ES2912648T3 - Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona como inhibidores de la fosfodiesterasa y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona como inhibidores de la fosfodiesterasa y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3; X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)- alquilo C1-C3, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 o CR8=N-ONO2 R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6; R5 es H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; R6 es H o alquilo C1-C3; R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F; R8 es H, CH3 o C2H5; R9 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1- C3-C(O)Oalquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3; R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; R12 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3- C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3; R13 y R14 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, COOH, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15; R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1- C3, COOR16, NR17R18, C=NR19, o con un grupo tetrazol opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; o un anillo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con F, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, o con un anillo de heteroarilo, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno, y en donde preferentemente dicho anillo heteroarilo se selecciona entre pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, en donde el átomo de nitrógeno está directamente unido a alquilo C1-C4; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2; cicloalquilo C3-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona como inhibidores de la fosfodiesterasa y usos de los mismos
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son útiles en la inhibición de las guanosinas 3',5-monofosfato cíclica fosfodiesterasas (GMPc PDE), y por la presente en particular en la inhibición de la guanosina 3',5-monofosfato cíclica fosfodiesterasa de tipo 5 (GMPc PDE5). Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas, que incluyen la disfunción eréctil masculina (MED), la enfermedad de Alzheimer, la hipertensión arterial pulmonar (PAH), la disfunción endotelial (ED), la hiperplasia prostática benigna (BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), el priapismo, la fibrosis quística, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la diabetes, y en particular para la cicatrización de heridas, en particular la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
Técnica relacionada
Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que catalizan la hidrólisis y, por lo tanto, la degradación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el monofosfato de guanosina cíclica (GMPc) y, por lo tanto, regulan los niveles intracelulares de segundos mensajeros. La inhibición de las PDE conduce a un aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc/GMPc endógeno. Por tanto, la inhibición de la PDE puede mediar en una variedad de mecanismos fisiológicos a diferentes niveles de células y órganos.
La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) hidroliza el monofosfato de guanilato cíclico (GMPc) específicamente a 5' GMP. La inhibición selectiva de PDE5 se validó como un enfoque relevante y las estrategias dirigidas a promover la inhibición de la actividad de PDE5 se aplican como herramientas terapéuticas, en particular, en afecciones neuronales y cardiovasculares. Por otra parte, la introducción de los inhibidores de PDE5 ha revolucionado el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (DEM) (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari Kumar SL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). En el mercado hay varios inhibidores de PDE5 caracterizados especialmente para MED o hipertensión pulmonar (PH), en particular PAH (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, Revista británica de farmacología (2015) 172: 1397-1414; Monica FZ, Murad F, Bian K, OA Biochemistry (2014) 11 de marzo; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent European J Urol (2014) 67: 314-318; y referencias allí citadas). Los ejemplos más destacados de inhibidores de PDE5 son Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil, que se describen, entre otros, por ejemplo, en los documentos WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995'751 y WO 2011/075655.
Además del éxito de los inhibidores de PDE5 conocidos, todavía existe la necesidad de inhibidores de PDE5 adicionales y en particular más potentes y sus composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento terapéutico o profilaxis de enfermedades asociadas con un equilibrio alterado de GMPc. Por otra parte, y en general, todavía existe la necesidad de compuestos y sus composiciones farmacéuticas que sean beneficiosos para su uso en el tratamiento terapéutico o profilaxis de enfermedades asociadas con un equilibrio alterado de GMPc.
Resumen de la invención
Sorprendentemente, hemos encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores muy potentes y selectivos de PDE5. Además, sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos de la presente invención pueden adaptarse para convertirse en inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual que se cree que liberan NO además de su inhibición de PDE 5 de una manera más que aditiva. Se cree que estos inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual son altamente beneficiosos para el tratamiento de pacientes diabéticos. Por otra parte, sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos preferidos de la presente invención muestran incluso una actividad de inhibición de PDE5 significativamente mayor en comparación con los inhibidores de PDE5 conocidos, tal como el sildenafil. Como consecuencia, los nuevos compuestos de pirrolo triazina de la presente invención son útiles en la terapia y profilaxis de enfermedades que se asocian con un equilibrio de GMPc alterado. Debido a la inhibición potente y selectiva de PDE5 exhibida por los compuestos de la presente invención, los niveles de GMPc se elevan, lo que a su vez puede dar lugar a actividades vasodilatadoras, antivasospásticas, antiplaquetarias, antineutrófilos, natriuréticas y diuréticas beneficiosas. Además, la adaptación de los compuestos de la invención a inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual permite la liberación de óxido nítrico para activar la guanilato ciclasa soluble, así como también la inhibición de PDE 5 de una manera más que aditiva. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas donde se produce una alteración del equilibrio del GMPc y/o se cree que la inhibición de PDE5 es beneficiosa. Algunas de las áreas terapéuticas preferidas son la cicatrización de heridas, en particular la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, el Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar y la insuficiencia cardíaca crónica
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
Figure imgf000003_0001
o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Ri es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci -C3;
X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con ONO, O n 0 2, CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Cr C3-C(O)OH, O alquileno Ci-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, CR8=N-OR9; C(O)Oalquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NR1oR11, CR8=NR12 o CR8=N-ONO2
R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6;
R5 es H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 es H o alquilo C1-C3 ;
R7 es H, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F;
R8 es H, CH3 o C2H5;
R9 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, Oalquileno C 1 -C 3 -C (O )O h , Oalquileno C1-C3-C(O)Oalquilo C1-C3, Oalquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, s(Oo-2)alquilo C1-C3;
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, Oalquileno C1-C3-C(O)OH, Oalquileno C1-C3-C(O)Oalquilo C1-C3, Oalquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R12 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2. CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3 , C(O)N(R6)OR7, Oalquileno C1-C3-C(O)OH, Oalquileno C1-C3-C(O)Oalquilo C1-C3, Oalquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3;
R13 y R14 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. COOH, alcoxi C1-C3 , cicloalquilo C3-C6; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15;
R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19, o con un grupo tetrazol opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; o un anillo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con F, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno;
R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, o con un anillo de heteroarilo, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno, y en donde preferentemente dicho anillo heteroarilo se selecciona de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, en donde el átomo de nitrógeno está directamente unido a alquilo C1-C4;
R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2; cicloalquilo C3-C6.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la invención de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un humano. Preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica; en donde, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la diabetes, la hipertensión arterial pulmonar, la disfunción eréctil masculina, y en donde, de nuevo más preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000004_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 se definen como para el compuesto de fórmula I.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000004_0002
en donde dicho proceso comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula II con un derivado del ácido benzoico de fórmula III en un solvente aprótico o prótico para generar un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
(b) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde dicho proceso comprende
(a) la reacción de un compuesto de fórmula VI con un derivado de cloruro de benzoilo de fórmula VIA para generar un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000005_0002
(b) la hidrólisis del compuesto de éster de fórmula VII a un derivado ácido de fórmula VIII
Figure imgf000006_0001
(c) la aminación de dicho compuesto de fórmula VIII para rendir un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000006_0002
(a) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I; y
en donde R' es alquilo C1-C4, bencilo, 4-alcoxibencilo.
Aspectos y modalidades adicionales de la presente invención se harán evidentes a medida que continúe esta descripción.
Descripción de las figuras
Figura 1: Mediciones dependientes de la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (GMPc) en células musculares lisas de la arteria pulmonar humana (hPASMC) incubadas en presencia de los compuestos de las invenciones o del inhibidor de PDE5 de referencia, el sildenafil.
Figura 1A: Medición dependiente de la concentración de GMPc en hPASMC incubadas durante 15 minutos en presencia del compuesto de la invención 1ren concentraciones de 1x10-16 M (0,1 fM) - 1x10-7 M (100 nM).
Figura 1B: Medición dependiente de la concentración de GMPc en hPASMC incubadas durante 30 minutos en presencia del compuesto de la invención 1v en concentraciones de 1x10-12 M (1 pM) - 1x10-7 M (100 nM).
Figura 1C: Medición dependiente de la concentración de GMPc en hPASMC incubadas durante 15 minutos en presencia del inhibidor de PDE5 de referencia, sildenafil, en concentraciones de 1x10-10 M (0,1 nM) - 1x10-7 M (100 nM).
Relajación dependiente de la concentración por 1v, 1r, sildenafil de anillos aórticos de rata precontraídos por fenilefrina con endotelio intacto (Figura 2A), expuestos a 25 mM de glucosa durante 1h (Figura 2B), en presencia de L-NAME (100 ^M) (Figura 2C), seguido de la eliminación mecánica del endotelio intacto (Figura 2D). Los resultados se representan como la media ± SEM de 16-20 preparaciones.
Figura 3: Regresión no lineal (Graph Pad Prism 7,01) de la relajación dependiente de la concentración por lv, 1r, sildenafil de anillos aórticos de rata precontraídos por fenilefrina con endotelio intacto (Figura 3A), expuestos a 25 mM de glucosa durante 1h (Figura 3B), en presencia de L-NAME (100 ^M) (Figura 3C), seguido de la eliminación mecánica del endotelio intacto (Figura 3D) representado en la Figura 2. Los resultados se muestran como la media ± SEM de 16-20 preparaciones. La línea punteada indica el nivel de inhibición del 40 %.
Descripción detallada de la invención
A menos que se definan de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Sorprendentemente, hemos encontrado que los compuestos de fórmula I de la presente invención son inhibidores muy potentes y selectivos de PDE5. Además, sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos de la presente invención pueden adaptarse para convertirse en inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual que se cree que liberan NO además de su inhibición de PDE 5 de una manera más que aditiva. Por otra parte, los compuestos preferidos de la presente invención muestran incluso una actividad de inhibición de PDE5 significativamente mayor en comparación con los inhibidores de PDE5 conocidos, tal como el sildenafil.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
Figure imgf000007_0001
o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Ri es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci -C3;
X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con o No , O n 0 2 , CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Cr C3-C(O)OH, O alquileno Ci-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NR1oRn , CR8=NR12 o CR8=N-ONO2;
R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6;
R5 es H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 es H o alquilo C1-C3;
R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F;
R8 es H, CH3 o C2H5;
R9 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3;
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno Cr C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)oR 7, S(O0-2)alquilo C1-C3 ; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R12 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2. CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C 1 - C 3 -C ( o )o alquilo C1-C3 , O alquileno C 1 - C 3 -C (O )N (R 6 )O r 7 , S(O0-2)alquilo C1-C3;
R13 y R14 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. COOH, alcoxi C1-C3 , cicloalquilo C3-C6; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15;
R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19, o con un grupo tetrazol opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; o un anillo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con F, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno;
R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, o con un anillo de heteroarilo, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno, y en donde preferentemente dicho anillo heteroarilo se selecciona de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, en donde el átomo de nitrógeno está directamente unido a alquilo C1-C4;
R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2; cicloalquilo C3-C6.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
Figure imgf000008_0001
o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Ri es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3;
X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Cr C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NR1oR11, CR8=NR12 o CR8=N-ONO2;
R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6;
R5 es H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 es H o alquilo C1-C3 ;
R7 es H, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F;
R8 es H, CH3 o C2H5;
R9 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2. CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3;
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R12 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2. CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C 1 - C 3 -C ( o )o alquilo C1-C3 , O alquileno C 1 - C 3 -C (O )N (R 6 ) 0 r 7 , S(O0-2)alquilo C1-C3;
R13 y R14 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. COOH, alcoxi C1-C3 , cicloalquilo C3-C6; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15;
R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2 , alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19, o con un grupo tetrazol opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; o un anillo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con F, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno;
R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2 , NR17R18, o con un anillo de heteroarilo, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno, y en donde preferentemente dicho anillo heteroarilo se selecciona de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, en donde el átomo de nitrógeno está directamente unido a alquilo C1-C4;
R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2; cicloalquilo C3-C6;
para su uso como un medicamento.
Cada fracción de alquilo, ya sea sola o como parte de un grupo más grande tal como alcoxi o alquileno, es una cadena lineal o ramificada y es preferentemente alquilo C1-C6, con mayor preferencia alquilo C1-C3. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n -propilo, prop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, 2-metil-prop-1-ilo o 2-metil-prop-2-ilo. Los ejemplos de un alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentoxi, neo-pentoxi, nhexoxi. Como se describe en el presente documento, alcoxi puede incluir sustituyentes adicionales, tales como átomos de halógeno, que conducen a fracciones de haloalcoxi.
Cada fracción de alquileno es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- o -CH(CH2CH3)-.
Cada fracción de cicloalquilo puede estar en forma monocíclica o bicíclica, típica y preferentemente en forma monocíclica, y preferentemente contiene de 3 a 8 átomos de carbono, con mayor preferencia de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
Cada fracción de alquenilo, ya sea sola o como parte de un grupo más grande, como alqueniloxi o alquenileno, es una cadena lineal o ramificada y es preferentemente un alquenilo C2-C6, con mayor preferencia un alquenilo C2-C4. Cada fracción puede ser de configuración (E)- o (Z)-. Los ejemplos incluyen vinilo y alilo. Un compuesto de la presente invención que comprende una fracción de alquenilo, por lo tanto, puede incluir, si aplica, ya sea dicho compuesto con dicha fracción de alquenilo en su configuración (E)-, dicho compuesto con dicha fracción de alquenilo en su configuración (Z)- y mezclas de los mismos en cualquier relación.
Cada fracción de alquinilo, ya sea sola o como parte de un grupo más grande tal como el alquiniloxi, es una cadena lineal o ramificada y es preferentemente alquinilo C2-C6, con mayor preferencia alquinilo C2-C4. Los ejemplos son etinilo y propargilo.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Cada fracción de haloalquilo, ya sea sola o como parte de un grupo más grande, tal como haloalcoxi, es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo y 2,2,2-trifluoro-etilo.
El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo. Dichos anillos no contienen átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes o átomos de oxígeno y azufre adyacentes dentro del anillo. Los ejemplos preferidos son aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, tetrahidrofurano, dioxano, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, y más preferidos son aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo, y preferentemente hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo. Los anillos heteroarilo no contienen átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes o átomos de oxígeno y azufre adyacentes dentro del anillo. Los ejemplos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tetrazol, furano y tiofenilo, y más preferidos son pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol.
Cuando se dice que un grupo está opcionalmente sustituido, preferentemente hay opcionalmente 1-5 sustituyentes, con mayor preferencia opcionalmente 1-3 sustituyentes, de nuevo con mayor preferencia opcionalmente 1 o 2 sustituyentes. Cuando se dice que un grupo está opcionalmente sustituido, y cuando hay más que un sustituyente para dicha sustitución opcional de dicho grupo, dichos más que un sustituyente, pueden ser iguales o diferentes. Determinados compuestos de fórmula I de la presente invención pueden contener uno o dos o más centros de quiralidad y dichos compuestos pueden proporcionarse como enantiómeros puros o diastereoisómeros puros, así como también mezclas de los mismos en cualquier relación. Los compuestos de la invención también incluyen todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I también pueden estar solvatados, especialmente hidratados, que también se incluyen en los compuestos de fórmula I. La solvatación y la hidratación pueden tener lugar durante el proceso de preparación.
Como consecuencia, los compuestos de la presente invención y, por tanto, los compuestos de fórmula I incluyen estereoisómeros, isómeros geométricos y tautómeros. Además, los compuestos de la presente invención y, por lo tanto, los compuestos de fórmula I incluyen solvatos o hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos o hidratos de las sales de los mismos.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En particular, el término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención, en particular las sales de adición de ácidos. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico, o sales de ácidos orgánicos, tales como el ácido metano-sulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido láctico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido cítrico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido maleico y el ácido salicílico. Ejemplos adicionales de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales de amonio o sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilendiamina, lisina, hidróxido de colina, meglumina, morfolina o sales de arginina. Ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen el clorhidrato, el hidrobromuro, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el fosfato de hidrógeno, el nitrato, el acetato, el benzoato, el succinato, el fumarato, el maleato, el lactato, el citrato, el bencenosulfonato, el ptoluenosulfonato o similares.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua.
En una modalidad preferida de la presente invención, R1 es alquilo C1-C3. En una modalidad más preferida, R1 es
CH3 o C2H5, y de nuevo, más preferentemente R1 es CH3.
En otra modalidad preferida, R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4. En una modalidad más preferida, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4. En una modalidad más preferida, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2 o cicloalquilo C3-C5. En una modalidad más preferida, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2 o cicloalquilo C3-C5. En una modalidad más preferida, R3 es alquilo
C1-C6, preferentemente R3 es alquilo C1-C4. En una modalidad muy preferida, R3 es n-propilo.
En otra modalidad preferida, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C4. En una modalidad más preferida, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con
ONO, ONO2. alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C5. En una modalidad más preferida, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2 o alcoxi C1-C6. En una modalidad más preferida, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2 o alcoxi C1-C6. En una modalidad más preferida, R4 representa alquilo C1-C6, preferentemente alquilo C1-C4, de nuevo preferentemente R4 representa etilo o n-propilo.
En una modalidad más preferida, dicho R1 es alquilo C1-C3; R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4; y R4 es alquilo C1-C4 opci cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, F, O n o , ONO2; alquenilo C2-C4.
En una modalidad más preferida, dicho R1 es CH3 o C2H5, preferentemente R1 es CH3; R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2 o cicloalquilo C3-C5, preferentemente R3 es n-propilo; y R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2 o cicloalquilo C3-C5, preferentemente R4 es etilo o n-propilo.
En una modalidad más preferida, dichos R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15; R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2. Preferentemente R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo
C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, 0 NO2.
Preferentemente R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2.
En una modalidad más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; dichos R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano y
3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15; R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; dicho R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2.
En una modalidad más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 son cada uno independientemente H o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15;
dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, O N o , ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; dicho R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2;
En una modalidad más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15; dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; dicho R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2.
En una modalidad más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15; dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2; dicho R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2.
En una modalidad más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15; dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2; dicho R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2.
En una modalidad mucho más preferida, dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de piperidina y piperazina opcionalmente sustituida con R15; dicho R15 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH u ONO2.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con ONO, ONO2. CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(0)N(Ra)0R7, CHO, OC(O)H, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)N(Ra)OR7, OC(O)-alquilo C-C3, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(0)N(Ra)0R7, S(0o-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, C R 8= N -N R 1oR h , CR8=NR12 o C R 8= N -O n O 2, en donde más preferentemente, dicho R6 es H o CH3, y dicho R8 es H o CH3.
En una modalidad más preferida, R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico seleccionado de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,ü]octano, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F. En una modalidad más preferida, R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico seleccionado de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3. En una modalidad más preferida, dicho R9 es H, alquilo C1-C3 sustituido con OH, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3. En una modalidad más preferida, dicho R9 es H, alquilo C1-C3 sustituido con OH, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7.
En una modalidad más preferida, dichos R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3. En una modalidad más preferida dichos R 10 y R 11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con o H, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(Ra)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Cr C3-C(0)0H, O alquileno C1-C3-C(O)N(Ra)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(Ra)OR7, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(0)N(Ra)0R7, S(Oo-2)alquilo C1-C3, CR8=N-0 R9, C R 8= N -N R 1oR h , CR8=NR12 o C R 8= N -o N o 2. En donde más preferentemente, dicho R6 es H o CH3; dicho R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico seleccionado de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3; dicho R8 es H o CH3; dicho R9 es H, alquilo C1-C3 sustituido con OH, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(0)N(R6)0R7, O alquileno C1-C3-C(0)0H, O alquileno C1-C3-C(0)0 alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(0)N(Ra;)0R7.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(0)N(Ra)0R7, CHO, 0C(O)H, O alquileno C1-C3-C(0)0H, O alquileno C1-C3-C(0)N(Ra)0R7, OC(O)-alquilo C1-C3, C(0)N(Ra)0R7, CR8=N-0R9; C (0)0 alquilo C1-C3, CHO, C(0)N(Ra)0R7, S(0o-2)alquilo C1-C3, CR8=N-0 R9, C R 8= N -N R 1oR h , en donde más preferentemente, dicho R6 es H o CH3; dicho R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico seleccionado de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3; dicho R8 es H o CH3; dicho Rg es H, alquilo C1-C3 sustituido con OH, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(Rg)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7; dichos R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, s(Oo-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(Rg)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Cr C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)N(Rg)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-ORg; C(O)O alquilo C1-C3, C h O, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-ORg, en donde más preferentemente, dicho R6 es H o CH3; dicho R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico seleccionado de pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3; dicho R8 es H o CH3; dicho Rg es H, alquilo C1-C3 sustituido con OH, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa CR8=N-ORg, preferentemente (E)- CR8=N-ORg, en donde dicho R8 es H o CH3, preferentemente en donde dicho R8 es H, y en donde dicho Rg es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con O h o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH.
En una modalidad mucho más preferida, dicho X-R2 representa CH=N-ORg, preferentemente (E)- CH=NORg, en donde dicho Rg es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH o CN, y en donde preferentemente dicho Rg es H o alquilo C1-C3 sustituido con OH o CN; y en donde, más preferentemente dicho Rg es H o alquilo C1-C3 sustituido con OH.
Sin estar ligado a esta teoría, se cree que la funcionalización del grupo R2 y, por lo tanto, del grupo X-R2, permite una mayor interacción con la enzima PDE5 y, por lo tanto, un aumento del efecto de inhibición. En particular, R2 con una funcionalidad oxima, y por la presente en particular con una transgeometría de la funcionalidad oxima se encontró que es altamente beneficioso.
En una modalidad más preferida, dicho R1 es alquilo C1-C3; dicho R2 es CH=N-ORg; preferentemente (E)-CH=N-ORg, en donde dicho Rg es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH; R3 es alquilo C1-C6; dicho R4 es alcoxi C1-C6; dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 son cada uno independientemente H o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15; en donde dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18,C=NR1g; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; dicho R1g es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2.
En una modalidad más preferida, dicho R1 es alquilo C1-C3; dicho R2 es CH=N-ORg; preferentemente (E)-CH=N-ORg, en donde dicho Rg es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH o CN; R3 es alquilo C1-C6; dicho R4 es alcoxi C1-C6; dicho R5 es SO2NR13R14, en donde R13 y R14 son cada uno independientemente H o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado de imidazol, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina opcionalmente sustituida con R15; en donde dicho R15 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2. alcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR1g; R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2; dichos R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; dicho R1g es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2.
Modalidades adicionales muy preferidas de la presente invención están representadas por compuestos individuales de fórmula I o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, en otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I se selecciona de (E)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000013_0001
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetM)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000013_0002
acetato de (2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metilo
Figure imgf000013_0003
ácido 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxílico
Figure imgf000013_0004
N-(benciloxi)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida
Figure imgf000013_0005
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000013_0006
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-N-hidroxi-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1- f] 1,2,4]triazina-6-carboxamida
Figure imgf000014_0001
ácido 2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metM-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acético
Figure imgf000014_0002
2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)-N-hidroxi-N-metilacetamida
Figure imgf000014_0003
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído
Figure imgf000014_0004
6-(1,3-dihidroxipropil)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000014_0005
5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído
Figure imgf000015_0001
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído
Figure imgf000015_0002
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000015_0003
(£)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído O-metiloxima
Figure imgf000015_0004
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído
Figure imgf000016_0001
nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-2-N)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000016_0002
(£)-2-(5-((4-(2-hidroxietN)piperidin-1-N)sulfonil)-2-propoxifeml)-5-metN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000016_0003
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato de etilo
Figure imgf000016_0004
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-dihidroxipropanamida
Figure imgf000017_0001
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanonitrilo
Figure imgf000017_0002
nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000017_0003
2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído
Figure imgf000017_0004
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfoml)fenN)-5-metN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000017_0005
2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima
Figure imgf000018_0001
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-h¡droxietil)piperazin-l-il)sulfoml)feml)-5-metil-4-oxo-/-propil-3,4-dihidrop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-^-hidroxietil) oxima
Figure imgf000018_0002
2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído
Figure imgf000018_0003
(£)-2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfoml)feml)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]triaz¡na-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000018_0004
(£)-2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfoml)feml)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]triaz¡na-6-carbaldehído O-metiloxima
Figure imgf000018_0005
(£)-2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfoml)feml)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]triaz¡na-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima
Figure imgf000018_0006
nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000019_0001
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000019_0002
nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000019_0003
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-((hidroxiimino)metil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000019_0004
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((metoxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000019_0005
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-(((2-hidroxietoxi)imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo
Figure imgf000020_0001
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-N)sulfoml)fenN)-5-metN-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000020_0002
nitrato de (E)-2-(1-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000020_0003
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(3-hidroxipropN)piperazin-1-N)sulfoml)fenN)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima
Figure imgf000020_0004
nitrato de (E)-3-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)propilo
Figure imgf000020_0005
2-(2-etoxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000021_0001
(Z)-nitrato de 2-(1 -((3-(6-((hidroxMmino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propM-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000021_0002
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I se selecciona de (£)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r); y nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1v).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-N)sulfonN)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (£)-2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1v).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1a).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1o).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es 3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato de etilo (1s). En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es 3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-dihidroxipropanamida (1t).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es 3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanonitrilo (1u).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima (1z).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1ab).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima (1ad). En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima (1ad). En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ae).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1af).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-((hidroxiimino)metil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ah). En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-(((2-hidroxietoxi)imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ak).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1al).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (E)-2-(1-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1am).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1an).
En otra modalidad muy preferida, dicho compuesto de fórmula I es nitrato de (E)-3-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)propilo (1ao).
Se demostró que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE específica de GMPc. Además, se encontró que los compuestos de la presente invención pueden adaptarse para convertirse en inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual que se cree que liberan No además de su inhibición de PDE 5 de una manera más que aditiva. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son de interés para su uso en terapia, específicamente para el tratamiento de una variedad de condiciones donde se cree que la inhibición de la PDE específica de GMPc es beneficiosa.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la invención de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende exactamente un compuesto de la invención de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes o portadores farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como producto farmacéutico. De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento para animales.
Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de la presente invención son inhibidores muy potentes y selectivos de PDE5. Además, sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos de la presente invención pueden adaptarse para convertirse en inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual que se cree que liberan NO además de su inhibición de PDE 5 de una manera más que aditiva. Por otra parte, sorprendentemente se encontró que los compuestos preferidos de la presente invención muestran incluso una actividad de inhibición de PDE5 significativamente mayor en comparación con los inhibidores de PDE5 conocidos, tal como el sildenafil. Como consecuencia, los nuevos compuestos de pirrolo triazina de la presente invención son útiles en la terapia y profilaxis de enfermedades que se asocian con un equilibrio de GMPc alterado. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 5 específica de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (PDE5 específica de GMPc) y por lo tanto tienen utilidad en diversas áreas terapéuticas donde se cree que tal inhibición es beneficiosa. Algunas de las áreas terapéuticas preferidas son la cicatrización de heridas, en particular la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, el Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar y la insuficiencia cardíaca crónica
Como consecuencia de la inhibición selectiva de PDE5 exhibida por los compuestos de la presente invención, se espera que los niveles de GMPc sean elevados, lo que a su vez puede dar lugar a actividades beneficiosas antiplaquetarias, antiespásticas, vasodilatadoras actividades natriuréticas y diuréticas, así como también la potenciación de los efectos del factor relajante derivado del endotelio (EDRF), el óxido nítrico (NO), los nitrovasodilatadores, el factor natriurético auricular (ANF), el péptido natriurético cerebral (BNP), el péptido natriurético tipo C (CNP) y los agentes relajantes dependientes del endotelio, tal como la bradiquinina, la acetilcolina y el 5-HT-i. Los compuestos de la fórmula I tienen, por tanto, utilidad en el tratamiento de un número de trastornos, que incluyen la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal), la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo posangioplastia coronaria transluminal percutánea), la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la diabetes, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la cicatrización de heridas, en particular la cicatrización crónica, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar y la insuficiencia cardíaca crónica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un humano. Preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, la diabetes, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica; en donde, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
Se divulga, además un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad mediante la inhibición de PDE-5 en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano. Se divulga, además un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afección médica en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, en donde para dicha afección médica se desea la inhibición de PDE5.
Se divulga, además un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediante la inhibición de PDE-5 en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano. Se divulga, además un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad aliviada mediante la inhibición de PDE-5 en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano. Se divulga, además un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, en donde para dicha afección médica se desea la inhibición de PDE5.
Se divulga, además un método para tratar o prevenir una enfermedad mediante la inhibición de PDE-5 en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano o dicho mamífero no humano, preferentemente a dicho ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se divulga, además un método para tratar o prevenir una enfermedad aliviada mediante la inhibición de PDE-5 en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano o dicho mamífero no humano, preferentemente a dicho ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se divulga, además un método para tratar una condición médica en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, en donde para dicha condición médica se desea la inhibición de PDE5, que comprende administrar a dicho ser humano o dicho mamífero no humano, preferentemente a dicho ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad preferida de la presente invención, dicha enfermedad o dicha afección médica se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica, en donde preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto adicional de la presente invención un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica, en donde preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización crónica, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica, en donde preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la diabetes, la pérdida del cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica, en donde preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética en un ser humano o en un mamífero no humano, preferentemente en un ser humano, dicho método comprende administrar a dicho ser humano o dicho mamífero no humano, preferentemente a dicho ser humano, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
En una modalidad muy preferida de la presente invención, dicha enfermedad o dicha afección médica se selecciona de la cicatrización de heridas, preferentemente la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético y la úlcera de la pierna.
Las heridas cutáneas crónicas que no cicatrizan, tal como en la diabetes mellitus, se rigen por complejos mecanismos de la enfermedad que incluyen la alteración de la angiogénesis, la microcirculación defectuosa y la disfunción endotelial. La úlcera del pie diabético y las heridas crónicas son una fuente importante de morbilidad y una de las causas principales de hospitalización en los pacientes diabéticos. Afectan al 15 % de los pacientes con diabetes (275 millones) y suponen una enorme carga para los pacientes y los contribuyentes (12 000 millones de dólares / año). 3-4 % de todos los pacientes diabéticos sufrirán amputaciones de miembros inferiores cada año. Puede esperarse que los inhibidores de PDE5 ultrapotentes o los compuestos que integran la inhibición altamente potente de PDE5 y la activación de la guanilato ciclasa soluble dependiente del óxido nítrico, como los de la presente invención, aceleren la cicatrización de las heridas.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", " trata", "tratado" o " tratar" se refieren a la profilaxis y/o a la terapia. En una modalidad, los términos "tratamiento", " trata", "tratado" o " tratar" se refieren a un tratamiento terapéutico. En otra modalidad, los términos "tratamiento", " trata", "tratado" o " tratar" se refieren a un tratamiento profiláctico. Preferentemente, los resultados clínicos beneficiosos o deseados de dicho tratamiento incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad o la afección médica, la estabilización (es decir, el no empeoramiento) del estado de la enfermedad o afección médica, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad o afección médica, la mejora o paliación del estado de la enfermedad o afección médica.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad necesaria o suficiente para realizar un efecto biológico deseado Preferentemente, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección médica o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección médica o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección médica o trastorno particular descrito en el presente documento. Una cantidad eficaz del compuesto de la invención de fórmula I, o de dicha composición farmacéutica, sería la cantidad que logra este resultado seleccionado, y dicha cantidad puede determinarse de forma rutinaria por un experto en la técnica. Además, preferentemente, el término "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad necesaria o suficiente para ser eficaz para aumentar la inhibición de PDE5, típica y preferentemente como se determina en el Ejemplo 64, o para aumentar la formación de GMPc, típica y preferentemente como se determina en el Ejemplo 65. La cantidad eficaz puede variar en dependencia de la composición particular que se administre y del tamaño del sujeto. Un experto en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de una composición particular de la presente invención sin necesidad de experimentación excesiva.
El término "mamífero", como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, seres humanos, ratones, ratas, cobayas, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos y ovejas. El término "mamífero", como se usa en el presente documento, se refiere preferentemente a los seres humanos.
Los compuestos de fórmula I y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, bucal, sublingual, rectal, vaginal, nasal, tópica o parenteral, lo que constituye otro aspecto de la presente invención.
Se divulga, además un compuesto de la fórmula II:
Figure imgf000026_0001
en donde Ri, R2, R3 se definen como para el compuesto de fórmula I.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000026_0002
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 se definen como para el compuesto de fórmula I.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000026_0003
en donde dicho proceso comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula II con un derivado del ácido benzoico de fórmula III en un solvente aprótico o prótico para generar un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000026_0004
(b) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
en donde X, Ri, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde dicho proceso comprende
(a) la reacción de un compuesto de fórmula VI con un derivado de cloruro de benzoilo de fórmula VIA para generar un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000027_0001
(b) la hidrólisis del compuesto de éster de fórmula VII a un derivado ácido de fórmula VIII
Figure imgf000027_0002
(c) la aminación de dicho compuesto de fórmula VIII para rendir un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000027_0003
(d) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I; y
en donde R' es alquilo C1-C4, bencilo, 4-alcoxibencilo.
Se divulga, además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde dicho proceso comprende la conversión del compuesto de fórmula IA para rendir el compuesto de fórmula I.
Figure imgf000028_0001
en donde X, Ri, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante el siguiente ESQUEMA 1 de reacción y el ESQUEMA 2 de reacción. Estos esquemas representan la síntesis de compuestos genéricos de fórmula I y forman parte de la presente invención.
Figure imgf000028_0002
Por lo tanto, un proceso para preparar compuestos de fórmula I implica la síntesis del intermedio II que es un precursor del compuesto de fórmula IV que actúa como precursor de otros compuestos de fórmula I. El compuesto de fórmula IV se sintetiza alternativamente como se muestra en el ESQUEMA 2, a partir del compuesto de fórmula V, que subsecuentemente se convierte en el compuesto de fórmula VI, seguido del compuesto VII y VIII; el ESQUEMA 2 por lo tanto forma una vía alternativa para la síntesis del compuesto dela invención de fórmula I.
El compuesto de fórmula II reacciona con un derivado de ácido benzoico de fórmula III en un solvente aprótico o prótico, seleccionado del grupo que comprende DMF, acetonitrilo, dialquiléter, hidrocarburos clorados. La reacción se realiza en presencia de un reactivo de condensación como, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforoxi, reactivos de carbodiimida como DCC, EDC o DCI, HBTU en presencia o ausencia de bases para generar un compuesto de fórmula IV, que experimenta una ciclación reductora en la presencia de bases como hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio en solventes como butanol, polietilenglicol, DMF para generar el compuesto de fórmula IA. El compuesto IA bajo diversas condiciones de reacción se convierte en compuestos del tipo I.
Figure imgf000029_0001
En donde R' típica y preferentemente comprende: alquilo C1-C4, bencilo, 4-alcoxibencilo. La secuencia de reacción alternativa mencionada más arriba puede representarse esquemáticamente como sigue, en donde las sustituciones R' son como se definen más arriba y R1 es típica y preferentemente metilo, R2 es típica y preferentemente formilo; R3 es típica y preferentemente propilo, R4 es típica y preferentemente propoxi, R5 es típica y preferentemente hidrógeno.
Para la conversión del compuesto de fórmula V a VI, puede emplearse cualquier reactivo de aminación como NH4OH / NaOCl o similares. La reacción se realiza en presencia de una base, opcionalmente bajo condiciones de transferencia de fase mediante el uso de un catalizador de transferencia de fase. La base que puede emplearse es NaOH, KOH, terc-butóxido de potasio o similares. Los catalizadores de transferencia de fase que pueden emplearse para este propósito son cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltricaprilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio o similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de agua y otro solvente que se selecciona típica y preferentemente de solventes de hidrocarburos clorados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, solventes de éter como éter dietílico, éter butílico terciario o similares; la reacción se realiza preferentemente en un intervalo de temperaturas de -20 a 30 °C.
El producto aminado de fórmula VI así obtenido reacciona con compuestos de ácido benzoico activado adecuados, preferentemente cloruro de ácido benzoico. La reacción se realiza en presencia de aminas adecuadas, la amina terciaria como la diisopropiletilamina es la más preferible. La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente de hidrocarburo cíclico aprótico o de halohidrocarburos, en donde el tolueno y el cloruro de metileno son los más preferibles. La reacción se realiza típica y preferentemente en un intervalo de temperaturas de -20 a 30 °C. La fracción éster del compuesto de VII se hidroliza en presencia de hidróxidos alcalinos como NaOH, LiOH, KOH y la reacción puede realizarse en agua, alcoholes como etanol, propanol, n-butanol o similares, éteres cíclicos como tetrahidrofurano.
La aminación del compuesto de fórmula VIII puede llevarse a cabo mediante cualquier reactivo de aminación, en donde puede emplearse cualquier sal de amonio, NH4Cl o NH4OAc son los más preferibles. La reacción se realiza en presencia de un reactivo de condensación como cloruro de tionilo, cloruro de fosforoxi, reactivos de carbodiimida como DCC, EDC o DCI, en donde el HBTU es el más preferido. Los solventes que pueden emplearse son solventes apróticos como amidas, éteres e hidrocarburos como dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno. La reacción se realiza típica y preferentemente en un intervalo de temperaturas de -20 a 30 °C. Por lo tanto, el compuesto IV obtenido se convierte en I por ciclación a la triazina. La ciclación puede llevarse a cabo en presencia de bases fuertes como el terc-butóxido de potasio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de solventes como los alcoholes, en donde el solvente alcohólico preferido es butanol terciario o PEG 400 o solventes de poliéter similares. El intervalo de la temperatura de la reacción puede estar entre 120 - 160 °C.
El intermedio II del ESQUEMA 1, en donde R2 es formilo, es una modalidad preferida de la presente invención. Por lo tanto, por ejemplo, un proceso específico para preparar uno de los compuestos del grupo de compuestos II, de fórmula 2a comprende tratar el 3-oxobutanoato de etilo con ácido acético/nitrito de sodio para generar una oxima (Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo (5a) por nitrosación del grupo metileno activo.
El compuesto 5a por condensación con (E)-hex-2-enal seguido de ciclación rinde un derivado de pirrol, 4-formil-1-hidroxi-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6a), que en la reducción de zinc/ácido acético rinde 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7 a)
El compuesto de carboxilato 7a se derivatizó a la amida 8a correspondiente que subsecuentemente se convirtió en el intermedio 2a, 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida.
Figure imgf000030_0001
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, el intermedio II, preferentemente cuando R2 = formilo, reacciona subsecuentemente con un derivado de ácido benzoico de fórmula III
Figure imgf000030_0002
en donde R4 y R5 se definen más arriba para
Figure imgf000031_0001
que se cicla a un compuesto de pirrolo triazina
Figure imgf000031_0002
El compuesto IA se convierte subsecuentemente en diversos compuestos de fórmula I, como 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g por oxidación, reducción, condensación o similares.
Como un ejemplo, el compuesto IA, cuando Ri es metilo, R2 es CHO, R3 es propilo, R4 es etoxi, R5 es SO2NRi0Rh , en donde R1oR11 juntos forman
Figure imgf000031_0003
representa
Figure imgf000031_0004
El compuesto 1j es un compuesto nuevo y forma otra parte más de la invención.
A partir del compuesto 1j, bajo diversas condiciones de reacción, se preparan los compuestos 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g como en el ESQUEMA 3 y forma otra parte de la presente invención.
Por lo tanto, el compuesto 1j se oxida en presencia de agentes oxidantes adecuados como clorito de sodio, en presencia de solventes como acetonitrilo, tetrahidrofurano o terc-butanol para generar el compuesto de fórmula 1d. El compuesto 1d se convierte en el éster metílico If correspondiente mediante tratamiento con metanol y cloruro de tionilo; 1d por otro lado se convierte en un derivado de amida 1e que subsecuentemente se convierte en un ácido hidroxámico 1g.
El compuesto 1j se convierte en una aldoxima del tipo 1a que a su vez genera un derivado de hidroximetilo 1b. El compuesto 1j se convierte subsecuentemente en un éster metílico del tipo 1c.
Figure imgf000032_0001
Asimismo, los compuestos 1h y 1i se sintetizan a partir de 1j.
Ejemplos
La síntesis de algunos de los compuestos de fórmula I se ejemplifica más abajo. Los siguientes ejemplos ilustran, además la presente invención, pero no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su alcance. Ejemplo 1
(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo (5a)
A una solución en agitación de 3-oxobutanoato de etilo (500 mg, 3,84 mmol) en ácido acético (5 ml) se añadió nitrato de sodio (330 mg, 4,50 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 horas La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (750 mg). RMN 1H (300MHz, CDCla) 8 = 9,09 (br s, 1H), 4,39 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,36 (t, J =7,3 Hz, 3H), Masa (M-H) = 158,1.
Ejemplo 2
4-formil-1-hidroxi-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6a)
(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo (5a) (10 g, 62,83 mmol), (E)-hex-2-enal (12,25 g, 125,7 mmol) en tolueno, se añadió diisopropilamina (1,26 g, 12,56 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, acetato de etilo al 0-5 % en éter de petróleo como eluyente) proporcionó el compuesto del título como un sólido (10,5 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 12,35 (d, J =1,4 Hz; 1H), 9,95 (d, J =1,4 Hz; 1H), 4,51 -4,35 (m, 2H), 3,02 -2,85 (m, 2H), 2,56 (d, J =1,4 Hz; 3H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 1,43 (dt, J =1,2, 7,1 Hz; 3H), 1,04 -0,91 (m, 3H), Masa (M+H) = 240,1.
Ejemplo 3
4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7a)
A una solución en agitación de 4-formil-1-hidroxi-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6a) (18 g, 75,51 mmol) en diclorometano (1,8 L), se añadió polvo de zinc (34 g, 527,1 mmol) y ácido acético (74 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se ajustó el pH a 7, luego se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, metanol al 5 % en diclorometano como eluyente) proporcionó el compuesto del título como un sólido (8 g). [SM se recuperó mediante elusión con acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como eluyente]. RMN 1H (300 m Hz , CDCh) 8 = 10,01 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 4,34 (q, J =7,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,70 (qd, J =7,3, 14,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J =7,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J =7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =224,1, pureza = 68 %.
Ejemplo 4
4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (8a) y ácido 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (8b) A una solución en agitación de 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7a) (13 g, 58,2 mmol) en etanol (30 ml), se añadió hidróxido de amonio (130 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto bruto obtenido se usó en la etapa de reacción a continuación, sin purificación adicional. MS indica la presencia de una mezcla de productos (mezcla de 8a y 8b).
Ejemplo 5
4-formil-3-metil-5-propil-1 H-pirrol-2-carboxamida (8a)
La mezcla mencionada más arriba (8a 8b) en dimetilformamida (40 ml) se trató con HBTU (27,9 g, 73,84 mmol) y diisoproilamina (1,58 g, 123,08 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. A esto se añadió cloruro de amonio (4,88 g, 92,22 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante lavados con éter (3 x 20 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (9,2 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 11,61 (br s, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 2,80 (br t, J =7,4 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 0,87 (br t, J =7,2 Hz, 3H), Masa (M-H) = 193,3.
Ejemplo 6
1 -amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (2a)
A una solución en agitación de 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (8a) (3,0 g, 15,46 mmol) en NMP, se añadió terc-butóxido de potasio (17 ml, 17,0 mmol, 1 M) y se agitó a 20 °C durante 2 h. A esto se añadió lentamente O-(4-nitrobenzoil)-hidroxilamina (3,37 g, 18,55 mmol) en NMP y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 30 min. [La mezcla de reacción de color púrpura indica la formación de producto]. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante lavados con éter (3 x 30 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,61 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 2,93 -2,83 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,60 -1,52 (m, 2H), 0,91 (br t, J=7,2 Hz, 3H), Masa (M+H) = 210,3.
Figure imgf000034_0001
Ácido 5-(clorosulfonil)-2-etoxibenzoico (9)
Se añadió ácido 2-etoxibenzoico (25 g) a 25 °C a una mezcla de cloruro de tionilo (11 ml) y ácido clorosulfónico (41,3 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. Se separó un sólido blanquecino que se agitó durante 1 h. Y la mezcla de reacción se inactivó con hielo (270 g) y agua (60 ml). El sólido obtenido se separó mediante filtración y el sólido se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido (30 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 8,83 (s, 1H), 8,20 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J=6,6 Hz, 2H), 1,64 (t, J= 6,6 Hz, 3H), LCMS (M-H) = 263,1, pureza = 95 %.
Ejemplo 8
Ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico (10)
A una solución en agitación de ácido 5-(clorosulfonil)-2-etoxibenzoico (9) (30 g) en agua (124 ml) a 10 °C, se añadió N-metil piperazina (33,6 ml) a 15-20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 10 °C. Después de 5 min, el compuesto del título comenzó a cristalizar y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El sólido se separó mediante filtración; el sólido se lavó con agua y se secó al vacío. La purificación se hizo mediante el calentamiento en acetona (100 ml) durante 1 h. La suspensión se enfrió a TA, el sólido cristalizado se separó mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (23 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,89 (br d, J=1,9 Hz, 1H), 7,81 (br dd, J=1,9, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2, 87 (br s, 4H), 2,37 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3H), LCMS (M+H) =329,1, pureza = 88 %.
Ejemplo 9
1-amino-N-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoil)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (11) A una solución en agitación de ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico (10) (3,01 g, 9,186 mmol) en DMF, se añadió HBTU (5,79 g, 15,3 mmol) y diisopropiletilamina (2,46 g, 19,12 mmol) a esta se añadió 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (2a) (1,6 g, 7,65 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, metanol al 0,5 % en diclorometano) proporcionó el compuesto del título como un sólido (500 mg) [se recuperaron 600 mg de amida (2a)]. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,42 (br s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,40 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H), 4,27 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,90 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (br dd, J=7,4, 14,4 Hz, 2H), 1,40 (brt, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J =7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 519,9.
Ejemplo 10
2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j)
A una solución en agitación de 1-amino-N-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoil)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (11) (1,5 g, 2,89 mmol) en t-butanol (30 vol.), se añadió hidróxido de potasio (2 g) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró bajo presión reducida, el sólido obtenido se purificó con alúmina básica mediante elusión con 0-0,5 % de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido (500 mg) [SM se recuperó con 2 % de metanol en diclorometano]. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,78 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 2H), 7,39 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 4,28 -4,16 (m, 2H), 4,09 (q, J=5,1 Hz, 4H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2, 68 (s, 3H), 2,41 -2,27 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,65 (br dd, J=7,2, 14,7 Hz, 2H), 1,33 (br t, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J=7,2 Hz, 3H), Masa (M-H) = 500,1.
Ejemplo 11
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1b)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j) (400 mg, 0,798 mmol) en metanol, se añadió borohidruro de sodio (75 mg, 1,996 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante lavados con éter (3 x 6 ml) proporcionó el compuesto del título como un sólido (320 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,39 (br s, 1H), 7,84 (br d, J =8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,38 (br d, J =8,8 Hz, 1H), 4,66 (br t, J =5,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2,79 (br t, J =7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,70 - 1,49 (m, 2H), 1,33 (br t, J =7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 504,1, pureza = 97,2 %.
Ejemplo 12
Acetato de (2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metilo (1c)
Una solución de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1b) (100 mg, 0,198 mmol) en anhídrido acético (0,5 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con agua (5-6 veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante lavados con éter (2 x 2 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (70 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,52 (s, 1H), 7,94 - 7,72 (m, 2H), 7,39 (br d, J =8,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,22 (q, J =6,5 Hz, 2H), 3,05 -2,70 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (br s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,70 - 1,53 (m, 2H), 1,34 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (br t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 546,3, pureza = 99,5 %.
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 13
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propMpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (12)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-metNpiperazin-1-N)sulfonN)fenN)-5-metN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j) (200 mg, 0,39 mol) en etanol (5 ml), se añadió tosilhidrazina (81,77 mg, 0,43 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (250 mg). LC-MS (M+H) =669,2, pureza ~ 94,3 %.
Ejemplo 14
2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acetato de metilo (13)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (12) (150 mg, 0,224 mmol) en dioxano (8 ml), se añadieron carbonato de potasio (108 mg, 0,784 mmol) y metilglicolato (81 mg, 0,448 mmol). La mezcla resultante se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el bruto obtenido se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (70 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,44 (s, 1H), 7,91 - 7,76 (m, 2H), 7,38 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,21 (q, J =7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,91 (br s, 4H), 2,81 (br t, J =7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 -2,27 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,61 (br dd, J =7,4, 14,9 Hz, 2H), 1,33 (t, J =6,7 Hz, 3H), 0,93 - 0,83 (m, 3H), Masa (M+H) = 576,3.
Ejemplo 15
Ácido 2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acético (1h)
A una solución en agitación de 2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acetato de metilo (13) (25 mg, 0,043 mmol) en una relación 2:1 de tetrahidrofurano y agua (1+ 0,5 ml), se añadió hidróxido de litio (4,9 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se neutralizó con ácido cítrico saturado y luego se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde pálido (10 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,37 (s, 2H), 7,97 - 7,71 (m, 2H), 7,38 (br d, J =8,8 Hz, 1H), 4,51 (br s, 2H), 4,21 (q, J =6,8 Hz, 2H), 3,62 (br s, 2H), 3,05 - 2,71 (m, 6H), 2,49 - 2,30 (m, 7H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (br d, J =6,5 Hz, 2H), 1,33 (br t, J =6,7 Hz, 3H), 0,86 (br d, J =2,3 Hz, 3H), LCMS (M-H) =560,3, pureza = 97,8 %
Ejemplo 16
2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)-N-hidroxi-N-metilacetamida (1i)
A una solución en agitación de ácido 2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acético (1h) (15 mg, 0,0267 mmol) en dimetilformamida (1 ml), se añadió HBTU (12 mg, 0,032 mmol) y DIPEA (6,9 mg, 0,05 mmol). Luego, se añadió a la mezcla clorhidrato de hidroxilamina (2,7 mg, 0,032 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón pálido (5 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,45 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 2H), 7,38 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 -4,05 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,91 (br s, 4H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (br dd, J =7,4, 14,4 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J =7,4 Hz, 3H), LCMS (M-H) = 560,3, pureza = 98,2 %.
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 17
(E)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1a)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j) (20 mg, 0,039 mmol) en piridina (0,3 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,7 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La purificación se hizo mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,57 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 - 7,77 (m, 2H), 7,39 (br d, J =8,8 Hz, 1H), 4,31 -4,15 (m, 2H), 3,08 -2,79 (m, 6H), 2,55 (br s, 3H), 2,37 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,67 - 1,51 (m, 2H), 1,34 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,87 (br t, J = 7,2 Hz, 3H) LCMS (M-H) = 517,1, pureza = 96,8 %.
Figure imgf000038_0001
Ácido 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxílico (1 d)
A una suspensión agitada de 1j (200 mg) en acetona y agua (1:1, 20 ml) se añadió una solución de KMnO4 en acetona y agua (1:1, 20 ml) durante un período de 30 min, subsecuentemente mientras, además, el pH de la mezcla de reacción (pH-8) se ajustó a pH-5 mediante el uso de una solución tampón (KH2PO41 N y HCl 1 N, pH-3,5). Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bisulfato de sodio al 10 % y la mezcla se concentró para eliminar la acetona a TA. La mezcla acuosa obtenida se saturó con NaCl y se filtró. El sólido residual se agitó con metanol al 10 % en diclorometano y se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto 1d (120 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 una gota de TfA) 8 = 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,43 (d, J =9,4 Hz; 1H), 4,23 (q, J =7,0 Hz; 2H), 3,81 (br d, J =11,8 Hz; 2H), 3,49 (br d, J =11,8 Hz; 2H), 3,25 - 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,70 - 2,55 (m, 5H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,35 (t, J =6,9 Hz; 3H), 0,88 (t, J =7,3 Hz; 3H), LCMS (M+H) = 518,1, pureza = 93,5 %.
Ejemplo 19
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metilo (1 f)
A una solución agitada del compuesto 1d (80 mg) en metanol, se añadió lentamente cloruro de tionilo a 0 °C y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto If (35 mg) como un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400MHz, CDCla) 8 = 9,62 (s, 1H), 8,53 (d, J =2,4 Hz; 1H), 7,87 (dd, J =2,4, 8,9 Hz; 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz; 1H), 4,34 (q, J =7,1 Hz; 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 - 3,18 (m, 2H), 3,09 (br s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,50 (br s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,61 (t, J =7,0 Hz; 3H), 0,98 (t, J=7,4 Hz; 3H), LCMS (M+H) = 532,1, pureza = 96,8 %.
Ejemplo 20
N-(benciloxi)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1e)
A una solución agitada del compuesto If (100 mg) en DMF, se añadió HBTU (110 mg, 0,288 mmol) seguido de DIPEA (0,2 ml, 1,152 mmol) a Ta y se agitó durante 15 min. A esta solución se añadió clorhidrato de O-bencil hidroxilamina (1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. Después de finalizada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se filtró. El residuo obtenido se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar 1e (60 mg) como un sólido blanco. LCMS (M+H) = 623,3, pureza = 95,1 %.
Ejemplo 21
2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-N-hidroxi-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1g)
A una solución agitada de 1e (70 mg) en metanol (2 ml), se añadió Pd(OH)2 (20 % p/p) y la mezcla de reacción se hidrogenó bajo presión atmosférica durante 1 hora. Después de finalizada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El material bruto se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 1 g (14 mg) como un sólido amarillo pálido (que desarrolla una mancha coloreada en TLC después de reposar a temperatura de refrigeración). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,61 (s, 11H), 10,55 (br s, 11H), 8,99 (d, J =1,9 Hz; 11H), 7,93 -7,70 (m, 2H), 7,39 (d, J =8,9 Hz; 1H), 4,21 (q, J =6,8 Hz; 2H), 3,38 (q, J =7,0 Hz; 2H), 2,99 - 2,80 (m, 3H), 2,48 (s, 2H), 2,40 -2,30 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,60 (br dd, J =7,4, 15,2 Hz; 2H), 1,33 (t, J =6,9 Hz; 2H), 1,24 (br s, 1H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz; 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz; 2H), LCMS (M+H) = 533,1, pureza = 95 %.
Figure imgf000039_0001
1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (14)
A una solución agitada de 190 mg (0,92 mmol) de 4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo en 5 ml de éter metílico de terc-butilo se añadieron 25 mg de alícuota 336, 290 mg (5,3 mmol) de NH4Cl, 2,5 ml de NaOH acuoso al 30 % y 2,5 ml de NH4Cl acuoso al 9 %. Durante 20 min se añadieron 5,8 ml de NaOCl al 9 % con agitación vigorosa a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se extrajo mediante el uso de acetato de etilo y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 210 mg (cuantitativos) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,89 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,27 (q, J =7,2 Hz; 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 3H), 1,24 (br s, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz; 3H). LCMS (M+H) = 239,1, pureza = 94 %.
Ejemplo 23
4-formil-3-metil-l-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (15)
Se añadió una solución de 200 mg (1 mmol) de cloruro de 2-propoxibenzoílo en 2 ml de dimetilformamida a 10 °C a 160 mg (1 mmol) de base de Hünig en 2 ml de dimetilformamida. Se añadió una solución de 210 mg (0,92 mmol) de 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (14) en 2 ml de dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso, HCl 0,5 N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto bruto como una goma. La cromatografía en sílice mediante el uso de ciclohexano / acetato de etilo 3/1 proporcionó 290 mg (79 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 = 10,19 (s, 1H), 8,26 (dd, J =2, 7 Hz; 1H), 7,54 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7,13 (t, J=7 Hz; 1H), 7,07 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,17 (t, J=7 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 3,18 (m, 2 H), 1,81­ 1,74 (m, 4 H), 1,15 (t, J=7Hz, 3H), 1,00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) = 401,2, pureza = 92 %.
Ejemplo 24
Ácido 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (16)
A una solución de 400 mg (1 mmol) de 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (15) en 1,5 ml de agua, 1,5 ml de metanol y 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadió 1,5 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas. La extracción con acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y después de eliminar el solvente proporcionó 370 mg (cuantitativos) del compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (M+H) = 373,2, pureza = 96 %.
Ejemplo 25
4- formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (17)
Se trató una solución de 420 mg (1,2 mmol) de ácido 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (16), 96 mg (1,84 mmol) de cloruro de amonio, 224 mg (1,46 mmol) de HBOT, 640 ul (3,7 mmol) de N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) en 16 ml de dimetilformamida con 296 mg (1,44 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. a 50 °C. El tratamiento con acetato de etilo, lavado con salmuera y secado de la fase orgánica con sulfato de magnesio proporcionó 427 mg (96 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (M+H) = 372,2, pureza = 93 %.
Ejemplo 26
5- metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (18)
Se disolvieron 600 mg (1,6 mmol) de 4-formil-3-metil-1-(2-propoxibenzamido)-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (17) en 60 mol de polietilenglicol (PEG 400). La solución se secó durante 30 minutos a 90 °C y 8 mbar. Se añadieron 562 mg (5 mmol) de terc-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se calentó a 8 mbar durante 1 hora a 140 °C. La dilución con agua y la extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto como un sólido blanco. La cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / ciclohexano 7/3 proporcionó 490 mg (87 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500MHz, CDCla) 8 = 10,18 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 2, 7 Hz; 1H), 7,50 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7,13 (t, J=7 Hz; 1H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,16 (t,J=7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 2 H), 1,81-1,74 (m, 2 H), 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) = 354,2, pureza = 97 %.
Figure imgf000041_0001
Cloruro de 3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonilo (19)
44 mg (0,12 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído (18) se trató a 0 °C con 250 uL (3,8 mmol) de ácido clorosulfúrico. Después de 2 horas a 0 °C, el material de partida se disolvió completamente; lo que resultó en una solución de color rojo intenso. La mezcla de reacción se inactivó con hielo y agua y se extrajo con 20 ml de cloruro de metileno. Este extracto se usó directamente para la conversión a la sulfonamida.
Ejemplo 28
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1p)
Una solución de 0,12 mmol de cloruro de 3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonilo (19) en 20 ml de cloruro de metileno, se trató a temperatura ambiente con una solución de 32 mg (0,25 mmol) de 2-(piperidin-4-il)etanol y 64 mg (0,63 mmol) de trimetilamina en 2 ml de cloruro de metileno. Después de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico diluido, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía en sílice mediante el uso de ciclohexano / acetato de etilo 1/1 resultó en 61 mg (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 = 10,18 (s, I H), 9,89 (s, 1 H), 8,50 (d, J=3 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,24 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,79 (d, J=12 Hz, 1 H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,21 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,32 (t, J=10 Hz, 2 H), 1,80-1,15 (m, I I H), 1,16 (t, J=8 Hz, 3 H), 0,99 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 545,2, pureza = 98 %.
Ejemplo 29
Nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1q)
Se trató 68 mg (0,125 mmol) de 2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído (1p) en 20 ml de cloruro de metileno con 180 mg (0,69 mmol) de trifenilfosfina y 125 mg (0,69 mmol) de N-bromosuccinimida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, después de lo cual la TLC mostró una conversión completa a 2-(5-((4-(2-bromoetil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazina-6-carbaldehído (20). El tratamiento con cloruro de metileno, lavado con salmuera, secado con sulfato de magnesio y eliminación del solvente bajo presión reducida dio una goma incolora, que se disolvió en 10 ml de acetonitrilo. Se añadió 190 mg (1,1 mmol) de nitrato de plata en 5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días, se trató con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / ciclohexano 2/3 dio 45 mg (61 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 8 = 10,15 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3H), 2,35-1,30 (m, 12 H), 1,16 (t, J= 7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 590,2, pureza = 96 %.
Ejemplo 30
(E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r)
Una solución de 40 mg de 1p (0,07 mmol) en 10 ml de etanol se trató con hidroxilamina acuosa al 50 %. Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La cromatografía en sílice mediante el uso de ciclohexano / acetato de etilo 1/1 dio como resultado 35 mg (85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 = 9,98 (s, 1 H), 8,42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,82 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,19 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,77 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,00 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,31 (t, J=11 Hz, 2 H), 2,10-1,30 (m, 11 H), 1,23 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,95 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 560,3, pureza = 98 %.
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 31
nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil) sulfonil) piperidin-4-il)etilo (1v)
Se disolvió 25 mg (0,04 mmol) de nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1q) en 20 ml de etanol. Se añadió 0,5 ml de hidroxilamina acuosa al 50 % a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó para dar 22 mg (86 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 = 9,83 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,35-1,30 (m, 11 H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 605,2, pureza = 92 %.
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 32
5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído (1l)
Al seguir el procedimiento para 1p a partir de 40 mg (0,11 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (19) y mediante el uso de 87 mg (0,75 mmol) de 1-metilpiperazina dieron después de la cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / metanol (98/2) 46 mg (79 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 = 9,68 (s, 1 H), 8,51 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,20-2,58 (m, 8 H), 3,14 (s, 3 H), 2,95 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 516,2, pureza = 96 %.
Ejemplo 33
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1m)
Al seguir el procedimiento para 1p a partir de 275 mg (0,78 mmol) de 5-metil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (18) y mediante el uso de 0,5 ml (4,0 mmol) de 2-(piperazin-1-il)etanol dieron después de la cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / ciclohexano / metanol (40/60/3) 383 mg (90 %) del compuesto del título como una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 10,19 (s,1H), 9,68 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,39-4,34 (m, 2 H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,12 (brs, 4 H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 6 H), 1,79-1,72 (m, 4 H), 1,62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,99 (t, J= 7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 546,2, pureza = 93 %.
Figure imgf000043_0002
E je m p lo 34:
2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-6-(hidroximetil)-5-metil-7-propilpirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1n)
A una solución de 310 mg (0,57 mmol) de 2-(5-((4-(2-hidroxietN)piperazin-1-N)sulfonN)-2-propoxifenN)-5-metN-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1m) en 35 ml de etanol, se añadió 150 mg (4 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se trató con 5 ml de acetona y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / ciclohexano / metanol (40/60/4) dio 245 mg (79 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,68 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,39-4,34 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,12 (brs, 4 H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 6 H), 1,79-1,72 (m, 4 H), 1,62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,99 (t, J =7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 548,2, pureza = 97 %.
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 35
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato de etilo (1s)
A una solución de 420 uL (3 mmol) de diisopropilamina en 15 mL de tetrahidrofurano a -80 °C se añadió 1,88 ml de butil litio (3 mmol) en hexano. Después de 10 minutos, se añadió 390 uL (4 mmol) de acetato de etilo. Se añadió 118 mg (0,234 mmol) de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j) en 5 ml de tetrahidrofurano después de 10 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo a -80 °C durante 2 horas. El tratamiento con acetato de etilo y salmuera, el secado con sulfato de magnesio y la eliminación del solvente bajo presión reducida dieron una goma incolora. La cromatografía en sílice con acetato de etilo / etanol (5/1) dio 115 mg (83%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 = 9,94 (s, 1 H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J= 2, 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,34-4,30 (m, 2 H), 4,21-4,16 (m, 2 H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,63-2,48 (m, 8 H), 2,59 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,57 (t, J=7 Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 590,2, pureza = 95 %.
