(br s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(d，J＝5.1Hz，1H)，4.29-4.15(m，5H)，2.65(s，3H)。
制备例11
2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]嘧啶三氟乙酸盐的制备
A.(3S)-3-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(C59)的制备。向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(990mg，5.29mmol)的THF(10mL)溶液中慢慢地加入叔丁醇钾(593mg，5.29mmol)。搅拌该反应混合物30分钟，而后加入2-氯嘧啶(606mg，5.29mmol)。在室温下搅拌该混合物，并通过薄层色谱法监测。减压除去溶剂，用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物。分离有机层，用EtOAc提取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至100％EtOAc/己烷)，得到C59。收率：1.29g，4.9mmol，92％。LCMS m/z 266.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.10-2.25(m，2H)，3.50-3.64(m，4H)，5.51(m，1H)，6.93(m，1H)，8.50(m，2H)。
B.化合物P11的制备。将C59(1.29g，4.85mmol)和三氟乙酸(5mL)的混合物在二氯乙烷(15mL)中、在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，高真空干燥产物，得到三氟乙酸盐P11，其不用额外纯化就可以用于下一步。LCMS m/z 166.2(M+1)。以同样的方式，使用(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯作为起始原料，可以制备P11的(R)-对映体。
制备例12
2-氮杂环丁烷-3-基-5-甲基嘧啶二盐酸盐的制备
A.2-氯-5-甲基嘧啶(C60)的制备。将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(50g，0.31mol)、水(500mL)和锌粉(50g，0.94mol)的混合物回流加热过夜。过滤反应混合物，用二氯甲烷(3x 500mL)提取滤液。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用石油醚将残余物重结晶，得到化合物C60白色固体。收率：27.9g，0.22mol，75％。LCMSm/z 129.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，8.40(s，2H)。
B.2-碘代-5-甲基嘧啶(C61)的制备。将冷却至0℃的氢碘酸(13mL)加到C60(2.0g，15.6mmol)中，并在0℃搅拌该反应混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用硫代硫酸钠处理。用EtOAc提取水层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至100％EtOAc/庚烷)，得到C61白色粉末。收率：1.54g，6.99mmol，45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，8.29(s，2H)。
C.3-(5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C62)的制备。按照实施例1中合成C8所描述的方法制备化合物C62，只不过使用2-碘代-5-甲基嘧啶C61代替2-溴-4-甲基吡啶。收率：1.01g，4.05mmol，81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.37(s，3H)，4.25(m，3H)，4.33(m，2H)，8.78(s，2H)。
D.化合物P12的制备。向C62(469mg，1.88mmol)的丙-2-醇溶液中加入盐酸的丙-2-醇(1N，0.376mL，3.76mmol)溶液，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释残余物，并用氢氧化钠水溶液(6N，0.625mL，3.76mmol)处理。倾析有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的固体用二氯甲烷(1mL)和二乙醚(10mL)的混合物研磨，过滤，用二乙醚洗涤，得到P12。收率：203mg，1.36mmol，72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，4.18-4.23(m，5H)，8.66(s，2H)。
制备例13
2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶的制备
A.按照下列文献所描述的方法制备2-(氯甲基)嘧啶(C63)：M.G.N.Russel & R.W.Carling，J.Med.Chem.，2005，48，1367-1383和Y.Todoroki & M..Sawada，Bioorganic & Med.Chem.，2004，13，363-386。
B.三苯基(嘧啶-2-基甲基)氯化磷(C64)的制备。向C63(8g，48.5mol)的苯(80mL)溶液中加入三苯基膦(12.7g，48.5mol)，并将该混合物回流加热大约24小时。将该反应混合物冷却至室温之后，将得到的固体过滤，并用苯(80mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到C64。收率：17.1g，48.2mol，99％。LCMS(ES+)m/z 355.2(M+)。
C.3-(嘧啶-2-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C65)的制备。将C64(900mg，2.3mmol)和叔丁醇钠(221mg，2.3mmol)的混合物在二甲亚砜(20mL)中、在室温下搅拌1小时，而后加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(473mg，2.76mmol)。搅拌该反应混合物大约18小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(25mL)处理。搅拌该混合物10分钟，倾析有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物预吸附到硅胶上，并通过色谱法纯化，得到C65。收率：460mg，1.86mmol，80％。LCMS(ES+)m/z 248.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，4.67(s，2H)，4.94(m，2H)，6.44(br s，1H)，7.03(t，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.0Hz，2H)。
D.3-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C66)的制备。向哌啶(1.27g，14.9mmol)和甲酸(1.59mL，14.9mmol)的EtOH(50mL)的混合物中加入C65(3.5g，14.2mmol)和钯(10％重量，在碳上，350mg)。将反应混合物加热至78℃，保持5小时，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。将残余物预吸附到硅胶上，并通过色谱法纯化(梯度：庚烷∶EtOAc)，得到C66。收率：3.23g，13.0mmol，92％。LCMS(ES+)m/z250.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.09(m，1H)，3.24(d，J＝7.7Hz，2H)，3.72(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，4.07(dd，J＝8.5，8.5Hz，2H)，7.13(t，J＝4.9Hz，1H)，8.63(d，J＝5Hz，2H)。
E.化合物P13的制备。按照制备例11中合成P11所描述的方法制备P13，只不过使用C66来代替C59。化合物P13未额外纯化被用于下一步骤中。
制备例14
2-吡咯烷-3-基-嘧啶的制备
A.2-乙烯基嘧啶(C67)的制备。将叔丁醇钠(1.22g，12.7mmol)加到C64(4.5g，12.7mmol)的THF(13mL)溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物2小时。加入甲醛甲醛水溶液(37％，2.8mL，38mmol)，并额外搅拌该混合物18小时。将反应混合物预吸附到硅胶上，并通过色谱法纯化两次(洗脱剂：二乙醚)，得到C67。收率：950mg，8.96mmol，71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(dd，J＝10.6，2.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝17.4，2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.4，10.6Hz，1H)，7.11(t，J＝4.9Hz，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，2H)。
