RU2774861C2 - Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение - Google Patents
Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774861C2 RU2774861C2 RU2018111752A RU2018111752A RU2774861C2 RU 2774861 C2 RU2774861 C2 RU 2774861C2 RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A RU 2774861 C2 RU2774861 C2 RU 2774861C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- propyl
- sulfonyl
- dihydropyrrolo
- oxo
- Prior art date
Links
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1H-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940082638 cardiac stimulant Phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 308
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 29
- -1 C(O)OC1-C3alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 101700034664 PDE5A Proteins 0.000 claims abstract 7
- 102100018801 PDE5A Human genes 0.000 claims abstract 7
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 315
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 96
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 65
- 208000008960 Diabetic Foot Diseases 0.000 claims description 62
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 45
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 38
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 claims description 38
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 claims description 32
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 32
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 claims description 28
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 claims description 28
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 28
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 24
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 claims description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 23
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 23
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 22
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 claims description 22
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 22
- 208000003782 Raynaud Disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 206010040943 Skin ulcer Diseases 0.000 claims description 18
- 201000009794 idiopathic pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 18
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 16
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 claims description 16
- BURLICIMAMBSGZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C BURLICIMAMBSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 13
- YMHODHUBPWFXRJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C YMHODHUBPWFXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrate Chemical compound CCO[N+]([O-])=O IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 12
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 11
- RMOVTEPJWIHVPG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)[O-] RMOVTEPJWIHVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 claims description 10
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- TWUDBWFBIPHTIX-VUTHCHCSSA-N CCCc1c(\C=N\OCCO)c(CC)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(\C=N\OCCO)c(CC)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 TWUDBWFBIPHTIX-VUTHCHCSSA-N 0.000 claims description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims description 10
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 10
- DFCTXCKZWZPHNB-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(O)CC(=O)OCC)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(O)CC(=O)OCC)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DFCTXCKZWZPHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005429 Peyronie's disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 9
- XLGZAVZHCVYIPW-WPWMEQJKSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)CC XLGZAVZHCVYIPW-WPWMEQJKSA-N 0.000 claims description 8
- NCYCZCDQDYWVND-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)CC NCYCZCDQDYWVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MFLWMFYLPRUREO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(CC)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(CC)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO[N+]([O-])=O)CC1 MFLWMFYLPRUREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FNKBSKWWQWTJCX-MTDXEUNCSA-N CCCc1c(\C=N\OCCO)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(\C=N\OCCO)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 FNKBSKWWQWTJCX-MTDXEUNCSA-N 0.000 claims description 8
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 claims description 8
- AVTLMUUAFLJXJJ-WPWMEQJKSA-N [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)CC)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)CC)[O-] AVTLMUUAFLJXJJ-WPWMEQJKSA-N 0.000 claims description 8
- UOVPOWGSOYPLHT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(=O)OC)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(=O)OC)C UOVPOWGSOYPLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLZNAHZSJCJADC-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(O)=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(O)=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 XLZNAHZSJCJADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RAMVZSUODCDFFW-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(CO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(CO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 RAMVZSUODCDFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001668 ameliorated Effects 0.000 claims description 7
- XKYKPIFAFPCWTR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)COCC(=O)O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)COCC(=O)O)C XKYKPIFAFPCWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZOKHHKAAWAKHSP-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(O)CC#N)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(O)CC#N)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ZOKHHKAAWAKHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CEOAISRRQUGDDS-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 Chemical compound CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 CEOAISRRQUGDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DDQDADBLWODAGJ-UHFFFAOYSA-N CON=CC=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)C Chemical compound CON=CC=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)C DDQDADBLWODAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OVSVJVBVFAGKGZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(O)CC(=O)NO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(O)CC(=O)NO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 OVSVJVBVFAGKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMHMBRJCQPULNW-UHFFFAOYSA-N CCCc1cc(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 Chemical compound CCCc1cc(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 ZMHMBRJCQPULNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 5
- UYUDZRSJULLZSK-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(N2N=C(NC(C2=1)=O)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)OCCC)CCC)C=O Chemical compound CC=1C(=C(N2N=C(NC(C2=1)=O)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)OCCC)CCC)C=O UYUDZRSJULLZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NMLRHKNJAHJKCN-UHFFFAOYSA-N OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)OCCC Chemical compound OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)OCCC NMLRHKNJAHJKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDWIXSDQZYPMGL-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)OCCC Chemical compound OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C=O)C)OCCC MDWIXSDQZYPMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- PBZQBBHRSGTDNQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(=O)NO)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(=O)NO)C PBZQBBHRSGTDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHSWFWSCBJRUCK-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(=O)NOCC2=CC=CC=C2)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(=O)NOCC2=CC=CC=C2)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 FHSWFWSCBJRUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVBYRNACCNHHDZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(COC(C)=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(COC(C)=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 NVBYRNACCNHHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRRWDIAUOCQTGT-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(COCC(=O)N(C)O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(COCC(=O)N(C)O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 NRRWDIAUOCQTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKQICLCCKRNLOU-WGOQTCKBSA-N CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 RKQICLCCKRNLOU-WGOQTCKBSA-N 0.000 claims description 3
- FWXCXWDQUPGVJR-MTDXEUNCSA-N CO\N=C\C=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)CC Chemical compound CO\N=C\C=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)CC FWXCXWDQUPGVJR-MTDXEUNCSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N propyl nitrate Chemical compound CCCO[N+]([O-])=O JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCAYZIJFTWYYLV-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(O)CCO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C(O)CCO)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DCAYZIJFTWYYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WLZXEKIPKZHHTE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)CO)C)OCCC Chemical compound OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)CO)C)OCCC WLZXEKIPKZHHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 41
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 193
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N Cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 28
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N Phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 27
- 229960001802 Phenylephrine Drugs 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 21
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 15
- JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- WBOQIUQAQLYXHP-OGLMXYFKSA-N CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(\C=N\O)C(C)=C2C(=O)N1 Chemical compound CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(\C=N\O)C(C)=C2C(=O)N1 WBOQIUQAQLYXHP-OGLMXYFKSA-N 0.000 description 12
- QFKPKUQLHDKHDW-OGLMXYFKSA-N OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)OCCC Chemical compound OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)OCCC QFKPKUQLHDKHDW-OGLMXYFKSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N Ngamma-Nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 9
- QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CNCC21 QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZJHRIGPKSAFGQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC VZJHRIGPKSAFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 8
- 229960003753 Nitric Oxide Drugs 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 8
- CPLFNBJFVSTAFZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=N1 CPLFNBJFVSTAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- RMSUKSRIKCTODF-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(C=CC=C1)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 Chemical compound CCCOC1=C(C=CC=C1)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 RMSUKSRIKCTODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PVMUVIJDRSOXDI-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1N Chemical compound CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1N PVMUVIJDRSOXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- NTXCLUBRVYIPTM-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(NC=1CCC)C(=O)N)C Chemical compound C(=O)C=1C(=C(NC=1CCC)C(=O)N)C NTXCLUBRVYIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJSRRTHPCTUUFL-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCl)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCl)CC1 QJSRRTHPCTUUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTSXNLRVRKPTEO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(CC)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCl)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(CC)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCl)CC1 KTSXNLRVRKPTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 6
- 101710026821 agnogene Proteins 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UDXHZUFLNNXQBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-3-methyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCCC=1NC(C(=O)OCC)=C(C)C=1C=O UDXHZUFLNNXQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 5
- FLGFXUVAFWEVGR-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)N)C Chemical compound C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)N)C FLGFXUVAFWEVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGTWCJGHSPBRBG-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)O)C Chemical compound C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)O)C XGTWCJGHSPBRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVGYPCHSFQTRLG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C YVGYPCHSFQTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPXAETNHVQUPDX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C VPXAETNHVQUPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHCLPHFCPRXGLI-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1N)C(=O)NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1N)C(=O)NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DHCLPHFCPRXGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDZAQMDKRNQVPP-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1N)C(N)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1N)C(N)=O RDZAQMDKRNQVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXHPYFHMJJSQDE-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 IXHPYFHMJJSQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QDORTJQUKUQIPU-JVWAILMASA-N CCCC1=C(\C=N\O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CCCC1=C(\C=N\O)C(C)=C2N1N=C(NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1 QDORTJQUKUQIPU-JVWAILMASA-N 0.000 description 5
- YDDRNGCXXXCAIA-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(Cl)(=O)=O)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 Chemical compound CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(Cl)(=O)=O)C1=NN2C(CCC)=C(C=O)C(C)=C2C(=O)N1 YDDRNGCXXXCAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXVSVJHKHQXZPW-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(COCC(=O)OC)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCc1c(COCC(=O)OC)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 IXVSVJHKHQXZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMGWNEUROWFUOD-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1N(C(=C(C=1CC)C=O)CCC)N Chemical compound COC(=O)C=1N(C(=C(C=1CC)C=O)CCC)N GMGWNEUROWFUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 5
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 5
- MMAIEMLNBMNQSI-WGOQTCKBSA-N [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)[O-] MMAIEMLNBMNQSI-WGOQTCKBSA-N 0.000 description 5
- QSCLWJSULFDWCM-MTDXEUNCSA-N [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/OCCO)C)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/OCCO)C)[O-] QSCLWJSULFDWCM-MTDXEUNCSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JSQNTLIKWBHMCX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethyl-4-formyl-1-hydroxy-5-propylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(CC)=C(C(=O)OC)N1O JSQNTLIKWBHMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- AUIKCGBJUNDHNB-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)OCC)C Chemical compound C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)NC(C1=C(C=CC=C1)OCCC)=O)C(=O)OCC)C AUIKCGBJUNDHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQUAWOHZORTNFE-MFKUBSTISA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C LQUAWOHZORTNFE-MFKUBSTISA-N 0.000 description 4
- VWCFRTUEVCPHTQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC VWCFRTUEVCPHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSVDDPBDCFIIAE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OCC DSVDDPBDCFIIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAQXYSWRJHDREZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1)C(N)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1)C(N)=O NAQXYSWRJHDREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQQBSSURLXTHRS-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1)C(O)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1)C(O)=O LQQBSSURLXTHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOFFWPRWMWWMSM-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1)C(N)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1)C(N)=O JOFFWPRWMWWMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VURLIBFXOHMHKD-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1)C(O)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1)C(O)=O VURLIBFXOHMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBOQIUQAQLYXHP-QRQIAZFYSA-N CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(\C=N/O)C(C)=C2C(=O)N1 Chemical compound CCCOC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CCO[N+]([O-])=O)CC1)C1=NN2C(CCC)=C(\C=N/O)C(C)=C2C(=O)N1 WBOQIUQAQLYXHP-QRQIAZFYSA-N 0.000 description 4
- NVAQTXMOQJYBOO-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCOC(=O)c2ccccc2)CC1 Chemical compound CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCOC(=O)c2ccccc2)CC1 NVAQTXMOQJYBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKXKRSZSBFEUSZ-JVWAILMASA-N CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1 IKXKRSZSBFEUSZ-JVWAILMASA-N 0.000 description 4
- RTYJPTPUUQMEAX-WPWMEQJKSA-N CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(\C=N\O)c(C)c2n1[nH]c(nc2=O)-c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 RTYJPTPUUQMEAX-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 4
- VNIQHFVTHIFAKA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1N(C(=C(C=1CC)C=O)CCC)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCOC(C1=CC=CC=C1)=O)OCC)=O Chemical compound COC(=O)C=1N(C(=C(C=1CC)C=O)CCC)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCOC(C1=CC=CC=C1)=O)OCC)=O VNIQHFVTHIFAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLXBJQAVYRDWDU-WPWMEQJKSA-N [N+](=O)(OCCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/O)C)[O-] FLXBJQAVYRDWDU-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N ethyl (2Z)-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C(C)=O IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCHHLUFOBBRJOK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethyl-4-formyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCCC=1NC(C(=O)OC)=C(CC)C=1C=O QCHHLUFOBBRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000001179 (E)-hex-2-enal Substances 0.000 description 3
- MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 2-Hexenal Chemical compound CCC\C=C\C=O MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBAJWKQKPIIFQU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropan-2-ylcyclohexane Chemical compound COC(C)(C)C1CCCCC1 IBAJWKQKPIIFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- BUWCHVIYPABTRG-UHFFFAOYSA-N CCCOc1ccc(cc1-c1nc(=O)c2c(C)c(C=O)c(CCC)n2[nH]1)S(=O)(=O)N1CCC(CCBr)CC1 Chemical compound CCCOc1ccc(cc1-c1nc(=O)c2c(C)c(C=O)c(CCC)n2[nH]1)S(=O)(=O)N1CCC(CCBr)CC1 BUWCHVIYPABTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JASADCYXJIVUCI-WPWMEQJKSA-N CCCOc1ccc(cc1-c1nc(=O)c2c(C)c(\C=N\OC)c(CCC)n2[nH]1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CCCOc1ccc(cc1-c1nc(=O)c2c(C)c(\C=N\OC)c(CCC)n2[nH]1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 JASADCYXJIVUCI-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 3
- FWXCXWDQUPGVJR-UHFFFAOYSA-N CON=CC=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)CC Chemical compound CON=CC=1C(=C2C(NC(=NN2C=1CCC)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO)OCC)=O)CC FWXCXWDQUPGVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N cAMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- UODZVDFMWAPLDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-1-hydroxy-3-methyl-5-propylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(C)=C(C(=O)OCC)N1O UODZVDFMWAPLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKMGSWIFEHZQRS-NSHDSACASA-N (1R)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VKMGSWIFEHZQRS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M Aliquat 336 Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001866 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010082834 Brain Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- IWPWRSFGHPBGSZ-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(NC=1CCC)C(=O)O)C Chemical compound C(=O)C=1C(=C(NC=1CCC)C(=O)O)C IWPWRSFGHPBGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N Guanosine monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010071289 Lower urinary tract symptom Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 2
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N Sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;O-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003921 pyrrolotriazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating Effects 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-Ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGOVYBNJYTLGS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1CCNCC1 OJGOVYBNJYTLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N Acetaldoxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000000709 Aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 Aorta, Thoracic Anatomy 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N BAY 38-9456 Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFNMITZEAFDAX-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)O)C(=O)OCC)CC Chemical compound C(=O)C=1C(=C(N(C=1CCC)O)C(=O)OCC)CC JFFNMITZEAFDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDMXFBUCDSODR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C(=O)NN2C(=C(C(=C2CCC)C=O)CC)C(=O)N)C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO Chemical compound C(C)OC1=C(C(=O)NN2C(=C(C(=C2CCC)C=O)CC)C(=O)N)C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCO MFDMXFBUCDSODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMXBYOTHZTRSH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(C(=O)OCC)O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)C(C(=O)OCC)O)C ZEMXBYOTHZTRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIXBJUQFTCMONL-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCN1CCNCC1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCN1CCNCC1 FIXBJUQFTCMONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKAMFLPXFQKWAT-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=O)C(CC)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1)C(O)=O Chemical compound CCCC1=C(C=O)C(CC)=C(N1NC(=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1)C(O)=O GKAMFLPXFQKWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQDITGFEDEHMK-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCOC(=O)c2ccccc2)CC1 Chemical compound CCCc1c(C=O)c(C)c(C(=O)OCC)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCCOC(=O)c2ccccc2)CC1 YDQDITGFEDEHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWYEJULBUYQRI-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C=O)c(C)c(C(N)=O)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(C=O)c(C)c(C(N)=O)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YYWYEJULBUYQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVILBWQHFHNS-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C=O)c(C)c(C(O)=O)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCc1c(C=O)c(C)c(C(O)=O)n1NC(=O)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 IHBVILBWQHFHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940075419 Choline Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061815 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N Dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 Dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium Ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- BXAQFTLBYMGEIQ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylhexan-3-amine Chemical compound CCCC(CC)N(C)C BXAQFTLBYMGEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N O-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100996 SODIUM BISULFATE Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 229940083618 Sodium Nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- AXGFWYRCXUFPOU-WPWMEQJKSA-N [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/OC)C)[O-] Chemical compound [N+](=O)(OCCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC)C1=NN2C(C(N1)=O)=C(C(=C2CCC)/C=N/OC)C)[O-] AXGFWYRCXUFPOU-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N amino 4-nitrobenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-M benzoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(3+);nitroxyl;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=N GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FOGXVRUMMPWXRL-VURMDHGXSA-N ethyl (2Z)-2-hydroxyimino-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C(=O)CC FOGXVRUMMPWXRL-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002639 hyperbaric oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCO)CC1 LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5, фармацевтической композиции на их основе, их применению для получения лекарственного средства и для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, способу лечения или предотвращения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, соединению формулы IV и вариантам способа получения соединения формулы I. Технический результат: обеспечение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5. В общей формуле (I) R1 представляет собой C1-C3алкил; X представляет собой связь или C1-C3алкилен, необязательно замещенный OH; R2 представляет собой H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3алкил, CHO, CN, OC(O)-C1-C3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3алкилен-C(O)OH, OC1-C3алкилен-C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; R3 представляет собой C1-C6алкил; R4 представляет собой C1-C6алкил; R5 представляет собой SO2NR13R14; R6 представляет собой H или C1-C3алкил; R7 представляет собой H, C1-C3алкил, замещенный фенилом; R8 представляет собой H; R9 представляет собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный OH; R13 и R14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15; R15 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2. 8 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 90 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтически применимым соединениям, в частности, к соединениям, которые подходят для ингибирования фосфодиэстераз циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (ФДЭ цГМФ), и, в частности, для ингибирования фосфодиэстераз 5 типа циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (ФДЭ5 цГМФ). Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в различных терапевтических областях, включая мужскую эректильную дисфункцию (MED), болезнь Альцгеймера, артериальную легочную гипертонию (РАН), эндотелиальную дисфункцию (ED), доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН) и симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), приапизм, кистозный фиброз, болезнь периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие болезнь Рейно, системный склероз (SSc), склеродермию, диабет и, в частности, для заживления ран, в частности, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфодиэстеразы (ФДЭ) представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз и, следовательно, разложение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и, таким образом, регулируют внутриклеточные уровни вторичных мессенджеров. Ингибирование ФДЭ приводит к увеличению внутриклеточных концентраций эндогенного цАМФ/цГМФ. Таким образом, ингибирование ФДЭ может опосредовать различные физиологические механизмы на уровне различных клеток и органов.