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 36
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-dihidroxipropanamida (1t)
Se disolvió 50 mg (0,085 mmol) de 2-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo (1s) en 5 ml de etanol. Se añadió 1,5 ml de hidrato de hidrazina acuoso al 50 % a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante cuatro días. El solvente se eliminó parcialmente bajo presión reducida y se trató mediante el uso de acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La cromatografía en sílice con acetato de etilo / metanol (1/2) dio 20 mg (41 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. RMN 1H (500MHz, CDCla) 8 = 13,2 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,53 (m, 1H), 7,15 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,00-3,90 (m, 2 H), 3,07-2,80 (m, 4 H), 2,60-2,40 (m, 8H), 2,60 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 577,2, pureza = 92 %.
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 37
(E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1o)
Se calentaron 30 mg (0,06 mmol) de 5-metN-2-(5-((4-metNpiperazin-1-N)sulfonN)-2-propoxifenN)-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído, 92 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de metilhidroxilamina y 46 mg (1,15 mmol) de hidróxido de sodio en 4,5 ml de PEG-400 durante 8 horas a 100 °C. El tratamiento con acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de sodio, el secado de la fase orgánica con carbonato de magnesio y la eliminación del solvente bajo presión reducida dieron 19 mg (60 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 = 9,81 (s, 1 H), 8,45 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 9 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,73-3,59 (m, 2 H), 3,09-3,00 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 2,53-2,50 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 1,72-1,60 (m, 4 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,95 (t, J= 8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 545,2, pureza = 89 %.
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 38
3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanonitrilo (1u)
A una solución de 420 ul (3 mmol) de diisopropilamina en 15 ml de tetrahidrofurano se añadió 1,88 ml de butil litio a -80 °C. Después de 15 minutos, se añadieron 0,5 ml de acetonitrilo y la solución se agitó durante 15 minutos a -80 °C. Se añadió 90 mg (0,18 mmol) de 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1j) en 5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C. El tratamiento con acetato de etilo y cromatografía en sílice mediante el uso de acetato de etilo / acetona (2/1) dio 60 mg (60 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 = 9,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2 Hz; 1H), 7,75 (dd, J = 4, 9 Hz; 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz; 1H), 5,19 (t, J= 8 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,00-2,70 (m, 8 H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (s, 3 H), 1,69-1,60 (m, 2 H), 1,61 (t, J=7 Hz, 3H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 543,2, pureza = 92 %.
Figure imgf000045_0003
E je m p lo 39
6-(1,3-dihidroxipropil)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonM)fenil)-5-metM-7-propMpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona (1k)
A una solución de 45 mg (0,08 mmol) de 3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonN)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propiletilo Se añadieron 3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato (1s) se añadió 380 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Se añadió 3 ml de acción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 30 minutos. El tratamiento estándar mediante el uso de acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso proporcionó después de la cromatografía en sílice con acetato de etilo / metanol (3/1) 15 mg del compuesto del título como una resina incolora. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 = 9,73 (s, 1 H), 8,41 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J= 4, 10 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,07-2,80 (m, 4 H), 2,55 (s, 3 H) (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,70-1,30 (m, 4 H), 1,58 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 548,3, pureza = 92 %.
Figure imgf000046_0001
Ácido 5-((4-(2-(benzoiloxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzoico (21)
Se añadió una solución de ácido 5-(clorosulfonil)-2-etoxibenzoico (9) (5,66 g, 21,43 mmol) en diclorometano (50 ml) a una solución enfriada de benzoato de 2-(piperazin-1-il)etilo (5,54 g, 23,67 mmol) y trietilamina (8,8 ml, 64,53 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el título 21 (9,7 g) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8,48 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,45 (br t, J =5,6 Hz, 2H), 4,41 -4,33 (m, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,89 (br t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,80 (br s, 4H), 1,59 (dt, J = 2,7, 7,0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 463,3, pureza ~ 78 %.
Ejemplo 41
1-(5-((4-(2-(benzoiloxi)etil)piperazin-1-il)sulfonN)-2-etoxibenzamido)-4-formil-3-metN-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (22)
A una solución en agitación de ácido 5-((4-(2-(benzoiloxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzoico (21) (3,5 g, 7,55 mmol) en DMF (35 ml), se añadió TbTu (4,85 g, 15,11 mmol) y diisopropiletMamina (3,96 ml, 22,67 mmol) a este se añadió 14 (2,15 g, 9,07 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, metanol al 1-3 % en diclorometano como eluyente) proporcionó el compuesto del título 22 (3,8 g) como goma marrón. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11,43 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 4H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,42 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,46 -4,24 (m, 4H), 4,17 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 4H), 2,89 (s, 11H), 2,73 (s, 8H), 2,69 (s, 3H), 2,59 (br s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,58 (br dd, J =7,3, 15,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J =7,3 Hz, 3H), LC-MS (M+H) = 684,0, pureza ~ 85 %.
Ejemplo 42
Ácido 1-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (23)
A una solución de 22 (10,6 g, 15,54 mmol) en MeOH (100 ml) y H2O (100 ml), se añadió NaOH (10 g, p/p) y se agitó a 60 °C durante 6 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró; el residuo acuoso obtenido se acidificó con HCl 1N. El sólido obtenido se filtró, se secó y se lavó con Et2O (3 x 20 ml) para proporcionar 23 (4,1 g) como un sólido blanco. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11,48 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 2H), 7,41 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J =7,0 Hz, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,88 (br s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (br d, J =12,1 Hz, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (M-H) = 551,4, pureza ~ 91 %.
Ejemplo 43
1- (2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxamida (24) A una solución en agitación de 23 (1,68 g, 3,054 mmol) en DMF (8 ml), se añadió TBTU (1,96 g, 6,10 mmol) y DIPEA (2,9 ml, 15,27 mmol) y se agitó a TA durante 30 min. A la mezcla de reacción obtenida se añadió NH4Cl (0,5 g, 9,16 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (130 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 40 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) mediante el uso de metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 24 (2 g) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 10,80 (br s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,50 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J =2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J =8,8 Hz, 1H), 5,73 (br s, 2H), 4,40 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,70 (br t, J =4,6 Hz, 4H), 2,67 -2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,65 (t, J =6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J =7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 550,4, pureza ~ 96,5 %.
Ejemplo 44:
2- (2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w)
Se añadió una solución de 24 (200 mg, 0,36 mmol) en etanol absoluto (5 ml) a una solución acuosa de KOH 1 M (5 ml) y se agitó a 95 °C en un tubo sellado durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró completamente bajo presión reducida. Al bruto se añadió agua (5 ml) y se agitó a TA durante 10 min; el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml) y se secó para proporcionar el producto del título 1w (110 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 10,19 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,53 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J =2,4 Hz, 8,8 Hz; 1H), 7,18 (d, J =8,8Hz,1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,22 (t, J =7,2Hz, 2H), 3,11 (brs, 4H), 2,64 -2,57 (m, 6H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,62 (tt, J =7,2 Hz, 3H), 0,99 (t, J =7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 532,4, pureza ~ 99 %.
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 45
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1*)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonM)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w) (80 mg, 0,15 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (26,17 mg, 0,376 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se agitó en agua (1 ml), se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 3 ml) y se secó para proporcionar 1x (60 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 11,62 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,72 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,44 (d, J =8,8 Hz; 1H), 5,31 (ab, 1H), 4,26-4,21 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,54 (ab, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,35 (t, J =6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J =7,6 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 547,8, pureza ~ 93,6 % (mezcla de isómeros sin y anti).
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 46
2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1y)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w) (80 mg, 0,15 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml) se añadió clorhidrato de metoxilamina (31,5 mg, 0,376 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se agitó en agua (1 ml), se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 3 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título 1y (58 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8,23 (s, 1H), 8,06 (dd, J =2, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 5H), 2,76 (br, 4H), 2,66-2,64 (m, 2H, 2,61 (s, 3H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,48 (t, J =6,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J =7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 561,37, pureza ~ 96 %.
Figure imgf000048_0002
Ejemplo 47
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima (1z)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w) (50 mg, 0,094 mmol) en etanol (2 ml) y agua (0,5 ml) se añadió 2-aminoxietanol (25,4 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se agitó en agua (1 ml), se filtró y se lavó con éter dietílico (2 x 3 ml). El bruto obtenido se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa mediante el uso de acetona al 25 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el título 1z (33 mg) como un sólido blanco RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 11,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,39 (d, J =8,8 Hz,1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,36-4,35 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,68-3,67 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,33 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,88 (t, J =7,6 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 591,37, pureza ~ 95,7 %
ESQUEMA 23:
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 48
3-etil-4-formil-1-hidroxi-5-propil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (25)
(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxopentanoato de etilo (35 g, 219,99 mmol), (E)-hex-2-enal (50,9 ml, 439,9 mmol) en tolueno, se añadió diisopropilamina (6,2 ml, 43,99 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio (300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). La capa de diclorometano combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, acetato de etilo al 0-5 % en éter de petróleo como eluyente) proporcionó el compuesto del título 25 (31 g) como goma. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 12,27 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,02 (q, J =7,3 Hz, 2H), 2,98 -2,92 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,19 (t, J =7,3 Hz, 3H), 0,97 (t, J =7,3 Hz, 3H), Masa (M+H) = 240,2.
Ejemplo 49
3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (26)
A una solución en agitación de 4-formil-1-hidroxi-3-etil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (25) (10 g, 41,84 mmol) en diclorometano (800 ml) y ácido acético (40 ml), se añadió polvo de zinc (27,4 g, 418,41 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, metanol al 5 % en diclorometano como eluyente) proporcionó el compuesto del título 26 (7,5 g) como un sólido. [SM se recuperó mediante elusión con acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como eluyente]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 10,01 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,07 (q, J=7,7 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 224,3, pureza ~ 96 %.
Ejemplo 50
1-amino-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (27)
A una solución en agitación de 26 (5 g, 22,42 mmol), en DMF (50 ml) a 0 °C, se añadió NaOH (4,48 g, 112,1 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de enfriarla a -20°C. La mezcla obtenida se trató con solución de cloramina en MTBE (recién preparada a partir de NH4Cl (15 g) en MTBE (400 ml) se añadió amoníaco acuoso al 30 % (30 ml) y se enfrió a -20 °C. A la mezcla se añadió gota a gota solución de hipoclorito de sodio (120 ml, calidad comercial en agua). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. La capa de MTBE se separó de la mezcla bifásica, se añadió lentamente durante 20 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se separó la capa orgánica. La capa de MTBE se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 5 % y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 27 (5,2 g) como un sólido marrón. RMN 1H (400MHz, cDch) 8 = 9,97 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,09 -2,96 (m, 4H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,21 - 1,12 (m, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 239,1, pureza ~ 81 %.
Figure imgf000050_0001
1-(5-((4-(2-(benzoiloxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzamido)-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (28)
A una solución en agitación de ácido 5-((4-(2-(benzoiloxi)etil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxibenzoico (21) (9,7 g, 20,99 mmol) en DMF (90 ml), se añadió h Bt U (13,42 g, 41,9 mmol) y diisopropiletilamina (10,8 ml, 62,9 mmol) a este se añadió 27 (5,86 g, 24,77 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, metanol al 0,5 % en diclorometano como eluyente) proporcionó el compuesto del título 28 (9,5 g) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 10,41 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,57 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,93 (dd, J =2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,18 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,06 (br s, 5H), 2,78 (br t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,67 (br s, 4H), 1,71 - 1,59 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,96 (t, J =7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 685,3, pureza ~ 80 %.
Ejemplo 52
Ácido 1-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzamido)-3-etil-4-formil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxílico (29)
A una solución de 28 (9,5 g, 13,9 mmol) en MeOH (100 ml) y H2O (100 ml), se añadió NaOH (9,5 g, p/p) y se agitó a 60 °C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró; el residuo acuoso obtenido se acidificó con HCl 1N. El sólido obtenido se filtró, se secó y se lavó con Et2O (3 x 10 ml) para proporcionar 29 (6 g) como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 9,96 (s, 1H), 7,91 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J =2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J =6,8 Hz, 2H), 3,42 (br t, J =6,1 Hz, 4H), 3,06 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,93 -2,75 (m, 6H), 2,36 (t, J =6,1 Hz, 2H), 1,58 (qd, J =7,5, 15,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,10 (t, J =7,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 565,5, pureza ~ 88,2 %.
Ejemplo 53
1- (2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzam¡do)-3-et¡l-4-form¡l-5-prop¡l-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (30) A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 29 (6 g, 10,65 mmol) en DMF (60 ml), se añad¡ó TBTU (6,84 g, 21,31 mmol) y DIPEA (9,46 ml, 31,95 mmol) y se agitó a TA durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón obten¡da se añad¡ó NH4O (1,14 g, 21,31 mmol) y la mezcla se ag¡tó a TA durante 16 h. Al f¡nal¡zar, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (200 ml) y se extrajo con EtoAc (2 x 100 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó dos veces con 50 ml de agua), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró. El bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) med¡ante el uso de metanol al 10 % en d¡clorometano como eluyente para proporc¡onar el compuesto del título 30 (3 g) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 10,70 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,59 (br s, 2H), 4,43 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5. 4 Hz, 2H), 3,15 -2,89 (m, 6 H), 2,72 -2,51 (m, 6 H), 1,72 - 1,58 (m, 5H), 1,28 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 564,9, pureza ~ 95,5 %.
Ejemplo 54
2- (2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (1 aa)
Se añad¡ó una soluc¡ón de 30 (300 mg, 0,53 mmol) en etanol absoluto (8 ml) a una soluc¡ón acuosa de KOH 1 M (8 ml) y se ag¡tó a 95 °C en un tubo sellado durante 72 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró completamente bajo pres¡ón reduc¡da. Al bruto se añad¡ó agua (8 ml) y se ag¡tó a TA durante 10 m¡n, el sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co (3 x 4 ml) y se secó para proporc¡onar el título 1aa (220 mg) como un sól¡do marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 10,19 (s, 1H), 9,72 (brs, 1H), 8,55 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J =2,4 Hz, 8,8 Hz; 1H), 7,18 (d, J =8,7Hz,1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 3,58 (brs, 2H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,09 (brm, 4H), 2,63-2,54 (m, 6 H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,63 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J =7,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J =7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 544,5, pureza ~ 95 %.
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 55
(£)-2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído ox¡ma (1 ab)
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-5-et¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (1aa) (100 mg, 0,183 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml) se añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (70 mg, 0,458 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C durante 4 h. Al f¡nal¡zar, la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se ag¡tó en agua (1 ml), se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co (2 x 3 ml) y se secó para proporc¡onar el título 1ab (24 mg) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 11,64 (s, 1H), 10,95 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,43 (br, 1H), 5,32 (br, 1H), 4,24-4,23 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 3H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,19 (brm, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,96-2,66 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,36-1,33 (m, 3H), 1,14 (t, J =7,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J =7,4 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 561,3, pureza ~ 94 % 2,7 % (mezcla de ¡sómeros s¡n y ant¡).
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 56
2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O -metiloxima (1ac)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1aa) (100 mg, 0,183 mmol) en etanol (2 ml) y agua (0,5 ml), se añadió clorhidrato de metoxilamina (38,3 mg, 38,3 mg, 0,458 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró; el bruto obtenido se disolvió en una mezcla de metanol al 10 % y diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (3 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el título 1ac (32 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 = 8,22 (s, 1H), 8,06 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J =2,4 Hz, 8,8 Hz; 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,66-3,63 (m, 2 H), 3,15-3,04 (m, 8 H), 2,72-2,62 (m, 6H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,48 (t, J =7,4 Hz, 3H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J =7,2 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 575,3, pureza ~ 94,7 % 4,7 % (mezcla de isómeros sin y anti).