B.2-(1-苄基吡咯烷-3-基)嘧啶(C68)的制备。向C67(888mg，8.37mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.19mL，2.51mmol)，而后逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲硅烷基甲基)苄胺(2.58g，10.9mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。在室温下搅拌该反应混合物大约18小时。将反应混合物预先吸附到硅胶上，通过色谱法纯化(梯度：二氯甲烷∶MeOH)，得到C68。收率：1.37g，5.73mmol，68％。LCMS(ES+)m/z 240.4(M+1)。
C.2-吡咯烷-3-基-嘧啶(P14)的制备。向甲酸铵(166mg，2.51mmol)的MeOH(8mL)混合物中加入C68(600mg，2.51mmol)的EtOH(2mL)溶液和钯/碳(10％，60mg)。将该反应加热至60℃，保持46小时，而后在室温下保持24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并将滤液预先吸附在硅胶上。通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷∶EtOAc)，得到P14。收率：120mg，0.80mmol，32％。通过1H NMR评价，该物质不是纯物质，但不用额外纯化就可以使用。
制备例15
2-氮杂环丁烷-3-基-4，6-二甲基吡啶的制备
按照制备例12中合成P12所描述的一般方法制备化合物P15，只不过使用2-氯-4，6-二甲基吡啶(按照G.Vlad&I.T.Horvath，J.OrganicChem.，2002，67，6550-6552所描述的2-氯-4，6-二甲基吡啶的合成方法)来代替2-氯-5-甲基嘧啶，提供P15。收率：345mg，2.11mmol，43％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.44(s，6H)，4.00(m，2H)，4.14(m，3H)，7.12(s，1H)。
制备例16
2-氮杂环丁烷-3-基-5-环丙基嘧啶的制备
A.2-氯-5-环丙基嘧啶(C69)的制备。按照下列文献所描述的方法，由5-溴-2-氯嘧啶制备化合物C69：D.J.Wallace & C-y.Chen，Tetrah edron Letters，2002，43，6987-6990。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(m，2H)，1.14(m，2H)，1.87(m，1H)，8.36(s，2H)。
B.2-氮杂环丁烷-3-基-5-环丙基嘧啶(P16)的制备。按照制备例12中P12的合成所描述的一般方法制备化合物P16，只不过使用2-氯-5-环丙基嘧啶C69代替2-氯-5-甲基嘧啶。收率：303mg，1.73mmol，59％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.82(m，2H)，1.10(m，2H)，1.96(m，1H)，4.2-4.3(br m，5H)，8.55(s，2H)。
制备例17
2-氮杂环丁烷-3-基-4-甲基嘧啶的制备
按照制备例51中合成P12所描述的一般方法制备化合物P17，只不过使用2-氯-4-甲基嘧啶(按照D.B.Harden & M.J.Mokrosz，J.Organic Chem.，1998，53，4137-4140所描述的2-氯-4-甲基嘧啶的合成方法)来代替2-氯-5-甲基嘧啶，提供P17。收率：647mg，4.34mmol，87％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.52(s，3H)，4.0(m，2H)，4.12(m，2H)，4.18(m，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)。
制备例18
5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-甲基吡啶的制备
A.按照下列文献所描述的方法制备叔丁基-3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(C70)：W.A.Slusarchyk & S.A.Bolton，Bioorganic & Med.Chem.Letters，2002，12，3235-3238。
B.{[1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}(碘代)锌(C71)的制备。在氩气氛围中，将锌粉(116.5g，1.78mol)悬浮在二甲基乙酰胺(300mL)中。加入三甲硅烷基氯和1，2-二溴乙烷(7∶5v/v，34.5mL)的混合物，并搅拌该混合物20分钟。在水冷下，加入C70(426.8g，1.437mol)的二甲基乙酰胺(650mL)溶液，并搅拌该反应混合物过夜。将得到的化合物C71的溶液浓缩为大约1mol/L，并且将其用于下一步骤中。
C.3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C72)的制备。将5-溴-2-甲基吡啶(25g，0.145mol)溶解在二甲基乙酰胺(150mL)中，并将该溶液脱气。在氩气氛围中，向该溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(5g，4.4mmol)、碘化亚铜(1.7g，8.7mmol)和化合物C71的1mol/L溶液(170mL)。在50℃搅拌该反应混合物12小时；在这个时候，观察到催化剂的部分分解，加入额外量的四(三苯基膦)钯(0)(5g，4.4mmol)和碘化亚铜(0.9g，4.7mmol)。在50℃搅拌该反应混合物48小时，冷却，并倒入饱和氯化铵水溶液(600mL)和二乙醚(600mL)的混合物中。将得到的混合物搅拌30分钟，通过硅藻土层过滤，除去不溶性杂质。分离有机层，用二乙醚(4×300mL)提取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：EtOAc)，得到C72。收率：27.9g，0.106mol，73％。
D.化合物P18的制备。在0℃，将化合物C72(27.9g，0.106mol)溶解在三氟乙酸(100mL)中，并在此温度下搅拌该反应混合物2小时，而后蒸发。将残余物与苯共沸，并用30％碳酸钾溶液处理得到的三氟乙酸盐，用二氯甲烷提取游离碱产物若干次。将合并的有机提取物蒸发，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶MeOH∶氨)，得到化合物P18。收率：3.8g，0.024mol，23％。LCMS m/z 163.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.79(m，3H)，2.93(m，1H)，3.23(m，2H)，3.44(m，2H)，7.12(d，1H)，7.45(dd，1H)，8.26(d，1H)。
制备例19
4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苄腈盐酸盐的制备
按照制备例1中C50的合成所描述的一般方法制备化合物P19，只不过使用4-羟基苄腈来代替4-(三氟甲基)酚。如制备2中的P2的制备所述，进行最终脱保护步骤，得到P19白色固体。收率：34.9g，0.166mmol，71％。熔点：88-90℃。
制备例20
3-(4-甲基苯氧基)氮杂环丁烷的制备
按照制备例1中P1的合成所描述的一般方法制备化合物P20，只不过使用4-甲酚来代替4-(三氟甲基)酚，得到P20黄色油。收率：3.6g，0.02mol，69％。LCMS m/z 164.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.48(m，2H)，3.72(m，2H)，4.89(m，1H)，6.67(d，2H)，7.06(d，2H)。
制备例21
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶的制备
A.3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C73)的制备。按照实施例3的制备中所描述的最后一步的方法，由3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯制备化合物C73，得到C73。收率：578mg，2.31mmol，80％。LCMS(ESI)m/z 251.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，3.96(m，2H)，4.30(m，2H)，5.30(m，1H)，6.75(m，1H)，6.87(m，1H)，7.57(m，1H)，8.08(m，1H)。