Фосфодиэстераза 5 типа (ФДЭ5) гидролизует циклический гуанилатмонофосффат (цГМФ), в частности, до 5'-ГМФ. Селективное ингибирование ФДЭ5 обосновано как релевантный подход, и стратегии, направленные на ускорение ингибирования активности ФДЭ5, используют в качестве терапевтических инструментов, в частности, при нейрональных и сердечнососудистых состояниях. Кроме того, появление ингибиторов ФДЭ5 радикально изменило лечение мужской эректильной дисфункции (MED) (Dobhal Т, Kaur S, Prakash Sharma О, Hari Kumar SL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). Некоторые ингибиторы ФДЭ5 присутствуют на рынке и описаны, в частности, для MED или легочной гипертензии (РН), в частности РАН (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, Murad F, Bian K, OA Biochemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent European J Urol (2014) 67:314-318; и ссылки, цитированные в них). Наиболее известные примеры ингибиторы ФДЭ5 представляют собой силденафил, тадалафил и варденафил, которые были описаны, среди прочего, например, в WO 99/24433, WO 01/60825, ЕР 995751 и WO 2011/075655.
Наряду с успехом известных ингибиторов ФДЭ5, сохраняется потребность в дополнительных и, в частности, более эффективных ингибиторах ФДЭ5 и их фармацевтических композициях для применения при терапевтическом лечении или профилактике заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. Кроме того и в целом, сохраняется потребность в соединениях и их фармацевтических композициях, эффективных для применения при терапевтическом лечении или профилактике заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Такие ингибиторы ФДЭ5, высвобождающие NO, двойного фармакологического действия предположительно являются весьма предпочтительными для лечения диабетических пациентов. Кроме того, авторами изобретения было неожиданно обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил. Следовательно, новые пирролотриазиновые соединения согласно настоящему изобретению, пригодны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. Благодаря эффективному и селективному ингибированию ФДЭ5, демонстрируемому соединениями согласно настоящему изобретению, уровни цГМФ повышаются, что, в свою очередь, может обеспечивать преимущественное сосудорасширяющее, антивазоспастическое, антитромбоцитарное, антинейтрофильное, натрийуретическое и диуретическое действие. Кроме того, оптимизация соединений согласно настоящему изобретению до ингибиторов ФДЭ5, высвобождающих NO, двойного фармакологического действия обеспечивает возможность высвобождения оксида азота для активации растворимой гуанилатциклазы, а также ингибирования ФДЭ5 более чем аддитивным образом. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению применимы во многих терапевтических областях, в которых имеет место нарушенный баланс цГМФ, и/или в которых ингибирование ФДЭ5 предположительно является преимущественным. Некоторые предпочтительные терапевтические области представляют собой заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, лечение болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, болезни Альцгеймера, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности.
Так, в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
R1 представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный F, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси;
X представляет собой связь или C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R2 представляет собой Н, ОН, ONO, ONO2, С(O)ОН, С(O)OC1-С3алкил, СНО, CN, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)OH, OC1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2;
R3 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил;
R4 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С6алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил;
R5 представляет собой Н, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 представляет собой Н или C1-С3алкил;
R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом, F;
R8 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR4, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-С3 алкилом;
R12 представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, СООН, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19 или группой тетразола, которая необязательно замещена C1-С3алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;
R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, NR17R18 или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С1-С4 алкилом;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; С3-С6циклоалкилом.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. Предпочтительно, указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, болезни Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, диабета, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы IV
где X, R1, R2, R3, R4, R5 являются такими, как описано для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I,
включающий:
(а) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV
(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий
(а) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII
(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII
(с) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV
(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I; и где R' представляет собой С1-С4 алкил, бензил, 4-алкоксибензил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий превращение соединения формулы IA с получением соединения формулы I
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.
Дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения станут понятны из дальнейшего описания.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1: Зависимые от концентрации измерения циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках легочной артерии человека (hPASMC), инкубированных в присутствии соединений согласно настоящему изобретению или эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила.
Фиг. 1А: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 15 минут в присутствии соединения 1r согласно настоящему изобретению в концентрациях 1×10-16 М (0,1 фМ) - 1×10-7 М (100 нМ).
Фиг. 1В: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 30 минут в присутствии соединения 1v согласно настоящему изобретению в концентрациях 1×10-12 М (1 пМ) - 1×10-7 М (100 нМ).
Фиг. 1С: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 15 минут в присутствии эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила в концентрациях 1×10-10 М (0,1 нМ) - 1×10-7 М (100 нМ).
Фиг. 2: Зависимая от концентрации релаксация под действием 1v, 1r, силденафила предварительно сокращенных фенилэфрином крысиных аортальных колец с неповрежденным эндотелием (фиг. 2А), обработанных 25 мМ глюкозой в течение 1 часа (фиг. 2В), в присутствии L-NAME (100 мкМ) (фиг. 2С) с последующим механическим удалением неповрежденного эндотелия (фиг. 2D). Результаты представлены как средние значения ±СОС для 16-20 препаратов.
Фиг. 3: Нелинейная регрессия (Graph Pad Prism 7.01) зависимой от концентрации релаксации под действием 1v, 1r, силденафила предварительно сокращенных фенилэфрином крысиных аортальных колец с неповрежденным эндотелием (фиг. 3А), обработанных 25 мМ глюкозой в течение 1 часа (фиг. 3В), в присутствии L-NAME (100 мкМ) (фиг. 3С) с последующим механическим удалением неповрежденного эндотелия (фиг. 3D), изображенных на фиг. 2. Результаты представлены как средние значения ±СОС для 16-20 препаратов. Штриховая линия указывает уровень ингибирования 40%.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения формулы I согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Кроме того, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил.
Так, в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
R1 представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный F, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси;
X представляет собой связь или C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R2 представляет собой Н, ОН, ONO, ONO2, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2;
R3 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил;
R4 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С6алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил;
R5 представляет собой Н, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 представляет собой Н или C1-С3алкил;
R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом, F;
R8 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-С3 алкилом;
R12 представляет собой С1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, СООН, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19 или группой тетразола, которая необязательно замещена C1-С3алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;
R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, NR17R18 или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С1-С4 алкилом;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; С3-С6циклоалкилом.
Так, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
R1 представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный F, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси;
X представляет собой связь или C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R2 представляет собой ОН, ONO, ONO2, С(O)ОН, С(O)OC1-С3алкил, СНО, CN, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2;
R3 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил;
R4 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С6алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил;
R5 представляет собой Н, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 представляет собой Н или C1-С3алкил;
R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом, F;
R8 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-С3 алкилом;
R12 представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, СООН, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19 или группой тетразола, которая необязательно замещена C1-С3алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;
R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, NR17R18 или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С1-С4 алкилом;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; С3-С6циклоалкилом.
Каждый алкильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкокси или алкилен, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой C1-С6алкил, более предпочтительно C1-С3алкил.
Примеры включают метил, этил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2-метилпроп-2-ил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, нео-пентокси, н-гексокси. Как описано в настоящем документе, алкокси может содержать дополнительные заместители, такие как атомы галогена, с образованием галогеналкокси-фрагментов.
Каждый алкиленовый фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и представляет собой, например, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2- или -CH(СН2СН3)-.
Каждый циклоалкильный фрагмент может быть в моно- или бициклической форме, обычно и предпочтительно в моноциклической форме и предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил и циклогексил.
Каждый алкенильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкенилокси или алкенилен, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой С2-С6алкенил, более предпочтительно С2-С4алкенил. Каждый фрагмент может быть в (E)- или (Z)-конфигурации. Примеры включают винил и аллил. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению, содержащее алкенильный фрагмент, может включать, если это уместно, указанное соединение с указанным алкенильным фрагментом в (E)-конфигурации, указанное соединение с указанным алкенильным фрагментом в (Z)-конфигурации или их смеси в любом соотношении.
Каждый алкинильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкинилокси, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой С2-С6алкинил, более предпочтительно С2-С4алкинил. Примерами являются этинил и пропаргил.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Каждый галогеналкильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как галогеналкокси, представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры включают дифторметил, трифторметил, хлордифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин «гетероциклическое кольцо» относится к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Такие кольца не содержат смежных атомов кислорода, смежных атомов серы или смежных атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительными примерами являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, гомопиперазин, тетрагидрофуран, диоксан, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и более предпочтительными являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, гомопиперазин, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октан.
Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, и предпочтительно до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Гетероарильные кольца не содержат смежных атомов кислорода, смежных атомов серы или смежных атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, тетразол, фуран и тиофенил, и более предпочтительно представляют собой пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол и имидазол.
Если указано, что группа является необязательно замещенной, то предпочтительно существует необязательно 1-5 заместителей, более предпочтительно необязательно 1-3 заместителя, и более предпочтительно необязательно 1 или 2 заместителя. Если указано, что группа является необязательно замещенной, и если существует более одного заместителя для указанного необязательного замещения указанной группы, то один или более заместителей могут быть одинаковыми или различными.
Некоторые соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут содержать один или два, или более центров хиральности, и такие соединения могут быть получены в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров, а также в виде их смесей в любом соотношении. Соединения согласно настоящему изобретению также включают все таутомерные формы соединений формулы I. Соединения формулы I также могут быть сольватированы, особенно гидратированы, и они также входят в объем соединений формулы I. Сольватация и гидратация могут происходить в процессе получения.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению и, следовательно, соединения формулы I включают стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению и, следовательно, соединения формулы I включают сольваты или гидраты, фармацевтически приемлемые соли и сольваты или гидраты их солей.
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В частности, термин «фармацевтически приемлемая соль» в данном контексте относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения согласно настоящему изобретению, в частности, к солям присоединения кислот. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются ими, соли физиологически приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или соли органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей соединений формулы I представляют собой соли с щелочными металлами и щелочноземельными металлами, такие как, например, соли натрия, калия, лития, кальция или магния, соли аммония или соли органических оснований, такие как, например, соли метиламина, диметиламина, триэтиламина, пиперидина, этилендиамина, лизина, гидроксида холина, меглюмина, морфолина или аргинина. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, нитрат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или т.п.
«Сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения согласно настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C1-С3алкил. В более предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой СН3 или С2Н5, и более предпочтительно R1 представляет собой СН3.
В другом предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом, С2-С4алкенилом. В более предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом, С2-С4алкенилом. В более предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2 или С3-С5циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2 или С3-С5циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой C1-С6алкил, предпочтительно R3 представляет собой С1-С4алкил. В очень предпочтительном варианте реализации R3 представляет собой н-пропил.
В другом предпочтительном варианте реализации R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С6алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С4алкенил. В более предпочтительном варианте реализации R4 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2, C1-С6алкокси или С3-С5циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2 или C1-С6алкокси. В более предпочтительном варианте реализации R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2 или C1-С6алкокси. В более предпочтительном варианте реализации R4 представляет собой C1-С6алкил, предпочтительно С1-С4алкил, и предпочтительно R4 представляет собой этил или н-пропил.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R1 представляет собой C1-С3алкил; R3 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом, С2-С4алкенилом; и R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С4алкенил.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R1 представляет собой СН3 или С2Н5, предпочтительно R1 представляет собой СН3; R3 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2 или С3-С5циклоалкилом, предпочтительно R3 представляет собой н-пропил; и R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2 или С3-С5циклоалкилом, предпочтительно R4 представляет собой этил или н-пропил.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15; R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2, предпочтительно R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2; R19 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2, предпочтительно R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; указанные R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15; указанный R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; указанный R19 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; указанный R15 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; указанный R19 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; указанный R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; указанный R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; указанный R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ОН, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенные ONO2; указанный R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; указанный R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ОН, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ОН, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенные ONO2; указанный R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO2.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из пиперидина и пиперазина, необязательно замещенного R15; указанный R15 представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН или ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь или C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН. В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь или C1-С2алкилен, необязательно замещенный ОН. В другом особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь. В другом особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой C1-С2алкилен, необязательно замещенный ОН.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой Н, ОН, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CH=N-OR9, где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)OC1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкилом.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой Н, ОН, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CH=N-OR9, где R7 представляет собой Н, C1-С3алкил; и где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкил, CH=N-OR9, где R7 представляет собой Н, C1-С3алкил; и где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкилом.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкил, CH=N-OR9, где R7 представляет собой Н, C1-С3алкил; и где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой СНО, CN, CH=N-OR9, предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой СНО, CN, CH=N-OR9, предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, ОС(O)Н, ОС(О)-C1-С3алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой CH=N-OR9, предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-C(O)OC1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R2 представляет собой CH=N-OR9, предпочтительно (Е)-СН=N-OR9 где R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, С(O)ОН, C1-С2алкокси, С(O)ОС1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2, где указанный R6 более предпочтительно представляет собой Н или СН3, и указанный R8 представляет собой Н или СН3.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, С(O)ОН, C1-С2алкокси, C(O)OC1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; С(O)ОС1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2, где указанный R6 более предпочтительно представляет собой Н или СН3, и указанный R8 представляет собой Н или СН3.
В более предпочтительном варианте реализации R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом, F. В более предпочтительном варианте реализации R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(О)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)OH, OC1-С3алкилен-С(O)OC1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом. В более предпочтительном варианте реализации указанный R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-C3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3 алкилом. В более предпочтительном варианте реализации указанный R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3 алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; С(O)ОС1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2, причем указанный R6 более предпочтительно представляет собой Н или СН3; указанный R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом; указанный R8 представляет собой Н или СН3; указанный R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; С(O)ОС1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, причем указанный R6 более предпочтительно представляет собой Н или СН3; указанный R7 представляет собой Н, С1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом; указанный R8 представляет собой Н или СН3; указанный R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)OC1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7; указанные R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3 алкилом.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)OC1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; С(O)ОС1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, где указанный R6 более предпочтительно представляет собой Н или СН3; указанный R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены С1-С3алкилом; указанный R8 представляет собой Н или СН3; указанный R9 представляет собой Н, С1-С3алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, OC1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой CR8=N-OR9, предпочтительно (E)-CR8=N-OR9, где казанный R8 представляет собой Н или СН3, предпочтительно где указанный R8 представляет собой Н, и где указанный R9 представляет собой Н или C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН или C1-С3 алкилом, необязательно замещенным ОН.
В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R2 представляет собой CH=N-OR9, предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где указанный R9 представляет собой Н или С1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН или CN, и где указанный R9 предпочтительно представляет собой Н или C1-С3 алкил, замещенный ОН или CN; и где указанный R9 более предпочтительно представляет собой Н или C1-С3 алкил, замещенный ОН.
Не ограничиваясь указанной теорией, полагают, что функционализация группы R2 и, следовательно, группы X-R2 обеспечивает возможность более эффективного взаимодействия с ферментом ФДЭ5 и, следовательно, усиленного ингибирующего действия. В частности, было обнаружено, что R2 с оксимной функциональной группой и, в частности, с транс-геометрией оксимной функциональной группы является весьма предпочтительным.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R1 представляет собой C1-С3 алкил; указанный R2 представляет собой CH=N-OR9; предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где указанный R9 представляет собой Н или C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН или C1-С3 алкилом, необязательно замещенным ОН; R3 представляет собой C1-С6 алкил; указанный R4 представляет собой C1-С6 алкокси; указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; где указанный R15 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; указанный R19 представляет собой C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
В более предпочтительном варианте реализации указанный R1 представляет собой С1-С3 алкил; указанный R2 представляет собой CH=N-OR9; предпочтительно (E)-CH=N-OR9, где указанный R9 представляет собой Н или C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН или CN; R3 представляет собой C1-С6 алкил; указанный R4 представляет собой C1-С6 алкокси; указанный R5 представляет собой SO2NR13R14, где R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R15; где указанный R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; указанные R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; указанный R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
Особенно предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения представлены отдельными соединениями формулы I или их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами или гидратами.
Так, в другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I выбрано из
(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она
(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетата
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты
N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида
метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилата
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамида
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
6-(1,3-Дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она
5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
2-(5-((4-(2-гвдроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она
(E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамида
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрила
(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксима
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксима
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима
2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата
2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1 -ил)этилнитрата
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата
(Е)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
(E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата
(Е)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима
(E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрата
2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она
(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I выбрано из
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r); и (E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1v).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1а).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксим (1о).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноат (1s).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамид (1t).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрил (1u).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1w).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1z).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1ab).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ае).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1af).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ah).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ak).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (Е)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1al).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1am).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (Е)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1an).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (1ао).
Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами цГМФ-специфической ФДЭ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Таким образом, соединения формулы I представляют интерес для применения в терапии, в частности, для лечения различных состояний, в которых ингибирование цГМФ-специфической ФДЭ предположительно имеет преимущество.
Так, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель. В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая только одно соединение формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, адъюванты или носители известны специалистам в данной области техники.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в качестве фармацевтического средства. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в качестве лекарственного средства для животного.
Было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил. Следовательно, новые пирролотриазиновые соединения согласно настоящему изобретению, пригодны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5, специфичной к циклическому гуанозин-3',5'-монофосфату (цГМФ-специфической ФДЭ5), и, следовательно, пригодны во многих терапевтических областях, в которых такое ингибирование предположительно является преимущественным. Некоторые предпочтительные терапевтические области представляют собой заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, лечение болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, болезни Альцгеймера, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности.
Вследствие селективного ингибирования ФДЭ5, которое демонстрируют соединения согласно настоящему изобретению, уровни цГМФ предположительно будут повышенными, что, в свою очередь, может обеспечивать преимущественную антитромбоцитарное, антивазоспастическое, сосудорасширяющее, натрийуретическое и диуретическое действие, а также усиление эффекта эндотелиального фактора релаксации (EDRF) оксида азота (NO), нитро-сосудорасширяющих средств, атриального натрийуретического фактора (ANF), натрийуретического пептида головного мозга (BNP), натрийуретического пептида типа С (CNP) и эндотелий-зависимых релаксирующих агентов, таких как брадикинин, ацетилхолин и 5-НТ1. Таким образом, соединения формулы I пригодны при лечении множества расстройств, включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, гипертонию, легочную гипертонию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, атеросклероз, состояния сниженной раскрытости кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики), болезнь периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие как болезнь Рейно, воспалительные заболевания, инсульт, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, диабет, глаукому и заболевания, характеризующиеся расстройствами перистальтики кишечника, такие как синдром раздраженного кишечника, заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдром диабетической стопы, язву, обусловленную синдромом диабетической стопы, язву нижней конечности, болезнь Альцгеймера, выпадение волос, старение кожи, старение сосудов, легочную артериальную гипертензию и хроническую сердечную недостаточность.
Так, в другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. Предпочтительно, указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, диабета, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, болезни Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния требуется ингибирование ФДЭ5.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для производства лекарственного средства для лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния требуется ингибирование ФДЭ5.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния необходимо ингибирование ФДЭ5, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное заболевание или указанное медицинское состояние выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
В качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы I для применения при лечении заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложено применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, и указанный способ включает введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I.
В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное заболевание или указанное медицинское состояние выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, и язвы нижней конечности.
Хронические, незаживающие раны кожи, такие как при сахарном диабете, обусловлены сложными механизмами заболевания, включая нарушенный ангиогенез, недостаточную микроциркуляцию и эндотелиальную дисфункцию. Язва, обусловленная синдромом диабетической стопы, и хронические раны являются основными патологическими проявлениями и главной причиной госпитализации диабетических пациентов. Они поражают 15% диабетических пациентов (275 млн.) и являются огромной нагрузкой на пациентов и плательщиков (12 млрд. долларов США/год). 3-4% от всех диабетических пациентов ежегодно подвергаются ампутации нижней конечности. Сверхэффективные ингибиторы ФДЭ5 или соединения, обеспечивающие высокоэффективное ингибирование ФДЭ5 и активацию зависимой от оксида азота растворимой гуанилатциклазы, такие как соединения согласно настоящему изобретению, предположительно ускоряют заживление ран.
В данном контексте термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к профилактике и/или терапии. В одном варианте реализации термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к терапевтическому лечению. В другом варианте реализации термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к профилактическому лечению. Предпочтительно, благоприятные или требуемые клинические результаты указанного лечения включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение тяжести заболевания или медицинского состояния, стабилизацию (т.е. не ухудшение) стадии заболевания или медицинского состояния, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания или медицинского состояния, уменьшение интенсивности или временное облегчение стадии заболевания или медицинского состояния.
В данном контексте термин «эффективное количество» относится к количеству, необходимому или достаточному для достижения требуемого биологического эффекта. Предпочтительно, термин «эффективное количество» относится к количеству соединения формулы I согласно настоящему изобретению, которое обеспечивает (i) лечение или предупреждение конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, (ii) смягчение, облегчение или исключение одного или более симптомов конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, или (iii) предупреждение или отсрочку возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Эффективное количество соединения формулы I согласно настоящему изобретению или указанной фармацевтической композиции представляет собой количество, которое обеспечивает достижение указанного выбранного результата, и такое количество может быть определено в процессе повседневной практики специалистами в данной области техники. Более предпочтительно, термин «эффективное количество» в данном контексте относится к количеству, необходимому или достаточному, чтобы быть эффективным, для увеличения ингибирования ФДЭ5, обычно и предпочтительно так, как описано в примере 64, или для увеличения образования цГМФ, обычно и предпочтительно так, как описано в примере 65. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от конкретной введенной композиции и массы субъекта. Специалисты в данной области техники могут эмпирически определить эффективное количество конкретной композиции согласно настоящему изобретению без необходимости в излишних экспериментах.
Термин «млекопитающее» в данном контексте включает, но не ограничивается ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец. Термин «млекопитающее» в данном контексте предпочтительно относится к людям.
Соединения формулы I и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, например, посредством перорального, буккального, сублингвального, ректального, вагинального, назального, местного или парентерального введения, которые образуют другие аспекта настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы II:
где R1, R2, R3 являются такими, как описано для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы IV
где X, R1, R2, R3, R4, R5 являются такими, как описано для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I,
включающий:
(а) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV
(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий
(a) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII
(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII
(c) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV
(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I; и
где R' представляет собой С1-С4 алкил, бензил, 4-алкоксибензил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий превращение соединения формулы IA с получением соединения формулы I
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.
Соединения формулы I можно получать в соответствии со следующей схемой реакции 1 и схемой реакции 2. Указанные схемы представляют синтез типичных соединений формулы I и образуют часть настоящего изобретения.
СХЕМА 1:
Так, способ получения соединений формулы I включает синтез промежуточного соединения II, которое является предшественником для соединения формулы IV, которое действует как предшественника для других соединений формулы I. Соединение формулы IV синтезируют альтернативным способом, представленным на схеме 2, исходя из соединения формулы V, которое затем превращают в соединение формулы VI, затем в соединение VII и VIII; таким образом, схема 2 представляет альтернативный способ синтеза соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
Соединение формулы II приводят во взаимодействие с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе, выбранном из группы, содержащей ДМФА, ацетонитрил, диалкиловый эфир, хлорированные углеводороды. Реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, карбодиимидные реагенты, такие как DCC, EDC или DCI, HBTU, в присутствии или в отсутствие оснований, с получением соединения формулы IV, которое подвергают восстановительной циклизации в присутствии оснований, таких как гидроксид калия, трет-бутоксид калия, в растворителях, таких как бутанол, полиэтиленгликоль, ДМФА, с получением соединения формулы IA. Соединение IA в различных условиях реакции превращают в соединения типа I.
СХЕМА 2:
Где R' обычно и предпочтительно включает: С1-С4 алкил, бензил, 4-алкоксибензил. Приведенная выше альтернативная последовательность реакций может быть схематически представлена следующим образом, где заместители R' являются такими, как описано выше, и R1 обычно и предпочтительно представляет собой метил, R2 обычно и предпочтительно представляет собой формил; R3 обычно и предпочтительно представляет собой пропил, R4 обычно и предпочтительно представляет собой пропокси, R5 обычно и предпочтительно представляет собой водород.
Для превращения соединения формулы V в VI можно использовать любой аминирующий реагент, такой как NH4OH/NaOCl или т.п. Реакцию проводят в присутствии основания, необязательно в условиях фазового переноса с применением катализатора фазового переноса. Основание, которое можно использовать, представляет собой NaOH, KOH, трет-бутоксид калия или т.п. Катализатор фазового переноса, который можно использовать для этой цели, представляет собой бензилтриметиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония хлорид, метилтрикаприламмония хлорид, метилтрибутиламмония хлорид и метилтриоктиламмония хлорид или т.п. Реакцию проводят в присутствии воды и другого растворителя, который обычно и предпочтительно выбран из хлорированных углеводородных растворителей, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, простых эфирных растворителей, таких как диэтиловый эфир, трет-бутиловый эфир или т.п.; реакцию предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С.
Полученный таким образом аминированный продукт формулы VI приводят во взаимодействие с подходящими активированными соединениями бензойной кислоты, предпочтительно хлорангидридом бензойной кислоты. Реакцию проводят в присутствии подходящих аминов, и наиболее предпочтительным является третичный амин, такой как диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в присутствии апротонного циклического углеводородного растворителя или галогенуглеводородов, и наиболее предпочтительными являются толуол и метиленхлорид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С. Сложноэфирный фрагмент соединения VII гидролизуют в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH, KOH, и реакцию можно проводить в воде, спиртах, таких как этанол, пропанол, н-бутанол или т.п., циклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран.
