CN108290896B - 2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪酮衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及它们在治疗或预防人类或非人类哺乳动物中通过抑制PDE‑5而缓解的疾病的方法中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本文所定义。

Description

2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪酮衍生物及其 用途
技术领域
本发明涉及药用化合物，特别是可用于抑制环3',5'-单磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE)、并因此特别可用于抑制5型环3',5'-单磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的化合物。本发明的化合物在多个治疗领域具有实用性，包括男性勃起功能障碍(MED)、阿尔茨海默氏病、肺动脉高压(PAH)、内皮功能障碍(ED)、良性前列腺增生(BPH)和下尿路症状(LUTS)、阴茎异常勃起、囊性纤维化、外周血管病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、糖尿病，并特别是用于伤口愈合特别是慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
相关技术
磷酸二酯酶(PDE)是催化环单磷酸腺苷(cAMP)和环单磷酸鸟苷(cGMP)水解并由此催化其降解并从而调节细胞内第二信使水平的酶。PDE的抑制导致内源性cAMP/cGMP的细胞内浓度增加。因此，PDE的抑制可以介导不同的细胞和器官水平下的多种生理机制。
5型磷酸二酯酶(PDE5)水解对5'GMP特异性的环单磷酸鸟苷酸(cGMP)。选择性抑制PDE5作为一种相关方法已经得到验证，并且针对促进抑制PDE5活性的策略已被用作治疗工具，特别是在神经元和心血管疾患中。此外，PDE5抑制剂的引入使男性勃起功能障碍(MED)的治疗发生了根本性变革(Dobhal T，Kaur S，Prakash Sharma O，Hari Kumar SL，Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012)1(3)：13-27)。市场上有几种PDE5抑制剂，并被特别表征为用于MED 或肺高血压(PH)，特别是PAH(Papapetropoulos A，HobbsAJ，Topouzis S，British Journal of Pharmacology(2015)172：1397–1414；Monica FZ，Murad F，Bian K， OABiochemistry(2014)Mar 11；2(1)：3；Beedimani RS，Kalmath B，IntJ Pharm Bio Sci(2014)5(2)：530-539；Wronski S，Cent European J Urol(2014)67：314-318；和其中引用的参考文献)。PDE5抑制剂的最突出实例是西地那非、他达拉非和伐地那非，它们已经在例如WO 99/24433、WO 01/60825、EP 995’751和WO 2011/075655等中描述。
除了已知PDE5抑制剂的成功之外，仍需要其它并特别是更有效的PDE5 抑制剂及其药物组合物以用于治疗性治疗或预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病。而且，一般而言，对用于治疗性治疗或预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病有益的化合物及其药物组合物仍然存在需要。
发明内容
我们意外发现，本发明的化合物是非常有效且选择性的PDE5抑制剂。此外，我们意外发现，本发明的化合物可以定制成为双药理NO释放型PDE5抑制剂，其被认为以大于加和的方式在其PDE5抑制之外还释放NO。这些双药理NO释放型PDE5抑制剂被认为对治疗糖尿病患者非常有益。此外，我们还意外发现，与已知的PDE5抑制剂例如西地那非相比，本发明的优选化合物甚至显示出明显更高的PDE5抑制活性。因此，本发明的新型吡咯并三嗪化合物可用于治疗和预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病。由于本发明的化合物呈现出有效且选择性的 PDE5抑制，cGMP水平升高，进而可产生有益的血管舒张、抗血管痉挛、抗血小板、抗中性粒细胞、利尿钠和利尿活性。此外，将本发明的化合物定制成双药理NO释放型PDE5抑制剂使得释放一氧化氮，用于以大于加和的方式激活可溶性鸟苷酸环化酶以及抑制PDE5。因此，本发明的化合物在发生cGMP平衡扰乱和/或认为抑制PDE5有益的各种治疗领域中具有实用性。一些优选的治疗领域是伤口愈合特别是慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、阿尔茨海默氏病、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭。
因此，第一方面，本发明提供了式I的化合物
Figure BDA0001661509140000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1是任选被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3亚烷基；
R2是H，OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)-C1-C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1-C3亚烷基-C(O)OH， OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基，OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N-ONO2；
R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；
R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代；
R8是H，CH3或C2H5；
R9是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、 C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基 -C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代；
R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；
R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、 COOR16、NR17R18、C＝NR19取代、或被任选被C1-C3烷基取代的四唑基团取代的 C1-C6烷基；或任选被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18取代、或被杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子与C1-C4烷基直接结合；
R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
另一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以用于治疗或预防通过在人类或非人类哺乳动物中、优选在人类中抑制PDE-5而缓解的疾病的方法中。优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中进一步优选所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症、雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、糖尿病、肺动脉高压、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
再一方面，本发明提供了式IV的化合物
Figure BDA0001661509140000051
其中X、R1、R2、R3、R4、R5如对式I化合物所定义的。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，
Figure BDA0001661509140000052
其中所述方法包括：
(a)使式II化合物与式III的苯甲酸衍生物在非质子或质子溶剂中反应以生成式IV化合物
Figure BDA0001661509140000061
(b)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对式I化合物所定义的。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其中所述方法包括：
(a)使式VI化合物与式VIA的苯甲酰氯衍生物反应以生成式VII化合物
Figure BDA0001661509140000062
(b)将式VII的酯化合物水解成式VIII的酸衍生物
Figure BDA0001661509140000063
(c)将所述式VIII化合物胺化以产生式IV化合物
Figure BDA0001661509140000071
(d)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对式I化合物所定义的；并且
其中R’是C1-C4烷基、苄基、4-烷氧基苄基。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其中所述方法包括转化式 IA化合物以产生式I化合物
Figure BDA0001661509140000072
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对权利要求1至8中任一项的式I化合物所定义的。
随着该描述的继续，本发明的其它方面和实施方式将变得显而易见。
附图说明
图1：在本发明化合物或参比PDE5抑制剂西地那非的存在下，温育的人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)中3'-5'-环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度依赖性测量。
图1A：在浓度为1x10-16M(0.1fM)-1x10-7M(100nM)的本发明化合物1r的存在下温育15分钟的hPASMC中cGMP的浓度依赖性测量。
图1B：在浓度为1x10-12M(1pM)-1x10-7M(100nM)的本发明化合物1v的存在下温育30分钟的hPASMC中cGMP的浓度依赖性测量。
图1C：在浓度为1x10-10M(0.1nM)-1x10-7M(100nM)的参比PDE5抑制剂西地那非的存在下温育15分钟的hPASMC中cGMP的浓度依赖性测量。
图2：在用苯肾上腺素预收缩的带有完整内皮的大鼠主动脉环(图2A)、其暴露于25mM葡萄糖1h(图2B)、其在L-NAME(100μM)存在下(图2C)、其机械去除完整内皮后(图2D)中1v、1r、西地那非的浓度依赖性松弛。结果以来自16-20 个制品的均值±SEM描绘。
图3：图2中描绘的在用苯肾上腺素预收缩的带有完整内皮的大鼠主动脉环 (图3A)、其暴露于25mM葡萄糖1h(图3B)、其在L-NAME(100μM)存在下(图 3C)、其机械去除完整内皮后(图3D)中1v、1r、西地那非的浓度依赖性松弛的非线性回归(Graph Pad Prism7.01)。结果以来自16-20个制品的均值±SEM描绘。点画线指示40％抑制水平。
具体实施方式
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同。
我们意外发现，本发明的式I化合物是非常有效且选择性的PDE5抑制剂。此外，我们意外发现，本发明的化合物可以定制成为双药理NO释放型PDE5 抑制剂，其被认为以大于加和的方式在其PDE5抑制之外还释放NO。此外，与已知的PDE5抑制剂例如西地那非相比，本发明的优选化合物甚至显示出明显更高的PDE5抑制活性。
因此，第一方面，本发明提供了式I的化合物
Figure BDA0001661509140000081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1是任选被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3亚烷基；
R2是H，OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)-C1-C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1-C3亚烷基-C(O)OH， OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基，OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N-ONO2；
R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；
R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代；
R8是H，CH3或C2H5；
R9是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、 C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基 -C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代；
R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；
R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、 COOR16、NR17R18、C＝NR19取代、或被任选被C1-C3烷基取代的四唑基团取代的 C1-C6烷基；或任选被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18取代、或被杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子与C1-C4烷基直接结合；
R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
因此，另一方面，本发明提供了式I的化合物
Figure BDA0001661509140000101
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1是任选被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3亚烷基；
R2是OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)-C1-C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1-C3亚烷基-C(O)OH， OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基，OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N-ONO2；
R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；
R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；
R6是H或C1-C3烷基；
R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代；
R8是H，CH3或C2H5；
R9是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、 C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基 -C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代；
R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；
R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；
R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、 COOR16、NR17R18、C＝NR19取代、或被任选被C1-C3烷基取代的四唑基团取代的 C1-C6烷基；或任选被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；
R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18取代、或被杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子与C1-C4烷基直接结合；
R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
单独或作为较大基团例如烷氧基或亚烷基的一部分的各烷基部分是直链或支链的，并优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基。如本文所述，烷氧基可以包括其它取代基，例如导致卤代烷氧基部分的卤素原子。
各亚烷基部分是直链或支链的，并且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、或-CH(CH2CH3)-。
各环烷基部分可以是单或双环形式的，通常且优选以单环形式，并优选含有3至8个碳原子，更优选3至7个碳原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基和环己基。
单独或作为较大基团例如烯氧基或亚烯基的一部分的各烯基部分是直链或支链的，并优选是C2-C6烯基，更优选是C2-C4烯基。各个部分可以是(E)-或(Z)- 构型。实例包括乙烯基和烯丙基。因此，如果适用的话，包含烯基部分的本发明化合物可以包括具有(E)构型的所述烯基部分的所述化合物、具有(Z)构型的所述烯基部分的所述化合物、及其以任何比例的混合物。
单独或作为较大基团例如炔氧基的一部分的各炔基部分是直链或支链的，并优选是C2-C6炔基，更优选是C2-C4炔基。实例是乙炔基和炔丙基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
单独或作为较大基团例如卤代烷氧基的一部分的各卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基基团。实例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“杂环”是指含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的碳环。这样的环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。优选的实例是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、四氢呋喃、二恶烷、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，并进一步优选的是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并优选至多三个杂原子作为环成员的芳族环体系。杂芳基环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。优选的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑、四唑、呋喃和噻吩基，并进一步优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑。
在基团被说成任选被取代的情况下，优选存在任选1-5个取代基，更优选任选1-3个取代基，再更优选任选1或2个取代基。在基团被说成任选被取代的情况下，并且在所述基团的所述任选取代存在多于一个取代基的情况下，所述多于一个取代基可以相同或不同。
本发明的某些式I化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这样的化合物可以作为纯对映异构体或纯非对映异构体及其以任何比例的混合物提供。本发明化合物也包括式I化合物的所有互变异构形式。式I化合物也可以是溶剂化的，尤其是水合的，它们也包括在式I化合物中。溶剂化和水合可以在制备过程中进行。
因而，本发明化合物、以及因此式I化合物包括立体异构体、几何异构体和互变异构体。此外，本发明化合物、以及因此式I化合物包括溶剂化物或水合物、药学上可接受盐，及其盐的溶剂化物或水合物。
本发明的式I化合物包括所述化合物的药学上可接受盐。具体而言，如本文所用，术语“药学上可接受盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，特别是酸加成盐。示例性的盐包括但不限于生理上可接受的无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐，或有机酸例如甲磺酸，对甲苯磺酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。式I化合物的药理上可接受的盐的其它实例是碱金属和碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐，铵盐或有机碱的盐，例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱、葡甲胺、吗啉或精氨酸盐。式I化合物的药学上可接受盐的其它实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
在本发明的优选实施方式中，R1是C1-C3烷基。在进一步优选的实施方式中， R1是CH3或C2H5，并且再进一步优选R1是CH3。
在另一种优选实施方式中，R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C6烷基。在进一步优选的实施方式中， R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R3是任选被ONO、ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R3是任选被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R3是C1-C6烷基，优选R3是C1-C4烷基。在非常优选的实施方式中，R3是正丙基。
在另一种优选实施方式中，R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、 ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。在进一步优选的实施方式中，R4是任选被ONO、ONO2、C1-C6烷氧基或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R4是任选被ONO、ONO2或C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R4是任选被ONO2或C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方式中，R4表示C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，再优选R4表示乙基或正丙基。
在进一步优选的实施方式中，所述R1是C1-C3烷基；R3是任选被F、OH、 ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；并且 R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基； C2-C4烯基。
在进一步优选的实施方式中，所述R1是CH3或C2H5，优选R1是CH3；R3是任选被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基，优选R3是正丙基；并且R4是任选被ONO2或C3-C5环烷基取代的C1-C4烷基，优选R4是乙基或正丙基。
在进一步优选的实施方式中，所述R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基，优选R17和R18各自独立地是H或任选被 ONO2取代的C1-C4烷基；R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基，优选R19是任选被ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14、NHSO2NR13R14；所述R13和R14任选与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1] 庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；所述R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14各自独立地是H或与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；所述R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的 C1-C4烷基；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述 R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；所述R15是任选被卤素、OH、 ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基； R16是H，或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被ONO、 ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；所述R15是任选被卤素、OH、 ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H，或任选被OH、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；所述R15是任选被OH、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、 NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H，或任选被OH、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被ONO2取代的C1-C4烷基；所述 R19是任选被ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶和哌嗪且任选被R15取代的单环；所述 R15是任选被OH或ONO2取代的C1-C3烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述X表示键或任选被OH取代的C1-C3亚烷基。在进一步非常优选的实施方式中，所述X表示键或任选被OH取代的C1-C2亚烷基。在另一个非常优选的实施方式中，所述X表示键。在另一个非常优选的实施方式中，所述X表示任选被OH取代的C1-C2亚烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R2是H、OH、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基 -C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基、CH＝N-OR9，其中R9是H、任选被OH、ONO、ONO2、CN、 COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R2是H、OH、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、CN、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基 -C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基、CH＝N-OR9，其中R7是H、C1-C3烷基；并且其中R9是H、任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、 OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基 -C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R2是C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、 CN、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、 CH＝N-OR9，其中R7是H、C1-C3烷基；并且其中R9是H、任选被OH、ONO、 ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R2是C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、CHO、 CN、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、 CH＝N-OR9，其中R7是H、C1-C3烷基；并且其中R9是H、被OH、ONO、ONO2、 CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述R2是CHO、CN、CH＝N-OR9，优选 (E)-CH＝N-OR9，其中R9是H、任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述R2是CHO、CN、CH＝N-OR9，优选 (E)-CH＝N-OR9，其中R9是H、被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选 (E)-CH＝N-OR9，其中R9是H、任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述R2是CH＝N-OR9，优选 (E)-CH＝N-OR9，其中R9是H、任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示任选被OH、ONO、ONO2、 CN、C(O)OH、C1-C2烷氧基、C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、 OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9取代的C1-C3亚烷基；C(O)OC1-C3烷基、CHO、 C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2，其中进一步优选所述R6是H或CH3，并且所述R8是H或CH3。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示被OH、ONO、ONO2、 CN、C(O)OH、C1-C2烷氧基、C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、 OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9取代的C1-C3亚烷基；C(O)OC1-C3烷基、CHO、 C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2，其中进一步优选所述R6是H或CH3，并且所述R8是H或CH3。
