RU2018111752A - Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [1,2,4] триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение - Google Patents

Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [1,2,4] триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2018111752A
RU2018111752A RU2018111752A RU2018111752A RU2018111752A RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A RU 2018111752 A RU2018111752 A RU 2018111752A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
sulfonyl
dihydropyrrolo
propyl
ono
Prior art date
Application number
RU2018111752A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2774861C2 (ru
RU2018111752A3 (ru
Inventor
Рето Наэф
Герман ТЕНОР
Original Assignee
Топадур Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Топадур Фарма Аг filed Critical Топадур Фарма Аг
Publication of RU2018111752A publication Critical patent/RU2018111752A/ru
Publication of RU2018111752A3 publication Critical patent/RU2018111752A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2774861C2 publication Critical patent/RU2774861C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Claims (108)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
R1 представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный F, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси;
X представляет собой связь или C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R2 представляет собой Н, ОН, ONO, ONO2, С(O)ОН, С(O)ОС1-С3алкил, СНО, CN, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкил, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкил, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)C1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2;
R3 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил;
R4 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С6иклоалкилом, C1-С6алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил;
R5 представляет собой Н, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 представляет собой Н или C1-С3алкил;
R7 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3алкилом, F;
R8 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, СООС1-С3, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-С3 алкилом;
R12 представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3алкилом, C1-С3алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3алкилен-С(O)ОС1-С3алкилом, ОС1-С3алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкилом;
R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, СООН, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3 галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19 или группой тетразола, которая необязательно замещена C1-С3алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;
R16 представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, NR17R18 или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С1-С4 алкилом;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; С3-С6циклоалкилом.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-С3алкил.
3. Соединение по любому из пп. 1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что R3 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкилом, С2-С4алкенилом.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что R4 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С4алкенил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3алкокси, C1-С3 галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19;
R16 представляет собой Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что
X-R2 представляет собой C1-С3алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, С(O)ОН, С1-С2алкокси, С(O)ОС1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, СНО, ОС(O)Н, OC1-С3алкилен-С(O)ОН, OC1-C3алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3алкилом, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9;
С(O)ОС1-С3алкил, СНО, C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2, где указанный R8 предпочтительно представляет собой Н или СН3, и более предпочтительно указанный R6 представляет собой Н или СН3.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1a);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (1b);
(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетата (1с);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты (1d);
N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1е);
метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилата (1f);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1g);
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты (1h);
2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамида (1i);
2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j);
6-(1,3-дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (1k);
5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1l);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1m);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (1n);
(E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1о);
2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1р);
2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1q);
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r);
этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата (1s);
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамида (1t);
3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрила (1u);
(Е)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w);
(Е)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1х);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1у);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1z);
2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1ab);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1ac);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1ad);
2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1af);
2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ag);
(Е)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ah);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ai);
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ak);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1al);
(E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1am);
(E)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1an);
(E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрата (1ао);
2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (lap); и
(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1aq).
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r); и
(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединения формулы I по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель.
10. Соединение формулы I по любому из пп. 1-8 или фармацевтическая композиция по п. 9, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в способе лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека.
11. Соединение для применения или фармацевтическая композиция для применения по п. 10, отличающаяся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.
12. Соединение формулы IV
Figure 00000002
где X, R1, R2, R3, R4, R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.
13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-8,
Figure 00000003
включающий:
(a) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV
Figure 00000004
(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.
14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-8,
Figure 00000005
включающий
(a) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII
Figure 00000006
(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII
Figure 00000007
(c) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV
Figure 00000008
(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8; и
где R' представляет собой С1-С4 алкил, бензил, 4-алкоксибензил.
15. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-8,
Figure 00000009
включающий превращение соединения формулы IA с получением соединения формулы I
Figure 00000010
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.
RU2018111752A 2015-11-16 2016-11-15 Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение RU2774861C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194727.2 2015-11-16
EP15194727 2015-11-16
PCT/EP2016/077720 WO2017085056A1 (en) 2015-11-16 2016-11-15 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018111752A true RU2018111752A (ru) 2019-12-18
RU2018111752A3 RU2018111752A3 (ru) 2020-02-18
RU2774861C2 RU2774861C2 (ru) 2022-06-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20220169655A1 (en) 2022-06-02
JP6868635B2 (ja) 2021-05-12
ES2912648T3 (es) 2022-05-26
EP3377495A1 (en) 2018-09-26
PL3377495T3 (pl) 2022-05-16
SG11201802710YA (en) 2018-06-28
ZA201802181B (en) 2019-01-30
AU2016355854A1 (en) 2018-05-10
PH12018501041A1 (en) 2019-01-28
RU2018111752A3 (ru) 2020-02-18
US20180312513A1 (en) 2018-11-01
WO2017085056A1 (en) 2017-05-26
US20200239478A1 (en) 2020-07-30
AU2016355854B2 (en) 2021-05-06
CA3001728A1 (en) 2017-05-26
BR112018009805A2 (pt) 2018-11-06
US10570137B2 (en) 2020-02-25
SI3377495T1 (sl) 2022-06-30
CN108290896A (zh) 2018-07-17
HK1257071A1 (zh) 2019-10-11
US11897890B2 (en) 2024-02-13
PH12018501041B1 (en) 2019-01-28
HRP20220475T1 (hr) 2022-05-27
IL259163B (en) 2021-12-01
BR112018009805A8 (pt) 2019-02-26
IL259163A (en) 2018-07-31
MX2018005239A (es) 2019-09-04
US11242347B2 (en) 2022-02-08
EP3377495B1 (en) 2022-03-16
KR20180081535A (ko) 2018-07-16
DK3377495T3 (da) 2022-05-09
RS63158B1 (sr) 2022-05-31
PT3377495T (pt) 2022-05-06
JP2018535259A (ja) 2018-11-29
CN108290896B (zh) 2021-09-28
LT3377495T (lt) 2022-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20220475T1 (hr) Derivati 2-fenil-3,4-dihidropirolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona kao inhibitori fosfodiesteraze i njihova upotreba
RU2002124872A (ru) Производные пирролпиримидинона, способ получения и их применение
RU2352567C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, демонстрирующие защитное от вич-инфекции действие
JP3459659B2 (ja) イミダゾ−縮合の同素環および複素環
JP2005519024A5 (ru)
RU2009117705A (ru) Производные 2-аминокарбонилпиридина
RU2019133200A (ru) Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение
RU2006146632A (ru) Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
RU2009128966A (ru) Новые производные аминопиримидина в качестве ингибиторов plr1
JPH01125371A (ja) ナフチリジン抗菌剤
US9518055B2 (en) Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
RU2008126266A (ru) Производные пептида
JP2009537590A (ja) 四員複素環で置換された置換プテリジン
US20140288094A1 (en) Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
CA2713367A1 (fr) Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1819708A2 (de) Substituierte pteridine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
JP2006503048A5 (ru)
JP5305421B2 (ja) ジアミン誘導体の製造方法
RU2012104244A (ru) Аналоги tofa, применимые при лечении дерматологических расстройств или состояний
US9745282B2 (en) Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors
RU2008129363A (ru) Новые ациклические, замещенные производные фуропиримидина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
WO2016024858A1 (en) Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives
RU2013124993A (ru) Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
KR20150012289A (ko) 항바이러스 활성을 가진 메탄티온 화합물
FR2948369A1 (fr) Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique