BR112018009805B1

BR112018009805B1 - Derivados 2-fenil-3,4-di-hidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazinona, seu uso, seus processos de preparação e seus intermediários, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112018009805B1
Application number: BR112018009805-1A
Authority: BR
Inventors: Reto Naef; Hermann Tenor
Original assignee: Topadur Pharma Ag
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-11-15
Publication date: 2024-04-02

Abstract

DERIVADOS 2-FENIL-3,4-DI-HIDROPIRROLO [2,1-F][1,2,4]TRIAZINONA COMO INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e a seu uso em métodos de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou em um mamífero não humano.

Description

[001] A presente invenção se refere a compostos farmaceutica- mente aceitáveis, em particular, a compostos que são úteis na inibição de guanosina 3’,5’-monofosfato fosfodiesterases (cGMP PDEs) e, deste modo, em particular na inibição da guanosina 3’,5’-monofosfato fos- fodiesterase cíclica tipo 5 (cGMP PDE5). Os compostos da presente invenção têm utilidade em uma variedade de áreas terapêuticas, incluindo disfunção erétil masculina (MED), mal de Alzheimer, hipertensão da artéria pulmonar (HAP), disfunção endotelial (DE), hiperplasia benigna da próstata (BPH) e sintomas do trato urinário inferior (LUTS), priapismo, fibrose cística, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), es- clerodermia, diabetes e, em particular, para cicatrização de ferimentos, em particular, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna e neuropatia diabética.

TÉCNICA RELACIONADA

[002] Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalisam a hidrólise e, portanto, a degradação da adenosina monofosfato cíclica (cAMP) e guanosina monofosfato cíclica (cGMP) e, portanto, regula os níveis intracelulares de segundos mensageiros. A inibição de PDE conduz a um aumento das concentrações intracelulares de cAMP/cGMP endógenas. Portanto, a inibição da PDE pode mediar uma variedade de mecanismos fisiológicos em diferentes níveis de células e órgãos.

[003] A fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) hidrolisa o guanilato mono- fosfato cíclico (cGMP) especificamente para 5’ GMP. A inibição seletiva de PDE5 tem sido validada como uma abordagem relevante e es- tratégias direcionadas para promover a inibição da atividade de PDE5 têm sido aplicadas como ferramentas terapêuticas, em particular, em condições neuronais e cardiovasculares. Além disso, a introdução de inibidores da PDE5 revolucionou o tratamento da disfunção erétil masculina (MED) (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari Kumar SL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). Vários inibidores da PDE5 estão no mercado e são caracterizados particularmente para a MED ou hipertensão pulmonar (HP), em particular PAH (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, Murad F, Bian K, OA Bio-chemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent European J Urol (2014) 67: 314-318; e referências citadas nos mesmos). Os exemplos mais proeminentes de inibidores de PDE5 são Sildenafil, o Tadalafil e o Vardenafil que foram descritos, entre outros, por exemplo, nos WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995751 e WO 2011/075655.

[004] Além do sucesso dos inibidores de PDE5 conhecidos, exis te ainda a necessidade adicional, e em particular, de inibidores de PDE5 mais potentes e suas composições farmacêuticas para uso no tratamento terapêutico ou na profilaxia de doenças associadas a um equilíbrio de cGMP perturbado. Além disso, e em geral, existe ainda a necessidade de compostos e suas composições farmacêuticas serem benéficos para uso no tratamento terapêutico ou na profilaxia de doenças associadas a um equilíbrio de cGMP perturbado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] Verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção são inibidores muito potentes e seletivos da PDE5. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção podem ser adaptados para se tornarem inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla que são para liberarem NO além da sua inibição de PDE5 de um modo mais do que aditivo. Acredita-se que estes inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla sejam altamente benéficos para o tratamento de pacientes diabéticos. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os compostos preferidos da presente invenção apresentam uma atividade de inibição da PDE5 significati-vamente mais elevada em comparação com os inibidores de PDE5 conhecidos, tais como o sildenafil. Como consequência, os novos compostos de pirrol triazina da presente invenção são úteis na terapia e na profilaxia de doenças que são associadas a um equilíbrio de cGMP perturbado. Devido à inibição potente e seletiva de PDE5 exibida por compostos da presente invenção, os níveis de cGMP são elevados, o que por sua vez pode dar origem a atividades vaso- dilatadoras, anti-vasoespásticas, anti-plaquetárias, anti-neutrófilos, natriuréticas e diuréticas benéficas. Além disso, a adaptação dos compostos da invenção a inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla permite a liberação de óxido nítrico para ativar o guanilato ciclase solúvel, bem como a inibição de PDE5 de um modo mais do que aditivo. Assim, os compostos da presente invenção têm utilidade em uma variedade de áreas terapêuticas onde ocorreu um equilíbrio de cGMP perturbado e/ou se pensa que a inibição de PDE5 é benéfica. Algumas das áreas terapêuticas preferidas são cicatrização de ferimentos, em particular cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, mal de Alzheimer, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar e insuficiência cardíaca crônica.

[006] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção forne- ce um composto de Fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com F, C3-C6 cicloalquila, C1-C3 alcóxi; X representa uma ligação ou C1-C3 alquileno opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2; R2 é H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1- C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N- NR10R11, CR8=NR12 ou CR8=N-ONO2; R3 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; C3-C6 cicloalquila, alqueni- laC2-C6, C2-C6 alquinila; R4 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com C3-C6 ci- cloalquila, alcoxiC1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilaC2-C6, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila; R5 é H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 é H ou C1-C3 alquila; R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico, em que os referidos feni- la, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila, F; R8 é H, CH3 ou C2H5; R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2) C1-C3 alquila; cada um de R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1- C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alqui- leno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e ho- mopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por C1-C3 alquila; R12 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)- C1C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno- C(O)OC1-C3alquila, OC1-C3alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila; cada um de R13 e R14 é independentemente H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, aze- tidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com R15; R15 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com halogê- nio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, haloC1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19, ou com um grupo tetrazol que é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila; ou um anel heteroarila que é opcionalmente substituído com F, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, ou com um anel heteroarila, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio, e em que preferencialmente o referido anel heteroarila é selecionado de pir- rolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, em que o átomo de nitrogênio é diretamente ligado a C1-C4 alquila; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2; C3-C6 cicloalquila.

[007] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma com posição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula I inventivos, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[008] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um com posto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, sol- vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada por inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência, em um humano. Preferivelmente, a referida doença é selecionada da cicatrização de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variável (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência re nal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, fibrose do fígado, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que ainda preferivelmente a referida doença é selecionada de cicatri- zação de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, diabetes, hipertensão da artéria pulmonar, disfunção erétil masculina, e em que novamente mais prefe-rencialmente a referida doença é selecionado de cicatrização de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética.

[009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um com posto de Fórmula IV em que X, R1, R2, R3, R4, R5 são definidos como para o composto de Fórmula I.

[0010] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende: (a) reação de um composto de Fórmula II com um derivado de ácido benzoico de Fórmula III em um solvente aprótico ou prótico para gerar um composto de Fórmula IV (b) ciclização do referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I.

[0011] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende (a) reação de um composto de Fórmula VI com um derivado de cloreto de benzoíla de Fórmula VIA para gerar um composto de Fórmula VII (b) hidrólise do composto éster de Fórmula VII para um derivado de ácido de Fórmula VIII (c) aminação do referido composto de Fórmula VIII para produzir um composto de Fórmula IV (d) ciclização do referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I; e em que R’ é C1-C4 alquila, benzila, 4-alcoxibenzila.

[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende a conversão do composto de Fórmula IA para produzir o composto de Fórmula I em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

[0013] Outros aspectos e modalidades da presente invenção tor nar-se-ão evidentes à medida que esta descrição continua.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0014] FIG. 1: Medidas dependentes da concentração de guanosi- na 3’-5’-monofosfato cíclico (cGMP) em células do músculo liso da artéria pulmonar humana (hPASMC) incubadas na presença dos compostos da invenção ou do inibidor de referência de PDE5 sildenafil.

[0015] FIG. 1A: Medição dependente da concentração de cGMP em hPASMC incubada por 15 min na presença do composto da invenção 1r em concentrações de 1x10-16M (0,1 fM) a 1x10-7M (100 nM).

[0016] FIG. 1B: Medição dependente da concentração de cGMP em hPASMC incubada por 30 min na presença do composto da invenção 1v em concentrações de 1x10-12M (1pM) a 1x10-7M (100 nM).

[0017] FIG. 1C: Medição dependente da concentração de cGMP em hPASMC incubada por 15 min na presença de inibidor de PDE5 de referência sildenafil em concentrações de 1x10-10 M (0,1 nM) a 1x10-7 M (100 nM).

[0018] FIG 2: Relaxamento dependente da concentração por 1v, 1r, sildenafil de anéis de aorta de camundongo pré-contraídos com fenilefrina com endotélio intacto (FIG. 2A), expostos a glicose a 25 mM por 1 h (FIG. 2B), na presença de L-NAME (100 M) (Fig. 2C), após remoção mecânica do endotélio intacto (Fig. 2D). Os resultados são representados como as médias±SEM de 16-20 preparações.

[0019] FIG 3: Regressão não linear (Graph Pad Prism 7.01) do re laxamento dependente da concentração por 1v, 1r, sildenafil de anéis de aorta de camundongo pré-contraídos com fenilefrina com endotélio intacto (FIG. 3A), expostos a glicose a 25 mM por 1 h (FIG. 3B), na presença de L-NAME (100 μM) (FIG. 3C), após remoção mecânica do endotélio intacto (FIG. 3D) representado na FIG 2. Os resultados são apresentados como as médias ± SEM de 16-20 preparações. A linha pontilhada indica o nível de inibição de 40%.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] A menos que definido de outro modo, todos os termos téc nicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados que os comumente entendidos por uma pessoa habilitada na técnica à qual esta invenção pertence.

[0021] Verificou-se surpreendentemente que os compostos de Fórmula I da presente invenção são inibidores muito potentes e seletivos de PDE5. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção podem ser adaptados para se tornarem inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla, acredita-se que os inibidores de PDE5 liberarem NO além da sua inibição de PDE5 de um modo mais do que aditivo. Além disso, os compostos preferidos da presente invenção mostram mesmo uma atividade de inibição de PDE5 significativamente mais elevada do que os inibidores da PDE5 conhecidos, tal como sildenafil.

[0022] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção forne ce um composto de Fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com F, C3-C6 cicloalquila, C1-C3 alcóxi; X representa uma ligação ou C1-C3 alquileno opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2; R2 é H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1- C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N- NR10R11, CR8=NR12 ou CR8 = N-ONO2; R3 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila; R4 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com C3-C6 ci- cloalquila, alcoxiC1-C6, F, ONO, ONO2; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila; R5 é H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 é H ou C1-C3 alquila; R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila, F; R8 é H, CH3 ou C2H5; R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0- 2)C1-C3 alquila; cada um de R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1- C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C (O ) N(R6)OR7, OC1- C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 al- quileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila; R12 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0- 2)C1-C3 alquila; cada um de R13 e R14 é independentemente H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, aze- tidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com R15; R15 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com halogê- nio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, haloC1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19, ou com um grupo tetrazol que é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila; ou um anel heteroarila que é opcionalmente substituído com F, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, ou com um anel heteroarila, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio, e em que preferencialmente o referido anel heteroarila é selecionado de pir- rolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, em que o átomo de nitrogênio é diretamente ligado a C1-C4 alquila; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2; C3-C6 cicloalquila.

[0023] Assim, em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com F, C3-C6 cicloalquila, C1-C3 alcóxi; X representa uma ligação ou C1-C3 alquileno opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2; R2 é OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alqui- leno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila , CR8=N-OR9, CR8=N- NR10R11, CR8=NR12 ou CR8 = N-ONO2; R3 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila; R4 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com C3-C6 ci- cloalquila, alcoxiC1-C6, F, ONO, ONO2; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila; R5 é H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 é H ou C1-C3 alquila; R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila, F; R8 é H, CH3 ou C2H5; R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0- 2)C1-C3 alquila; cada um de R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1- C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alqui- leno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e ho- mopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por C1-C3 alquila; R12 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0- 2)C1-C3 alquila; cada um de R13 e R14 é independentemente H ou C1-C6 al- quila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, aze- tidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com R15; R15 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído com halogê- nio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, haloC1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19, ou com um grupo tetrazol que é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila; ou um anel heteroarila que é opcionalmente substituído com F, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, ou com um anel heteroarila, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio, e em que preferencialmente o referido anel heteroarila é selecionado de pir- rolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, em que o átomo de nitrogênio é diretamente ligado a C1-C4 alquila; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2; C3-C6 cicloalquila.

[0024] Cada porção alquila, sozinha ou como parte de um grupo maior, tal como, alcóxi ou alquileno, uma cadeia linear ou ramificada e, de preferência, é alquila-C1-C6, de um modo mais preferido, alquila-C1- C3. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, prop-2-ila, n-butila, but-2- ila, 2-metil-prop-1-ila ou 2-metil-prop-2-ila. Exemplos de um alcóxi incluem metóxióxi, etóxióxi, propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, neo-pentóxi, n-hexóxi. Como aqui descrito, o alcóxi pode incluir outros substituintes, tais como, átomos de halogê- nio, conduzindo a porções haloalcóxi.

[0025] Cada porção alquileno é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, ou -CH(CH2CH3)-.

[0026] Cada porção cicloalquila pode estar na forma mono- ou bi- cíclica, tipicamente e preferivelmente na forma monocíclica, e preferivelmente contém de 3 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila monocícli- cos incluem ciclopropila, ciclobutila e ciclo-hexila.

[0027] Cada porção alquenila, isoladamente ou como parte de um grupo maior, tal como, alquenilóxi ou alquenileno, é uma cadeia linear ou ramificada e é, de preferência, C2-C6 alquenila, de um modo mais preferido, C2-C4 alquenila. Cada porção pode ser da configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem vinila e alila. Um composto da presente invenção compreendendo uma porção alquenila pode assim incluir, se aplicável, o referido composto com a referida porção alquenila na sua configuração (E), o referido composto com a referida porção alquenila na sua configuração (Z) e as misturas das mesmas em qualquer relação.

[0028] Cada porção alquinila, isoladamente ou como parte de um grupo maior, tal como alquinilóxi, é uma cadeia linear ou ramificada e, de preferência, C2-C6 alquinila, de um modo mais preferido, C2-C4 al- quinila. Exemplos são etinila e propargila.

[0029] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0030] Cada porção haloalquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior, tal como haloalcóxi, é um grupo alquila substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio. Exemplos incluem difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila.

[0031] O termo "anel heterocíclico" se refere a um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado contendo um a quatro heteroá- tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre como membros do anel. Esses anéis não contêm átomos de oxigênio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de oxigênio e enxofre adjacentes dentro do anel. Exemplos preferidos são aziridina, azetidina, pirro- lidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, tetra- hidrofurano, dioxano, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, e são ainda preferidos aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano.

[0032] O termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel aro mático contendo pelo menos um heteroátomo, e de preferência até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre como membros do anel. Anéis heteroarila não contêm átomos de oxigênio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de oxigênio e enxofre adjacentes dentro do anel. Exemplos preferidos incluem pirro- lidina, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tetrazol, furano e tiofenil, e ainda preferidos são pirrolidina, pipe- ridina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol.

[0033] Quando se diz que um grupo é opcionalmente substituído, preferencialmente há opcionalmente 1-5 substituintes, mais preferivelmente opcionalmente 1-3 substituintes, de novo mais preferencialmente opcionalmente 1 ou 2 substituintes. Quando se diz que um grupo é opcionalmente substituído, e onde há mais do que um substituinte para a referida substituição opcional do referido grupo, os referidos mais de um substituinte podem ser iguais ou diferentes.

[0034] Certos compostos de Fórmula I da presente invenção po dem conter um ou dois ou mais centros de quiralidade e tais compostos podem ser fornecidos como enantiômeros puros ou diastereôme- ros puros, bem como as misturas dos mesmos em qualquer proporção. Os compostos da invenção também incluem todas as formas tau- toméricas dos compostos de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I podem também ser solvatados, especialmente hidratados, que também, são incluídos nos compostos de Fórmula I. A solvatação e a hidratação podem ocorrer durante o processo de preparação.

[0035] Como consequência, os compostos da presente invenção e, assim, os compostos de Fórmula I incluem estereoisômeros, isôme- ros geométricos e tautômeros. Além disso, os compostos da presente invenção e, assim, os compostos de Fórmula I incluem solvatos ou hi- dratos, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos ou hidratos dos sais dos mesmos.

[0036] Os compostos de Fórmula I da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos. Em particular, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui usado, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção, em particular sais de adição de ácido. Sais exemplificativos incluem, mas não se limitam a, sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, óxido nítrico e ácido fosfórico, ou sais de ácidos orgânicos, tais como, ácido metano-sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido lático, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluo- roacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido salicílico. Outros exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I são sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, sais de amônio ou sais de bases orgânicas, tais como, por exemplo, sais de metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperi- dina, etilenodiamina, lisina, hidróxido de colina, meglumina, morfolina ou arginina. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem o cloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, fosfato, hidrogenofosfato, nitrato, acetato, benzoato, succi- nato, fumarato, maleato, lactato, citrato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato ou semelhantes.

[0037] Um "solvato" se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da presente invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, dimetilssul- fóxido (DMSO), acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.

[0038] Em uma modalidade preferida da presente invenção, R1 é C1-C3 alquila. Em uma outra modalidade preferida, R1 é CH3 ou C2H5 e, ainda de preferência, R1 é CH3.

[0039] Em outra modalidade preferida, R3 alquilaC1-C6 opcional mente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloal- quila, C2-C4alquenila. Em uma outra modalidade preferida, R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcó- xi, C3-C6 cicloalquila, C2-C4alquenila. Em uma outra modalidade preferida, R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2 ou cicloalquilaC3-C5. Em uma outra modalidade preferida, R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2 ou cicloalquilaC3-C5. Em uma outra modalidade preferida, R3 é alquilaC1-C6, preferivelmente R3 é C1-C4 alquila. Em uma modalidade muito preferida, R3 é n-propila.

[0040] Em outra modalidade preferida, R4 é C1-C4 alquila opcio nalmente substituído com C3-C6 cicloalquila, alcoxiC1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilaC2-C4. Em uma outra modalidade preferida, R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2, alcoxiC1-C6 ou cicloalquilaC3-C5. Em uma outra modalidade preferida, R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2 ou alcoxiC1-C6. Em uma outra modalidade preferida, R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2 ou alcoxiC1-C6. Em uma outra modalidade preferida, R4 representa alquilaC1-C6, de preferência, C1-C4 alquila, ainda, de preferência, R4 representa etila ou n-propila.

[0041] Em uma outra modalidade preferida, o referido R1 é C1-C3 alquila; R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, C2-C4alquenila; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com C3-C6 cicloalquila, C1-C3 alcóxi, F, ONO, ONO2; C2-C4alquenila.

[0042] Em uma outra modalidade preferida, o referido R1 é CH3 ou C2H5, de preferência R1 é CH3; R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2 ou cicloalquilaC3-C5, preferivelmente R3 é n-propila; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2 ou cicloalqui- laC3-C5, preferivelmente R4 é etila ou n-propila.

[0043] Em uma outra modalidade preferida, os referidos R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazi- na, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com R15; R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, haloC1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2, de preferência, cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2, preferivelmente R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2.

[0044] Em uma outra modalidade preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; os referidos R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocícli- co, em que o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com R15; o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2.

[0045] Em uma outra modalidade preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, em que cada um de R13 e R14 é independentemente H ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidi- na, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituídos com R15; o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2.

[0046] Em uma outra modalidade preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, em que R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de imi- dazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituída com R15; o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 al- quila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2.

[0047] Em uma outra modalidade preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, em que R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de imi- dazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituído com R15; o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO2, C1C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2.

[0048] Em uma outra modalidade preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, em que R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de imi- dazol, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituído com R15; o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO2.

[0049] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido R5 é SO2NR13R14, em que R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de pipe- ridina, e piperazina opcionalmente substituído com R15; o referido R15 é C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH ou ONO2.

[0050] Em uma outra modalidade preferida, o referido X represen ta uma ligação ou um C1-C3 alquileno opcionalmente substituído com OH. Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X representa uma ligação ou um alquilenoC1-C2 opcionalmente substituído com OH. Em outra modalidade muito preferida, o referido X representa uma ligação. Em outra modalidade muito preferida, o referido X representa alquilenoC1-C2 opcionalmente substituído com OH.

[0051] Em uma outra modalidade preferida, o referido R2 é H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CH=N-OR9, em que R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno- C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno- C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila.

[0052] Em uma outra modalidade preferida, o referido R2 é H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CH=N-OR9, em que R7 é H, C1-C3 alquila; e em que R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, CO- OC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila.

[0053] Em uma outra modalidade preferida, o referido R2 C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CH=N-OR9, em que R7 é H, C1-C3 alquila; e em que R9 é H, C1-C3 alqui- la opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, CO- OC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila.

[0054] Em uma outra modalidade preferida, o referido R2 C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CH=N-OR9, em que R7 é H, C1-C3 alquila; e em que R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alquila, C1C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alqui- leno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno- C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila.

[0055] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido R2 é CHO, CN, CH=N-OR9, de preferência, (E)-CH=N-OR9, em que R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3alquila, OC(O)H, OC(O)-C1-C3alquila.

[0056] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido R2 é CHO, CN, CH=N-OR9, de preferência, (E)-CH=N-OR9, em que R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, OC(O)H, OC(O)-C1-C3alquila.

[0057] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido R2 é CH=N-OR9, de preferência, (E)-CH=N-OR9, em que R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3alquila.

[0058] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido R2 é CH=N-OR9, de preferência, (E)-CH=N-OR9, em que R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, OC(O)H, OC(O)-C1-C3alquila.

[0059] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa C1-C3 alquileno opcionalmente substituído com OH, ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C1-C2 alcóxi, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno- C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N- OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 ou CR8=N-ONO2, em que ainda preferencialmente, o referido R6 é H ou CH3, e o referido R8 é H ou CH3.

[0060] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa C1-C3 alquileno substituído com OH, ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C1-C2 alcóxi, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N- NR10R11, CR8=NR12 ou CR8=N-ONO2, em que ainda preferencialmente, o referido R6 é H ou CH3 , e o referido R8 é H ou CH3.

[0061] Em uma outra modalidade preferida, R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico é independentemente, opcionalmente, substituído com C1-C3 alquila, F. Em uma outra modalidade preferida, R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico selecionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila.

[0062] Em uma outra modalidade preferida, o referido R9 é H, C1- C3 alquila substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno- C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno- C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila. Em uma outra modalidade preferida, o referido R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1- C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7.

[0063] Em uma outra modalidade preferida, cada um dos referidos R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)- C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alqui- leno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila; ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, pi- peridina, morfolina, piperazina e homopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila. Em uma outra modalidade preferida, cada um dos referidos R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno- C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila; ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila.

[0064] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa C1-C3 alquileno substituído por CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H , OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 ou CR8=N-ONO2, em que ainda preferencialmente, o referido R6 é H ou CH3; o referido R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico selecionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila; o referido R8 é H ou CH3; o referido R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1- C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7.

[0065] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa C1-C3 alquileno substituído com CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H , OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, em que ainda preferencialmente, o referido R6 é H ou CH3; o referido R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico selecionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopipe- razina, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila; o referido R8 é H ou CH3; o referido R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)- C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alqui- leno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7; cada um dos referidos R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcio- nalmente substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno- C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno- C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila; ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de pirro- lidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com C1-C3 alquila.

[0066] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa C1-C3 alquileno substituído por CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H , OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, em que ainda preferencialmente, o referido R6 é H ou CH3; o referido R7 é H, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila substituído com fenila, benzila ou um anel heterocíclico selecionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, em que o referido fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcional-mente substituídos com C1-C3 alquila; o referido R8 é H ou CH3; o referido R9 é H, C1-C3 alquila substituído com OH, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1- C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7.

[0067] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa CR8=N-OR9, preferencialmente (E)-CR8=N-OR9, em que o referido R8 é H ou CH3, preferencialmente em que o referido R8 é H, e em que o referido R9 é H ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH.

[0068] Em uma outra modalidade muito preferida, o referido X-R2 representa CH=N-OR9, de preferência (E)-CH=N-OR9, em que o referido R9 é H ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH ou CN, e em que, de preferência, o referido R9 é H ou C1-C3 alquila substituído com OH ou CN; e em que ainda preferencialmente o referido R9 é H ou C1-C3 alquila substituído com OH.

[0069] Sem se vincular a essa teoria, acredita-se que a funcionali- zação do grupo R2 e, portanto, do grupo X-R2, permite uma interação aumentada com a enzima PDE5 e, assim, um efeito de inibição aumentado. Em particular, verificou-se que R2 com uma funcionalidade oxima e, em particular, com uma trans-geometria da funcionalidade oxima, o que é altamente benéfico.

[0070] Em uma outra modalidade preferida, o referido R1 é C1-C3 alquila; o referido R2 é CH=N-OR9; preferencialmente (E)-CH=N-OR9, em que o referido R9 é H ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH; R3 é C1C6 alquila; o referido R4 é alcoxiC1-C6; o referido R5 é SO2NR13R14 em que cada um de R13 e R14 é independentemente H ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocícli- co selecionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituído com R15; em que o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2.

[0071] Em uma outra modalidade preferida, o referido R1 é C1-C3 alquila; o referido R2 é CH=N-OR9; preferivelmente (E)-CH=N-OR9, em que o referido R9 é H ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com OH ou CN; R3 é C1-C6 alquila; o referido R4 é alcoxiC1-C6; o referido R5 é SO2NR13R14, em que cada um de R13 e R14 é independentemente H ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico selecionado de imidazol, aziridina, azetidina, pir- rolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina opcionalmente substituído com R15; em que o referido R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, OH, ONO, ONO2; cada um dos referidos R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído com ONO, ONO2; o referido R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído com F, ONO, ONO2.

[0072] Outras modalidades muito preferidas da presente invenção são representadas por compostos individuais de Fórmula I ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é selecionado de oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil- 7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona acetato de (2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metila ácido 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4-triazina-6-carboxílico N-(benzilóxi)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metila 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-N-hidróxi-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida ácido 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)acético 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)-N-hidróxi-N- metilacetamida 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído 6-(1,3-di-hidroxipropil)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona 5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-6- (hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona (E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-metil oxima 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila oxima de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído etil-3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-di- hidroxipropanamida 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanonitrila nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin- 4-il)etila 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído O-metiloxima de 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2- hidroxietil) oxima 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-metil oxima oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil) nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1- il)etila nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-((hidróxi-imino)metil)-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1- il)etila nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((metóxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1- il)etila nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-(((2-hidroxietóxi)imino)metil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído nitrato de (E)-2-(1-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)etila oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído nitrato de (E)-3-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1- il) propila 2-(2-etóxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-7- propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona nitrato de (Z)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin- 4-il)etila

[0073] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I selecionado de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4] triazina-6-carbaldeído oxima (1r); e nitrato de (E)-2-(1-((3-(6- ((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1v).

[0074] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é oxima de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1r).

[0075] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1v).

[0076] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1a).

[0077] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é (E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído O-metil oxima (1o).

[0078] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído-oxima (1r).

[0079] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I etil-3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7 propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanoato (1s).

[0080] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-di- hidroxipropanamida (1t).

[0081] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanonitrila (1u).

[0082] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1w).

[0083] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil) (1z).

[0084] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1ab).

[0085] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil) oxima (1ad).

[0086] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil) oxima (1ad).

[0087] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae).

[0088] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1af).

[0089] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-((hidróxi- imino)metil)-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil) piperazin-1-il)etila (1ah).

[0090] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-(((2-hidroxietóxi)imino) metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ak).

[0091] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído-oxima (1al).

[0092] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-2-(1-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1am).

[0093] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(3- hidroxipropil)piperazin- 1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1an).

[0094] Em outra modalidade muito preferida, o referido composto de Fórmula I é nitrato de (E)-3-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)propila (1ao).

[0095] Mostrou-se que os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de PDE específica de cGMP. Além disso, verificou-se que os compostos da presente invenção podem ser adaptados para se tornarem inibidores de PDE5 de liberação de NO por farmacologia dupla, que se acredita liberarem o NO além da sua inibição de PDE5 de um modo mais do que aditivo. Assim, os compostos de Fórmula I são de interesse para uso em terapia, especificamente para o tratamento de uma variedade de condições em que a inibição de PDE específica de cGMP é considerada benéfica.

[0096] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção for nece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula I inventivos, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo exa-tamente um composto da invenção de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adju-vante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável são conhecidos de uma pessoa habilitada na técnica.

[0097] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um com posto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um produto farmacêutico. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento animal.

[0098] Verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção são inibidores muito potentes e seletivos de PDE5. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção podem ser adaptados para se tornarem inibidores de PDE5 de liberação de NO farmacologicamente duplos, os quais se acredita liberarem NO além da sua inibição de PDE5 de um modo mais do que aditivo. Além disso, verificou-se surpreendentemente que os compostos preferidos da presente invenção apresentam uma atividade de inibição de PDE5 significativamente mais elevada do que os inibidores de PDE5 conhecidos, tal como sildenafil. Como consequência, os novos compostos de pirrol-triazina da presente invenção são úteis na terapia e na profilaxia de doenças que são associadas a um equilíbrio de cGMP perturbado. Em particular, os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de fosfodiesterase 5 específica de guanosina 3’-5’-monofosfato cíclico (PDE5 específico de cGMP) e assim têm utilidade em várias áreas terapêuticas em que tal inibição é considerada benéfica. Algumas das áreas terapêuticas preferidas são cicatrização de ferimentos, em particular, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, mal de Alzheimer, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar e insuficiência cardíaca crônica.

[0099] Como consequência da inibição de PDE5 seletiva apresen tada pelos compostos da presente invenção, espera-se que os níveis de cGMP sejam elevados, o que por sua vez pode dar origem a ativi- dades benéficas anti-plaquetárias, anti-vasoespásticas, vasodilatado- ras, natriuréticas e diuréticas, bem como potenciação dos efeitos de óxido nítrico (NO) do fator relaxante derivado do endotélio (EDRF), ni- tritovasodilatadores, fator natriurético atrial (FNA), peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo natriurético tipo C (CNP) e agentes relaxan- tes dependentes do endotélio, tais como, bradicinina, acetilcolina e 5- HT1. Os compostos de Fórmula I têm portanto utilidade no tratamento de vários distúrbios, incluindo angina estável, instável e variante (Prin-zmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabi-lidade reduzida dos vasos sanguíneos (por exemplo, angioplastia co- ronariana transluminal pós-percutânea), doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, doenças infla-matórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, diabetes, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, cicatrização de ferimentos, em particular, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, mal de Alzheimer, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar e insuficiência cardíaca crônica.

[00100] Assim, em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada por inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano. Preferencialmente, a referida doença se-lecionada da cicatrização de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cere-bral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, dia-betes, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, ainda mais preferencialmente a referida doença é selecionada de cicatrização de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclero- dermia, hipertensão da artéria pulmonar, diabetes, disfunção erétil masculina, e em que novamente mais preferencialmente a referida do-ença é selecionada de cicatrização de ferimentos, cicatrização de fe-rimentos crônicos, úlcera de pé diabética, úlcera de perna e neuropatia diabética.

[00101] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, sol- vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença por inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de uma condição médica em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano, em que para a referida condição médica é desejável a inibição de PDE5.

[00102] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença por inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano. Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença aliviada por inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano, em que para a referida condição médica é desejável a inibição de PDE5.

[00103] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença pela inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, preferivelmente em um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero humano ou não humano, de preferência ao referido humano uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença aliviada pela inibição de PDE-5 em um mamífero humano ou não humano, de preferência em um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero humano ou não hu-mano, de preferência ao referido humano, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição médica em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que para a referida condição médica a inibição da PDE5 é desejada, compreendendo a administração ao referido mamífero humano ou não humano, de preferência, para o referido humano, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00104] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a referida doença ou a referida condição médica é selecionada da cicatriza- ção de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que de preferência a referida doença é selecionada da cicatrização de feri- mentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabé-tico, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar, diabetes, disfunção erétil masculina, e em que no-vamente ainda mais preferencialmente a referida doença selecionada da cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética.

[00105] É assim fornecido como outro aspecto da presente invenção um composto de Fórmula I para uso no tratamento de cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável tipo motilidade de intestino, fibrose hepática, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que, de preferência, a doença selecionada da cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuro- patia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar, diabetes, disfunção erétil masculina, e em que novamente ainda mais preferencialmente a referida doença é selecionada da cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatriza- ção de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética.

[00106] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de per-meabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo sín- drome do intestino irritável, fibrose hepática, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que de preferência a referida doença é selecionada da cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar, diabetes, disfunção erétil masculina, e em que novamente ainda mais preferencialmente a referida doença é selecionada de cicatrização de ferimentos, de prefe-rência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética.

[00107] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar a cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idi- opática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que de preferência a referida doença é selecionada da ci- catrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuro- patia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar, diabetes, disfunção erétil masculina, e em que novamente ainda mais preferencialmente ainda a referida doença é selecionada da cicatrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética em um mamífero humano ou não humano, de preferência, em um humano, o referido método compreende administrar ao referido mamífero humano ou não humano, de preferência, ao referido humano, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00108] Em uma modalidade muito preferida da presente invenção, a referida doença ou a referida condição médica é selecionada de ci- catrização de ferimentos, de preferência, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético e úlcera da perna.