在进一步优选的实施方式中，R7是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷的杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代。在进一步优选的实施方式中，R7是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪的杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基取代。
在进一步优选的实施方式中，所述R9是H，被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、 S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。在进一步优选的实施方式中，所述R9是H、被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7取代的C1-C3烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R10和R11各自独立地是H、任选被OH、 CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代。在进一步优选的实施方式中，所述R10和R11各自独立地是H，任选被OH、CN、COOH、 COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基 -C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示被CN、C(O)OH、 C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9取代的C1-C3亚烷基；C(O)OC1-C3烷基、CHO、C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、CR8＝N-NR10R11、CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2，其中进一步优选地，所述R6是H或CH3；所述R7是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪的杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基取代；所述R8是H或CH3；所述R9是H、被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、 OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基 -C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示被CN、C(O)OH、 C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9； C(O)OC1-C3烷基、CHO、C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基、CR8＝N-OR9、 CR8＝N-NR10R11取代的C1-C3亚烷基，其中进一步优选地，所述R6是H或CH3；所述R7是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪的杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基取代；所述R8是H或CH3；所述R9是H、被OH、CN、 COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7取代的C1-C3烷基；所述R10和R11各自独立地是H、任选被OH、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、 C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示被CN、C(O)OH、 C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、 OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9取代的C1-C3亚烷基；C(O)OC1-C3烷基、CHO、C(O)N(R6)OR7、CR8＝N-OR9，其中进一步优选地，所述R6是H或CH3；所述R7是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被苯基、苄基或选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪的杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基取代；所述R8是H或CH3；所述R9是H、被OH、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示CR8＝N-OR9，优选 (E)-CR8＝N-OR9，其中所述R8是H或CH3，优选其中所述R8是H，并且所述 R9是H或任选被OH或任选被OH取代的C1-C3烷基取代的C1-C3烷基。
在进一步非常优选的实施方式中，所述X-R2表示CH＝N-OR9，优选 (E)-CH＝N-OR9，其中所述R9是H或任选被OH或CN取代的C1-C3烷基，并且其中优选所述R9是H或被OH或CN取代的C1-C3烷基；并且其中进一步优选所述R9是H或被OH取代的C1-C3烷基。
不受这种理论约束，认为R2基团的官能化以及因此的X-R2基团允许与 PDE5酶的相互作用增加并因此增加抑制作用。特别是，发现具有肟官能团、并且由此特别是具有肟官能团的反式几何结构的R2是非常有益的。
在进一步优选的实施方式中，所述R1是C1-C3烷基；所述R2是CH＝N-OR9；优选(E)-CH＝N-OR9，其中所述R9是H或任选被OH或任选被OH取代的C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R3是C1-C6烷基；所述R4是C1-C6烷氧基；所述R5是 SO2NR13R14，其中R13和R14各自独立地是H或与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；其中所述R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H、或任选被F、 OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被 ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在进一步优选的实施方式中，所述R1是C1-C3烷基；所述R2是CH＝N-OR9；优选(E)-CH＝N-OR9，其中所述R9是H或任选被OH或CN取代的C1-C3烷基； R3是C1-C6烷基；所述R4是C1-C6烷氧基；所述R5是SO2NR13R14，其中R13和R14各自独立地是H或与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪且任选被R15取代的单环；其中所述R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR16、NR17R18、 C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H、或任选被F、OH、ONO、ONO2取代的 C1-C4烷基；所述R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
进一步非常优选的本发明实施方式由单独的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
因此，在另一种非常优选的实施方式中，所述式I化合物选自
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000221
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0001661509140000222
(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001661509140000231
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸
Figure BDA0001661509140000232
N-(苄氧基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0001661509140000233
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯
Figure BDA0001661509140000234
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-羟基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0001661509140000235
2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0001661509140000241
2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001661509140000242
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000243
6-(1,3-二羟基丙基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基 -7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0001661509140000244
5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000251
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000252
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基 -7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0001661509140000253
(E)-5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟
Figure BDA0001661509140000261
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000262
2-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000263
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000264
乙基-3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙酸酯
Figure BDA0001661509140000271
3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-N,3-二羟基丙酰胺
Figure BDA0001661509140000272
3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙腈
Figure BDA0001661509140000273
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000274
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000281
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000282
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟
Figure BDA0001661509140000283
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟
Figure BDA0001661509140000284
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
Figure BDA0001661509140000285
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000291
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟
Figure BDA0001661509140000292
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟
Figure BDA0001661509140000293
2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000294
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000301
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000302
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000303
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((甲氧基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000304
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-(((2-羟基乙氧基)亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000311
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000312
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000313
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
Figure BDA0001661509140000314
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸丙酯
Figure BDA0001661509140000321
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0001661509140000322
(Z)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯
Figure BDA0001661509140000323
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物选自(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)；和(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶 -4-基)硝酸乙酯(1v)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1v)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1a)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟(1o)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是乙基-3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙酸酯(1s)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-N,3-二羟基丙酰胺(1t)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙腈(1u)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟(1z)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1ab)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟(1ad)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟(1ad)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基) 哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(4-((4-乙氧基 -3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1af)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基) 苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ah)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(4-((4-乙氧基 -3-(6-(((2-羟基乙氧基)亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ak)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1al)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(1-((4-乙氧基 -3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1am)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1an)。
在另一种非常优选实施方式中，所述式I化合物是(E)-3-(4-((4-乙氧基 -3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸丙酯(1ao)。
已经表明，本发明的化合物是cGMP特异性PDE的有效且选择性的抑制剂。此外，意外发现，本发明的化合物可以定制成为双药理NO释放型PDE5抑制剂，其被认为以大于加和的方式在其PDE5抑制之外还释放NO。因此，式I化合物在治疗中、特别是在其中抑制cGMP特异性PDE被认为是有益的多种疾患的治疗中的用途是令人感兴趣的。
因此，另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的式I 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含恰好一种本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是本领域技术人员已知的。
另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用作药物。再一方面，本发明提供了式I化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用作动物药。
意外发现，本发明的化合物是非常有效且选择性的PDE5抑制剂。此外，我们意外发现，本发明的化合物可以定制成为双药理NO释放型PDE5抑制剂，其被认为以大于加和方式的在它的PDE5抑制之外还释放NO。此外，还意外发现，与已知的PDE5抑制剂例如西地那非相比，本发明的优选化合物甚至显示出明显更高的PDE5抑制活性。因此，本发明的新型吡咯并三嗪化合物可用于治疗和预防与cGMP平衡扰乱有关的疾病。特别是，本发明的化合物是环3'-5'-单磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5(cGMP特异性PDE5)的有效且选择性抑制剂，因此在认为这类抑制有益的各种治疗领域中具有实用性。一些优选的治疗领域是伤口愈合特别是慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、阿尔茨海默氏病、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭。
由于本发明化合物呈现的选择性PDE5抑制，预计cGMP水平会升高，进而可引起有益的抗血小板、抗血管痉挛、血管舒张、利尿钠和利尿活性，以及增强内皮源性松弛因子(EDRF)一氧化氮(NO)、硝基血管扩张剂、心房钠尿因子 (ANF)、脑钠尿肽(BNP)、C-型钠尿肽(CNP)和内皮依赖性舒张剂例如缓激肽、乙酰胆碱和5-HT1的作用。式I化合物因此在治疗许多病症中具有实用性，所述病症包括：稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛，高血压，肺高血压，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，血管开放性降低的病症(例如经皮腔内冠状动脉血管成形术后)，外周血管病，血管病症例如雷诺氏病，炎性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，糖尿病，青光眼和以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征，伤口愈合特别是慢性伤口愈合，糖尿病足，糖尿病足溃疡，腿部溃疡，阿尔茨海默氏病，脱发，皮肤老化，血管老化，肺动脉高压和慢性心力衰竭。
因此，另一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以用于治疗或预防通过在人类或非人类哺乳动物中、优选在人类中抑制PDE-5而缓解的疾病。优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、糖尿病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中进一步优选所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症、雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
再一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以用于通过抑制PDE-5来治疗或预防人类或非人类哺乳动物、优选人类的疾病的方法。再一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以用于治疗人类或非人类哺乳动物、优选人类的医疗疾患的方法，其中抑制PDE5对于所述医疗疾患是期望的。
再一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制造通过抑制PDE-5来治疗或预防人类或非人类哺乳动物、优选人类中的疾病的药物中的用途。再一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制造治疗或预防人类或非人类哺乳动物、优选人类中通过抑制PDE-5而缓解的疾病的药物中的用途。再一方面，本发明提供了式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制造治疗人类或非人类哺乳动物、优选人类的医疗疾患的药物中的用途，其中抑制PDE5对于所述医疗疾患是期望的。
再一方面，本发明提供了通过抑制PDE-5来治疗或预防人类或非人类哺乳动物、优选人类中的疾病的方法，所述方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物、优选向所述人类施用有效量的式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。再一方面，本发明提供了治疗或预防人类或非人类哺乳动物、优选人类中通过抑制PDE-5而缓解的疾病的方法，所述方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物、优选向所述人类施用有效量的式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。再一方面，本发明提供了治疗人类或非人类哺乳动物、优选人类中的医疗疾患的方法，其中抑制PDE5对于所述医疗疾患是期望的，所述方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物、优选向所述人类施用有效量的式I化合物、或药物组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在本发明的优选实施方式中，所述疾病或所述医疗疾患选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症例如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
因此，作为本发明的另一方面，提供了式I化合物用于治疗伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症例如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
根据本发明的另一方面，提供了式I化合物在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途：伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症例如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
另一方面，本发明提供了治疗人类或非人类哺乳动物、优选人类的以下疾病的方法：伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放性降低的疾患、外周血管病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病如肠易激综合征、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、外周血管病、血管病症例如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、糖尿病、男性勃起功能障碍，并且其中再进一步优选所述疾病选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变，所述方法包括向所述人类或所述非人类哺乳动物、优选向所述人类施用有效量的式I化合物。
