CN110621676B - 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的双重作用模式及其用途 - Google Patents

可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的双重作用模式及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其在人类或非人类哺乳动物中治疗或预防通过抑制PDE5而减轻的疾病的方法中的用途。

Description

可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的双重作用 模式及其用途
技术领域
本发明涉及药学上有用的化合物，特别是作为可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的酶活化剂并且同时抑制环状鸟苷3',5'-单磷酸酯磷酸二酯酶(cGMP PDE)，特别是5型环状鸟苷3',5'-单磷酸酯磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的化合物。本发明的化合物可用于多种治疗领域，包括男性勃起功能障碍(MED)、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、阿尔茨海默氏病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、青光眼、内皮功能障碍(ED)、良性前列腺增生(BPH)和下尿路症状(LUTS)、阴茎异常勃起、脱发、囊性纤维化、外周性血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、糖尿病，特别是用于肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、伤口愈合，特别是慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病变和压迫性溃疡。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是催化环状腺苷单磷酸酯(cAMP)和环状鸟苷单磷酸酯(cGMP)的水解并因此使它们降解从而调节第二信使的细胞内水平的酶。对PDE的抑制导致内源性cAMP/cGMP的细胞内浓度增加。因此，对PDE的抑制可以在不同的细胞和器官水平上调节多种生理机制。
5型磷酸二酯酶(PDE5)将环状鸟苷酸单磷酸酯(cGMP)特异性水解为5'GMP。对PDE5的选择性抑制已被验证为旨在促进PDE5活性抑制的相关方法和策略，其已被用作治疗工具，尤其是在神经元和心血管病况中。此外，PDE5抑制剂的引入已彻底改变了男性勃起功能障碍(MED)的治疗(Dobhal T,Kaur S,Prakash Sharma O,Hari Kumar SL,CriticalReview in Pharmaceutical Sciences(2012)1(3):13-27；Palit V,Eardley I,NatureReviews Urology(2010)7(11):603-609)。多种PDE5抑制剂已在市场上出售，其特征是特别地针对MED或肺动脉高压(PH)，特别是肺动脉高压(PAH)(Papapetropoulos A,Hobbs AJ,Topouzis S,British Journal of Pharmacology(2015)172:1397–1414；Monica FZ,MuradF,Bian K,OABiochemistry(2014)Mar 11；2(1):3；Beedimani RS,Kalmath B,Int J PharmBio Sci(2014)5(2):530-539；Wronski S,Cent European JUrol(2014)67:314-318；以及其中引用的参考文献)。PDE5抑制剂最突出的例子是西地那非、他达拉非、伐地那非和米罗那非，其中它们已经在例如WO 99/24433，WO 01/60825，EP 995’751和WO 2011/075655中被进行了描述。
除了已知的PDE5抑制剂的成功之外，仍然需要用于治疗或预防与cGMP平衡紊乱有关的疾病的领取的并且特别是更有效的药物及其药物组合物。而且，一般来说，仍然需要有益于用于治疗或预防与cGMP平衡紊乱有关的疾病的化合物及其药物组合物。
内皮功能障碍导致血管扩张剂和血管收缩剂趋向后者的失衡。一种关键的机制保持内皮NO的产生受损，以及相关的，相邻平滑肌细胞中可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活减少。已经描述了通过改善cGMP合成并抑制其降解来增强血管平滑肌中的cGMP来增加紊乱的cGMP水平的策略。示例是sGC刺激剂或活化剂与PDE5抑制剂的组合，例如WO 2010/081647或US2002/0182162。然而，尚未描述同时刺激sGC并抑制PDE5的化合物。
发明内容
我们已惊奇地发现，本发明的化合物是双重药理性的释放NO的PDE5抑制剂，其据信除了对PDE5的抑制作用以外还释放NO，以不止相加方式而是协同作用的方式。我们进一步惊奇地发现，当本发明的化合物达到血液循环时，它们与血浆蛋白高度结合。这种牢固结合的化合物不能表现出它们的生物学活性，从而使其特别易于局部应用和局部作用。cGMP的协同增加导致高度有效的血管舒张、血管生成和对内皮功能障碍的抑制(见图1)。因此，预期本发明的双重药理性NO释放PDE5抑制剂特别有益于治疗其中NO产生减少的病症例如内皮功能障碍的病况。此外，本发明的双重药理性NO释放PDE5抑制剂被进一步认为对糖尿病患者的治疗非常有益。
而且，我们惊奇地发现，与已知的PDE5抑制剂(例如西地那非或米罗那非)相比，本发明的化合物显示出甚至更高的用于升高细胞内cGMP的功效。另外，我们发现血浆蛋白与本发明的多种化合物的结合非常高，使得它们特别易于局部应用和局部作用。因此，本发明的新型吡咯并嘧啶酮化合物可用于治疗和预防与cGMP平衡失调有关的疾病。
由于本发明化合物表现出的有效的和选择性的PDE5抑制以及对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激，使cGMP水平升高，进而可产生有益的血管舒张活动、抗血管痉挛活动、抗血小板活动、促尿钠排泄活动和利尿活动。此外，双重药理性释放NO的PDE5抑制剂允许释放一氧化氮以活化可溶性鸟苷酸环化酶，并以不止相加方式抑制PDE5。因此，本发明的化合物可用于发生cGMP平衡紊乱和/或PDE5抑制被认为是有益的多种治疗领域。一些优选的治疗领域是肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、伤口愈合、尤其是慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阿尔茨海默氏病、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭。本发明的化合物特别适合于局部药物应用，如图2所示。
因此，在第一方面，本发明提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中
R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4和R5一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分；
R1是任选地被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12、CR8＝N-ONO2、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OH、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2；
R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R4是任选地被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基；
R5是H、SO2NR13R14、NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选地被C1-C3烷基、F取代；
R8是H、CH3或C2H5；
R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；
R12是任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被R15取代；
R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代，或被任选地被C1-C3烷基取代的四唑部分取代的C1-C6烷基；或任选地被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18或杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中，优选地，所述杂芳基环选自吡咯烷；哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子直接键合至C1-C4烷基；
R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
在另一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，用作药物。
在另一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其用于在人类或非人类哺乳动物，优选在人类中治疗或预防通过抑制PDE5减轻的疾病的方法中，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性/不稳定性和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围性血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼、或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。
在另一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其用于治疗或预防人类或非人类哺乳动物，优选人类的疾病的方法，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性/不稳定性和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围性血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常性勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
随着该描述的继续，本发明的另外的方面和实施方式将变得显而易见。
附图说明
图1：来自一个分子的PDE5抑制和可溶性鸟苷酸环化酶激活；
图2：双重药理性NO释放PDE5抑制剂解决cGMP平衡异常的疾病中cGMP平衡异常的问题；
图3：在存在本发明化合物或参考PDE5抑制剂西地那非和米罗那非的情况下温育的人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)中环状鸟苷3’-5’-单磷酸酯(cGMP)的浓度依赖性测量。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的具有相同含义。
我们惊奇地发现，本发明的化合物是双重药理性释放NO的PDE5抑制剂，其据信除了其PDE5抑制作用之外还释放NO，导致细胞内cGMP升高的不止相加刺激。此外，与已知的单一药理性PDE5抑制剂例如西地那非或米罗那非相比，本发明的化合物显示出甚至更高的刺激cGMP效力。此外，本发明的化合物在它们到达血液循环时与血浆蛋白高度结合，使得它们特别易于局部应用和局部作用。
因此，在第一方面，本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中
R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4和R5一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分；
R1是任选地被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12、CR8＝N-ONO2、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OH、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2；
R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R4是任选地被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基；
R5是H、SO2NR13R14、NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选地被C1-C3烷基、F取代；
R8是H、CH3或C2H5；
R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；
R12是任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被R15取代；
R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代，或被任选地被C1-C3烷基取代的四唑部分取代的C1-C6烷基；或任选地被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H，或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18或杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中，优选地，所述杂芳基环选自吡咯烷；哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子直接键合至C1-C4烷基；
R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
因此，在另一方面，本发明提供了式I的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4和R5一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分；
R1是任选地被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12、CR8＝N-ONO2、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OH、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2；
R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R4是任选地被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基；
R5是H、SO2NR13R14、NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选地被C1-C3烷基、F取代；
R8是H、CH3或C2H5；
R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；
R12是任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被R15取代；
R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代，或被任选地被C1-C3烷基取代的四唑部分取代的C1-C6烷基；或任选地被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H，或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18或杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中，优选地，所述杂芳基环选自吡咯烷；哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子直接键合至C1-C4烷基；
R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成且不含不饱和的直链或支链烃链基团，其通常具有并优选具有1至6个碳原子(例如，(C1-6烷基)，并且通常通过单键连接到分子的其余部分。无论何时出现，数值范围(例如“1至6”)是指给定范围内的每个整数，例如“1至6个碳原子”是指烷基可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括6个碳原子，但是该定义也旨在涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自如本文所定义的烷基的直链或支链烃基双自由基，其中所述烷基的一个氢被裂解掉而产生所述亚烷基的第二自由基。作为说明，亚烷基的示例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-。
每个环烷基部分可以为单环或双环形式，通常并且优选为单环形式，并且优选包含3至8个碳原子，更优选3至7个碳原子。单环环烷基部分的示例包括环丙基、环丁基和环己基。
单独或作为较大部分例如烯氧基或亚烯基的一部分的每个烯基部分为直链或支链，并且优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基。每个部分可以是(E)-构型或(Z)-构型。示例包括乙烯基和烯丙基。因此，包含烯基部分的本发明的化合物因此可以包括(如果适用)具有(E)-构型的所述烯基部分的所述化合物，具有(Z)-构型的所述烯基部分的所述化合物和以任何比例的其混合物。
单独或作为较大部分例如炔氧基的一部分的每个炔基部分为直链或支链，并且优选为C2-C6炔基，更优选为C2-C4炔基。示例是乙炔基和炔丙基。
术语“ONO2”是指本文所述的硝酸酯部分*-O-NO2，其中*表示与母体结构和分子其余部分的连接。优选地，所述ONO2是末端ONO2取代基。
术语“ONO”是指本文所述的亚硝酸酯部分*-O-NO，其中*表示与母体结构和分子其余部分的连接。优选地，所述ONO是末端ONO取代基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，通常包括通过氧与母体结构连接的具有直链、支链构型及其组合的1至6个碳原子，也称为C1-6烷氧基或O-C1-6烷基。示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。如本文所述，烷氧基可包括其它取代基，例如导致卤代烷氧基部分的卤素原子。
卤素是氟、氯、溴或碘。
单独地或作为较大部分例如卤代烷氧基的一部分的每个卤代烷基部分，是被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基部分。示例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“杂环”是指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的碳环。这样的环在环内不包含相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。优选的示例是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、四氢呋喃、二噁烷、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，并且进一步优选的是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷。
术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子，并且优选至多三个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的芳环体系。杂芳基环在环内不包含相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。优选的示例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、四唑、呋喃和噻吩，并且进一步优选的是吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑。
当部分被认为是任选地被取代的时，优选存在可选的1-5个取代基，更优选可选的1-3个取代基，更加优选可选的1或2个取代基。当部分被认为是任选地被取代的，并且当存在用于所述部分的所述可选取代的不止一个取代基时，所述多于一个的取代基可以相同或不同。
本发明的某些式I的化合物可以含有一个或两个或多个手性中心，并且这些化合物可以被提供为纯对映异构体或纯非对映异构体及以任何比例的其混合物。本发明的化合物还包括式I的化合物的所有互变异构形式。式I的化合物也可以被溶剂化，特别是被水合，其也包括在式I的化合物中。溶剂化和水合可以在制备过程中发生。
因此，本发明的化合物以及因此的式I的化合物包括立体异构体、几何异构体和互变异构体。此外，本发明化合物以及因此的式I的化合物包括溶剂合物或水合物、药学上可接受的盐以及其盐的溶剂合物或水合物。
本发明的式I的化合物包括所述化合物的药学上可接受的盐。特别地，如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐，特别是酸加成盐。示例性盐包括但不限于生理上可接受的矿物酸(例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸)的盐，或有机酸(例如甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸)的盐。式I的化合物的药学上可接受的盐的另外示例是碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐，铵盐或有机碱的盐，例如甲胺盐，二甲胺盐、三乙胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、吗啉盐或精氨酸盐。式I的化合物的药学上可接受的盐的另外示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的示例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述式I的化合物正好包含一个ONO2部分。在本发明的另一个优选实施方式中，所述式I的化合物正好包含一个ONO部分。在本发明的一个优选实施方式中，所述式I的化合物包含至少两个选自ONO2或ONO部分的部分。在本发明的另一个优选的实施方式中，所述式I的化合物正好包含两个ONO 2或两个ONO部分。在本发明的另一个优选实施方式中，所述式I的化合物正好包含一个ONO2部分和一个ONO部分。在本发明的另一个优选的实施方式中，所述式I的化合物包含至少三个选自ONO2或ONO部分的部分。在本发明的另一个优选实施方式中，所述式I的化合物正好包含三个ONO2或三个ONO部分。在本发明的另一个优选的实施方式中，所述式I的化合物正好包含选自ONO2或ONO部分的三个部分。
在本发明的优选实施方式中，R1是被ONO2取代的C1-C3烷基。在本发明的另一个优选实施方式中，R1是C1-C3烷基。在另一个优选的实施方式中，R1是CH3或C2H5。在另一个非常优选的实施方式中，R1是CH3。在另一个非常优选的实施方式中，R1是C2H5。
在另一个优选的实施方式中，所述R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12、CR8＝N-ONO2、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OH、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2；
在另一个优选的实施方式中，R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选地被C1-C3烷基、F取代。在另一个优选的实施方式中，R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，所述杂环选自选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选地被C1-C3烷基取代。
在另一个优选的实施方式中，所述R9是H，任选地被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。在另一个优选的实施方式中，是H，任选地被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7取代的C1-C3烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方式中，所述R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代。
在另一个优选的实施方式中，所述R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12、CR8＝N-ONO2、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2，其中优选所述R6和R8彼此独立地是H或CH3。
在另一个优选的实施方式中，所述是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、C(O)OC1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11或CR8＝N-ONO2。
在另一个优选的实施方式中，所述R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、C(O)OC1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11或CR8＝N-ONO2，其中R6和R8彼此独立地是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是H,CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CR8＝N-OR9，优选为(E)-CR8＝N-OR9，其中所述R8是H或CH3，优选其中所述R8是H，并且其中所述R9是H或任选地被OH或C1-取代的C1-C3烷基或任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是H,CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是H,CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是H,CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是H。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是CHO。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是C1-C3烷氧基。在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是甲氧基(CH2OH)或乙氧基(C2H5OH)。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是甲氧基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选为(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H。
在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C2-C3烷基。在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被ONO、ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R3是任选地被ONO2取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R3是C1-C4烷基，非常优选地，R3是C2-C3烷基。在非常优选的实施方式中，R3是正丙基。
在另一个优选的实施方式中，R4是任选地被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。在另一个优选的实施方式中，R4是任选地被ONO、ONO2、C1-C6烷氧基或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R4是任选地被ONO、ONO2或C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R4是任选地被ONO2或C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R4是被ONO2取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施方式中，R4是被ONO2取代的C2-C3烷基。在另一个优选的实施方式中，R4是乙基或正丙基。在另一个非常优选的实施方式中，R4是乙基。在另一个非常优选的实施方式中，R4是正丙基。
在另一个优选的实施方式中，所述R1是C1-C3烷基；R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；并且R4是任选地被C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。
在另一个优选的实施方式中，所述R1是CH3或C2H5，优选地，R1是CH3；R3是任选地被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基，优选地，R3是正丙基；并且R4是任选地被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基，优选地，R4是乙基或正丙基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14、NHSO2NR13R14。在另一个优选的实施方式中，所述R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，高哌嗪，2,5-二氮杂双环-[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被R15取代；R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基，优选地，R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO2取代的C1-C4烷基；R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基，优选地，R19是任选地被ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14、NHSO2NR13R14；并且所述R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，高哌嗪，2,5-二氮杂双环-[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被R15取代；所述R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14各自独立地是H或与它们所连接的氮原子一起形成单环，所述单环选自任选地被R15取代的咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪；所述R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成单环，所述单环选自任选地被R15取代的咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪。所述R15是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成单环，所述单环选自任选地被R15取代的咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪。所述R15是任选地被卤素、OH、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被OH、ONO2取代的C1-C烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选地被ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成单环，所述单环选自任选地被R15取代的咪唑，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪和高哌嗪；所述R15是任选地被OH、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H或任选地被OH、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选地被ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选地被ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶的单环，并且哌嗪任选地被R15取代；所述R15是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶的单环，并且哌嗪任选地被R15取代；所述R15是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C 3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶的单环，并且哌嗪任选地被R15取代；所述R15是任选地被OH或ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶的单环，并且哌嗪任选地被R15取代；所述R15是被ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶的单环，并且哌嗪任选地被R15取代；所述R15是被ONO取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义；并且其中X是CR21或N；并且其中R1、R2、R3、R4、R20或R21中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4、R20和R21一起包含选自ONO2或ONO部分的部分中的至少两个；
R20是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R21是H或任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R25是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R28是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或R21彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21正好包含一个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20正好包含一个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R21正好包含一个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21正好一起包含选自ONO2或ONO部分的两个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21正好一起包含两个部分，一个ONO2部分和一个ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20正好包含两个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20正好包含两个ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21各自正好包含选自ONO2或ONO的一个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21各自正好包含一个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21一起包含选自ONO2或ONO部分的至少三个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21一起正好包含三个ONO2或三个ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20或所述R21正好一起包含选自ONO2或ONO部分的三个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R20正好包含三个ONO部分。在一个非常优选的实施方式中，所述R21是H。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4或R20中的至少一个彼此独立地包括：至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4和R20一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分；
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义；并且其中X是CH或N；
R20是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R25是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R28是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R22、R23或R24中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4、R22、R23和R24一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分；
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义；
R22是H或任选地被卤素，OH，ONO，ONO2，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，COOR25，NR26R27，C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R23和R24各自独立地是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R25是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R28是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R22、R23或R24彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R22、R23和R24一起包含选自ONO2或ONO部分的至少两个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R22、R23和R24正好一起包含选自ONO2或ONO部分的两个部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R23和所述R24正好一起包含两个ONO2或两个ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R23和所述R24正好一起包含一个ONO2部分和一个ONO部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R23和所述R24正好包含一个ONO2部分。在另一个非常优选的实施方式中，所述R23和所述R24正好包含一个ONO部分。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是C1-C3烷基；并且
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2；CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、C(O)OC1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11或CR8＝N-ONO2，其中R6和R8彼此独立地是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；
R4是任选地被C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR25、NR26R27取代的C1-C4烷基；其中R25是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1为C1-C3烷基；并且
R2是H、任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、C1-C3alkoxy烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、C(O)OC1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11或CR8＝N-ONO2，其中R6和R8彼此独立地是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；
R4是任选地被C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR25、NR26R27取代的C1-C4烷基；其中R25是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R21是H或任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基COOR25、NR26R27取代的C1-C4烷基；其中R25是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被至少一个选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的C1-C3烷基；
R21是H或被至少选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被一个、两个或三个选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的C1-C3烷基；
R21是被一个或两个选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的H或C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C 2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被一个或两个选自ONO和ONO2的取代基取代并任选地被OH取代的C1-C3烷基；
R21是H。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被一个或两个选自ONO和ONO2的取代基取代并任选地被一个OH取代的C2-C3烷基；
R21是H。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2，其中优选地，R20选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2；
R21是H。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2，其中优选地，R20选自CH2ONO2或CH2CH2ONO2；
R21选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2，其中优选地，R21选自CH2ONO2或CH2CH2ONO2。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*的化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被ONO2取代的C2-C3烷基，优选地是被一个、两个或三个ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地是被一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是甲基或乙基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被ONO2取代的C2-C3烷基，优选地是被一个、两个或三个ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地是被一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是甲基或乙基；
R2是H，CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选地是(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被ONO2取代的C2-C3烷基，优选地是被一个、两个或三个ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地是被一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是甲基或乙基；
R2是H，CHO，CN，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选地是(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基。
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被ONO2取代的C2-C3烷基，优选地是被一个、两个或三个ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地是被一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I*化合物，其中R1是甲基或乙基；
R2是H，CHO，C1-C3烷氧基，任选地被ONO2取代的C1-C3烷氧基；CH＝N-OR9，优选地是(E)-CH＝N-OR9，其中R9是H，任选地被ONO2取代的C1-C3烷基。
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R20是被ONO2取代的C2-C3烷基，优选地是被一个、两个或三个ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地是被一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R22、R23或R24中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述R1、R2、R3、R4、R22、R23和R24一起包含至少两个选自ONO2或ONO部分的部分；
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义；
R22是H或任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R23和R24各自独立地是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R25是H，或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R28是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物，其中R1是C1-C3烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CN、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CHO、CN、OH、OC(O)H、C(O)OC1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11或CR8＝N-ONO2，其中R6和R8彼此独立地是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选地被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；
R4是任选地被C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R22是H或任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R23和R24各自独立地是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR25、NR26R27、C＝NR28取代的C1-C4烷基；
R25是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R26和R27各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R28是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R22是H或任选地被卤素、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R23和R24各自独立地是任选地被卤素、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R22是C1-C2烷基，优选是甲基；
R23和R24各自独立地是被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基，其中优选地，R23和R24各自独立地是被ONO、ONO2取代的C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物为式I**化合物，其中R1是C1-C2烷基；
R2是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；CHO、CR8＝N-OR9、C1-C3烷氧基；C1-C3亚烷基-Y，其中Y是ONO、ONO2、CN或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3；R9是H，任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3烷基；
R3是任选地被OH、ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R4是任选地被ONO、ONO2取代的C2-C3烷基；
R22是C1-C2烷基，优选是甲基；
R23和R24各自独立地是被ONO、ONO2取代的C1-C2烷基，其中优选地，R23和R24各自独立地是被ONO2取代的C1-C2烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R1是C1-C3烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R1是CH3或C2H5，优选地，R1是CH3。
在另一个优选的实施方式中，所述R3是任选地被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R3是任选地被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。
在另一个非常优选的实施方式中，所述R3是正丙基。
在另一个优选的实施方式中，所述R4是任选地被C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。
在另一个优选的实施方式中，所述R4是任选地被ONO 2或C 3-C 5环烷基取代的C1-C 4烷基。
在另一个优选的实施方式中，所述R4是乙基或正丙基。
本发明的另一个非常优选的实施方式由式I的单独化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物表示。
因此，在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物选自
(E)-2-(4-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
/>
(E)-2-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯
(E)-3-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯
2-(4-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
2-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
3-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯
2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
(R)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
(S)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
((2R,6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯
(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯
((2S，6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟基丙烷-1,3-二基二硝酸酯
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
2-(1-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
/>
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
2-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
3-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯
(E)-2-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
(E)-3-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯
(R)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
(S)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(亚甲基)二硝酸酯
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯
(R)-2-羟基-2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体a
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体b
(R,E)-1-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
(S)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
(S)-2-羟基-2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯
在另一个非常优选的实施方式中，所述式I的化合物选自：
(E)-2-(4-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1a)；
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1b)；
(E)-2-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1c)；
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1d)；
(E)-3-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1e)；
2-(4-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1f)；
2-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1g)；
3-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1h)；
2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1i)；
(R)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1k)；
(S)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1l)；
((2R,6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1m)；
(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1n)；
((2S，6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1o)；
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1p)；和
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1q)。
在另一个优选的实施方式中，所述化合物选自：
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1b)；
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2a)；
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2c)；和
2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3a)。
已经表明，本发明的化合物是cGMP特异性PDE的有效和选择性抑制剂。此外，已经发现，本发明的化合物是双重药理性的释放NO的PDE5抑制剂，据信除了其PDE5抑制作用以外，还以不止相加的方式释放NO。因此，式I的化合物在治疗中是受关注的，特别是用于治疗认为抑制cGMP特异性PDE是有益的多种病况。考虑到发现了与血浆蛋白的强结合，本发明的化合物特别适合于局部应用后的局部作用(见图2)。
因此，在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物中的至少一种，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其确切地包含一种本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是技术人员已知的。
在另一方面，本发明提供用作药物的式I的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一方面，本发明提供用作药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在另一方面，本发明提供了用作动物药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
令人惊讶地发现，本发明的化合物是双重药理性的释放NO的PDE5抑制剂，据信除了其PDE5抑制以外，它还以不止相加的方式释放NO。因此，本发明的新型吡咯并嘧啶化合物可用于治疗和预防与cGMP平衡紊乱有关的疾病。特别地，本发明的化合物是有效的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂，并且同时是环鸟苷3'-5'-单磷酸酯特异性磷酸二酯酶5(cGMP特异性PDE5)的选择性抑制剂，因此在这种抑制是有益的多种治疗领域具有实用性。
一些优选的治疗领域是伤口愈合，特别是慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压以及青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化。
由于本发明化合物表现出选择性的PDE5抑制，预期cGMP水平升高，这进而又可以产生有益的抗血小板活性、抗血管痉挛活性、血管舒张活性、促尿钠排泄活性和利尿活性以及对如下的作用的增强：内皮源性舒张因子(EDRF)一氧化氮(NO)、硝基血管舒张剂、心房利钠因子(ANF)、脑利尿钠肽(BNP)，C型利尿钠肽(CNP)和内皮依赖性舒张剂(例如缓激肽、乙酰胆碱和5-HT1)。因此，式I的化合物可用于治疗许多病症，包括稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病况(例如经皮腔内冠状动脉血管成形术后)、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病、青光眼和以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合征、伤口愈合(特别是慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、阿尔茨海默氏病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭。
因此，另一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中治疗或预防通过抑制PDE5而缓解的疾病的方法中。优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性/不稳定性和变异型心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围性血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼、或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。其中进一步优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍，其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
在又一方面，本发明提供本发明的式I的化合物或本发明的其药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中治疗或预防疾病的方法中。其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性/不稳定性和变异型心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围性血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼、或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍，其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
在又一方面，本发明提供本发明的式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和抑制PDE5来治疗或预防疾病的方法中。在又一方面，本发明提供了式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)或抑制PDE5来治疗或预防疾病的方法中。在又一方面，本发明提供了式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中治疗医疗病况的方法中，其中对于所述医疗病况，需要抑制PDE5和/或激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。非常优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病变和压迫性溃疡。
在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5来治疗或预防疾病的药物中的用途。在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中治疗或预防通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5减轻的疾病的药物中的用途。在又一方面，本发明提供了式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中的医疗病况的药物中的用途，其中对于所述医疗病况，需要激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5。在又一方面，本发明提供了式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。其中进一步优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
在又一方面，本发明提供一种在人类或非人类哺乳动物优选在人类中通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5来治疗或预防疾病的方法，该方法包括：向所述人类或所述非人类哺乳动物，优选向所述人类施用有效量的式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在又一方面，本发明提供了一种在人类或非人类哺乳动物优选在人类中治疗或预防通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5减轻的疾病的方法，该方法包括：向所述人类或所述非人类哺乳动物，优选向所述人类施用有效量的式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在又一方面，本发明提供了一种治疗人类或非人类哺乳动物优选人类的医疗病况的方法，其中对于所述医疗病况，需要活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5，该方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物，优选向所述人类施用有效量的式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在又一方面，本发明提供了一种治疗或预防人类或非人类哺乳动物优选人类的疾病的方法，包括向所述人类或所述非人类哺乳动物，优选向所述人类施用有效量的式I的化合物或其药物组合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。其中进一步优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
在本发明的优选的实施方式中，所述疾病或所述医疗病况选自青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合(优选为慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
因此，作为本发明的另一方面，提供一种用于治疗如下疾病的式I的化合物：伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病变和压迫性溃疡。
根据本发明的另一方面，提供式I的化合物用于制备用于治疗如下疾病的药物的用途：伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病变和压迫性溃疡。
在另一方面，本发明提供一种在人类或非人类哺乳动物中优选在人类中治疗如下疾病的方法：伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定/不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛；高血压、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅程度降低的病况、周围血管疾病、血管病症、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、阴茎硬结症、青光眼或以肠道动力障碍为特征的疾病例如肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围血管疾病、血管病症例如雷诺氏病、全身性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病变和压迫性溃疡，所述方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物，优选向所述人类施用有效量的式I的化合物。
在本发明的一个非常优选的实施方式中，所述疾病或所述医疗病况选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫性溃疡。
在本发明的一个非常优选的实施方式中，所述疾病或所述医疗病况选自伤口愈合(优选慢性伤口愈合)、糖尿病足病、糖尿病足溃疡和腿溃疡、肺动脉高压和男性勃起功能障碍和青斑样血管病变、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化。
慢性非愈合性皮肤伤口(如糖尿病)受复杂的疾病机制支配，包括血管生成受损、微循环不良和内皮功能障碍。糖尿病足溃疡和慢性伤口是发病的主要来源，并且是糖尿病患者住院的主要原因。它折磨着15％的糖尿病患者(275Mio)，给患者和付款者带来了沉重负担(120亿美元/年)。每年全部糖尿病患者中的3-4％会遭受下肢截肢。可以预期，作为本发明的化合物的将可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的高效激活和/或PDE5的抑制以及一氧化氮依赖性可溶性鸟苷酸环化酶的激活整合在一起的超有效PDE5抑制剂或化合物可加速伤口愈合。
如本文所用，术语“治疗”是指预防和/或治疗。在一个实施方式中，术语“治疗”是指治疗性治疗。在另一个实施方式中，术语“治疗”是指预防性治疗。优选地，所述治疗的有益或期望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病或医疗病况的程度降低、疾病或医疗病况的稳定(即，不恶化)状态、疾病或医疗病况的延迟或减慢、疾病或医疗病况的改善或缓解。
如本文所用，术语“有效量”是指实现期望的生物学作用所必需或足够的量。优选地，术语“有效量”是指本发明的式I的化合物用于如下的量：(i)治疗或预防特定的疾病、医疗病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、医疗病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、医疗病况或病症的一种或多种症状的发作。本发明的式I的化合物或所述药物组合物的有效量将是达到该选择结果的量，并且该量可以由本领域技术人员常规确定。进一步优选地，如本文所用，术语“有效量”是指用于有效激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或增加PDE5抑制(典型地且优选地如在实施例54中所确定的)或用于增加cGMP形成(典型地且优选地如在实施例56中所确定的)所必需或足够的量。有效量可根据所施用的特定组合物和受试者的尺寸而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定本发明特定组合物的有效量，而无需进行过度的实验。
本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和羊。如本文所用，术语“哺乳动物”优选是指人。
本发明的式I的化合物和药物组合物可以通过任何合适的途径施用，例如口服施用、经颊施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用、鼻内施用、经鼻施用、局部给药、皮内施用、透皮施用、皮下施用、经皮施用、肠内施用或肠胃外施用，这构成本发明的另一方面。也可以采用本领域中已知的其它路径，例如通过手术入口。因此，根据剂型和施用途径，可以使用装置进行施用，例如常规的针头和注射器、微型针头、贴剂(例如，如在WO 98/20734中)、无针注射系统(例如，如在WO 1999027961A1中)、喷雾装置等。可以用本发明的化合物或药物组合物预先填充或涂覆该装置。
术语“局部给药”以其最广义使用，包括施用于通常对周围环境开放的身体表面。这不仅包括皮肤，还包括经鼻通道和口腔通道以及生殖器。因此，局部给药可以包括施用于皮肤、施用于经鼻通道、施用于口腔(包括上咽喉)以及施用于生殖器。局部制剂已经可以多种形式获得，包括霜剂、膏剂、溶液、洗剂、悬剂、糊剂、乳剂、泡沫等。与水混溶的霜剂通常用于潮湿或垂泪的病变，而通常选择膏剂用于干性病变、苔藓状病变或鳞状病变或需要更闭塞的作用的病变。当需要在大面积或有毛发的区域进行最少施用或用于治疗渗出性病变时，洗剂通常是有用的。本文所用的术语“局部给药”是指局部给药以及对眼睛的给药。
可以根据反应方案1和方案2制备本发明的式I的化合物。这些方案代表式I的通用化合物的合成，并且构成本发明的一部分。
因此，制备式I的化合物的方法涉及合成磺酰胺中间体III，其由在非质子溶剂中的可商购的5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸SM2和胺II以及过量的叔胺制备。在标准的肽形成条件下，使用市售的3-氨基-1-甲基-4-丙基-吡咯SM1(描述于WO2001/060825)和缩合剂(如TBTU/DIPEA)在极性溶剂(如DMF)中获得中间体化合物IV。在碱性条件下，使用氢氧化钾或类似的碱，在加热条件下进行缩合，生成吡咯并嘧啶化合物V。在溶剂如乙腈中，使用原位生成的硝酸乙酰酯酯，通过硝化将该中间体直接转化为式I的化合物。中间体V也可以在酸性条件下用低聚甲醛在杂环的6位进行羟甲基化，生成具有通式VI的化合物。使用MnO2/KMnO4进行的选择性氧化生成醛中间体VII，用硝酸乙酰酯酯使用所述的硝化条件可以将其转化为硝酸酯I(方案1)。
如方案2中概述的那样，可以从米罗那非(WO2001/060825)开始容易地获得在吡咯并嘧啶杂环的5位上具有乙基取代基的式I的化合物。酸性水解生成中间体磺酸X。氯磺酸衍生物XI的形成和用胺II处理生成磺酰胺XII。使用硝酸乙酰酯酯进行硝化生成化合物I。米罗那非或中间体IX的直接硝化还生成双重药理性化合物I。
方案1：
方案2：
实施例
在下面举例说明优选的式I的化合物的合成，通常在反应方案之前。下面的实施例进一步举例说明本发明，但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
方案3
实施例1
5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(1)：
在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮二盐酸盐(米罗那非.2HCl；WO01/60825)(2.0g,3.31mmol)在浓HCl溶液(20mL)中的搅拌溶液中加入低聚甲醛(1.0g,0.5w/w)。将反应在50℃加热10h。通过TLC(使用10％的MeOH的CH2Cl2溶液)和LCMS分析监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并使用饱和NaHCO3溶液(300mL)将pH调节至约8。用10％的甲醇的二氯甲烷溶液(6×300mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过反相柱色谱法(C18柱；Grace System)通过以25-35％梯度乙腈(用水)洗脱而所得粗产物纯化。将纯级分减压浓缩直至完全除去乙腈。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(8×500mL)萃取所得水溶液。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到1(1.5g；79％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H),7.90(br s,1H),7.80(br d,J＝8.8Hz,1H),7.38(br d,J＝8.8Hz,1H),5.19(t,J＝5.1Hz,1H),4.57(d,J＝5.1Hz,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),4.33(br s,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.42-3.40(m,2H),2.91–2.88(m,4H),2.61–2.58(m,2H),2.46-2.49(m,4H),2.38–2.35(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 562.5[M+H+]；纯度为约97.6％。
实施例2
5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(2)：
在氩气气氛下在0℃在20分钟内，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮1在CH2Cl2(40mL)(2.0g,3.56mmol)中的搅拌溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(2.3g,5.34mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌3h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭并搅拌30分钟。分离有机层，并用饱和NaHCO3溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用GraceSystem)通过用4-30％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而纯化，得到2(900mg,41％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.15(br s,1H),10.14(s,1H),7.90-7.78(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(q,J＝6.7Hz,2H)4.38(t,J＝5.3Hz,1H),4.13(br t,J＝6.4Hz,2H),3.42(q,J＝6.0Hz,2H).3.03-2.80(m,6H),2.49–2.46(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.38–2.32(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.93(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 560.6[M+H]+；纯度为约91％。
实施例3
2-(4-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1f)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛2(500mg,0.90mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.4mL；4.5mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-15℃至-5℃保持4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到粗产物1f(500mg)，为棕色半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 605.5[M+H+]；纯度为约56％。
实施例4
(E)-2-(4-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1a)：
在室温，向2-(4-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯1f(500mg)在EtOH(60mL)中的搅拌溶液加入50％的羟胺水溶液(10mL)。将反应在氩气气氛下在50℃搅拌5h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应冷却至室温并减压浓缩。将得到的剩余物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物使用50-60％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液通过硅胶柱色谱法(Grace system)纯化，然后从异丙醇(3mL)中重结晶，并在真空下干燥，得到1a(130mg；从2通过两步的总收率为约22％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H)7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(q,J＝6.8Hz,2H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),2.92–2.89(m,4H),2.76 -2.73(m,2H),2.67–2.64(m,2H),2.57-2.51(m,4H),1.77–1.74(m,2H),1.59-1.56(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ES):m/z 620.5[M+H+]；纯度为约95％。
方案4：
实施例5
3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酸(3)：
在室温在惰性气氛下在1h内，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮二盐酸盐(米罗那非.2HCl；WO01/60825)(5.0g,8.27mmol)在水(105mL)中的搅拌溶液中逐滴加入浓硫酸(80mL)。加完后，将反应加热至100℃保持108h(4.5天)。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应混合物冷却至约10℃，并用25％NaOH水溶液(360mL)中和。将所得的异质混合物减压浓缩，直到完全除去水。将获得的剩余物用20％的甲醇的二氯甲烷溶液(6×500ml)处理并过滤。将合并的有机滤液经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物与甲苯(2×100mL)共蒸馏，然后与乙醚(100mL)研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物3(3.2g,92％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.50(br s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.06(t,J＝6.42Hz,2H),2.64-2.55(m,2H),1.82-1.57(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 420.4[M+H+]；纯度为约95.4％。
实施例6
5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(5)：
在氩气气氛下在0℃在20分钟内，向3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酸(3)(1.6g,3.63mmol)在CH2Cl2(96mL)和DMF(0.8mL)混合物的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(1mL,10.89mmol)。加入后，将反应混合物在相同温度搅拌6h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在减压下在低于20℃浓缩，并将真空用氩气气氛回填，得到粗产物2，为浅黄色液体，其不经纯化直接用于下一反应。
在0℃，向粗产物2在CH2Cl2(96mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(7.6mL,54.45mmol)，然后在惰性气氛下在相同温度加入2-(哌啶丁-4-基)乙-1-醇(590mg,4.54mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液。将反应在室温搅拌24h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩。将获得的剩余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，以获得粗产物(1g)，为半固体。注意：以1.5g的规模重复该反应，并将两粗产物合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，通过用1-3％梯度的的甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物5(1.6g,40％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.62(br s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.37–4.28(m,3H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.62–3.59(m,2H),3.39–3.36(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.83-1.54(m,6H),1.45-1.24(m,6H),1.23-1.16(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 531.5[M+H]+；纯度为约94.2％。
方案5：
实施例7
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1b)：
在氩气气氛下在-15℃，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮5(90mg,0.17mmol)在乙腈(2.7mL)中的搅拌溶液中加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.08mL；0.85mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-15-0℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用水用60-65％梯度的乙腈：水洗脱来纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物1b(19mg；19％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(s,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.64-3.61(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.28–2.24(m,2H),1.82-1.69(m,4H),1.68-1.53(m,4H),1.37–1.35(m,4H),1.28-1.17(m,2H),1.03-0.85(m,6H)；LCMS(ES):m/z 576.4[M+H+]；纯度为约99％。
方案6：
实施例8
5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(6)：
在惰性气氛下在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮5(650mg,1.23mmol)在浓盐酸溶液(6.5mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(325mg,0.5w/w)。将反应加热至50℃，持续12h。通过TLC和LCMS分析监测反应。12h后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液(100mL)将pH调节至7-8。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗产物。注意：早前以50mg和100mg规模进行相同的反应。合并所有批次，并通过反相色谱法(C18柱；Grace System)通过用40-50％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物6(380mg；基于5的回收的54％收率)和未反应的5(200mg；约69％的纯度)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H；D2O可交换),7.91(br d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(br s,1H；D2O可交换),4.58–4.56(m,2H),4.48–4.44(m,2H),4.32(br t,J＝4.8Hz,1H；D2O可交换),4.13–4.11(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.39-3.36(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.28–2.22(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.59–1.56(m,2H),1.40-1.27(m,6H),1.21–1.16(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 561.5[M+H+]；纯度为约98.9％。
实施例9
5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(7)：
在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮6(400mg,0.71mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中加入活化的MnO2(1.08g,12.33mmol)和KMnO4(360mg,2.28mmol)。搅拌24h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液浓缩至其体积的1/3，并在室温再次加入活化的MnO2(1.08g,12.33mmol)和KMnO4(360mg,2.28mmol)，并搅拌40h。起始物料完全消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(200mL)洗涤。蒸发滤液，并将获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用4％-30％的甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到7(215mg,52％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(s,1H),10.14(s,1H),7.89(d,J＝2.20Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(q,J＝6.6Hz,2H),4.31(t,J＝5.1Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.62–3.59(m,2H),3.40–3.35(m,2H),2.97–2.94(m,2H),2.26–2.21(m,2H),1.80-1.61(m,6H),1.34–1.29(m,6H),1.18–1.14(m,2H),1.01-0.85(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 559.5[M+H]+；纯度为约96％。
实施例10
(E)-5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(8)：
在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛7(75mg,0.13mmol)在EtOH(9mL)中的搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶液(1.5mL)。将反应加热至50℃并在氩气气氛下搅拌5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将得到的剩余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过从异丙醇(2mL)中重结晶来纯化，并在真空下干燥，得到标题化合物8(41mg；52％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.73–4.71(m,2H),4.29(t,J＝4.9Hz,1H；D2O可交换),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.62–3.58(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.76–2.73(m,2H),2.27–2.23(m,2H),1.88-1.69(m,4H),1.63-1.49(m,2H),1.42-1.21(m,6H),1.18–1.14(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ES):m/z 574.6[M+H+]；纯度为约97.6％。
方案7：
实施例11
2-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1g)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛7(215mg,0.42mmol)在乙腈(6.5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.19mL；2.1mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30min内将发烟HNO3(2.15mL,51mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(5.0mL,53.0mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-15-0℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，以得到粗产物1g(190mg)，为棕色半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 604.5[M+H+]；纯度为约64％。
实施例12
(E)-2-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1c)：
在室温，向2-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯1g(190mg)在EtOH(24mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(4mL)中。将反应加热至50℃并在氩气气氛下搅拌5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace system)通过用45-50％梯度的EtOAc的石油醚溶液洗脱而纯化，得到(110mg；约91％LCMS纯度)，通过在80℃用异丙醇(7.5mL)研磨30min将其进一步纯化，然后在室温搅拌2h。将固体过滤并真空干燥，得到1c(80mg；39％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.80(br s,1H；D2O可交换),11.63(brs,1H；；D2O可交换),8.35(s,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(q,J＝6.8Hz,2H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.63–3.61(m,2H),2.75–2.72(m,2H),2.26–2.21(m,2H),1.83-1.67(m,4H),1.65-1.50(m,4H),1.43-1.12(m,6H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ES):m/z619.5[M+H+]；纯度为约95.7％。
方案8：
实施例13
5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(15)
在0℃，向上述粗料4在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(9.5mL,65.66mmol)，随后加入3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(811mg,5.66mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩。将剩余物溶于EtOAc(30mL)中，用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法通过用60-70％梯度的EtOAc的石油醚溶液洗脱而纯化，得到15(650mg,27％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H)7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),4.38–4.31(m,3H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.62–3.60(m,2H),3.35–3.31(m,2H),2.58–2.56(m,2H),2.25–2.22(m,2H),1.81-1.59(m,6H),1.37–1.33(m,5H),1.23-1.10(m,5H),1.02-0.88(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 545.5[M+H]+；纯度为约97.1％。
方案9：
实施例14
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1d)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮15(160mg,0.29mmol)在乙腈(5.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.47mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30min内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。在-15℃至-5℃将反应搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用60-65％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物1d(45mg；约25％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.62(br s,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.64–3.62(m,2H),2.58–2.56(m,2H),2.26–2.22(m,2H),1.81-1.56(m,8H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.10(m,5H),1.01-0.87(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 590.5[M+H+]；纯度为约98.9％。
方案10：
实施例15
5-乙基-6-(羟甲基)-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(9)：
在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮15(900mg,1.65mmol)在浓盐酸溶液(9mL)中的搅拌溶液中加入低聚甲醛(450mg,0.5w/w)，并在惰性气氛下加热至50℃。通过LCMS分析监测反应。搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3溶液(150mL)中和。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用40-50％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物9(240mg；基于8的回收的收率为46％)和420mg的未反应的8。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.80Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.57(d,J＝4.4Hz,2H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),4.35(br s,1H),4.13–4.11(m,2H),3.63–3.61(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.78–1.66(m,4H),1.60-1.54(m,2H),1.39-1.33(m,5H),1.18–1.11(m,5H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z575.4[M+H+]；纯度为约97.6％。
实施例16
5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(10)：
在室温，向5-乙基-6-(羟甲基)-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮9(240mg,0.42mmol)在CH2Cl2(48mL)的搅拌溶液中，加入活化的MnO2(632mg,7.3mmol)和KMnO4(213mg,1.35mmol)并搅拌24h。通过TLC和LCMS分析监测反应。24h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(100mL)洗涤。将滤液浓缩至50mL溶液，并在室温再次加入活化的MnO2(632mg,7.3mmol)和KMnO4(213mg,1.35mmol)，并搅拌24h。再次重复相同的步骤，并再搅拌24h以完成起始物料的完全转化。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物10(150mg,57％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.10(s,1H),10.14(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(q,J＝7.0Hz,2H),4.33(t,J＝5.1Hz,1H),4.13–4.11(m,2H),3.63-3.61(m,2H),3.35-3.33(m,2H),2.97-2.94(m,2H),2.26–2.20(m,2H),1.78-1.61(m,6H),1.41-1.27(m,5H)1.19–1.12(m,5H),1.01-0.84(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 573.5[M+H]+；纯度为约92.1％。
实施例17
(E)-5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(11)：
在室温，向5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛10(150mg,0.26mmol)在EtOH(18mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(3mL)。在氩气气氛下将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将得到的剩余物在乙酸乙酯(25mL)中稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用4％-30％的甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，以得到具有94％纯度的产物，将其通过从异丙醇(2mL)中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物11(65mg；42％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(br s,1H；D2O可交换),11.61(s,1H；D2O可交换),8.35(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.32(t,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.14-4.12(m,2H),3.63-3.61(m,2H),3.36-3.33(m,2H),2.75-2.73(m,2H),2.24 -2.21(m,2H),1.81-1.66(m,4H),1.63-1.53(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.22-1.09(m,5H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 588.5[M+H+]；纯度为约99.4％。
方案11：
实施例18
3-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1h)：
在氩气气氛下-15℃在30分钟内，向5-乙基-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛10(150mg,0.26mmol)在乙腈(6.5mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.12mL；1.31mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。在-15℃至-5℃将反应搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物1h(100mg)，为棕色半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 618.7[M+H+]；纯度为约59％。
实施例19
(E)-3-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1e)：
在室温，向3-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯1h(100mg)在EtOH(12mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(2mL)，并在氩气气氛下在50℃搅拌持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用45-50％梯度的EtOAc的石油醚溶液洗脱而纯化，得到110mg的纯度约为91％的标题化合物，将其通过在热的异丙醇(7.5mL)中重结晶进一步纯化，得到标题化合物1e(40mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(br s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(q,J＝6.8Hz,2H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H)3.64-3.62(m,2H),2.75–2.73(m,2H),2.27–2.23(m,2H),1.81-1.67(m,4H),1.67-1.53(m,4H),1.33-1.08(m,8H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 633.5[M+H+]；纯度为约98.7％。
方案12：
实施例20
2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1i)：
在氩气气氛下在-10℃，向5-乙基-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(米罗那非)(300mg,0.56mmol)在乙腈(12mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.25mL；2.82mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]。将反应保持在-10℃至-5℃，并通过LCMS分析监测。4h后，在-10℃再添加2当量的硝酸乙酰酯(0.1mL)，并在-10℃至-5℃继续搅拌2h。然后在0℃用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭反应，并在室温搅拌16h。将所得溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用4％-30％的甲醇的CH2Cl2溶液：CH2Cl2洗脱而纯化，得到180mg的粘性固体产物，将其通过反相柱色谱法(C18柱)通过用45％的乙腈：水洗脱进一步纯化，得到作为浅黄色固体的纯的标题化合物1i(25mg；95％纯度)及其混合物(80mg,78％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.64(br s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.90–2.87(m,4H),2.66–2.63(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.54-2.51(m,4H),1.76–1.72(m,2H),1.67–1.58(m,2H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 577.2[M+H+]；纯度为约95.1％。
方案13：
实施例21
5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(12)：
在惰性气氛下在0℃，向作为TFA盐的苯甲酸2-(哌啶-4-基)乙酯(980mg,2.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.96mL,14.1mmol)。在惰性气氛下在0℃向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(750mg,2.83mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS监控)，将反应混合物在CH2Cl2(50mL)中稀释，用冷水(10mL)、冷的10％柠檬酸水溶液(2×10mL)、盐水(10)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物12(710mg,52％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.08-7.83(m,3H),7.59-7.51(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.49-4.25(m,4H),3.83–3.80(m,2H),2.30-2.26(m,2H),1.84–1.82(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.60(t,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.33(m,3H)；LCMS(ESI):m/z462.4[M+H+]；纯度为约96.4％。
实施例22
2-(1-((3-((2-氨基甲酰基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-3-基)氨基甲酰
基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基苯甲酸酯(13)：
在室温，向5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸12(250mg,0.54mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，加入二异丙基乙基胺。将其(210mg,1.62mmol)和TBTU(347mg,1.08mmol)并搅拌30min。在室温向其中加入3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(98mg,0.541mmol)，并在惰性气氛下搅拌15h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应所得物用冷水(25mL)淬灭，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用50％乙腈：水洗脱而纯化。将级分浓缩，得到固体，将其与乙醚(5mL)一起研磨，过滤并干燥，得到标题化合物13(85mg；约23％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.17(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.43-4.29(m,4H),3.85–3.83(m,5H),2.39-2.24(m,4H),1.84-1.82(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.56-1.43(m,5H),1.43-1.39(m,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z625.5[M+H+]；纯度为约93％。
实施例23
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(14)：
在室温，在密封管中装入2-(1-((3-((2-氨基甲酰基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-3-基)氨基甲酰基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基苯甲酸酯13(85mg,0.14mmol)、乙醇(1.3mL)，然后加入1M KOH水溶液(1.2mL)。将管加盖，并将反应混合物在100℃搅拌24h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用40-43％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物14(34.5mg,50％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(br s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.80Hz,1H),7.20(s,1H),4.31(br s,1H；D2O可交换),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.61–3.59(m,2H),3.39–3.37(m,2H),2.57–2.55(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.77-1.56(m,4H),1.43-1.26(m,6H),1.23-1.09(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 503.4[M+H+]；纯度为约99.2％。
方案14：
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实施例24
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]
嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2c)：
在氩气气氛下在-10℃在10min内，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮14(150mg,0.30mmol)在乙腈(4.5mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.5mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用55-60％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物2c(42mg；约26％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H；D2O可交换),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.64–3.59(m,2H),2.58–2.56(m,2H),2.30–2.26(m,2H),1.76–1.72(m,2H),1.66-1.58(m,4H),1.40–1.35(m,4H),1.22-1.06(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.5[M+H+]；纯度为约97％。
方案15：
实施例25
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(5)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮14(450mg,0.9mmol)在浓盐酸溶液(4.5mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(225mg,0.5w/w)，并在惰性气氛下加热至50℃。通过LCMS分析监测反应。搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液(100mL)中和。将所得溶液用10％的甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用35-40％梯度的乙腈：水溶液洗脱来纯化，得到标题化合物15(380mg；76％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(br s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(t,J＝5.1Hz,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,2H),4.32(t,J＝5.0Hz,1H),4.21(q,J＝6.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.63–3.59(m,2H),3.42–3.38(m,2H),2.61–2.58(m,2H),2.26–2.22(m,2H),1.74-1.51(m,4H),1.38-1.26(m,6H),1.21–1.15(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 533.5[M+H+]；纯度为约95％。
实施例26
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(16)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮15(330mg,0.62mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中，加入活化的MnO2(58％min Mn)(933mg,10.73mmol)和KMnO4(314mg,2.0mmol)，并搅拌60h。通过TLC监测反应。60h后，然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物16(220mg)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.11(br s,1H),10.15(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.29-4.25(m,4H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.63–3.59(m,2H),3.41–3.38(m,2H),2.96–2.93(m,2H),2.28–2.21(m,2H),1.74-1.67(m,4H),1.34-1.26(m,6H),1.24-1.12(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 531.5[M+H]+；纯度为约88.6％。
实施例27
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(17)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛16(80mg,0.15mmol)在乙醇(9.6mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(1.6mL)。在氩气气氛下将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(4mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用水用35％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物17(16.7mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(br s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H,D2O可交换),8.34(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),4.17(s,3H),3.64–3.59(m,2H),3.42-3.38(m,2H),2.79–2.75(m,2H),2.26–2.20(m,2H),1.74–1.70(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.40-1.29(m,6H),1.14–1.09(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 546.6[M+H+]；纯度为约97.7％。
方案16：
实施例28
2-(1-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2e)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛2(140mg,0.26mmol)在乙腈(5.6mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.12mL；1.32mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物3(140mg)，为棕色半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 576.6[M+H+]；纯度为约75.5％。
实施例29
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2a)：
在室温，向2-(1-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯2e(140mg)在乙醇(17mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(2.8mL)，并在氩气气氛下在50℃搅拌持续5h。反应完成后(通过LCMS分析监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用45-50％梯度的EtOAc的石油醚溶液洗脱而纯化，得到70mg纯度约为93％的标题化合物，将其通过在热的异丙醇(2.5mL)中重结晶进一步纯化，得到标题化合物2a(38mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(s,3H),3.64–3.59(m,2H),2.79–2.75(m,2H),2.27–2.22(m,2H),1.78–1.74(m,2H),1.63-1.56(m,4H),1.38–1.33(m,4H),1.22–1.17(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 591.1[M+H+]；纯度为约99.1％。
方案17：
实施例30
2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(18)：
在惰性气氛下在0℃，向2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(740mg,5.67mmol)在CH2Cl2(9mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4mL,28.35mmol)。在惰性气氛下在0℃，向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(1.5g,5.67mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过LCMS分析监测)，将反应混合物通过(无后处理)反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用0-15％的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物。化合物18(2.0g)，为灰白色半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.72-7.63(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),3.44–3.29(m,3H),2.83–2.78(m,4H),2.51–2.47(m,4H),2.36–2.33(m,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 359.0[M+H+]；纯度为约95.9％。
实施例31
3-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(19)：
在15℃，向2-乙氧基-5-((4-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸18(8.0g,22.32mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丙基乙基胺(19.5mL,111.64mmol)，然后加入TBTU(14.5g,45.16mmol)，并搅拌20min。在惰性气氛下在15℃向其中分批加入3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(4.0g,22.32mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应用冰水(400mL)淬灭，并用EtOAc(4×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。所得粗产物通过用二氯甲烷(50mL)和正己烷(200mL)研磨而纯化，并过滤。将固体用二乙醚(50mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物19(7.5g,约59％收率)，为浅棕色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.57(br s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(br s,1H),6.93(br s,1H),6.72(s,1H),4.37(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(q,J＝6.7Hz,2H),3.75(s,3H),3.43–3.39(m,2H),2.87–2.84(m,4H),2.57–2.54(m,4H),2.37–2.34(m,2H),2.28–2.26(m,2H),1.54-1.38(m,5H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 522.2[M+H+]；纯度为约91.5％。
实施例32
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(20)：
在室温，在密封管中装入3-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺19(190mg,0.364mmol)、乙醇(3.0mL)，然后加入1M KOH水溶液(2.7mL)。将管加盖并将反应混合物在100℃搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应所得物冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用12％-30％的甲醇的CH2Cl2溶液∶CH2Cl2洗脱而纯化。将纯级分冻干，并将获得的固体用正戊烷(4×10mL)研磨，得到标题化合物20(35mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(br s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.98(s,3H),3.43–3.41(m,2H),2.90–2.87(m,4H),2.60–2.57(m,2H),2.52–2.48(m,4H),2.39–2.36(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 504.1[M+H+]；纯度为约99％。
方案18：
实施例33
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]
嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(2d)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮20(100mg,0.20mmol)在乙腈(4mL溶液)的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.12mL；1.4mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-10℃至-5℃下搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用40％的乙腈：水洗脱而纯化，得到38mg纯度约为93％的标题化合物，将其通过在热异丙醇(2.5mL)中重结晶进一步纯化，得到标题化合物2d(22mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.98(s,3H),2.90–2.87(m,4H),2.64-2.61(m,2H),2.59–2.54(m,2H),2.52-2.49(m,4H),1.68-1.59(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.34Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z549.1[M+H+]；纯度为约96.7％。
方案19：
实施例34
2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(21)：
在惰性气氛下在0℃，向2-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(1.0g,6.8mmol)在CH2Cl2(11mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4.6mL,34mmol)。在惰性气氛下在0℃，向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(1.8g,6.8mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过LCMS分析监控)，将反应混合物通过反相柱色谱法(C-18柱，GraceSystem)通过用0-15％的乙腈：水洗脱直接纯化(无需后处理)，得到标题化合物21(2.6g)，为灰白色半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.74-7.68(m,2H),7.26(d,J＝8.80Hz,1H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),3.36–3.34(m,3H),2.85–2.80(m,4H),2.42–2.39(m,4H),2.32–2.29(m,2H),1.54-1.49(m,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 373.08[M+H+]；纯度为约87％。
实施例35
3-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-1-甲基-4-
丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(22)：
在15℃，向2-乙氧基-5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸21(2.6g)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入二异丙基乙基胺(6.1mL,35.0)，然后加入TBTU(4.5g,14.0mmol)，并搅拌20min。在15℃，向其中添加3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(1.27g,7.0mmol)的DMF(3mL)溶液，并在惰性气氛下在室温搅拌1h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应在冰冷的水(130g)中淬灭，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用10-15％梯度的30％的甲醇的CH2Cl2溶液：CH2Cl2洗脱而纯化，得到标题化合物22(2.4g；分两步收率为约66％)，为棕色固体。LCMS(ESI):m/z536.2[M+H+]；纯度为约95％。
实施例36
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基
-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(23)：
在室温，在密封管中装入3-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺22(170mg,0.32mmol)、乙醇(2.7mL)，然后装入1M KOH水溶液(2.4mL)。将管盖上并将反应混合物在100℃搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应所得物冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用14％的30％的MeOH的CH2Cl2溶液:CH2Cl2洗脱而纯化。将纯级分冻干并用正戊烷(4×10mL)研磨，得到标题化合物23(32mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.31(brt,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.39-3.33(m,2H),2.90–2.87(m,4H),2.59–2.56(m,2H),2.43–2.39(m,4H),2.34-2.29(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 518.2[M+H+]。
方案20：
实施例37
3-(4-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(2b)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮23(150mg,0.29mmol)在乙腈(6.0mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.5mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应物在-10℃至-5℃搅拌4h。通过TLC监测反应。4h后，将反应物冷却至-15℃，并加入硝酸乙酰酯(0.05mL；0.6mmol)。将反应物在-10℃至-5℃搅拌另外2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。，将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用45％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将获得的固体用乙醚(3mL)研磨，得到标题化合物2b(43.4mg；约26％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.98(s,3H),2.93–2.89(m,4H),2.58–2.55(m,2H),2.45–2.42(m,4H),2.36–2.32(m,2H),1.81–1.77(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 563.1[M+H+]；纯度为约97.5％。
方案21：
实施例38
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(24)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮23(1.55g,3.0mmol)在浓盐酸溶液(15.5mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(780mg,0.5w/w)，并在惰性气氛下加热至50℃。通过LCMS分析监测反应。搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液(200mL)中和。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×150mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用45％乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物24(1.12g；68％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.70(br s,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(br s,1H),4.56(br d,J＝4.4Hz,2H),4.35(t,J＝5.0Hz,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.42-3.35(m,2H),2.90–2.86(m,4H),2.62–2.59(m,2H),2.42–2.39(m,4H),2.33–2.29(m,2H),1.64-1.45(m,4H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.6[M+H+]；纯度为约94％。
实施例39
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(25)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮24(920mg,1.68mmol)在CH2Cl2(230mL)中的搅拌溶液中，加入活化MnO2(58％min Mn)(2.53g,29.1mmol)和KMnO4(850mg,5.38mmol)并搅拌48h。通过TLC监测反应(48h后存在约30％的未反应的起始原料)。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(50mL)洗涤。加入另外量的活化MnO2(1.82g,21.0mmol)以RB烧瓶中过滤，并在室温搅拌24h。起始原料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(250mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物25(750mg,纯度为约86％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.15(br s,1H),10.15(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.34(m,3H+OH),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),2.99–2.84(m,6H),2.41–2.38(m,4H),2.31–2.29(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.49–1.42(m,2H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 546.5[M+H]+；纯度为约86.0％。
实施例40
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(26)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛25(150mg)在乙醇(18mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺的水溶液(3mL)。在氩气气氛下将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(5×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。所获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用35％的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物26(52.7mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.82(br s,1H；D2O可交换),11.60(s,1H),8.34(s,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(s,3H),3.37–3.35(m,2H),2.91–2.88(m,4H),2.76–2.73(m,2H),2.43–2.40(m,4H),2.32–2.28(m,2H),1.61–1.57(m,2H),1.51–1.47(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 559.4[M-H]-；纯度为约95.8％。
方案22：
实施例41
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(2f)：