[00109] Ferimentos cutâneos não cicatrizantes e crônicos, tais como, no diabetes mellitus, são regidas por mecanismos complexos da doença, incluindo angiogênese comprometida, microcirculação defeituosa e disfunção endotelial. A úlcera de pé diabético e os ferimentos crônicos são uma importante fonte de morbidade e uma das principais causas de hospitalização em pacientes diabéticos. Aflige 15% dos pacientes com diabetes (275 milhões) e é um grande ônus para pacientes e pagadores (12 bilhões de dólares/ano). 3-4% de todos os pacientes diabéticos terão amputações de membros inferiores a cada ano. Os inibidores de PDE5 ultra-potentes ou compostos que integram inibição altamente potente de PDE5 e ativação de guanilato ciclase solúvel dependente de óxido nítrico como os da presente invenção podem ser esperados para acelerar a cicatrização de ferimentos.

[00110] Como usado aqui, os termos "tratamento", "tratar", "tratado" ou "tratando" referem-se à profilaxia e/ou terapia. Em uma modalidade, os termos "tratamento", "tratar", "tratado" ou "tratando" referem-se a um tratamento terapêutico. Em outra modalidade, os termos "tratamento", "tratar", "tratado" ou "tratando" referem-se a um tratamento profilático. De preferência, os resultados clínicos benéficos ou desejados do referido tratamento incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença ou condição médica, estado estabilizado (isto é, não agravamento) da doença ou condição médica, atraso ou retardamento da doença ou progressão da condição médica, melhoria ou paliação da doença ou do estado de condição médica.

[00111] Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade necessária ou suficiente para realizar um efeito biológico desejado. Preferivelmente, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um composto de Fórmula I da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição médica ou distúrbio em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença em particular, condição médica ou distúrbio, ou (iii) previne ou atrasa o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição médica ou distúrbio particular aqui descritos. Uma quantidade eficaz do composto da invenção de Fórmula I, ou da referida composição farmacêutica, seria a quantidade que atinge este resultado selecionado, e tal quantidade pode ser determinada como uma questão de rotina por um habilitado na técnica. Ainda preferencialmente, o termo "quantidade eficaz", como aqui usado, se refere a uma quantidade necessária ou suficiente para ser eficaz para aumentar a inibição de PDE5, tipicamente e preferencialmente como determinado no Exemplo 64, ou para aumentar a formação de cGMP, tipicamente e preferencialmente como determinado no Exemplo 65. A quantidade eficaz pode variar dependendo da composição particular a ser administrada e do tamanho do indivíduo. Um habilitado na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular da presente invenção sem necessitar de experimentação desnecessária.

[00112] O termo "mamífero", como aqui usado, inclui, mas não é limitado a, humanos, camundongos, ratos, porquinhos-da-Índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas. O termo "mamífero", como aqui usado, se refere preferencialmente a humanos.

[00113] Os compostos de Fórmula I e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo, por administração oral, bucal, sublingual, re- tal, vaginal, nasal, tópica ou parentérica, que forma outros aspectos da presente invenção.

[00114] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula II: em que R1, R2, R3 são definidos como para o composto de Fórmula I.

[00115] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula IV em que X, R1, R2, R3, R4, R5 são definidos como para o composto de Fórmula I.

[00116] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende: (a) reação de um composto de Fórmula II com um deriva- do de ácido benzoico de Fórmula III em um solvente aprótico ou próti- co para gerar um composto de Fórmula IV (b) ciclização do referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I.

[00116] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende (a) reação de um composto de Fórmula VI com um derivado de cloreto de benzoíla de Fórmula VIA para gerar um composto de Fórmula VII (b) hidrólise do composto éster de Fórmula VII para um derivado de ácido de Fórmula VIII (c) aminação do referido composto de Fórmula VIII para produzir um composto de Fórmula IV (d) ciclização do referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I; e em que R’ é C1-C4 alquila, benzila, 4-alcoxibenzila.

[00117] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um proces- so para a preparação de um composto de Fórmula I, em que o referido processo compreende a conversão do composto de Fórmula IA para produzir o composto de Fórmula I em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

[00118] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pelo seguinte ESQUEMA 1 de reação e ESQUEMA 2 de reação. Estes esquemas representam a síntese de compostos genéricos de Fórmula I e fazem parte da presente invenção. ESQUEMA 1:

[00119] Assim, um processo para preparar compostos de Fórmula I envolve a síntese do intermediário II que é um precursor do composto de Fórmula IV que atua como um precursor para outros compostos de Fórmula I. O composto de Fórmula IV é sintetizado alternativamente como mostrado no ESQUEMA 2, começando a partir do composto de Fórmula V, que é subsequentemente convertido no composto de Fórmula VI, seguido pelo composto VII e VIII; O ESQUEMA 2 forma assim uma via alternativa para a síntese do composto da invenção de Fórmula I.

[00120] O composto de Fórmula II é reagido com um derivado de ácido benzoico de Fórmula III em um solvente prótico aprótico, selecionado do grupo compreendendo DMF, acetonitrila, éter dialquílico, hi- drocarbonetos clorados. A reação é realizada na presença de um rea-gente de condensação tipo, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de fosforóxi, reagentes de carbodiimida como DCC, EDC ou DCI, HBTU na presença ou ausência de bases para gerar um composto de Fórmula IV, que sofre uma ciclização redutiva na presença de bases tipo hidróxido de potássio, terc-butóxido de potássio em solventes como butanol, polietilenoglicol, DMF para gerar o composto de Fórmula IA. O composto IA sob várias condições reacionais é convertido em compostos do tipo I. ESQUEMA 2:

[00121] Em que R’ compreende tipicamente e preferencialmente: C1-C4 alquila, benzila, 4-alcoxibenzila. A sequência reacional alternativa acima pode ser esquematicamente representada como a seguir, em que as substituições R’ como definidas acima e R1 tipicamente e, de preferência, metila, R2 é tipicamente e, de preferência, formila; R3 é tipicamente e preferencialmente propila, R4 é tipicamente e preferenci- almente propoxila, R5 é tipicamente e preferivelmente hidrogênio.

[00122] Para a conversão do composto de Fórmula V a VI, qualquer reagente de aminação pode ser empregue como NH4OH/NaOCl ou semelhante. A reação é realizada na presença de uma base opcional-mente sob condições de transferência de fase utilizando catalisador de transferência de fase. A base que pode ser empregada é NaOH, KOH, terc-butóxido de potássio ou semelhante. Os catalisadores de transfe-rência de fase que podem ser empregados para este fim são cloreto benziltrimetilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, o cloreto de metiltri- caprilamônio, cloreto de metiltributilamônio e cloreto de metiloctilamô- nio ou semelhantes. A reação é realizada na presença de água e um outro solvente que é tipicamente e preferencialmente selecionado de solventes de hidrocarbonetos clorados tipo diclorometano, 1,2- dicloroetano, solventes de etér tipo éter dietílico, éter butílico terciário ou semelhantes; a reação é preferencialmente realizada a temperaturas que variam entre -20 e 30°C.

[00123] O produto aminado assim obtido da Fórmula VI é reagido com compostos de ácido benzoico ativados adequadamente, de preferência, cloreto de ácido benzoico. A reação é realizada na presença de aminas adequadas, a amina terciária tipo di-isopropiletilamina sendo a mais preferida. A reação é realizada na presença de solvente de hi- drocarboneto cíclico aprótico ou halo-hidrocarbonetos, em que o tolue- no e o cloreto de metileno são os mais preferidos. A reação é tipicamente e preferencialmente realizada em temperaturas variando de -20 a 30°C. A porção éster do composto de VII é hidrolisada na presença de hidróxidos alcalinos tipo NaOH, LiOH, KOH, e a reação pode ser realizada em água, álcoois tipo etanol, propanol, n-butanol ou semelhantes, éteres cíclicos tipo tetra-hidrofurano.

[00124] A aminação do composto de Fórmula VIII pode ser realizada por quaisquer reagentes de aminação, em que qualquer sal de amônio pode ser empregado, NH4Cl ou NH4OAc sendo os mais prefe-ridos. A reação é realizada na presença de um reagente de condensação como cloreto de tionila, fosforóxi cloreto, reagentes de carbodiimi- da tipo DCC, EDC ou DCI, em que o HBTU é o mais preferido. Os solventes que podem ser empregados são solventes apróticos tipo ami- das, éteres e hidrocarbonetos tipo dimetilformamida, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno. A reação é tipicamente e preferencialmente realizada em temperaturas variando de -20 a 30°C. O composto IV assim obtido é convertido em I por ciclização à triazina. A ciclização pode ser realizada na presença de bases fortes tipo terc-butóxido de potássio. A reação é preferivelmente realizada na presença de solventes tipo álcoois, em que o solvente alcoólico preferido é butanol terciário ou PEG 400 ou solventes poliéter similares. A temperatura da reação pode variar entre 120 e 160°C.

[00125] O intermediário II do ESQUEMA 1, em que R2 é formila, é uma modalidade preferida da presente invenção.

[00126] Assim, por exemplo, um processo específico para preparar um dos compostos abrangidos pelo grupo de compostos II, de Fórmula 2a compreende o tratamento de 3-oxobutanoato de etila com ácido acético/nitrito de sódio para gerar um oxima (Z)-etil-2-(hidróxi-imino)-3- oxobutanoato (5a) por nitrosação do grupo metileno ativo.

[00127] Composto 5a na condensação com (E)-hex-2-enal seguido por ciclização produz um derivado de pirrol, etil-4-formil-1-hidróxi-3- metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato (6a) que, na redução em zin- co/ácido acético, fornece etil-4-formil-3-metil-5-propil-lH-pirrol-2- carboxilato (7a)

[00128] O composto 7a carboxilato foi derivado na amida correspondente 8a que é subsequentemente convertida no intermediário 2a, 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-lH-pirrol-2-carboxamida. ESQUEMA 3:

[00129] Os compostos de Fórmula II são intermediários preferidos para a síntese de compostos de Fórmula I.

[00130] Assim, de acordo com a presente invenção, o intermediário II, preferencialmente quando R2 = formila, é subsequentemente reagido com o derivado de ácido benzoico de Fórmula III. em que R4 e R5 são como definidos acima para gerar que é ciclizado para um composto de pirrol triazina <DRAW-CODE>>

[00131] O composto IA é subsequentemente convertido em vários compostos de Fórmula I, tipo 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g por oxidação, redução, condensação ou semelhantes.

[00132] Como um exemplo, composto IA, quando R1 é metila, R2 é CHO, R3 é propila, R4 é etoxila, R5 é SO2NR10R11, em que R10R11 formam em conjunto representa

[00133] O composto 1j é um novo composto e forma ainda outra parte da invenção

[00134] Partindo do composto 1j, sob várias condições reacionais, os compostos la, lb, lc, ld, le, lf, lg são preparados, como no ESQUEMA 3 e forma outra parte da presente invenção.

[00135] Assim, o composto 1j é oxidado na presença de agentes oxidantes adequados tipo clorito de sódio, na presença de solventes tipo acetonitrila, tetra-hidrofurano ou terc-butanol para gerar o composto de Fórmula 1d. O composto 1d é convertido no éster metílico 1f cor-respondente por tratamento com metanol e cloreto de tionila; 1d, por outro lado, é convertido em um derivado amida 1e que é subsequen-temente convertido em um ácido hidroxâmico 1g.

[00136] O composto 1j é convertido em uma aldoxima do tipo 1a que por sua vez gera um derivado de hidroximetila 1b. O composto 1j é subsequentemente convertido em um éster metílico do tipo 1c. ESQUEMA 4:

[00137] Do mesmo modo, os compostos 1h e 1i são sintetizados a partir de 1j.

EXEMPLOS

[00138] Síntese de alguns dos compostos de Fórmula I são exemplificados abaixo. Os exemplos seguintes ilustram ainda a presente invenção, mas não devem ser interpretados de forma a limitar o seu escopo. EXEMPLO 1 2-(hidróxi-imino)-3-oxobutanoato de (Z)-etila (5a)

[00139] A uma solução em agitação de 3-oxobutanoato de etila (500 mg, 3,84 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado nitrato de sódio (330 mg, 4,50 mmol) em água (10 mL), e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente (TA) por 16 h. A mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido (750 mg). RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ = 9.09 (br s, 1H), 4.39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,3 Hz, 3H), Massa (M-H) =158,1. EXEMPLO 2 4-Formil-1-hidróxi-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (6a)

[00140] 2-(hidróxi-imino)-3-oxobutanoato de (Z)-etila (5a) (10 g, 62,83 mmol), (E)-hex-2-enal (12,25 g, 125,7 mmol) em tolueno, foi adi-cionada di-isopropilamina ( 1,26 g, 12,56 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200 mesh, acetato de etila a 0-5% em éter de petróleo como eluente) forneceu o composto do título como um sólido (10,5 g). RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 12,35 (d, J=1,4 Hz; 1H), 9,95 (d, J=1,4 Hz; 1H), 4,51 - 4,35 (m, 2H), 3,02 - 2,85 (m, 2H), 2,56 (d, J=1,4 Hz; 3H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 1.43 (dt, J=1,2, 7,1 Hz; 3H), 1,04 - 0,91 (m, 3H), Massa (M+H) =240,1. EXEMPLO 3 4-Formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (7a)

[00141] A uma solução em agitação de 4-formil-l-hidróxi-3-metil-5- propil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (6a) (18 g, 75,51 mmol) em diclo- rometano (1,8 L), adicionou-se pó de zinco (34 g, 527,1 mmol) e ácido acético (74 mL) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 30 min. A mistura reacional foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e PH ajustado a 7 e depois extraída com diclorometa- no (2 x 250 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200 mesh, metanol a 5% em diclorometano como eluen- te) forneceu o composto do título como um sólido (8 g). [SM foi recuperado por eluição com acetato de etila a 5% em éter de petróleo como eluente]. RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ = 10,01 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 4,34 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,70 (qd, J=7,3, 14,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =224,1, pureza =68%. EXEMPLO 4 Ácido 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (8a) e 4- formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (8b)

[00142] A uma solução em agitação de 4-formil-3-metil-5-propil-lH- pirrol-2-carboxilato de etila (7a) (13 g, 58,2 mmol) em etanol (30 mL), adicionou-se hidróxido de amônio (130 mL) e a mistura reacional resul-tante foi aquecida a 100 por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o composto em bruto obtido foi usado na reação da etapa seguinte sem mais purificação. MS indica a presença de mistura de produtos (mistura de 8a e 8b). EXEMPLO 5 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (8a)

[00143] A mistura acima (8a + 8b) em dimetilformamida (40 mL) foi tratada com HBTU (27,9 g, 73,84 mmol) e di-isopropilamina (1,58 g, 123,08 mmol) e agitada para a TA sob atmosfera de nitrogênio. A este cloreto de amônio (4,88 g, 92,22 mmol) foi adicionado e a mistura rea- cional resultante foi agitada TA por 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por lavagens com éter (3 x 20 mL) para fornecer o composto do título como um sólido (9,2 g). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,61 (br s, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 2,80 (br t, J=7,4 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 0,87 (br t, J=7,2 Hz, 3H), Massa (M-H) =193,3. EXEMPLO 6 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (2a)

[00144] A uma solução em agitação de 4-formil-3-metil-5-propil-1H- pirrol-2-carboxamida (8a) (3,0 g, 15,46 mmol) em NMP, foi adicionado terc-butóxido de potássio (17 mL, 17,0 mmol, 1M) e agitada por 2 h. A esta foi adicionado O-(4-nitrobenzoil)-hidroxilamina (3,37 g, 18,55 mmol) em NMP lentamente e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 30 min. [A mistura reacional de cor púrpura indica a formação do produto]. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 70 mL). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por lavagens com éter (3 x 30 mL) para fornecer o composto do título como um sólido. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,61 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,60 - 1,52 (m, 2H), 0,91 (br t, J=7,2 Hz, 3H), Massa (M+H) =210,3. ESQUEMA 5: EXEMPLO 7 Ácido 5-(clorossulfonil)-2-etoxibenzoico (9)

[00145] Ácido 2-etoxibenzoico (25 g) a 25°C foi adicionado a uma mistura de cloreto de tionila (11 mL) e ácido clorossulfônico (41,3 mL) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. Um sólido off white foi separado, que é agitado por 1 h. E a mistura reacional foi extinta com gelo (270 g) e água (60 mL). O sólido obtido foi separado por filtração e o sólido foi lavado com água (2 x 100 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido (30 g). RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,83 (s, 1H), 8,20 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J=6,6 Hz, 2H), 1,64 (t, J=6,6 Hz, 3H), LCMS (M-H) =263,1, pureza =95%. EXEMPLO 8 Ácido 2-etóxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico (10)