B.化合物P21的制备。如实施例3中C19的制备中3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯所描述的方法，用三氟乙酸将C73脱保护，制备化合物P21，而后用于偶合步骤。
制备例22
3-(吡嗪-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
按照制备例21中P21的合成所描述的一般方法制备化合物P22，使用2-氯吡嗪代替2-溴吡啶，得到P22。LCMS(ESI)m/z 252.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，3.97(m，2H)，4.32(m，2H)，5.30(m，1H)，8.03(dd，J＝2.5，1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H)。如实施例3中C19的制备中3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯所描述的方法，用三氟乙酸将P22脱保护，制备化合物P22，而后用于偶合步骤。
制备例23
3-(嘧啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
按照制备例21中P21的制备所描述的一般方法制备化合物P23，只不过使用2-氯嘧啶代替2-溴吡啶，得到P23。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，4.02(m，2H)，4.30(m，2H)，5.29(m，1H)，6.97(t，J＝4.9Hz，1H)，8.50(d，J＝4.9Hz，2H)。如实施例3中C19的制备中3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯所描述的方法，用三氟乙酸将化合物P23脱保护，而后用于偶合步骤。
制备例24
3-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
按照P21的制备中所描述的一般方法制备化合物P24，只不过使用2-氯-4，6-二甲基吡啶代替2-溴吡啶，得到P24。LCMS(ESI)m/z 280.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.34(s，6H)，3.96(m，2H)，4.25(m，2H)，5.26(m，1H)，6.66(s，1H)。如实施例3中C19的制备中3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯所描述的方法，用三氟乙酸将化合物P24脱保护，而后用于偶合步骤。
制备例25
3-苄基氮杂环丁烷-3-醇的制备
A.1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-酮(C74)的制备。在0℃，向吡啶三氧化硫(29.95g，188mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入三乙胺(26.2mL)和C48(15.0g，62.7mmol)(在DMSO(50mL)中)。5分钟之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时。用饱和氯化钠水溶液淬灭该反应，用EtOH提取；用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：1∶1∶100∶200MeOH∶三乙胺∶EtOAc∶己烷)，得到C74黄色固体。收率：12.2g，51.4mmol，82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，4H)，4.61(s，1H)，7.23(m，2H)，7.32(m，4H)，7.49(m，4H)。
B.3-苄基-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-醇(C75)的制备。在-78℃，向C74(5.8g，24.4mmol)的无水二乙醚(200mL)溶液中加入氯化苄基镁(1.0M，24.4mL，24.4mmol)。将该混合物逐渐地加热至室温，搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，用水淬灭，并通过硅藻土过滤。用EtOAc提取滤液，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：1∶9EtOAc∶己烷)，得到C75白色固体。收率：3.0g，9.1mmol，37％。
C.3-苄基氮杂环丁烷-3-醇(P25)的制备。按照制备例1中P1的制备所描述的方法制备化合物P25，只不过使用C75来代替C50。MS m/z164.1(M+1)。
制备例26
3-苄基-3-氟氮杂环丁烷的制备
A.3-苄基-1-(二苯甲基)-3-氟氮杂环丁烷(C76)的制备。在-78℃，向C75(0.64g，1.95mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.51mL，3.89mmol)。将该混合物慢慢地加热至室温，并搅拌2小时。用EtOAc稀释该反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：1∶9EtOAc∶己烷)，得到C76黄色油。收率：0.52g，1.57mmol，81％。MS m/z 332.1(M+1)。
B.3-苄基-3-氟氮杂环丁烷(P26)的制备。按照制备例1中P1的制备所描述的方法制备化合物P26，只不过使用C76来代替C50，得到P26。化合物P26未进一步纯化被用于下一步骤中。MS m/z 166.2(M+1)。
制备例27
3-苄基氮杂环丁烷的制备
A.3-亚苄基-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(C77)的制备。向苄基三苯基溴化磷(7.31g，16.86mmol)的无水二甲亚砜悬浮液中加入叔丁醇钾(2.08g，18.54mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，而后加入C74(2.0g，8.43mmol)。将该反应混合物加热至60℃过夜，用冰水淬灭，用二乙醚(4x300mL)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物溶解在热己烷(100mL)中，并冷却至室温。过滤除去得到的固体，蒸发滤液，得到C77黄色固体。收率：2.8g，8.93mmol，定量。MS m/z 312.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(m，2H)，4.14(m，2H)，4.60(m，1H)，6.18(s，1H)，7.05(m，2H)，7.20-7.35(m，9H)，7.47(m，4H)。
B.3-苄基-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(C78)的制备。向C77(0.85g，2.74mmol)的MeOH(20mL)和己烷(20mL)溶液中加入钯/碳(10％，湿润，200mg)。在室温下，在40psi氢气氛围中，在Parr装置中将该反应混合物氢化6小时。过滤该混合物，真空浓缩，得到C78，其不用额外纯化就可以用于下一步。
C.3-苄基氮杂环丁烷(P27)的制备。按照制备例1中P1的制备所描述的方法制备化合物P27，只不过使用C78来代替C50，得到P27。化合物P27未额外纯化被用于下一步骤中。MS m/z 148.2(M+1)。
制备例28
5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶的制备
A.3-(嘧啶-5-基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C79)的制备。按照制备例18中合成C72的一般方法制备化合物C79，只不过使用5-溴嘧啶来代替5-溴-2-甲基吡啶。收率：51.5g，0.206mol，83％。
B.5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶(P28)的制备。将C79(51.5g，0.026mol)的MeOH(100mL)溶液用盐酸的二烷溶液(4M，250mL)处理，并搅拌该混合物18小时。真空除去溶剂，并将残余物与MeOH一起再蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物两次(洗脱剂：氯仿∶MeOH∶氨)，提供P28。收率：3.2g，0.021mol，10％。1H NMR(DMSO-d6)δ2.9(m，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，8.7(s，2H)，9.0(s，1H)。
制备例29
2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备