在本发明非常优选的实施方式中，所述疾病或所述医疗疾患选自伤口愈合优选慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡和腿部溃疡。
诸如糖尿病中的慢性不愈合皮肤伤口受复杂的疾病机制支配，包括血管生成受损、微循环缺陷和内皮功能障碍。糖尿病足溃疡和慢性伤口是主要发病来源，并且是糖尿病患者住院的主要原因。它折磨着15％的糖尿病患者(2.75亿)，对患者和付款者是一项巨大的负担(120亿美元/年)。每年所有糖尿病患者中的3-4％将会下肢截肢。如本发明的那些将高效抑制PDE5和激活一氧化氮依赖性可溶性鸟苷酸环化酶相结合的强效PDE5抑制剂或化合物，预计可加速伤口愈合。
如本文所用，术语“治疗”是指预防和/或医治。在一种实施方式中，术语“治疗”是指医治性治疗。在另一种实施方式中，术语“治疗”是指预防性治疗。优选地，所述治疗的有益或期望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病或医疗疾患的程度减轻、疾病或医疗疾患状态稳定(即不加重)、疾病或医疗疾患的进展延迟或减慢、疾病或医疗疾患的状态改善或缓和。
如本文所用，术语“有效量”是指实现期望的生物效应所必需或足够的量。优选地，术语“有效量”是指本发明的式I化合物针对以下目的的量：(i)治疗或预防本文所述的特定疾病、医疗疾患或病症，(ii)减轻、改善或消除所述特定疾病、医疗疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟所述特定疾病、医疗疾患或病症的一种或多种症状发作。本发明的式I化合物或所述药物组合物的有效量将是达到该选定结果的量，并且这样的量可以由本领域技术人员按常规确定。进一步优选地，如本文所用，术语“有效量”是指有效增加PDE5抑制所必需的或足够的量，通常且优选如实施例64中确定的，或者是指增加cGMP形成所必需的或足够的量，通常且优选如实施例65中确定的。有效量可取决于所施用的特定组合物和对象的大小而变化。本领域普通技术人员可凭经验确定本发明特定组合物的有效量，而不需要过度的实验。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。如本文所用，术语“哺乳动物”优选是指人类。
本发明的式I化合物和药物组合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口、颊、舌下、直肠、阴道、鼻、局部或肠胃外施用，其构成本发明的其它方面。
再一方面，本发明提供了式II的化合物：
Figure BDA0001661509140000401
其中R1、R2、R3如对式I化合物所定义的。
又一方面，本发明提供了式IV的化合物：
Figure BDA0001661509140000411
其中X、R1、R2、R3、R4、R5如对式I化合物所定义的。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，
Figure BDA0001661509140000412
其中所述方法包括：
(a)使式II化合物与式III的苯甲酸衍生物在非质子或质子溶剂中反应以生成式IV化合物
Figure BDA0001661509140000413
(b)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对式I化合物所定义的。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其中所述方法包括：
(a)使式VI化合物与式VIA的苯甲酰氯衍生物反应以生成式VII化合物
Figure BDA0001661509140000421
(b)将式VII的酯化合物水解成式VIII的酸衍生物
Figure BDA0001661509140000422
(c)将所述式VIII化合物胺化以产生式IV化合物
Figure BDA0001661509140000423
(d)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对式I化合物所定义的；并且
其中R’是C1-C4烷基、苄基、4-烷氧基苄基。
再一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其中所述方法包括转化式 IA化合物以产生式I化合物
Figure BDA0001661509140000431
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如对权利要求1至8中任一项中的式I化合物所定义的。
式I化合物可以通过以下反应方案1和反应方案2来制备。这些方案表示了通用式I化合物的合成并且构成本发明的一部分。
方案1：
Figure BDA0001661509140000432
因此，式I化合物的制备方法包括合成中间体II，它是式IV化合物的前体，而式IV化合物充当其它式I化合物的前体。式IV化合物可选地如方案2中所示合成，从式V化合物开始，将其随后转化成式VI化合物，然后是化合物VII 和VIII；方案2因此形成合成本发明式I化合物的备用途径。
式II化合物与式III的苯甲酸衍生物在选自DMF、乙腈、二烷基醚、氯代烃的非质子或质子溶剂中反应。反应在缩合试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯、碳二亚胺试剂如DCC、EDC或DCI、HBTU的存在下且在存在或不存在碱的条件下反应，以生成式IV化合物，后者在碱如氢氧化钾、叔丁醇钾的存在下在溶剂如丁醇、聚乙二醇、DMF中经历还原性环化，以生成式IA化合物。化合物IA在各种反应条件下转化为I型的化合物。
方案2：
Figure BDA0001661509140000441
其中R'通常且优选包含：C1-C4烷基，苄基，4-烷氧基苄基。上述的备用反应顺序可以如下示意性表示，其中取代基R'如上所定义并且R1通常且优选是甲基，R2通常且优选是甲酰基；R3通常且优选是丙基，R4通常且优选是丙氧基， R5通常且优选是氢。
为了将式V化合物转化为VI，可以使用任何胺化试剂如NH4OH/NaOCl等。反应在碱的存在下任选在相转移条件下使用相转移催化剂进行。可以使用的碱是NaOH、KOH或叔丁醇钾等。可用于这种目的的相转移催化剂是苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、甲基三丁基氯化铵或甲基三辛基氯化铵等。反应在水和其它溶剂的存在下进行，所述溶剂通常且优选选自氯化烃溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醚溶剂如乙醚或叔丁基醚等；反应优选在-20至30℃之间的温度范围下进行。
这样得到的式VI胺化产物与适当活化的苯甲酸化合物、优选苯甲酰氯反应。反应在合适的胺存在下进行，叔胺如二异丙基乙胺是最优选的。反应在非质子环烃溶剂或卤代烃存在下进行，其中甲苯和二氯甲烷是最优选的。反应通常且优选在-20至30℃的温度范围下进行。化合物VII的酯部分在碱性氢氧化物如 NaOH、LiOH、KOH存在下水解，并且反应可以在水、醇如乙醇、丙醇、正丁醇等、环醚如四氢呋喃中进行。
式VIII化合物的胺化可以通过任何胺化试剂进行，其中可以使用任何铵盐，NH4Cl或NH4OAc是最优选的。反应在缩合试剂如亚硫酰氯、磷酰氯、碳二亚胺试剂如DCC、EDC或DCI存在下进行，其中HBTU是最优选的。可以使用的溶剂是非质子溶剂如酰胺、醚和烃如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷。反应通常且优选在-20至30℃的温度范围下进行。这样获得的化合物IV通过环化成三嗪而转化为I。环化可以在强碱如叔丁醇钾存在下进行。反应优选在溶剂如醇存在下进行，其中优选的醇溶剂是叔丁醇或PEG 400或类似的聚醚溶剂。反应温度可以在120-160℃之间的范围。
方案1的中间体II是本发明的优选实施方式，其中R2是甲酰基。
因此，例如，制备式2a的属于化合物II组的化合物之一的具体方法包括用乙酸/亚硝酸钠处理乙基-3-氧代丁酸酯以通过活性亚甲基基团的亚硝基化生成肟(Z)-乙基-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸酯(5a)。
化合物5a经与(E)-己-2-烯醛缩合、随后环化而产生吡咯衍生物乙基-4-甲酰基-1-羟基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(6a)，后者经锌/乙酸还原而产生乙基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(7a)。
羧酸酯化合物7a衍生成相应的酰胺8a，随后将其转化为中间体2a，1-氨基 -4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
方案3：
Figure BDA0001661509140000461
式II化合物是合成式I化合物的优选中间体。
因此，根据本发明，中间体II，优选当R2＝甲酰基时，随后与式III的苯甲酸衍生物反应
Figure BDA0001661509140000462
其中R4和R5如上文所定义，以生成
Figure BDA0001661509140000463
其环化成吡咯并三嗪化合物
Figure BDA0001661509140000471
化合物1A随后通过氧化、还原、缩合等转化为各种式I化合物，如1a、1b、 1c、1d、1e、1f、1g。
例如，化合物IA，当R1是甲基、R2是CHO、R3是丙基、R4是乙氧基、R5是SO2NR10R11时，其中R10R11一起形成
Figure BDA0001661509140000472
表示
Figure BDA0001661509140000473
化合物1j是新化合物并构成本发明的又一部分。
从化合物1j开始，在各种反应条件下，按方案3制备化合物1a、1b、1c、 1d、1e、1f、1g并构成本发明的另一部分。
因此，在溶剂如乙腈、四氢呋喃或叔丁醇存在下，在合适的氧化剂如亚氯酸钠存在下氧化化合物1j，以生成式1d的化合物。化合物1d通过用甲醇和亚硫酰氯处理而被转化成相应的甲酯1f；另一方面将1d转化为酰胺衍生物1e，随后将其转化成异羟肟酸1g。
将化合物1j转化为1a型醛肟，其进而生成羟甲基衍生物1b。随后将化合物1j转化成1c型的甲酯。
方案4：
Figure BDA0001661509140000481
同样地，化合物1h和1i从1j开始合成。
实施例
一些式I化合物的合成例举如下。以下实施例进一步说明本发明，但不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例1
(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(5a)
向3-氧代丁酸乙酯(500mg，3.84mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液添加在水(10mL)中的硝酸钠(330mg，4.50mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷(2x 20mL)提取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为固体的标题化合物(750mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.09(br s，1H)，4.39(q， J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，质谱(M-H)＝158.1。
实施例2
4-甲酰基-1-羟基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(6a)
向在甲苯中的(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(5a)(10g，62.83mmol)、(E)-己-2-烯醛(12.25g，125.7mmol)添加二异丙胺(1.26g，12.56mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用氯化铵水溶液(100mL)淬灭并用二氯甲烷(2x200mL)提取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含0-5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液)提纯，以得到为固体的标题化合物(10.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ＝12.35(d，J＝1.4Hz；1H)，9.95(d，J＝1.4Hz；1H)，4.51-4.35(m，2H)，3.02 -2.85(m，2H)，2.56(d，J＝1.4Hz；3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.43(dt，J＝1.2， 7.1Hz；3H)，1.04-0.91(m，3H)，质谱(M+H)＝240.1。
实施例3
4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(7a)
向4-甲酰基-1-羟基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(6a)(18g，75.51mmol)在二氯甲烷(1.8L)中的搅拌溶液添加锌粉(34g，527.1mmol)和乙酸(74 mL)，并将所生成的反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并将pH调整到7，然后用二氯甲烷(2x250mL)提取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液)提纯，以得到为固体的标题化合物(8g)。 [通过用含5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液回收SM]。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ＝10.01(s，1H)，9.04(br s，1H)，4.34(q，J＝7.4Hz，2H)，2.95-2.84(m，2H)， 2.58(s，3H)，1.70(qd，J＝7.3，14.9Hz，2H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t， J＝7.3Hz，3H)，LCMS(M+H)＝224.1，纯度＝68％。
实施例4
4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(8a)和4-甲酰基-3-甲基-5-丙基 -1H-吡咯-2-羧酸(8b)
向4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(7a)(13g，58.2mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液，添加氢氧化铵(130mL)，并将所生成的反应混合物加热到100℃达16小时。将反应混合物减压浓缩并将将得到的粗制化合物不经进一步提纯就用于下一步反应。MS表明存在产物混合物(8a和8b的混合物)。
实施例5
4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(8a)
在二甲基甲酰胺(40mL)中的上述混合物(8a+8b)用HBTU(27.9g，73.84 mmol)和二异丙胺(1.58g，123.08mmol)处理，并在氮气氛下室温搅拌。向其添加氯化铵(4.88g，92.22mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过乙醚洗涤(3x 20mL)完成提纯，以得到为固体的标题化合物(9.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.61(br s，1H)，9.89(s，1H)，7.10(br s，2H)， 2.80(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.68-1.52(m，2H)，0.87(brt，J＝7.2Hz， 3H)，质谱(M-H)＝193.3。
实施例6
1-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2a)
向4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(8a)(3.0g，15.46mmol)在NMP中的搅拌溶液添加叔丁醇钾(17mL，17.0mmol，1M)，并在20℃搅拌2h。向其缓慢添加在NMP中的O-(4-硝基苯甲酰基)-羟胺(3.37g，18.55mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。[紫色反应混合物表明产物形成]。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x70mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过乙醚洗涤(3x 30mL)完成提纯，以得到为固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.61(br s，1H)， 9.85(s，1H)，7.87(br s，1H)，7.43(br s，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.41(s，3H)，1.60-1.52(m，2H)，0.91(br t，J＝7.2Hz，3H)，质谱(M+H)＝210.3。
方案5：
Figure BDA0001661509140000511
实施例7
5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(9)
将2-乙氧基苯甲酸(25g)在25℃下添加到亚硫酰氯(11mL)和氯磺酸 (41.3mL)的混合物中，并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。分离出灰白色固体，将其搅拌1小时。并将反应混合物用冰(270g)和水(60mL)淬灭。通过过滤分离所得到的固体，并将固体用水(2x 100mL)洗涤并真空干燥，以得到为固体的标题化合物(30g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.83(s，1H)，8.20(br d， J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，4.45(q，J＝6.6Hz，2H)，1.64(t，J＝6.6 Hz，3H)，LCMS(M-H)＝263.1，纯度＝95％。
实施例8
2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸(10)
向5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(9)(30g)在(124mL)中的10℃搅拌溶液添加15-20℃的N-甲基哌嗪(33.6mL)。所生成的反应混合物在10℃下搅拌。5min 后，标题化合物开始结晶，并将反应混合物搅拌2h。通过过滤分离固体；将固体用水洗涤并真空干燥。通过在丙酮(100mL)中加热1小时进行提纯。将悬液冷却至室温，通过过滤分离结晶的固体，并真空干燥，以得到为白色固体的标题化合物(23g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.89(br d，J＝1.9Hz，1H)，7.81 (br dd，J＝1.9，8.8Hz，1H)，7.35(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2H)， 2.87(br s，4H)，2.37(br s，4H)，2.14(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，LCMS (M+H)＝329.1，纯度＝88％。
实施例9
1-氨基-N-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(11)
向2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸(10)(3.01g，9.186mmol)在 DMF中的搅拌溶液添加HBTU(5.79g，15.3mmol)和二异丙基乙胺(2.46g，19.12 mmol)，向其添加1-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2a)(1.6g， 7.65mmol)，并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(中性氧化铝，含0.5％甲醇的二氯甲烷)提纯，以得到为固体的标题化合物(500mg)[回收600mg酰胺(2a)]。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ＝11.42(br s，1H)，9.96(s，1H)，7.92-7.77(m，2H)，7.40(br d， J＝8.8Hz，2H)，7.32(br s，1H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.44-2.29(m，7H)，2.15(s，3H)，1.56(br dd，J＝7.4，14.4Hz，2H)， 1.40(br t，J＝6.7Hz，3H)，0.89(br t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝519.9。
实施例10
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)
向1-氨基-N-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(11)(1.5g，2.89mmol)在(30vol)中的搅拌溶液添加氢氧化钾(2g)并将所生成的反应混合物加热到100℃两天。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，将得到的固体通过碱性氧化铝用含0-0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱进行提纯，以得到为固体的标题化合物(500mg)[用含2％甲醇的二氯甲烷回收SM]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(s，1H)，10.12(s，1H)， 7.94-7.76(m，2H)，7.39(br d，J＝9.3Hz，1H)，4.28-4.16(m，2H)，4.09(q， J＝5.1Hz，4H)，3.13-3.04(m，2H)，2.91(br s，4H)，2.68(s，3H)，2.41-2.27 (m，4H)，2.09(s，3H)，1.65(br dd，J＝7.2，14.7Hz，2H)，1.33(br t，J＝6.7Hz， 3H)，0.89(br t，J＝7.2Hz，3H)，质谱(M-H)＝500.1。
实施例11
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1b)
向2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)(400mg，0.798mmol)在甲醇中的搅拌溶液添加硼氢化钠(75mg，1.996mmol)，并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，将所得的残余物用二氯甲烷(30mL)稀释并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙醚(3x 6mL)洗涤进行提纯，以得到为固体的标题化合物(320mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.39(br s，1H)，7.84(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.66(br t，J＝5.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2H)，2.91(br s，4H)，2.79(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.36(br s，4H)，2.14(s，3H)，1.70-1.49(m，2H)，1.33(br t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS (M+H)＝504.1，纯度＝97.2％。
实施例12
(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙酸甲酯(1c)
将2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1b)(100mg，0.198mmol)在乙酸酐(0.5mL) 中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3 x15mL)提取。将合并的二氯甲烷层用水洗涤(5-6次)，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙醚(2x2mL)洗涤进行提纯，以得到为固体的标题化合物(70mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.52(s，1H)，7.94-7.72(m，2H)，7.39(br d， J＝8.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.22(q，J＝6.5Hz，2H)，3.05-2.70(m，6H)，2.45 (s，3H)，2.37(br s，3H)，2.15(s，3H)，2.01(s，3H)，1.70-1.53(m，2H)，1.34 (br t，J＝6.7Hz，3H)，0.89(br t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝546.3，纯度＝99.5％。
方案6：
Figure BDA0001661509140000541
实施例13
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(12)
向2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)(200mg，0.39mol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液添加甲苯磺酰肼(81.77mg，0.43mmol)，并将所生成的反应混合物加热至50℃达16小时。将反应混合物减压浓缩，以得到为灰白色固体的标题化合物 (250mg)。LC-MS(M+H)＝669.2，纯度～94.3％。
实施例14
2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸甲酯(13)
向2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(12)(150mg，0.224mmol)在二恶烷(8mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(108mg，0.784mmol)和羟基乙酸甲酯(81mg，0.448 mmol)。将所生成的混合物在微波炉中于120℃加热1小时。将反应混合物浓缩并将得到的粗品通过制备型TLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物 (70mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.44(s，1H)，7.91-7.76(m，2H)， 7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13(s，2H)， 3.68(s，3H)，2.91(br s，4H)，2.81(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.40-2.27 (m，4H)，2.15(s，3H)，1.61(br dd，J＝7.4，14.9Hz，2H)，1.33(t，J＝6.7Hz， 3H)，0.93-0.83(m，3H)，质谱(M+H)＝576.3。
实施例15
2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸(1h)
向2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸甲酯(13)(25mg，0.043mmol)在2:1比例的四氢呋喃和水(1+0.5mL)中的搅拌溶液添加氢氧化锂(4.9mg， 0.13mmol)，并将所生成的反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和柠檬酸中和，然后用二氯甲烷(2x20mL)提取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型TLC进行提纯，以得到为浅绿色固体的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.37(s， 2H)，7.97-7.71(m，2H)，7.38(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(br s，2H)，4.21(q， J＝6.8Hz，2H)，3.62(br s，2H)，3.05-2.71(m，6H)，2.49-2.30(m，7H)，2.14 (s，3H)，1.60(br d，J＝6.5Hz，2H)，1.33(br t，J＝6.7Hz，3H)，0.86(br d，J＝2.3Hz，3H)，LCMS(M-H)＝560.3，纯度＝97.8％