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 57
(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2-hidroxietil) oxima (1ad)
A una solución en agitación de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1aa) (80 mg, 0,146 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml) se añadió 2-aminoxietanol (39,6 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró; el bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa mediante el uso de metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el título 1ad (20 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 = 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J =2,4 Hz, 8,8 Hz; 1H), 7,36 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J =7,6 Hz, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 6H), 2,62-2,61 (m, 4H), 2,53­ 2,50 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,48 (t, J =6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J =7,4 Hz, 3H), LCMS (M+H) = 605,8, pureza ~ 93,6 %.
ESQUEMA 28
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 58:
2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1 -il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (31)
A una solución agitada de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1w) (200 mg, 0,376 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió SOCl2 (0,054 ml, 0,753 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 31 (200 mg) como un sólido marrón, que se tomó directamente para la reacción a continuación, sin purificación adicional. MS (M+H) = 550,2.
Ejemplo 59
Nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(6-formN-5-metN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ae)
A una solución agitada de 2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (31) (200 mg, 0,364 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadió AgNO3 (247,5 mg, 1,457 mmol) a TA. Luego, la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto (260 mg; LCMS ~ 82 %) como un sólido amarillo pálido. Una porción del producto bruto (160 mg) se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ae (23 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 10,19 (s, 1H), 9,69 (br s, 1H; D2O intercambiable), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,50 (t, J =5,4 Hz, 2H), 4,36 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 - 3,06 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (t, J =5,4 Hz, 2H), 2,64 - 2,61 (m, 4H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 577,7, pureza ~ 94,2 %.
Ejemplo 60
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1af)
A una solución agitada de nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ae) (100 mg, 0,173 mmol) en etanol (2 ml) y agua (0,5 ml), clorhidrato de hidroxilamina (30,14 mg, 0,433 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 8 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ae (20 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J =1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J =5,3 Hz, 2H), 4,30 (q, J =6,9 Hz, 2H), 3,18 - 2,92 (m, 6H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,64 - 2,60 (m, 7H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,48 (t, J =6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J =7,5 Hz, 3H). LCMS (m +H) = 592,4, pureza ~ 92,3 % 1,3 % (mezcla de isómeros sin y anti).
Figure imgf000054_0001
2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1 -il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (32)
A una solución agitada de 2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1aa) (200 mg, 0,366 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió SOCl2 (0,053 ml, 0,733 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 32 (200 mg) como un sólido marrón, que se tomó directamente para la reacción a continuación, sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 564,2, pureza ~ 86,6 %.
Ejemplo 62
Nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ag)
A una solución agitada de 2-(5-((4-(2-cloroetil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (32) (200 mg, 0,355 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadió AgNO3 (241 mg, 1,420 mmol) a TA. Luego, la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ag (30 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 10,19 (s, 1h ), 9,74 (br s, 1H; D2O intercambiable), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J =5,3 Hz, 2H), 4,37 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 3,09 - 3,06 (m, 4H), 2,73 (t, J =5,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 4H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (t, J =7,2 Hz), 3H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 591,3, pureza ~ 96,5 %.
E je m p lo 63
nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-((hidroxümino)metil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ah)
A una solución agitada de nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(5-etN-6-formN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ag) (90 mg, 0,152 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml), se añadió clorhidrato de hidroxilamina (26,4 mg, 0,380 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ah (23 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J =2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J =5,3 Hz, 2H), 4,31 (q, J =6,9 Hz, 2H), 3,20 - 2,92 (m, 8H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 4H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,49 (t, J =6,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J =7,3 Hz, 3H), 0,96 (t, J =7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 606,3, pureza ~ 92,3 % 3,4 % (mezcla de isómeros sin y anti).
Figure imgf000055_0001
Ejemplo 64
nitrato de (E)-2-(4-(4-etoxi-3-(6-((metoxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo [1,2-/] [1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ai)
A una solución agitada de nitrato de 2-(4-(4-etoxi-3-(6-formN-5-metN-4-oxo-7-propN-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ae) (90 mg, 0,164 mmol) en etanol (5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió clorhidrato de O-metoxilamina (34,4 mg, 0,412 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 8 h. La reacción se controló mediante LCMS. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El análisis LCMS del bruto mostró 45 % de la oxima deseada junto con 18 % de oxima sustituida con cloro. El producto bruto obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml), se añadió AgNO3 (80 mg) y se agitó a 50 °C durante 12 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ai (18 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,34 -4,24 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,17 - 2,94 (m, 6H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 7H), 1,70 (dd, J = 7,3, 14,7 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LMCS (Es ): m/z 606,3 [M+H+]; pureza ~ 95,1 % 4,2 % (mezcla de isómeros anti y sin).
Figure imgf000055_0002
Ejemplo 65
nitrato de (E)-2-(4-(4-etoxi-3-(6-((2-hidroxietoxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ak):
A una solución agitada de nitrato de 2-(4-(4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ae) (105 mg, 0,182 mmol) en etanol (5 ml), se añadió 2-(aminoxi)etanol (35,13 mg, 0,455 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 80 °C durante 8 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1ak (28 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,28 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,17 (m, 2H), 3,83 - 3,81 (m, 2H), 3,03 - 3,01 (m, 6H), 2,74 -2,71 (m, 2H), 2,61 - 2,59 (m, 6H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 636,3 [M+H+]; pureza ~ 94,4 % 2,2 % (mezcla de isómeros anti y sin).
Figure imgf000056_0001
Ejemplo 66
4-(2-(benzoiloxi)etil)piperidina-1-carboxilato de tere -butilo (34)
A una solución agitada de 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de tere -butilo (33) (8,5 g, 37,06 mmol) en THF (160 ml), se añadió trietilamina (10,2 ml, 74,12 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (4,73 ml, 40,77 mmol) a 0 °C bajo atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la reacción se inactivó con agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 34 (10 g) como un líquido marrón, que se tomó directamente para la reacción a continuación, sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 58,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,6 Hz), 2H), 4,12 -4,08 (m, 2H), 2,72 -2,68 (m, 2H), 1,81 -1,68 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,28 -1,10 (m, 2H).
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 67
Benzoato de 2-(piperidin-4-il)etilo. sal TFA (35)
A una solución agitada del compuesto 34 (10 g) en CH2Ch (100 ml), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (6,89 ml, 90,09 mmol) a 0 °C bajo atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló conjuntamente a CH2Ch (3 x 50 ml). El sólido obtenido se trituró con éter dietílico (50 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar el título 35 (4 g, 33 % en dos etapas) como un sólido marrón. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-cfe): 58,93 (br s, 1h ; D2O intercambiable), 8,85 (br s, 1H; D2O intercambiable), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,23 -3,21 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 1,87 (br d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 3H), 1,43 - 1,26 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 234,1 [M+H+]; pureza ~ 99 %.
Ejemplo 68
Ácido 5-(4-(2-(benzoiloxi)etil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (36)
A una solución agitada de 35 (4,07 g, 17,49 mmol) en CH2CI2 (40 ml) se añadió trietilamina (11,10 ml, 79,54 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, se añadió gota a gota una solución de 9 (4,2 g, 15,90 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml). Luego, la solución resultante se neutralizó con una solución saturada de ácido cítrico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 36 (5,78 g, 78 %) como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 513,02 (br s, 1h ; D2O intercambiable), 7,97 - 7,88 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz), 2H), 3,61 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,20 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,63 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 -141 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,17 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 462,2 [M+H+]; pureza ~ 95 %.
Figure imgf000057_0001
1-(5-(4-(2-(benzoiloxi)etil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (37)
A una solución agitada de ácido 5-(4-(2-(benzoiloxi)etil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (36) (4,2 g, 9,11 mmol) en DMF (30 ml), se añadió TBTU (5,85 g, 18,22 mmol) y diisopropiletilamina (4,7 ml, 27,33 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. A esto, se añadió 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (27) (2,168 g, 9,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la reacción se inactivó con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice mediante el uso de un gradiente de acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título 37 (3,0 g, 48 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 810,38 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 3,81 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 9H), 1,47 - 1,33 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 682,3 [M+H+]; pureza ~ 98 %.
E je m p lo 70
Ácido 1-(2-etox¡-5-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)benzam¡do)-4-form¡l-3-met¡l-5-prop¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co (38)
A una soluc¡ón ag¡tada de 37 (3,1 g, 4,55 mmol) en metanol (15 ml) y agua (15 ml) se añad¡ó NaOH (3,1 g, p/p) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 65 °C y se ag¡tó durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), el metanol se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La soluc¡ón de reacc¡ón acuosa obten¡da se neutral¡zó (pH~7) con soluc¡ón acuosa de HCl 1N (10 ml). El prec¡p¡tado sól¡do se f¡ltró y se secó al vacío para proporc¡onar 38 (2,6 g, 87 %) como un sól¡do blanquec¡no. RMN 1H (30o MHz, DMSO-da): 512,89 (s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 11,45 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,42 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 2,86 -2,83 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,19 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,71 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,64 -I , 51 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 - 1,26 (m, 3H), 1,25 - 1,03 (m, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 550,3 [M+H+]; pureza ~ 94 %.
Ejemplo 71
1- (2-etox¡-5-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)benzam¡do)-4-form¡l-3-met¡l-5-prop¡l-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (39) A una soluc¡ón ag¡tada de 38 (2,4 g, 4,37 mmol) en DMF (25 ml), se añad¡eron TBTU (2,80 g, 8,74 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2,3 ml, 13,11 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. A esto se añad¡ó cloruro de amon¡o (468 mg, 8,74 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua helada (75 ml) y se extrajo con metanol al 5 % en CH2Ch (2 x 100 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce med¡ante el uso de un grad¡ente de metanol al 2-8 % en d¡clorometano como eluyente para proporc¡onar el compuesto del título 39 (2 g, 83 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. RMN 1H (300 MHz, DMsO-cfe): 5 I I , 36 (s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 9,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,48 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 7,39 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 4,35 -4,19 (m, 2H+OH), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 2,93 -2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,31 -2,13 (m, 2H), 1,72 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,62 -1,50 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 - 1,21 (m, 5H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549,3 [M+H+]; pureza ~ 91 %.
Ejemplo 72
2- (2-etox¡-5-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (40)
A una soluc¡ón ag¡tada de 39 (400 mg, 0,72 mmol) en etanol absoluto (6 ml) se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de KOH 1 M (5 ml) y se ag¡tó a 100 °C en un tubo sellado durante 96 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró completamente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡luyó con agua (5 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. El prec¡p¡tado sól¡do se f¡ltró y se secó para proporc¡onar el compuesto del título 40 (280 mg, 72 %) como un sól¡do marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 510,19 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,81 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 4H), 1,62 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,52 - 1,47 (m, 3H), 1,42 - 1,33 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 531,3 [M+H+]; pureza ~ 92 %. Ejemplo 73
(E)-2-(2-etox¡-5-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído ox¡ma (1al)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 40 (140 mg, 0,264 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml), se añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (45,88 mg, 0,66 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 25 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa med¡ante el uso de ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título 1al (80 mg, 55 %) como un sól¡do blanquec¡no. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 511,55 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 10,95 (s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 8,21 (s, 1H), 7,92 -7,79 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94 (br t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 4H), 1,39 - 1,26 (m, 6H), 1,24 - 1,09 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546,3 [M+H+]; pureza ~ 95,5 %.
Figure imgf000059_0001
EJEMPLO 74
2-(5-(4-(2-cloroetil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxifenil)-5-metM-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (41)
A una solución agitada de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazina-6-carbaldehído (40) (100 mg, 0,188 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió SOCl2 (0,06 ml, 0,943 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 72 h. La TLC mostró la formación de producto junto con 40 sin reaccionar. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió SOCh (0,12 ml, 1,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h más. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto 41.
La reacción se repitió en una escala de 150 mg y ambos materiales brutos se combinaron y purificaron mediante purificación de fase inversa mediante el instrumento Grace para proporcionar el compuesto del título 41 (120 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 510,19 (s, 1H), 9,71 (s, 1H; D2O intercambiable), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (br t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,66 (m, 6H), 1,62 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 - 1,26 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549,3 [M+H+]; pureza ~ 90 %. Ejemplo 75
Nitrato de 2-(1-(4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)etilo (42)
A una solución agitada de 41 (140 mg, 0,255 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadió AgNO3 (173,5 mg, 1,02 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 48 h. La TLC mostró la formación de producto junto con 41 sin reaccionar. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió AgNO3 (260 mg, 1,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h más. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante purificación con gel de sílice mediante el instrumento Grace (20-50 % de gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título 42 (56 mg) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 510,19 (s, 1H), 9,73 (br s, 1H; D2O intercambiable), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,22 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 1,84 - 1,66 (m, 6H), 1,62 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 - 1,41 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 576,3 [M+H+]; pureza ~ 91,4 %.
E je m p lo 76
nitrato de (E)-2-(1-(4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidro pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)etilo (1am)
A una solución agitada de 42 (100 mg, 0,173 mmol) en etanol (3 ml) y agua (0,5 ml), se añadió clorhidrato de hidroxilamina (30,2 mg, 0,434 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título 1am (56 mg) como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 11,54 (s, 1H; D2O intercambiable), 10,95 (s, 1H; D2O intercambiable), 8,21 (s, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,94 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 4H), 1,35 - 1,30 (m, 4H), 1,27 -1,13 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 591,3 [M+H+]; pureza ~ 97,3 %.
E S Q U E M A 3 6 :
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 77
4-(3-(benzoiloxi)propil)piperazina-1-carboxilato de tere -butilo (43)
A una solución agitada de 4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (7,0 g, 28,64 mmol) en THF (50 ml), se añadió trietilamina (8 ml, 57,29 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (3,66 ml, 31,51 mmol) a 0 °C bajo atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 43 (7,8 g) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,06 - 8,00 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 4H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,98 (quin, J = 6,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9 H); LCMS (M+H) = m/z 349,7 [M+H+]; pureza ~ 83 %.
Ejemplo 78
Sal de TFA de benzoato de 3-(piperazin-1-il)propilo (44)
A una solución agitada del compuesto 43 (7,8 g) en CH2Ch (80 ml), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10,3 ml, 134,48 mmol) a 0 °C bajo atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló conjuntamente a CH2Ch (3 x 100 ml). El sólido obtenido se trituró con éter dietílico (50 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar el título 44 (8,6 g) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 59,13 (br s, 2H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 - 2,94 (m, 10H), 2,16 - 1,96 (m, 2H); LCMS (M+H) = m/z 249,2 [M+H+]; pureza ~ 98 %.
Figure imgf000060_0002
E je m p lo 79
Ácido 5-(4-(3-(benzoiloxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (45)
A una solución agitada del Compuesto 44 (8,3 g, 31,43 mmol) en CH2CI2 (60 ml) se añadió trietilamina (26,5 ml, 188,63 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, se añadió gota a gota una solución de 9 (8,57 g, 34,58 mmol) en CH2Ch (40 ml) a 0 °C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La solución resultante se lavó con acetato de etilo (100 ml). Luego, la solución acuosa se neutralizó con una solución saturada de ácido cítrico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el título 45 (9,1 g, 60 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 512. 17 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 -4,26 (m, 4H), 3,21 (br s, 4H), 2,92 (br s, 4H), 2,86 -2,78 (m, 2H), 2,15 -2,05 (m, 2H), 1,55 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 477,2 [M+H+]; pureza ~ 97 %.