A.吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-醇(C80)的制备。将2-氨基烟碱醛(100g，0.82mol)和脲(220g，3.67mol)的混合物加热至165℃，保持4小时。当油浴已经冷却至90℃时，加入水(350mL)，并将该反应进一步保持冷却大约18小时。然后过滤该混合物，将固体悬浮在水(1L)中，并放入超声波槽中1小时。重复该过程两次，一次用水，而后用MeOH，得到C80白色固体，其不用额外纯化就可以用于下一步。收率：145g＞100％。
B.2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(P29)的制备。将三氯氧磷(750mL)和C80(145g，≤0.82mol，得自于前述步骤)的混合物回流加热4小时。冷却至室温后，减压除去三氯氧磷，将得到的油和固体用冷二氯甲烷稀释，并倒在冰上。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(5x1.5L)提取滤液，而后与有机提取物合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供P29橙色固体，其不用额外纯化就可以使用。收率：30g，0.18mol，22％，两步。LCMS m/z 165.9(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(m，1H)，8.4(m，1H)，9.3(m，1H)，9.4(s，1H)。
按照下列方法A至E制备另外实施例88-175的化合物，如下面表3所示。
方法A
N-取代的6-(1-氨乙基)-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-
酮的制备
将胺(0.14mmol)称量到管形瓶中，并用6-(1-溴乙基)-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(22mg，0.07mmol，制备方式与实施例5中C25的合成方法相似，只不过使用C29代替C2)在DMF∶乙腈的1∶5混合物(0.6mL)中的溶液处理。加入碳酸钾(29mg，0.21mmol)，并摇动反应，在82℃加热8小时。然后将反应冷却至室温，并加入水(1.5mL)和EtOAc(2.5mL)。使反应涡流之后，分离有机部分，并通过硫酸钠的短柱。重复这种过程两次。将合并的每个反应的滤液真空浓缩，然后用3％的三氟乙酸的二氯甲烷(0.5mL)溶液处理。摇动该混合物15分钟，真空除去溶剂，将粗品样品溶解在DMSO(1mL)中，用制备型HPLC(柱：Xterra PrepMS C18，5μm，19x100mm；溶剂A：0.1％三氟乙酸/水(v/v)；溶剂B：乙腈；梯度：5％至95％B)纯化，得到最后的实施例。
方法B
N-取代的6-[(1R)-1-氨乙基]-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-酮的制备
将叔丁氧羰基-保护的胺(0.1mmol)加到1∶1三氟乙酸∶二氯甲烷(0.75mL)溶液中，并在室温下摇动18小时。真空浓缩该反应，并加入2.33mM三乙胺的1∶1甲苯∶乙腈溶液(0.15mL)。接下来，加入溶解在1∶1甲苯∶乙腈(0.6mL)中的(1S)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基甲磺酸酯(C32，16.3mg，0.05mmol)，并将该反应加热至90℃，保持8小时。将反应冷却至室温，保持48小时，然后加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)和EtOAc(2.2mL)。将反应涡旋，分离有机层，并加载到强阳离子交换固相提取(SCX SPE)筒上。重复该提取过程两次，而后用EtOAc(5mL)最后洗涤SPE柱。通过用三乙胺的MeOH溶液(1N，6mL)洗脱柱，使粗品释放。真空浓缩洗脱剂，溶解在DMSO(1mL)中，用制备型HPLC(柱：XBridge C18，5μm；19x100mm；溶剂A：0.03％氢氧化铵/水(v/v)；溶剂B：0.03％氢氧化铵/乙腈(v/v)；梯度：15％至95％B)纯化，提供最后的实施例。
方法C
N-取代的6-[(1R)-1-氨乙基]-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧
啶-4-酮的制备
将胺盐酸盐(0.150mmol)溶解在1∶1二氯乙烷∶甲醇(2.4mL)中，并加载到SCX SPE柱上。用额外的1∶1二氯乙烷∶MeOH(2.4mL)冲洗管形瓶，将其加到柱中，并用MeOH(4mL)洗脱柱。通过用三乙胺的MeOH溶液(1N)洗脱柱，释放胺的游离碱。真空浓缩这些洗脱剂，并用三乙胺的1∶1甲苯∶乙腈溶液(0.83mM，0.15mL)处理。接下来，加入C32(16.3mg，0.05mmol)的1∶1甲苯∶乙腈(0.6mL)溶液，并将该反应加热至90℃，保持8小时。然后在室温下摇动该反应18小时，并加入氢氧化钠水溶液(1N，1.5mL)和乙酸乙酯(2.2mL)。将反应涡旋，分离有机物，并加载到SCX SPE柱上。重复该提取过程两次，而后用EtOAc(5mL)最后洗涤柱。通过用三乙胺的MeOH溶液(1N，6mL)洗脱柱，使粗品释放。真空除去溶剂，将残余物溶解在DMSO(1mL)中，并用下列制备型HPLC方法之一进行纯化。方法1(柱：XBridge C18，5μm，19x 100mm；溶剂A：0.03％氢氧化铵/水(v/v)；溶剂B：0.03％氢氧化铵/乙腈(v/v)，使用合适梯度)；方法2(柱：XBridge C18，5μm，19x 100mm；溶剂A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)；溶剂B：0.05％三氟乙酸/乙腈(v/v)，使用合适梯度)；方法3(柱：Atlantis dC18，5μm，19x100mm；溶剂A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)；溶剂B：0.05％三氟乙酸/乙腈(v/v)，使用合适梯度)，提供最后的实施例。
方法D
O-取代的6-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制备
向醇(0.1mmol)中加入1-{(1R)-1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(20mg，0.05mmol)(在DMF(0.77mL)中)。加入碳酸铯(49mg，0.15mmol)，并将该反应加热至70℃，保持20小时。将反应冷却至室温，并加入EtOAc(2mL)，而后将反应加热至35℃，摇动。将反应离心，分离微粒，并将2.4mL的反应混合物转入SCX-SPE柱中。将额外的2.4mL EtOAc加到反应容器中，并转入SCX-SPE柱中。用MeOH(5mL)洗涤柱，然后通过用三乙胺的MeOH溶液(6mL)洗脱，使目标产物释放。真空除去溶剂。加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10％，0.5mL)，并将该混合物摇动15分钟。真空除去溶剂，将粗品样品溶解在DMSO(0.6mL)中，使用方法A所描述的条件进行纯化，得到最后的实施例。
方法E
O-取代的6-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制备
按照方法D的一般程序，合成了所述产物，但是将1-{(1R)-1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(20mg，0.05mmol)溶于0.50mL乙腈，而不是DMF中，并且使用碳酸钾(21mg，0.15mmol)代替碳酸铯。使用方法A所描述的条件将化合物纯化，提供最后的实施例。
表3
a柱：Waters Xterra MS C18 3.0×50mm，5μm；流动相A：0.1％TFA/水(v/v)；流动相B：乙腈；流速1.6mL/min
| 梯度： | |
| 0分钟 | 5％B |
| 0.1分钟 | 5％B |
| 5.0分钟 | 95％B |
| 6.0分钟 | 95％B |
b柱：Xbridge Phenyl 4.6×50mm，5μm；流动相A：0.03％NH4OH/水(v/v)；流动相B：0.03％NH4OH/乙腈(v/v)；流速2mL/min
| 梯度： | |
| 0分钟 | 5％B |
| 4分钟 | 95％B |
| 5分钟 | 95％B |
C柱：Atlantis dC18 4.6×50mm，5μm；流动相A：0.1％TFA/水(v/v)；流动相B：100％乙腈；流速2mL/min
| 梯度： | |
| 0分钟 | 5％B |
| 4分钟 | 95％B |
| 5分钟 | 95％B |
d柱：Symmetry C8 4.6×50mm，5μm；流动相A：0.1％TFA/水(v/v)；流动相B：100％乙腈；流速2mL/min
| 梯度： | |
| 0分钟 | 5％B |
| 4.0分钟 | 80％B |
| 5.0分钟 | 80％B |
e柱：Symmetry C8 4.6×50mm，5μm；流动相A：0.03％NH4OH/水(v/v)；流动相B：0.03％NH4OH/乙腈(v/v)；流速2mL/min
| 梯度： | |
| 0分钟 | 5％B |
| 4.0分钟 | 95％B |
| 5.0分钟 | 95％B |
生物学方案