实施例16
2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺(1i)
向2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸(1h)(15mg，0.0267mmol) 在二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液添加HBTU(12mg，0.032mmol)和DIPEA (6.9mg，0.05mmol)。然后向混合物中添加盐酸羟胺(2.7mg，0.032mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯 (2x10mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型TLC提纯，以得到为浅棕色固体的标题化合物(5mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ＝11.45(s，1H)，9.75(br s，1H)，7.94-7.76(m，2H)， 7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.28-4.05(m，4H)，3.10(s，3H)，2.91 (br s，4H)，2.85-2.78(m，2H)，2.44(s，3H)，2.36(br s，4H)，2.14(s，3H)， 1.60(br dd，J＝7.4，14.4Hz，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，0.87(t，J＝7.4Hz， 3H)，LCMS(M-H)＝560.3，纯度＝98.2％。
方案7：
Figure BDA0001661509140000561
实施例17
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟
(1a)
向2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)(20mg，0.039mmol)在吡啶(0.3mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(3.7mg，0.05mmol)，并将反应混合物加热至80℃达 4小时。通过制备型TLC进行提纯，以得到为白色固体的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.57(s，1H)，10.95(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93 -7.77(m，2H)，7.39(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.31-4.15(m，2H)，3.08-2.79(m， 6H)，2.55(br s，3H)，2.37(br s，4H)，2.14(s，3H)，1.67-1.51(m，2H)，1.34 (br t，J＝6.7Hz，3H)，0.87(br t，J＝7.2Hz，3H)LCMS(M-H)＝517.1，纯度＝96.8％。
方案8：
Figure BDA0001661509140000571
实施例18
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(1d)
在30分钟内向1j(200mg)在丙酮和水(1:1，20mL)中的搅拌悬浮液中添加 KMnO4的丙酮和水(1:1，20mL)溶液，随后在添加的同时，通过使用缓冲溶液(1N KH2PO4和1N HCl，pH-3.5)将反应混合物的pH(pH-8)调节到pH-5。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用10％硫酸氢钠水溶液淬灭，并将混合物在室温下浓缩以除去丙酮。所得的含水混合物用NaCl饱和并过滤。将残留的固体用含10％甲醇的二氯甲烷搅拌并通过硅藻土过滤。滤液经Na2SO4无水干燥并浓缩，以得到为白色固体的化合物1d(120mg)。1HNMR (400MHz，DMSO-d6+一滴TFA)δ＝7.96-7.88(m，2H)，7.43(d，J＝9.4Hz； 1H)，4.23(q，J＝7.0Hz；2H)，3.81(br d，J＝11.8Hz；2H)，3.49(br d，J＝11.8Hz； 2H)，3.25-3.06(m，4H)，2.81(s，3H)，2.70-2.55(m，5H)，1.69-1.57(m， 2H)，1.35(t，J＝6.9Hz；3H)，0.88(t，J＝7.3Hz；3H)，LCMS(M+H)＝518.1，纯度＝93.5％。
实施例19
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(1f)
向化合物1d(80mg)在甲醇中的搅拌溶液在0℃下缓慢添加亚硫酰氯，并将反应混合物回流16小时。完成后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯，以得到为浅黄色固体的化合物1f(35mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.62(s， 1H)，8.53(d，J＝2.4Hz；1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.9Hz；1H)，7.15(d，J＝8.9Hz；1H)，4.34(q，J＝7.1Hz；2H)，3.89(s，3H)，3.35-3.18(m，2H)，3.09(br s， 3H)，2.76(s，2H)，2.50(br s，3H)，2.28(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.61(t， J＝7.0Hz；3H)，0.98(t，J＝7.4Hz；3H)，LCMS(M+H)＝532.1，纯度＝96.8％。
实施例20
N-(苄氧基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(1e)
向化合物1f(100mg)在DMF中的搅拌溶液在室温下添加HBTU(110mg， 0.288mmol)、随后添加DIPEA(0.2mL，1.152mmol)，并搅拌15分钟。向该溶液添加O-苄基羟胺盐酸盐(1.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并过滤。所得到的残余物用乙醚洗涤并干燥，以得到为白色固体的1e(60mg)。LCMS(M+H)＝623.3，纯度＝95.1％。
实施例21
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-羟基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(1g)
向1e(70mg)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液添加Pd(OH)2(20％w/w)，并将反应混合物在大气压下氢化1h。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。粗料通过制备型TLC提纯，得到1g(14mg)，为浅黄色固体(在冰箱温度下放置后，在TLC上显现色斑)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.61(s，1H)， 10.55(br s，1H)，8.99(d，J＝1.9Hz；1H)，7.93-7.70(m，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz； 1H)，4.21(q，J＝6.8Hz；2H)，3.38(q，J＝7.0Hz；2H)，2.99-2.80(m，3H)， 2.48(s，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.15(s，1H)，1.60(br dd，J＝7.4，15.2Hz； 2H)，1.33(t，J＝6.9Hz；2H)，1.24(br s，1H)，1.09(t，J＝7.0Hz；2H)，0.85(t， J＝7.3Hz；2H)，LCMS(M+H)＝533.1，纯度＝95％。
方案9：
Figure BDA0001661509140000591
实施例22
1-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(14)
向190mg(0.92mmol)4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯在5mL 叔丁基甲醚的搅拌溶液中添加25mg季铵化合物336、290mg(5.3mmol)NH4Cl、 2.5mL 30％NaOH水溶液和2.5mL 9％NH4Cl水溶液。在20min期间，在室温下于剧烈搅拌下添加5.8mL 9％NaOCl。3小时后，用乙酸乙酯和盐水提取反应混合物，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，以得到210mg(定量)为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.89(s，1H)，6.11(s，2H)，4.27(q， J＝7.2Hz；2H)，2.98-2.86(m，2H)，2.48(s，3H)，1.64-1.48(m，2H)，1.36-1.27(m，3H)，1.24(br s，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz；3H)。LCMS(M+H)＝239.1，纯度＝94％。
实施例23
4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰胺基)-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(15)
将200mg(1mmol)2-丙氧基苯甲酰氯在2mL二甲基甲酰胺中的溶液在 10℃下添加到含160mg(1mmol)Hunig’s碱的2mL二甲基甲酰胺中。添加210 mg(0.92mmol)1-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(14)在2 mL二甲基甲酰胺中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯提取并用碳酸钠水溶液、0.5N HCl和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，以产生胶状粗产物。使用环己烷/乙酸乙酯3/1进行硅胶色谱，以得到290mg(79％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ＝10.19(s，1H)，8.26(dd，J＝2，7Hz；1H)，7.54(dd，J＝8，7Hz；1H)，7.13 (t，J＝7Hz；1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，4.17(t，J＝7Hz，2H)，4.16(t，J＝7Hz， 2H)，2.79(s，3H)，3.18(m，2H)，1.81-1.74(m，4H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)， 1.00(t，J＝7Hz，4H)。LCMS(M+H)＝401.2，纯度＝92％。
实施例24
4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰氨基)-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(16)
向400mg(1mmol)4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰氨基)-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(15)在1.5mL水、1.5mL甲醇和1.5mL四氢呋喃中的溶液添加 1.5mL 1M氢氧化钠水溶液。将反应混合物在50℃搅拌5小时。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂后得到370mg(定量)为白色固体的标题化合物。
LCMS(M+H)＝373.2，纯度＝96％。
实施例25
4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰氨基)-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(17)
将420mg(1.2mmol)4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰氨基)-5-丙基-1H- 吡咯-2-羧酸(16)、96mg(1.84mmol)氯化铵、224mg(1.46mmol)HBOT、640uL (3.7mmol)N,N-二异丙基乙胺(Hunig’s碱)在16mL二甲基甲酰胺中的溶液用 296mg(1.44mmol)N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)处理。将反应混合物在50℃搅拌5小时。用乙酸乙酯后处理，盐水洗涤并用硫酸镁干燥有机相，以得到 427mg(96％)为白色固体的标题化合物。LCMS(M+H)＝372.2，纯度＝93％。
实施例26
5-甲基-4-氧代-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6- 甲醛(18)
将600mg(1.6mmol)4-甲酰基-3-甲基-1-(2-丙氧基苯甲酰氨基)-5-丙基-1H- 吡咯-2-甲酰胺(17)溶于60mol聚乙二醇中(PEG 400)。该溶液在90℃和8毫巴下干燥30分钟。添加562mg(5mmol)叔丁醇钾并将反应混合物在140℃和8 毫巴下加热1小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取，得到为白色固体的粗产物。使用乙酸乙酯/环己烷7/3进行硅胶色谱得到490mg(87％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.18(s，1H)，10.09(s，1H)，8.19(dd，J＝2， 7Hz；1H)，7.50(dd，J＝8，7Hz；1H)，7.13(t，J＝7Hz；1H)，7.06(d，J＝8Hz， 1H)，4.16(t,J＝7Hz，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.04-1.95(m， 2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，1.00(t，J＝7Hz，4H)。LCMS(M+H) ＝354.2，纯度＝97％。
方案10：
Figure BDA0001661509140000611
实施例27
3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4- 丙氧基苯-1-磺酰氯(19)
将44mg(0.12mmol)5-甲基-4-氧代-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(18)在0℃用250μL(3.8mmol)氯磺酸处理。将反应混合物用冰水淬灭并用20mL二氯甲烷提取。0℃下2小时后，起始材料完全溶解，产生深红色溶液。将反应混合物用冰水淬灭并用20mL二氯甲烷提取。该提取物直接用于转化为磺酰胺。
实施例28
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1p)
将0.12mmol 3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰氯(19)在20mL二氯甲烷中的溶液在室温下用32 mg(0.25mmol)2-(哌啶-4-基)乙醇和64mg(0.63mmol)三甲胺在2mL二氯甲烷中的溶液处理。在室温下2小时后，将反应混合物用稀盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。使用环己烷/乙酸乙酯1/1进行硅胶色谱产生61mg(90％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.18(s，1H)，9.89(s，1H)， 8.50(d，J＝3Hz，1H)，7.86(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，4.24 (t，J＝7Hz，2H)，3.79(d，J＝12Hz，1H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，3.21(t，J＝8 Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.32(t，J＝10Hz，2H)，1.80-1.15(m，11H)，1.16(t， J＝8Hz，3H)，0.99(t，J＝8Hz，3H)。LCMS(M+H)＝545.2，纯度＝98％。
实施例29
2-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1q)
将在20mL二氯甲烷中的68mg(0.125mmol)2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1- 基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1p)在室温下用180mg(0.69mmol)三苯基膦和125mg(0.69mmol) N-溴代琥珀酰亚胺处理。将反应混合物回流8小时，此后TLC显示完成转化为 2-(5-((4-(2-溴乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4- 二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6-甲醛(20)。用二氯甲烷后处理，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂，产生无色胶状物，将其溶于10mL乙腈中。在室温下添加在5mL乙腈溶液中的190mg(1.1mmol)硝酸银。将反应混合物搅拌3天，用乙酸乙酯后处理和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。使用乙酸乙酯/环己烷2/3进行硅胶色谱得到45mg(61％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.15(s，1H)，10.09(s，1H)，8.50(d，J＝2Hz， 1H)，7.85(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，4.47(t，J＝7Hz，2H)， 4.22(t，J＝7Hz，2H)，3.83(d，J＝11Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.04(t，J＝8Hz， 2H)，2.79(s，3H)，2.35-1.30(m，12H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.98(t，J＝7Hz， 3H)。LCMS(M+H)＝590.2，纯度＝96％。
实施例30
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)
将40mg 1p(0.07mmol)在10mL乙醇中的溶液用50％羟胺水溶液处理。在室温下4小时后，反应混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。用环己烷/乙酸乙酯1/1进行硅胶色谱产生35mg(85％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.98(s，1H)，8.42(d，J＝2Hz， 1H)，8.26(s，1H)，7.82(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，4.19(t， J＝7Hz，2H)，3.77(d，J＝11Hz，2H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝8Hz， 2H)，2.57(s，3H)，2.31(t，J＝11Hz，2H)，2.10-1.30(m，11H)，1.23(t，J＝7 Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，3H)。LCMS(M+H)＝560.3，纯度＝98％。
方案11：
Figure BDA0001661509140000631
实施例31
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1v)
将25mg(0.04mmol)2-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1q)溶于20mL乙醇中。在室温下添加0.5mL 50％羟胺水溶液。在室温下3小时后，将反应混合物吸收在乙酸乙酯中，并盐水洗涤，经硫酸镁干燥。除去溶剂，以产生22mg(86％)标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.83(s，1H)，8.50(d， J＝2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.85(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)， 4.47(t，J＝7Hz，2H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，3.83(d，J＝11Hz，2H)，3.66(m， 2H)，3.04(t，J＝8Hz，2H)，2.35-1.30(m，11H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.98 (t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝605.2，纯度＝92％。
方案12：
Figure BDA0001661509140000641
实施例32
5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1l)
按照用于1p的程序，从40mg(0.11mmol)5-甲基-4-氧代-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(19)开始并使用87mg(0.75 mmol)1-甲基哌嗪，在使用乙酸乙酯/甲醇(98/2)进行硅胶色谱之后，得到 46mg(79％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.68(s，1 H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)， 4.65(s，2H)，4.23(t，J＝7Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.20-2.58(m，8H)，3.14(s， 3H)，2.95(t，J＝8Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.00(m，2H)，1.72(m，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝516.2，纯度＝96％。
实施例33
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1m)
按照用于1p的程序，从275mg(0.78mmol)5-甲基-4-氧代-2-(2-丙氧基苯基)-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(18)开始并使用0.5mL(4.0 mmol)2-(哌嗪-1-基)乙醇，在使用乙酸乙酯/环己烷/甲醇(40/60/3)进行硅胶色谱之后，得到383mg(90％)为无色胶状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ＝10.19(s,1H)，9.68(s，1H)，8.52(d，J＝2Hz，1H)，7.89(dd，J＝2，9Hz， 1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，4.39-4.34(m，2H)，3.59(m，2H)，3.23(t，J＝7Hz， 2H)，3.12(brs，4H)，2.79(s，3H)，2.64-2.58(m，6H)，1.79-1.72(m，4H)， 1.62(t，J＝7Hz，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝546.2，纯度＝93％。
方案13：
Figure BDA0001661509140000651
实施例34：
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基 -7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1n)
向310mg(0.57mmol)2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1m)在35 mL乙醇中的溶液添加150mg(4mmol)硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用5mL丙酮处理并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物吸收在乙酸乙酯中，将有机相并用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。使用乙酸乙酯/环己烷/甲醇(40/60/4)进行硅胶色谱得到245mg(79％)为白色固体的标题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ＝9.68(s，1H)，8.52(d，J＝2Hz，1H)，7.89(dd，J＝2，9Hz， 1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.39-4.34(m，2H)，3.59(m，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.12(brs，4H)，2.79(s，3H)，2.64-2.58(m，6H)，1.79-1.72 (m，4H)，1.62(t，J＝7Hz，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝548.2，纯度＝97％。
方案14：
Figure BDA0001661509140000661
实施例35
乙基-3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙酸酯(1s)
向-80℃的420uL(3mmol)二异丙胺在15mL四氢呋喃中的溶液添加1.88 mL含丁基锂(3mmol)的庚烷。10分钟后添加390uL(4mmol)乙酸乙酯。10分钟后添加含118mg(0.234mmol)2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)的5mL 四氢呋喃，并将反应混合物保持在-80℃下2小时。用乙酸乙酯和盐水后处理，硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到无色胶状物。用乙酸乙酯/乙醇(5/1)进行硅胶色谱得到115mg(83％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝ 9.94(s，1H)，8.34(d，J＝2Hz，1H)，7.77(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.05-2.90 (m，4H)，2.63-2.48(m，8H)，2.59(s，3H)(s，3H)，2.26(s，3H)，1.57(t， J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝590.2，纯度＝95％。
方案15：
Figure BDA0001661509140000671
实施例36
3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-N,3-二羟基丙酰胺(1t)
将50mg(0.085mmol)2-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(1s)溶于5mL乙醇中。在室温下添加1.5mL 50％水合肼水溶液并将反应混合物在 35℃搅拌4天。减压部分除去溶剂，并用乙酸乙酯和盐水后处理。有机相用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。用乙酸乙酯/甲醇(1/2)进行硅胶色谱得到20mg(41％) 为无色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝13.2(s，1H)，9.73(s， 1H)，8.49(s，1H)，7.53(m，1H)，7.15(m，1H)，5.30(m，1H)，4.00-3.90(m， 2H)，3.07-2.80(m，4H)，2.60-2.40(m，8H)，2.60(s，3H)(s，3H)，2.30(s， 3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(M+H)＝577.2，纯度＝92％.
方案16：
Figure BDA0001661509140000672
实施例37
(E)-5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟(1o)
将含30mg(0.06mmol)5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛、92mg(1.1mmol)甲基羟胺盐酸盐和46mg(1.15mmol)氢氧化钠的4.5mL PEG-400加热8小时到 100℃。用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液后处理，用碳酸镁干燥有机相并减压除去溶剂，得到19mg(60％)标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.81(s，1H)， 8.45(d，J＝2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.85(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.14(d，J＝9 Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.73-3.59(m，2H)，3.09-3.00(m，4H)，2.63(s，3H)， 2.53-2.50(m，4H)，2.29(s，3H)，1.72-1.60(m，4H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)， 0.95(t，J＝8Hz，3H)。LCMS(M+H)＝545.2，纯度＝89％。
方案17：
Figure BDA0001661509140000681
实施例38
3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙腈(1u)
在-80℃下向420μL(3mmol)二异丙胺在15mL四氢呋喃中的溶液添加 1.88mL丁基锂。15分钟后，添加0.5mL乙腈并将溶液在-80℃搅拌15分钟。添加含90mg(0.18mmol)2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)的5mL四氢呋喃并将反应混合物升温至0℃。用乙酸乙酯后处理并使用乙酸乙酯/丙酮(2/1)进行硅胶色谱，得到60mg(60％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.90(s，1H)，8.32(d，J＝2Hz；1H)，7.75(dd，J＝4，9Hz；1H)，7.13(d，J＝9 Hz；1H)，5.19(t，J＝8Hz，1H)，4.35(m，2H)，3.00-2.70(m，8H)，2.47(s， 3H)，2.26(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.61(t，J＝7Hz，3H)，0.98(t，J＝7Hz， 3H)。LCMS(M+H)＝543.2，纯度＝92％。
方案18：
Figure BDA0001661509140000691
实施例39
6-(1,3-二羟基丙基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基 -7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1k)
向45mg(0.08mmol)3-(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-羟基丙酸乙酯(1s)的溶液添加380mg(10mmol)硼氢化钠。将反应混合物加热回流12小时。在室温下，添加3mL乙醇，并将反应混合物升温至50℃达30分钟。用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液进行标准后处理，用乙酸乙酯/甲醇(3/1)进行硅胶色谱后，得到15mg 为无色树脂的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.73(s，1H)，8.41(d， J＝2Hz，1H)，7.78(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，5.13(dd， J＝4，10Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.07-2.80(m，4H)，2.55(s，3H)(s，3H)，2.27(s，3H)，1.70-1.30(m，4H)，1.58(t，J＝7Hz，3H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 LCMS(M+H)＝548.3，纯度＝92％。
方案19：
Figure BDA0001661509140000701
实施例40：
5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(21)
将5-(氯磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(9)(5.66g，21.43mmol)在二氯甲烷(50mL) 中的溶液添加到0℃的2-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(5.54g，23.67mmol)和三乙胺 (8.8mL，64.53mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冷却溶液中。所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物浓缩。所得的残余物用5％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x200mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水(50mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到为棕色固体的标题化合物21(9.7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(br d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(br d，J＝8.3Hz， 2H)，7.91(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)， 7.18-7.12(m，1H)，4.45(br t，J＝5.6Hz，2H)，4.41-4.33(m，2H)，3.12(br s，4H)，2.89(br t，J＝4.9Hz，2H)，2.80(br s，4H)，1.59(dt，J＝2.7，7.0Hz，3H)。 LCMS(M+H)＝463.3，纯度～78％。
实施例41
乙基-1-(5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(22)
向5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(21)(3.5g，7.55mmol)在DMF(35mL)中的搅拌溶液添加TBTU(4.85g，15.11mmol) 和二异丙基乙胺(3.96mL，22.67mmol)，向其添加14(2.15g，9.07mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3 x200mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含1-3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液)提纯，得到为棕色胶状物的标题化合物22(3.8g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.43 (s，1H)，10.00(s，1H)，7.94-7.80(m，4H)，7.68-7.59(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46-4.24(m，4H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)， 2.97-2.90(m，4H)，2.89(s，11H)，2.73(s，8H)，2.69(s，3H)，2.59(br s，2H)， 2.54(s，3H)，1.58(br dd，J＝7.3，15.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(t， J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，LC-MS(M+H)＝684.0，纯度～85％。
实施例42
1-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3- 甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(23)
向22(10.6g，15.54mmol)在MeOH(100mL)和H2O(100mL)中的溶液添加 NaOH(10g，w/w)并在60℃下搅拌6h。完成后，将反应混合物浓缩；所得含水残余物用1N HCl酸化。过滤所得固体，干燥并用Et2O(3x 20mL)洗涤，以得到为白色固体的23(4.1g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.48(s，1H)，10.00 (s，1H)，7.91-7.78(m，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)， 3.44(br s，2H)，2.88(br s，6H)，2.54(s，3H)，2.39(br d，J＝12.1Hz，2H)，1.68 -1.50(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS(M-H) ＝551.4，纯度～91％。
实施例43
1-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3- 甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(24)
向23(1.68g，3.054mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液添加TBTU(1.96g， 6.10mmol)和DIPEA(2.9mL，15.27mmol)并在室温下搅拌30min。向所得反应混合物添加NH4Cl(0.5g，9.16mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(130mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)提取。将合并的有机层用水(2×40mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4并干燥并浓缩。所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的硅胶(230-400目)柱色谱提纯，以得到为白色固体的标题化合物24(2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.80(br s，1H)， 10.04(s，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.15(d， J＝8.8Hz，1H)，5.73(br s，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(t，J＝5.4Hz， 2H)，3.10(br s，4H)，2.70(br t，J＝4.6Hz，4H)，2.67-2.61(m，2H)，2.56(s， 3H)，1.65(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H)＝550.4，纯度～96.5％。
实施例44：
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)
向24(200mg，0.36mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液添加1M KOH水溶液 (5mL)并在密封管中95℃下搅拌72h。反应混合物在减压下完全浓缩。粗品添加水(5mL)并在室温下搅拌10min；过滤所生成的固体，用乙醚(3×5mL)洗涤并干燥，以得到为棕色固体的标题化合物1w(110mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ＝10.19(s，1H)，9.69(s，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4Hz， 8.8Hz；1H)，7.18(d，J＝8.8Hz,1H)，4.39-4.34(m，2H)，3.59(m，1H)，3.22(t， J＝7.2Hz，2H)，3.11(brs，4H)，2.64-2.57(m，6H)，1.79-1.73(m，2H)，1.62(tt， J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝532.4，纯度～99％。
方案20：
Figure BDA0001661509140000721
实施例45
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1x)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)(80mg，0.15mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(26.17mg，0.376mmol)并将反应混合物加热至85℃达5h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物在水(1mL) 中搅拌，过滤，用乙醚(2×3mL)洗涤并干燥，以得到为白色固体的1x(60mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.62(s，1H)，10.95(s，1H)，9.72(brs，1H)， 8.21(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz；1H)，5.31(br，1H)，4.26-4.21 (m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.54(br，2H)，3.19(m，4H)，2.96-2.92(m，2H)， 2.79-2.73(m，2H)，2.55(s，3H)，1.63-1.56(m，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)， 0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，LCMS(M+H)＝547.8，纯度～93.6％(顺式&反式异构体的混合物)。
方案21：
Figure BDA0001661509140000731
实施例46
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟(1y)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)(80mg，0.15mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加甲氧基胺盐酸盐(31.5mg，0.376mmol)并将反应混合物加热至85℃达4h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物在水(1mL)中搅拌，过滤，用乙醚(2×3mL)洗涤并干燥，以得到为白色固体的标题化合物1y(58mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.23(s，1H)，8.06(dd，J＝2， 8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz,1H)，4.30(q，J＝6.8Hz,2H)，3.67-3.64(m，2H)， 3.12-3.03(m，5H)，2.76(br，4H)，2.66-2.64(m，2H，2.61(s，3H)，1.73-1.67(m， 2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝561.37，纯度～96％。
方案22：
Figure BDA0001661509140000741
实施例47
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟(1z)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)(50mg，0.094mmol)在乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加2-氨基乙醇(25.4mg，0.33mmol)并将反应混合物加热至85℃达16h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物在水 (1mL)中搅拌，过滤，用乙醚(2×3mL)洗涤。所得粗品通过使用含25％丙酮的二氯甲烷作为洗脱液进行制备型TLC进一步提纯，以得到为白色固体的标题化合物1z(33mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.62(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86-7.82 (m，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz,1H)，4.70-4.67(m，1H)，4.36-4.35(m，1H)，4.24-4.19 (m，2H)，4.09-4.07(m，2H)，3.68-3.67(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.96-2.88 (m，6H)，2.55(s，3H)，2.37-2.34(m，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz， 3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，LCMS(M+H)＝591.37，纯度～95.7％。
方案23：
Figure BDA0001661509140000751
实施例48
甲基-3-乙基-4-甲酰基-1-羟基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(25)
向含(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代戊酸乙酯(35g，219.99mmol)、(E)-己-2-烯醛(50.9mL，439.9mmol)的甲苯添加二异丙胺(6.2mL，43.99mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用氯化铵水溶液(300mL)淬灭并用二氯甲烷(2x300mL)提取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含0-5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液)提纯，得到为胶状物的标题化合物25(31g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.27(br s，1H)，9.94(s，1H)，3.97(s，3H)，3.02(q，J＝7.3Hz，2H)，2.98- 2.92(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz， 3H)，质谱(M+H)＝240.2。
实施例49
甲基-3-乙基-4-甲酰基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(26)
向4-甲酰基-1-羟基-3-乙基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(25)(10g，41.84mmol)在二氯甲烷(800mL)和乙酸(40mL)中的搅拌溶液分份添加锌粉(27.4 g，418.41mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌8h。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液)提纯粗品，得到为固体的标题化合物26(7.5g)。[通过用含5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液回收SM]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.01(s，1H)，9.00(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.07(q，J＝7.7Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76- 1.65(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，LCMS(M+H)＝224.3，纯度～96％。
实施例50
甲基-1-氨基-3-乙基-4-甲酰基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(27)
向0℃的26(5g，22.42mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液分份添加NaOH (4.48g，112.1mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后冷却至-20℃。所得混合物用在MTBE中的氯胺溶液(在添加30％氨水(30mL)的MTBE(400mL) 中从NH4Cl(15g)新鲜制备)处理并冷却至-20℃。向混合物中滴加次氯酸钠溶液 (120mL，商品级水溶液)。添加后，将反应混合物在-20℃搅拌1h。将从双相混合物中分离的MTBE层缓慢添加20分钟。添加后，让反应混合物在室温搅拌 3h。完成后，将反应混合物用水淬灭并分离有机层。MTBE层用5％硫代硫酸钠溶液和水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的标题化合物27(5.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.97(s，1H)，5.39(s，2H)， 3.89(s，3H)，3.09-2.96(m，4H)，1.68-1.60(m，2H)，1.21-1.12(m，3H)， 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，LCMS(M+H)＝239.1，纯度～81％。
方案24：
Figure BDA0001661509140000771
实施例51
甲基-1-(5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-乙基-4-甲酰基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(28)
向5-((4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(21)(9.7g，20.99mmol)在DMF(90mL)中的搅拌溶液添加HBTU(13.42g，41.9mmol) 和二异丙基乙胺(10.8mL，62.9mmol)，向其添加27(5.86g，24.77mmol)并将所生成的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2 x200mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，含0.5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液)提纯，得到为棕色固体的标题化合物28(9.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.41(s， 1H)，10.06(s，1H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.93(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz， 1H)，4.49-4.33(m，4H)，3.77(s，3H)，3.06(br s，5H)，2.78(br t，J＝5.6Hz， 1H)，2.67(br s，4H)，1.71-1.59(m，4H)，1.22(t，J＝7.6Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3 Hz，3H)，LCMS(M+H)＝685.3，纯度～80％。
实施例52
1-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-4-甲酰基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(29)
向28(9.5g，13.9mmol)在MeOH(100mL)和H2O(100mL)中的溶液添加 NaOH(9.5g，w/w)并在60℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得含水残余物用1N HCl酸化。将所得固体过滤，干燥并用洗涤，以得到为白色固体的29(6g)。Et2O(3x 10mL)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)， 7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，3.42(br t，J＝6.1Hz，4H)，3.06(q，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.75(m，6H)，2.36(t，J＝6.1Hz，2H)，1.58(qd，J＝7.5，15.1Hz，2H)， 1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，LC-MS (M+H)＝565.5，纯度～88.2％。
实施例53
1-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-4-甲酰基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(30)
向29(6g，10.65mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液添加TBTU(6.84g， 21.31mmol)和DIPEA(9.46mL，31.95mmol)，并在室温下搅拌3min。向所得反应混合物添加NH4Cl(1.14g，21.31mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并用EtoAc(2×100mL)提取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4并干燥并浓缩。所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的硅胶(230-400目)柱色谱提纯，以得到为白色固体的标题化合物30(3g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.70(s，1H)， 10.04(s，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.18(d， J＝8.8Hz，1H)，5.59(br s，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.59(t，J＝5.4Hz， 2H)，3.15-2.89(m，6H)，2.72-2.51(m，6H)，1.72-1.58(m，5H)，1.28(t，J＝7.3 Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，LCMS(M+H)＝564.9，纯度～95.5％。
实施例54
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)
将30(300mg，0.53mmol)在无水乙醇(8mL)中的溶液添加1M KOH水溶液 (8mL)并在密封管中95℃下搅拌72h。反应混合物在减压下完全浓缩。粗品添加水(8mL)并在室温下搅拌10min，过滤所生成的固体，用乙醚(3×4mL)洗涤并干燥，以得到为棕色固体的标题化合物1aa(220mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝10.19(s，1H)，9.72(brs，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4Hz， 8.8Hz；1H)，7.18(d，J＝8.7Hz,1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.58(brs，2H)，3.31-3.20 (m，4H)，3.09(brm，4H)，2.63-2.54(m，6H)，1.80-1.73(m，2H)，1.63(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝544.5，纯度～95％。
方案25：
Figure BDA0001661509140000791
实施例55
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1ab)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)(100mg，0.183mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(70mg，0.458mmol)，并将反应混合物加热至85℃达4h。完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物在水(1mL) 中搅拌，过滤，用乙醚(2×3mL)洗涤并干燥，以得到为白色固体的标题化合物 1ab(24mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.64(s，1H)，10.95(brs，1H)，8.21(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.43(br，1H)，5.32(br，1H)，4.24-4.23(m，2H)， 3.74-3.69(m，3H)，3.53-3.36(m，2H)，3.19(brm，3H)，3.09-3.03(m，2H)，2.96-2.66 (m，5H)，1.63-1.57(m，2H)，1.36-1.33(m，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88 (t，J＝7.4Hz，3H)，LCMS(M+H)＝561.3，纯度～94％+2.7％(顺式&反式异构体的混合物)。
方案26：
Figure BDA0001661509140000801
实施例56
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟(1ac)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)(100mg，0.183mmol)在乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(38.3mg，0.458mmol)，并将反应混合物加热至85℃达4h。完成后，浓缩反应混合物；将所得粗品溶于10％甲醇和二氯甲烷(10mL)混合物中并用水(3mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的标题化合物1ac(32mg)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ＝8.22(s，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz； 1H)，7.37(d，J＝8.8Hz,1H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.66-3.63(m， 2H)，3.15-3.04(m，8H)，2.72-2.62(m，6H)，1.73-1.67(m，2H)，1.48(t，J＝7.4Hz， 3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(M+H)＝575.3，纯度～94.7％+4.7％(顺式&反式异构体的混合物)。
方案27：
Figure BDA0001661509140000802
实施例57
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代 -7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-(2-羟基乙基)肟(1ad)
向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)(80mg，0.146mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加2-氨氧基乙醇(39.6mg，0.51mmol)，并将反应混合物加热至85℃达16h。完成后，浓缩反应混合物；将所得粗品通过使用含4％甲醇的二氯甲烷进行制备型HPLC提纯，以得到为棕色固体的标题化合物1ad(20mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.30(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.92(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz；1H)，7.36(d，J＝8.8Hz,1H)，4.30(q，J＝7.6Hz， 2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.84-3.82(m，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.15-3.04(m， 6H)，2.62-2.61(m，4H)，2.53-2.50(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz， 3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，LCMS(M+H)＝605.8，纯度～93.6％。
方案28：
Figure BDA0001661509140000811
实施例58：
2-(5-((4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(31)
在0℃下向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)(200mg，0.376 mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加SOCl2(0.054mL，0.753mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌12h。完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2×15mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的标题化合物31(200mg)，其不经进一步提纯就直接用于下一反应。MS(M+H)＝550.2。
实施例59
2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)
在室温下向2-(5-((4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(31)(200mg，0.364mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液添加AgNO3(247.5mg，1.457mmol)。然后将反应加热至50℃并搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 20mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为浅黄色固体的粗产物(260mg； LCMS～82％)。将一部分粗产物(160mg)通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1ae(23mg)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ＝10.19(s，1H)，9.69(br s，1H；D2O可交换)，8.52(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(t，J＝5.4 Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22(t，J＝7.3Hz，2H)，3.09–3.06(m，4H)， 2.79(s，3H)，2.72(t，J＝5.4Hz，2H)，2.64-2.61(m，4H)，1.78–1.75(m，2H)， 1.63(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H)＝577.7，纯度～94.2％。
实施例60
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1af)
向2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)(100mg，0.173 mmol)在乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(30.14mg，0.433 mmol)，并将反应混合物加热至85℃达8h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(2X 15mL)提取。合并的有机层经无水 Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1ae(20mg)。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝8.23(s，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.8 Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，2H)，4.30(q，J＝6.9Hz， 2H)，3.18-2.92(m，6H)，2.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.64-2.60(m，7H)，1.73-1.70 (m，2H)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(M+H)＝592.4，纯度～92.3％+1.3％(顺式&反式异构体的混合物)。
方案29：
Figure BDA0001661509140000831
实施例61
2-(5-((4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(32)
在0℃下向2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)(200mg，0.366 mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加SOCl2(0.053mL，0.733mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌12h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2×15mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的标题化合物32(200mg)，其不经进一步提纯就直接用于下一反应。LCMS(M+H)＝564.2，纯度～86.6％.