Аминирование соединения формулы VIII можно проводить с применением любых аминирующих реагентов, причем можно использовать любой соль аммония, и наиболее предпочтительными являются NH4Cl или NH4OAc. Реакцию проводят в присутствии конденсирующего реагента, такого как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, карбодиимидных реагентов, таких как DCC, EDC или DCI, и наиболее предпочтительным является HBTU. Растворители, которые можно использовать, представляют собой апротонные растворители, такие как амиды, простые эфиры и углеводороды, такие как диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С. Полученное таким образом соединение IV превращают в I посредством циклизации до триазина. Циклизацию можно проводить в присутствии сильных оснований, таких как трет-бутоксид калия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителей, таких как спирты, и предпочтительный спиртовой растворитель представляет собой трет-бутанол или ПЭГ 400, или подобные простые полиэфирные растворители. Температура реакции может варьироваться от 120 до 160°С. Промежуточное соединение II на схеме 1, где R2 представляет собой формил, является предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения.
Так, например, конкретный способ получения одного из соединений, входящих в группу соединений II, формулы 2а включает обработку этил-3-оксобутаноата уксусной кислотой/нитритом натрия с получением оксима (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноата (5а) посредством нитрозирования активной метиленовой группы.
Соединение 5а при конденсации с (Е)-гекс-2-еналем с последующей циклизацией образует производное пиррола, этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6а), который при восстановлении с применением цинка/уксусной кислоты образует этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7а).
Карбоксилатное соединение 7а подвергают дериватизации до соответствующего амида 8а, который затем превращают в промежуточное соединение 2а, 1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
СХЕМА 3:
Соединения формулы II представляют собой предпочтительные промежуточные соединения для синтеза соединений формулы I.
Так, в соответствии с настоящим изобретением, промежуточное соединение II, в котором предпочтительно R2 = формил, затем подвергают взаимодействию с производным бензойной кислоты формулы III
где R4 и R5 являются такими, как описано выше, с получением
которое подвергают циклизации до пирролтриазинового соединения
Затем соединение IA превращают в различные соединения формулы I, такие как 1a, 1b, 1с, 1d, 1e, 1f, 1g, посредством окисления, восстановления, конденсации или т.п.
Например, соединение IA, где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой СНО, R3 представляет собой пропил, R4 представляет собой этокси, R5 представляет собой SO2NR10R11, и R10R11 вместе образуют
представляет собой
Соединение 1j является новым соединением и образует еще одну часть настоящего изобретения.
Исходя из соединения 1j, в различных условиях реакций получают соединения 1a, 1b, 1с, 1d, 1e, 1f, 1g, как показано на схеме 3, и они образуют еще одну часть настоящего изобретения.
Так, соединение 1j окисляют в присутствии подходящих окислительных агентов, таких как хлорит натрия, в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, тетрагидрофуран или трет-бутанол, с получением соединения формулы 1d. Соединение 1d превращают в соответствующий метиловый эфир 1f посредством обработки метанолом и тионилхлоридом; с другой стороны, 1d превращают в амидное производное 1е, которое затем превращают в гидроксамовую кислоту 1g.
Соединение 1j превращают с альдоксим типа 1а, который, в свою очередь, образует гидроксиметильное производное 1b. Затем соединение 1j превращают в метиловый эфир типа 1с.
СХЕМА 4:
Таким же образом синтезируют соединения 1h и 1i, исходя из 1j.
ПРИМЕРЫ
Ниже приведены примеры синтеза некоторых соединений формулы I. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но их никоим образом не следует толковать как ограничение его объема.
ПРИМЕР 1
(Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноат (5а)
К перемешиваемому раствору этил-3-оксобутаноата (500 мг, 3,84 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли нитрат натрия (330 мг, 4,50 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (750 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=9,09 (шс, 1Н), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3Н), масса (М-Н)=158,1.
ПРИМЕР 2
Этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6а)
К (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноату (5а) (10 г, 62,83 ммоль), (Е)-гекс-2-еналю (12,25 г, 125,7 ммоль) в толуоле добавляли диизопропиламин (1,26 г, 12,56 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0-5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (10,5 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=12,35 (д, J=1,4 Гц; 1Н), 9,95 (д, J=1,4 Гц; 1Н), 4,51-4,35 (м, 2Н), 3,02-2,85 (м, 2Н), 2,56 (д, J=1,4 Гц; 3Н), 1,77-1,62 (м, 2Н), 1,43 (дт, J=1,2, 7,1 Гц; 3Н), 1,04-0,91 (м, 3Н), масса (М+Н)=240,1.
ПРИМЕР 3
Этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7а)
К перемешиваемому раствору этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (6а) (18 г, 75,51 ммоль) в дихлорметане (1,8 л) добавляли цинковую пыль (34 г, 527,1 ммоль) и уксусную кислоту (74 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и доводили рН до 7, затем экстрагировали дихлорметаном (2×250 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (8 г). [Исходное вещество выделяли, элюируя 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента]. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=10,01 (с, 1Н), 9,04 (шс, 1Н), 4,34 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 2,95-2,84 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,70 (кд, J=7,3, 14,9 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=224,1, чистота = 68%.
ПРИМЕР 4
4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (8а) и 4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (8b)
К перемешиваемому раствору этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (7а) (13 г, 58,2 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли гидроксид аммония (130 мл) и нагревали полученную реакционную смесь до 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали полученное неочищенное соединение на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. МС указывает на присутствие смеси продуктов (смесь 8а и 8b).
ПРИМЕР 5
4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (8а)
Полученную выше смесь (8а+8b) в диметилформамиде (40 мл) обрабатывали HBTU (27,9 г, 73,84 ммоль) и диизопропиламином (1,58 г, 123,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К ней добавляли хлорид аммония (4,88 г, 92,22 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (3×20 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (9,2 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (шс, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 7,10 (шс, 2Н), 2,80 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 0,87 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М-Н)=193,3.
ПРИМЕР 6
1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (2а)
К перемешиваемому раствору 4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (8а) (3,0 г, 15,46 ммоль) в NMP добавляли трет-бутоксид калия (17 мл, 17,0 ммоль, 1 М) и перемешивали в течение 20°С в течение 2 часов. К нему медленно добавляли O-(4-нитробензоил)гидроксиламин (3,37 г, 18,55 ммоль) в NMP и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. [Пурпурный цвет реакционной смеси указывает на образование продукта]. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×70 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (3×30 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (шс, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,87 (шс, 1Н), 7,43 (шс, 2Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 0,91 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М+Н)=210,3.
СХЕМА 5:
ПРИМЕР 7
5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (9)
2-Этоксибензойную кислоту (25 г) при 25°С добавляли к смеси тионилхлорида (11 мл) и хлорсульфоновой кислоты (41,3 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Грязновато-белое твердое вещество отделяли и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили льдом (270 г) и водой (60 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали твердое вещество водой (2×100 мл), и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (30 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,83 (с, 1Н), 8,20 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,45 (к, J=6,6 Гц, 2Н), 1,64 (т, J=6,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=263,1, чистота = 95%.
ПРИМЕР 8
2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензойная кислота (10)
К перемешиваемому раствору 5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (9) (30 г) в воде (124 мл) при 10°С добавляли N-метилпиперазин (33,6 мл) при 15-20°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С. Через 5 минут указанное в заголовке соединение начинало кристаллизоваться, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием; твердое вещество промывали водой и сушили под вакуумом. Очистку проводили посредством нагревания в ацетоне (100 мл) в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, кристаллизовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,89 (шд, J=1,9 Гц, 1Н), 7,81 (шдд, J=1,9, 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,87 (шс, 4Н), 2,37 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=329,1, чистота = 88%.
ПРИМЕР 9
1-амино-N-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоил)-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (11)
К перемешиваемому раствору 2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (10) (3,01 г, 9,186 ммоль) в ДМФА добавляли HBTU (5,79 г, 15,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,46 г, 19,12 ммоль). К нему добавляли 1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (2а) (1,6 г, 7,65 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, 0,5% метанола в дихлорметане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (500 мг) [выделял 600 мг амида (2а)]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,42 (шс, 1Н), 9,96 (с, 1H), 7,92-7,77 (м, 2Н), 7,40 (шд, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (шс, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90 (шс, 4Н), 2,78 (шс, 2Н), 2,44-2,29 (м, 7Н), 2,15 (с, 3Н), 1,56 (шдд, J=7,4, 14,4 Гц, 2Н), 1,40 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=519,9.
ПРИМЕР 10
2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1j)
К перемешиваемому раствору 1-амино-N-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоил)-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (11) (1,5 г, 2,89 ммоль) в трет-бутаноле (30 об.) добавляли гидроксид калия (2 г) и нагревали полученную реакционную смесь до 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество очищали с помощью основного оксида алюминия, элюируя 0-0,5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (500 мг) [исходное вещество выделяли, используя 2% метанола в дихлорметане]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,78 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=9,3 Гц, 1Н), 4,28-4,16 (м, 2Н), 4,09 (к, J=5,1 Гц, 4Н), 3,13-3,04 (м, 2Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,41-2,27 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,65 (шдд, J=7,2, 14,7 Гц, 2Н), 1,33 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М-Н)=500,1.
ПРИМЕР 11
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1b)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (400 мг, 0,798 ммоль) в метаноле добавляли боргидрид натрия (75 мг, 1,996 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном (30 мл), и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки посредством промывания эфиром (3×6 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (320 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,39 (шс, 1Н), 7,84 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,38 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,66 (шт, J=5,1 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,79 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,36 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,70-1,49 (м, 2Н), 1,33 (шт, J=7,0 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=504,1, чистота = 97,2%.
ПРИМЕР 12
(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетат (1с)
Раствор 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (1b) (100 мг, 0,198 ммоль) в уксусном ангидриде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали водой (5-6 раз), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (2×2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (70 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,52 (с, 1Н), 7,94-7,72 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,22 (к, J=6,5 Гц, 2Н), 3,05-2,70 (м, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 2,37 (шс, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,70-1,53 (м, 2Н), 1,34 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=546,3, чистота = 99,5%.
СХЕМА 6:
ПРИМЕР 13
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (12)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (200 мг, 0,39 моль) в этаноле (5 мл) добавляли тозилгидразин (81,77 мг, 0,43 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (250 мг). ЖХ-МС (М+Н)=669,2, чистота ~94,3%.
ПРИМЕР 14
метил-2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)ацетат (13)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (12) (150 мг, 0,224 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли карбонат калия (108 мг, 0,784 ммоль) и метилгликолят (81 мг, 0,448 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученное неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (70 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,44 (с, 1Н), 7,91-7,76 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,21 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,81 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,40-2,27 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,61 (шдд, J=7,4, 14,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=6,7 Гц, 3Н), 0,93-0,83 (м, 3Н), масса (М+Н)=576,3.
ПРИМЕР 15
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусная кислота (1h)
К перемешиваемому раствору метил-2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)ацетата (13) (25 мг, 0,043 ммоль) в 2:1 смеси тетрагидрофурана и воды (1+0,5 мл) добавляли гидроксид лития (4,9 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовали остаток насыщенной лимонной кислотой, а затем экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (10 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,37 (с, 2Н), 7,97-7,71 (м, 2Н), 7,38 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (шс, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,62 (шс, 2Н), 3,05-2,71 (м, 6Н), 2,49-2,30 (м, 7Н), 2,14 (с, 3Н), 1,60 (шд, J=6,5 Гц, 2Н), 1,33 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,86 (шд, J=2,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=560,3, чистота = 97,8%
ПРИМЕР 16
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамид (1i)
К перемешиваемому раствору 2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты (1h) (15 мг, 0,0267 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли HBTU (12 мг, 0,032 ммоль) и DIPEA (6,9 мг, 0,05 ммоль). Затем к смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,7 мг, 0,032 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки препаративной ТСХ получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (5 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,45 (с, 1Н), 9,75 (шс, 1Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,28-4,05 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,36 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,60 (шдд, J=7,4, 14,4 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=560,3, чистота = 98,2%.
СХЕМА 7:
ПРИМЕР 17
(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1а)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (20 мг, 0,039 ммоль) в пиридине (0,3 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,7 мг, 0,05 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 80°С в течение 4 часов. Очистку проводили с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,57 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93-7,77 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,31-4,15 (м, 2Н), 3,08-2,79 (м, 6Н), 2,55 (шс, 3Н), 2,37 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,67-1,51 (м, 2Н), 1,34 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,87 (шт, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (М-Н)=517,1, чистота = 96,8%.
СХЕМА 8:
ПРИМЕР 18
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновая кислота (1d)
К перемешиваемой суспензии 1j (200 мг) в ацетоне и воде (1:1, 20 мл) добавляли раствор KMnO4 в ацетоне и воде (1:1, 20 мл) в течение 30 минут, и в процессе добавления рН реакционной смеси (рН-8) доводили до рН-5, используя буферный раствор (1 н. KH2PO4 и 1 н. HCl, рН-3,5). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь гасили 10% водным раствором бисульфата натрия и концентрировали смесь при комнатной температуре для удаления ацетона. Полученную водную смесь насыщали NaCl и фильтровали. Остаточное твердое вещество перемешивали с 10% смесью метанола в дихлорметане и фильтровали через целит. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 1d (120 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + одна капля ТФК) δ=7,96-7,88 (м, 2Н), 7,43 (д, J=9,4 Гц; 1Н), 4,23 (к, J=7,0 Гц; 2Н), 3,81 (шд, J=11,8 Гц; 2Н), 3,49 (шд, J=11,8 Гц; 2Н), 3,25-3,06 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,70-2,55 (м, 5Н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,35 (т, J=6,9 Гц; 3Н), 0,88 (т, J=7,3 Гц; 3Н), ЖХМС (М+Н)=518,1, чистота = 93,5%.
ПРИМЕР 19
метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилат (1f)
К перемешанному раствору соединения 1d (80 мг) в метаноле медленно добавляли тионилхлорид при 0°С и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 1f (35 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,62 (с, 1Н), 8,53 (д, J=2,4 Гц; 1Н), 7,87 (дд, J=2,4, 8,9 Гц; 1Н), 7,15 (д, J=8,9 Гц; 1Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц; 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,35-3,18 (м, 2Н), 3,09 (шс, 3Н), 2,76 (с, 2Н), 2,50 (шс, 3Н), 2,28 (с, 2Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,61 (т, J=7,0 Гц; 3Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц; 3Н), ЖХМС (М+Н)=532,1, чистота = 96,8%.