式(I)的化合物及其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物(例如人)的疾病(例如本文详述的疾病)中的效用可以通过其在本领域普通技术人员已知的常规试验(包括如下所述的试验)中的活性来证明。所述试验还提供了可将式(I)化合物的活性与其它已知化合物的活性相比较的手段。
磷酸二酯酶9(PDE9)抑制活性
PDE9IC50值，384孔试验：将试验化合物溶解在100二甲亚砜中，并在15％二甲亚砜/水中稀释至所需浓度。将PDE9A酶慢慢地解冻，并在含有1.3mM MgCl2的50mM Tris HCl缓冲液(pH7.5，在室温下)中稀释。通过将PDE9A酶加到384孔板中来开始温育，所述板中含有试验药物和放射性配体(50nM 3H-cGMP)。在室温下温育30分钟之后，将10μM6-苄基-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮加到板的每个孔中，以便终止该反应。然后将磷酸二酯酶SPA珠粒(Amersham/GE)加到试验板中，浓度为0.2mg/孔。通过测定3H-5’GMP(由3H-cGMP放射性配体的酶裂解产生)的量，评价试验化合物的活性。在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)中，通过试验板的paralux计数，测定与SPA珠粒结合的3H-5’GMP的水平。通过在饱和浓度的6-苄基-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(10μM)存在下的放射性配体结合，测定非特异性结合。通过浓度-响应的非线性回归(曲线拟合)，计算每个试验化合物的IC50值(发生特异性结合的50％抑制时的浓度)，并示于下面表4中。
PDE9 IC50值，96孔试验：使用磷酸二酯酶闪烁亲近(SPA)试验(GEHealthcare Life Sciences)进行该试验。在96孔透明底的微量滴定板(Costar 3632，Corning Inc)中进行该试验。在SF-9细胞中产生人重组PDE9酶，在缓冲液(20mM Tris，2mM苄脒，1mM EDTA，250mM蔗糖，100μM PMSF，用HCl调节至pH 7.5)中对细胞颗粒超声处理，在4℃、在40,000xg下离心20分钟。在-80℃保存上清液。将[8-3H]鸟苷3′，5’-环磷酸(TRK 392，GE Healthcare Life Sciences)在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，含有1.3mM MgCl2)中稀释，使最终孔浓度为50nM。将试验化合物溶解在DMSO中，在DI H2O中稀释，并在20％DMSO/80％H2O中连续稀释，最后浓度为2％DMSO。对于该试验，将PDE9用试验缓冲液稀释，使20％或更少的底物水解为5’GMP。每个试验孔含有10μL试验化合物或溶剂、40μL[3H]cGMP和50μL酶，通过高浓度的PDE抑制剂测定背景。通过加入酶，使该试验开始，并在室温下进行30分钟。加入10μL的足够完全抑制酶活性的PDE9抑制剂来终止该试验，而后每个孔中立即加入50μL的SPA珠粒。将板密封、涡旋，允许设定＞300分钟，然后在Wallac TriLux MicroBeta LSC中计数。每个试验化合物的IC50值示于下面表4中。
表4
＊数值代表2-8个IC50测定值的几何平均值
将贯穿本说明书列举的所有参考文献明确地结合到本文中作为参考。
尽管本文已经描述了本发明的某些优选实施方案，但对本发明所涉及领域的技术人员显而易见的是：在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以进行所描述实施方案的改变和修饰。因此，只准备将本发明限制到附加权利要求和合适的法律性规则所要求的程度。
Claims (20)
1.式(I)的化合物，
或其可药用的盐，其中：
R1选自
(i)氢，
(ii)(C1-C4)烷基，
(iii)(C2-C4)烯基，
(iv)(C2-C4)炔基，
(v)(C1-C4)烷氧基，
(vi)(C1-C4)卤代烷基，
(vii)(C3-C6)环烷基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，
(viii)4至10元杂环烷基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，
(ix)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及
(x)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，氰基，羧基和氨基甲酰基；
R2选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，氰基和(C3-C6)环烷基；
R3选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C4)卤代烷基；
n是1或2；
A是-CR4R5-或-CHRa-CHRb-；
R4选自
(i)氢，
(ii)(C1-C7)烷基，
(iii)(C3-C8)环烷基，
(iv)4至10元杂环烷基，
(v)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，
(vi)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及
(vii)LR6，其中：
L选自-CH2-，-NR7-和-O-；
R6是芳基，杂芳基，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，4至10元杂环烷基或(C1-C8)烷氧基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基；以及
R7是氢，甲基或乙基；
R5选自氢，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基；
Ra是(C1-C4)烷氧基或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基；并且
Rb是芳基，杂芳基或杂环烷基，其任选被下列基团取代：卤素，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基；或Ra和Rb与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1选自
(i)(C1-C4)烷基，
(ii)(C3-C6)环烷基，
(iii)(C1-C4)卤代烷基，
(iv)任选取代的4至10元杂环烷基，
(v)任选取代的芳基，以及
(vi)任选取代的杂芳基；
R2选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，氰基和环丙基；
R4选自
(i)氢，
(ii)芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，
(iii)杂芳基，其任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基，以及
(iv)LR6，其中：
L选自-CH2-，-NR7-和-O-；以及
R6是芳基或杂芳基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C3-C6)环烷基，氰基，羧基和氨基甲酰基；
R5选自氢，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素和(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们相连接的碳一起形成环酮；并且
Rb是芳基或杂芳基，其任选被下列基团取代：卤素，(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基；或Ra和Rb与它们相连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环，该环任选结合一个氧代基团并且任选被下列基团取代：(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，卤素，(C1-C8)烷氧基或(C1-C3)卤代烷基。
3.权利要求2的化合物，或其可药用的盐，其中：
R1是(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基或苯基；
R2是氢；
R3选自异丙基，环丁基，环戊基，四氢呋喃基和四氢吡喃基；
A是-CR4R5-；并且
L是-CH2-或-O-。
4.权利要求3的化合物，或其可药用的盐，其中：
R1是甲基，乙基，环丙基或苯基；
R4选自氢，苯基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，吡嗪基，哒嗪基，酞嗪基，喹唑啉基，萘啶基，喹喔啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C3-C6)环烷基，氨基甲酰基和LR6；
R5选自氢，甲基，羟基和卤素；或R4和R5与它们相连接的碳一起形成苯并吡喃酮；并且