实施例62
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ag)
在室温下向2-(5-((4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-乙基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(32)(200mg，0.355mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液添加AgNO3(241mg，1.420mmol)。将反应加热至 50℃并搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 20mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为棕色固体的标题化合物1ag(30mg)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝10.19(s，1H)，9.74(br s，1H；D2O可交换)，8.53(d，J＝2.2Hz， 1H)，7.87(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(t，J＝5.3Hz， 2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.35-3.18(m，4H)，3.09–3.06(m，4H)，2.73(t， J＝5.3Hz，2H)，2.63-2.61(m，4H)，1.78–1.75(m，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz， 3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H)＝591.3，纯度～96.5％。
实施例63
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ah)
向2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ag)(90mg，0.152 mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(26.4mg，0.380 mmol)，并将反应混合物加热至85℃达16h。完成后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(2X 15mL)提取。合并的有机层经无水 Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为棕色固体的标题化合物1ah(23mg)。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝8.22(s，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.2，8.8 Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，2H)，4.31(q，J＝6.9Hz， 2H)，3.20-2.92(m，8H)，2.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.63-2.61(m，4H)，1.73–1.70 (m，2H)，1.49(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz， 3H)。LCMS(M+H)＝606.3，纯度～92.3％+3.4％(顺式&反式异构体的混合物)。
方案30：
Figure BDA0001661509140000841
实施例64
(E)-2-(4-(4-乙氧基-3-(6-((甲氧基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ai)
向2-(4-(4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)(90mg，0.164mmol) 在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加O-甲氧基胺盐酸盐(26.4mg，0.380 mmol)，并将反应混合物加热至85℃达8h。通过LCMS监测反应。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(3X 25mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品LCMS分析显示了 45％的目标肟以及18％的氯取代肟。所得的粗产物溶于乙腈(10mL)中，添加 AgNO3(80mg)并在50℃搅拌12h。反应混合物然后冷却到室温并减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(3X 25mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型 HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1ai(18mg)。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4，8.8Hz， 1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.56(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34-4.24(m，2H)， 3.91(s，3H)，3.17-2.94(m，6H)，2.77-2.68(m，2H)，2.67-2.49(m，7H)，1.70(dd，J＝7.3，14.7Hz，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 606.3[M+H+]；纯度～95.1％+4.2％(反式&顺式异构体的混合物)。
方案31：
Figure BDA0001661509140000851
实施例65
(E)-2-(4-(4-乙氧基-3-(6-((2-羟基乙氧基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ak)
在室温下向2-(4-(4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)(105mg，0.182mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液添加2-(氨氧基)乙醇(35.13mg，0.455mmol)并在80℃下搅拌8h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。所得残余物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1ak(28mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(s， 1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.57(t，J＝5.1Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.83–3.81(m，2H)，3.03–3.01(m，6H)，2.74-2.71(m，2H)，2.61-2.59 (m，6H)，1.72–1.68(m，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz， 3H)；LCMS(ES)：m/z 636.3[M+H+]；纯度～94.4％+2.2％(反式&顺式异构体的混合物)。
方案32：
Figure BDA0001661509140000861
实施例66
4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34)
在室温下向4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33)(8.5g，37.06mmol)在 THF(160mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(10.2mL，74.12mmol)。5min后，在 0℃和惰性气氛下添加苯甲酰氯(4.73mL，40.77mmol)。添加后，将生成的反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，用水(75mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(2X 100mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色液体的34(10g)，其不经进一步提纯就直接用于下一反应。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝7.3Hz，2H)，7.58-7.50(m，1H)，7.49-7.41 (m，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12-4.08(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)， 1.81-1.68(m，5H)，1.46(s，9H)，1.28-1.10(m，2H)。
方案33：
Figure BDA0001661509140000871
实施例67
2-(哌啶-4-基)苯甲酸乙酯.TFA盐(35)
在0℃和惰性气氛下向化合物34(10g)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液滴添三氟乙酸(6.89mL，90.09mmol)。添加后，将生成的反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应溶液减压浓缩。残余物与CH2Cl2(3 X 50mL)共蒸馏。所得固体用乙醚(50mL)研磨，过滤并真空干燥，以得到为棕色固体的标题化合物35(4g，分两步为33％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(br s，1H；D2O可交换)，8.85(br s，1H；D2O可交换)，8.01-7.92(m， 2H)，7.72-7.62(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，4.34(t，J＝6.2Hz，2H)，3.23-3.21 (m，2H)，2.86–2.81(m，2H)，1.87(br d，J＝13.9Hz，2H)，1.81-1.63(m， 3H)，1.43-1.26(m，2H)；LCMS(ES)：m/z 234.1[M+H+]；纯度～99％。
实施例68
5-(4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(36)
在室温下向35(4.07g，17.49mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(11.10mL，79.54mmol)。添加后，在0℃和惰性气氛下滴加9(4.2g，15.90 mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。所生成的反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩并用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释。生成的溶液然后用饱和柠檬酸溶液(50mL)中和并用乙酸乙酯(3x 200mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的化合物 36(5.78g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.02(br s，1H；D2O可交换)，7.97-7.88(m，3H)，7.81(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)， 7.55-7.46(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，4.20(q， J＝7.0Hz，2H)，3.61(br d，J＝11.7Hz，2H)，2.20(br t，J＝10.8Hz，2H)，1.79 (br d，J＝11.7Hz，2H)，1.63(q，J＝6.4Hz，2H)，1.46-1 41(m，1H)，1.35(t， J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.17(m，2H)；LCMS(ES)：m/z462.2[M+H+]；纯度～95％。
方案34：
Figure BDA0001661509140000881
实施例69
1-(5-(4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(37)
在室温下向5-(4-(2-(苯甲酰氧基)乙基)哌啶-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(36)(4.2g，9.11mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液添加TBTU(5.85g，18.22 mmol)和二异丙基乙胺(4.7mL，27.33mmol)，并搅拌20min。向其添加1-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(27)(2.168g，9.11mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，用冰冷的水(100mL) 淬灭反应并用乙酸乙酯(3x 300mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过使用含10-50％乙酸乙酯梯度的石油醚进行硅胶柱色谱提纯，以得到为白色固体的标题化合物37(3.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.38(s，1H)，10.07(s，1H)，8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz， 2H)，7.93(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.48-7.36(m，2H)， 7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.33(t，J＝6.4Hz，2H)， 4.28-4.13(m，2H)，3.81(br d，J＝10.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.30(br t，J＝ 10.8Hz，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.76-1.52(m，9H)，1.47-1.33(m，3H)， 1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 682.3[M+H+]；纯度～98％。
实施例70
1-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(38)
在室温下向37(3.1g，4.55mmol)在甲醇(15mL)和水(15mL)中的搅拌溶液添加NaOH(3.1g，w/w)。将反应混合物加热至65℃并搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，减压浓缩甲醇。所得的反应水溶液用1N HCl水溶液(10mL)中和 (pH～7)。将沉淀的固体过滤并真空干燥，以得到为灰白色固体的38(2.6g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.89(s，1H；D2O可交换)，11.45(br s，1H； D2O可交换)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.39(d， J＝8.8Hz，1H)，4.42(br s，1H；D2O可交换)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.54(s，3H)， 2.19(br t，J＝10.8Hz，2H)，1.71(br d，J＝11.7Hz，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36-1.26(m，3H)，1.25-1.03(m，3H)，0.90(t，J＝ 7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 550.3[M+H+]；纯度～94％。
实施例71
1-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(39)
向38(2.4g，4.37mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液添加TBTU(2.80g， 8.74mmol)和二异丙基乙胺(2.3mL，13.11mmol)并在室温下搅拌20分钟。向其添加氯化铵(468mg，8.74mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，用冰冷的水(75mL)淬灭反应，并用含5％甲醇的CH2Cl2(2× 100mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含2-8％梯度甲醇的二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶柱色谱提纯，以得到为浅黄色固体的标题化合物39(2g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.36(s， 1H；D2O可交换)，9.96(s，1H)，7.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)， 7.48(br s，1H；D2O可交换)，7.39(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(br s，1H；D2O 可交换)，4.35-4.19(m，2H+OH)，3.67-3.53(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)， 2.93-2.72(m，2H)，2.41(s，3H)，2.31-2.13(m，2H)，1.72(br d，J＝11.7Hz， 2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36-1.21(m，5H)，0.89(t， J＝7.2Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 549.3[M+H+]；纯度～91％。
实施例72
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(40)
向39(400mg，0.72mmol)在无水乙醇(6mL)中的搅拌溶液添加1M KOH 水溶液(5mL)并在密封管中在100℃下搅拌96h。反应混合物在减压下完全浓缩。所得残余物用水(5mL)稀释并在室温下搅拌10min。将沉淀的固体过滤并真空干燥，以得到为棕色固体的标题化合物40(280mg，72％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ10.19(s，1H)，9.68(br s，1H；D2O可交换)，8.53(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，3.81(br d，J＝11.7Hz，2H)，3.68–3.64(m，2H)，3.22(t，J＝7.3Hz， 2H)，2.79(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，1.81-1.72(m，4H)，1.62(t，J＝6.8Hz， 3H)，1.52-1.47(m，3H)，1.42-1.33(m，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS (ES)：m/z 531.3[M+H+]；纯度～92％。
实施例73
(E)-2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1al)
向化合物40(140mg，0.264mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(45.88mg，0.66mmol)并将反应混合物加热至90℃达16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(3X 25mL)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1al(80mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ11.55(br s，1H；D2O可交换)，10.95(s，1H；D2O可交换)，8.21(s，1H)，7.92 -7.79(m，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H；D2O可交换)， 4.21(q，J＝6.8Hz，2H)，3.60(br d，J＝11.2Hz，2H)，3.39(q，J＝5.9Hz，2H)， 2.94(br t，J＝7.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.24(br t，J＝11.0Hz，2H)，1.76-1.52 (m，4H)，1.39-1.26(m，6H)，1.24-1.09(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)； LCMS(ES)：m/z 546.3[M+H+]；纯度～95.5％。
方案35：
Figure BDA0001661509140000911
实施例74
2-(5-(4-(2-氯乙基)哌啶-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(41)
在室温下向2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(40)(100mg，0.188mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加SOCl2(0.06mL，0.943mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌72h。TLC显示产物形成以及未反应的40。将反应混合物冷却至室温，添加SOCl2(0.12mL，1.88mmol)并将反应混合物在80℃再搅拌 48h。反应混合物然后冷却到室温并减压浓缩。所得残余物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2×20mL)提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到粗化合物41。
以150mg规模重复该反应，并将两次的粗料合并，通过Grace仪器用反相提纯来提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物41(120mg)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ10.19(s，1H)，9.71(s，1H；D2O可交换)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H)， 7.89(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz， 2H)，3.84(br d，J＝11.7Hz，2H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(br t，J＝7.3 Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.33(br t，J＝11.4Hz，2H)，1.86-1.66(m，6H)，1.62 (t，J＝7.0Hz，3H)，1.45-1.26(m，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)： m/z 549.3[M+H+]；纯度～90％。
实施例75
2-(1-(4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(42)
在室温下向41(140mg，0.255mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液添加AgNO3(173.5mg，1.02mmol)。然后将反应加热至60℃并搅拌48h。TLC显示产物形成以及未反应的41。将反应混合物冷却至室温，添加AgNO3(260mg，1.53mmol) 并将反应混合物在60℃再搅拌48h。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 40mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过Grace仪器以硅胶提纯 (含20-50％梯度乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液)提纯，以得到为浅黄色固体的标题化合物42(56mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.19(s，1H)，9.73(br s，1H；D2O可交换)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)， 7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)， 3.84(br d，J＝11.0Hz，2H)，3.22(brt，J＝7.3Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.44-2.23 (m，2H)，1.84-1.66(m，6H)，1.62(t，J＝7.0Hz，3H)，1.44–1.41(m，3H)， 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(M+H)＝m/z 576.3[M+H+]；纯度～91.4％。