ПРИМЕР 20
N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (1е)
К перемешанному раствору соединения 1f (100 мг) в ДМФА добавляли HBTU (110 мг, 0,288 ммоль), затем DIPEA (0,2 мл, 1,152 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 минут. К полученному раствору добавляли О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (1,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой и фильтровали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1е (60 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=623,3, чистота = 95,1%.
ПРИМЕР 21
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (1g)
К перемешанному раствору 1е (70 мг) в метаноле (2 мл) добавляли Pd(OH)2 (20% мас./мас.) и гидрировали реакционную смесь при атмосферном давлении в течение 1 часа. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ с получением 1g (14 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества (которое проявляло окрашенное пятно на ТСХ после выдерживания при температуре холодильника). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (с, 1Н), 10,55 (шс, 1H), 8,99 (д, J=1,9 Гц; 1Н), 7,93-7,70 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,9 Гц; 1Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц; 2Н), 3,38 (к, J=7,0 Гц; 2Н), 2,99-2,80 (м, 3Н), 2,48 (с, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,15 (с, 1Н), 1,60 (шдд, J=7,4, 15,2 Гц; 2Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц; 2Н), 1,24 (шс, 1Н), 1,09 (т, J=7,0 Гц; 2Н), 0,85 (т, J=7,3 Гц; 2Н), ЖХМС (М+Н)=533,1, чистота = 95%.
СХЕМА 9:
ПРИМЕР 22
Этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (14)
К перемешанному раствору 190 мг (0,92 ммоль) этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата в 5 мл метил-трет-бутилового эфира добавляли 25 мг Aliquat 336, 290 мг (5,3 ммоль) NH4Cl, 2,5 мл 30% водного раствора NaOH и 2,5 мл 9% водного раствора NH4Cl. В течение 20 минут добавляли 5,8 мл 9% NaOCl при энергичном перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 210 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) д=9,89 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,27 (к, J=7,2 Гц; 2Н), 2,98-2,86 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,64-1,48 (м, 2Н), 1,36-1,27 (м, 3Н), 1,24 (шс, 1Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц; 3Н). ЖХМС (М+Н)=239,1, чистота = 94%.
ПРИМЕР 23
Этил-4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (15)
Раствор 200 мг (1 ммоль) 2-пропоксибензоилхлорида в 2 мл диметилформамида при 10°С добавляли к 160 мг (1 ммоль) основания Хюнига в 2 мл диметилформамида. Добавляли раствор 210 мг (0,92 ммоль) этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (14) в 2 мл диметилформамида и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водным раствором карбоната натрия, 0,5 н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде смолистого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 3/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 290 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1Н), 8,26 (дд, J=2,7 Гц; 1Н), 7,54 (дд, J=8,7 Гц; 1Н), 7,13 (т, J=7 Гц; 1Н), 7,07 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,17 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 1,81-1,74 (м, 4Н), 1,15 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7 Гц, 4Н). ЖХМС (М+Н)=401,2, чистота = 92%.
ПРИМЕР 24
4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (16)
К раствору 400 мг (1 ммоль) этил-4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (15) в 1,5 мл воды, 1,5 мл метанола и 1,5 мл тетрагидрофурана добавляли 1,5 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния с получением, после удаления растворителя, 370 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (М+Н)=373,2, чистота = 96%.
ПРИМЕР 25
4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (17)
Раствор 420 мг (1,2 ммоль) 4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (16), 96 мг (1,84 ммоль) хлорида аммония, 224 мг (1,46 ммоль) НВОТ, 640 мкл (3,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) в 16 мл диметилформамида обрабатывали 296 мг (1,44 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 50°С. Продукт выделяли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили органическую фазу сульфатом магния с получением 427 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=372,2, чистота = 93%.
ПРИМЕР 26
5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (18)
600 мг (1,6 ммоль) 4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (17) растворяли в 60 моль полиэтиленгликоля (ПЭГ 400). Раствор сушили в течение 30 минут при 90°С и 8 мбар. Добавляли 562 мг (5 ммоль) трет-бутоксида калия и нагревали реакционную смесь при 8 мбар в течение 1 часа при 140°С. После разбавления водой и экстракции этилацетатом получали неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 7/3 смеси этилацетата/циклогексана получали 490 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=10,18 (с, 1H), 10,09 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=2,7 Гц; 1Н), 7,50 (дд, J=8,7 Гц; 1Н), 7,13 (т, J=7 Гц; 1Н), 7,06 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2 Н), 2,79 (с, 3Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,15 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7 Гц, 4Н). ЖХМС (М+Н)=354,2, чистота = 97%.
СХЕМА 10:
ПРИМЕР 27
3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензол-1-сульфонилхлорид (19)
44 мг (0,12 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (18) при 0°С обрабатывали 250 мкл (3,8 ммоль) хлорсульфоновой кислоты. Через 2 часа при 0°С исходное вещество полностью растворялось с образованием раствора глубокого красного цвета. Реакционную смесь гасили льдом и водой и экстрагировали 20 мл метиленхлорида. Экстракт напрямую использовали для превращения в сульфонамид.
ПРИМЕР 28
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1р)
Раствор 0,12 ммоль 3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензол-1-сульфонилхлорида (19) в 20 мл метиленхлорида при комнатной температуре обрабатывали раствором 32 мг (0,25 ммоль) 2-(пиперидин-4-ил)этанола и 64 мг (0,63 ммоль) триметиламина в 2 мл метиленхлорида. Через два часа при комнатной температуре реакционную смесь промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, сушили сульфатом магния и концентрировали. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 1/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 61 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=10,18 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,50 (д, J=3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=3,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,24 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,79 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,65 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,21 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,32 (т, J=10 Гц, 2Н), 1,80-1,15 (м, 11Н), 1,16 (т, J=8 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=545,2, чистота = 98%.
ПРИМЕР 29
2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1q)
68 мг (0,125 ммоль) 2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1р) в 20 мл метиленхлорида обрабатывали 180 мг (0,69 ммоль) трифенилфосфина и 125 мг (0,69 ммоль) N-бромсукцинимида при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, после чего ТСХ показала полное превращение в 2-(5-((4-(2-бромэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-6-карбальдегид (20). Выделяли с помощью метиленхлорида, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного смолистого вещества, которое растворяли в 10 мл ацетонитрила. Добавляли 190 мг (1,1 ммоль) нитрата серебра в 5 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, выделяли с помощью этилацетата и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 2/3 смеси этилацетата/циклогексана получали 45 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=10,15 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,47 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,83 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,04 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,35-1,30 (м, 12Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=590,2, чистота = 96%.
ПРИМЕР 30
(Е)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r)
Раствор 40 мг 1р (0,07 ммоль) в 10 мл этанола обрабатывали 50% водным раствором гидроксиламина. Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 1/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 35 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,98 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=2,9 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,19 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,77 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,65 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,00 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,31 (т, J=11 Гц, 2Н), 2,10-1,30 (м, 11Н), 1,23 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=560,3, чистота = 98%.
СХЕМА 11:
ПРИМЕР 31
(Е)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1v)
25 мг (0,04 ммоль) 2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1q) растворяли в 20 мл этанола. Добавляли 0,5 мл 50% водного раствора гидроксиламина при комнатной температуре. Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением 22 мг (86%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,83 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,47 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,83 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,04 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,35-1,30 (м, 11Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=605,2, чистота = 92%.
СХЕМА 12:
ПРИМЕР 32
5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1l)
По способу, описанному для 1р, исходя из 40 мг (0,11 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (19) и используя 87 мг (0,75 ммоль) 1-метилпиперазина, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата/метанола (98/2) получали 46 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,68 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,20-2,58 (м, 8Н), 3,14 (с, 3Н), 2,95 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=516,2, чистота = 96%.
ПРИМЕР 33
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1m)
По способу, описанному для 1р, исходя из 275 мг (0,78 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (18) и используя 0,5 мл (4,0 ммоль) 2-(пиперазин-1-ил)этанола, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / циклогексана / метанола (40/60/3), получали 383 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного смолистого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,52 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64-2,58 (м, 6Н), 1,79-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=546,2, чистота = 93%.
СХЕМА 13:
ПРИМЕР 34:
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1n)
К раствору 310 мг (0,57 ммоль) 2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1m) в 35 мл этанола добавляли 150 мг (4 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, обрабатывали 5 мл ацетона и перемешивали один час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, и сушили сульфатом магния. После хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / циклогексана / метанола (40/60/4) получали 245 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,68 (с, 1Н), 8,52 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64-2,58 (м, 6Н), 1,79-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=548,2, чистота = 97%.
СХЕМА 14:
ПРИМЕР 35
Этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноат (1s)
К раствору 420 мкл (3 ммоль) диизопропиламина в 15 мл тетрагидрофурана при -80°С добавляли 1,88 мл бутиллития (3 ммоль) в гексане. Через 10 минут добавляли 390 мкл (4 ммоль) этилацетата. Через 10 минут добавляли 118 мг (0,234 ммоль) 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) в 5 мл тетрагидрофурана и выдерживали реакционную смесь при -80°С в течение 2 часов. Выделяли с помощью этилацетата и насыщенного солевого раствора, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного смолистого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с этилацетатом / этанолом (5/1) получали 115 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,94 (с, 1Н), 8,34 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2, 8,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,05-2,90 (м, 4Н), 2,63-2,48 (м, 8Н), 2,59 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,57 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=590,2, чистота = 95%.
СХЕМА 15:
ПРИМЕР 36
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамид (1t)
50 мг (0,085 ммоль) этил-2-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-2-гидроксиацетата (1s) растворяли в 5 мл этанола. Добавляли 1,5 мл 50% водного раствора гидразингидрата при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 35°С в течение четырех дней. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и выделяли продукт с помощью этилацетата и насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с этилацетатом / метанолом (1/2) получали 20 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=13,2 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,07-2,80 (м, 4Н), 2,60-2,40 (м, 8Н), 2,60 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=577,2, чистота = 92%.
СХЕМА 16:
ПРИМЕР 37
(Е)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксим (1о)
30 мг (0,06 ммоль) 5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида, 92 мг (1,1 ммоль) метилгидроксиламина гидрохлорида и 46 мг (1,15 ммоль) гидроксида натрия в 4,5 мл ПЭГ-400 нагревали в течение 8 часов до 100°С. Выделяли продукт с помощью этилацетата и водного раствора карбоната натрия, сушили органическую фазу карбонатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 19 мг (60%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,81 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,73-3,59 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 2,53-2,50 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 1,72-1,60 (м, 4Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=545,2, чистота = 89%.
СХЕМА 17:
ПРИМЕР 38
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрил (1u)
К раствору 420 мкл (3 ммоль) диизопропиламина в 15 мл тетрагидрофурана добавляли 1,88 мл бутиллития при -80°С. Через 15 минут добавляли 0,5 мл ацетонитрила и перемешивали раствор в течение 15 минут при -80°С. Добавляли 90 мг (0,18 ммоль) 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) в 5 мл тетрагидрофурана и нагревали реакционную смесь до 0°С. Выделяли продукт с помощью этилацетата и хроматографировали на диоксиде кремния, используя этилацетат / ацетон (2/1) с получением 60 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,90 (с, 1Н), 8,32 (д, J=2 Гц; 1Н), 7,75 (дд, J=4,9 Гц; 1Н), 7,13 (д, J=9 Гц; 1H), 5,19 (т, J=8 Гц, 1H), 4,35 (м, 2Н), 3,00-2,70 (м, 8Н), 2,47 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,61 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=543,2, чистота = 92%.
СХЕМА 18:
ПРИМЕР 39
6-(1,3-дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1k)
К раствору 45 мг (0,08 ммоль) этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата (1s) добавляли 380 мг (10 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. При комнатной температуре добавляли 3 мл Action и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 30 минут. После стандартного выделения продукта с применением этилацетата и водного раствора карбоната натрия, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / метанола (3/1) получали 15 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного смолистого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=9,73 (с, 1Н), 8,41 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,13 (дд, J=4,10 Гц, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,07-2,80 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,70-1,30 (м, 4Н), 1,58 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=548,3, чистота = 92%.
СХЕМА 19:
ПРИМЕР 40
5-((4-(2-(Бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойная кислота (21)
Раствор 5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (9) (5,66 г, 21,43 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли к охлажденному раствору 2-(пиперазин-1-ил)этилбензоата (5,54 г, 23,67 ммоль) и триэтиламина (8,8 мл, 64,53 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 21 (9,7 г) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,48 (шд, J=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (шд, J=8,3 Гц, 2Н), 7,91 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,45 (шт, J=5,6 Гц, 2Н), 4,41-4,33 (м, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,89 (шт, J=4,9 Гц, 2Н), 2,80 (шс, 4Н), 1,59 (дт, J=2,7, 7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=463,3, чистота ~78%.
ПРИМЕР 41
Этил-1-(5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (22)
К перемешиваемому раствору 5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (21) (3,5 г, 7,55 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли TBTU (4,85 г, 15,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,96 мл, 22,67 ммоль). К полученной смеси добавляли 14 (2,15 г, 9,07 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 1-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 22 (3,8 г) в виде коричневого смолистого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11,43 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 7,94-7,80 (м, 4Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,46-4,24 (м, 4Н), 4,17 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,97-2,90 (м, 4Н), 2,89 (с, 11Н), 2,73 (с, 8Н), 2,69 (с, 3Н), 2,59 (шс, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,58 (шдд, J=7,3, 15,0 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=684,0, чистота ~85%.
ПРИМЕР 42
1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (23)
К раствору 22 (10,6 г, 15,54 ммоль) в МеОН (100 мл) и H2O (100 мл) добавляли NaOH (10 г, мас./мас.) и перемешивали при 60°С в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный водный остаток подкисляли с помощью 1 н. HCl. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили и промывали Et2O (3×20 мл) с получением 23 (4,1 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11,48 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 7,91-7,78 (м, 2Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,44 (шс, 2Н), 2,88 (шс, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (шд, J=12,1 Гц, 2Н), 1,68-1,50 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)=551,4, чистота ~91%.
ПРИМЕР 43
1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (24)
К перемешиваемому раствору 23 (1,68 г, 3,054 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли TBTU (1,96 г, 6,10 ммоль) и DIPEA (2,9 мл, 15,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли NH4Cl (0,5 г, 9,16 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой (130 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×40 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 24 (2 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,80 (шс, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,73 (шс, 2Н), 4,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,10 (шс, 4Н), 2,70 (шт, J=4,6 Гц, 4Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,65 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=550,4, чистота ~96,5%.