类似于2a(实施例29)和2b(实施例37)，在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟26(150mg,0.29mmol)在乙腈(6.0mL中))中的搅拌溶液中，添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.5mmol)溶液[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]。将反应物在-10℃至-5℃下搅拌4h。通过TLC监测反应。4h后，将反应所得物冷却至-15℃，并加入硝酸乙酰酯(0.05mL；0.6mmol)。将反应所得物在-10℃至-5℃搅拌另外2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用45％梯度乙腈：水洗脱而纯化。将获得的固体用乙醚(3mL)研磨，得到标题化合物2f。
方案23：
实施例42
5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(27)
在惰性气氛下在0℃，向2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(231mg,1.79mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.26mL,8.96mmol)。在惰性气氛下在0℃，向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(500mg,1.79mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS监控)，将反应混合物稀释于CH2Cl2(40mL)中，用冷水(10mL)、冷的10％柠檬酸水溶液(2×10mL)、盐水(10)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物27(410mg,收率为约57％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm13.05(br s,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.30(br t,J＝4.9Hz,1H),4.10(t,J＝6.21Hz,2H),3.60–3.56(m,2H),3.41–3.34(m,2H),2.19–2.15(m,2H),1.82-1.64(m,4H),1.25-1.20(m,3H),1.16–1.08(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)；纯度为约92％。
实施例43
3-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-
丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(28)：
在约15℃，向5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸27(400mg,1.07mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(418mg,3.23mmol)和TBTU(692mg,2.15mmol)，并搅拌20分钟。在惰性气氛下，向其中加入3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(196mg,1.07mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌2.5h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应用冷水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用2-8％的梯度的30％MeOH的CH2Cl2溶液:CH2Cl2洗脱来纯化，得到标题化合物28(210mg；约34％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.52(br s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(br s,1H),6.91(br s,1H),6.72(s,1H),4.32(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.62–3.58(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.33–2.28(m,2H),2.24–2.18(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.73–1.69(m,2H),1.55-1.43(m,2H),1.28-1.19(m,3H),1.19–1.12(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 535.1[M+H+]；纯度为约94.7％。
实施例44
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(29)：
在室温，在密封管中装入3-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺28(200mg,0.37mmol)、乙醇(3.2mL)，然后装入1M KOH水溶液(2.8mL)。将管盖上并将反应混合物在100℃搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应所得物冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(20mL)中稀释，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用2-8％梯度的30％甲醇的CH2Cl2溶液：CH2Cl2洗脱而纯化。将纯级分浓缩，得到标题化合物29(130mg,67％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H；D2O可交换),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.31(t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.62–3.59(m,2H),3.42-3.36(m,2H),2.60–2.56(m,2H),2.24-2.19(m,2H),1.81-1.59(m,6H),1.33–1.31(m,3H),1.20–1.15(m,2H),1.00-0.92(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 517.6[M+H+]；纯度为约98.1％。
方案24：
实施例45
2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3a)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮29(150mg,0.29mmol)的乙腈(4.5mL)溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.12mL；1.45mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应物在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。，将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过使用60-70％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3a(33mg；约20％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(br s,1H；D2O可交换),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.63–3.61(m,2H),2.59–2.56(m,2H),2.28-2.23(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.67-1.58(m,4H),1.35–1.31(m,1H),1.26-1.18(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 562.1[M+H+]；纯度为约97％。
方案25：
实施例46
5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(30)：
在惰性气氛下，向2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(233mg,1.79mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.24mL,8.97mmol)。在惰性气氛下在0℃，向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(500mg,1.79mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用30-40％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将产物级分减压浓缩。将得到的粘性固体与CH2Cl2(0.5mL)和己烷(6mL)一起研磨，得到标题化合物30(510mg)，为白色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 373.5[M+H+]；纯度为约85％。
实施例47
3-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-
丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(31)：
在约15℃，向5-((4-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸30(500mg)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(0.7mL,4.03mmol)和TBTU(862mg,2.68mmol)并搅拌30分钟。在惰性气氛下在约15℃，向其中滴加3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(243.6mg,1.34mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应在室温搅拌1h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应用冷水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用10-15％梯度的30％甲醇的CH2Cl2溶液:CH2Cl2洗脱而纯化。将产物级分减压浓缩，得到标题化合物31(260mg；分两步，总收率为约27％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(br s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(br s,1H),6.92(br s,1H),6.72(s,1H),4.37(br t,J＝5.3Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.42–3.39(m,2H),2.83-2.78(m,4H),2.53-2.49(m,4H),2.38–2.35(m,2H),2.28–2.25(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.52-1.44(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 536.2[M+H+]；纯度为约90％。
实施例48
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(32)：
在室温，在密封管中装入3-(5-((4-(2-(羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺31(260mg,0.48mmol)、乙醇(4.2mL)，然后装入1M KOH水溶液(3.6mL)。将管盖上并将反应混合物在100℃搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应所得物冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(20mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用60-70％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物32(130mg,51％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.43–3.41(m,2H),2.89–2.87(m,4H),2.58–2.55(m,2H),2.51-2.48(m,4H),2.37–2.35(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.67-1.59(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 518.2[M+H+]；纯度为约99.4％。
方案26：
实施例49
2-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(3b)：
在氩气气氛下在-15℃在15分钟内，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮32(100mg,0.19mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。在-15℃至-5℃将反应物搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过使用60-70％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3b(40mg；约36％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.62(s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.90–2.87(m,4H),2.66(t,J＝5.1Hz,2H),2.59-2.55(m,2H),2.53-2.50(m,4H),1.78-1.71(m,2H),1.66-1.59(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 563.1[M+H+]；纯度为约96.5％。
方案27：
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实施例50
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(33)：
在室温，向2-(5-((4-(2-(羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮29(430mg,0.83mmol)在浓HCl溶液(4.3mL)的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(215mg,0.5w/w)，加热至50℃，持续15h。通过LCMS分析监测反应。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液(100mL)中和。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用60-70％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物33(270mg；约56％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.42(br s,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(br s,1H),4.56(s,2H),4.35(br s,1H),4.13–4.10(m,2H),4.05(s,3H),3.43–3.39(m,2H),2.91–2.86(m,4H),2.61–2.57(m,2H),2.47-2.43(m,4H),2.37–2.33(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.62-1.52(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.6[M+H+]；纯度为约95.3％。
实施例51
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(34)：
在室温，向2-(5-((4-(2-(羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮33(260mg,0.47mmol)在CH2Cl2(78mL)中的搅拌溶液中加入活化的MnO2(58％min Mn)(704mg,8.10mmol)和KMnO4(240mg,1.52mmol)，并搅拌40h。通过TLC监测反应。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(100mL)洗涤。将滤液浓缩，并将获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(GraceSystem)通过用2-5％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而纯化，得到标题化合物34(190mg)，为白色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm12.13(br s,1H),10.14(s,1H),7.90-7.77(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.3Hz,1H),4.32(s,3H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.44–3.40(m,2H),3.01-2.78(m,6H),2.48-2.45(m,4H),2.38–2.35(m,2H),1.78-1.61(m,4H),0.97–0.84(m,6H)；LCMS(ESI):m/z546.3[M+H+]；纯度为约98.9％。
实施例52
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(35)：
在室温，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛34(190mg,0.34mmol)在乙醇(22.8mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(3.8mL)。在氩气气氛下将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将所得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过40-50％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物35(60mg；分两步为约22％收率)，为白色固体状。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.58(brs,1H；D2O可交换),8.33(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.17(s,3H),4.13-4.04(m,2H),3.44–3.39(m,2H),2.91–2.87(m,4H),2.76–2.72(m,2H),2.51-2.47(m,4H),2.38–2.35(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.63-1.54(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 561.6[M+H+]；纯度为约95.3％。
方案28：
实施例53
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3c)：
类似于2a(实施例29)和2b(实施例37)，在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟35(150mg,0.29mmol)的搅拌溶液)在乙腈(6.0mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.5mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-10℃至-5℃搅拌4h。通过TLC监测反应。4h后，将反应混合物冷却至-15℃，并加入硝酸乙酰酯(0.05mL；0.6mmol)。将反应物在-10℃至-5℃搅拌另外2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱，Grace System)通过用45％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将获得的固体与乙醚(3mL)一起研磨，得到标题化合物3c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(s,1H；D2O可交换),11.63(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.57–4.55(m,2H),4.17(s,3H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.91–2.88(m,4H),2.76–2.73(m,2H),2.67–2.64(m,2H),2.54-2.51(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.62-1.53(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 606.5[M+H+]；纯度为约96.5％。
方案29：
实施例54
(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基
-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(37)：
在氩气气氛下在0℃在15分钟内，向3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酸(3)(500mg,1.13mmol)在CH2Cl2(30mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入草酰氯(0.5mL,5.67mmol)。加入后，将反应混合物在相同温度搅拌6h。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应混合物在减压下在低于20℃浓缩，并用氩气回填真空。将获得的剩余物与CH2Cl2(2×6mL)共蒸馏，得到粗产物4，为浅黄色液体。
在0℃，向上述粗产物4在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(2.4mL,17mmol)，随后在惰性气氛下在相同温度加入(R)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇.HCl盐(36制备于WO2005026145 A1)(186mg,0.56mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌12h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩，得到剩余物，将其通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用50-55％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物37(37mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(br s,1H；D2O可交换),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),4.27-4.49(m,2H+(2-OH；D2O可交换)),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.67–3.64(m,2H),3.27-3.12(m,3H),2.59–2.55(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.78–1.72(m,3H),1.69-1.54(m,3H),1.45-1.18(m,6H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 547.49[M+H]+；m/z547.49；纯度为约98.5％。
方案30：
实施例55
(R)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1k)：
在氩气气氛下在-10℃，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮37(140mg,0.25mmol)在二氯甲烷(2.1mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.24mL)[通过在氩气气氛下在-10℃将发烟HNO3(0.04mL；6.0eq(当量))缓慢逐滴加入乙酸酐(0.2mL,1:5的HNO3)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC(XBridge C18柱；35-100％梯度的乙腈：水)纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物1k(50mg；31％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(s,1H；D2O可交换),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),5.33–5.29(m,1H),4.94(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.76-3.64(m,2H),2.59–2.55(m,2H),2.29–2.23(m,2H),1.87-1.70(m,5H),1.66–1.61(m,2H),1.46–1.42(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z637.31[M+H]+；纯度为约99.7％。
方案31：
实施例56
(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(39)：
在氩气气氛下在0℃在15分钟内，向3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酸3(250mg,0.56mmol)在CH2Cl2(15mL)和DMF(0.25mL)的溶液中的搅拌溶液中，逐滴加入草酰氯(0.29mL,3.39mmol)。加入后，将反应混合物在相同温度搅拌6h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应所得物在低于20℃减压浓缩，并用氩气回填真空。将获得的剩余物与CH2Cl2(2×5mL)共蒸馏，得到粗产物4，为浅黄色液体。
在0℃，向上述粗产物4在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(1.17mL,8.49mmol)，随后在惰性气氛下在相同温度加入(S)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇.HCl盐(38，制备于WO2005026145 A1)(154mg,0.84mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应在室温搅拌12h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩，得到剩余物，将其通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用50％的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物39(36mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(br s,1H；D2O可交换),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),4.27-4.49(m,2H+(2-OH；D2O可交换)),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.67–3.64(m,2H),3.27-3.12(m,3H),2.59–2.55(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.78–1.72(m,3H),1.69-1.54(m,3H),1.45-1.18(m,6H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 547.46[M+H]+。纯度为约98.74％。
方案32：
实施例57
(S)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-
基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1l)：
在氩气气氛下在-10℃，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮39(140mg,0.25mmol)在CH2Cl2(2.1mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.24mL)[通过在氩气气氛下在-10℃内将发烟HNO3(0.04mL；6.0eq)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.2mL,1:5的HNO3)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并用10％甲醇的CH2Cl2溶液萃取(3×10mL)。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC(XBridge C18柱；35-100％梯度的乙腈：水)纯化。将纯的适当的纯级分冻干，得到标题化合物1l(13.5mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(s,1H；D2O可交换),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),5.33–5.29(m,1H),4.94(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.76-3.64(m,2H),2.59–2.55(m,2H),2.29–2.23(m,2H),1.87-1.70(m,5H),1.66–1.61(m,2H),1.46–1.42(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 637.29[M+H]+；纯度为约98.2％。
方案32：
实施例58
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(40)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮20(2.5g,4.96mmol)在浓盐酸溶液(25mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(1.25g,0.5w/w)并在惰性气氛下加热至50℃，持续12h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液(250mL)中和。将所得溶液用10％的甲醇的二氯甲烷溶液(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过反相柱色谱法(C18柱；Grace System)通过用20-35％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物40(1.5g；约86％纯度)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(br s,1H),7.96-7.81(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(t,J＝4.9Hz,1H),4.56(d,J＝4.9Hz,2H),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.82–3.682(m,4H),3.22–3.11(m,2H),2.91–2.79(m,4H),2.63–2.58(m,2H),2.48-2.32(m,3H),1.63-1.52(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 534.1[M+H+]；纯度为约86％。
实施例59
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(41)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮40(800mg)在二氯甲烷(320mL)中的搅拌溶液中，活化的58％MnO2(2.26g,26mmol)和KMnO4(760mg,4.8mmol)，并搅拌24h。通过TLC监测反应。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷(250mL)洗涤。将滤液浓缩，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用6-8％梯度的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物41(180mg)，为白色固体；然后用15-20％梯度的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷进一步洗脱，得到未反应的40(400mg)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.14(br s,1H),10.15(s,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(t,J＝5.3Hz,1H),4.32(s,3H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.44–3.38(m,2H),2.97-2.86(m,6H),2.49-2.43(m,4H),2.38–2.34(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 532.3[M+H]+；纯度为约96.7％。
实施例60
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(42)：
在室温，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛41(80mg,0.15mmol)在乙醇(9.6mL)中的搅拌溶液中，加入50％的羟胺水溶液(1.6mL)，并加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用10％的甲醇的二氯甲烷溶液(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物在80℃溶于异丙醇(3.0mL)中，并冷却至室温。将沉淀的固体过滤并干燥，得到标题化合物42(24.5mg,30％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(s,3H),3.44–3.40(m,2H),2.91–2.87(m,4H),2.76–2.74(m,2H),2.49-2.44(m,4H),2.38–2.34(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 547.6[M+H+]；纯度为约95.9％。