R6是苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，哒嗪基，喹唑啉基，萘啶基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，其各自任选可以被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基和氰基。
5.权利要求4的化合物，或其可药用的盐，其中：
R1是甲基或乙基；
n是1；
R3是环戊基或四氢-2H-吡喃基；
R4是嘧啶基或LR6；
R5是氢，甲基，羟基或氟；
L是-O-；并且
R6是任选取代的苯基。
6.权利要求1的化合物，或其可药用的盐，其中：
R1是甲基，乙基，环丙基或苯基；
R2是氢；
R3选自异丙基，环丁基，环戊基和四氢-2H-吡喃-4-基；
n是1；
A是-CHRa-CHRb-；
Ra是甲氧基或R8-O-C(O)-，其中R8是甲基；并且
Rb是苯基，其任选被卤素取代；或Ra和Rb与它们相连接的碳一起形成任选被卤素取代的二氢喹诺酮。
7.权利要求1的化合物，其选自下组化合物：
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-3-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-5-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-哒嗪-3-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-5-基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-{3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基吡咯烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(5-环丙基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
(3aR，9bR)-2-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢-4H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(6-溴代吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
(3aR，9bR)-8-氯-2-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢-4H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
4-({1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)苄腈；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1S)-1-[(3R)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(吡啶-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(2，5-二氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
4-{1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]吡咯烷-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
N-环丁基-3-{1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]吡咯烷-3-基}苯甲酰胺；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(3，4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-({(3R)-1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)苄腈；
1-环戊基-6-[(1R)-1-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
(3R，4S)-1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[(3S，4R)-3-甲氧基-4-苯基吡咯烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-环戊基-6-[(1R)-1-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(2-氯-5-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-环戊基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
1-[(1R)-1-(1-环戊基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙基]螺[氮杂环丁烷-3，2′-苯并吡喃]-4′(3′H)-酮；
1-环戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
或其可药用的盐。
8.权利要求1的化合物，其选自下组化合物：
6-{(1R)-1-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[环丙基(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-氟-5-[(1-{1-[4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苄腈；
6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-吡嗪-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-吡啶-3-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-嘧啶-5-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-哒嗪-3-基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(5-环丙基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-{(1R)-1-[3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；以及
6-{(1R)-1-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
或其可药用的盐。
9.权利要求1的化合物，其选自下组化合物：
1-环丁基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；以及
1-异丙基-6-[1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
或其可药用的盐。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂。
11.权利要求10的组合物，其进一步包含第二种药剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述第二种药剂选自dimebon，多奈哌齐，加兰他敏，美金刚，利凡斯的明和他克林。
13.在需要该抑制的哺乳动物中抑制PDE9的方法，该方法包括将抑制PDE9的量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
14.在需要该治疗的哺乳动物中治疗神经变性疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
16.在需要该神经恢复的哺乳动物中促进神经恢复的方法，该方法包括将治疗有效量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
17.在遭受脑损伤的哺乳动物中促进机能恢复的方法，该方法包括将治疗有效量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
18.在需要该治疗的哺乳动物中治疗认知损害的方法，该方法包括将治疗有效量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
19.在需要该增强的哺乳动物中增强认知的方法，该方法包括将增强认知的量的下列物质给予该哺乳动物的步骤：
a)权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐；或
b)包含权利要求1～9任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