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 80
1-(5-(4-(3-(benzoiloxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzamido)-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (46)
A una solución agitada de ácido 5-(4-(3-(benzoiloxi)propil)piperazin-1-ilsulfonil)-2-etoxibenzoico (45) (5,0 g, 10,50 mmol) en DMF (30 ml), se añadió TBTU (6,74 g, 21,0 mmol) y diisopropiletilamina (5,5 ml, 31,5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. A esto, se añadió 1-amino-4-formil-3-metil-5-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (14) (2,50 g, 10,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 H. Después de finalizada la reacción (controlada mediante TLC), la reacción se inactivó con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice mediante el uso de un gradiente de acetato de etilo al 30-50 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título 46 (4,8 g, 65 %) como un líquido marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 510,43 (s, 1H; D2O intercambiable), 10,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (br d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,92 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 -7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,31 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,23 (br d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,04 (br s, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,58 - 2,43 (m, 6H), 1,89 (td, J = 6,6, 13,2 Hz, 2H), 1,73 - 1,57 (m, 5H), 1,33 - 1,20 (m, 5H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 697,9 [M+H+]; pureza ~ 89 %.
E je m p lo 81
Ácido 1-(2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)benzam¡do)-4-form¡l-3-met¡l-5-prop¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co (47)
A una soluc¡ón ag¡tada de 46 (2,8 g, 4,021 mmol) en metanol (30 ml) y agua (30 ml) se añad¡ó NaOH (2,8 g, p/p) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 65 °C y se ag¡tó durante 12 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), el metanol se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La soluc¡ón de reacc¡ón acuosa obten¡da se neutral¡zó (pH~7) med¡ante el uso de una soluc¡ón acuosa de HCl 1N (15 ml). El prec¡p¡tado sól¡do se f¡ltró y se secó al vacío para proporc¡onar 47 (1,875 g, 82 %) como un sól¡do blanquec¡no. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 5 11,63 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (br t, J = 6,2 Hz, 2H+OH), 2,88 (br s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (br s, 4H), 2,31 (br t, J =7,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 565,8 [M+H+]; pureza ~ 96 %.
Ejemplo 82
1- (2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)benzam¡do)-4-form¡l-3-met¡l-5-prop¡l-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (48) A una soluc¡ón ag¡tada de 47 (1,875 g, 3,32 mmol) en DMF (15 ml), se añad¡eron TBTU (2,135 g, 6,64 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,7 ml, 9,97 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. A esto se añad¡ó cloruro de amon¡o (356 mg, 6,64 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 75 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce med¡ante el uso de un grad¡ente de metanol al 4-8 % en d¡clorometano como eluyente para proporc¡onar el compuesto del título 48 (1,4 g, 74 %) como un sól¡do marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 10,61 (s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 10,05 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,66 (br s, 2H; D2O ¡ntercamb¡able), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 4H), 2,64 - 2,60 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 1,74 -1,61 (m, 7H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 564,3 [M+H+]; pureza ~ 95 %.
Ejemplo 83
2- (2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (49)
A una soluc¡ón ag¡tada de 48 (500 mg, 0,88 mmol) en etanol absoluto (8 ml) se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de KOH 1 M (8 ml) y se ag¡tó a 100 °C en un tubo sellado durante 96 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró completamente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡luyó con agua (10 ml); el prec¡p¡tado sól¡do se f¡ltró y se secó para proporc¡onar el compuesto del título 49 (350 mg, 72 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5 10,18 (s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 3H), 3,73 - 3,70 (m, 2H), 3,21 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,63 - 2,58 (m, 6H), 1,89 - 1,50 (m, 7H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546,7 [M+H+]; pureza ~ 91 %.
Ejemplo 84
(E)-2-(2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído ox¡ma (1an)
A una soluc¡ón ag¡tada de 49 (150 mg, 0,275 mmol) en etanol (5 ml) y agua (0,5 ml), se añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (47,8 mg, 0,68 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en agua (5 ml) y se extrajo metanol al 10 % en soluc¡ón de d¡clorometano (3 x 25 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa med¡ante el uso de ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título 1an (62 mg, 40 %) como un sól¡do blanquec¡no. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,56 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 10,95 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 8,21 (s, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,00 -2,81 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,43 -2,40 (m, 4H), 2,35 -2,27 (m, 2H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 561,4 [M+H+]; pureza ~ 95 %.
Figure imgf000063_0001
EJEMPLO 85
2-(5-(4-(3-cloroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)-2-etox¡fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-t][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (50)
A una soluc¡ón ag¡tada de 2-(2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-t][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (49) (200 mg, 0,366 mmol) en d¡clorometano (10 ml), se añad¡ó SOCl2 (0,1 ml, 1,83 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con d¡clorometano (2 x 25 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto bruto 50 (235 mg) como un sól¡do marrón, que se tomó d¡rectamente para la reacc¡ón a cont¡nuac¡ón, s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 59,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 - 3,55 (m, 2H), 3,27 - 2,97 (m, 7H), 2,75 (s, 3H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 6H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 564,3 [M+H+]; pureza ~ 94 %.
Ejemplo 86
N¡trato de 3-(4-(4-etox¡-3-(6-form¡l-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop¡lo (51)
A una soluc¡ón ag¡tada de 8 (220 mg) en DMF (3 ml), se añad¡eron AgNO3 (266 mg, 1,56 mmol) y Nal (58,5 mg, 0,39 mmol) a temperatura amb¡ente. Luego, la reacc¡ón se calentó a 60 °C y se ag¡tó durante 48 h. Luego, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto bruto 50.
Nota: Se real¡zó la m¡sma reacc¡ón en dos lotes (100 mg 200 mg) y los mater¡ales brutos obten¡dos se comb¡naron y pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa med¡ante el uso de ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título 9 (52 mg) como un sólido marrón. LCMS (M+H) = m/z 591,4 [M+H+]; pureza ~ 97 %.
E je m p lo 87
nitrato de (E)-3-(4-(4-etox¡-3-(6-((h¡drox¡¡m¡no)met¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-il)fenilsulfonM)piperazin-1-il)propilo (1ao)
A una soluc¡ón ag¡tada de 51 (50 mg, 0,084 mmol) en etanol (2 ml) y agua (0,5 ml), se añad¡ó clorhidrato de h¡drox¡lam¡na (15 mg, 0,211 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 12 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en agua (2 ml) y se extrajo con metanol al 5 % en d¡clorometano (3 x 25 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa med¡ante el uso de ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título 1ao (10 mg) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DlVlSo-cfe): 511,56 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 10,95 (s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 8,21 (s, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,39 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,29 -4,15 (m, 2H), 3,14 - 2,77 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,47 - 2,20 (m, 6H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,59 (td, J = 7,3, 14,7 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 606,4 [M+H+]; pureza ~ 95,8 %.
Figure imgf000064_0001
EJEMPLO 88
2-(2-etox¡-5-((4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-7-prop¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-4(3H)-ona (1ap) En un tubo de reacc¡ón, se cargaron 2-(2-etox¡-5-(4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-5-met¡l-4-oxo-7-prop¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-h][1,2,4]tr¡az¡na-6-carbaldehído (49) (150 mg, 0,275 mmol), benceno (2,5 ml) y et¡lengl¡col (2,5 ml) y se ag¡taron durante 5 m¡n. A esto, se añad¡ó PTSA.H2O (75 mg, 0,399 mmol) y se tapó el tubo de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se sumerg¡ó en un baño de ace¡te precalentado a 140 °C y se ag¡tó durante 16 h. Después de f¡nal¡zada la reacc¡ón (controlada med¡ante anál¡s¡s TLC y LCMS), la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se diluyó con agua (20 ml). La soluc¡ón resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa de fase ¡nversa med¡ante el uso de ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo para proporc¡onar 1ap (50 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 9,49 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (br s, 1H; D2O ¡ntercamb¡able), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 1,84 - 1,65 (m, 4H), 1,61 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) = m/z 518,27, pureza ~ 95,44 %.
Figure imgf000064_0002
E je m p lo 89
(Z)-nitrato de 2-(1-((3-(6-((hidroxNmino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1aq)
Se disolvió 1v (100 mg; 0,164 mmol) en benceno (2 ml) a temperatura de reflujo bajo atmósfera de argón. Luego, la reacción se enfrió a ~50 °C y se purgó con gas HCl seco hasta que comenzó a formarse la precipitación (~5 min). Después de observar la precipitación, la reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con benceno (0,5 ml), éter de petróleo (0,5 ml) y se secó al vacío. El sólido se tomó en éter dietílico (8 ml) y se añadió solución acuosa de NaOH 2,6 M preenfriada (~1,0 ml) a 0 °C hasta que el sólido se disolvió completamente. Se añadió una solución saturada de NH4O (~2,0 ml) hasta que se formó el precipitado y dentro de 1 min, se volvió a introducir en la solución. La capa de éter dietílico se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 8 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto con LCMS ~ 66 % de pureza. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna XBridge C18; solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM con acetonitrilo) para proporcionar 1aq (17,5 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,38 (s, 1H; D2O intercambiable), 11,18 (br s, 1H, D2O intercambiable), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,52 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,65 -1,51 (m, 4H), 1,38 - 1,31 (m, 1H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 605,5 [M+H+]; pureza ~ 95 %.
Ejemplo 90
Ensayo de PDE5
Propósito: Evaluación de los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de la fosfodiesterasa-5 humana cuantificada mediante la medición de la formación de 5'GMP desde GMPc mediante el uso de la enzima PDE5 aislada de plaquetas humanas. Este último se efectuó de acuerdo con el método descrito por Masaaki I, Nishikawa M, Fujioka M, Miyahara M, Isaka N, Shiku H, Nakano T, Cell Signal (1996), 8(8):575-581. Protocolo experimental: El compuesto de ensayo, es decir, el compuesto de la presente invención, el compuesto de referencia o agua (control) se añaden a un tampón que contiene Tris/HCl 40 mM (pH 7,8), MgCh 3 mM, DTT 1,4 mM, BSA al 0,21 %, NH4Cl 200 mM, GMPc 1 |j M y [3H]GMPc 0,1 |j C¡. Posteriormente, la reacción se inicia mediante la adición de la enzima y la mezcla se incuba durante 60 min a 22 °C.
Para mediciones de control basal, la enzima se omite de la mezcla de reacción. Después de la incubación, se añaden perlas SPA. Después de 20 min a 22 °C bajo agitación, se cuantifica la cantidad de [3H]5'GMP con un contador de centelleo (Topcount, Packard).
Los resultados que se muestran en la Tabla 1 se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad de la enzima de control. El compuesto de referencia inhibidor estándar es el dipiridamol, que se prueba en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de inhibición desde la cual se calcula su valor IC50. Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica de GMPc humana.
Tabla 1
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Ejemplo 91
Mediciones de GMPc en células musculares lisas de la arteria pulmonar humana (hPASMC)
Las células del músculo liso de la arteria pulmonar humana (hPASMC) se compraron a Clonetics™ Lonza (Lonza, número de referencia CC-2581) y se cultivaron en el medio de crecimiento del músculo liso de Clonetics™ (Clonetics™ SmGM™-2 con complementos del factor de crecimiento BulletKit™ (Lonza, número de referencia CC-3182) a 37 °C en un 5 % de CO2. El medio de cultivo se reemplazó cada 48 horas. Las células se cultivaron en placas de cultivo de 75 cm2
48 h antes de los experimentos, las células se tripsinizaron (kit Trypsin One ReagentPack™ (CC-5034), Lonza) y se sembraron en placas de 96 pocillos precubiertas con colágeno I a 10000 células por pocillo. 24 horas antes de los experimentos, el medio de cultivo se sustituyó por un medio reducido en suero (0,5 % de FBS). Inmediatamente antes de los experimentos, se intercambió el medio y se incubó hPASMC en presencia del compuesto de la invención 1v (en concentraciones de 1x10-12 M (1 pM) - 1x10-7 M (100 nM)), el compuesto de la invención 1r (en concentraciones de 1x10'16 M (0,1 fM) - 1x10'7 M (100 nM)), el inhibidor de PDE5 de referencia sildenafil (en concentraciones de 1x10'10 M (0,1 nM) - 1x10'7 M (100 nM)) o vehículo (DMSO al 0,1 %) durante 15 o 30 min.
Las mediciones de GMPc intracelular se realizaron mediante el uso del sistema Amersham cGMP EIA (GE Healthcare, RPN226) y se siguieron las instrucciones del fabricante. El ensayo tiene una sensibilidad de 2 fmol de GMPc por pocillo. Brevemente, las incubaciones se terminaron al añadir tampón de lisis 1 de Amersham y las células se dejaron durante 10 min bajo agitación para asegurar la lisis completa. Luego se acetiló el GMPc en las muestras mediante el uso de trietilamina y anhídrido acético y se determinó mediante un ELISA competitivo. El ELISA se basa en la competencia entre GMPc acetilado en lisados de cultivos celulares y un conjugado de GMPc marcado con peroxidasa por sitios de unión limitados en un antisuero específico de GMPc inmovilizado en MTP de 96 pocillos prerrecubiertos. El GMPc se determinó en base a una curva estándar. Los resultados se expresaron como fmol de GMPc en 104 células como media /- SE de 3 experimentos independientes por triplicado (Figura 1A, Figura 1B, Figura 1C). Sorprendentemente, los compuestos de la invención 1vy 1r, y en particular 1r, muestran una actividad significativamente mayor en comparación con el inhibidor de referencia sildenafil.
E je m p lo 92
Estudios de tensión isométrica en anillos aórticos de rata.
Animales
Se usaron 131 ratas macho Sprague-Dawley de 11 semanas de edad de Harland (Barcelona). El estudio estuvo en línea con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (1996). Después de 1 semana de aclimatación, se anestesiaron las ratas. La profundidad adecuada de la anestesia se determinó por la ausencia de la respuesta del flexor de la pata y del reflejo del párpado. Luego, se abrió rápidamente el tórax mediante una incisión en la línea media y se sacrificó la rata mediante el corte del corazón y el desangrado. La aorta se extrajo rápidamente sin dañar el endotelio y se colocó en un vaso de precipitado lleno de solución de Krebs y burbujeado con 95 % de O2 / 5 % de CO2.
Preparación de los órganos aislados
Anillos aórticos de rata: Endotelio intacto
Brevemente, se montaron anillos aórticos torácicos de 3 a 4 mm en baños de órganos separados de 5 ml que contenían solución de Krebs con (mM) 118,0 de NaCl, 4,7 de KCl, 1,9 de CaCh, 1,2 de KH2PO4, 1,2 de MgSO4, 25,0 de NaHCO3 y 5,0 de glucosa, mantenidos a 37 °C y burbujeados con 95 % de O2 / 5 % de CO2 (Klein T, Eltze M, Grebe T, Hatzelmann A, Komhoff M (2007). El Celecoxib dilata las coronarias de cobaya y los anillos aórticos de rata y amplifica la señalización de NO/cGMP mediante la inhibición de PDE5. Cardiovascular Res 75: 390-7). Se añadió indometacina (1 j M) a la solución salina.
Los tejidos se unieron a transductores de desplazamiento de fuerza, estirados a una tensión de reposo de 1-1,5 g. A continuación, se determinó la integridad endotelial de los preparados mediante la verificación de la respuesta a acetilcolina (ACh, 1 j M) en vasos precontraídos con fenilefrina (PE, 300 nM, correspondiente al 80-90 % de su efecto máximo). Cuando la relajación por ACh 1 j M de la tensión lograda con PE 300 nM era más que el 60 %, la preparación era elegible. Luego, los anillos elegibles se lavaron varias veces para restaurar la tensión al nivel del valor inicial. Después de este procedimiento, se permitió que las preparaciones se equilibraran durante 60 min antes de la contracción a una nueva concentración única de fenilefrina (300 nM).
Anillos aórticos de rata: endotelio eliminado mecánicamente
En algunos experimentos, la totalidad de la longitud de la aorta torácica se despojó funcionalmente de la capa endotelial mediante el raspado suave de la superficie luminal con una varilla de vidrio de 1,5 mm. Los tejidos se unieron a transductores de desplazamiento de fuerza, estirados a una tensión de reposo de 1-1,5 g. A continuación, se confirmó la ausencia del endotelio mediante la verificación de una capacidad de respuesta deteriorada a la acetilcolina (1 j M) en vasos precontraídos con PE (300 nM). Luego, los anillos se lavaron varias veces para restaurar la tensión al nivel del valor inicial. Después de esta respuesta, se permitió que las preparaciones se equilibraran durante 60 min antes de la contracción a una nueva concentración única de fenilefrina (300 nM; EC80-90 de su propio efecto máximo).
Anillos aórticos de rata: Disfunción endotelial secundaria a la glucosa elevada
Brevemente, se montaron anillos aórticos torácicos de 3- a 4-mm en baños de órganos separados de 5 ml que contenían solución de Krebs con (mM) 118,0 de NaCl, 4,7 de KCl, 1,9 de CaCh, 1,2 de KH2PO4, 1,2 de MgSO4, 25,0 de NaHCO3 y 5,0 de glucosa, mantenidos a 37 °C y burbujeados con 95 % de O2 / 5 % de CO2 [1]. Se añadió indometacina (1 j M) a la solución salina. Los tejidos se unieron a transductores de desplazamiento de fuerza, estirados a una tensión de reposo de 1-1,5 g. A continuación, se determinó la integridad endotelial de las preparaciones mediante la verificación de la capacidad de respuesta a la acetilcolina (1 j M) en vasos precontraídos con PE (300 nM). Sólo fueron elegibles los vasos con al menos un 60 % de relajación a 1 j M de ACh desde la tensión con 300 nM.
Los anillos elegibles se lavaron y equilibraron varias veces para restaurar la tensión al nivel del valor inicial con solución de Krebs con (mM) 118,0 de NaCl, 4,7 de KCl, 1,9 de CaCh, 1,2 de KH2PO4, 1,2 de MgSO4, 25,0 de NaHCO3 y 25,0 de glucosa y se mantuvieron a 37 °C, 95 % de O2 / 5 % de CO2. Se permitió que las preparaciones se equilibraran durante 60 min en Krebs con glucosa elevada (25 mM) antes de la contracción a una nueva concentración única de PE (300 nM). El protocolo experimental fue descrito previamente (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K (2012). La arginina atenúa la disfunción endotelial y el estrés oxidativo inducidos por metilglioxal y glucosa elevada mediante un mecanismo independiente de la sintasa de óxido nítrico endotelial. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204) con modificaciones.
Diseño - Curvas de relajación dependientes de la concentración - Protocolo acumulativo
En el primer conjunto de experimentos, se construyeron curvas de concentración-respuesta (1 pM - 1 j M) para Sildenafil (referencia), 1r o 1v en preparaciones con endotelio intacto o denudado, en presencia de éster metílico de NG-nitro-L-arginina (L-NAME 100 j M) o en Krebs con glucosa elevada (25 mM). Cuando se evaluó la influencia del éster metílico de NG-nitro-L-arginina (L-NAME) en la relajación inducida mediante los compuestos de prueba y de referencia (Sildenafil, 1r o 1v), se añadió L-NAME a las preparaciones 30 min antes de la PE. En la meseta de la tensión inducida por PE, los compuestos (sildenafil, 1r o 1v) se añadieron acumulativamente (30 min por concentración) al baño hasta que se logró la máxima relajación. Finalmente, se añadió nitroprusiato de sodio (0,1 mM), con el fin de obtener la máxima relajación de los anillos arteriales.
La cantidad de relajación (valores porcentuales como media ± SEM) se cuantificó como porcentaje de relajación de la tensión (meseta) lograda con fenilefrina.
Fármacos
Los compuestos se disolvieron en DMSO (100 %) a concentraciones de 10 mM y se almacenaron en alícuotas a -20 °C. Las diluciones se realizaron inmediatamente antes de cada experimento y la concentración de DMSO se mantuvo al 0,1 % en todas las incubaciones.
Análisis de resultados
Los datos se presentan como media ± SEM. El análisis estadístico de los resultados se realizó mediante análisis de varianza (ANOVA) ya sea paramétrico o no paramétrico (Kruskal-Wallis), seguido de la prueba de Bonferroni o las pruebas de Dunn, según corresponda (GraphPad Software Inc, San Diego, CA, EE. UU.). Se aceptó la significación cuando P<0,05. La regresión no lineal se realizó con GraphPad Software). Los resultados están relacionados con el control del vehículo (0,1 % de DMSO) para cada punto de medición.
Resultados
La figura 2 muestra la relajación dependiente de la concentración de anillos aórticos de rata precontraídos con fenilefrina (PE, 300 nM) con endotelio intacto (Figura 2A), cuando los anillos aórticos de rata se expusieron previamente a glucosa elevada (25 mM) (Figura 2B), en presencia del inhibidor la sintasa de óxido nítrico L-NAME (Figura 2C) y en ausencia de endotelio (Figura 2D).
Con el endotelio intacto (Figura 2A), los compuestos de la invención 1v y 1r son más potentes y efectivos que Sildenafil. Cabe señalar que 1v fue casi tan potente y eficaz como 1r, aunque la potencia para inhibir PDE5 de 1v fue 40 veces mayor que la de 1r, como se muestra en la Tabla 1. Estos hallazgos pueden indicar que, en el transcurso del período de exposición, 1v se convirtió en parte en 1r secundario a su liberación de NO.
Se describe que la exposición previa de los anillos aórticos de rata a glucosa elevada (25 mM) imita una condición de disfunción endotelial inducida por hiperglucemia debido a una pérdida en la generación de óxido nítrico endotelial (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K (2012). La arginina atenúa la disfunción endotelial y el estrés oxidativo inducidos por metilglioxal y glucosa elevada mediante un mecanismo independiente de la sintasa de óxido nítrico endotelial. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204). La Figura 2B muestra que en estas condiciones 1v era claramente más potente y eficaz que 1r. En este último caso, la menor potencia y eficacia es probablemente secundaria a una pérdida de óxido nítrico de las células endoteliales, lo que resultó en menor activación del GMPc que produce guanilato ciclasa soluble. Por el contrario, se cree que la superioridad de 1v que comprende un grupo ONO2 adicional en comparación con 1r se atribuye a la liberación de NO que acompaña a la inhibición de PDE5. Se cree que estos inhibidores de PDE5 de liberación de NO de farmacología dual, como 1v, son altamente beneficiosos para el tratamiento de pacientes diabéticos. Sin estar ligado a esta teoría y noción, se cree que una vez en la célula del músculo liso aórtico, 1v es 'bio-activado' mediante procesos enzimáticos / no enzimáticos en el inhibidor más potente de PDE51r y óxido nítrico. Este óxido nítrico restaura la actividad comprometida de la guanilato ciclasa soluble e interactúa con el inhibidor de PDE5 de una manera más que aditiva. Esta idea se confirma bajo condiciones en las que la generación de óxido nítrico endotelial está bloqueada mediante el inhibidor de la NOS L-NAME (Figura 2C) o después de la eliminación mecánica del endotelio (Figura 2D). En comparación con el endotelio intacto, la potencia y la eficacia de los inhibidores 1r de PDE5 puros se ve muy afectada, mientras que el inhibidor 1v de PDE5 que libera NO es superior. La Figura 3 muestra los análisis de regresión no lineal de los datos presentados en la Figura 2. La potencia (EC50), la eficacia (Emáx) y las concentraciones donde se logró una relajación del 40 % se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: EC50, IC40 y Emáx para la relajación de los anillos aórticos de rata mediante 1v, 1r y sildenafil
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En base a EC50 y Emáx, 1v, en comparación con el sildenafil, (i) ejerció una relajación aproximadamente 17 veces más potente de los anillos aórticos de rata precontraídos con PE en experimentos con endotelio intacto, (ii) reveló una relajación aproximadamente 95 veces más potente y más eficaz de los anillos aórticos de rata precontraídos con PE en ausencia de endotelio, (iii) fue aproximadamente 22 veces más potente y más eficaz en la relajación de anillos aórticos de rata precontraídos con PE en presencia de L-NAME, (iv) y lo que es más importante, reveló ser aproximadamente 110 veces más potente y más eficaz para ejercer la relajación de anillos aórticos de rata precontraídos con PE con endotelio intacto pero preexpuestos a glucosa elevada (25mM) durante 60 minutos antes de comenzar el experimento. Por lo tanto, en relación con el inhibidor de PDE5 de referencia, sildenafil, el inhibidor de PDE5 liberador de NO de la invención 1v logró una relajación del 40 % en anillos aórticos de rata precontraídos con PE (i) con endotelio intacto, (ii) sin endotelio, (iii) con L-NAME, (iv) con glucosa elevada a concentraciones aproximadamente 24 veces, >130 veces, 68 veces, 1250 veces menores, respectivamente.
Colectivamente, estos datos respaldan firmemente el enfoque de farmacología dual preferido novedoso e inventivo de la presente invención como se ejemplifica y diseña para 1v, o los correspondientes inhibidores de PDE5 que contienen éster de nitrato de la presente invención, para activar la guanilato ciclasa soluble e inhibir la PDE5. Dicho enfoque de farmacología dual preferido supera a los inhibidores de PDE5 solos, en particular, en condiciones de disfunción endotelial y cuando se altera la generación de NO endógeno a partir de células endoteliales.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula I
    Figure imgf000070_0001
    o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    Ri es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-C3;
    X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con ONO, ONO2, CN, C(O)OH, C(O)O alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, O alquileno Ci-C-C(O)0H, O alquileno Ci-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, CR8=N-OR9; C(O)O alquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(00-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NRioRii, CR8=NR12 o CR8=N-ONO2
    R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6;
    R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6;
    R5 es H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
    R6 es H o alquilo C1-C3;
    R7 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con fenilo, bencilo o un anillo heterocíclico, en donde dicho fenilo, bencilo o dicho anillo heterocíclico están independientemente sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C3, F;
    R8 es H, CH3 o C2H5;
    R9 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno Ci-C3-C(O)OH, O alquileno Ci-C3-C(O)Oalquilo C1-C3, O alquileno Ci -C3-c (o )N(R6)o R7, S(Oo-2)alquilo C1-C3;
    Rio y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
    R12 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COO alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, OC(O)H, OC(O)-alquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, O alquileno C1-C3-C(O)OH, O alquileno C1-C3-C(O)O alquilo C1-C3, O alquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)alquilo C1-C3;
    R13 y R14 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, COOH, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde preferentemente dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,
  2. 2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15;
    R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi Ci-C3, CO0 R16, NR17R18, C=NRi9, o con un grupo tetrazol opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; o un anillo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con F, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno;
    Ri6 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, NR17R18, o con un anillo de heteroarilo, en donde el al menos un heteroátomo de dicho anillo heteroarilo es nitrógeno, y en donde preferentemente dicho anillo heteroarilo se selecciona entre pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol e imidazol, en donde el átomo de nitrógeno está directamente unido a alquilo C1-C4;
    R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, 0N 02; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, 0N 02; cicloalquilo C3-C6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-C3.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, F, ONO, ONO2; alquenilo C2-C4.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde dicho anillo heterocíclico se selecciona de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano y 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con R15;
    R15 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, ONO, ONO2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, COOR16, NR17R18, C=NR19;
    R16 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, OH, ONO, ONO2;
    R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO, ONO2; R19 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con F, ONO, ONO2.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-R2 representa alquileno C1-C3 sustituido con CN, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, Oalquileno C1-C3-C(O)OH, Oalquileno C1-C3-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-alquilo C1-C3, CR8=N-OR9; C(O)Oalquilo C1-C3, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(Oo-2)alquilo C1-C3, CR8=N-OR9, CR8=N-NR1oRh , CR8=NR12 o CR8=N-o No 2, en donde preferentemente dicho R8 es H o CH3, y de nuevo, más preferentemente en donde dicho R6 es H o CH3.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-R2 representa CR8=N-OR9, en donde dicho R8 es H o CH3, y en donde dicho R9 es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1a); acetato de (2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metilo (1c);
    ácido 2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxílico (1d); N-(benciloxi)-2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1e);
    2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de metilo (1 f);
    2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-N-hidroxi-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (1g);
    ácido 2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)acético (1h);
    2-((2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metoxi)-N-hidroxi-N-metilacetamida (1i);
    2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1 j);
    5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1l);
    2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1 m);
    (E)-5-metil-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1o);
    2- (5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído (1 p);
    nitrato de 2-(1-((3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1q);
    (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r);
    3- (2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanoato de etilo (1 s);
    3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-N,3-dihidroxipropanamida (1t);
    3-(2-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-3-hidroxipropanonitrilo (1 u);
    nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidroxNmino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1v);
    2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído_(1w);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1x);
    2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1y);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2 -hidroxietil) oxima (1 z);
    2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído_(1aa);
    _(£)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (lab);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-metiloxima (1ac);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-etil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído O-(2 -hidroxietil) oxima (1 ad);
    nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(6-formil-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1 -il)etilo (1 ae);
    nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1af);
    nitrato de 2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-formil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1 -il)etilo (1 ag);
    nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(5-etil-6-((hidroxiimino)metil)-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ah);
    nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-((metoxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ai);
    nitrato de (E)-2-(4-((4-etoxi-3-(6-(((2-hidroxietoxi)imino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)etilo (1ak);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1al);
    nitrato de (E)-2-(1-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1am);
    (E)-2-(2-etoxi-5-((4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1an);
    nitrato de (E)-3-(4-((4-etoxi-3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)propilo (1ao); y
    (Z)-nitrato de 2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1aq).
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de (E)-2-(5-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-propoxifenil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldehído oxima (1r); y nitrato de (E)-2-(1-((3-(6-((hidroxiimino)metil)-5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-propoxifenil)sulfonil)piperidin-4-il)etilo (1v).
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  12. 12. El compuesto de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10 , o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad, en donde dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la enfermedad de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, la pérdida de cabello, el envejecimiento de la piel, el envejecimiento vascular, la hipertensión arterial pulmonar; la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, la aterosclerosis, las afecciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la morfea, las enfermedades inflamatorias, los accidentes cerebrovasculares, la bronquitis, el asma crónica, el asma alérgica, la rinitis alérgica, la neuropatía diabética, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Peyronie, el glaucoma o una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable, la fibrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardíaca crónica, en donde preferentemente dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna, la neuropatía diabética, la enfermedad vascular periférica, los trastornos vasculares, la enfermedad de Raynaud, la esclerosis sistémica (SSc), la esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, la disfunción eréctil masculina, y en donde de nuevo, más preferentemente, dicha enfermedad se selecciona de la cicatrización de heridas, la cicatrización de heridas crónicas, el pie diabético, la úlcera del pie diabético, la úlcera de la pierna y la neuropatía diabética.
  13. 13. Un compuesto de fórmula IV
    Figure imgf000073_0001
    en donde X, Ri, R2, R3, R4, R5 se definen como para el compuesto de fórmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  14. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
    Figure imgf000073_0002
    en donde dicho proceso comprende:
    (a) la reacción de un compuesto de fórmula II con un derivado del ácido benzoico de fórmula III en un solvente aprótico o prótico para generar un compuesto de fórmula IV
    Figure imgf000073_0003
    Figure imgf000074_0001
    (b) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
    en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  15. 15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
    Figure imgf000074_0002
    en donde dicho proceso comprende
    (a) la reacción de un compuesto de fórmula VI con un derivado de cloruro de benzoilo de fórmula VIA para generar un compuesto de fórmula VII
    Figure imgf000074_0003
    Figure imgf000075_0001
    (b) la hidrólisis del compuesto de éster de fórmula VII a un derivado ácido de fórmula VIII
    Figure imgf000075_0002
    (c) la aminación de dicho compuesto de fórmula VIII para rendir un compuesto de fórmula IV
    Figure imgf000075_0003
    (d) la ciclización de dicho compuesto de fórmula IV para rendir el compuesto de fórmula I,
    en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como para el compuesto de fórmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y
    en donde R' es alquilo C1-C4, bencilo, 4-alcoxibencilo.
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