方案33：
实施例61
2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并
[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(43)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛41(230mg,0.43mmol)在乙腈(9.2mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.4mL；4.6mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30min内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以提供粗产物43(250mg)，为棕色半固体，其无需纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 577.6[M+H+]；纯度为约74％。
实施例62
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-
二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
(2g)：
在室温，向2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯43(250mg,约74％纯度)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液，加入50％羟胺水溶液(5mL)。将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过LCMS分析监测)，将反应冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(15mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用6％的30％甲醇的二氯甲烷溶液/二氯甲烷洗脱而纯化，然后从热的异丙醇(3mL)中重结晶，得到标题化合物2g(29.3)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.80(s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(s,3H),2.91–2.89(m,4H),2.77–2.74(m,2H),2.67–2.65(m,2H),2.54-2.51(m,4H),1.63-1.54(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 590.4[M-H]-；纯度为约96.6％。
方案34：
实施例63
5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(44)：
在惰性气氛下在0℃，向2-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(3.1g,21.52mmol)在二氯甲烷(36mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(14.9mL,107.64mmol)。在惰性气氛下在0℃，向其中滴加5-(氯磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸(6.0g,21.52mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过LCMS分析)，将反应混合物通过反相柱色谱法(C18柱，Grace System)通过用5-20％梯度的乙腈：水洗脱而直接纯化(无需后处理)，得到12g化合物44，具有作为杂质的三乙胺盐酸盐。将获得的产物溶于CH2Cl2(30mL)，然后用正己烷(200mL)稀释。将所得混合物在室温搅拌2h并过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物2(8.3g)，为白色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.8(br s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.18–4.15(m,2H),3.72–3.70(m,2H),3.06–3.03(m,5H),2.61–2.58(m,6H),1.94–1.89(m,2H),1.70–1.67(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 387.5[M+H+]；纯度为约95.4％。
实施例64
3-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-
丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(45)：
在15-20℃，向5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸44(8.3g)在DMF(49.8mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(11.2mL,64.5mmol)，然后加入TBTU(13.8g,43.0mmol)，并搅拌20min。在相同温度在30min内，向其中，下分批加入3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(WO2001060825 A1)(3.89g,21.50mmol)。将反应物在惰性气氛下在室温搅拌2h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应在冰冷的水(500mL)中淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用10-15％梯度的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱纯化，得到标题化合物45(2.1g)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(s,1H),7.82–7.79(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(br s,1H),6.92(br s,1H),6.71(s,1H),4.34(br t,J＝4.8Hz,1H),4.21–4.16(m,2H),3.74(s,3H),3.38–3.31(m,2H),2.89–2.84(m,4H),2.45–2.39(m,4H),2.33–2.24(m,4H),1.85–1.75(m,2H),1.51–1.42(m,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例65
2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(46)：
在室温，向3-(5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺45(2.1g,3.82mmol)在乙醇(33.6mL)中的搅拌溶液中，加入1M KOH水溶液(29.4mL)。将反应混合物在100℃加热16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物用水(110mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物46(1.55g,73％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H；D2O可交换),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.32(br t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.41-3.32(m,2H),2.92–2.86(m,4H),2.58–2.55(m,2H),2.44–2.38(m,4H),2.32–2.29(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.53-1.48(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 532.6[M+H+]；纯度为约97.5％。
方案35：
实施例65
3-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(3d)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向2-(5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮46(200mg,0.37mmol)在乙腈(6.0mL)中的搅拌溶液中，加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.13mL；1.88mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-15℃至-10℃搅拌4h。通过TLC和LCMS分析监测反应。在0℃用饱和NaHCO3溶液(14mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C18柱，Grace System)通过用35-40％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3d(32mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.95–2.89(m,4H),2.58–2.55(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.38–2.34(m,2H),1.80–1.70(m,4H),1.68–1.58(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z577.6[M+H+]；纯度为约95.2％。
方案36：
实施例66
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(47)：
在室温，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮32(550mg,1.06mmol)在浓盐酸溶液(5.5mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(275mg,0.5w/w)，在惰性气氛下加热至50℃。通过LCMS分析监测反应。16h后，将反应所得物冷却至室温，用水(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(150mL)中和。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用35-40％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物47(230mg；37％收率)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.42(br s,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(br s,1H),4.56(s,2H),4.35(br s,1H),4.13–4.10(m,2H),4.05(s,3H),3.43–3.39(m,2H),2.91–2.86(m,4H),2.61–2.57(m,2H),2.47-2.43(m,4H),2.37–2.33(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.62-1.52(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.6[M+H+]；纯度为约95.3％。
实施例67
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(48)：
在室温，向2-(5-((4-(2-(羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮47(700mg,1.28mmol)在乙腈(350mL)中的搅拌溶液中，加入58％活化的MnO2(1.89g,21.79mmol)，并搅拌24h。通过TLC和LCMS分析监测反应。反应混合物通过硅藻土垫过滤。在室温将58％活化的MnO2(1.89g,21.79mmol)加入滤液中，并再搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙腈(100mL)洗涤。将得到的滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace系统)通过用4-8％梯度的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物48(220mg,31％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(br s,1H),10.14(s,1H),7.90-7.77(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.3Hz,1H),4.32(s,3H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.44–3.40(m,2H),3.01-2.78(m,6H),2.48-2.45(m,4H),2.38–2.35(m,2H),1.78-1.61(m,4H),0.97–0.84(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 546.3[M+H+]；纯度为约98.9％。
实施例68
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(49)：
在室温，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛48(80mg,0.15mmol)在乙醇(9.6mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺水溶液(1.6mL)。在氩气气氛下将反应加热至50℃，持续5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18柱；Grace System)通过用35-40％梯度的乙腈：水洗脱来纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物49(13.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.58(br s,1H；D2O可交换),8.33(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.17(s,3H),4.13-4.04(m,2H),3.44–3.39(m,2H),2.91–2.87(m,4H),2.76–2.72(m,2H),2.51-2.47(m,4H),2.38–2.35(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.63-1.54(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 561.6[M+H+]；纯度为约95.3％。
方案37：
实施例68
2-(4-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(50)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛48(220mg,0.40mmol)在乙腈(6.6mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.2mL；2.82mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]。将反应在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物50(200mg)，为黄色固体，其直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 591.3[M+H+]；纯度为约94.6％。
实施例69
(E)-2-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯
(3e)：
在室温，向2-(4-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯50(200mg,0.34mmol)在乙醇(24mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺水溶液(3mL)。将反应加热至50℃，保持5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用10％的30％甲醇的二氯甲烷溶液:二氯甲烷洗脱而纯化，，得到标题化合物3e(43.8mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(s,1H；D2O可交换),11.63(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.57–4.55(m,2H),4.17(s,3H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.91–2.88(m,4H),2.76–2.73(m,2H),2.67–2.64(m,2H),2.54-2.51(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.62-1.53(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 606.5[M+H+]；纯度为约96.5％。
方案38：
实施例70
6-(羟甲基)-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(47)：
在室温，向2-(5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮46(1.0g,1.88mmol)在浓HCl溶液(10mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(500mg,0.5w/w)，并加热至50℃，保持16h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水(50mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(200mL)中和。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×150mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18柱；GraceSystem)通过用25-35％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物47(560mg；51％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(br s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.18(br t,J＝5.1Hz,1H),4.56(br d,J＝5.1Hz,2H),4.36(br s,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.39–3.34(m,2H),2.91–2.86(m,4H),2.63–2.58(m,4H),2.50-2.21(m,4H),1.80-1.68(m,2H),1.64-1.62(m,4H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 562.4[M+H+]；纯度为约82.4％。
实施例71
2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(48)：
在室温，向6-(羟甲基)-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮47(450mg)在二氯甲烷(225mL)中的搅拌溶液中，加入活化的58％MnO2(1.18g,13.66mmol)和KMnO4(405mg,2.56mmol))，并搅拌30h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。在室温，再次向滤液中加入活化的58％MnO2(1.18g,21.79mmol)和KMnO4(405mg,2.56mmol)，并搅拌24h。通过TLC和LCMS分析监测反应。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用二氯甲烷(200mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)纯化，通过用6-8％的梯度的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱，得到标题化合物48(220mg,35％收率)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(br s,1H),10.14(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(t,J＝5.3Hz,1H),4.32(s,3H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.01-2.83(m,6H),2.46–2.38(m,4H),2.33-2.28(m,2H),1.78-1.61(m,4H),1.54-1.45(m,2H),0.97–0.88(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 560.6[M+H+]；纯度为约88.3％。
实施例72
(E)-2-(5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(49)：
在室温，向2-(5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛48(80mg,0.14mmol)在乙醇(9.6mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺水溶液(1.6mL)并加热至50℃，保持5h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18柱；Grace System)通过用30-35％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，并将纯级分冻干，得到标题化合物49(17.4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.59(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.17(s,3H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),2.92–2.88(m,4H),2.76–2.73(m,2H),2.44–2.39(m,4H),2.33-2.29(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.53-1.46(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z575.2[M+H+]；纯度为约95.8％。
方案39：
实施例73
3-(4-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(50)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向2-(5-((4-(3-(羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛48(140mg,0.25mmol)在乙腈(4.2mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.09mL；1.25mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物50(130mg)，为浅棕色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 605.2[M+H+]；纯度为约75.1％。
实施例74
(E)-3-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯
(3f)：
在室温，向粗制的3-(4-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶--2-硝酸丙氧基苯基)磺酰基哌嗪-1-基丙基丙基(130mg)在乙醇(15.6mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺水溶液(2.6mL)，并加热至50℃，保持5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应所得物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBrige C18柱，50-100％梯度的乙腈：水)纯化，并将纯级分冻干，得到标题化合物3f(13.6mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(br s,1H；D2O可交换),11.63(s,1H；D2O可交换),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),4.18(s,3H),4.10–4.04(m,2H),2.94–2.89(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.47–2.41(m,4H),2.38-2.35(m,2H),1.81-1.72(m,4H),1.61-1.55(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 618.1[M+H+]；纯度为约97.2％。
方案40：
实施例75
1-甲基-3-(2-丙氧基苯甲酰胺基)-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(51)：
在冷却温度(约15℃)，向2-丙氧基苯甲酸(5.0g,27.75mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中，加入二异丙基乙基胺(24mL,138.7mmol)和TBTU(17.9g,55.5mmol))。将反应物在相同温度搅拌30分钟，并在5分钟内分批加入3-氨基-1-甲基-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺(WO2001060825 A1)(5.03g,27.7mmol)5分钟。将反应物在室温搅拌1.5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应用冷水(250mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。在室温，将粗产物与甲基叔丁基醚(90mL)一起研磨1h。将固体过滤，用正己烷(30mL)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物51(7.3g；76％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(br s,1H),7.60(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),7.28-6.90(m,4H),6.70(s,1H),4.09(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H),2.26(t,J＝7.7Hz,2H),1.85-1.73(m,2H),1.54–1.42(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z344.3[M+H+]；纯度为约99％。
实施例76
5-甲基-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(52)：
在室温，向1-甲基-3-(2-丙氧基苯甲酰胺基)-4-丙基-1H-吡咯-2-羧酰胺51的搅拌溶液(7.3g,21.26mmol)在乙醇(117mL)中的搅拌溶液中，加入1M KOH水溶液(102mL)。将反应容器盖上并加热至100℃，保持3h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应冷却至室温并减压浓缩。将所得剩余物在水(50mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物在室温与正己烷(70mL)一起研磨1h，将固体过滤，并在真空下干燥，得到标题化合物52(5.5g,78％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.45(br s,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.54-7.38(m,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.97(s,3H),2.59–2.54(m,2H),1.82-1.56(m,4H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 326.3[M+H+]；纯度为约98.1％。
实施例77
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯(53)：
在氮气气氛下，在冰浴(0-5℃)中，向搅拌和冷却的氯磺酸(6.2mL)中，分批加入5-甲基-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮52(1.5g,4.61mmol)，将反应混合物在相同温度搅拌1h。将反应逐渐温热至室温，并继续搅拌另外1.5h。将所得混合物逐滴转移至充分搅拌的氯仿(50mL)和冰(50g)的混合物中，并用5％甲醇的氯仿溶液(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在惰性气氛下在低于30℃减压浓缩，得到粗产物，为浅黄色半固体。将粗产物通过溶解在氯仿(20mL)中，然后用乙醚(30mL)和正己烷(110mL)稀释而固化。将沉淀的固体在惰性气氛下过滤，并在真空下干燥，得到标题化合物53(1.7g,79％收率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm13.44(br s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.23–7.18(m,1H),4.14-3.94(m,5H),2.63–2.58(m,2H),1.77-1.49(m,4H),0.96–0.87(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 424.3[M+H+]；纯度为约90.9％。
实施例78
(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基
-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(54)：
在氩气气氛下在0℃，向3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯的搅拌溶液53(500mg,1.2mmol)和(R)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(WO2005026145 A1)(262mg,1.44mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入三乙胺(0.9mL,6.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用15％的30％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物54(380mg,纯度约93％)，为灰白色固体。通过将80mg物质在乙醚(3mL)中研磨1h，获得分析纯的化合物。将固体过滤并真空干燥，得到60mg具有>99％的纯度的标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.43(d,J＝4.9Hz,1H；；D2O可交换),4.39(t,J＝5.6Hz,1H；；D2O可交换),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.68–3.63(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.80-1.69(m,3H),1.68-1.56(m,3H),1.42-1.25(m,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z533.5[M+H+]；纯度为约99.3％；SOR：-1.2°(c＝0.5％，在甲醇中)；通过手性SFC的ee＝59.84％。
方案41：
实施例79
(R)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3g)和(R)-2-羟基-2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3l)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮54(350mg,0.66mmol)在乙酸乙酯(16.0mL)和二氯甲烷(1.8mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.84mL；9.9mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-5℃搅拌3h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃用饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗混合物通过反相柱色谱法(C18柱，Grace系统)，通过用60-65％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物3g(31.6mg)和为浅黄色固体的单硝酸盐3l(25.2mg)。
3g：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(s,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.33–5.30(m,1H),4.95–4.92(m,1H),4.73–4.68(m,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.73–3.67(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.84-1.71(m,5H),1.68–1.59(m,2H),1.49-1.35(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 623.3[M+H+]；纯度为约96.9％。