20.权利要求13～19任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103207246A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-07-17 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法 |
| CN105467028A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-04-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 气相色谱法分离测定鲁拉西酮中间体光学异构体的方法 |
| CN105669680A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-06-15 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂 |
| CN106957300A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-18 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 抗肿瘤杂环药物中间体2‑(3‑氮杂环丁基）吡啶二盐酸盐的合成方法 |
| CN107001259A (zh) * | 2014-08-27 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物 |
| CN107531714A (zh) * | 2015-04-30 | 2018-01-02 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮 |
| CN109843884A (zh) * | 2016-10-18 | 2019-06-04 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮、吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮 |
| CN110621676A (zh) * | 2017-05-22 | 2019-12-27 | 托帕杜制药公司 | 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的新型双重作用模式及其用途 |
| CN111658653A (zh) * | 2019-03-08 | 2020-09-15 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 磷酸二酯酶抑制剂的用途 |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
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| AU2010247835A1 (en) * | 2009-05-11 | 2011-12-08 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| MX357676B (es) | 2010-05-17 | 2018-07-18 | Forum Pharmaceuticals Inc | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. |
| PT2615096T (pt) | 2010-09-07 | 2019-10-15 | Astellas Pharma Inc | Composto de quinoxalina |
| EP2615089B1 (en) | 2010-09-07 | 2016-04-27 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazoloquinoline compounds |
| CN104703987B (zh) | 2011-10-10 | 2017-05-03 | H.隆德贝克有限公司 | 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
| US9434733B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-09-06 | H. Lundbeck A/S | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone |
| EA201491460A1 (ru) | 2012-02-03 | 2015-01-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | ПРИМЕНЕНИЕ ЛАХИНИМОДА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА, У КОТОРЫХ НЕ ЭФФЕКТИВНА ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ АНТИ-TNFα |
| RU2635522C2 (ru) | 2012-05-08 | 2017-11-13 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| CN102786525B (zh) * | 2012-08-08 | 2014-12-17 | 中山大学 | N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 |
| WO2014024125A1 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Celon Pharma S.A. | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors |
| TW201410244A (zh) * | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| US20150246061A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-09-03 | Celus Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin d analogues for the treatment of a neurological disorder |
| EP3139924A4 (en) * | 2014-05-06 | 2018-03-07 | Anthony G. Visco | Methods of treating or preventing preterm labor |
| TW201629064A (zh) | 2014-10-10 | 2016-08-16 | Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮 |
| FI3865484T3 (fi) | 2015-07-07 | 2024-01-24 | H Lundbeck As | Pde9:n estäjä, jossa on imidatsopyratsinonirunko, perifeeristen sairauksien hoitoon |
| WO2017019723A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-cyanoquinolinone pde9 inhibitors |
| WO2017019724A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl-cyanoquinolinone pde9 inhibitors |
| US10370337B2 (en) | 2015-07-29 | 2019-08-06 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Oxy-cyanoquinolinone PDE9 inhibitors |
| EP3349853B1 (en) | 2015-09-15 | 2023-12-20 | Praxis Bioresearch, LLC | Prodrugs of fencamfamine |
| TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
| EP3481398A1 (en) | 2016-07-06 | 2019-05-15 | Imara, Inc. | Pde9 inhibitors for treatment of peripheral diseases |
| CN109803658A (zh) | 2016-10-28 | 2019-05-24 | H.隆德贝克有限公司 | 包含用于治疗精神疾病和/或认知障碍的咪唑并吡嗪酮的组合治疗 |
| US10912773B2 (en) | 2016-10-28 | 2021-02-09 | H. Lundbeck A/S | Combinations comprising substituted imidazo[1,5-a]pyrazinones as PDE1 inhibitors |