[00146] A uma solução em agitação de ácido 5-(clorossulfonil)-2- etoxibenzoico (9) (30 g) em água (124 mL) a 10°C, adicionou-se N- metilpiperazina (33,6 mL) a 15-20°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 10°C. Após 5 min, o composto do título começou a cristalizar e a mistura reacional foi agitada por 2 horas. O sólido foi separado por filtração; o sólido foi lavado com água e seco sob vácuo. A purificação foi feita por aquecimento em acetona (100 mL) por 1 h. A suspensão foi resfriada em TA, o sólido cristalizado foi separado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (23 g). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,89 (br d, J=1,9 Hz, 1H), 7,81 (br dd, J=1,9, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,87 (br s, 4H), 2,37 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3H), LCMS (M+H) =329,1, pure- za=88%. EXEMPLO 9 1-amino-N-(2-etóxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) benzoil)-4- formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (11)

[00147] A uma solução agitada de ácido 2-etóxi-5-(4- metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico (10) (3,01 g, 9,186 mmol) em DMF, adicionou-se HBTU (5,79 g, 15,3 mmol) e di-isopropiletil amina (2,46 g, 19,12 mmol) a esta, 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H- pirrol-2-carboxamida (2a) (1,6 g, 7,65 mmol) foi adicionada e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. A mistura rea- cional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (alumina neutra, metanol a 0,5% em diclorometano) forneceu o composto do título como um sólido (500 mg) [600 mg de amida (2a) foram recupera- dos]. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,42 (br s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,40 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H), 4,27 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,90 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (br dd, J=7,4, 14,4 Hz, 2H), 1,40 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =519,9. EXEMPLO 10 2-(2-etóxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2, 4]triazina-6-carbaldeído (1j)

[00148] A uma solução em agitação de 1-amino-N-(2-etóxi-5-(4- metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoil)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2- carboxamida (11) (1,5 g, 2,89 mmol) em t-butanol (30 vol), foi adicionado hidróxido de potássio (2 g) e a mistura reacional resultante foi aquecida a 100 por 2 dias. A mistura reacional foi resfriada em TA e concentrada sob pressão reduzida, o sólido obtido foi purificado por alumina básica eluindo com metanol a 0-0,5% em diclorometano para fornecer o composto do título como um sólido (500 mg) [SM foi recuperado em metanol a2% em diclorometano]. RMN 1H (400MHz, DMSO- d6) δ = 11,78 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 2H), 7,39 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 4,09 (q, J=5,1 Hz, 4H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,65 (br dd, J=7,2, 14,7 Hz, 2H), 1,33 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J=7,2 Hz, 3H), Massa (M-H) =500,1. EXEMPLO 11 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5- metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona (1b)

[00149] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1j) (400 mg, 0,798 mmol) em metanol, foi adicionado boro-hidreto de sódio (75 mg, 1,996 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 horas. h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com diclorometano (30 mL) e lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificação por lavagens com éter (3 x 6 mL) forneceu o composto do título como um sólido (320 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,39 (br s, 1H), 7,84 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,38 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,66 (br t, J=5,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2,79 (br t, J =7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,70 - 1,49 (m, 2H), 1,33 (br t, J=7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =504,1, pureza=97,2%. EXEMPLO 12 Acetato de (2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metila (1c)

[00150] Uma solução de 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1b) (100 mg, 0,198 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi agitada em TA por 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (3 x 15 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com água (5-6 vezes), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por lavagens com éter (2x2 mL) para fornecer o composto do título como um sólido (70 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,52 (s, 1H), 7,94 - 7,72 (m, 2H), 7,39 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,22 (q, J=6,5 Hz, 2H), 3,05 - 2,70 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (br s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,70 - 1,53 (m, 2H), 1,34 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =546,3, pureza=99,5%. ESQUEMA 6: EXEMPLO 13 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5- metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona (12)

[00151] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldeído (1j) (200 mg, 0,39 mol) em etanol (5 mL), adicionou-se tosil-hidrazina (81,77 mg, 0,43 mmol), e a mistura reacional resultante foi aquecida a 50°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido off white (250 mg). LC-MS (M+H) =669.2, pureza~94.3%. EXEMPLO 14 Acetato de 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6- il)metóxi)metila (13)

[00152] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7- propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (12) (150 mg, 0,224 mmol) em dioxano (8 mL), foram adicionados carbonato de potássio (108 mg, 0,784 mmol) e metilglicolato (81 mg, 0,448 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um micro-ondas a 120°C por 1 h. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por TLC prep. para fornecer o composto do título como um sólido off white (70 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,44 (s, 1H), 7,91 - 7,76 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,21 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,91 (br s, 4H), 2,81 (br t, J=7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1.61 (br dd, J=7,4, 14,9 Hz, 2H), 1,33 (t, J=6,7 Hz, 3H), 0,93 - 0,83 (m, 3H), Massa(M+H) =576,3. EXEMPLO 15 Ácido 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1f][1,2,4]triazin-6- il)metóxi)acético (1h)

[00153] A uma solução em agitação de acetato de 2-((2-(2-etóxi-5- ((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)metila (13) (25 mg, 0,043 mmol) em razão de 2:1 de tetra-hidrofurano e água (1+ 0,5 mL), foi adicionado hidróxido de lítio (4,9 mg, 0,13 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 3 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido cítrico saturado e depois extraído com diclorometano (2 x 20 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por TLC prep. para fornecer o composto do título como um sólido verde pálido (10 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,37 (s, 2H), 7,97 - 7,71 (m, 2H), 7,38 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (br s, 2H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,62 (br s, 2H), 3,05 - 2,71 (m, 6H), 2,49 - 2,30 (m, 7H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (br d, J=6,5 Hz, 2H), 1,33 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,86 (br d, J=2,3 Hz, 3H), LCMS (M-H) =560,3, pureza=97,8% EXEMPLO 16 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)-N-hidróxi- N-metilacetamida (1i)

[00154] A uma solução em agitação de ácido 2-((2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)acético (1h) (15 mg, 0,0267 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foram adicionados HBTU (12 mg, 0,032 mmol) e DIPEA (6,9 mg, 0,05 mmol). A mistura foi então adicio-nada com cloridrato de hidroxilamina (2,7 mg, 0,032 mmol) e a mistura reacional foi agitada em TA por 2 h. A mistura reacional foi extinta com água gelada (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). A ca-mada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por TLC prep. forneceu o composto do título como um sólido marrom pálido (5 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 - 4,05 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,91 (br s, 4H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (br dd, J=7,4, 14,4 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H), LCMS (M-H) =560,3, pure- za=98.2%. ESQUEMA 7: EXEMPLO 17 oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído (1a)

[00155] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1j) (20 mg, 0,039 mmol) em piridina (0,3 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,7 mg, 0,05 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C por 4 h. A purificação foi realizada por TLC prep. para fornecer o composto do título como um sólido branco (10 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,57 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 - 7,77 (m, 2H), 7,39 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 3,08 - 2,79 (m, 6H), 2,55 (br s, 3H), 2,37 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,67 - 1,51 (m, 2H), 1,34 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,87 (br t, J=7,2 Hz, 3H) LCMS (M-H) =517,1, pureza=96,8%. ESQUEMA 8: EXEMPLO 18 Ácido 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4-triazina-6-carboxílico (1d)

[00156] A uma suspensão em agitação de 1j (200 mg) em acetona e água (1:1, 20 mL) foi adicionada uma solução de KMnO4 em acetona e água (1:1, 20 mL) por um período de 30 min, subsequentemente en-quanto a adição do pH da mistura reacional (pH-8) foi ajustado para pH-5 usando uma solução tampão (KH2PO4 IN e HC1 a 1N, pH 3,5). Depois de completada a adição, a mistura reacional foi agitada em TA por 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução aquosa de bissulfato de sódio a 10% e a mistura foi concentrada para remover a acetona em TA. A mistura aquosa obtida foi saturada com NaCl e filtrada. O sólido residual foi agitado com metanol a 10% em diclorometano e filtrado através de celite. O filtrado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado para fornecer o composto 1d (120 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 + uma gota de TFA) δ = 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,43 (d, J=9,4 Hz; 1H), 4,23 (q, J=7,0 Hz; 2H), 3,81 (br d, J=11,8 Hz; 2H), 3,49 (br d, J=11,8 Hz; 2H), 3,25 - 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,70 - 2,55 (m, 5H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,9 Hz; 3H), 0,88 (t, J=7,3 Hz; 3H), LCMS (M+H) = 518,1, pure- za=93.5%. EXEMPLO 19 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metila (1f)

[00157] A uma solução em agitação do composto 1d (80 mg) em metanol, cloreto de tionila foi adicionado lentamente a 0 e a mistura reacional foi submetida a refluxo por 16 h. Na conclusão, a mistura re- acional foi concentrada e purificada por meio de HPLC prep. para for-necer o composto 1f (35 mg) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 9,62 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,4 Hz; 1H), 7,87 (dd, J=2,4, 8,9 Hz; 1H), 7,15 (d, J=8,9 Hz; 1H), 4,34 (q, J=7,1 Hz; 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 - 3,18 (m, 2H), 3,09 (br s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,50 (br s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,61 (t, J=7,0 Hz; 3H), 0,98 (t, J=7,4 Hz; 3H), LCMS (M+H) =532,1, pureza=96.8%. EXEMPLO 20 N-(benzilóxi)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carboxamida (1e)

[00158] A uma solução em agitação do composto lf (100 mg) em DMF, adicionou-se HBTU (110 mg, 0,288 mmol) seguido de DIPEA (0,2 mL, 1,152 mmol) em TA e agitou-se por 15 min. A esta solução cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (1,1 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA por 6 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada e filtrada. O resíduo obtido foi lavado com éter dietílico e seco para fornecer 1e (60 mg) como um sólido branco. LCMS (M+H) =623,3, pureza=95,1%. EXEMPLO 21 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-N-hidróxi-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1g)

[00159] A uma solução em agitação de 1e (70 mg) em metanol (2 mL), foi adicionado Pd (OH) 2 (20% p/p) e a mistura reacional foi hi- drogenada sob pressão atmosférica por 1 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O material em bruto foi purificado por meio de TLC prep. para fornecer 1 g (14 mg) como um sólido amarelo pálido (que se desenvolve ponto colorido em TLC depois de se manter na temperatura do refrigerador). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,61 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 8,99 (d, J=1,9 Hz; 1H), 7,93 - 7,70 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,9 Hz; 1H), 4,21 (q, J=6,8 Hz; 2H), 3,38 (q, J=7,0 Hz; 2H), 2,99 - 2,80 (m, 3H), 2,48 (s, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,60 (br dd, J=7,4, 15,2 Hz; 2H), 1,33 (t, J=6,9 Hz; 2H), 1,24 (br s, 1H), 1,09 (t, J=7,0 Hz; 2H), 0,85 (t, J=7,3 Hz; 2H), LCMS (M+H) =533,1, pureza=95%. ESQUEMA 9: EXEMPLO 22 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (14)

[00160] A uma solução em agitação de 190 mg (0,92 mmol) de 4- formil-3-metil-5-propil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila em 5 mL de terc- butilmetil éter, 25 mg aliquat 336, 290 mg (5,3 mmol) de NH4Cl, 2,5 mL de NaOH aquoso a 30% e 2,5 mL de NH4Cl aquoso a 9% foram adicionados. Durante 20 min. 5,8 mL de NaOCl a 9% foram adicionados sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reacional foi extraída usando acetato de etila e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 210 mg (quantitativo) do composto do título na forma de um sólido branco. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ = 9,89 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,2 Hz; 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 3H), 1,24 (br s, 1H), 0,90 (t, J=7,3 Hz; 3H). LCMS (M+H) =239,1, pureza=94%. EXEMPLO 23 4-Formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H- pirrol-2- carboxilato de etila (15)

[00161] Uma solução de 200 mg (1 mmol) de cloreto de 2- propoxibenzoíla em 2 mL de dimetilformamida foi adicionada a 10°C a 160 mg (1 mmol) de base de Hünig em 2 mL de dimetilformamida. Uma solução de 210 mg (0,92 mmol) de 1-amino-4-formil-3-metil-5- propil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (14) em 2 mL de dimetilformamida foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e lavada com carbonato de sódio aquoso, HCl a 0,5 N e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto como uma goma. A cromatografia de sílica usando ciclohexano/acetato de etila 3/1 forneceu 290 mg (79%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s, 1H), 8,26 (dd, J=2, 7 Hz; 1H), 7,54 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7,13 (t, J=7 Hz; 1H), 7,07 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,17 (t, J=7 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 3,18 (m, 2 H), 1,81-1,74(m, 4 H), 1,15 (t, J=7Hz, 3H), 1,00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) =401,2, pureza=92%. EXEMPLO 24 Ácido 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol- 2-carboxílico (16)

[00162] A uma solução de 400 mg (1 mmol) de 4-formil-3-metil-1-(2- propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (15) em 1,5 mL de água, 1,5 mL de metanol e 1,5 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados a 1,5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M. A mistura reacional foi agitada a 50 por 5 horas. A extração com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio forneceu, após remoção do solvente, 370 mg (quantitativo), o composto do título como um sólido branco. LCMS (M+H) =373,2, pureza=96%. EXEMPLO 25 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2- carboxamida (17)

[00163] Uma solução de 420 mg (1,2 mmol) de ácido 4-formil-3- metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (16), 96 mg (1,84 mmol) de cloreto de amônio, 224 mg (1,46 mmol) de HBOT, 640 uL (3,7 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina (base de Hünig) em 16 mL de dimetilformamida foram tratadas com 296 mg (1,44 mmol) de N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC). A mistura reacional foi agitada por 5 horas a 50°C. Tratar com acetato de etila, lavagem com salmoura e secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio forneceram 427 mg (96%) do composto do título como um sólido branco. LCMS (M + H) = 372,2, pureza=93%. EXEMPLO 26 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (18)

[00164] 600 mg (1,6 mmol) de 4-formil-3-metil-l-(2- propoxibenzamido)-5-propil-lH-pirrol-2-carboxamida (17) foram dissol-vidos em 60 mol de polietilenoglicol (PEG 400). A solução foi seca por 30 minutos a 90°C e 8 mbar. 562 mg (5 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 8 mbar por 1 hora a 140°C. A diluição com água e a extração com acetato de etila forneceu o produto bruto como um sólido branco. A cromatografia em sílica usando acetato de etila/ciclo-hexano a 7/3 forneceu 490 mg (87%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 10,18 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,19 (dd, J=2, 7 Hz; 1H), 7,50 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7,13 (t, J=7 Hz; 1H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,16 (t,J=7 Hz, 2H), 3,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 2 H), 1,81-1,74(m, 2 H), 1,15 (t, J=7Hz, 3H), 1,00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) =354,2, pureza=97%. ESQUEMA 10: EXEMPLO 27 Cloreto de 3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxibenzeno-1 sulfonila (19)

[00165] 44 mg (0,12 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (18) foram tratados a 0°C com 250 de ácido (3,8 mmol) clorossulfúrico. Após 2 horas a 0°C, o material de partida foi completamente dissolvido resul-tando em uma solução vermelho escuro. A mistura reacional foi extinta com gelo e água e extraída com 20 mL de cloreto de metileno. Este extrato foi usado diretamente para a conversão em sulfonamida. EXEMPLO 28 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1p)

[00166] Uma solução de 0,12 mmol de cloreto de 3-(6-formil-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4- propoxibenzeno-1-sulfonila (19) em 20 mL de cloreto de metileno foi tratada em temperatura ambiente com uma solução de 32 mg (0,25 mmol) de 2-(piperidin-4-il)etanol e 64 mg (0,63 mmol) de trimetilamina em 2 mL de cloreto de metileno. Após duas horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico diluído, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia em sílica usando ciclohexano/acetato de etila 1/1 resultou em 61 mg (90%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H 500MHz, CDCl3) δ = 10,18 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 8,50 (d, J=3 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,24 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,79 (d, J=12 Hz, 1 H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,21 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,32 (t, J=10 Hz, 2 H), 1,80-1,15 (m, 11 H), 1,16 (t, J=8 Hz, 3 H), 0,99 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =545,2, pureza=98%. EXEMPLO 29 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidro-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilnitrato (1q)

[00167] 68 mg (0,125 mmol) de 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1p) em 20 mL de cloreto de metileno foram tratados com 180 mg (0,69 mmol) de trifenilfosfina e 125 mg (0,69 mmol) de N-bromosuccinimida em temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida a refluxo por 8 horas, após isso TLC apresentou conversão completa a 2-(5-((4-(2-bromoetil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]- triazina-6-carbaldeído (20). O processamento com cloreto de metileno, lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio e remoção do solvente sob pressão reduzida obteve uma goma incolor, que foi dis- solvida em 10 mL de acetonitrila. 190 mg (1,1 mmol) de nitrato de prata em 5 mL de acetonitrila foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 3 dias, processada com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A croma- tografia em sílica usando acetato de etila/ciclo-hexano 2/3 obteve 45 mg (61%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 10,15 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 2,35-1,30 (m, 12 H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =590,2, pureza=96%. EXEMPLO 30 (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído oxima (1r)