3l：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(s,1H；D2O可交换),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.20(d,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.52(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),4.37(dd,J＝11.0,7.1Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.69–3.64(m,2H),3.55–3.50(m,1H),2.58–2.55(m,2H),2.24–2.18(m,2H),1.80-1.72(m,3H),1.66-1.61(m,3H),1.39–1.31(m,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 578.3[M+H+]；纯度为约95.8％。
方案42：
实施例80
(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基
-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(55)：
在氩气气氛下在0℃，向3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯的搅拌溶液53(500mg,1.18mmol)和(S)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(WO2005026145 A1)(321mg,1.76mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入三乙胺(0.84mL,5.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物用水(30mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的粗产物通过反相柱色谱法(GraceSystem)通过用40-50％梯度的腈:水洗脱而纯化。将纯级分真空浓缩，得到标题化合物55(44.2mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(s,1H；D2O可交换),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.40(d,J＝4.9Hz,1H；D2O可交换),4.36(t,J＝5.6Hz,1H；D2O可交换),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.68–3.63(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.80-1.69(m,3H),1.68-1.56(m,3H),1.42-1.25(m,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 533.3[M+H+]；纯度为约99.1％；通过手性SFC的ee＝50.25％。
方案43：
实施例81
(S)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-
基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3h)：
在氩气气氛下在-10℃在10分钟内，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮55(160mg,0.30mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.38mL；4.50mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-5℃搅拌30min。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物在0℃用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并搅拌1h。将所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18柱，Grace System)通过用水用60-70％梯度的乙腈：水洗脱来纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3h(40mg,21％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(s,1H；D2O可交换),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.33–5.30(m,1H),4.97–4.92(m,1H),4.73–4.68(m,1H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.73–3.67(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.82-1.70(m,5H),1.68–1.59(m,2H),1.49-1.35(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 623.4[M+H+]；纯度为约98.5％。
方案44：
实施例82
1-(叔丁基)4,4-二乙基哌啶-1,4,4-三羧酸酯(56)：
在惰性气氛下在-78℃在30分钟内，向1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.0g,19.45mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丙基氨基锂(2M的THF溶液；28.66mL,57.32mmol)。将反应在-78℃搅拌2h，然后在-40℃搅拌3h。将溶液冷却回到-78℃，并加入氯甲酸乙酯(6.5mL,68.28mmol)的THF(40mL)溶液。将所得溶液升至室温，保持16h。用10％氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，并将所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗标题化合物56(10.1g)，为棕色液体，其无需纯化即可直接用于下一步反应。GC-FID:m/z 329.2[M+]；纯度为约55％。
实施例83
4,4-双(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(57)：
以类似于WO2005026145 A1中所述的方式，在惰性气氛下在室温，向粗制的1-(叔丁基)4,4-二乙基哌啶-1,4,4-三羧酸酯56(10.0g)在甲苯：THF(1:1；200)中的搅拌溶液中，加入硼氢化锂(2.27g,104.4mmol))。将反应加热至60℃，保持16h。将反应冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭。用饱和NaHCO3溶液(100mL)将所得溶液调节至pH约12，并分离各层。将水层萃取至乙酸乙酯(3×200mL)中。将合并的有机层用水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过在室温与戊烷(200mL)一起研磨1h而纯化。将形成的固体过滤，并用正戊烷(200mL)洗涤，并在真空下干燥，得到57(2.8g,两步为59％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 3.66(s,4H),3.44-3.37(m,4H),2.40(br s,2H),1.47-1.45(m,13H)。
实施例84
哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐(58)：
以类似于WO2006043490 A1中所述的方式，在0℃，向4,4-双(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯57(1.0g；4.08mmol)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中，加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4mL)。将反应物在室温搅拌16h。反应完成后(通过1H NMR分析检查)，将反应混合物减压浓缩。将粗产物通过在室温与正戊烷(20mL)一起研磨1h而纯化，并将固体过滤，再次用正戊烷(10mL)洗涤，并在真空下干燥，得到58(0.6g,定量)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(br s,2H),4.39(br s,2H),3.43–3.32(m,4H),3.03–2.97(m,4H),1.54–1.52(m,4H)；MS(ESI):m/z 146.3[M+H+]。
方案44：
实施例85
2-(5-((4,4-双(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(59)：
在0℃，向哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐58(206mg,1.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯53(500mg,1.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在氩气气氛下在0℃，向其中滴加三乙胺(0.81mL,5.90mmol)。将反应物在室温搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用5-10％梯度的10％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物59(335mg,49％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(s,1H；D2O可交换),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H；D2O可交换),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.16(d,J＝5.4Hz,4H),2.93–2.89(m,4H),2.58–2.54(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.46–1.41(m,4H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z533.2[M+H]+；纯度为约92.4％。
方案45：
实施例86
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(亚甲基)二硝酸酯(3i)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向2-(5-((4,4-双(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮59(200mg,0.37mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中，加入新鲜制备的硝酸乙酰基酯(0.31mL；3.75mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用2-8％的10％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物3i(53mg；21％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H；D2O可交换),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.43(s,4H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.10–3.06(m,4H),2.59–2.45(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.69-1.58(m,6H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 623.2[M+H+]；纯度为约97.5％。
方案46：
实施例87
2-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(60)：
在氩气气氛下在0℃，向3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰氯53(100mg,0.23mmol)和哌啶-4-基甲醇(32.6mg,0.28mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液的搅拌溶液中，滴加三乙胺(0.164mL,1.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Grace System)通过用10-15％梯度的10％甲醇的二氯甲烷溶液：二氯甲烷洗脱而纯化，得到标题化合物60(35.2mg,28％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H；D2O可交换),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,1H；D2O可交换),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.67–3.62(m,2H),3.23–3.19(m,2H),2.58–2.54(m,2H),2.27–2.19(m,2H),1.78-1.58(m,6H),1.36-1.23(m,1H),1.21–1.10(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 503.3[M+H]+；纯度为约97.7％。
方案47：
实施例88
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯(3k)：
在氩气气氛下在-10℃在30分钟内，向2-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮60(200mg,0.39mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.23mL；2.78mmol)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(1.1mL,25.5mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(2.5mL,26.5mmol)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应物在-10℃至-5℃搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18柱；Grace System)通过用50-60％梯度的乙腈：水洗脱来纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3k(19.5mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(s,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.38(d,J＝6.4Hz,2H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.69–3.64(m,2H),2.58–2.54(m,2H),2.32–2.27(m,2H),1.79-1.71(m,5H),1.68-1.59(m,2H),1.37-1.26(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.5[M+H+]；纯度为约99.7％。
方案48：
实施例89
(R)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(61)：
在惰性气氛下在室温，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(54)(500mg,0.94mmol)在浓盐酸溶液(35％水溶液；5.0mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(250mg,0.5)w/w)。将反应混合物加热至50℃并搅拌6h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)将pH调节至7.0-8.0。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用45-50％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，得到标题化合物61(230mg；38％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.72(brs,1H；D2O可交换),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.72(s,1H),4.56(s,2H),4.14–4.09(m,2H),4.05(s,3H),3.87(br s,1H；D2O可交换),3.86–3.81(m,1H),3.71–3.64(m,3H),3.49–3.45(m,1H),2.63–2.57(m,2H),2.27–2.20(m,2H),1.87–1.83(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.61–1.54(m,3H),1.36–1.22(m,3H),0.96(t,J＝6.9Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 575.40[M+H+]；纯度为约87.7％。
实施例90
(R)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(62)：
在室温，向(R)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(61)(230mg,0.40mmol)在CH3CN(115mL)中的搅拌溶液中，加入活化MnO2(58％ Mn；1.05g,12mmol)并搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH2Cl2(300mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物。注意：以170mg规模重复相同的反应，合并两种粗产物，并通过硅胶柱色谱法(100-200目筛)通过用1％的MeOH:CH2Cl2洗脱而纯化，得到标题化合物62(250mg,收率为约58％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(s,1H),10.15(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.72(s,1H),4.32(s,3H),4.13-4.09(m,2H),3.86–3.82(m,1H),3.71–3.63(m,3H),3.50–3.46(m,1H),2.96–2.92(m,2H),2.28–2.20(m,2H),1.86–1.82(m,1H),1.76–1.62(m,4H),1.41–1.24(m,4H),0.97–0.87(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 573.42[M+H+]；纯度为约92.6％。
实施例91
(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(63)：
在室温，向(R)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛62(120mg,0.21mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:2，3.0mL)中的搅拌溶液中，加入浓HCl溶液(35％水溶液；1.0mL)并搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和(pH约7-8)。将所得溶液用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗产物63(110mg)，为半固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 561.47[M+H+]；纯度为约68％。
实施例92
(R,E)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(64)：
在惰性气氛下在室温，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛63(110mg,纯度为约68％)在乙醇(13.2mL)的搅拌溶液中，加入50％羟胺的水溶液(1.7mL)。将反应物加热至50℃并搅拌5h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩。将得到的剩余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用30-35％梯度的乙腈：水洗脱来纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物64(18.5mg；两步的收率为15％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H；D2O可交换),11.58(br s,1H；D2O可交换),8.33(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.43-4.36(m,2H；D2O可交换),4.17(s,3H),4.13-4.09(m,2H),3.65–3.62(m,2H),3.27–3.18(m,3H),2.75–2.71(m,2H),2.22–2.14(m,2H),1.77–1.69(m,3H),1.61–1.53(m,3H),1.41–1.27(m,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 576.48[M+H+]；纯度为约98.5％。
方案49：
实施例93
(R)-1-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(64)：
在氩气气氛下在-10℃，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛63(240mg,0.43mmol)在CH2Cl2(3.6mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.36mL)[通过在氩气气氛下在-10℃将发烟HNO3(0.06mL；6.0当量)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.3mL,1:5的HNO3)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应混合物在-10℃至0℃搅拌1h。反应完成后(通过TLC监控)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(约25mL)将反应混合物的pH调节至7.0-8.0。将所得溶液用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物64(250mg)，其包含所需的二硝酸酯(55％)和一硝酸酯(21％)的混合物；其不经进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 651.47[M+H+]；purity～55％&m/z606.47[M+H+]；纯度为约21％。
实施例94
(R,E)-1-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3o)和(R,E)-2-羟基-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3q)：
在室温，向上述粗混合物64(250mg)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入50％羟胺水溶液(3.8mL)，并在氩气气氛下在50℃搅拌5h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18(19*150)mm；5μ)通过用35-100％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到为白色固体的标题化合物3o(52mg)和为白色固体的3q(21.6mg)。
3o: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(br s,1H；D2O可交换),11.60(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.32–5.30(m,1H),4.93(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),4.17(s,3H),4.14–4.11(m,2H),3.72–3.68(m,2H),2.77–2.72(m,2H),2.31–2.23(m,2H),1.83–1.72(m,5H),1.63–1.56(m,2H),1.51–1.36(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z666.28[M+H+]；纯度为约96.54％。
3q: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(br s,1H；D2O可交换),11.61(s,1H；D2O可交换),8.34(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(d,J＝5.6Hz,1H；D2O可交换),4.52(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),4.17(s,3H),4.14–4.11(m,2H),3.71–3.63(m,2H),3.55–3.51(m,1H),2.77–2.72(m,2H),2.25–2.17(m,2H),1.81–1.70(m,3H),1.63–1.55(m,3H),1.41–1.29(m,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 621.30[M+H+]；纯度为约97.79％。
方案50：
实施例95
(S)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(65)：
在室温，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮55(500mg,0.94mmol)在浓HCl溶液(35％水溶液；5.0mL)中的搅拌溶液中，加入低聚甲醛(250mg,0.5w/w)。将反应加热至50℃并搅拌7h。反应完成后(通过LCMS分析监测)，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(200mL)中和。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将获得的粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)，通过用45-60％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，得到标题化合物65(250mg；43％收率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(br s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(br s,1H),4.86(s,1H),4.72(s,1H),4.56(s,2H),4.14–4.09(m,2H),4.05(s,3H),3.86–3.81(m,1H),3.71–3.64(m,3H),3.49–3.45(m,1H),2.63–2.57(m,2H),2.27–2.20(m,2H),1.87–1.83(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.61–1.54(m,3H),1.38–1.23(m,3H),0.96(t,J＝6.9Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 575.47[M+H+]；纯度为约94.1％。
实施例96
(S)-2-(5-((4-(1,3-二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(66)：
在室温，向(S)-2-(5-((4-(1,3-二氧杂戊-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮1(250mg,0.435mmol)在ACN(125mL)中的搅拌溶液中，加入活化的MnO2(58％ Mn；757mg,8.702mmol)并搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用ACN(50mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物66(250mg,90％收率)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.11(s,1H),10.16(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.72(s,1H),4.32(s,3H),4.13-4.09(m,2H),3.86–3.82(m,1H),3.71–3.63(m,3H),3.50–3.46(m,1H),2.96–2.92(m,2H),2.28–2.20(m,2H),1.86–1.82(m,1H),1.76–1.62(m,4H),1.41–1.24(m,4H),0.97–0.87(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 573.45[M+H+]；纯度为约94.9％。
实施例97
(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(67)：
在室温，向(S)-2-(5-((4-(1,3-二氧杂戊-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛66(250mg,0.43mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:1；5mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl溶液(35％水溶液；2.5mL)，并搅拌24h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(100mL)中和。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物67(210mg；76％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(br s,1H；D2O可交换),10.17(brs,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.43-4.36(m,2H；D2O可交换),4.32(s,3H),4.13-4.09(m,2H),3.68–3.62(m,2H),3.29–3.24(m,2H),3.23–3.17(m,1H),2.97–2.91(m,2H),2.22–2.13(m,2H),1.78–1.62(m,6H),1.43–1.28(m,3H),0.97–0.85(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 561.47[M+H+]；纯度为约89.5％。
实施例98
(S,E)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛肟(68)：
在室温，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛67(50mg,0.089mmol)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中，加入50％羟胺的水溶液(0.75mL)。将反应物加热至50℃并搅拌5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将所得剩余物在水(5mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C-18柱；Grace System)通过用35-40％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，得到标题化合物68(9.4mg；约17％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.77(br s,1H；D2O可交换),11.58(br s,1H；D2O可交换),8.33(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.43-4.36(m,2H；D2O可交换),4.17(s,3H),4.12-4.07(m,2H),3.65–3.62(m,2H),3.27–3.18(m,3H),2.75–2.71(m,2H),2.22–2.14(m,2H),1.77–1.69(m,3H),1.61–1.53(m,3H),1.41–1.27(m,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 576.64[M+H+]；纯度为约96.07％。
方案51：
实施例99
(S)-1-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(68)
在氩气气氛下在-10℃，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛67(200mg,0.35mmol)在CH2Cl2(2.1mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.45mL)的溶液[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(0.075mL)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.375mL)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至高于0℃)]的溶液。将反应物在-10℃至-5℃搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应。将所得溶液用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到粗产物68(200mg)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 651.4[M+H+]；纯度为约71.1％。
实施例100
(S,E)-1-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-
二基二硝酸酯(3p)：
在室温，向(S)-1-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基乙烷-1,2-二基二硝酸酯68(200mg；纯度为约71％)在乙醇(24mL)中搅拌溶液中，加入50％羟胺水溶液(3mL)，并在50℃搅拌5h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应物减压浓缩。将所得剩余物在水(10mL)中稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18(19*150mm)；5μm)通过用50-100％梯度的乙腈：水洗脱而纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物3p(22mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(br s,1H；D2O可交换),11.50(s,1H；D2O可交换),8.32(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),5.32–5.30(m,1H),4.93(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),4.17(s,3H),4.14–4.11(m,2H),3.72–3.68(m,2H),2.76–2.72(m,2H),2.31–2.23(m,2H),1.83–1.72(m,5H),1.61–1.55(m,2H),1.50–1.37(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 666.33[M+H+]。纯度为约98.62％。
方案51：
实施例101
2,2'-((2S,6R)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯(70)：
在室温，向2,2'-(((2R,6S)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯乙酸盐69(参见J.Med.Chem.2009,52,3689–3702)(617mg,2.26mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中，加入Amberlyst A-21碱性树脂(3.0g)，并搅拌2h。将混合物过滤并用乙醇(15mL)洗涤。在大气下在0℃，向滤液中加入三乙胺(2.3mL,17.48mmol)，然后加入3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯(4)(500mg,1.13mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物直接进行反相柱层析(无后处理)(C18-40g柱；Grace System)(通过用30-65％梯度的乙腈：水洗脱)，得到标题化合物70(90mg)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.67(br s,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,4H),3.44-3.37(m,2H),2.77-2.71(m,2H),2.63-2.52(m,4H),2.39-2.28(m,4H),2.08(s,3H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.38(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,6H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 674.62[M+H]+。纯度为约88.69％。
实施例102
2-(5-(((3S,5R)-3,5-双(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(71)：
在氩气气氛下在0℃在10min内，向2,2'-(((2S,6R)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯(70)(90mg,0.13mmol)在THF(4.5mL)中的搅拌溶液中，滴加1M LiAlH4的THF(0.3mL,0.4mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应在0℃用饱和氯化铵溶液(4mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18-12g柱；Grace System)通过用30-35％梯度的乙腈：水洗脱来纯化，并将纯级分冻干，得到标题化合物71(35mg,收率：33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.59(br s,1H；D2O可交换),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.47(br s,2H；D2O可交换),4.37(d,J＝7.1Hz,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.45-3.36(m,6H),2.59-2.53(m,2H),2.51-2.45(m,2H),2.20-2.14(m,2H),1.77(s,3H),1.77-1.66(m,6H),1.42-1.38(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z590.37[M+H]+。纯度为约99.59％。
方案52：
实施例103
((2S,6R)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1m)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向2-(5-(((3S,5R)-3,5-双(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(71)(130mg,0.22mmol)的在二氯甲烷(2mL)中搅拌溶液中，加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.32mL)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(0.05mL,2.64mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.27mL)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应物在-15℃至-0℃搅拌30min。反应完成后(通过TLC监测)，在0℃将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：KROMOSIL C18(150*25)mm,10u；流动相A：100％水，B：乙腈；流速：25mL/分钟溶解度：ACN+水+THF)。将适当的纯级分冻干，得到标题化合物1m(10mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.68(br s,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,4H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.33-2.27(m,2H),2.04(s,3H),1.88-1.70(m,6H),1.66-1.59(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 678.43[M-H]-；纯度为约95.48％。
以类似的方式，通过使用2,2'-((2S,6S)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯乙酸盐(参见J.Med.Chem.2009,52,3689–3702)而不是69合成((2S,6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-乙基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1o)。
方案53：
实施例104
2,2'-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-
基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)二乙酸二乙酯(73)：
在室温，向2,2'-(哌啶-4,4-二基)二乙酸二乙酯盐酸盐(72，参见WO02001096334)(882mg,3.42mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入Amberlyst A-21碱性树脂(3.0g)，并搅拌2h。将混合物过滤。在大气下在0℃，向滤液中加入三乙胺(2.8mL,20.55mmol)，然后加入3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯(4)(600mg,1.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2×25mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到标题化合物73(650mg)，为棕色液体，其无需纯化即可用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 659.80[M+H]+；纯度为约83.75％。
实施例105
2-(5-((4,4-双(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(74)：
在氩气气氛下在0℃在10分钟内，向二乙基2,2'-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)二乙酸二乙酯73(600mg,0.91mmol)在THF(1.8mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入1M LiAlH4的THF(1.8mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)。将反应在0℃用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18-40g柱；Grace System)通过用水60-65％梯度的乙腈：水洗脱而纯化，将纯级分冻干，得到标题化合物74(150mg,28％收率)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(brs,1H；D2O可交换),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),4.30(t,J＝4.9Hz,2H；D2O可交换),4.14–4.11(m,2H),3.41–3.32(m,4H),2.95–2.92(m,4H),2.59–2.55(m,2H),1.78–1.72(m,2H),1.67–1.61(m,2H),1.50–1.43(m,4H),1.37–1.32(m,7H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.912(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 575.56[M+H]+；纯度为约99.92％。
方案54：
实施例106
(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1n)：
在氩气气氛下在-15℃在30分钟内，向2-(5-((4,4-双(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(74)(125mg,0.217mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的搅拌溶液，逐滴加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.32mL)[通过在氩气气氛下在-15℃在30分钟内将发烟HNO3(0.05mL,2.64mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.27mL)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-15℃至0℃搅拌30min。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃下用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KROMASIL C18(150*25)mm，10u；流动相A：10mm碳酸氢铵(Aq)；流动相B：乙腈法T/％B＝0/40,1/40,10/80,10.5/100,12/100,12.5/40,15/40；流速：25mL/mL；溶解度：ACN+水+THF)纯化。将纯级分冻干，得到标题化合物1n(57mg,39％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.68(br s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.53(t,J＝7.3Hz,4H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),4.14–4.11(m,2H),3.02–2.97(m,4H),2.59–2.55(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,6H),1.57-1.47(m,4H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.912(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 665.31[M+H]+。纯度为约98.81％。
方案55：
方案56：
方案57：
实施例107
一般过程：
在室温向哌啶衍生物(81-83，方案55-57)(3.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中，加入Amberlyst A-21碱性树脂(3.0g)，并搅拌2h。将混合物过滤。在大气下在0℃，向滤液中加入三乙胺(3mL,22mmol)，然后加入3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯磺酰氯(4)(600mg,1.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2×25mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。
将如此获得的粗制中间体二醇和三醇溶解在二氯甲烷(3mL)中。在氩气气氛下在-15℃在30min内，向该溶液中加入新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.32mL)[通过在氩气气氛下在-15℃在30min内将发烟HNO3(0.05mL,2.64mmol)缓慢逐滴加入乙酸酐(0.27mL)中来单独制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升至0℃)]的溶液。将反应在-15℃至0℃搅拌30min。反应完成后(通过TLC监测)，将反应在0℃用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(色谱柱：KROMASIL C18(150*25)mm，10u；流动相A：10mm碳酸氢铵(Aq)；流动相B：乙腈法T/％B＝0/40,1/40,10/80,10.5/100,12/100,12.5/40,15/40；流速：25mL/mL；溶解度：ACN+水+THF)纯化。将纯级分冻干，得到以下化合物：
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1p)
和
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1q)。
实施例108
在室温，通过使用碘化钠在丙酮中的部分水解，实现了由胺83和磺酰氯4生成的二硝酸盐的脱硝。可在手性HPLC色谱柱上分离两种对映异构体：
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体a(3m)
和
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体b(3n)。
实施例109
PDE5测定
目的：评价本发明化合物对人磷酸二酯酶-5活性的作用，该作用通过测量使用从人血小板中分离的PDE5酶由cGMP形成5’GMP来定量。后者按照如由Masaaki I,NishikawaM,Fujioka M,Miyahara M,Isaka N,Shiku H,Nakano T,Cell Signal(1996),8(8):575-581所述的方法进行。
实验规程：将测试化合物(即本发明的化合物)、参考化合物或水(对照)添加到含有40mM Tris/HCl(pH 7.8)、3mM MgCl2、1.4mM DTT、0.21％ BSA、200mM NH4Cl、1μM cGMP和0.1μCi[3H]cGMP的缓冲液中。此后，通过添加酶来引发反应，并将混合物在22℃温育60min。
对于基础对照测量，从反应混合物中省略了酶。温育后，添加SPA珠粒。在22℃摇动20min后，用闪烁计数器(Topcount,Packard)对[3H]5’GMP的量进行定量。
表1中所示的结果表示为对对照酶活性的抑制百分比。标准抑制参考化合物是双嘧达莫，在每个实验中均以多个浓度对其进行测试，以获得抑制曲线，由此计算出其IC50值。
如表1所示，本发明的化合物是人cGMP特异性PDE5的有效和选择性抑制剂。
实施例110
磷酸二酯酶5活性测定
通过基于闪烁邻近测定(SPA)技术的辐射测定，测量了受试化合物对重组人(rh)PDE5A的抑制作用。根据rhPDE5A的活性，将底物[3H]cGMP/cGMP水解为[3H]5`GMP/5`GMP。在Zn++的存在下，随后的[3H]5`GMP/5`GMP而不是[3H]cGMP/cGMP结合到SPA硅酸钇珠上，从而刺激珠子内的闪烁剂发出由β计数器检测到的光。该测定以96孔形式进行。
该测定通过如下进行：在20mM Tris HCl pH 7.4、5mM MgCl2、0.5μMcGMP/[3H]cGMP(约60000dpm/孔)底物中添加rhPDE5A1(GST标记，SIGMA E9034)至在测试化合物或媒介物(0.1％DMSO)存在下在补充有0.01％牛血清白蛋白(BSA)的Tris 20mM pH 7.4中在20min内不超过20％cGMP水解的量。最终测定体积为100μl，并将反应在37℃进行20min。
通过以50μl/孔(Perkin Elmer,RPNQ0024)添加SPA珠粒，终止rhPDE5A对[3H]cGMP/cGMP的水解，按照制造商的说明预先在水中稀释，并补充3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(1mM)。在Wallac Microbeta2(Perkin Elmer)中进行测量之前，使珠粒沉降至少30min。
通常，以对数级以1pM至1μM的七个不同浓度添加测试化合物。计算与媒介物对照(0.1％DMSO)相比的抑制百分比值，并使用GraphPad Prism 7.03软件计算IC50值。结果(IC50)为至少两次独立实验(均重复进行三次)的平均值。
表1
*用实施例110中所述测定法测定的IC50值，所有其它值均通过实施例109中所述的测定法确定。
实施例111
人血浆蛋白结合的测量
将200μL含测试化合物的人血浆等分试样加标到插入物的供体孔(红色腔室)中。将350μL PBS加标到插入物的受体孔(白色腔室)中。
用相反的基质对样品进行基质平衡(25μL血浆/缓冲液样品与25μL空白缓冲液/血浆匹配)。将基质匹配后的样品用200μL含内标的乙腈沉淀。将样品以1000rpm涡旋5min，然后以4000rpm离心10min。分离上清液，用水稀释2倍并通过LC-MS/MS分析。制备血浆工作储备溶液后立即处理T0对照样品。这些样品用作计算测试化合物的回收百分比的量度。
表2
化合物 ％血浆中未结合 ％血浆中结合 ％回收率
西地那非 3.59 96.41 104.15
米罗那非 1.06 98.94 99.25
14 0.57 99.43 98.91
5 0.13 99.87 101.69
2c 0.35 99.65 104.73
1b 0.05 99.95 100.31
华法林 2.72 97.28 100.72
实施例112
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)中cGMP的测量
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)购自CloneticsTM Lonza(Lonza，参考号CC-2581)，并在在37℃在5％CO2中在CloneticsTM平滑肌生长培养基(具有BulletKitTM生长因子补充剂的CloneticsTMSmGMTM-2(Lonza，参考号CC-3182))中培养。每48h更换一次培养基。使细胞在75cm2的培养皿中生长。
实验前48h，使细胞胰蛋白酶化(胰蛋白酶试剂盒One ReagentPackTM(CC-5034),Lonza)，并以每孔10000个细胞的量铺在预涂有胶原蛋白I的96孔板中。在实验前24h，将培养基更换为血清减少的(0.5％FBS)培养基。在实验即将进行之前，更换培养基并在本发明化合物1b和1i(以1×10-13M(0.1pM)-1×10-6M(1uM)的浓度)或赋形剂(0.1％DMSO)存在下将hPASMC温育30分钟。
按照制造商的说明，使用Amersham cGMP EIA系统(GE Healthcare,RPN226)进行细胞内cGMP的测量。该测定法每孔的灵敏度为2fmolcGMP。简而言之，通过添加Amersham的裂解缓冲液1终止培养，并在搅拌下将细胞放置10分钟以确保完全裂解。然后使用三乙胺和乙酸酐将样品中的cGMP乙酰化，并通过竞争ELISA测定。ELISA基于细胞培养物裂解物中的乙酰化cGMP与过氧化物酶标记的cGMP缀合物之间的竞争，该竞争是针对被固定在预包被的96孔MTP上的cGMP特异性抗血清上有限的结合位点。根据标准曲线确定cGMP。结果以104个细胞中的fmol cGMP的形式表示，为来自3次独立实验(重复三次)的平均值±SE(图3)。出乎意料的是，与参考抑制剂西地那非、米罗那非或化合物5相比，本发明化合物1b和1i在提高cGMP水平方面显示出显着更高的功效，参考抑制剂西地那非、米罗那非或化合物5是与本发明化合物1b和1i相比更有效的PDE5抑制剂(参见表1，实施例110)。

Claims (28)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R5包含至少一个ONO2或ONO部分；
R1是任选地被F取代的C1-C3烷基；
R2是：H，任选地被OH取代的C1-C3烷基；CHO、CN或CR8＝N-OR9；
R3是：任选地被F、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；
R4是：任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R5是SO2NR13R14；
R8是H、CH3或C2H5；
R9是H或任选地被OH取代的C1-C3烷基；
R13和R14与它们所连接的氮原子一起，形成杂环，其中所述杂环选自哌啶和哌嗪，其中所述杂环被至少一个R15取代；并且
R15是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是：H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是：CHO。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是：CH＝N-OR9，其中R9是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：C1-C4烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是：任选地被C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R15是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是式I*的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20包含至少一个ONO2或ONO部分；
其中R1、R2、R3和R4如根据权利要求1至7中所定义；并且其中X是CR21或N；
R20是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基；
R21是H或任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是：H，任选地被OH取代的C1-C3烷基；CHO、CN或CR8＝N-OR9；
R8是H或CH3；
R9是H或任选地被OH取代的C1-C3烷基；
R3是C1-C4烷基；
R4是任选地被C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基；并且
R21是H或任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中，
R1是C1-C2烷基；
R2是：H，任选地被OH取代的C1-C3烷基；CHO或CR8＝N-OR9
R8是H或CH3；
R9是H或任选地被OH取代的C1-C3烷基；
R3是C2-C3烷基；
R4是C2-C3烷基；
R20是被一个，两个或三个选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的C1-C3烷基；并且
R21是H或被一个或两个选自OH、ONO和ONO2的取代基取代的C1-C3烷基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中，
R1是C1-C2烷基；
R2是H、C1-C3烷基、CHO或CR8＝N-OR9，其中R8是H或CH3且其中R9是H或任选地被OH取代的C1-C3烷基；
R3是C2-C3烷基；
R4是C2-C3烷基；
R20选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2,C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2；并且
R21是H。
13.根据权利要求12的化合物，其中R20选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是式I**的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22、R23或R24中的至少一个彼此独立地包含至少一个ONO2或ONO部分；
其中R1、R2、R3和R4如根据权利要求1至11中所定义；并且其中R22是H或任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基；并且
R23和R24各自独立地是任选地被OH、ONO或ONO2取代的C1-C4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述
R22是C1-C2烷基；并且
R23和R24各自独立地是被OH、ONO或ONO2取代的C1-C3烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述
R22是甲基；并且R23和R24各自独立地是被ONO、ONO2取代的C1-C3烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(E)-2-(4-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1a)；
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1b)；
(E)-2-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1c)；
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1d)；
(E)-3-(1-((3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1e)；
2-(4-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1f)；
2-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(1g)；
3-(1-((3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(1h)；
2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1i)；
(R)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1k)；
(S)-1-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1l)；
((2R,6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1m)；
(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1n)；
((2S，6S)-4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪-2,6-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1o)；
3-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1p)；
2-(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1q)；
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2a)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙基硝酸酯(2b)；
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2c)；
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(2d)；
2-(1-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(2e)；
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(2f)；
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(2g)；
2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3a)；
2-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(3b)；
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3c)；
3-(4-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(3d)；
(E)-2-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(3e)；
(E)-3-(4-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(3f)；
(R)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3g)；
(S)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3h)；
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(亚甲基)二硝酸酯(3i)；
(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯(3k)；
(R)-2-羟基-2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3l)；
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体a(3m)；
2-羟基-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯异构体b(3n)；
(R,E)-1-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3o)；
(S)-1-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(3p)；和
(S)-2-羟基-2-(1-((3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(3q)。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(1i)。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(1-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4,4-二基)双(乙烷-2,1-二基)二硝酸酯(1n)。
20.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至19中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的式I的化合物在制备用于在人类或非人类哺乳动物中治疗或预防通过抑制PDE5减轻的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、变异型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、血管病症、全身性硬化症、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化、阴茎硬结症、青光眼、肠易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。
22.根据权利要求21所述的用途，在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制PDE5减轻的疾病的药物。
23.根据权利要求21或22所述的用途，其中
所述伤口愈合是慢性伤口愈合；
所述血管病症选自血管老化、青斑样血管病变、血管通畅程度降低的病况、雷诺氏病、高血压、动脉粥样硬化、周围性血管疾病和中风；并且
所述炎性疾病选择慢性哮喘、过敏性哮喘、支气管炎、和过敏性鼻炎。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述高血压是肺动脉高压。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的式I的化合物在制备用于治疗或预防人类或非人类哺乳动物的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、糖尿病足病、糖尿病足溃疡、腿溃疡、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、变异型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、肾衰竭、血管病症、全身性硬化症、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化、阴茎硬结症、青光眼、肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。
26.根据权利要求25所述的用途，在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制PDE5减轻的疾病的药物。
27.根据权利要求25或26所述的用途，其中
所述伤口愈合是慢性伤口愈合；
所述血管病症选自血管老化、青斑样血管病变、血管通畅程度降低的病况、雷诺氏病、高血压、动脉粥样硬化、周围性血管疾病和中风；并且
所述炎性疾病选择慢性哮喘、过敏性哮喘、支气管炎、和过敏性鼻炎。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述高血压是肺动脉高压。
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