| US10875829B1 (en) * | 2016-11-18 | 2020-12-29 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | Azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
| WO2018125810A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| JP7053645B2 (ja) * | 2017-02-23 | 2022-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 化合物ｉｉｉの新しい医学的使用 |
| HRP20240146T1 (hr) | 2017-05-26 | 2024-04-12 | Cardurion Pharmaceuticals, Inc. | Postupci dobivanja i upotrebe inhibitora pde9 |
| KR20200010211A (ko) | 2017-06-01 | 2020-01-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Pde9 저해제를 포함하는 약제학적 조성물 |
| SG11201909590XA (en) | 2017-06-01 | 2019-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine |
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| US11833146B2 (en) * | 2017-06-01 | 2023-12-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil |
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| FI3801526T3 (fi) | 2018-05-25 | 2024-03-20 | Cardurion Pharmaceuticals Inc | 6-[(3s,4s)-4-metyyli-1-(pyrimidin-2-yylimetyyli)pyrrolidin-3-yyli]-3-tetrahydropyran-4-yyli-7h-imidatso[1,5-a]pyratsin-8-onin monohydraattimuotoja ja kiteisiä muotoja |
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| WO2024107445A1 (en) * | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Freedom Biosciences, Inc. | Enhancement of the efficacy of serotonergic psychedelic drugs in the treatment or prevention of certain neuropsychiatric disorders through inhibition of type-9 phosphodiesterases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1177960A (zh) * | 1995-03-10 | 1998-04-01 | 圣诺菲药品有限公司 | 6－取代的吡唑并[3,4－d]嘧啶－4－酮及其组合物和使用方法 |
| GB9722520D0 (en) * | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| KR20040053210A (ko) | 2001-11-02 | 2004-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료 |
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| US20030195205A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
| HN2002000317A (es) * | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
| CA2467916A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2008139293A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Pfizer Inc. | Amino-heterocyclic compounds |
| UA105362C2 (en) * | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
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2016
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Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103207246B (zh) * | 2012-12-21 | 2017-10-10 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法 |
| CN103207246A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-07-17 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法 |
| CN107001259B (zh) * | 2014-08-27 | 2019-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物 |
| CN107001259A (zh) * | 2014-08-27 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物 |
| CN107531714B (zh) * | 2015-04-30 | 2019-07-19 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮 |
| CN107531714A (zh) * | 2015-04-30 | 2018-01-02 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮 |
| CN105467028A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-04-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 气相色谱法分离测定鲁拉西酮中间体光学异构体的方法 |
| CN105669680A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-06-15 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂 |
| CN105669680B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-02-23 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂 |
| CN109843884A (zh) * | 2016-10-18 | 2019-06-04 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮、吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮 |
| CN109843884B (zh) * | 2016-10-18 | 2022-03-04 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮、吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮 |
| CN106957300A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-18 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 抗肿瘤杂环药物中间体2‑(3‑氮杂环丁基）吡啶二盐酸盐的合成方法 |
| CN110621676A (zh) * | 2017-05-22 | 2019-12-27 | 托帕杜制药公司 | 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的新型双重作用模式及其用途 |
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