ПРИМЕР 44:
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1w)
К раствору 24 (200 мг, 0,36 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (5 мл) и перемешивали при 95°С в закрытой пробирке в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному продукту добавляли воду (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут; полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (3×5 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1w (110 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1Н), 9,69 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 3,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,11 (шс, 4Н), 2,64-2,57 (м, 6Н), 1,79-1,73 (м, 2Н), 1,62 (тт, J=7,2 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=532,4, чистота ~99%.
СХЕМА 20:
ПРИМЕР 45
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1х)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (80 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (26,17 мг, 0,376 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 5 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением 1х (60 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,62 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,72 (шс, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц; 1H), 5,31 (ш, 1Н), 4,26-4,21 (м, 2Н), 3,77-3,69 (м, 4Н), 3,54 (ш, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,63-1,56 (м, 2Н), 1,35 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=547,8, чистота ~93,6% (смесь син- и анти-изомеров).
СХЕМА 21:
ПРИМЕР 46
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксим (1y)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (80 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метоксиламина (31,5 мг, 0,376 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1y (58 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,23 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=2, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 5Н), 2,76 (ш, 4Н), 2,66-2,64 (м, 2Н, 2,61 (с, 3Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=561,37, чистота ~96%.
СХЕМА 22:
ПРИМЕР 47
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксим (1z)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (50 мг, 0,094 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-аминоксиэтанол (25,4 мг, 0,33 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл). Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной ТСХ, используя 25% ацетона в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 1z (33 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=11,62 (с, 1Н), 8,30 (с, 1H), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 4,36-4,35 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,09-4,07 (м, 2Н), 3,68-3,67 (м, 2Н), 3,44-3,41 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,37-2,34 (м, 2Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=591,37, чистота ~95,7%.
СХЕМА 23:
ПРИМЕР 48
Метил-3-этил-4-формил-1-гидрокси-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (25)
К (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксопентаноату (35 г, 219,99 ммоль), (Е)-гекс-2-еналю (50,9 мл, 439,9 ммоль) в толуоле добавляли диизопропиламин (6,2 мл, 43,99 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×300 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0-5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 25 (31 г) в виде смолистого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=12,27 (шс, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,02 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), масса (М+Н)=240,2.
ПРИМЕР 49
Метил-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (26)
К перемешиваемому раствору этил 4-формил-1-гидрокси-3-этил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (25) (10 г, 41,84 ммоль) в дихлорметане (800 мл) и уксусной кислоте (40 мл) по частям добавляли цинковую пыль (27,4 г, 418,41 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. После очистки неочищенного продукта колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 26 (7,5 г) в виде твердого вещества. [Исходное вещество выделяли, элюируя 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,01 (с, 1Н), 9,00 (шс, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,07 (к, J=7,7 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=224,3, чистота ~96%.
ПРИМЕР 50
Метил-1-амино-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (27)
К перемешиваемому раствору 26 (5 г, 22,42 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С по частям добавляли NaOH (4,48 г, 112,1 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем охлаждали ее до -20°С. Полученную смесь обрабатывали раствором хлорамина в МТБЭ (свежеприготовленным из NH4Cl (15 г) в МТБЭ (400 мл), к которому добавляли 30% водный раствор аммиака (30 мл) и охлаждали до -20°С. К полученной смеси по каплям добавляли раствор гипохлорита натрия (120 мл, промышленная марка в воде).
После добавления реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа. МТБЭ слой отделяли от двухфазной смеси), который медленно добавляли в течение 20 минут. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой и отделяли органический слой. МТБЭ слой промывали 5% раствором тиосульфата натрия и водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 27 (5,2 г) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,97 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,09-2,96 (м, 4Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,21-1,12 (м, 3Н), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=239,1, чистота ~81%.
СХЕМА 24:
ПРИМЕР 51
Метил-1-(5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (28)
К перемешиваемому раствору 5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (21) (9,7 г, 20,99 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавляли HBTU (13,42 г, 41,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (10,8 мл, 62,9 ммоль), к нему добавляли 27 (5,86 г, 24,77 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0,5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 28 (9,5 г) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,41 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,93 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,49-4,33 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,06 (шс, 5Н), 2,78 (шт, J=5,6 Гц, 1Н), 2,67 (шс, 4Н), 1,71-1,59 (м, 4Н), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=685,3, чистота ~80%.
ПРИМЕР 52
1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (29)
К раствору 28 (9,5 г, 13,9 ммоль) в МеОН (100 мл) и H2O (100 мл) добавляли NaOH (9,5 г, мас./мас.) и перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный водный остаток подкисляли с помощью 1 н. HCl. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили и промывали Et2O (3×10 мл) с получением 29 (6 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,96 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,42 (шт, J=6,1 Гц, 4Н), 3,06 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,93-2,75 (м, 6Н), 2,36 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 1,58 (кд, J=7,5, 15,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХ-МС (М+Н)=565,5, чистота ~88,2%.
ПРИМЕР 53
1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (30)
К перемешиваемому раствору 29 (6 г, 10,65 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли TBTU (6,84 г, 21,31 ммоль) и DIPEA (9,46 мл, 31,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли NH4Cl (1,14 г, 21,31 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 30 (3 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,70 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,59 (шс, 2Н), 4,43 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,15-2,89 (м, 6Н), 2,72-2,51 (м, 6Н), 1,72-1,58 (м, 5Н), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=564,9, чистота ~95,5%.
ПРИМЕР 54
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1аа)
К раствору 30 (300 мг, 0,53 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (8 мл) и перемешивали при 95°С в закрытой пробирке в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному продукту добавляли воду (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (3×4 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1аа (220 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1Н), 9,72 (шс, 1Н), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дц, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,40-4,33 (м, 2Н), 3,58 (шс, 2Н), 3,31-3,20 (м, 4Н), 3,09 (шм, 4Н), 2,63-2,54 (м, 6Н), 1,80-1,73 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=544,5, чистота ~95%.
СХЕМА 25:
ПРИМЕР 55
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1ab)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (100 мг, 0,183 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (70 мг, 0,458 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1ab (24 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,64 (с, 1Н), 10,95 (шс, 1Н), 8,21(с, 1Н), 7,90 (шс, 1Н), 7,43 (ш, 1H), 5,32 (ш, 1Н), 4,24-4,23 (м, 2Н), 3,74-3,69 (м, 3Н), 3,53-3,36 (м, 2Н), 3,19 (шм, 3Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 2,96-2,66 (м, 5Н), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,36-1,33 (м, 3Н), 1,14 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=561,3, чистота ~94%+2,7% (смесь син- и анти-изомеров).
СХЕМА 26:
ПРИМЕР 56
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-метилоксим (1ac)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (100 мг, 0,183 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метоксиламина (38,3 мг, 0,458 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученное неочищенное вещество растворяли в 10% смеси метанола и дихлорметана (10 мл) и промывали водой (3 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 1ac (32 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,22 (с, 1Н), 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м, 8Н), 2,72-2,62 (м, 6Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,48 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=575,3, чистота ~94,7%+4,7% (смесь син- и анти-изомеров).
СХЕМА 27:
ПРИМЕР 57
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad)
К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (80 мг, 0,146 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-аминоксиэтанол (39,6 мг, 0,51 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя 4% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения 1ad (20 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,84-3,82 (м, 2Н), 3,62-3,60 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м, 6Н), 2,62-2,61 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=605,8, чистота ~93,6%.
СХЕМА 28:
ПРИМЕР 58:
2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (31)
К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (200 мг, 0,376 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl2 (0,054 мл, 0,753 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 31 (200 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (М+Н)=550,2.
ПРИМЕР 59
2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ае)
К перемешанному раствору 2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (31) (200 мг, 0,364 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO3 (247,5 мг, 1,457 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (260 мг; ЖХМС ~82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Часть неочищенного продукта (160 мг) очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ае (23 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1H), 9,69 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,22 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,09-3,06 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,72 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,64-2,61 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=577,7, чистота ~94,2%.
ПРИМЕР 60
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1af)
К перемешанному раствору 2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (100 мг, 0,173 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (30,14 мг, 0,433 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 8 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ае (20 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ=8,23 (с, 1Н), 8,05 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=1,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 3,18-2,92 (м, 6Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,64-2,60 (м, 7Н), 1,73-1,70 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=592,4, чистота ~92,3%+1,3% (смесь син- и анти-изомеров).
СХЕМА 29:
ПРИМЕР 61
2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (32)
К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (200 мг, 0,366 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl2 (0,053 мл, 0,733 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 32 (200 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н)=564,2, чистота ~86,6%.
ПРИМЕР 62
2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ag)
К перемешанному раствору 2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (32) (200 мг, 0,355 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO3 (241 мг, 1,420 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ag (30 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,19 (с, 1Н), 9,74 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,35-3,18 (м, 4Н), 3,09-3,06 (м, 4Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,63-2,61 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=591,3, чистота ~96,5%.
ПРИМЕР 63
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ah)
К перемешанному раствору 2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ag) (90 мг, 0,152 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (26,4 мг, 0,380 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ah (23 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ=8,22 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,31 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 3,20-2,92 (м, 8Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,63-2,61 (м, 4Н), 1,73-1,70 (м, 2Н), 1,49 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=606,3, чистота ~92,3%+3,4% (смесь син- и анти-изомеров).
СХЕМА 30:
ПРИМЕР 64
(E)-2-(4-(4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло [1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ai)
К перемешанному раствору 2-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (90 мг, 0,164 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли O-метоксиламина гидрохлорид (34,4 мг, 0,412 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 8 часов. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Анализ ЖХМС неочищенного продукта показал 45% требуемого оксима и 18% хлор-замещенного оксима. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли AgNO3 (80 мг) и перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ai (18 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): д 8,24 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,56 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,34-4,24 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,17-2,94 (м, 6Н), 2,77-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,49 (м, 7Н), 1,70 (дд, J=7,3, 14,7 Гц, 2Н), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 606,3 [М+Н+]; чистота ~95,1%+4,2% (смесь анти- и син-изомеров).
СХЕМА 31:
ПРИМЕР 65
(E)-2-(4-(4-этокси-3-(6-((2-гидроксиэтоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ak): К перемешанному раствору 2-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (105 мг, 0,182 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2-(аминокси)этанол (35,13 мг, 0,455 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 8 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ak (28 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (с, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,29 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,03-3,01 (м, 6Н), 2,74-2,71 (м, 2Н), 2,61-2,59 (м, 6Н), 1,72-1,68 (м, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 636,3 [М+Н+]; чистота ~94,4%+2,2% (смесь анти- и син-изомеров).
СХЕМА 32:
ПРИМЕР 66
трет-бутил-4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (34)
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (33) (8,5 г, 37,06 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли триэтиламин (10,2 мл, 74,12 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут по каплям добавляли бензоилхлорид (4,73 мл, 40,77 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 34 (10 г) в виде коричневого жидкого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,04 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 4,38 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,12-4,08 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 1,81-1,68 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н), 1,28-1,10 (м, 2Н).
СХЕМА 33:
ПРИМЕР 67
2-(пиперидин-4-ил)этилбензоат, соль с ТФК (35)
К перемешанному раствору соединения 34 (10 г) в CH2Cl2 (100 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (6,89 мл, 90,09 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли вместе с CH2Cl2 (3×50 мл). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 35 (4 г, 33% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,93 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,85 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,01-7,92 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 4,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,23-3,21 (м, 2Н), 2,86 -2,81 (м, 2Н), 1,87 (шд, J=13,9 Гц, 2Н), 1,81-1,63 (м, 3Н), 1,43-1,26 (м, 2Н); ЖХМС (ЭР): m/z 234,1 [М+Н+]; чистота ~99%.
ПРИМЕР 68
5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (36)
К перемешанному раствору 35 (4,07 г, 17,49 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) добавляли триэтиламин (11,10 мл, 79,54 ммоль) при комнатной температуре. После указанного добавления по каплям добавляли раствор 9 (4,2 г, 15,90 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Затем полученный раствор нейтрализовали насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 36 (5,78 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,02 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 7,97-7,88 (м, 3Н), 7,81 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,20 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,61 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 2,20 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,79 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,63 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 1,46-1 41 (м, 1Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,30-1,17 (м, 2Н); ЖХМС (ЭР): m/z 462,2 [М+Н+]; чистота ~95%.
СХЕМА 34:
ПРИМЕР 69
этил-1-(5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (37)
К перемешанному раствору 5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (36) (4,2 г, 9,11 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли TBTU (5,85 г, 18,22 ммоль) и диизопропилэтиламин (4,7 мл, 27,33 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. К нему добавляли этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (27) (2,168 г, 9,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 10-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения 37 (3,0 г, 48%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,38 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,93 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,33 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,28-4,13 (м, 2Н), 3,81 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 9Н), 1,47-1,33 (м, 3Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 682,3 [М+Н+]; чистота ~98%.
ПРИМЕР 70
1-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (38)
К перемешанному раствору 37 (3,1 г, 4,55 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (15 мл) добавляли NaOH (3,1 г, мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный реакционный раствор нейтрализовали (рН~7) 1 н. водным раствором HCl (10 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 38 (2,6 г, 87%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,89 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 11,45 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,42 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 4,26 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,60 (шд, J=11,4 Гц, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,19 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,71 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,36-1,26 (м, 3Н), 1,25-1,03 (м, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 550,3 [М+Н+]; чистота ~94%.
ПРИМЕР 71
1-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (39)
К перемешанному раствору 38 (2,4 г, 4,37 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли TBTU (2,80 г, 8,74 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К нему добавляли хлорид аммония (468 мг, 8,74 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (75 мл) и экстрагировали 5% метанолом в CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 2-8% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 39 (2 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,36 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 9,96 (с, 1Н), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,48 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 4,35-4,19 (м, 2Н+ОН), 3,67-3,53 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,93-2,72 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,31-2,13 (м, 2Н), 1,72 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,62-1,50 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,36-1,21 (м, 5Н), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 549,3 [М+Н+]; чистота ~91%.
ПРИМЕР 72
2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (40)
К перемешанному раствору 39 (400 мг, 0,72 ммоль) в абсолютном этаноле (6 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (5 мл) и перемешивали при 100°С в закрытой пробирке в течение 96 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 40 (280 мг, 72%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,19 (с, 1Н), 9,68 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,81 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,22 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 1,81-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,52-1,47 (м, 3Н), 1,42-1,33 (м, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 531,3 [М+Н+]; чистота ~92%.