实施例76
(E)-2-(1-(4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1am)
向42(100mg，0.173mmol)在乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(30.2mg，0.434mmol)，并将反应混合物加热至90℃达16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯提取(2X 15mL)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为棕色固体的标题化合物1am(56mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s， 1H；D2O可交换)，10.95(s，1H；D2O可交换)，8.21(s，1H)，7.95-7.79(m， 2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.21(q，J＝6.8Hz， 2H)，3.63(br d，J＝12.2Hz，2H)，2.94(br t，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，3H)， 2.25(br t，J＝11.0Hz，2H)，1.74(brd，J＝10.8Hz，2H)，1.67-1.53(m，4H)， 1.35–1.30(m，4H)，1.27-1.13(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(M+H) ＝m/z 591.3[M+H+]；纯度～97.3％。
方案36：
Figure BDA0001661509140000931
实施例77
4-(3-(苯甲酰氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43)
在室温下向4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.0g，28.64mmol)在THF(50 mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(8mL，57.29mmol)。5min后，在0℃和惰性气氛下滴加苯甲酰氯(3.66mL，31.51mmol)。添加后，将生成的反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测)，用水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯 (3X 250mL)提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为灰白色固体的43(7.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06-8.00(m，2H)，7.59-7.52 (m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50-3.39(m，4H)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(br t，J＝4.9Hz，4H)，1.98(quin，J＝6.8Hz， 2H)，1.46(s，9H)；LCMS(M+H)＝m/z 349.7[M+H+]；纯度～83％。
实施例78
3-(哌嗪-1-基)苯甲酸丙酯TFA盐(44)
在0℃和惰性气氛下向化合物43(7.8g)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液滴加三氟乙酸(10.3mL，134.48mmol)。添加后，将生成的反应混合物在室温下搅拌8h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应溶液减压浓缩。将残余物与CH2Cl2 (3X 100mL)共蒸馏。所得固体用乙醚(50mL)研磨，过滤并真空干燥，以得到为白色固体的标题化合物44(8.6g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.13(br s， 2H)，8.07-7.95(m，2H)，7.73-7.64(m，1H)，7.60-7.47(m，2H)，4.34(t，J＝ 6.2Hz，2H)，3.40-2.94(m，10H)，2.16-1.96(m，2H)；LCMS(M+H)＝m/z 249.2 [M+H+]；纯度～98％。
方案37：
Figure BDA0001661509140000941
实施例79
5-(4-(3-(苯甲酰氧基)丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(45)
在室温下向化合物44(8.3g，31.43mmol)在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(26.5mL，188.63mmol)。添加后，在0℃和惰性气氛下滴加9(8.57g， 34.58mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。所生成的反应混合物在室温下搅拌 16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩并用饱和NaHCO3溶液 (50mL)稀释。所生成的溶液用乙酸乙酯(100mL)洗涤。该水溶液然后用饱和柠檬酸溶液(100mL)中和并用乙酸乙酯(3x 300mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为灰白色固体的标题化合物45(9.1g，60％)。1HNMR (400MHz，CDCl3)：δ12.17(br s，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝ 7.3Hz，2H)，7.86(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.61-7.51(m，1H)，7.47-7.36(m， 2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43-4.26(m，4H)，3.21(br s，4H)，2.92(br s， 4H)，2.86-2.78(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.55(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS (ES)：m/z 477.2[M+H+]；纯度～97％。
方案38：
Figure BDA0001661509140000951
实施例80
1-(5-(4-(3-(苯甲酰氧基)丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(46)
在室温下向5-(4-(3-(苯甲酰氧基)丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯甲酸(45)(5.0g，10.50mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液添加TBTU(6.74g，21.0 mmol)和二异丙基乙胺(5.5mL，31.5mmol)，并搅拌20min。向其添加1-氨基 -4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(14)(2.50g，10.5mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，用冰冷的水(100mL) 淬灭反应并用乙酸乙酯(3x 250mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过用含30-50％乙酸乙酯梯度的石油醚进行硅胶柱色谱提纯，以得到为棕色固体的标题化合物46(4.8g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H；D2O可交换)，10.07(s，1H)，8.57(s，1H)，7.99(br d，J＝7.7Hz， 2H)，7.92(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.64-7.50(m，1H)，7.49-7.36(m，2H)，7.19 (d，J＝8.8Hz，1H)，4.43(q，J＝6.6Hz，2H)，4.31(br t，J＝6.4Hz，2H)，4.23 (br d，J＝5.5Hz，2H)，3.04(br s，4H)，2.61(s，3H)，2.58-2.43(m，6H)，1.89 (td，J＝6.6，13.2Hz，2H)，1.73-1.57(m，5H)，1.33-1.20(m，5H)，0.96(t， J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 697.9[M+H+]；纯度～89％。
实施例81
1-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(47)
在室温下向46(2.8g，4.021mmol)在甲醇(30mL)和水(30mL)中的搅拌溶液添加NaOH(2.8g，w/w)。将反应混合物加热至65℃并搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测)，将甲醇减压浓缩。所得的反应水溶液用1N HCl水溶液(15mL)中和(pH～7)。将沉淀的固体过滤并真空干燥，以得到为灰白色固体的47(1.875g， 82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.63(brs，1H)，9.98(s，1H)，7.90 (d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，3.36(br t，J＝6.2Hz，2H+OH)，2.88(br s，6H)，2.54(s，3H)，2.43(br s，4H)，2.31(br t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.46(m，4H)，1.40 (t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 565.8[M+H+]；纯度～96％。
实施例82
1-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)-4-甲酰基-3-甲基-5-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(48)
向47(1.875g，3.32mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加TBTU(2.135 g，6.64mmol)和二异丙基乙胺(1.7mL，9.97mmol)，并在室温下搅拌20分钟。向其添加氯化铵(356mg，6.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，用水(50mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过用含4-8％梯度甲醇的二氯甲烷进行硅胶柱色谱提纯，以得到为棕色固体的标题化合物48(1.4g， 74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.61(s，1H；D2O可交换)，10.05(s， 1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8 Hz，1H)，5.66(br s，2H；D2O可交换)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝ 5.1Hz，2H)，3.06–3.02(m，4H)，2.64–2.60(m，6H)，2.57(s，3H)，1.74-1.61 (m，7H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ES)：m/z 564.3[M+H+]；纯度～95％。
实施例83
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基 -3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(49)
向48(500mg，0.88mmol)在无水乙醇(8mL)中的搅拌溶液添加1M KOH 水溶液(8mL)并在密封管中在100℃搅拌96h。反应混合物在减压下完全浓缩。所得残余物用水(5mL)稀释；将沉淀的固体过滤并干燥，以得到为浅黄色固体的标题化合物49(350mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.18(s，1H)， 8.47(br s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37–4.33 (m，3H)，3.73–3.70(m，2H)，3.21(br t，J＝7.2Hz，2H)，3.07–3.03(m，4H)， 2.78(s，3H)，2.63–2.58(m，6H)，1.89-1.50(m，7H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)； LCMS(ES)：m/z 546.7[M+H+]；纯度～91％。
实施例84
(E)-2-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7- 丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1an)
向49(150mg，0.275mmol)在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(47.8mg，0.68mmol)并将反应混合物加热至90℃达16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于水(5mL)中并用含10％甲醇的二氯甲烷溶液(3X 25mL)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为灰白色固体的标题化合物1an(62mg，40％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)：δ11.56(br s，1H；D2O可交换)，10.95(br s，1H；D2O可交换)， 8.21(s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，4.34(br s，1H； D2O可交换)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.38–3.34(m，2H)，3.00-2.81(m， 6H)，2.55(s，3H)，2.43-2.40(m，4H)，2.35-2.27(m，2H)，1.62-1.58(m， 2H)，1.54-1.45(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)； LCMS(ES)：m/z 561.4[M+H+]；纯度～95％。
方案39：
Figure BDA0001661509140000981
实施例85
2-(5-(4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(50)
在室温下向2-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-4- 氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(49)(200mg，0.366mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加SOCl2(0.1mL，1.83mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2×25mL)提取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到为棕色固体的粗化合物 50(235mg)，其不经进一步提纯就直接用于下一反应。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ9.64(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)， 7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58–3.55(m，2H)，3.27- 2.97(m，7H)，2.75(s，3H)，2.58–2.54(m，4H)，1.82-1.72(m，2H)，1.67-1.53 (m，6H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(M+H)＝m/z 564.3[M+H+]；纯度～94％。
实施例86
3-(4-(4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸丙酯(51)
在室温下向8(220mg)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加AgNO3(266mg， 1.56mmol)和NaI(58.5mg，0.39mmol)。然后将反应加热至60℃并搅拌48h。然后将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 50mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到粗化合物50。
注意：相同的反应分两批进行(100mg+200mg)，将所得的粗料合并并通过使用0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为棕色固体的标题化合物9(52mg)。LCMS(M+H)＝m/z 591.4[M+H+]；纯度～97％。
实施例87
(E)-3-(4-(4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸丙酯(1ao)
向51(50mg，0.084mmol)在乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(15mg，0.211mmol)，将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。所得残余物溶于水(2mL) 中并用含10％甲醇的二氯甲烷(3X 25mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型 HPLC提纯，以得到为白色固体的标题化合物1ao(10mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ11.56(br s，1H；D2O可交换)，10.95(s，1H；D2O可交换)，8.21 (s，1H)，7.93-7.78(m，2H)，7.39(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.48(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.29-4.15(m，2H)，3.14-2.77(m，6H)，2.55(s，3H)，2.47-2.20(m， 6H)，1.86-1.70(m，2H)，1.59(td，J＝7.3，14.7Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz， 3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(M+H)＝m/z 606.4[M+H+]；纯度～95.8％。
方案40：
Figure BDA0001661509140000991
实施例88
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1ap)
在反应管中，装入2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5- 甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(49)(150mg，0.275mmol)、苯(2.5mL)和乙二醇(2.5mL)并搅拌5min。向其添加pTSA.H2O(75mg， 0.399mmol)并盖上反应管。将反应混合物浸入预热的140℃油浴中并搅拌16h。反应完成后(通过TLC和LCMS分析监测)，将反应混合物冷却至室温并用水 (20mL)稀释。所生成的溶液用乙酸乙酯(2X 15mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物通过使用含0.1％甲酸的水和乙腈进行反相制备型HPLC提纯，以得到为白色固体的1ap(50mg)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ＝9.49(br s，1H；D2O可交换)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J ＝2.4，8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.34(q，J＝7.0Hz， 2H)，4.26(br s，1H；D2O可交换)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.07(br s，4H)， 2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75-2.58(m，6H)，2.54(s，3H)，1.84-1.65(m，4H)， 1.61(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS(ESI)＝m/z 518.27，纯度～95.44％。
方案41：
Figure BDA0001661509140001001
实施例89
(Z)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1aq)
将1v(100mg；0.164mmol)在氩气氛下在回流温度下溶于苯(2mL)中。然后将反应冷却至～50℃并用干HCl气体净化直至开始形成沉淀(～5min)。观察到沉淀后，将反应冷却至0℃并搅拌15min。过滤出固体，用苯(0.5mL)、石油醚 (0.5mL)洗涤并真空干燥。将固体吸收乙醚(8mL)中，并加入在0℃预冷的2.6M NaOH水溶液(～1.0mL)，直至固体完全溶解。向其添加饱和NH4Cl溶液(～2.0mL) 直至形成沉淀并在1分钟内返回到溶液。分离乙醚层并用乙醚(2X 8mL)提取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到用LCMS～66％纯度的粗产物。产物通过反相制备型HPLC(XBridge C18柱；含10mM碳酸氢铵水溶液与乙腈)提纯，以得到为灰白色固体的1aq(17.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.38(s，1H；D2O可交换)，11.18(br s，1H，D2O可交换)，7.90-7.78(m， 2H)，7.51(s，1H)，7.36(br d，J＝9.3Hz，1H)，4.52(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.11 (t，J＝6.4Hz，2H)，3.64–3.61(m，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.41(s，3H)， 2.28-2.23(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.65-1.51(m，4H)，1.38–1.31(m， 1H)，1.25–1.19(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)； LCMS(ES)：m/z 605.5[M+H+]；纯度～95％。
实施例90
PDE5测定
目的：本发明化合物对人磷酸二酯酶-5活性的影响的评价，所述人磷酸二脂酶-5的活性通过使用从人血小板分离的PDE5酶测量由cGMP形成的5'GMP 来定量。后者是按照如Masaaki I，Nishikawa M，Fujioka M，Miyahara M，Isaka N，Shiku H，Nakano T，CellSignal(1996)，8(8)：575-581描述的方法实行的。
实验方案：将试验化合物，即本发明化合物、参比化合物或水(对照)添加到含有40mM Tris/HCl(pH 7.8)、3mM MgCl2，1.4mM DTT、0.21％BSA、200mM NH4Cl、1μM cGMP和0.1μCi[3H]cGMP的缓冲液中。之后，通过添加所述酶启动反应，并将该混合物在22℃温育60min。
对于基础对照测量，从反应混合物中省略酶。温育后添加SPA珠。在22℃下振荡20min后，用闪烁计数器(Topcount，Packard)定量[3H]5’GMP的量。
表1中显示的结果表示为对照酶活性的抑制百分比。标准抑制参比化合物是双嘧达莫，其在每个实验中以几种浓度进行测试以获得抑制曲线，从中计算它的IC50值。
如表1所示，本发明的化合物是人cGMP特异性PDE5的有效且选择性抑制剂。
表1
<u>化合物</u> <u>在5.0E-09M时的％抑制</u> <u>IC50</u>
西地那非 49.9 5.4x10-9M
1a 77.6 2.5x10<sup>-10</sup>M
1b 34.0 1.2x10<sup>-8</sup>M
1k 24.5
1n 33.0