[00168] Uma solução de 40 mg de 1p (0,07 mmol) em 10 mL de etanol foi tratada com hidroxilamina aquosa a 50%. Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica usando ciclo-hexano/acetato de etila a 1/1 resultou em 35 mg (85%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,98 (s, 1 H), 8,42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,82 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,19 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,77 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,00 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,31 (t, J=11 Hz, 2 H), 2,10-1,30 (m, 11 H), 1,23 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,95 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =560,3, pureza=98%. ESQUEMA 11: EXEMPLO 31 Nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1v)

[00169] 25 mg (0,04 mmol) de nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1q) foram dissolvidos em 20 mL de etanol. 0,5 mL de hidroxilamina aquosa a 50% foram adicionadas em temperatura ambiente. Após 3 horas em temperatura ambiente a mistura reacional foi retomada em acetato de etila e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido para obter 22 mg (86%) do composto do título. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,83 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,35-1,30 (m, 11 H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =605,2, pureza=92%. ESQUEMA 12: EXEMPLO 32 5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1l)

[00170] Após o procedimento para 1p partindo de 40 mg (0,11 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4] triazina-6-carbaldeído (19) e usando 87 mg (0,75 mmol) de 1- metilpiperazina obteve após cromatografia em sílica usando acetato de etila/metanol (98/2), 46 mg (79%) de composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,68 (s, 1 H), 8,51 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,20-2,58 (m, 8 H), 3,14 (s, 3 H), 2,95 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =516,2, pure- za=96%. EXEMPLO 33 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1m)

[00171] Depois do procedimento para 1p partindo de 275 mg (0,78 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (18) e usando 0,5 mL (4,0 mmol) de 2- (piperazin-1-il)etanol obteve depois de cromatografia em sílica usando acetato de etila/ciclo-hexano/metanol (40/60/3), 383 mg (90%) de composto do título como uma goma incolor. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s,1H), 9,68 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,39-4,34 (m, 2 H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,12 (brs, 4 H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 6 H), 1,791,72 (m, 4 H), 1,62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =546,2, pureza=93%. ESQUEMA 13: EXEMPLO 34: 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-6- (hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1n)

[00172] A uma solução de 310 mg (0,57 mmol) de 2-(5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1 mL) em 35 mL de eta- nol foram adicionados 150 mg (4 mmol) de boro-hidreto de sódio. A mistura reacional foi agitada durante a noite temperatura ambiente, tratada com 5 mL de acetona e agitada por uma hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi retomado em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de magnésio. A cromatografia em sílica usando acetato de etila/ciclo- hexano/metanol (40/60/4) obteve 245 mg (79%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 9,68 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,39-4,34 (m, 2 H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,12 (brs, 4 H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 6 H), 1,79-1,72 (m, 4 H), 1,62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =548,2, pureza=97%. ESQUEMA 14: EXEMPLO 35 Etil-3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanoato (1s)

[00173] A uma solução de 420 uL (3 mmol) de di-isopropilamina em 15 mL de tetra-hidrofurano a -80°C, foram adicionados 1,88 mL de bu- til-lítio (3 mmol) em hexano. Após 10 minutos, 390 uL (4 mmol) de acetato de etila foram adicionados. 118 mg (0,234 mmol) de 2-(2-etóxi-5- ((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1j) em 5 mL de tetra- hidrofurano foram adicionados após 10 minutos, e a mistura reacional foi mantida a -80°C por 2 horas. O processamento com acetato de etila e salmoura, secagem com sulfato de magnésio e remoção do solvente sob pressão reduzida obteve uma goma incolor. A cromatografia em sílica com acetato de etila/etanol (5/1) obteve 115 mg (83%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,94 (s, 1 H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J= 2, 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,34-4,30 (m, 2 H), 4,21-4,16 (m, 2 H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,63-2,48 (m, 8 H), 2,59 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,57 (t, J=7Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =590,2, pureza=95%. ESQUEMA 15: EXEMPLO 36 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-di-hidróxi- propanamida (1t)

[00174] 50 mg (0,085 mmol) de 2-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidro pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 6-il)-2-hidroxiacetato de etila (1s) foram dissolvidos em 5 mL de etanol. Foram adicionados 1,5 mL de hidrato de hidrazina aquoso a 50% em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a 35°C por quatro dias. O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida e pro-cessado usando acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica com acetato de etila/metanol (1/2) obteve 20 mg (41%) do composto do título como um sólido incolor. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 13,2 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,53 (m, 1H), 7,15 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,00-3,90 (m, 2 H), 3,07-2,80 (m, 4 H), 2,60-2,40 (m, 8H), 2,60 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =577,2, pureza=92%. ESQUEMA 16: EXEMPLO 37 (E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O- metil oxima (1o)

[00175] 30 mg (0,06 mmol) de 5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído, 92 mg (1,1 mmol) de cloridrato de metil- hidroxilamina e 46 mg (1,15 mmol) de hidróxido de sódio em 4,5 mL de PEG-400 foram aquecidos por 8 horas a 100°C. Processar com acetato de etila e solução aquosa de carbonato de sódio, secagem da fase orgânica com carbonato de magnésio e a remoção do solvente sob pressão reduzida obteve 19 mg (60%) do composto do título. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,81 (s, 1 H), 8,45 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 9 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,73- 3,59 (m, 2 H), 3,09-3,00 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 2,53-2,50 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 1,72-1,60 (m, 4 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,95 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =545,2, pureza=89%. ESQUEMA 17: EXEMPLO 38 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidróxióxi propa- nonitrila (1u)

[00176] A uma solução de 420 uL (3 mmol) de di-isopropilamina em 15 mL de tetra-hidrofurano, 1,88 mL de butil-lítio foi adicionado a - 80°C. Após 15 minutos, 0,5 mL de acetonitrila foram adicionados e a solução foi agitada por 15 minutos a -80°C. 90 mg (0,18 mmol) de 2- (2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carb-aldeo (1j) foram adicionados em 5 mL de tetra-hidrofurano, e a mistura reacional foi aquecida a 0°C. O processamento com acetato de etila e cromatografia sobre sílica usando acetato de etila/acetona (2/1) para obter 60 mg (60%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,90 (s, 1H), 8,32 (d, J=2 Hz; 1H), 7,75 (dd, J=4, 9 Hz; 1H), 7,13 (d, J=9 Hz; 1H), 5,19 (t, J= 8 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,00-2,70 (m, 8 H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (s, 3 H), 1,69-1,60 (m, 2 H), 1,61 (t, J=7Hz, 3H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H). LCMS (M+H) =543,2, pureza=92%. ESQUEMA 18: EXEMPLO 39 6-(1,3-di-hidroxipropil)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1k)

[00177] A uma solução de 45 mg (0,08 mmol) 3-(2-(2-etóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanoato de etila (1s) foram adicio-nados 380 mg (10 mmol) de boro-hidreto de sódio. A mistura reacional foi aquecida para refluxo por 12 horas. Em temperatura ambiente, 3 mL de ação foram adicionadas e a mistura reacional foi aquecida a 50°C por 30 minutos. O processamento padrão usando acetato de etila e carbonato de sódio aquoso, forneceu, após cromatografia em sílica com acetato de etila/metanol (3/1), 15 mg do composto do título, como uma resina incolor. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ = 9,73 (s, 1 H), 8,41 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J= 4, 10 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,07-2,80 (m, 4 H), 2,55 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,70-1,30 (m, 4 H), 1,58 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =548,3, pureza=92%. ESQUEMA 19: EXEMPLO 40: Ácido 5-((4-(2-(benzoilóxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2- etoxibenzoico (21)

[00178] Uma solução de ácido 5-(clorosulfonil)-2-etoxibenzoico (9) (5,66 g, 21,43 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada a uma solução resfriada de benzoato de 2-(piperazin-1-il)etila (5,54 g), 23,67 mmol) e trietilamina (8,8 mL, 64,53 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. No final, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo obtido foi acidificado com solução aquosa de ácido cítrico a 5% e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o título 21 (9,7 g) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 8.48 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,91 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,45 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 4,41 - 4,33 (m, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,89 (br t, J=4,9 Hz, 2H), 2,80 (br s, 4H), 1,59 (dt, J=2,7, 7,0 Hz, 3H). LCMS (M+H) =463,3, pureza~78%. EXEMPLO 41 Etil-1-(5-((4-(2-(benzoilóxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2- etoxibenzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato (22)

[00179] A uma solução em agitação de ácido 5-((4-(2- (benzoilóxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzco (21) (3,5 g, 7,55 mmol) em DMF (35 mL), TBTU (4,85 g, 15,11 mmol) e di- isopropiletilamina (3,96 mL, 22,67 mmol) foram adicionados a este 14 (2,15 g, 9,07 mmol) e a mistura reacional foi agitada resultante em TA por 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel de 100-200 mesh, 1-3% de metanol em diclorometano como eluente) forneceu o composto do título 22 (3,8 g) como uma goma marrom. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ = 11,43 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 4H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,24 (m, 4H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 4H), 2,89 (s, 11H), 2,73 (s, 8H), 2,69 (s, 3H), 2,59 (br s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,58 (br dd, J=7,3, 15,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H), LC-MS (M+H) =684,0, pureza~85%. EXEMPLO 42 Ácido 1-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzami do)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxico (23)

[00180] A uma solução de 22 (10,6 g, 15,54 mmol) em MeOH (100 mL) e H2O (100 mL), NaOH (10 g, p/p) foi adicionado a 60°C por 6 h. No final, a mistura reacional foi concentrada; o resíduo aquoso obtido foi acidificado com HCl a 1N. O sólido obtido foi filtrado, seco e lavado com Et2O (3x 20 mL) para fornecer 23 (4,1 g) como um sólido branco. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ = 11,48 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,88 (br s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (br d, J=12,1 Hz, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H). LC-MS (MH) =551,4, pureza~91%. EXEMPLO 43 1-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzamido)-4- formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (24)

[00181] A uma solução em agitação de 23 (1,68 g, 3,054 mmol) em DMF (8 mL), TBTU (1,96 g, 6,10 mmol) e DIPEA (2,9 mL, 15,27 mmol) foram adicionados e agitados em TA por 30 min. À mistura reacional obtida, NH4Cl (0,5 g, 9,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi extinta com água (130 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 40 mL), salmoura (30 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (230-400 mesh) usando Metanol a 10% em diclorometano como eluente para fornecer o composto do título 24 (2 g) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,80 (br s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,73 (br s, 2H), 4,40 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,70 (br t, J=4,6 Hz, 4H), 2,67 - 2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,65 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) =550,4, pureza~96.5%. EXEMPLO 44: 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1w)

[00182] A uma solução de 24 (200 mg, 0,36 mmol) em etanol absoluto (5 mL) foi adicionada solução aquosa de KOH a 1 M (5 mL) e agitada a 95°C em um tubo vedado por 72 h. A mistura reacional foi completamente concentrada sob pressão reduzida. Ao produto bruto foi adicionada água (5 mL) e agitado em TA por 10 min; o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (3 x 5 mL) e seco para fornecer o título 1w (110 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,4Hz, 8,8Hz; 1H), 7,18 (d, J=8,8Hz,1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,22 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,11 (brs, 4H), 2,64-2.57 (m, 6H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,62 (t t, J=7,2 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =532,4, pureza~99%. ESQUEMA 20: EXEMPLO 45 Oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1x)

[00183] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1 w) (80 mg, 0,15 mmol) em Etanol (3 mL) e água (0,5 mL), cloridrato de hidroxilamina (26,17 mg, 0,376 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 5 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em água (1 mL), filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 3 mL) e seco para fornecer 1x (60 mg) como um sólido branco. RMN 1H 400MHz, DMSO-d6) δ = 11,62 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,72 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,8Hz; 1H), 5,31 (br, 1H), 4,26-4,21 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,54 (br, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,8Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,6 Hz, 3H), LCMS (M+H) =547,8, pureza~93,6% (mistura de isômeros sin e anti). ESQUEMA 21: EXEMPLO 46 O-metiloxima de 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1y)

[00184] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1 w) (80 mg, 0,15 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de metoxi- lamina (31,5 mg, 0,376 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 4 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em água (1 mL), filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 3 mL) e seco para fornecer o composto do título 1y (58 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,23 (s, 1H), 8,06 (dd, J=2, 8,8Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8Hz,1H), 4,30 (q, J=6,8Hz,2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 5H), 2,76 (br, 4H), 2,66-2,64 (m, 2H, 2,61 (s, 3H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,48 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =561,37, pureza~96%. ESQUEMA 22: EXEMPLO 47 O-(2-hidroxietil)oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1z)

[00185] A uma solução em agitação, de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1 w) (50 mg, 0,094 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado 2-Aminoxietanol (25,4 mg), 0,33 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 16 h. A completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em água (1 mL), filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 3 mL). O produto bruto obtido foi purificado adi- cionalmente por TLC PREP. usando 25% de acetona em diclorometa- no como eluente para fornecer o título 1z (33 mg) como um sólido branco RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 11,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,867,82 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,8Hz,1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,36-4,35 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,68-3,67 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,6 Hz, 3H), LCMS (M+H) =591,37, pureza~95,7%. ESQUEMA 23: EXEMPLO 48 Metil-3-etil-4-formil-1-hidróxi-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato (25)

[00186] 2-(hidróxi-imino)-3-oxopentanoato de (Z)-etila (35 g, 219,99 mmol), (E)-hex-2-enal (50,9 mL, 439,9 mmol) em tolueno, foi adicionada di-isopropilamina (6,2 mL, 43,99 mmol), e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio (300 mL) e extraída com diclo- rometano (2 x 300 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200 mesh, acetato de etila a 0-5% em éter de petróleo como eluente) forneceu o composto do título 25 (31 g) como uma goma. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 12,27 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,02 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), Massa (M+H) =240,2. EXEMPLO 49 Metil-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato (26)

[00187] A uma solução em agitação de 4-formil-1-hidróxi-3-etil-5- propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (25) (10 g, 41,84 mmol) em diclo- rometano (800 mL) e ácido acético (40 mL ), pó de zinco (27,4 g, 418,41 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 8 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200 mesh, 5% de metanol em diclorometano como eluente) forneceu o composto do título 26 (7,5 g) como sólido. [SM foi recuperado por eluição com acetato de etila a 5% em éter de petróleo como eluente]. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,01 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,07 (q, J=7,7 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =224,3, pure- za~96%. EXEMPLO 50 Metil-1-amino-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato (27)

[00188] A uma solução em agitação de 26 (5 g, 22,42 mmol), em DMF (50 mL) a 0°C, NaOH (4,48 g, 112,1 mmol) foi adicionado em porções. Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C por 1 h antes de ser resfriada a -20°C. A mistura obtida foi tratada com solução de clo- ramina em MTBE (preparada recentemente a partir de NH4Cl (15 g) em MTBE (400 mL), adicionou amônia aquosa a 30% (30 mL) e foi resfriada a -20°C. À mistura, solução de hipoclorito de sódio (120 mL, tipo comercial em água) foi adicionada em gotas. Após adição, a mistura reacional foi agitada a -20°C por 1 h. A camada de MTBE que foi separada da mistura bifásica foi adicionada lentamente por 20 min. Após a adição, a mistura reacional foi deixada a agitar em TA por 3 h. Ao completar, a mistura reacional foi extinta com água e foi separada da camada orgânica. A camada de MTBE foi lavada com solução de tiossulfato de sódio a 5% e água (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 27 (5,2 g) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 9,97 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,09 - 2,96 (m, 4H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,21 - 1,12 (m, 3H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =239,1, pureza~81%. ESQUEMA 24: EXEMPLO 51 Metil-1-(5-((4-(2-(benzoilóxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2- etoxibenzamido)-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2 -carboxilato (28)

[00189] A uma solução em agitação de ácido 5-((4-(2-(benzoilóxi) etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzoico (21) (9,7 g, 20,99 mmol) em DMF (90 mL), foi adicionado HBTU (13,42 g, 41,9 mmol) e di- isopropiletilamina (10,8 mL, 62,9 mmol) foi adicionado a esta 27 (5,86 g, 24,77 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada em TA por 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200 mesh, metanol a 0,5% em diclorometano como eluente) forneceu o composto do título 28 (9,5 g) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,41 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,93 (dd, J=2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,06 (br s, 5H), 2,78 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 2,67 (br s, 4H), 1,71 - 1,59 (m, 4H), 1,22 (t, J=7,6 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =685,3, pureza~80%. EXEMPLO 52 Ácido 1-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)benzamido)-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2- carboxílico (29)