ПРИМЕР 73
(E)-2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1al)
К перемешанному раствору соединения 40 (140 мг, 0,264 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (45,88 мг, 0,66 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1al (80 мг, 55%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,55 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,92-7,79 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=5,1 Гц, 1Н; D2O обменивающийся), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (шд, J=11,2 Гц, 2Н), 3,39 (к, J=5,9 Гц, 2Н), 2,94 (шт, J=7,6 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,24 (шт, J=11,0 Гц, 2Н), 1,76-1,52 (м, 4Н), 1,39-1,26 (м, 6Н), 1,24-1,09 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 546,3 [М+Н+]; чистота ~95,5%.
СХЕМА 35:
ПРИМЕР 74
2-(5-(4-(2-хлорэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (41)
К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (40) (100 мг, 0,188 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl2 (0,06 мл, 0,943 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 72 часов. По ТСХ наблюдали образование продукта и не прореагировавшее соединение 40. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли SOCl2 (0,12 мл, 1,88 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°С еще 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 41.
Реакцию повторяли в масштабе 150 мг и объединяли оба неочищенных вещества, и очищали обращенно-фазовой очисткой на приборе Grace с получением указанного в заголовке соединения 41 (120 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,19 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 3,54 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,22 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,33 (шт, J=11,4 Гц, 2Н), 1,86-1,66 (м, 6Н), 1,62 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,45-1,26 (м, 3Н), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 549,3 [М+Н+]; чистота ~90%.
ПРИМЕР 75
2-(1-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (42)
К перемешанному раствору 41 (140 мг, 0,255 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO3 (173,5 мг, 1,02 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 часов. По ТСХ наблюдали образование продукта и не прореагировавшее соединение 41. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли AgNO3 (260 мг, 1,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагеле на приборе Grace (20-50% градиент этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения 42 (56 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,19 (с, 1Н), 9,73 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,46 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,36 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (шд, J=11,0 Гц, 2Н), 3,22 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,44-2,23 (м, 2Н), 1,84-1,66 (м, 6Н), 1,62 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,44 -1,41 (м, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 576,3 [М+Н+]; чистота ~91,4%.
ПРИМЕР 76
(E)-2-(1-(4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1am)
К перемешанному раствору 42 (100 мг, 0,173 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (30,2 мг, 0,434 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1am (56 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,54 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,95-7,79 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,52 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,63 (шд, J=12,2 Гц, 2Н), 2,94 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,25 (шт, J=11,0 Гц, 2Н), 1,74 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 1,67-1,53 (м, 4Н), 1,35-1,30 (м, 4Н), 1,27-1,13 (м, 2Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 591,3 [М+Н+]; чистота ~97,3%.
СХЕМА 36:
ПРИМЕР 77
трет-бутил-4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (43)
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата (7,0 г, 28,64 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли триэтиламин (8 мл, 57,29 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут по каплям добавляли бензоилхлорид (3,66 мл, 31,51 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 43 (7,8 г) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,06-8,00 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 4,38 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,50-3,39 (м, 4Н), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (шт, J=4,9 Гц, 4Н), 1,98 (квинтет, J=6,8 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 349,7 [М+Н+]; чистота ~83%.
ПРИМЕР 78
3-(пиперазин-1-ил)пропилбензоат, соль с ТФК (44)
К перемешанному раствору соединения 43 (7,8 г) в CH2Cl2 (80 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (10,3 мл, 134,48 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли вместе с CH2Cl2 (3×100 мл). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 44 (8,6 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13 (шс, 2Н), 8,07-7,95 (м, 2Н), 7,73-7,64 (м, 1Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 4,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,40-2,94 (м, 10Н), 2,16-1,96 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 249,2 [М+Н+]; чистота ~98%.
СХЕМА 37:
ПРИМЕР 79
5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (45)
К перемешанному раствору соединения 44 (8,3 г, 31,43 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли триэтиламин (26,5 мл, 188,63 ммоль) при комнатной температуре. После указанного добавления по каплям добавляли раствор 9 (8,57 г, 34,58 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Полученный раствор промывали этилацетатом (100 мл). Затем водный раствор нейтрализовали насыщенным раствором лимонной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 45 (9,1 г, 60%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 12, 17 (шс, 1Н), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,86 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,43-4,26 (м, 4Н), 3,21 (шс, 4Н), 2,92 (шс, 4Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,15 - 2,05 (м, 2Н), 1,55 (т, J=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 477,2 [М+Н+]; чистота ~97%.
СХЕМА 38:
ПРИМЕР 80
этил 1-(5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (46)
К перемешанному раствору 5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (45) (5,0 г, 10,50 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли TBTU (6,74 г, 21,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,5 мл, 31,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. К нему добавляли этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (14) (2,50 г, 10,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 30-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения 46 (4,8 г, 65%) в виде коричневого жидкого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,43 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 10,07 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,99 (шд, J=7,7 Гц, 2Н), 7,92 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,43 (к, J=6,6 Гц, 2Н), 4,31 (шт, J=6,4 Гц, 2Н), 4,23 (шд, J=5,5 Гц, 2Н), 3,04 (шс, 4Н), 2,61 (с, 3Н), 2,58-2,43 (м, 6Н), 1,89 (тд, J=6,6, 13,2 Гц, 2Н), 1,73-1,57 (м, 5Н), 1,33-1,20 (м, 5Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 697,9 [М+Н+]; чистота ~89%.
ПРИМЕР 81
1-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (47)
К перемешанному раствору 46 (2,8 г, 4,021 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (30 мл) добавляли NaOH (2,8 г, мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный реакционный раствор нейтрализовали (рН~7) 1 н. водным раствором HCl (15 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 47 (1,875 г, 82%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,63 (шс, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,36 (шт, J=6,2 Гц, 2Н+ОН), 2,88 (шс, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 2,43 (шс, 4Н), 2,31 (шт, J=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,46 (м, 4Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 565,8 [М+Н+]; чистота ~96%.
ПРИМЕР 82
1-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (48)
К перемешанному раствору 47 (1,875 г, 3,32 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли TBTU (2,135 г, 6,64 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,7 мл, 9,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К нему добавляли хлорид аммония (356 мг, 6,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 4-8% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 48 (1,4 г, 74%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,61 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 10,05 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,66 (шс, 2Н; D2O обменивающийся), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,06-3,02 (м, 4Н), 2,64-2,60 (м, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 1,74-1,61 (м, 7Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 564,3 [М+Н+]; чистота ~95%.
ПРИМЕР 83
2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (49)
К перемешанному раствору 48 (500 мг, 0,88 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) добавляли 1 М водный раствор КОН (8 мл) и перемешивали при 100°С в закрытой пробирке в течение 96 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл); твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 49 (350 мг, 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,18 (с, 1Н), 8,47 (шс, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,37-4,33 (м, 3Н), 3,73-3,70 (м, 2Н), 3,21 (шт, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07-3,03 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 1,89-1,50 (м, 7Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 546,7 [М+Н+]; чистота ~91%.
ПРИМЕР 84
(E)-2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1an)
К перемешанному раствору 49 (150 мг, 0,275 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (47,8 мг, 0,68 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали 10% раствором метанола в дихлорметане (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1an (62 мг, 40%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 10,95 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,21 (с, 1H), 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 4,22 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,43-2,40 (м, 4Н), 2,35-2,27 (м, 2Н), 1,62-1,58 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 561,4 [М+Н+]; чистота ~95%.
СХЕМА 39:
ПРИМЕР 85
2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (50)
К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (49) (200 мг, 0,366 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли SOCl2 (0,1 мл, 1,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 50 (235 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,64 (с, 1Н), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,27-2,97 (м, 7Н), 2,75 (с, 3Н), 2,58-2,54 (м, 4Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,67-1,53 (м, 6Н), 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 564,3 [М+Н+]; чистота ~94%.
ПРИМЕР 86
3-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (51)
К перемешанному раствору 8 (220 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли AgNO3 (266 мг, 1,56 ммоль) и NaI (58,5 мг, 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 50.
Примечание: Такую же реакцию проводили в двух партиях (100 мг + 200 мг), а полученные неочищенные вещества объединяли и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 9 (52 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=m/z 591,4 [М+Н+]; чистота ~97%.
ПРИМЕР 87
(E)-3-(4-(4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (1ао)
К перемешанному раствору 51 (50 мг, 0,084 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (15 мг, 0,211 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (2 мл) и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ао (10 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,93-7,78 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,48 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,29-4,15 (м, 2Н), 3,14-2,77 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,47-2,20 (м, 6Н), 1,86-1,70 (м, 2Н), 1,59 (тд, J=7,3, 14,7 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 606,4 [М+Н+]; чистота ~95,8%.
СХЕМА 40:
ПРИМЕР 88
2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (1ap)
В реакционную пробирку загружали 2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (49) (150 мг, 0,275 ммоль), бензол (2,5 мл) и этиленгликоль (2,5 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли pTSA.H2O (75 мг, 0,399 ммоль) и закрывали реакционную пробирку крышкой. Реакционную смесь погружали в предварительно нагретую масляную баню при 140°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью анализа ТСХ и ЖХМС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением 1ap (50 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,49 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,34 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,26 (шс, 1Н; D2O обменивающийся), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,07 (шс, 4Н), 2,85 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,75-2,58 (м, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 1,84-1,65 (м, 4Н), 1,61 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3Н); ЖХМС (ИЭР)=m/z 518,27, чистота ~95,44%.
СХЕМА 41:
ПРИМЕР 89
(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1aq)
1v (100 мг; 0,164 ммоль) растворяли в бензоле (2 мл) при температуре кипения в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до ~50°С и продували сухим газообразным HCl до начала образования осадка (~5 мин.). После наблюдаемого образования осадка реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 15 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали бензолом (0,5 мл), петролейным эфиром (0,5 мл) и сушили под вакуумом. Твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире (8 мл) и добавляли предварительно охлажденный 2,6 М водный раствор NaOH (~1,0 мл) при 0°С до полного растворения твердого вещества. К нему добавляли насыщенный раствор NH4Cl (~2,0 мл) до образования осадка и в течение 1 минуты возвращали в раствор. Слой диэтилового эфира отделяли, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×8 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта с чистотой по ЖХМС ~66%. Продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18; 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония с ацетонитрилом) с получением 1aq (17,5 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (с, 1Н; D2O обменивающийся), 11,18 (шс, 1Н, D2O обменивающийся), 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,36 (шд, J=9,3 Гц, 1Н), 4,52 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 2,89-2,77 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,28-2,23 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 4Н), 1,65-1,51 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 1Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 605,5 [М+Н+]; чистота ~95%.
ПРИМЕР 90
Анализ ФДЭ5
Цель: Оценка влияния соединений согласно настоящему изобретению на активность фосфодиэстеразы-5 человека, количественно определяемого измерением образования 5'ГМФ из цГМФ с применением фермента ФДЭ5, выделенного из тромбоцитов человека. Последнее проводили в соответствии со способом, описанным в публикации Masaaki I, Nishikawa М, Fujioka М, Miyahara М, IsakaN, Shiku Н, Nakano Т, Cell Signal (1996), 8(8):575-581.
Описание эксперимента: Исследуемое соединение, т.е. соединение согласно настоящему изобретению, эталонное соединение или воду (контроль) добавляли в буфер, содержащий 40 мМ Tris/HCl (рН 7,8), 3 мМ MgCl2, 1,4 мМ DTT, 0,21% BSA, 200 мМ NH4Cl, 1 мкМ цГФ и 0,1 мкКи [3Н]цГМФ. Затем инициировали реакцию посредством добавления фермента и инкубировали смесь в течение 60 минут при 22°С.
Для проведения базовых контрольных измерений фермент не добавляли в реакционную смесь. После инкубации добавляли гранулы SPA. Через 20 минут при 22°С при встряхивании определяли количество [3Н]5'ГМФ с помощью сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard).
Результаты, представленные в таблице 1, выражены как процентное ингибирование от контрольной активности фермента. Эталонное соединение со стандартным ингибированием представляет собой дипиридамол, который испытывали в каждом эксперименте в нескольких концентрациях для построения кривой ингибирования, по которой рассчитывали его значение IC50.
Как показано в таблице 1, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами цГМФ-специфической ФДЭ5 человека.
ПРИМЕР 91
Измерение цГМФ в гладкомышечных клетках легочной артерии человека (hPASMC)
Гладкомышечные клетки легочной артерии человека (hPASMC) приобретали у компании Lonza, Clonetics™ (Lonza, ссылочный номер СС-2581) и выращивали в среде для выращивания гладкомышечных клеток Clonetics™ (Clonetics™ SmGM™-2 с добавлением фактора роста BulletKit™ (Lonza, ссылочный номер СС-3182) при 37°С в 5% СО2. Культуральную среду заменяли каждые 48 часов. Клетки выращивали в культуральных планшетах размером 75 см2.
За 48 часов до начала экспериментов клетки трипсинизировали (трипсиновый набор One ReagentPack™ (СС-5034), Lonza) и помещали в 96-луночные планшеты, покрытые коллагеном I, в количестве 10000 клеток на лунку. За 24 часа до начала экспериментов культуральную среду заменяли на среду со сниженным содержанием сыворотки (0,5% FBS). Непосредственно перед началом экспериментов среду заменяли и инкубировали hPASMC в присутствии соединения 1v согласно настоящему изобретению (в концентрациях 1×10-12М (1 пМ) - 1×10-7М (100 нМ)), соединения 1r согласно настоящему изобретению (в концентрациях 1×10-16 М (0,1 фМ) - 1×10-7 М (100 нМ)), эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила (в концентрациях 1×10-10 М (0,1 нМ) - 1×10-7 М (100 нМ)) или носителя (0,1% ДМСО) в течение 15 или 30 минут.
Измерение внутриклеточного цГМФ проводили с применением системы иммуноферментного анализа цГМФ Amersham (GE Healthcare, RPN226) по инструкциям производителя. Чувствительность анализа составляет 2 фмоль цГМФ на лунку. Вкратце, инкубацию прекращали посредством добавления лизирующего буфера Amersham 1 и оставляли клетки на 10 минут при встряхивании для обеспечения полного лизиса. Затем цГМФ в образцах ацетилировали, используя триэтиламин и уксусный ангидрид, и определяли посредством конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. Твердофазный иммуноферментный анализ основан на конкуренции между ацетилированным цГМФ в лизатах клеточных культур и конъюгатом цГМФ, меченного пероксидазой, за ограниченное количество связывающих сайтов в цГМФ-специфической антисыворотке, иммобилизованной на предварительно покрытом 96-луночном микротитрационном планшете. цГФМ определяли на основании стандартной кривой. Результаты выражали в фмоль цГМФ в 104 клетках как среднее значение +/- СО для 3 независимых экспериментов в трех экземплярах (фиг. 1А, фиг. 1В, фиг. 1С). Неожиданно было обнаружено, что соединения 1v и 1r согласно настоящему изобретению и, в частности, 1r демонстрируют существенно более высокую активность, по сравнению с эталонным ингибитором силденафилом.