1o 83.0 5.3x10<sup>-10</sup>M
1r 74.0 1.6x10<sup>-10</sup>M
1s 46.0
1t 44.9
1u 50.3 1.5x10<sup>-9</sup>M
1v 45.9 4.1x10<sup>-9</sup>M
1w 75.5
1y 6.4
1z 87.0
1ab 86.8
1ac 12.4
1ad 50.5
1ae 44.6
1af 74.5
1ag 18.7
1ah 69.7
1ai 0.3
1ak 8.3
1al 84.9 4.8x10<sup>-10</sup>M
1am 25.1 6.6x10<sup>-8</sup>M
1an 84.9 4.2x10<sup>-10</sup>M
1ao 70.6 1.2x10<sup>-8</sup>M
1ap 69.2 2.8x10<sup>-9</sup>M
1aq 1.3
实施例91
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)中cGMP的测量
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)购自CloneticsTM Lonza(Lonza，参考号 CC-2581)并在CloneticsTM平滑肌生长培养基(CloneticsTM SmGMTM-2，具有 BulletKitTM生长因子补充剂(Lonza，参考号CC-3182)中在37℃和5％CO2下培养。培养基每48小时更换。细胞在75cm2培养板中生长。
实验前48小时，将细胞胰蛋白酶消化(胰蛋白酶试剂盒One ReagentPackTM (CC-5034)，Lonza)并以10000个细胞/孔在预先包被胶原蛋白I的96孔板中铺板。实验前24小时，培养基用减血清(0.5％FBS)培养基替代。在实验之前即刻，更换培养基并在本发明化合物1v(浓度为1x10-12M(1pM)-1x10-7M(100nM))、本发明化合物1r(浓度为1x10-16M(0.1fM)–1x10-7M(100nM))、参比PDE5抑制剂西地那非(浓度为1x10-10M(0.1nM)-1x10-7M(100nM))或介质(0.1％DMSO)存在下，将hPASMC温育15或30min。
使用Amersham cGMP EIA系统GE Healthcare，RPN226)按照制造商的说明进行细胞内cGMP的测量。该测定具有2fmol cGMP/孔的灵敏度。简而言之，通过添加Amersham裂解缓冲液1终止培养，并在搅拌下将细胞放置10分钟以确保完全裂解。然后使用三乙胺和乙酸酐将样品中的cGMP乙酰化，并通过竞争性ELISA测定。ELISA是基于细胞培养物裂解物中乙酰化cGMP和过氧化物酶标记的cGMP缀合物之间对固定在预包被的96孔MTP上的cGMP特异性抗血清上的有限结合位点的竞争。CGMP基于标准曲线确定。结果表示为104个细胞中的fmolcGMP，按照来自一式三份的3个独立实验的平均值+/-SE。(图1A，图1B，图1C)。令人惊讶的是，与参比抑制剂西地那非相比，本发明化合物1v 和1r，特别是1r，显示出显著更高的活性。
实施例92
大鼠主动脉环的等长张力研究
动物
使用总共131只来自Harland(巴塞罗那(Barcelona))的雄性11周龄 Sprague-Dawley大鼠。该研究符合“实验动物护理和使用指南(The Guide for The Care and Useof Laboratory Animals)”(1996)。适应环境1周后，将大鼠麻醉。通过没有腿屈肌反应和眼睑反射来确定适当的麻醉深度。然后，通过正中切口迅速打开胸腔，通过切开心脏和放血处死大鼠。在不损伤内皮下迅速取出主动脉，放入盛有Krebs氏液并以95％O2/5％CO2鼓泡充气的烧杯中。
分离器官的制备
大鼠主动脉环：完整的内皮
简言之，将3至4mm胸主动脉环安装在分开的含有Krebs液的5-ml器官浴中，所述Krebs液具有(mM)NaCl 118.0、KCl 4.7、CaCl2 1.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0和葡萄糖5.0并维持在37℃并以95％O2/5％CO2鼓泡充气 (Klein T，Eltze M，Grebe T，Hatzelmann A，
Figure BDA0001661509140001041
(2007)。塞来昔布舒张豚鼠冠状动脉和大鼠主动脉环，并通过PDE5抑制来放大NO/cGMP信号传导。 Cardiovasc Res 75：390-7)。将吲哚美辛(1μM)添加到该盐水溶液中。
将组织与力位移换能器相连，拉伸至静息张力为1-1.5g。接下来，通过验证用苯肾上腺素(PE，300nM，相当于其最大作用的80-90％)预收缩的血管对乙酰胆碱(ACh，1μM)的反应性来确定标本的内皮完整性。当用300nM PE达到的张力的1μM AC松弛超过60％时，该标本是合格的。然后将合格的环洗涤数次以使张力恢复至基线水平。在此程序之后，让标本平衡60分钟，然后针对新的单一浓度苯肾上腺素(300nM)收缩。
大鼠主动脉环：机械去除内皮
在一些实验中，将全长胸主动脉通过用1.5mm的玻璃棒轻轻刮擦腔表面而功能上剥除内皮层。将组织与力位移换能器相连，拉伸至静息张力为1-1.5g。接下来，通过验证用PE(300nM)预收缩的血管对乙酰胆碱(1μM)的反应性受损来证实内皮缺失。然后将环洗涤数次以恢复张力至基线水平。在此反应后，让标本平衡60分钟，然后针对新的单一浓度苯肾上腺素(300nM；其自身最大效应的 EC80-90)收缩。
大鼠主动脉环：继发于高葡萄糖的内皮功能障碍
简言之，将3至4mm胸主动脉环安装在分开的含有Krebs液的5-ml器官浴中，所述Krebs液具有(mM)NaCl 118.0、KCl 4.7、CaCl2 1.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0和葡萄糖5.0，维持在37℃并以95％O2/5％CO2鼓泡充气[1]。将吲哚美辛(1μM)添加到该盐水溶液中。将组织与力位移换能器相连，拉伸至静息张力为1-1.5g。接下来，通过验证用PE(300nM)预收缩的血管对乙酰胆碱 (1μM)的反应性来确定标本的内皮完整性。只有用300nM达到的张力的1μM ACh 松弛为至少60％的血管是合格的。
将合格的环用Krebs液洗涤并平衡数次以恢复张力至基线水平，所述Krebs 液具有(mM)NaCl 118.0、KCl 4.7、CaCl2 1.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0和葡萄糖25.0，并维持在37℃、95％O2/5％CO2下。让标本在具有高葡萄糖(25mM)的Krebs中平衡60分钟，然后针对新的单一浓度PE(300nM)收缩。实验方案是以前所述的(Dhar I，Dhar A，Wu L，Desai K(2012).Arginine attenuates methylglyoxal-and high glucose-inducedendothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxidesynthase-independent mechanism.J Pharmacol Exp Ther 342：196-204)，有修改。
设计-浓度依赖性松弛曲线-累积方案
在第一组实验中，在N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME 100μM)存在下或在具有高葡萄糖(25mM)的Krebs中，在内皮完整或去内皮标本中构建西地那非(参比)、1r或1v的浓度-反应曲线(1pM-1μM)。当评价NG-硝基-L-精氨酸甲酯 (L-NAME)对由试验和参比化合物(西地那非、1r或1v)诱导的松弛的影响时，在 PE前30分钟向标本添加L-NAME。在PE引起的张力平台上，将化合物(西地那非、1r或1v)累积式添加(每个浓度30分钟)到浴中，直到达到最大松弛。最后，加入硝普钠(0.1mM)，以获得动脉环的最大松弛。
松弛量(以平均值±SEM表示的百分比值)被量化为用苯肾上腺素达到的张力(平台)的松弛百分比。
药物
将化合物以10mM浓度溶于DMSO(100％)中，并在-20℃以等份储存。在每次实验前的即刻进行稀释，并且在所有温育中的DMSO浓度保持在0.1％。
结果分析
数据以平均值±SEM表示。结果的统计分析已经酌情通过参数或非参数(Kruskal-Wallis)的方差分析(ANOVA)、随后通过Bonferroni检验或Dunn检验进行(GraphPad Software Inc，San Diego，CA，USA)。当P<0.05时，显著性合格。非线性回归用GraphPad软件进行)。结果涉及各测量点的介质对照(0.1％DMSO)。
结果
图2示出了在用苯肾上腺素(PE，300nM)预收缩的带有完整内皮的大鼠主动脉环(图2A)、当大鼠主动脉环预先暴露于高(25mM)葡萄糖时(图2B)、在一氧化氮合酶抑制剂L-NAME存在下(图2C)和在内皮缺失下(图2D)中的浓度依赖性松弛。
对于完整的内皮(图2A)，本发明的化合物1v和1r比西地那非更有效力和功效。值得注意的是，1v与1r的效力和功效几乎相同，即使如表1所示，1v 抑制PDE5的效力比1r高40倍。这些发现可能表明，在暴露期的过程中，1v 在继它释放NO后部分转化为1r。
将大鼠主动脉环预先暴露于高葡萄糖(25mM)被描述为模拟了由于内皮一氧化氮产生的损失而导致高血糖诱导的内皮功能障碍的状态(Dhar I，Dhar A，Wu L，Desai K(2012).Arginine attenuates methylglyoxal-and high glucose-induced endothelialdysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism.J Pharmacol Exp Ther 342：196-204)。图2B显示在这些条件下1v显然比1r更有效力和功效。在后者的情况下，较低的效力和功效很可能继发于来自内皮细胞的一氧化氮的损失，导致产生cGMP的可溶性鸟苷酸环化酶的激活减少。相反，与1r相比，包含额外ONO2基团的1v的优势被认为要归因于伴随着PDE5抑制的NO释放。这些双药理NO释放型PDE5 抑制剂例如1v被认为对治疗糖尿病患者非常有益。不受此理论和观点的约束，认为一旦在主动脉平滑肌细胞中，1v就通过酶促/非酶促过程被‘生物活化’为更有效力的PDE5抑制剂1r和一氧化氮。该一氧化氮恢复了可溶性鸟苷酸环化酶受损的活性，并且以大于加和的方式与PDE5抑制剂相互作用。这一观点在内皮一氧化氮产生被NOS抑制剂L-NAME(图2C)或随后机械去除内皮(图2D)阻断的条件下被证实。与完整内皮相比，纯PDE5抑制剂1r的效力和功效大大受损，而释放NO的PDE5抑制剂1v胜出。图3显示了图2中数据的非线性回归分析。
表2中总结了效力(EC50)、功效(Emax)和达到40％松弛时的浓度。
表2：1v、1r和西地那非松弛大鼠主动脉环的EC50、IC40和Emax
Figure BDA0001661509140001061
Figure BDA0001661509140001071
Figure BDA0001661509140001072
基于EC50和Emax，1v与西地那非相比：(i)在具有完整内皮的实验中对PE 预收缩的大鼠主动脉环发挥约17倍更有效力的松弛，(ii)揭示了在没有内皮的情况下，在PE预收缩的大鼠主动脉环的松弛上约95倍更有效力且更有功效，(iii) 在L-NAME存在下，在PE预收缩的大鼠主动脉环的松弛上约22倍更有效力且更有功效，(iv)最重要的是，揭示了对于有完整的内皮但在实验开始之前预先暴露于高(25mM)葡萄糖60分钟的PE预收缩的大鼠主动脉环，大约110倍更有效力且更有功效地发挥松弛。因此，相对于参比PDE5抑制剂西地那非，本发明的 NO释放型PDE5抑制剂1v在(i)具有完整的内皮、(ii)没有内皮、(iii)具有 L-NAME、(iv)具有高葡萄糖的PE预先收缩的大鼠主动脉环中分别以约24 倍、>130倍、68倍、1250倍更低的浓度达到40％松弛。
总之，这些数据强烈支持本发明的新颖性和创造性更优的双药理方法，如对于1v的例示和设计，或支持本发明相应的含硝酸酯的PDE5抑制剂，以激活可溶性鸟苷酸环化酶并抑制PDE5。这种更优的双药理方法优于单独的PDE5抑制剂，特别是在内皮功能障碍的情况下以及当内皮细胞的内源性NO产生受损时。

Claims (22)

1.式I的化合物
Figure FDA0003105069510000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
X-R2表示CHO或(E)-CH＝N-OH；
R3是C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是SO2NR13R14；
R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶、哌嗪，其中所述杂环被R15取代；
R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶、哌嗪，其中所述杂环被R15取代；
R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X-R2表示(E)-CH＝N-OH。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1a)；
2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)；
5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1l)；
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1m)；
2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1p)；
2-(1-((3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1q)；
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)；
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1v)；
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1w)；
2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1aa)；
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1ab)；
2-(4-((4-乙氧基-3-(6-甲酰基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ae)；
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1af)；
2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-甲酰基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ag)；
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸乙酯(1ah)；
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1al)；
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1am)；
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1an)；以及
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)硝酸丙酯(1ao)。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(E)-2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1r)；以及
(E)-2-(1-((3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)硝酸乙酯(1v)。
8.一种药物组合物，其包含：至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗或预防人类或非人类哺乳动物中通过抑制PDE-5而缓解的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，所述疾病是人类中通过抑制PDE-5而缓解的疾病。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化；稳定、不稳定和变异(Prinzmetal)型心绞痛；慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、血管开放性降低的疾患、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、慢性哮喘、过敏性哮喘、糖尿病性神经病变、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼或以肠道运动紊乱为特征的疾病、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述伤口愈合是慢性伤口愈合，所述血管病症选自雷诺氏病、高血压、动脉粥样硬化、外周血管病和中风，所述炎性疾病选自支气管炎和过敏性鼻炎。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述高血压是肺高血压。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述肺高血压是肺动脉高血压。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、糖尿病性神经病变、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压、男性勃起功能障碍。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述伤口愈合是慢性伤口愈合。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述血管病症选自外周血管病或雷诺氏病。
18.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述伤口愈合是慢性伤口愈合。
20.式IV的化合物
Figure FDA0003105069510000051
其中X-R2、R1、R3、R4、R5如关于根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物所限定。
21.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物的方法，
Figure FDA0003105069510000052
其中所述方法包括：
(a)使式II化合物与式III的苯甲酸衍生物在非质子或质子溶剂中反应以生成式IV化合物，
Figure FDA0003105069510000053
(b)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X-R2、R1、R3、R4和R5如关于根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物所限定。
22.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物的方法，
Figure FDA0003105069510000061
其中所述方法包括：
(a)使式VI化合物与式VIA的苯甲酰氯衍生物反应以生成式VII化合物，
Figure FDA0003105069510000062
(b)将式VII的酯化合物水解成式VIII的酸衍生物，
Figure FDA0003105069510000063
(c)将所述式VIII化合物胺化以产生式IV化合物，
Figure FDA0003105069510000071
(d)环化所述式IV化合物以产生式I化合物，
其中X-R2、R1、R3、R4和R5如关于根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物所限定；并且
其中R’是C1-C4烷基、苄基、4-烷氧基苄基。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6889494B2 (ja) 2015-10-09 2021-06-18 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼ阻害剤の薬学的塩、物理的形態、および組成物、ならびにそれらを作製する方法
US11980618B2 (en) 2018-08-06 2024-05-14 Nicox S.A. Nitric oxide releasing phosphodiesterase type 5 inhibitor
CN113166157A (zh) * 2018-11-28 2021-07-23 托帕杜制药公司 新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
JP2023516891A (ja) 2020-02-05 2023-04-21 ニコックス エス．エー． 緑内障及び高眼圧症の処置のための組成物
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP4175943A4 (en) * 2020-07-30 2023-11-15 Biofront Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. BIFUNCTIONAL CONNECTIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2022022669A1 (en) * 2020-07-30 2022-02-03 Biofront Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Dual-functional compounds and methods of use
WO2022090379A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Nicox S.A. No-pde5 inhibitor for use in treating dry age-related macular degeneration, geographic atrophy and glaucoma-associated neurodegeneration
WO2023005180A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Biofront Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Dual-functional compounds and methods of use
CN118043032A (zh) 2021-09-29 2024-05-14 托帕杜制药公司 2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪酮衍生物的局部用组合物及其用途
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
KR20230129639A (ko) * 2022-03-02 2023-09-11 연세대학교 산학협력단 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1057464A (zh) * 1990-06-20 1992-01-01 美国辉瑞有限公司 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂
CN1278822A (zh) * 1997-11-12 2001-01-03 拜尔公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮
CN1422271A (zh) * 2000-02-17 2003-06-04 Sk化学株式会社 吡咯并嘧啶酮衍生物,其制备方法及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2011007515A (es) 2009-01-17 2011-08-12 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de la sgc o activadores de la sgc en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de la disfuncion erectil.
DK2512479T3 (en) 2009-12-18 2016-06-06 Exodos Life Sciences Ltd Partnership Compositions for the treatment of peripheral vascular disease
KR20150006873A (ko) 2012-05-04 2015-01-19 메르크 파텐트 게엠베하 피롤로트리아지논 유도체

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1057464A (zh) * 1990-06-20 1992-01-01 美国辉瑞有限公司 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂
CN1278822A (zh) * 1997-11-12 2001-01-03 拜尔公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮
CN1422271A (zh) * 2000-02-17 2003-06-04 Sk化学株式会社 吡咯并嘧啶酮衍生物,其制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1357569-76-6;CA;《Registry》;20120227;CAS-RN：1357569-76-6 *

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