[00190] A uma solução de 28 (9,5 g, 13,9 mmol) em MeOH (100 mL) e H2O (100 mL), NaOH (9,5 g, p/p) foi adicionado e agitado a 60°C por 3 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada; o resíduo aquoso obtido foi acidificado com HCl a 1N. O sólido obtido foi filtrado, seco e lavado com Et2O (3 x 10 mL) para fornecer 29 (6 g) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,42 (br t, J=6,1 Hz, 4H), 3,06 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 6H), 2,36 (t, J=6,1 Hz, 2H), 1,58 (qd, J=7,5, 15,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H), LC-MS (M+H) =565,5, pureza~88,2%. EXEMPLO 53 1-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzamido)-3- etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (30)

[00191] A uma solução em agitação de 29 (6 g, 10,65 mmol) em DMF (60 mL), TBTU (6,84 g, 21,31 mmol) e DIPEA (9,46 mL, 31,95 mmol) foram adicionados e agitados em TA por 30 min. À Mistura rea- cional obtida foi adicionado NH4Cl (1,14 g, 21,31 mmol) e a mistura foi agitada a TA por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi extinta com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água 2 x 50 mL), salmoura (30 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (230-400 mesh) usando Metanol a 10% em diclorometano como eluente para fornecer o composto do título 30 (3 g) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,70 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,59 (br s, 2H), 4,43 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,15 - 2,89 (m, 6H), 2,72 - 2,51 (m, 6H), 1,72 - 1,58 (m, 5H), 1,28 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =564,9, pureza~95,5%. EXEMPLO 54 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa)

[00192] A uma solução de 30 (300 mg, 0,53 mmol) em etanol absoluto (8 mL), foi adicionada solução aquosa de KOH a 1M (8 mL) e agitada a 95°C em um tubo vedado por 72 h. A mistura reacional foi completamente concentrada sob pressão reduzida. Ao produto bruto foi adicionada água (8 mL) e agitado em TA por 10 min, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (3 x 4 mL) e seco para fornecer o título 1aa (220 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s, 1H), 9,72 (brs, 1H), 8,55 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,4Hz, 8,8Hz; 1H), 7,18 (d, J=8,7Hz,1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 3,58 (brs, 2H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,09 (brm, 4H), 2,63-2,54 (m, 6H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =544,5, pureza~95%. ESQUEMA 25: EXEMPLO 55 Oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1ab)

[00193] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa) (100 mg, 0,183 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (70 mg, 0,458 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 4 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em água (1 mL), filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 3 mL) e seco para fornecer o título 1ab (24 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,64 (s, 1H), 10,95 (brs, 1H), 8,21(s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,43 (br, 1H), 5,32 (br, 1H), 4,24-4,23 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 3H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,19 (brm, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,96-2,66 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,36-1,33 (m, 3H), 1,14 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), LCMS (M+H) =561,3, pureza~94% + 2,7% (mistura de isômeros sin e anti). ESQUEMA 26: EXEMPLO 56 2-(2-Etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O- metiloxima (1ac)

[00194] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa) (100 mg, 0,183 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,5 mL), cloridrato de metoxilamina foi adicio-nado (38,3 mg, 0,458 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 4 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada; o produto bruto obtido foi dissolvido em metanol a 10% e mistura de diclorometano (10 mL) e lavado com água (3 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o título 1ac (32 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,22 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,93 (dd, J=2,4Hz, 8,8Hz; 1H), 7,37 (d, J=8,8Hz,1H), 4,30 (q, J=6,8Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 8H), 2,72-2,62 (m, 6H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,48 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =575,3, pure- za~94,7% + 4,7% (mistura de isômeros sin e anti). ESQUEMA 27: EXEMPLO 57 (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil)oxima (1ad)

[00195] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa) (80 mg, 0,146 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado 2-Aminoxietanol (39,6 mg, 0,51 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada; o produto bruto obtido foi purificado por HPLC PREP. usando metanol a 4% em diclo- rometano para fornecer o título 1ad (20 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,4Hz, 8,8Hz; 1H), 7,36 (d, J=8,8Hz,1H), 4,30 (q, J=7,6Hz, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 6H), 2,62-2,61 (m, 4H), 2,53-2,50 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,48 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H), LCMS (M+H) =605,8, pureza~93,6%. ESQUEMA 28: EXEMPLO 58: 2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (31)

[00196] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1 w) (200 mg, 0,376 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado SOCl2 (0,054 mL, 0,753 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada por 12 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (10 mL) e extraído com diclorometano (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 31 (200 mg) como um sólido marrom, que foi tomado diretamente para a reação seguinte sem mais purificação. MS (M+H) = 550,2. EXEMPLO 59 Nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae)

[00197] A uma solução em agitação de 2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin- 1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (31) (200 mg, 0,364 mmol) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado AgNO3 (247,5 mg, 1,457 mmol) em TA. A reação foi então aquecida a 50°C e agitada por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi resfriada até a TA e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pres-são reduzida para fornecer o produto bruto (260 mg; LCMS ~82%) como um sólido amarelo pálido. Uma porção do produto bruto (160 mg) foi puri-ficada por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ae (23 mg) como um sólido off white. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s, 1H), 9,69 (br s, 1H; D2O trocável), 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,50 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,09 - 3,06 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,64 - 2,61 (m, 4H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 577,7, pureza~94,2%. EXEMPLO 60 Nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil) piperazin-1-il)etila (1af)

[00198] A uma solução em agitação de nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(6- formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae) (100 mg, 0,173 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina ( 30,14 mg, 0,433 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 8 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ae (20 mg) como um sólido off white. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ = 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,30 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,18 - 2,92 (m, 6H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,64 - 2,60 (m, 7H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,48 (t, J=6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 592,4, pure- za~92,3% + 1,3% (mistura de isômeros sin e anti). ESQUEMA 29: EXEMPLO 61 2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-etil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (32)

[00199] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-((4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa) (200 mg, 0,366 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado SOCl2 (0,053 mL, 0,733 mmol) a 0°C . A mistura reacional foi aquecida a 50 e agitada durante 12 h. Na conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (10 mL) e extraído com diclorometano (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 32 (200 mg) como um sólido marrom, que foi tomado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (M+H) = 564,2, pureza~86,6%. EXEMPLO 62 Nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ag)

[00200] A uma solução em agitação de 2-(5-((4-(2- cloroetil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (32) (200 mg, 0,355 mmol) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado AgNO3 (241 mg, 1,420 mmol) em TA. A reação foi então aquecida a 50°C e agitada por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi resfriada até a TA e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ag (30 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,19 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H; D2O trocável), 8,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 3,09 - 3,06 (m, 4H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 4H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 591,3, pureza~96,5%. EXEMPLO 63 Nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-((hidróxi-imino)metil)-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ah)

[00201] A uma solução agitada de nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil- 6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ag) (90 mg, 0,152 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (26,4 mg, 0,380 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 16 h. Ao completar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fór- mico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ah (23 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ = 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,31 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,20 - 2,92 (m, 8H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 4H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,49 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 606,3, pureza~92,3% + 3,4% (mistura de isô- meros sin e anti). ESQUEMA 30: EXEMPLO 64 Nitrato de (E)-2-(4-(4-etóxi-3-(6-((metóxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etila (1ai)

[00202] A uma solução em agitação de nitrato de 2-(4-(4-etóxi-3-(6- formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae) (90 mg, 0,164 mmol) em etanol (5 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de O-metoxilamina (34,4 mg, 0,412 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 8 h. A re-ação foi monitorada por LCMS. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A análise de LCMS do produto bruto mostrou 45% da oxima desejada juntamente com 18% de oxima substitu-ída com cloro. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (10 mL), adicionou-se AgNO3 (80 mg) e agitou-se a 50°C por 12 h. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ai (18 mg) como um sólido off white. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,17 - 2,94 (m, 6H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 7H), 1,70 (dd, J = 7,3, 14,7 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 606,3 [M+H+]; pureza~95,1%+4,2% (mistura de isôme- ros anti & sin). ESQUEMA 31: EXEMPLO 65 Nitrato de (E)-2-(4-(4-etóxi-3-(6-((2-hidroxietoxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etila (1a):

[00203] A uma solução em agitação de nitrato de 2-(4-(4-etóxi-3-(6- formil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae) (105 mg, 0,182 mmol) em etanol (5 mL), foi adicionado 2-(aminóxi)etanol (35,13 mg, 0,455 mmol) em temperatura ambiente e agitado a 80°C por 8 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ak (28 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,17 (m, 2H), 3,83 - 3,81 (m, 2H), 3,03 - 3,01 (m, 6H), 2,74 - 2,71 (m, 2H), 2,61 - 2,59 (m, 6H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 636,3 [M+H+]; pureza~94,4% + 2,2% (mistura de isômeros anti e sin). ESQUEMA 32: EXEMPLO 66 4-(2-(benzoilóxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (34)

[00204] A uma solução em agitação de 4-(2-hidroxietil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (33) (8,5 g, 37,06 mmol) em THF (160 mL), foi adicionado trietilamina (10,2 mL, 74,12 mmol) em temperatura ambiente. Após 5 min, foi adicionado, em gotas, cloreto de benzoíla (4,73 mL, 40,77 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. Após a adição, a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água (75 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 34 (10 g) como um líquido marrom, que foi tomado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,12 - 4,08 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,28 - 1,10 (m, 2H). ESQUEMA 33: EXEMPLO 67 Benzoato de 2-(piperidin-4-il)etila. Sal de TFA (35)

[00205] A uma solução em agitação do composto 34 (10 g) em CH2Cl2 (100 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (6,89 mL, 90,09 mmol) em gotas a 0°C sob atmosfera inerte. Após a adição, a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a solução reacional foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-destilado com CH2Cl2 (3 x 50 mL). O sólido obtido foi triturado com éter dietílico (50 mL), filtrado e seco sob vácuo para fornecer o título 35 (4 g, 33% em duas etapas) como um sólido marrom. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (br s, 1H; D2O trocável), 8,85 (br s, 1H; D2O trocável), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,23 -3,21 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 1,87 (br d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 3H), 1,43 - 1,26 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 234.1 [M+H+]; pureza~99%. EXEMPLO 68 Ácido 5-(4-(2-(benzoilóxi)etil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (36)

[00206] A uma solução em agitação de 35 (4,07 g, 17,49 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada trietilamina (11,10 mL, 79,54 mmol) em temperatura ambiente. Após adição, uma solução de 9 (4,2 g, 15,90 mmol) em CH2Ch (20 mL) foi adicionada em gotas a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada e diluída com solução saturada de NaHCO3 (50 mL). A solução resultante foi então neutralizada com solução saturada de ácido cítrico (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Composto 36 (5,78 g, 78%) como um sólido marrom. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (br s, 1H; D2O trocável), 7,97 - 7,88 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,20 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,63 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 -1 41 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,17 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 462,2 [M+H+]; pureza~95%. ESQUEMA 34: EXEMPLO 69 1-(5-(4-(2-(benzoilóxi)etil)piperidin-1-ilsilfonil)-2-etoxibenzamido)- 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (37)

[00207] A uma solução em agitação de ácido 5-(4-(2- (benzoilóxi)etil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (36) (4,2 g, 9,11 mmol) em DMF (30 mL), foram adicionados TBTU (5,85 g, 18,22 mmol) e di-isopropiletilamina (4,7 mL, 27,33 mmol) em temperatura ambiente e agitados por 20 min. A esta, 1-amino-4-formil-3-metil-5- propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (27) (2,168 g, 9,11 mmol) foi adicionado e foi agitada a mistura reacional em temperatura ambiente por 16 h . Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água resfriada em gelo (100 mL) e extraída com acetato de eti- la (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando gradiente de acetato de etila a 10-50% em éter de petróleo para fornecer o composto do título 37 (3,0 g, 48%) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,38 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J =7,3 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 3,81 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 9H), 1,47 - 1,33 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 682,3 [M+H+]; pureza~98%. EXEMPLO 70 Ácido 1-(2-etóxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilsulfonil)benzami- do)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (38)

[00208] A uma solução em agitação de 37 (3,1 g, 4,55 mmol) em metanol (15 mL) e água (15 mL), adicionou-se NaOH (3,1 g, p/p) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C e agitada por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), o metanol foi concentrado sob pressão reduzida. A solução reacional aquosa obtida foi neutralizada (pH~7) com solução aquosa de HCl a 1N (10 mL). O sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer 38 (2,6 g, 87%) como um sólido off white. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,89 (s, 1H; D2O trocável), 11,45 (br s, 1H; D2O trocável), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H; D2O trocável), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,19 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,71 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 - 1,26 (m, 3H), 1,25 - 1,03 (m, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 550,3 [M+H+]; pureza~94%. EXEMPLO 71 1-(2-etóxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilsulfonil)benzamido)-4- formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (39)

[00209] A uma solução em agitação de 38 (2,4 g, 4,37 mmol) em DMF (25 mL), foram adicionados TBTU (2,80 g, 8,74 mmol) e di- isopropiletilamina (2,3 mL, 13,11 mmol) e agitou-se em temperatura ambiente por 20 minutos. A esta, cloreto de amônio (468 mg, 8,74 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água gelada (75 mL) e extraída com metanol a 5% em CH2Cl2 (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, usando gradiente de metanol a 2-8% em diclorometano como eluente, para fornecer o composto do título 39 (2 g, 83%) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,36 (s, 1H; D2O trocável), 9,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,48 (br s, 1H; D2O trocável), 7,39 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H; D2O trocável), 4,35 - 4,19 (m, 2H+OH), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 2,93 - 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 1,72 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 - 1,21 (m, 5H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549,3 [M+H+]; pureza~91%. EXEMPLO 72 2-(2-etóxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (40)

[00210] A uma solução em agitação de 39 (400 mg, 0,72 mmol) em etanol absoluto (6 mL), foi adicionada solução aquosa de KOH a 1M (5 mL) e agitada a 100°C em um tubo vedado por 96 h. A mistura reacio- nal foi completamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (5 mL) e agitado em temperatura ambiente por 10 min. O sólido precipitado foi filtrado e seco para fornecer o composto do título 40 (280 mg, 72%) como um sólido marrom. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,19 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H; D2O trocável), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,81 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 4H), 1,62 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,52 - 1,47 (m, 3H), 1,42 - 1,33 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 531,3 [M+H+]; pure- za~92%. EXEMPLO 73 Oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1- ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1al)

[00211] A uma solução em agitação do composto 40 (140 mg, 0,264 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridra- to de hidroxilamina (45,88 mg, 0,66 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90°C por 16h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1al (80 mg, 55%) como um sólido off white. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H; D2O trocável), 10,95 (s, 1H; D2O trocável), 8,21 (s, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 1H; D2O trocável), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94 (br t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 4H), 1,39 - 1,26 (m, 6H), 1,24 - 1,09 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546,3 [M+H+]; pureza~95,5%. ESQUEMA 35: EXEMPLO 74 2-(5-(4-(2-cloroetil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (41)

[00212] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-(4-(2- hidroxietil)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (40) (100 mg, 0,188 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado SOCl2 (0,06 mL, 0,943 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada por 72 h. A TLC mostrou a formação do produto juntamente com 40 não reagido. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionou-se SOCl2 (0,12 mL, 1,88 mmol) e a mistura re- acional foi agitada a 80°C por mais 48 h. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (10 mL) e extraído com di- clorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 41 bruto.

[00213] A reação foi repetida em uma escala de 150 mg e ambos os materiais em bruto foram combinados e purificados por purificação em fase reversa pelo instrumento Grace para fornecer o composto do título 41 (120 mg) como um sólido off white. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,19 (s, 1H), 9,71 (s, 1H; D2O trocável), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (br t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,66 (m, 6H), 1,62 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 - 1,26 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549,3 [M+H+]; pureza~90%. EXEMPLO 75 Nitrato de 2-(1-(4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)etila (42)

[00214] A uma solução em agitação de 41 (140 mg, 0,255 mmol) em acetonitrila (5 mL), adicionou-se AgNO3 (173,5 mg, 1,02 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi então aquecida a 60°C e agitada por 48 h. A TLC mostrou a formação do produto juntamente com o 41 não reagido. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionou-se AgNO3 (260 mg, 1,53 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C por mais 48 h. A mistura reacional foi então resfriada até temperatura ambiente e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por purificação em gel de sílica pelo instrumento Grace (gradiente de acetato de etila a 20-50% em éter de petróleo como eluente) para fornecer o composto do título 42 (56 mg) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,19 (s, 1H), 9,73 (br s, 1H; D2O trocável), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,22 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 1,84 - 1,66 (m, 6H), 1,62 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 - 1,41 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 576,3 [M+H+]; pure- za~91,4%. EXEMPLO 76 Nitrato de (E)-2-(1-(4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidro-pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)etila (1am)

[00215] A uma solução em agitação de 42 (100 mg, 0,173 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,5 mL), adicionou-se cloridrato de hidroxi- lamina (30,2 mg, 0,434 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando 0,1% de ácido fórmico em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1am (56 mg) como um sólido marrom. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,54 (s, 1H; D2O tro- cável), 10,95 (s, 1H; D2O trocável), 8,21 (s, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,94 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 4H), 1,35 - 1,30 (m, 4H), 1,27 - 1,13 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 591,3 [M+H+]; pureza~97,3%. ESQUEMA 36: EXEMPLO 77 4-(3-(benzoilóxi)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (43)

[00216] A uma solução em agitação de 4-(3-hidroxipropil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 28,64 mmol) em THF (50 mL), foi adi-cionado trietilamina (8 mL, 57,29 mmol) em temperatura ambiente. Após 5 min, cloreto de benzoíla (3,66 mL, 31,51 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C sob atmosfera inerte. Após a adição, a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi se-ca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 43 (7,8 g) como um sólido off white. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 4H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,98 (quin, J = 6,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); LCMS (M+H) = m/z 349,7 [M+H+]; pureza~83%. EXEMPLO 78 Sal de TFA de benzoato de 3-(piperazin-1-il)propila (44)

[00217] A uma solução em agitação do composto 43 (7,8 g) em CH2Cl2 (80 mL), ácido trifluoroacético foi adicionado (10,3 mL, 134,48 mmol) em gotas a 0°C sob atmosfera inerte. Após a adição, a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-destilado com CH2Cl2 (3 x 100 mL). O sólido obtido foi triturado com éter dietílico (50 mL), filtrado e seco sob vácuo para fornecer o título 44 (8,6 g) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (br s, 2H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 - 2,94 (m, 10H), 2,16 - 1,96 (m, 2H); LCMS (M+H) = m/z 249.2 [M+H+]; pureza~98%. ESQUEMA 37: EXEMPLO 79 Ácido 5-(4-(3-(benzoilóxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2- etoxibenzoico (45)

[00218] A uma solução em agitação do Composto 44 (8,3 g, 31,43 mmol) em CH2Cl2 (60 mL), foi adicionado trietilamina (26,5 mL, 188,63 mmol) em temperatura ambiente. Após a adição, uma solução de 9 (8,57 g, 34,58 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada em gotas a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada e diluída com solução saturada de NaHCO3 (50 mL). A solução resultante foi lavada com acetato de etila (100 mL). A solução aquosa foi então neutralizada com solução saturada de ácido cítrico (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o título 45 (9,1 g, 60%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12, 17 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 4H), 3,21 (br s, 4H), 2,92 (br s, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,55 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 477,2 [M+H+]; pureza~97%. ESQUEMA 38: EXEMPLO 80 1-(5-(4-(3-(Benzoilóxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2- etoxibenzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2- carboxilato de etila (46)

[00219] A uma solução em agitação de ácido 5-(4-(3- (benzoilóxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (45) (5,0 g, 10,50 mmol) em DMF (30 mL), foram adicionados TBTU (6,74 g, 21,0 mmol) e di-isopropiletilamina (5,5 mL, 31,5 mmol) em temperatura ambiente e agi-tados por 20 min. A este, 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2- carboxilato de etila (14) (2,50 g, 10,5 mmol) foi adicionado e agitou-se a mistura reacional temperatura ambiente por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). A camada orgânica combina-da foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão redu-zida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando gradiente de acetato de etila a 30-50% em éter de petróleo para fornecer o composto do título 46 (4,8 g, 65%) como um líquido mar-rom. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H; D2O trocável), 10,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (br d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,92 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,31 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,23 (br d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,04 (br s, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,58 - 2,43 (m, 6H), 1,89 (td, J = 6,6, 13,2 Hz, 2H), 1,73 - 1,57 (m, 5H), 1,33 - 1,20 (m, 5H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 697,9 [M+H+]; pureza~89%. EXEMPLO 81 Ácido 1-(2-etóxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1- ilsulfonil)benzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2- carboxílico (47)

[00220] A uma solução em agitação de 46 (2,8 g, 4,021 mmol) em metanol (30 mL) e água (30 mL), foi adicionado NaOH (2,8 g, p/p) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65 e agitada por 12 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), o metanol foi concentrado sob pressão reduzida. A solução reacional aquosa obtida foi neutralizada (pH ~7) usando solução aquosa de HCl a 1N (15 mL). O precipitado sólido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer 47 (1,875 g, 82%) como um sólido off white. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,63 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (br t, J = 6,2 Hz, 2H+OH), 2,88 (br s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (br s, 4H), 2,31 (br t, J =7,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 565,8 [M+H+]; pureza~96%. EXEMPLO 82 1-(2-etóxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilsulfonil)benzamido)-4- formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (48)

[00221] A uma solução em agitação de 47 (1,875 g, 3,32 mmol) em DMF (15 mL), foram adicionados TBTU (2,135 g, 6,64 mmol) e di- isopropiletilamina (1,7 mL, 9,97 mmol) e agitados temperatura ambiente por 20 minutos. A esta, cloreto de amônio (356 mg, 6,64 mmol) foi adici-onado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). A camada or-gânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando gradiente de metanol a 4-8% em diclo- rometano como eluente para fornecer o composto do título 48 (1,4 g, 74%) como um sólido marrom. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,61 (s, 1H; D2O trocável), 10,05 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,66 (br s, 2H; D2O trocável), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 4H), 2,64 - 2,60 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 1,74 - 1,61 (m, 7H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 564,3 [M+H+]; pureza~95%. EXEMPLO 83 2-(2-etóxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (49)

[00222] A uma solução em agitação de 48 (500 mg, 0,88 mmol) em etanol absoluto (8 mL) foi adicionada solução aquosa de KOH a 1M (8 mL) e agitada a 100°C em um tubo vedado por 96 h. A mistura reacio- nal foi completamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (10 mL); o sólido precipitado foi filtrado e seco para fornecer o composto 49 do título (350 mg, 72%) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,18 (s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 3H), 3,73 - 3,70 (m, 2H), 3,21 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,63 - 2,58 (m, 6H), 1,89 - 1,50 (m, 7H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546,7 [M+H+]; pureza~91%. EXEMPLO 84 oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilsulfonil) fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído (1an)

[00223] A uma solução em agitação de 49 (150 mg, 0,275 mmol) em etanol (5 mL) e água (0,5 mL), cloridrato de hidroxilamina (47,8 mg, 0,68 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 90°C por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com metanol a 10% em solução de diclorometano (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 1an (62 mg, 40%) como um sólido off white. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (br s, 1H; D2O trocável), 10,95 (br s, 1H; D2O tro- cável), 8,21 (s, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (br s, 1H; D2O trocável), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,00 - 2,81 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,43 - 2,40 (m, 4H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 561,4 [M+H+]; pureza~95%. ESQUEMA 39: EXEMPLO 85 2-(5-(4-(3-cloropropil)piperazin-1-ilsulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (50)

[00224] A uma solução em agitação de 2-(2-etóxi-5-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (49) (200 mg, 0,366 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado SOCl2 (0,1 mL, 1,83 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C e agitada por 12 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (10 mL) e extraído com diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 50 bruto (235 mg) como um sólido marrom, que foi tomado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 - 3,55 (m, 2H), 3,27 - 2,97 (m, 7H), 2,75 (s, 3H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 6H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 564,3 [M+H+]; pure- za~94%. EXEMPLO 86 Nitrato de 3-(4-(4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1- il)propila (51)

[00225] A uma solução em agitação de 8 (220 mg) em DMF (3 mL), AgNO3 (266 mg, 1,56 mmol) e NaI (58,5 mg, 0,39 mmol) foram adicio-nados em temperatura ambiente. A reação foi então aquecida a 60°C e agitada por 48 h. A mistura reacional foi então resfriada até tempera- tura ambiente, diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto 50 bruto.

[00226] Nota: A mesma reação foi realizada em dois lotes (100 mg + 200 mg) e os materiais brutos obtidos foram combinados e purificados por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila para fornecer o composto do título 9 (52 mg) como um sólido marrom. LCMS (M + H) = mz 591,4 [M + H +]; pureza~97%. EXEMPLO 87 Nitrato de (E)-3-(4-(4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)propila (1ao)

[00227] A uma solução em agitação de 51 (50 mg, 0,084 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilami- na (15 mg, 0,211 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 90 por 12 h. Ao completar a reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (2 mL) e extraído com 5% de metanol em diclorometano (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando ácido fórmico em água a 0,1% e acetonitrila para fornecer o composto do título 1ao (10 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (br s, 1H; D2O trocável), 10,95 (s, 1H; D2O trocável), 8,21 (s, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,39 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,14 - 2,77 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,47 - 2,20 (m, 6H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,59 (td, J = 7,3, 14,7 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 606,4 [M+H+]; pureza~95,8%. ESQUEMA 40: EXEMPLO 88 2-(2-etóxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil- 7-propilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona (1a)

[00228] Em um tubo de reação, 2-(2-etóxi-5-((4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carbaldeído (49) (150 mg, 0,275 mmol), benzeno (2,5 mL) e etilenoglicol (2,5 mL) foram carregados e agitados por 5 min. A isto, pTSA.H2O (75 mg, 0,399 mmol) foi adicionado e tapou-se o tubo de reação. A mistura reacional foi imersa em um banho de óleo pré-aquecido a 140°C e agitada por 16 h. Ao completar a reação (monitorada por análise por TLC e LCMS), a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. de fase reversa usando 0,1% de ácido fórmico em água e acetonitrila para fornecer 1ap (50 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,49 (br s, 1H; D2O trocável), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (br s, 1H; D2O trocável), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 1,84 - 1,65 (m, 4H), 1,61 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) = m/z 518,27, pureza~95,44%. ESQUEMA 41: EXEMPLO 89 Nitrato de (Z)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1aq)

[00229] 1v (100 mg; 0,164 mmol) foi dissolvido em benzeno (2 mL) em temperatura de refluxo sob atmosfera de argônio. A reação foi então resfriada a ~50°C e purgada com gás HCl seco até a precipitação começar a ser formada (~5 min). Após a precipitação ter sido observada, a reação foi resfriada a 0°C e agitada por 15 min. O sólido foi filtrado, lavado com benzeno (0,5 mL), éter de petróleo (0,5 mL) e seco sob vácuo. O sólido foi tomado em éter dietílico (8 mL) e adicionou-se uma solução aquosa de NaOH a 2,6M pré-resfriada (~1,0 mL) a 0°C até o sólido estar completamente dissolvido. A solução saturada de NH4Cl (~2,0 mL) foi adicionada à mesma até que o precipitado se formasse dentro de 1 min, retornando à solução. A camada de éter dietílico foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 8 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto com LCMS ~66% de pureza. O produto foi purificado por HPLC Prep. de fase reversa (coluna XBridge C18; solução aquosa de bicarbonato de amônio a 10 mM com acetonitrila) para fornecer 1aq (17,5 mg) como um sólido off white. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H; D2O trocável), 11,18 (br s, 1H, D2O trocável), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,52 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,65 - 1,51 (m, 4H), 1,38 - 1,31 (m, 1H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 605,5 [M+H+]; pureza~95%. EXEMPLO 90 Ensaio de PDE5

[00230] Finalidade: Avaliação dos efeitos dos compostos da pre sente invenção sobre a atividade da fosfodiesterase-5 humana quanti-ficada medindo a formação de 5’GMP do cGMP usando a enzima de PDE5 isolada de plaquetas humanas. Este último foi efetuado de acordo com o método descrito por Masaaki I, Nishikawa M, Fujioka M, Miyahara M, Isaka N, Shiku H, Nakano T, Cell Signal (1996), 8(8):575- 581.

[00231] Protocolo experimental: O composto de teste, ou seja, o composto da presente invenção, composto de referência ou água (controle) são adicionados a um tampão contendo Tris/HCl a 40 mM (pH 7,8), MgCl2 a 3 mM, DTT a 1,4 mM, BSA a 0,21%, NH4Cl a 200 mM, cGMP a 1 mM e [3H]cGMP a 0,1 DCi. Depois disso, a reação é iniciada por adição da enzima e a mistura é incubada por 60 min a 22°C.

[00232] Para medições de controle basal, a enzima é omitida da mistura reacional. Após a incubação, os grânulos de SPA são adicionados. Após 20 min a 22°C sob agitação, a quantidade de [3H]5’GMP é quantificada com um contador de cintilação (Topcount, Packard).

[00233] Os resultados mostrados na Tabela 1 são expressados como uma inibição percentual da atividade da enzima de controle. O composto de referência de inibidor padrão é dipiridamol, que é testado em cada experimento em várias concentrações para obter uma curva de inibição a partir da qual o seu valor IC50 é calculado.

[00234] Como mostrado na Tabela 1, os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos da PDE5 específico para cGMP de humano. Tabela 1 EXEMPLO 91 Medições de cGMP em células musculares lisas da artéria pulmonar humana (hPASMC)

[00235] Células de Músculo Liso de Artéria Pulmonar Humana (hPASMC) foram adquiridas a CloneticsTM Lonza (Lonza, número de referência CC-2581) e cultivadas em meio de crescimento de músculo liso CloneticsTM (CloneticsTM SmGMTM-2 com suplementos de fator de crescimento BulletKitTM (Lonza, número de referência CC -3182) a 37°C em CO2 a 5%. O meio de cultura foi substituído a cada 48 horas. As células cresceram em placas de cultura de 75 cm2.

[00236] 48 h antes dos experimentos, as células foram tripsinizadas (kit Trypsin One ReagentPack ™ (CC-5034), Lonza) e plaqueadas em placas de 96 cavidades pré-revestidas com colágeno I a 10.000 células por poço. 24 horas antes dos experimentos, o meio de cultura foi substituído por meio reduzido por soro (FBS a 0,5%). Imediatamente antes dos experimentos, o meio foi trocado e o hPASMC incubado na presença do composto da invenção 1v (em concentrações de 1x10-12M (1pM)- 1x10-7M (100nM)), o composto da invenção 1r (em concentrações de 1x10-16M (0,1 fM)- 1x10-7M (100 nM)), o inibidor de PDE5 de referência sildenafil (em concentrações de 1x10-10M (0,1nM)- 1x10-7M (100nM)) ou veículo (0,1% de DMSO) ao longo de 15 ou 30 min.

[00237] As medições de cGMP intracelular foram realizadas usando o Sistema EIA de cGMP Amersham (GE Healthcare, RPN226) seguindo as instruções do fabricante. O ensaio tem uma sensibilidade de 2 fmol de cGMP por poço. Resumidamente, as incubações foram terminadas adicionando o tampão de lise de Amersham 1 e as células foram deixadas por 10 min sob agitação para assegurar a lise completa. O cGMP nas amostras foi então acetilado usando trietilamina e anidri- do acético e determinado por um ELISA competitivo. ELISA baseia-se na competição entre cGMP acetilado em lisados de cultura de células e um conjugado de cGMP rotulado com peroxidase para sítios de ligação limitados em um antissoro específico para cGMP imobilizado em MTP de 96 cavidades pré-revestidas. O cGMP foi determinado com base em uma curva padrão. Os resultados foram expressados como cGMP em fmol em 104 células como +/- SE média de 3 experimentos independentes em triplicados (FIG. 1A, FIG. 1B, FIG. 1C). Surpreendentemente, os compostos de invenção 1v e 1r, e em particular 1r, mostram uma atividade significativamente maior em comparação com o inibidor de referência sildenafil. EXEMPLO 92 Estudos de tração isométrica em anéis de aorta de camundongos. Animais

[00238] Um total de 131 camundongos Sprague-Dawley machos com 11 semanas de idade de Harland (Barcelona), foi usado. O estudo estava de acordo com o Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório (1996). Após uma semana de aclimatação, os camundongos foram anestesiados. A profundidade adequada da anestesia foi determinada pela ausência da resposta flexora da perna e do reflexo palpebral. Então, o tórax foi rapidamente aberto por uma incisão na linha média, e o camundongo foi sacrificado cortando o coração e ex- sanguinação. A aorta foi rapidamente removida sem danificar o endo- télio e colocada em um béquer preenchido com solução de Krebs e borbulhada com O2 a 95%/CO2 a 5%.

Preparação dos órgãos isolados Anéis de aorta de camundongo: endotélio intacto

[00239] Em suma, anéis de aorta torácica de 3 a 4 mm foram montados em banhos de órgãos de 5 mL separados contendo solução de Krebs com NaCl a 118,0; KCl a 4,7; CaCl2 a 1,9; KH2PO4 a 1,2; MgSO4 a 1,2; NaHCO3 a 25,0 e glicose a 5,0(mM) e mantidos a 37°C e borbulhados com O2 a 95%/CO2 a 5% (Klein T, Eltze M, Grebe T, Hatzelmann A, Komhoff M (2007). O celecoxib dilata coronárias de porquinho da índia e anéis de aorta de camundongo e amplifica a sinalização de NO/cGMP por Inibição de PDE5, Cardiovasc Res 75: 3907). Indometacina (1 μM) foi adicionado à solução salina.

[00240] Os tecidos foram afixados para forçar transdutores de des-locamento, esticados para uma tração de repouso de 1-1,5 g. Em se-guida, a integridade endotelial das preparações foi determinada pela verificação da responsividade à acetilcolina (ACh, 1 μM) em vasos pré- contraídos com fenilefrina (PE, 300 nM, correspondendo a 80-90% do seu efeito máximo). Quando o relaxamento por 1 μM de ACh da tração obtida com 300 nM de PE foi maior que 60%, a preparação foi elegível. Os anéis elegíveis foram então lavados várias vezes para restaurar a tração ao nível da linha de base. Após este procedimento, as preparações foram deixadas equilibrar por 60 min antes da contração para uma nova concentração única de fenilefrina (300 nM).

Anéis de aorta de camundongo: endotélio removido mecanicamente

[00241] Em alguns experimentos, todo o comprimento da aorta torácica foi funcionalmente desnudado da camada endotelial raspando suavemente a superfície luminal com uma haste de vidro de 1,5 mm. Os tecidos foram afixados para forçar transdutores de deslocamento, esticados para uma tração de repouso de 1-1,5 g. Em seguida, a au-sência do endotélio foi confirmada pela verificação da responsividade diminuída à acetilcolina (1 μM) em vasos pré-contraídos com PE (300 nM). Os anéis foram lavados várias vezes para restaurar a tração no nível da linha de base. Após esta resposta, as preparações foram dei-xadas equilibrar por 60 min antes da contração para uma nova con-centração única de fenilefrina (300 nM; EC80-90 do seu próprio efeito máximo).

Anéis de aorta de camundongo: disfunção endotelial secundária a glicose alta

[00242] Em resumo, anéis de aorta torácica de 3 a 4 mm foram montados em banhos de órgão de 5 mL separados contendo solução de Krebs com NaCl a 118,0; KCl a 4,7; CaCl2 a 1,9; KH2PO4 a 1,2; MgSO4 a 1,2; NaHCO3 a 25,0 e glicose a 5,0 (mM), mantidos a 37°C e borbulhados com O2 a 95%/CO2 a 5% [1]. Indometacina (1 μM) foi adicionada à solução salina. Os tecidos foram afixados para forçar transdutores de deslocamento, esticados para uma tração de repouso de 11,5 g. Em seguida, a integridade endotelial das preparações foi deter- minada pela verificação da responsividade à acetilcolina (1 μM) em vasos pré-contraídos com PE (300 nM). Apenas vasos com pelo menos 60% de relaxamento para 1 μM de ACh da tração com 300 nM eram elegíveis.

[00243] Os anéis elegíveis foram lavados e equilibrados várias vezes para restabelecer a tração ao nível de linha base com solução de Krebs com NaCl a 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,9; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; NaHCO3 25,0 e glucose 25,0 (mM) e mantidos a 37°C, O2 a 95 %/CO2 a 5%. As preparações foram deixadas equilibrar por 60 minutos em Krebs com alto teor de glicose (25 mM) antes da contração para uma nova concentração única de PE (300 nM). O protocolo experimental foi descrito anteriormente (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K, 2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase- independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204) com modificações.

Projeto - Curvas de Relaxamento dependentes da Concentração - Protocolo Acumulativo

[00244] No primeiro conjunto de experimentos, curvas de concentração-resposta (1 pM - 1 μM) para Sildenafil (referência), 1r, ou 1v foram construídos em preparações sem endotélio ou com endotélio intacto, na presença de éster metílico de N-nitro-L-arginina (L-NAME a 100 μM) ou em Krebs com alta glicose (25 mM). Quando a influência do éster metílico de NG-nitro-L-arginina (L-NAME) no relaxamento induzido por compostos de teste e referência (Sildenafil, 1r ou 1v) foi avaliada, o L-NAME foi adicionado às preparações 30 min antes de PE . No platô de tração induzida por PE, os compostos (sildenafil, 1r ou 1v) foram adicionados acumulativamente (30 min por concentração) ao banho até que o relaxamento máximo fosse alcançado. Finalmente, nitroprussiato de sódio (0,1 mM) foi adicionado, para obter o máximo relaxamento dos anéis arteriais.

[00245] A quantidade de relaxamento (valores percentuais como média ±SEM) foi quantificada como porcentagem de relaxamento da tração (platô) alcançada com fenilefrina.

Drogas

[00246] Os compostos foram dissolvidos em DMSO (100%) em concentrações de 10 mM e armazenados em alíquotas a -20°C. As diluições foram realizadas imediatamente antes de cada experimento e a concentração de DMSO mantida em 0,1% em todas as incubações.

Análise de resultados

[00247] Os dados são apresentados como média±SEM. A análise estatística dos resultados foi realizada por análise de variância (ANO- VA) paramétrica ou não paramétrica (Kruskal-Wallis), seguida pelo teste de Bonferroni ou teste de Dunn, conforme apropriado (GraphPad Software Inc, San Diego, CA, EUA). Significância foi aceita quando P <0,05. A regressão não linear foi realizada com o software GraphPad). Os resultados estão relacionados ao controle de veículo (DMSO a 0,1%) para cada ponto de medição.

RESULTADOS

[00248] A FIG. 2 mostra o relaxamento dependente de concentração de anéis de aorta de camundongo pré-contraídos com fenilefrina (PE, 300 nM) com endotélio intacto (Figura 2A), quando anéis de aorta de camundongos foram pré-expostos a glicose alta (25 mM) (Figura 2B), em presença do inibidor da sintase de óxido nítrico L-NAME (FIG. 2C) e na ausência do endotélio (FIG. 2D).

[00249] Com endotélio intacto (Fig. 2A), os compostos inventivos 1v e 1r são mais potentes e eficazes do que o Sildenafil. É notável que 1v foi quase tão potente e eficaz quanto 1r, embora a potência para inibir a PDE5 de 1v fosse 40 vezes maior do que para 1r, como mostrado na Tabela 1. Essas verificações podem indicar que, no decorrer do perío- do de exposição, 1v foi em parte convertido em 1r secundário de sua liberação de NO.

[00250] A pré-exposição de anéis de aorta de camundongos à glicose alta (25mM) é descrita como imitando uma condição de disfunção endotelial induzida por hiperglicemia devido a uma perda na geração de óxido nítrico endotelial (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K (2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204). A FIG. 2B mostra que nestas condições 1v FOI claramente mais potente e eficaz que 1r. No caso deste último, a potência e a eficácia menores são provavelmente secundárias a uma perda de óxido nítrico das células endoteliais, resultando em menor ativação do cGMP, produzindo guanilato ciclase solúvel. Em contraste, acredita-se que a superioridade de 1v que compreende um grupo ONO2 adicional em comparação com 1r seja atribuída à liberação de NO que acompanha a inibição da PDE5. Acredita-se que estes inibidores de PDE5 de liberação dupla de NO farmacologicamente eficazes, tais como 1v, são altamente benéficos para o tratamento de pacientes diabéticos. Sem estar limitado por esta teoria e noção, acredita-se que uma vez na célula do músculo liso da aorta, 1v é "bio-ativada" por processos enzimáti- cos/não enzimáticos no inibidor de PDE5 mais potente 1r e óxido nítrico. Este óxido nítrico restaura a atividade comprometida do guanilato ciclase solúvel e interage com o inibidor de PDE5 de uma forma mais do que aditiva. Esta noção é confirmada sob condições em que a geração de óxido nítrico endotelial é bloqueada pelo inibidor de NOS L- NAME (Fig. 2C) ou após a remoção mecânica do endotélio (Fig. 2D). Em comparação com o endotélio intato, a potência e a eficácia dos inibidores de PDE5 puros 1r são amplamente prejudicadas, enquanto o inibidor de PDE5, que libera NO, é superior. A FIG. 3 mostra as aná- lises de regressão não linear dos dados apresentados na FIG. 2.

[00251] A potência (EC50), Eficácia (Emax) e concentrações onde 40% de relaxamento foram alcançados estão resumidos na Tabela 2. Tabela 2: EC50, IC40 e Emax para relaxamento de anéis de aorta de camundongo por 1v, 1r e sildenafil

[00252] Com base em EC50 e Emax, 1v em comparação com o sildenafil (i) exerceu um relaxamento 17 vezes mais potente dos anéis de aorta de camundongo pré-contraídos com PE em experimentos com endotélio intacto, (ii) revelou cerca de 95 vezes mais potente e mais eficaz o relaxamento dos anéis de aorta de camundongos pré- contraídos com PE na ausência de endotélio, (iii) foi cerca de 22 vezes mais potente e mais eficaz no relaxamento dos anéis de aorta pré- contraídos com PE na presença de L-NAME, (iv) mais importantemente, 110 vezes mais potente e mais eficaz para exercer o relaxamento dos anéis de aorta de camundongo pré-contraídos com PE com endo- télio intacto, mas pré-exposto a glicose alta (25 mM) por 60 minutos antes do início do experimento. Assim, relacionado com o inibidor de PDE5 de referência sildenafil, o inibidor de PDE5 de liberação de NO da invenção 1v conseguiu 40% de relaxamento em anéis de aorta de camundongo contraídos com PE (i) com endotélio intacto, (ii) sem en- dotélio, (iii) com L-NAME, (iv) com glicose alta em cerca de 24 vezes, >130 vezes, 68 vezes, 1250 vezes menos concentrações, respectiva-mente.

[00253] Coletivamente, estes dados suportam fortemente a nova e inventiva abordagem de farmacologia dupla preferida da presente inven-ção como exemplificada e concebida para 1v, ou os correspondentes inibidores de PDE5 contendo éster de nitrato da presente invenção, para ativar guanilato ciclase solúvel e inibir PDE5. Uma tal abordagem de far-macologia dupla preferida supera os inibidores de PDE5 isolados, em particular, em condições de disfunção endotelial e quando a geração en-dógena de NO a partir de células endoteliais é prejudicada.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituída por F, C3-C6 ci- cloalquila, C1-C3 alcóxi; R2 representa Ci-C3alquileno substituído com ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C(O)OCi-C3alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1- C3alquileno-C(O)OH, OCi-C3alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-Ci- C3alquila, CRs=N-OR9; C(O)OC1-C3alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(Oo- 2)Ci-C3alquila, CRs=N-OR9, CRs=N-NRioRii, CRs=NRi2 ou CRs=N- ONO2; R3 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, Ci-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila; R4 é alquilaCi-C6 opcionalmente substituído com C3-C6 ci- cloalquila, alcoxiCi-C6, F, ONO, ONO2; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila; R5 é H, SO2NRi3Ri4, NHSO2NRi3Ri4; R6 é H ou Ci-C3 alquila; R7 é H, Ci-C3 alquila, Ci-C3 alcóxi, Ci-C3 alquila substituído por fenila, benzila ou um anel heterocíclico, em que a referida fenila, benzila ou o referido anel heterocíclico são independentemente opcio- nalmente substituídos por C1-C3 alquila, F; R8 é H, CH3 ou C2H5; R9 é H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído por OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2) C1-C3 alquila; cada um de R10 e R11 é independentemente H, C1-C3 alquila opcionalmente substituído por OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1- C3, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1-C3 alquila, C (O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alqui- leno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e ho- mopiperazina, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por C1-C3 alquila; R12 é C1-C3 alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, OC(O)H, OC(O)-C1- C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno- C(O)OC1-C3 alquila, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila; cada um de R13 e R14 é independentemente H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azeti- dina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por R15; R15 é alquilaC1-C6 opcionalmente substituído por halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19, ou com um grupo tetrazol que é opcionalmente substituído por C1-C3 alquila; ou um anel heteroarila que é opcionalmente substituído por F, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel hete- roarila é nitrogênio; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído por F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, ou com um anel heteroarila, em que o pelo menos um heteroátomo do referido anel heteroarila é nitrogênio, e em que preferencialmente o referido anel heteroarila é selecionado de pir- rolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, em que o átomo de nitrogênio é diretamente ligado a C1-C4 alquila; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído por ONO, ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído por F, ONO, ONO2; C3-C6 cicloalquila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal, sol- vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C3 alquila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituído por F, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, C2-C4 alquenila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por C3-C6 cicloalquila, C1-C3 alcóxi, F, ONO, ONO2; C2-C4 alquenila.

5. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o referido anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirro- lidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo-[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por R15; R15 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com halogê- nio, OH, ONO, ONO2, C1-C3 alcóxi, C1-C3haloalcóxi, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído por F, OH, ONO, ONO2; cada um de R17 e R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído por ONO, ONO2; R19 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2.

6. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X-R2 representa C1-C3 alquileno substituído por CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3 alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3 alquileno-C(O)OH, OC1-C3 alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3alqui- la, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3 alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3 alquila, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 ou CR8=N-ONO2, em que de preferência, o referido R8 é H ou CH3 e, de um modo ainda mais preferido, em que o referido R6 é H ou CH3.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X-R2 representa C1-C3alquileno substituído com CN, C(O)OH, C(O)OCi-C3alquila, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OCI- C3alquileno-C(O)OH, OCi-C3alquileno-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-CI- Csalkyl, CR8=N-OR9; C(O)OCi-C3alquila, CHO, C(O)N(R6)OR7, CRε=N- OR9.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X-R2 representa CR8=N-OR9, sendo que o dito R8 é H ou CH3, e sendo que o dito R9 é H ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída com OH.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X-R2 representa (E)-CR8=N- OR9, sendo que o dito R8 é H ou CH3, e sendo que o dito R9 é H ou C1C3 alquila opcionalmente substituída com OH.

10. Composto, de acordo com a reivindicação i, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-i-il)sulfonil)fe nil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,i-f][i,2,4]triazina-6- carbaldeído (ia); 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-i-il)sulfonil)fenil)-6- (hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrol[2,i-f][i,2,4]triazin-4(3H)-ona (ib); acetato de (2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-i-il)sulfonil)fenil)- 5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,i-f][i,2,4]triazin-6-il)metila (ic); ácido 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-i-il)sulfonil)fenil)-5-me til-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,i-f][i,2,4-triazina-6-carboxílico (id); N-(benzilóxi)-2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-i- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,i- f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1e); 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metila (1f); 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-N-hidróxi-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carboxamida (1g); ácido 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6- il)metóxi)acético (1h); 2-((2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metóxi)-N- hidróxi-N-metilacetamida (1i); 2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1j); 5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1l); 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)- 5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído (1m); (E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído O-metil oxima (1o); 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1p); nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4- il)etila (1q); oxima de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1r); etil-3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanoato (1s); 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-di- hidroxipropanamida (1t); 3-(2-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4- oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3- hidroxipropanonitrila (1u); nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1v); 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1w); oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1x); O-metiloxima de 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1y); (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carbaldeído O-(2-hidroxietil)oxima (1z); 2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5- etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1aa); oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1ab); (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-metil oxima (1ac); (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído O-(2-hidroxietil)oxima (1ad); nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil- 3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ae); nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1af); nitrato de 2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ag); nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(5-etil-6-((hidróxi-imino)metil)- 4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ah); nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-((metóxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ai); nitrato de (E)-2-(4-((4-etóxi-3-(6-(((2- hidroxietóxi)imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etila (1ak); oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1al); nitrato de (E)-2-(1-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1am); oxima de (E)-2-(2-etóxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (1an); nitrato de (E)-3-(4-((4-etóxi-3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il) propila (1ao); e nitrato de (Z)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etila (1aq).

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: oxima de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazi- na-6-carbaldeído (1r); e nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidróxi-imino)metil)-5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil) piperidin-4-il)etila (1v).

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dos compostos de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, solva- to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.

13. Composto de Fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

14. Uso de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12, ou de um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença, sendo que a referida doença é selecionada a partir de cicatrização de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, perda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Peyronie, glaucoma ou uma doença distinguida por distúrbios da motilidade intestinal tipo síndrome do intestino irritável, fibrose do fígado, mal de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que a referida doença é preferencialmente selecionada da cicatri- zação de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, tais como, doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar, disfunção erétil masculina, e em que novamente mais preferencialmente a referida doença é selecionada de cicatriza- ção de ferimentos, cicatrização de ferimentos crônicos, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna e neuropatia diabética.

15. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a Fór- mula IV, na qual X, R1, R2, R3, R4, R5 são definidos como para o composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

16. Processo para preparação de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto de Fórmula II com um derivado de ácido benzoico de Fórmula III em um solvente aprótico ou prótico para gerar um composto de Fórmula IV: (b) ciclizar o referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, na qual X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

17. Processo para preparação de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto de Fórmula VI com um derivado de cloreto de benzoíla de Fórmula VIA para gerar um composto de Fórmula VII: (b) hidrolisar o composto éster de Fórmula VII para um derivado ácido de Fórmula VIII: (c) aminar o referido composto de Fórmula VIII para produ- zir um composto de Fórmula IV: (d) ciclizar o referido composto de Fórmula IV para produzir o composto de Fórmula I, sendo que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como para o composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e sendo que R’ é C1-C4 alquila, benzila, 4-alcoxibenzila.