ПРИМЕР 92
Исследования изометрического растяжения аортальных колец крыс.
Животные
В целом, использовали 131 самца 11-недельных крыс Спрага-Доули, приобретенных у компании Harland (Барселона). Исследование проводили в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных (1996). Через 1 неделю акклиматизации крыс анестезировали. Достаточно глубокую анестезию определяли по отсутствию реакции сгибающей мышцы лап и рефлекторного движения век. Затем быстро вскрывали грудную клетку с помощью срединного разреза и усыпляли крысу посредством вырезания сердца и обескровливания. Быстро извлекали аорту, не повреждая эндотелий, и помещали в лабораторный стакан, наполненный раствором Кребса, и пропускали 95%O2 / 5% CO2.
Препарирование извлеченных органов
Аортальные кольца крыс: неповрежденный эндотелий
Вкратце, кольца грудной аорты размером 3-4 мм помещали в отдельные инкубаторы органов объемом 5 мл, содержащие раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 5,0, и выдерживали при 37°С, и продували 95% O2 / 5% CO2 (Klein Т, Eltze М, Grebe Т, Hatzelmann А, М (2007). Celecoxib dilates guinea-pig coronaries and rat aortic rings and amplifies NO/cGMP signaling by PDE5 inhibition. Cardiovasc Res 75: 390-7). В солевой раствор добавляли индометацин (1 мкМ).
Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем определяли целостность эндотелия препаратов, проверяя чувствительность к ацетилхолину (ACh, 1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ, в соответствии с 80-90% от его максимального эффекта). Если релаксация напряжения, достигнутого с 300 нМ РЕ, под действием 1 мкМ ACh составляла более 60%, то препарат был годным. Затем годные кольца несколько раз промывали для восстановления напряжения до исходного уровня. После этого препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут, затем вызывали их сокращение следующей однократной концентрацией фенилэфрина (300 нМ).
Аортальные кольца крыс: Механически удаленный эндотелий
В некоторых экспериментах грудную аорту по всей длине функционально обнажали, снимая эндотелиальный слой посредством осторожного выскабливания люминальной поверхности стеклянной палочкой размером 1,5 мм. Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем подтверждали отсутствие эндотелия, проверяя ухудшенную чувствительность к ацетилхолину (1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ). Затем кольца несколько раз промывали для восстановления напряжения до исходного уровня. После этого препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут, затем вызывали их сокращение следующей однократной концентрацией фенилэфрина (300 нМ; ЕС80-90 от его максимального эффекта).
Аортальные кольца крыс: Эндотелиальная дисфункция, обусловленная высоким содержанием глюкозы
Вкратце, кольца грудной аорты размером 3-4 мм помещали в отдельные инкубаторы органов объемом 5 мл, содержащие раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 5,0, выдерживали при 37°С и продували 95% O2 / 5% CO2 [1]. В солевой раствор добавляли индометацин (1 мкМ). Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем определяли эндотелиальную целостность препаратов, проверяя чувствительность к ацетилхолину (1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ). Пригодными были только сосуды с релаксацией напряжения, достигнутого с 300 нМ, под действием 1 мкМ ACh по меньшей мере 60%.
Пригодные кольца несколько раз промывали и уравновешивали для восстановления напряжения до исходного уровня, используя раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 25,0, и выдерживали при 37°С, 95% O2 / 5% CO2. Препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут в растворе Кребса с высоким содержанием глюкозы (25 мМ), затем вызывали сокращение следующей однократной концентрацией РЕ (300 нМ). Протокол эксперимента описан ранее (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K (2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204) с изменениями.
Дизайн - зависимые от концентрации кривые релаксации - обобщенный протокол
В первой группе экспериментов строили кривые зависимости ответа от концентрации (1 пМ - 1 мкМ) для силденафила (контроль), 1r или 1v в препаратах с неповрежденным эндотелием или лишенных эндотелия, в присутствии метилового эфира N-нитро-L-аргинина (L-NAME 100 мкМ) или в растворе Кребса с высоким содержанием глюкозы (25 мМ). Если влияние метилового эфира NG-нитро-L-аргинина (L-NAME) на релаксацию, вызванную экспериментальным и контрольным соединениями (силденафил 1r или 1v), было повышенным, то L-NAME добавляли к препаратам за 30 минут до РЕ. На плато РЕ-индуцированного напряжения в смесь в совокупности добавляли указанные соединения (силденафил, 1r или 1v) (30 минут на одну концентрацию) до достижения максимальной релаксации. Наконец, добавляли нитропруссид натрия (0,1 мМ) для достижения максимальной релаксации артериальных колец.
Степень релаксации (процентные значения как средние значения ±СОС) количественно определяли как процентную релаксацию от напряжения (плато), достигнутого с фенилэфрином.
Лекарства
Соединения растворяли в ДМСО (100%) в концентрациях 10 мМ и хранили в аликвотах при -20°С. Разбавление проводили непосредственно перед каждым экспериментом и поддерживали концентрацию ДМСО на уровне 0,1% во всех инкубациях.
Анализ результатов
Данные представлены как среднее значение ±СОС. Статистических анализ результатов проводили дисперсионным анализом (вариационным анализом), параметрическим или непараметрическим (Крускала-Уоллиса), затем тестом Бонферрони или тестом Данна, по обстоятельствам (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, штат Калифорния, США). Достоверным считали, если Р<0,05. Нелинейную регрессию проводили с помощью GraphPad Software. Результаты выражали относительно контрольного образца с носителем (0,1% ДМСО) для каждой точки измерения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На фиг. 2 представлена зависимая от концентрации релаксация аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ), с неповрежденным эндотелием (фиг. 2А), аортальных колец крыс, предварительно обработанных высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы (фиг. 2В), в присутствии ингибитора синтазы оксида азота L-NAME (фиг. 2С) и в отсутствие эндотелия (фиг. 2D).
С неповрежденным эндотелием (фиг. 2А) соединения 1v и 1r согласно настоящему изобретению являются более действенными и эффективными, чем силденафил. Интересно, что 1v всегда был столь же активным и эффективным, как 1r, даже если способность ингибировать ФДЭ5 соединения 1v была в 40 раз больше, чем для 1r, как показано в таблице 1. Указанные обнаруженные факты могут указывать на то, что во время периода воздействия соединение 1v частично превращалось в 1r, помимо высвобождения NO.
Описано, что предварительная обработка аортальных колец крыс высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы имитирует состояние эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергликемией, вследствие снижения эндотелиальной выработки оксида азота (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai К (2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204). На фиг. 2B показано, что при таких условиях 1v был заметно более действенным и эффективным, чем 1r. В случае последнего более низкая активность и эффективность
наиболее вероятно обусловлена сокращением выработки оксида азота эндотелиальными клетками, приводящим к снижению активации цГМФ, образующего растворимую гуанилатциклазу. Напротив, превосходство соединения 1v, которое содержит дополнительную группу ONO2 в сравнении с 1r, предположительно обусловлено высвобождением NO, сопровождающим ингибирование ФДЭ5. Такие ингибиторы ФДЭ5, высвобождающие NO, двойного фармакологического действия, такие как 1v, предположительно являются весьма предпочтительными для лечения диабетических пациентов. Не ограничиваясь указанной теорией и мнением, полагают, что при попадании в клетку гладкой мышцы аорты 1v подвергается «биоактивации» под действием ферментативных / неферментативных процессов до более эффективного ингибитора ФДЭ5 1r и оксида азота. Оксид азота восстанавливает нарушенную активность растворимой гуанилатциклазы и взаимодействует с ингибитором ФДЭ5 более чем аддитивным образом. Такая концепция подтверждена в условиях, в которых выработка эндотелиального оксида азота заблокирована ингибитором NOS L-NAME (фиг. 2С) или после механического удаления эндотелия (фиг. 2D). По сравнению с неповрежденным эндотелием, активность и эффективность чистого ингибитора ФДЭ5 1r значительно снижена, в то время как NO-высвобождающий ингибитор ФДЭ5 1v был лучшим. На фиг. 3 представлен анализ нелинейной регрессии данных, приведенных на фиг. 2.
Активность (ЕС50), эффективность (Emax) и концентрации, при которых достигнута 40% релаксация, приведены в таблице 2.
На основании ЕС50 и Emax, 1v в сравнении с силденафилом (i) демонстрировал примерно в 17 раз более активную релаксацию аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в экспериментах с неповрежденным эндотелием, (ii) демонстрировал примерно в 95 раз более высокую активность и эффективность для релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в отсутствие эндотелия, (iii) был примерно в 22 раза более активным и более эффективным для релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в присутствии L-NAME, (iv) наиболее важно, демонстрировал примерно в 110 раз более высокую активность и эффективность для вызывания релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), с неповрежденным эндотелием, но предварительно обработанных высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы в течение 60 минут до начала эксперимента. Таким образом, в сравнении с эталонным ингибитором ФДЭ5 силденафилом, NO-высвобождающий ингибитор ФДЭ5 1v согласно настоящему изобретению обеспечивал 40% релаксацию аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), (i) с неповрежденным эндотелием, (ii) без эндотелия, (iii) с L-NAME, (iv) с высокой концентрацией глюкозы, при концентрациях, более низких примерно в 24 раза, >130 раз, 68 раз, 1250 раз, соответственно.
В совокупности, полученные данные являются веским аргументом в пользу нового и патентоспособного предпочтительного подхода двойной фармакологии согласно настоящему изобретению, как показано на примере и предусмотрено для 1v, или соответствующих ингибиторов ФДЭ5, содержащих нитратный сложный эфир, согласно настоящему изобретению, для активации растворимой гуанилатциклазы и ингибирования ФДЭ5. Указанный предпочтительный подход двойной фармакологии превосходит чистые ингибиторы ФДЭ5, в частности, в состояниях эндотелиальной дисфункции и при нарушении эндогенной выработки NO эндотелиальными клетками.
Claims (109)
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-C3алкил;
X представляет собой связь или C1-C3алкилен, необязательно замещенный OH;
R2 представляет собой H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3алкил, CHO, CN, OC(O)-C1-C3алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3алкилен-C(O)OH, OC1-C3алкилен-C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9;
R3 представляет собой C1-C6алкил;
R4 представляет собой C1-C6алкил;
R5 представляет собой SO2NR13R14;
R6 представляет собой H или C1-C3алкил;
R7 представляет собой H, C1-C3алкил, замещенный фенилом;
R8 представляет собой H;
R9 представляет собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный OH;
R13 и R14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1-C4алкил.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой C1-C4алкил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R2 представляет собой C1-C3алкилен, замещенный OH, CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC1-C3алкилен-C(O)OH, OC1-C3алкилен-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3алкил, CHO, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, где указанный R8 представляет собой H и указанный R6 представляет собой H или CH3.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R2 представляет собой C1-C3алкилен, замещенный CN, C(O)OH, C(O)OC1-C3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC1-C3алкилен-C(O)OH, OC1-C3алкилен-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3алкилом, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3алкилом, CHO, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R2 представляет собой CR8=N-OR9, где указанный R8 представляет собой H и где указанный R9 представляет собой H или C1-C3 алкил, необязательно замещенный OH.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R2 представляет собой (E)-CR8=N-OR9, где указанный R8 представляет собой H, где указанный R9 представляет собой H или C1-C3 алкил, необязательно замещенный OH.
9. Соединение по п. 8, где R8 и R9 представляют собой H.
10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1a);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1b);
(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетата (1c);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты (1d);
N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1e);
метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилата (1f);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1g);
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты (1h);
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамида (1i);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j);
6-(1,3-дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1k);
5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1l);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1m);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1n);
(E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1o);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1p);
2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1q);
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r);
этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата (1s);
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамида (1t);
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрила (1u);
(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1x);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1y);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1z);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1aa);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1ab);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1ac);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1ad);
2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ae);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1af);
2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ag);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ah);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ai);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ak);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1al);
(E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1am);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1an);
(E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрата (1ao);
2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1ap); и
(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1aq).
11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r); и
(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v).
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель.
13. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.12 для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что указанный человек или другое млекопитающее представляет собой человека.
15. Применение по п. 13 или 14, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.
17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
18. Способ лечения или предотвращения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему эффективного количества соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или фармацевтической композиции по п.12.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный человек или другое млекопитающее представляет собой человека.
20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
23. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 12 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего.
24. Применение по п. 23 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека.
25. Применение по п. 23 или 24, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.
26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.
27. Применение по п. 26, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии.
28. Соединение формулы IV
где X, R1, R2, R3, R4, R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11.
29. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-11,
включающий:
(a) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV
(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11.
30. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-11,
включающий
(a) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII
(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII
(c) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV
(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11; и
где R’ представляет собой C1-C4 алкил, бензил, 4-алкоксибензил.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15194727.2 | 2015-11-16 | ||
EP15194727 | 2015-11-16 | ||
PCT/EP2016/077720 WO2017085056A1 (en) | 2015-11-16 | 2016-11-15 | 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018111752A RU2018111752A (ru) | 2019-12-18 |
RU2018111752A3 RU2018111752A3 (ru) | 2020-02-18 |
RU2774861C2 true RU2774861C2 (ru) | 2022-06-23 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
WO2001060825A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use |
EP2154139A1 (en) * | 2007-04-26 | 2010-02-17 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic compound |
WO2013164061A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | dedeMERCK PATENT GMBH | Pyrrolotriazinone derivatives |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
WO2001060825A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use |
RU2263676C2 (ru) * | 2000-02-17 | 2005-11-10 | Ск Кемикалз Ко., Лтд. | Производные пирролпиримидинона, способ получения и их применение |
EP2154139A1 (en) * | 2007-04-26 | 2010-02-17 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic compound |
WO2013164061A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | dedeMERCK PATENT GMBH | Pyrrolotriazinone derivatives |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11242347B2 (en) | 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-Ff] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
US11905293B2 (en) | Dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
JP4845076B2 (ja) | ピロロピリミジン誘導体とその製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物。 | |
ES2231667T3 (es) | Inhibidores de la 3',5'-monofosfato de guanosina ciclico fosfodiesterasa. | |
EP3305785B1 (en) | Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
EP2253632B1 (en) | Pyrazolopyramidinone derivatives, their preparation and their use | |
US20220031704A1 (en) | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
RU2774861C2 (ru) | Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение | |
BR112018009805B1 (pt) | Derivados 2-fenil-3,4-di-hidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazinona, seu uso, seus processos de preparação e seus intermediários, e composição farmacêutica | |
WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
KR102670626B1 (ko) | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 | |
CN118063458A (en) | Novel dual mode of action of soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |