CN118043032A - 2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪酮衍生物的局部用组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的局部用组合物，其中R1是乙基或丙基，优选地丙基；R2是甲基或乙基，优选地甲基；R3是乙基或丙基，优选地丙基；X是N或CH，优选地CH；n是1或2，优选地n＝1；以及所述局部用组合物用于在受试者中、优选地在人中治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症、优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症的用途，并且特别是用于治疗缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡的用途，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合。

Description

2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,L-F][1,2,4]三嗪酮衍生物的局 部用组合物及其用途
本发明涉及包含式I的化合物以及因此2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪酮衍生物的局部用组合物。本发明还涉及所述局部用组合物用于在受试者(优选地人)中治疗通过抑制PDE5和/或NO相关的内皮功能障碍而减轻的疾病或病症，并且特别是用于治疗血管疾病和病症(特别是外周血管疾病和病症)，包括用于伤口和慢性伤口愈合的用途。
背景技术
提供本公开的相关技术的以下讨论仅仅是为了帮助读者理解本公开，而不被认为是描述或构成本公开的相关技术。
磷酸二酯酶(PDE)是催化环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解并且因此降解的酶，从而调节第二信使的细胞内水平。PDE的抑制导致内源性cAMP/cGMP的细胞内浓度增加。因此，抑制PDE可以在不同的细胞和器官水平下介导多种生理机制。5型磷酸二酯酶(PDE5)将环磷酸鸟苷(cGMP)特异性水解为5'GMP。对PDE5的选择性抑制已被验证为相关的方法，并且已经应用了旨在促进抑制PDE5活性的策略作为治疗工具，特别是在神经元、血管和心血管疾病和病症中。此外，PDE5抑制剂的引入彻底改变了男性勃起功能障碍的治疗(Andersson KE,British Journal of Pharmacology(2018)175:2554-2565；Das A等人，Pharmacol Ther.(2015)147:12-21；Dobhal T等人，Critical Review in PharmaceuticalSciences(2012)1(3):13-27)。PDE5抑制剂的最突出的示例是西地那非、他达拉非和伐地那非，它们已经在例如WO 99/24433、WO 01/60825、EP 995'751和WO 2011/075655中进行了描述。最近已经描述了一类新型PDE 5抑制剂，其除了以超过累加的方式抑制PDE 5外，还具有释放NO的双重药理学作用(WO 2017/085056)。
系统性硬化症(SSc，ICD-10M34)是一种病因不明的罕见、复杂、多器官、自身免疫性慢性结缔组织疾病，其特征在于皮肤、关节和内脏器官(尤其是患有胃食管反流病(GERD)和吞咽困难的食管、下胃肠道、肺、心脏和肾脏)的血管异常和弥漫性纤维化。常见症状包括(继发性)雷诺现象(RP)、指溃疡(DU)、多关节疼痛、吞咽困难、胃灼热、和肿胀以及最终皮肤绷紧和手指挛缩。肺、心脏和肾脏受累是大多数死亡的原因(Allanore Y等人，Nat Rev DisPrimers(2015)1:15002；Pearson DR等人，Clin Dermatol(2018)36(4):459-474；DentonCP和Khanna D，Lancet(2017)390:1685-1699)。通常位于近端指间关节的指尖或伸肌区域的指溃疡(DU)是SSc的常见临床表现。指溃疡被定义为表皮覆盖物的丧失以及基底膜(将真皮与表皮分开)的破裂。临床上，SSc中的指溃疡表现为带有可见血管、纤维蛋白、肉芽组织和/或下伏深层结构(例如，肌肉、韧带、脂肪)的伤口，或表现为在清创术时将出现的伤口。指溃疡实质上也造成系统性硬化症的疾病负担，因为一般来讲，它们是疼痛的和致残的，限制了HRQoL(Amanzi L等人，Rheumatology(Oxford)(2010)49(7):1374-1382；Li W和FreehTM，JScleroderma Relat Disord.(2017)2(2)69-71；Hughes M等人，Nat Rev Rheumatol.(2020)16(4):208-221)。源自指端凹陷性疤痕的DU隐藏在DPS的过度角化层之下。指端凹陷性疤痕被定义为覆盖在由慢性局部缺血引起的皮肤凹陷上的小的过度角化损伤。此类溃疡相当小，是浅表性的(不是全层伤口)，好发部位在指尖和指背区域。在病灶周围的皮肤中存在炎症和水肿的迹象。源自DPS的DU与自发性疼痛相关联。这种浅表性DU的平均愈合时间不到一个月，并且一般来讲不会出现如坏疽或自发性截肢之类的并发症。局部缺血被认为是DPS引起DU的部分原因。
SSc的皮肤体征和症状特别重要，因为它们是最早、最频繁和最具特征性的表现，并且在全身表现之前被识别，因此允许更早地开始管理和治疗(Pearson DR等人，ClinDermatol(2018)36(4):459-474；Herrick等人，Exp Dermatol.(2020)29:1144-1153)。作为一般方法，应使用非药物干预(诸如患者教育作为一线治疗)，然后是药物和外科干预来管理患者。关于药物干预，试图解决SSc(诸如DU和RP)发病机制中涉及的潜在因素的全身血管活性疗法通常用作一线疗法，尽管口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(诸如西地那非)越来越多地用于SSc和SSc相关指血管病变的早期治疗。然而，全身血管活性疗法和PDE5抑制剂的血管舒张副作用并不少见。例如，口服西地那非会出现常见的药物不良反应，诸如生命体征，即全身动脉血压、心率和ECG，更不用说这些药物不良反应在接受较高剂量的患者中比接受较低剂量的患者中更常见(Hughes M等人，Nat Rev Rheumatol.(2020)16(4):208-22)。此外，最近的PDE5抑制剂西地那非的安慰剂对照试验观察到安慰剂和西地那非在溃疡愈合方面没有差异(Hachullan E.等人，Ann.Rheum.Dis.(2016)75,1009-1015)。
在实验性临床试验中使用浓度在0.9％高至2％之间的硝酸甘油探索了局部治疗SSc指溃疡或雷诺现象的疗法(Hughes M等人，Microvascular Research(2017)111:32-36；Hummers LK等人，Ann Rheum Dis(2013)72:1962-1967)。所用水基制剂中的赋形剂是羊毛脂或50％卵磷脂。局部制剂被描述为令人不快的。此外，所描述的硝酸甘油的治疗副作用是沉闷、头晕、血管舒张副作用和疼痛。描述了局部治疗指溃疡的其他实验性临床试验，其使用非常高浓度的D-a-生育酚乙酸酯(96.0％)和微粉化二氧化硅(4.0％)的制剂作为凝胶，或使用局部施用的二甲基亚砜溶液。然而，这些局部应用中没有一个被管理机构批准用于治疗DU或被EULAR推荐用于治疗系统性硬化症(Fiori G等人Clinical and ExperimentalRheumatology(2009)27(Suppl54):S51-S54；Williams DE等人，Arthritis Rheum.(1985)28(3):308-14；Kowal-Bielecka O et al,Ann Rheum Dis.(2017)76(8):1327-1339)。
因此，对于治疗血管疾病和病症，特别是外周血管疾病和病症(包括对于伤口和慢性伤口愈合)，仍然存在强烈且未满足的医疗需求。
发明内容
本发明人惊讶地发现并表明，在uPAR缺陷小鼠(一种具有皮肤溃疡的系统性硬化症的疾病相关动物模型)中，局部用本发明化合物和组合物治疗伤口显示出功效和改善的伤口愈合。进一步令人惊讶地，本发明人能够提供本发明的局部用组合物，特别是包含化合物1的本发明的局部用组合物，尽管本发明的式I的化合物，特别是化合物1在生理含水磷酸盐缓冲液(pH7.5)中表现出事实上的不溶解性。此外，本发明的局部用组合物在本发明的式I的化合物、特别是化合物1的浓度令人惊讶地非常低的情况下，在具有皮肤溃疡的系统性硬化症的疾病相关动物模型中显示出功效和改善的伤口愈合。
此外，已经证明本发明化合物的局限和局部施用而非全身暴露导致改善的伤口愈合。这是特别有利的，因为现有技术药物的全身或口服递送具有其限制性，这不仅是由于皮肤中的血管异常和弥漫性纤维化，而且还由于全身或口服血管扩张剂所观察到的药物不良反应。因此，通过本发明化合物和组合物的本发明局部施用，可以避免或非常不可能发生与全身药物暴露诸如全身动脉低血压相关联的次优药代动力学和/或药效学。此外，与全身给药或口服施用相比，直接局部施用到主要作用部位允许应用有效治疗剂量的本发明化合物显著更低，并且因此将对伤口的局部功效与最小全身暴露整合。最后，局部递送(在家中)是比静脉内施用或口服施用(医疗病房)更方便的施用模式。
因此，在第一方面，本发明提供了包含式I的化合物、优选有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的局部用组合物，
其中
R1是乙基或丙基，优选地丙基；
R2是甲基或乙基，优选地甲基；
R3是乙基或丙基，优选地丙基；
X是N或CH，优选地CH；
n是1或2，优选地n＝1。
在另一个方面，本发明提供了一种局部用组合物，优选地用于伤口施用的局部用组合物，其包含
(a)式I的化合物，优选地有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是乙基或丙基，优选地丙基；
R2是甲基或乙基，优选地甲基；
R3是乙基或丙基，优选地丙基；
X是N或CH，优选地CH；
n是1或2，优选地n＝1；
(b)溶剂；以及
(c)任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。
本发明的局部用组合物可用于治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导或导致的皮肤疾病或病症，特别是诸如缺血性皮肤溃疡，诸如系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合。
因此，在另外的方面，本发明提供了本发明的局部用组合物，用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法中。优选地，所述疾病或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合。非常优选的，所述疾病或病症是系统性硬化症，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物，用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗疾病或病症的方法中，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡。
在另一个方面，本发明提供了用于在受试者中(优选地在人中)治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了用于在受试者中(优选地在人中)治疗疾病或病症的方法，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物用于制备药物的用途，该药物用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物用于制备药物的用途，该药物用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗疾病或病症，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另外的方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
(i)第一试剂盒组分，该第一试剂盒组分包括本发明的局部用组合物；以及
(ii)第二试剂盒组分，该第二试剂盒组分包括适于维持所述局部用组合物与受试者皮肤(优选地人皮肤)之间的接触的贴片、胶带、敷料、片材或装置。
在其他另外方面，本发明提供了制备本发明的局部用组合物的方法，其中所述方法包括将式I的化合物溶解在溶剂中，其中优选地所述溶剂包含PEG400，并且进一步优选地其中所述溶剂包含PEG400和水。
随着本说明书继续，本发明的另外的方面和实施方案将变得显而易见。
附图说明
图1A：在uPAR-/-小鼠和野生型(WT)小鼠(混合C57BL/6(75％)×129(25％)背景)中，在手术后12-14天内跟踪全层切除的皮肤伤口(2个伤口/小鼠)的愈合。以每伤口25μl的体积每天一次在伤口上施用载体组合物A。uPAR-/-小鼠的结果来自最初的12个伤口，7只小鼠。野生型(WT，uPAR+/+)小鼠中的结果来自最初11个伤口，11只小鼠。
图1B：在重复、每天一次、局部、在伤口上施用每伤口25μl体积的局部用组合物A2或载体组合物A后，在uPAR-/-小鼠中，在手术后12-14天内跟踪全层切除的皮肤伤口(2个伤口/小鼠)的愈合。结果来自最初12个伤口，6只小鼠(局部用组合物A2)和12个伤口，7只小鼠(载体组合物A)。伤口闭合％被计算为第k天(0<k<14)的溃疡内径与第0天(手术后立刻)的溃疡内径之间的差值除以第0天的溃疡内径的百分比。结果以平均值±SEM示出。通过混合效应分析、Sidak多重比较(GraphPad Prism 9.0)进行统计学分析。相对于野生型(图1A)或载体(图1B)，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。只有带有完整硅胶环和缝线(用于避免伤口收缩)的伤口才被纳入分析中，这解释了随时间推移可评价性较低的伤口(表5)。在载体组中，一些小鼠在一个伤口上接受载体，而在另一个伤口处接受假载体，这解释了伤口的数量可能小于招募小鼠数量的2倍。
图2A：对于所有t，根据等式％BSLt(ΔPU(溃疡-CTR))＝ΔPUt/ΔPU0*100％，将局部用组合物A2、局部用组合物A4或载体组合物A的％BSLt(ΔPU(溃疡-CTR))计算为(i)在时间点t处来自溃疡面积的PUt与来自相应对照面积的PUt之间的差值(ΔPUt＝(PUt(溃疡)-PUt(对照)))与(ii)时间点0，即ΔPU0之间的比率。曲线图描绘了来自每组8只小鼠的溃疡面积的％BSLt(ΔPU(溃疡-CTR))的平均值±SEM。对于任何给定t(6<t<240)，局部用组合物A2和局部用组合物A4相对于载体组合物A的％BSLt(ΔPU(溃疡-CTR))之间不存在统计学上显著的差异(双因素方差分析)。溃疡意指感兴趣的溃疡区域(ROI)，CTR意指对应的对照ROI。
图2B：对于所有t，ΔΔΔPUt(TN53con-VEHcorr)被计算为对于(i)局部用组合物A2和局部用组合物A4和(ii)溃疡面积处的载体组合物A计算的ΔΔPU(t-0)＝ΔPUt-ΔPU0之间的差值。曲线图描绘了来自每组8只小鼠的溃疡面积的ΔΔΔPUt(Cpd Icon-VEHcorr)的平均值±SEM。通过双因素方差分析根据基线(零)，*p<0.05，**p<0.01。下标中的字母“t”意指在施用局部用组合物A2和局部用组合物A4或载体组合物A后时间点t处的测量或计算。溃疡面积中的灌注单位(PU)值针对对照(CTR)面积中的对应值进行校正。
图3：室温下化合物1的溶解度(在x轴上以mg/mL提供)与PEG400浓度的关系。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
如本文所用，术语“约”应具有+/-10％的含义。例如，约50％应意指45％至55％。优选地，如本文所用，术语“约”应具有+/-5％的含义。例如，约50％应表示47.5％至52.5％。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-10％和+10％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-8％和+8％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-7％和+7％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-5％和+5％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-4％和+4％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-3％和+3％的范围和之间的任何值。在优选的实施方案中，所述术语“约”是指其所指值的-2％和+2％的范围和之间的任何值。
如本文所用，短语“在值X和值Y之间”应指包括值X和值Y以及其间的任何值。例如，短语“在0.01μmol与50μmol之间”是指0.01μmol和50μmol以及其间的任何值。这同样适用于短语“在约值X和约值Y之间”，进一步考虑术语“约”的变化。类似地，如本文所用，短语“从值X到值Y”应指包括值X和值Y以及其间的任何值。例如，短语“在65％和75％之间”是指65％和75％以及其间的任何值。这同样适用于短语“从约值X到约值Y”，进一步考虑术语“约”的变化。
如本文所用，术语“％(w/w)”是指(组分的质量/组合物的总质量)×100。作为示例，70重量％PEG400是每100g组合物70g PEG400。
当在本文中使用术语“一个”或“一种”时，除非另有说明，否则其表示“至少一个”。
如本文所用，术语“局部地”和“局部”是指将本发明的组合物施用到受试者(优选地人)的皮肤表面，并且因此如本文所用，术语“局部施用”是指对受试者(优选地人)的皮肤施用，优选地伤口施用。
如本文所用，术语“局部用组合物”是指适于局部施用并且可应用于受试者(优选地人)的皮肤的组合物。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment/treat/treated/treating)”是指预防和/或疗法。在一个实施例中，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗。在另一个实施例中，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”或“治疗(treating)”是指预防性治疗。优选地，所述治疗的有益或期望的临床结果包含但不限于症状的减轻、疾病或病症的程度的减轻、疾病或病症的稳定化(即，不恶化)状态、疾病或病症进程的延迟或延缓、疾病或病症状态的改善或缓和。
如本文所使用的，术语“有效量”是指实现期望的生物学效果必需的或足够的量。优选地，术语“有效量”是指本发明的式I的化合物(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的量。本发明的式I的化合物或所述局部用组合物或所述药物组合物的有效量将是达到此选择结果的量，并且此量可以由本领域技术人员常规确定。进一步优选地，如本文所用，术语“有效量”是指有效地激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或增加对PDE5的抑制所必需或足够的量。有效量可以根据所应用的特定组合物和受试者的体型而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定本发明的式I的特定化合物、或本发明的所述局部用组合物或所述药物组合物的有效量，而不必进行过度的实验。
如本文所使用的，术语“哺乳动物”包含但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。如本文所使用的，术语“哺乳动物”优选是指人。如本文所用，术语“受试者”包括但不限于人和哺乳动物。如本文所用，术语“受试者”优选地是指人。
如本文所用，术语“试剂盒”意指包含在所述试剂盒中的组分被提供为物理上可分离的并且彼此可区分为不同组分，但是为了一起施用或使用的目的，一起提供或出售。
令人惊讶地，本发明人能够提供本发明的局部用组合物，特别是包含化合物1的本发明的局部用组合物，尽管本发明的式I的化合物，特别是化合物1在生理含水磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中表现出事实上的不溶解性。此外，本发明的局部用组合物在本发明的式I的化合物、特别是化合物1的浓度令人惊讶地非常低的情况下，在uPAR缺陷小鼠(一种具有皮肤溃疡的系统性硬化症的疾病相关动物模型)中显示出功效和改善的伤口愈合。
因此，在第一方面，本发明提供了包含式I的化合物、优选有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的局部用组合物，
其中
R1是乙基或丙基，优选地丙基；
R2是甲基或乙基，优选地甲基；
R3是乙基或丙基，优选地丙基；
X是N或CH，优选地CH；
n是1或2，优选地n＝1。
在另一个方面，本发明提供了一种局部用组合物，其包含：
(a)式I的化合物，优选地有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是乙基或丙基，优选地丙基；
R2是甲基或乙基，优选地甲基；
R3是乙基或丙基，优选地丙基；
X是N或CH，优选地CH；
n是1或2，优选地n＝1；
(b)溶剂；以及
(c)任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。
包含在本发明的局部用组合物中的式I的化合物包含所述化合物的药学上可接受的盐。具体地，如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，具体地酸加成盐。示例性盐包含但不限于生理上可接受的无机酸的盐，诸如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有机酸的盐，诸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸。式I的化合物的药理学上可接受的盐的另外示例是碱金属和碱土金属盐例如钠、钾、锂、钙或镁盐、铵盐或有机碱的盐例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱、葡甲胺、吗啉或精氨酸盐。式I的化合物的药学上可接受的盐的另外示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在一个实施方案中，所述R1是丙基。在一个实施方案中，所述R1是乙基。在一个实施方案中，所述R2是甲基。在一个实施方案中，所述R2是乙基。在一个实施方案中，所述R3是丙基。在一个实施方案中，所述R3是乙基。在一个实施方案中，所述X是N。在一个实施方案中，所述X是CH。在一个实施方案中，所述n是1。在一个实施方案中，所述n是2。
在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自由以下组成的组的化合物：2-[l-(3-{6-[(1E)-(肟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3H,4H-吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-基}-4-丙氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙基硝酸酯(化合物1)；
(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-乙基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲醛肟(化合物2)；(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(化合物3)；
(E)-2-(4-((4-乙氧基-3-(5-乙基-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基硝酸酯(化合物4)；
(E)-2-(1-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙基硝酸酯(化合物5)；以及
(E)-3-(4-((4-乙氧基-3-(6-((羟基亚氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙基硝酸酯(化合物6)。
在优选的实施方案中，所述R1是丙基，R2是甲基，R3是丙基，X是CH并且n＝1。因此，在非常优选的实施方案中，所述式I的化合物是2-[l-(3-{6-[(1E)-(肟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3H,4H-吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-基}-4-丙氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙基硝酸酯(化合物1)。在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1
在非常优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1
在优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.000006％(w/w)至约0.03％(w/w)，优选地约0.00006％(w/w)至约0.01％(w/w)，更优选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)存在。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.000006％(w/w)至约0.03％(w/w)，优选地约0.00006％(w/w)至约0.01％(w/w)，更优选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)存在。
在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.00018％(w/w)至约0.006％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.0004％(w/w)至约0.002％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.0005％(w/w)至约0.001％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.0006％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.0006％(w/w)至约0.001％(w/w)存在。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.00018％(w/w)至约0.006％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.0004％(w/w)至约0.002％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.0005％(w/w)至约0.001％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.0006％(w/w)存在。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且基于所述局部用组合物的总重量计，所述化合物1以约0.0006％(w/w)至约0.001％(w/w)存在。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.01μmol和约50μmol之间、优选地约0.1μmol和约20μmol之间、进一步优选地约0.2μmol和约15μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约0.1μM和约535μM之间，优选地约1μM和约214μM之间，进一步优选地约2μM和约160μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.01μmol和约50μmol之间、优选地约0.1μmol和约20μmol之间、进一步优选地约0.2μmol和约15μmol之间的所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约0.1μM和约535μM之间，优选地约1μM和约214μM之间，进一步优选地约2μM和约160μM之间的所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.2μmol和约15μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约12μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约10μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约5μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.5μmol和约10μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.5μmol和约5μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量在约0.8μmol和约2μmol之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含量为约1μmol的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约2μM和约160μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约130μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约110μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约55μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约5μM和约110μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约5μM和约55μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约8μM和约22μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度在约10μM和约12μM之间的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物包含浓度为约11μM的所述式I的化合物，优选地所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.2μmol和约15μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约12μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约10μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.3μmol和约5μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.5μmol和约10μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.5μmol和约5μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.8μmol和约2μmol之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量为约1μmol的所述化合物1。
在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约2μM和约165μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约130μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约110μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约3μM和约55μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约5μM和约110μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约5μM和约55μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约8μM和约22μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约10μM和约12μM之间的所述化合物1。在另外优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度为约11μM的所述化合物1。
在一些实施方案中，所述局部用组合物可以被配制成不同的剂型，例如溶液剂、混悬剂、霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、乳剂、泡沫剂和凝胶。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物被配制为溶液剂或凝胶。在优选的实施方案中，所述局部用组合物为凝胶形式，优选地含水凝胶形式。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶，优选地含水凝胶。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为溶液剂或凝胶。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为溶液剂。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为凝胶。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为含水溶液。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为含水溶液，并且其中所述溶剂包括水。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为含水凝胶。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物被配制为含水凝胶，并且其中所述溶剂包括水。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是溶液剂或凝胶的形式。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是溶液剂的形式。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是凝胶的形式。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是含水溶液的形式。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是含水溶液的形式，并且其中所述溶剂包括水。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是含水凝胶的形式。在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，其中所述液体局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂包括水。
在另外优选的实施方案中，所述局部用组合物是液体局部用组合物，并且其中优选地所述液体局部用组合物是含水凝胶的形式。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含PEG 400。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含PEG 400。
在优选的实施方案中，所述溶剂包含PEG 400。在优选的实施方案中，所述局部用组合物的所述溶剂包含PEG 400，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG400的量为约65％至约75％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约68％至约72％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为60％至75％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为65％至75％(w/w)。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为68％至72％(w/w)。在优选的实施方案中，所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物的所述溶剂包含PEG 400。在优选的实施方案中，所述局部用组合物为凝胶形式，优选地含水凝胶形式，并且其中所述溶剂包含PEG400。
在另外优选的实施方案中，所述溶剂包含PEG 400。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400和水。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物的所述溶剂包含PEG 400，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶的形式，优选地含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂包含PEG 400，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400和水。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶的形式，优选地含水凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含含水磷酸盐缓冲液。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400和水。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)，并且其中所述局部用组合物包含含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)，并且其中所述局部用组合物包含含水磷酸盐缓冲液。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，进一步优选pH为约6.5至约7.0的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，甚至更优选地pH为约6.7的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液。在优选的实施方案中，所述局部用组合物是凝胶的形式，优选地含水凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，进一步优选地pH为约6.5至约7.0的含水磷酸盐缓冲液，甚至更优选地pH为约6.7的含水磷酸盐缓冲液。
在优选的实施方案中，所述含水缓冲液，优选地所述含水磷酸盐缓冲液，具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度。在优选的实施方案中，所述含水缓冲液是含水磷酸盐缓冲液，其中所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度。
在优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液、优选地所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在。在优选的实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，进一步优选地pH为约6.5至约7.0的含水磷酸盐缓冲液，甚至更优选地pH为约6.7的含水磷酸盐缓冲液，并且其中所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，进一步优选地pH为约6.5至约7.0的含水磷酸盐缓冲液，甚至更优选地pH为约6.7的含水磷酸盐缓冲液，并且其中所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)，优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)，更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400和水。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)，并且其中所述局部用组合物包含含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，优选地pH为约6.5至约7.0的含水磷酸盐缓冲液，并且更优选地pH为约6.7的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含PEG 400和水。在非常优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，其中所述溶剂包含PEG 400和水，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)，并且其中所述局部用组合物包含含水磷酸盐缓冲液，其中所述局部用组合物包含pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，优选地pH为约6.5至约7.0的含水磷酸盐缓冲液，并且更优选地pH为约6.7的含水磷酸盐缓冲液。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂包含PEG 400和水。
在优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。
在优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，溶剂以约90％w/w至约99％w/w、优选地约95％w/w至约99％w/w、更优选地约97％w/w至约98％w/w的浓度存在。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、油性材料、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂、遮光剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、保湿剂、表面活性剂以及它们的组合。在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂、以及它们的组合。
在一个实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、油性材料、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂、遮光剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、保湿剂、表面活性剂以及它们的组合。在一个实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂以及它们的组合。
在本发明的局部用组合物中使用的药学上可接受的赋形剂可以以多于一种方式起作用。例如，增稠剂也可以用作胶凝剂。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂。
增稠剂是本领域技术人员已知的，并且包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、葡萄糖结合剂、羧聚乙烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆以及它们的混合物。增稠剂可用于(特别是通过局部用组合物的最终粘度)确保和增加局部用组合物在治疗方案期间例如在溃疡的指尖伤口上的停留时间。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂，其中所述增稠剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中所述增稠剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、葡萄糖结合剂、羧聚乙烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆或它们的混合物。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中优选地所述增稠剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂，其中所述增稠剂是透明质酸钠。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中所述增稠剂是透明质酸钠。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是羟乙基纤维素。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是透明质酸钠。
在一些实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述羟乙基纤维素以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)、更优选地约0.25％(w/w)存在。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述羟乙基纤维素以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)、更优选地约0.25％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是增稠剂，其中所述增稠剂是透明质酸钠，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述透明质酸钠以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.2％(w/w)至约0.8％(w/w)、更优选地约0.50％(w/w)存在。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含增稠剂，其中所述增稠剂是透明质酸钠，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述透明质酸钠以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.2％(w/w)至约0.8％(w/w)、更优选地约0.50％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含羟乙基纤维素。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述羟乙基纤维素以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)、更优选地约0.25％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含透明质酸钠。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含透明质酸钠，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述透明质酸钠以约0.1％(w/w)至约1％(w/w)、优选地约0.2％(w/w)至约0.8％(w/w)、更优选地约0.50％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是抗氧化剂。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含抗氧化剂。
抗氧化剂是本领域技术人员已知的并且包括例如丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、番茄红素、视黄醇棕榈酸酯、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠五水合物、3,4-二羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、α-硫辛酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、泛醌、硒或它们的组合。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、番茄红素、视黄醇棕榈酸酯、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠五水合物、3,4-二羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、α-硫辛酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、泛醌、硒或它们的组合。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含丁基化羟基甲苯。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含抗氧化剂，其中优选地所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
在一些实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)、并且甚至更优选地约0.006％(w/w)存在。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)、并且甚至更优选地约0.006％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)、并且甚至更优选地约0.006％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是防腐剂。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含防腐剂。
防腐剂是本领域技术人员已知的并且包括例如苄醇、苯甲酸、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或它们的组合。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自苄醇、苯甲酸、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或它们的组合。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含苄醇。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含防腐剂，其中优选地所述防腐剂为苄醇。
在一些实施方案中，基于所述局部用组合物的总重量计，防腐剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，并且所述药学上可接受的赋形剂之一是防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物包含苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；并且其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液；
(ii)增稠剂，其中优选地所述增稠剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，并且其中进一步优选地所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，并且更优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素；
(iii)抗氧化剂，其中优选地所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯；以及
(iv)防腐剂，其中优选地所述防腐剂是苄醇。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；并且其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液；
(ii)羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠或聚乙烯吡咯烷酮，优选地羟乙基纤维素或透明质酸钠，并且更优选地羟乙基纤维素；
(iii)丁基化羟基甲苯；以及
(iv)苄醇。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；并且其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇。
在优选的实施方案中，所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；并且其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素；
(iii)丁基化羟基甲苯；以及
(iv)苄醇。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间，优选地量在约0.8μmol和约2μmol之间，并且进一步优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水缓冲液，优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液、优选地所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地浓度在约8μM和约22μM之间，进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水缓冲液，优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液、优选地所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间，优选地量在约0.8μmol和约2μmol之间，并且进一步优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水缓冲液，优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液、优选地所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素或透明质酸钠以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)，更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)丁基化羟基甲苯，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)苄醇，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地浓度在约8μM和约22μM之间，进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，并且进一步优选地pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水缓冲液，优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液、优选地所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素或透明质酸钠以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)，更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)丁基化羟基甲苯，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)苄醇，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间，优选地量在约0.8μmol和约2μmol之间，并且进一步优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地浓度在约8μM和约22μM之间，进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间，优选地量在约0.8μmol和约2μmol之间，并且进一步优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地浓度在约8μM和约22μM之间，并且进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)增稠剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地其中所述增稠剂是羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，增稠剂以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)抗氧化剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述抗氧化剂以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.7μmol和约5μmol之间，优选地量在约0.8μmol和约2μmol之间，并且进一步优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素或透明质酸钠以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)，更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在。
(iii)丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；
(iv)苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地浓度在约8μM和约22μM之间，进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素或透明质酸钠以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)，更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在。
(iii)丁基化羟基甲苯，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；
(iv)苄醇，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含量在约0.8μmol和约2μmol之间，优选地量为约1μmol的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素，其中基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素以约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在。
(iii)丁基化羟基甲苯，其中基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；
(iv)苄醇，其中基于所述局部用组合物总重量计，所述苄醇以约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。在优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约8μM和约22μM之间，优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水磷酸盐缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水磷酸盐缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素，其中基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素以约0.05％(w/w)至约2％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在。
(iii)丁基化羟基甲苯，其中基于所述局部用组合物的总重量计，丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；
(iv)苄醇，其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
令人惊讶地，本发明人能够提供本发明的局部用组合物，特别是包含化合物1的本发明的局部用组合物，尽管本发明的式I的化合物，特别是化合物1在生理含水磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中表现出事实上的不溶解性。此外，本发明的局部用组合物在本发明的式I的化合物、特别是化合物1的浓度令人惊讶地非常低的情况下，在uPAR缺陷小鼠(一种具有皮肤溃疡的系统性硬化症的疾病相关动物模型)中显示出功效和改善的伤口愈合。
如实施例3中所示，化合物1显示出不溶性药物的曲线，该不溶性药物具有在生理含水磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中确定的0.0mg/ml的溶解度，以及另外，计算的logP(clogP)值为3.79的非常显著的疏水性(参见Faller B和Ertl P，Computational approaches todetermine drug solubility,Adv Drug Deliv Rev.(2007)59(7):533-545)。水溶解度是成功药物开发的重要分子性质，因为它是控制药物进入生物膜的关键因素。通常，水溶性非常差或没有水溶性不能通过标准制剂开发来补偿，特别是由于非常差可溶性或不溶性药物的溶解度行为的不可预测性。差的水溶性由两个主要因素引起：i)高亲脂性和ii)强分子间相互作用，这使得固体的增溶是耗能的。
如实施例3中进一步所示，化合物1的溶解度筛选令人惊讶地揭示了PEG400的显著优越性，并且据此特别是在非常高浓度的PEG400下。进一步令人惊讶地，使用用于增溶的表面活性剂诸如聚山梨醇酯80和泊洛沙姆407(通常是亲脂性药物的良好增溶促进剂)显示出“拮抗效应”，即在1％时，两种表面活性剂均导致溶解度增加，但溶解的药物的量不随表面活性剂的更高浓度线性增加或根本不增加。这是非常不寻常的发现。
此外，并且如实施例4所示，本发明局部用组合物在DU治疗中对开放性伤口的伤口愈合特性没有表现出任何负面影响。这不仅适用于本发明化合物，特别是化合物1，而且还适用于与本发明化合物组合使用的全部应用的赋形剂。由于所述优选的局部用组合物仅包含相关机构批准用于局部治疗，特别是用于人类使用的赋形剂，因此这是更加显著的。此外，法规批准的赋形剂的所述使用也与可接受的限定浓度一致。因此，本发明人能够仅使用在可接受的浓度内用于人类使用的可采纳和允许的赋形剂来提供有效的局部用组合物。
本发明的局部用组合物可用于治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导或导致的皮肤疾病或病症，特别是诸如缺血性皮肤溃疡，诸如系统性硬化症中的指溃疡(DU)，优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡。
因此，在另外的方面，本发明提供了本发明的局部用组合物，用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法中。优选地，所述疾病或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合。非常优选的，所述疾病或病症是系统性硬化症，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物，用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗疾病或病症的方法中，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡。
在另一个方面，本发明提供了用于在受试者中(优选地在人中)治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了用于在受试者中(优选地在人中)治疗疾病或病症的方法，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物用于制备药物的用途，该药物用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另一个方面，本发明提供了本发明的局部用组合物用于制备药物的用途，该药物用于在受试者中(优选地在人中)局部治疗疾病或病症，其中所述疾患或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症，并且再进一步优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡，其中所述方法包括将本发明的局部用组合物局部施用于所述受试者(优选地施用于所述人)。
在另外的方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
(i)第一试剂盒组分，该第一试剂盒组分包括本发明的局部用组合物；以及
(ii)第二试剂盒组分，该第二试剂盒组分包括适于维持所述局部用组合物与受试者皮肤(优选地人皮肤)之间的接触的贴片、胶带、敷料、片材或装置。
适于维持本发明的局部用组合物与受试者的皮肤之间的接触的装置通常且优选地包括贴片，该贴片包括敷料、胶带、片材、粘合剂或非粘合剂贴片，或本领域技术人员已知的任何其他形式，诸如微针。例如，已经描述和综述了适用于本发明的敷料，特别是伤口敷料，并且据此优选地用于慢性伤口(Dabiri G等人，Advances in Wound Care(2016)5(1):32-41；Shi C等人，Front.Bioeng.Biotechnol.(2020)8:182)，其全部公开内容在此以引用方式并入。
局部敷料通常设计成物理放置贴片，重点在于局限性递送。它们被设计成用于以粘合剂或非粘合剂贴片的形式减轻局限性病症。敷料制剂的示例是亲水性聚合物的水凝胶三维网络；与合成橡胶和粘性材料混合的水胶体水凝胶；由源自褐藻的多糖组成的藻酸盐；由聚氨酯组成或具有半透性热绝缘的基于硅胶的泡沫；通常由粘合剂、多孔和薄的透明聚氨酯组成的膜。敷料制剂任选地含有活性化合物，即本发明的式I的化合物，其设置在贴片背衬的一侧。粘合剂或非粘合剂贴片具有足够的柔性以贴合皮肤，并具有降低的皮肤刺激性和高稳定性。
在一个实施方案中，所述第二试剂盒组分包括伤口敷料。
在其他另外方面，本发明提供了制备本发明的局部用组合物的方法，其中所述方法包括将式I的化合物溶解在溶剂中，其中优选地所述溶剂包含PEG400，并且进一步优选地其中所述溶剂包含PEG400和水。在另外优选的实施方案中，基于局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。在另一个优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含量在约0.01μmol至约50μmol之间、优选地约0.1μmol和约20μmol之间、进一步优选地约0.2μmol和约15μmol，进一步优选地量在约0.3μmol和约12μmol之间，再进一步优选地量在约0.3μmol和约10μmol之间，并且再进一步优选地量在约0.3μmol和约5μmol之间的所述化合物1。在另一个优选的实施方案中，所述式I的化合物是化合物1，并且所述局部用组合物包含浓度在约0.1μM和约500μM之间、优选地约1μM和约200μM之间、进一步优选地约2μM和约150μM之间、进一步优选地约3μM和约120μM之间，再进一步优选地浓度在约3μM和约100μM之间，并且再进一步优选地浓度在约3μM和约50μM之间的所述化合物1。
实施例
材料：以下材料用于制备本文所述的示例性组合物，所有所述材料是本领域技术人员已知的并且进一步详细描述于由美国药物协会和英国药物学会联合出版的药物赋形剂手册(RC Rowe、PJ Sheskey和ME Quinn编辑，Pharmaceutical Press,London,2009)：羟乙基纤维素(HEC，Natrosol 250H)；丁基化羟基甲苯(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)；苄醇(AppliChem GmbH)；PEG 400(Kollisolv PEG E 400，Sigma-Aldrich Chemie GmbH)；透明质酸钠(Fidia farmaceutici S.p.A.)；无水磷酸二氢钠(Acros Organics)；氢氧化钠(PanReac)。
式I的化合物的合成：式I的化合物以及它们的合成公开于WO 2017/085056，其公开内容全文以引用方式并入本文。具体地，WO 2017/085056的实施例31、55、60、63、76和87包含优选的式I的化合物的制备的详细描述。具体而言，WO 2017/085056的实施例31公开了非常优选的式I的化合物2-[1-(3-{6-[(1E)-(肟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3H,4H-吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基}-4-丙氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙基硝酸酯(化合物1)的合成，用于以下实施例。
分析型HPLC：HPLC-UV用于分析本文所述的示例性组合物。组合物中化合物1的含量在可接受的预定义范围内。
设备：连接到Waters Empower 3SR3的Agilent HP 1100
分析条件：柱：Waters Acquity XBridge C18 3.5μm 3.0×50mm，柱温：40℃，移动相A：0.1％甲酸水溶液，移动相B：乙腈，流量：1.0mL/min，注射体积：20μL(单次注射)，检测：250nm。
梯度表-时间[分钟] ％A ％B
初始 60.0 40.0
4.00 23.0 77.0
4.01 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.01 60.0 40.0
通过目测检查，所有示例性组合物是澄清的凝胶状溶液，并且在室温下稳定至少2周。
粘度测量：零粘度描述了组合物在平台处的粘度，其表示静止时的粘度。实施例2A至2D的示例性组合物和组合物载体的零粘度在0.8684[Pa*s]的范围内，并且对于实施例2E和2F的所述示例性组合物和组合物载体，零粘度在3.6784[Pa*s]的范围内。
流变学方法：Anton Paar GmbH MCR 102，软件：Rheocompass(Anton Paar GmbH)，锥板几何形状(直径50mm)，5分钟静止期。具有变化的测量点持续时间的50个测量点(对数)：100s起始值和0.1s终值。区段持续时间：759.862s。
实施例1
组合物载体的制备
A.载体组合物A的制备
对于100.0g载体组合物A，将羟乙基纤维素(HEC，0.25g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70.0g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。
B.载体组合物B的制备
对于100.0g载体组合物B，将透明质酸钠(0.5g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液pH6.7中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70g)中，溶解后加热至50℃并冷却。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaFLPCL(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。
实施例2
本发明组合物的制备
A.局部用组合物A1的制备
对于100.0g局部用组合物A1，将羟乙基纤维素(HEC，0.25g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70.0g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.00018g，0.3μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。使用铝箔或琥珀色玻璃器皿，在具有最小UV光暴露的房间中在避免光的情况下制备全部组合物。
B.局部用组合物A2的制备
对于100.0g局部用组合物A2，将羟乙基纤维素(HEC，0.25g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70.0g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.00061g，1μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。使用铝箔或琥珀色玻璃器皿，在具有最小UV光暴露的房间中在避免光的情况下制备全部组合物。
C.局部用组合物A3的制备
对于100.0g局部用组合物A3，将羟乙基纤维素(HEC，0.25g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70.0g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.0018g，3μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。使用铝箔或琥珀色玻璃器皿，在具有最小UV光暴露的房间中在避免光的情况下制备全部组合物。
D.局部用组合物A4的制备
对于100.0g局部用组合物A4，将羟乙基纤维素(HEC，0.25g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70.0g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.0061g，10μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。使用铝箔或琥珀色玻璃器皿，在具有最小UV光暴露的房间中在避免光的情况下制备全部组合物。
E.局部用组合物B1的制备
对于100.0g局部用组合物B1，将透明质酸钠(0.5g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液pH 6.7中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.00061g，1μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。
F.局部用组合物B2的制备
对于100.0g局部用组合物B2，将透明质酸钠(0.5g)分批添加到12mM磷酸盐缓冲液pH 6.7中，并在低于8℃下储存以溶解增稠剂。将丁基化羟基甲苯(0.006g)和苄醇(2.0g)添加到PEG 400(70g)中，加热至50℃并在溶解后冷却。将化合物1(0.0061g，10μmol)溶解在PEG 400混合物中(加热至50℃持续15分钟，并在室温下搅拌2小时)。将PEG 400混合物添加到含水凝胶中(在相合并时平衡至室温)并用刮刀搅拌直至获得均匀的凝胶。
磷酸盐缓冲液的制备：12mM磷酸盐缓冲液(pH 6.7)由2.83mM Na2HPO4和9.17mMNaH2PO4组成，并且通过将402mg Na2HPO4(MW 142g/mol)添加到1100mg NaH2PO4(MW 120g/mol)的软化无菌水溶液中至1000ml的最终体积来获得。
所有制备的组合物是澄清和均匀的低粘度凝胶，其中化合物1完全溶解。所有的组合物显示出剪切变稀行为，这对于基于聚合物的凝胶组合物是典型的。它们的稠度允许在伤口上容易地应用和铺展，同时防止组合物流出。
实施例3
溶解度研究
A.化合物1在水中的溶解度。
至此，将500mg化合物1称重到单独的10mL琥珀色玻璃小瓶中。将5.0ml溶剂添加到每个小瓶中以得到大约100mg/mL的标称浓度。在实验室环境条件下将样品搅拌24小时。在搅拌后，将每份悬浮液的等分试样通过1.0μm PTFE膜过滤器过滤，并且将0.5mL上清液准确转移到单独的250mL琥珀色容量瓶中。用乙腈将烧瓶稀释至一定体积，得到0.2mg/mL的标称浓度。通过HPLC确定样品溶液中的每种样品溶液中的化合物1的浓度。对于每种溶液，使用HPLC系统确定化合物1的浓度(mg/mL)，基于稀释因子逆向计算观察到的溶解度。
缓冲液的制备如下：
磷酸盐缓冲液(pH 7)：将100mL 0.1M正磷酸二氢钾与58.2mL 0.1M氢氧化钠溶液混合，并用1M氢氧化钠溶液调节。缓冲液的pH为7.00。
磷酸盐缓冲液(pH 7.5)：将100mL 0.1M正磷酸二氢钾与58.2mL 0.1M氢氧化钠溶液混合，并用1M氢氧化钠溶液调节。缓冲液的pH为7.51。
磷酸盐缓冲液(pH 8.5)：将100mL 0.1M正磷酸二氢钾与93.4mL 0.1M氢氧化钠溶液混合，并用1M氢氧化钠溶液调节。缓冲液的pH为8.50。
分析型HPLC：HPLC-MS用于分析本文所述的化合物1的溶解度，使用Agilent HPLCUV系统作为设备，分析条件如下：柱：Halo Cl8，150mm*4.6mm，2.7μm。柱温：40℃，移动相A：水/乙腈/三氟乙酸(95/5/0.1：v/v/v)，移动相B：水/乙腈/三氟乙酸(5/95/0.05：v/v/v)，注射体积：5μL，检测：250nm波长。
表1：移动相的梯度
时间[分钟] A％ B％
0.0 100 0
2.00 100 0
27.00 0 100
30.00 0 100
30.1 100 0
表2：化合物1在各种含水缓冲液中的溶解度。
溶剂 确定的溶解度(mg/mL)
含水磷酸盐缓冲液(pH 7) 0.0
含水磷酸盐缓冲液(pH 7.5) 0.0
含水磷酸盐缓冲液(pH 8.5) 0.0
化合物1显示出不溶性药物的曲线，该不溶性药物具有在生理含水磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中确定的0.05mg/ml的溶解度，以及另外，计算的logP(clogP)值为3.79的非常显著的疏水性(参见Faller B和Ertl P，Computational approaches to determine drugsolubility,Adv Drug Deliv Rev.(2007)59(7):533-545)。
B.化合物1在各种溶剂/溶剂体系中的溶解度筛选。
进行化合物1的溶解度筛选。表3示出化合物1在所列溶剂或溶剂体系中的确定溶解度。一般来讲，涵盖三种潜在的方法：i)极性有机共溶剂，ii)通过表面活性剂增溶，以及iii)油，其特别地可以用作乳剂凝胶的基础。使用具有低摩尔浓度的pH为6.5的磷酸盐缓冲液作为该盐，并且pH适于应用在伤口上。值得注意的是，筛选系统的所得pH值为约7.3。
表3：化合物1的溶解度筛选
溶剂/溶剂体系 确定的溶解度(mg/mL)
PEG 400/PB(30:70，体积:体积) 0.001
PEG 400/PB(70:30，体积:体积) 0.110
PB中的1％聚山梨醇酯80 0.077
PB中的3％聚山梨醇酯80 0.139
PB中的8％聚山梨醇酯80 0.067
PB中的1％泊洛沙姆407 0.270
PB中的10％泊洛沙姆407 0.0232
中链甘油三酯(MCT) 0.282
肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 0.093
PEG 400/PB(30:70，体积:体积)+3％聚山梨醇酯80 0.020
PEG 400/PB(30:70，体积:体积)+10％泊洛沙姆407 0.054
PEG 400/PB(30:70，体积:体积)+3％苄醇 0.008
PB中的8％聚山梨醇酯80+10％乙醇 0.043
PB中的8％聚山梨醇酯80+3％苄醇 0.056
PB中的8％聚山梨醇酯80+10％泊洛沙姆407 0.063
PB中的8％聚山梨醇酯80+10％MCT 0.037
辛基十二烷醇(Kollicream OD) 0.028
聚乙二醇PEG 400 10.5
PB＝磷酸盐缓冲液10mmol/L pH 6.5
如所证实的，化合物1显示出具有显著疏水性的不溶性或溶解性非常差的药物的曲线。令人惊讶地，仅PEG400产生可接受的溶解度数据。使用表面活性剂进行增溶，诸如聚山梨醇酯80和泊洛沙姆407，因为其对亲脂性药物通常具有良好的增溶潜力。在1％时，两种表面活性剂都导致溶解度增加，这突出了该方法的潜力。然而，令人惊讶地，随着表面活性剂浓度的增加，溶解的药物的量没有线性增加或根本没有增加。这是非常不寻常的发现。与通常在溶剂浓度和溶解度之间显示S形关系的共溶剂相反，表面活性剂通常在它们形成胶束的浓度范围内显示线性关系。所观察到的溶解度不随表面活性剂浓度增加的现象也称为不同类型的共溶剂和/或表面活性剂的明显“拮抗效应”。如所指出的，这是非常不寻常的发现并且很少见。
C.化合物1在包含PEG400的溶剂体系中的溶解度研究。
进行化合物1在包含不同浓度的PEG400的溶剂体系中的溶解度研究。表4示出用包含PEG400的各种溶剂体系确定的化合物1的溶解度。
表4：化合物1在包含PEG400的溶剂体系中的溶解度。
磷酸盐缓冲液12mmol/L pH 6.7
结果表明，在较高浓度的PEG400下，化合物1的溶解度非常急剧地增加。所得的非常陡的溶解度曲线示于图3中。
实施例4
本发明化合物的伤口上局部施用及其对uPAR-/-小鼠体内的全层切除的皮肤伤口 的愈合的影响
再现SSc(皮肤)血管病变和纤维化主要特征的尿激酶型纤溶酶原激活物受体缺陷型(uPAR-/-)小鼠是被认为是疾病相关的系统性硬化症的动物模型。uPAR-/-小鼠整合了真皮内皮细胞的凋亡、降低的真皮微血管密度以及反映血管病变的内皮向间质转化，伴有皮肤增厚、胶原累积、反映皮肤纤维化的增加的成肌纤维细胞计数。uPAR-/-诱导和发展皮肤和肺纤维化(Manetti M等人，Ann Rheum Dis.(2014)73:1700-1709；Manetti M等人，AnnRheum Dis.(2017)76:924-934；Schniering J等人，(2019)Tn Atlas of Ulcers inSystemic Sclerosis.Diagnosis and Management.Matucci-Cerinic M和Denton CP编辑，Springer,Cham,Switzerland，第27-37页)。
uPAR-/-小鼠由杂合子交配繁殖(uPAR+/-，得自Institute for TranslationalNeurology and Neurology Clinics,University of Munster,Germany)。对幼鼠进行基因分型，并以孟德尔频率获得uPAR-/-小鼠。产生与背中线对称的两个全层切除的皮肤伤口(6mm直径，对应于28.3mm2的面积)。为此，在手术前一天，用异氟烷麻醉小鼠，并用脱毛膏和推剪对其背部进行剃毛。在第二天，在手术前30分钟施用由0.1mg/kg丁丙诺啡和5mg/kg酮洛芬组成的术前镇痛。用异氟烷麻醉动物。各自直径为6mm的两个全层伤口(包括表皮、真皮、下皮、肉膜，深度约500μm)使用活组织检查穿孔器和剪刀产生，每个伤口距离背中线左侧或右侧至少10mm的相同距离。为了使伤口收缩最小化，使用硅胶夹板(Grace Bio-Labs硅胶伤口夹板，红色，带缝合部位，外径×内径×厚度14mm×7mm×0.5mm)对伤口进行夹板固定。使用六根间断的外科缝线(6/0聚酰胺-乙基酮)和Superglue(乙基2-氰基丙烯酸酯胶)将夹板保持在适当位置(Park SA等人，Wound Repair Regen.(2014)22(3):368-380；Park SA等人，Wound Repair Regen.(2015)23(2):251-261)。
皮肤溃疡和夹板使用塑料盖进行保护，该塑料盖使用无纺粘合剂敷料((Smith&Nephew))和半封闭粘合剂透明敷料(TegadermTM，(3MTM))进行维护。将酮洛芬(5mg/kg)和丁丙诺啡(0.05mg/kg)施用3天，然后根据需要施用丁丙诺啡(0.05mg/kg)。皮肤溃疡的估计体积为28.3mm2面积×0.5mm深度＝14.15mm3或14.15μl。
基于该计算，当伤口面积>原始大小的50％时，每伤口25μl的剂量体积是合适的，从伤口大小<原始大小的50％的那天开始，该剂量体积减小到12.5μl。给定每只小鼠约20g的平均体重，当伤口大小至少减半时，每体重剂量最初为0.75μg/kg化合物1(呈局部用组合物A2的形式)以及载体组合物A，随后为0.37μg/kg化合物1(呈局部用组合物A2的形式)以及载体组合物A。
在短时间的异氟烷全身麻醉下，将本发明组合物和组合物载体每天一次施用于单个小鼠的两个伤口，并进行相同的治疗。为此，在去除敷料后，用盐水溶液清洗溃疡并去除纤维蛋白组织或焦痂。通过软移液添加本发明组合物和组合物载体，并且使用如前所述的敷料立即闭合伤口。
各组为(i)施用载体组合物A的uPAR+/+(野生型)小鼠，(ii)施用载体组合物A的uPAR-/-小鼠，以及(iii)施用局部用组合物A2的uPAR-/-小鼠。
治疗从手术当天(定义为第0天)开始，并且每天持续一次，直到第12-14天伤口闭合。为了记录潜在的治疗效果，每天使用固定在立体显微镜上的数码相机(Sony 6400)拍摄伤口。每天每个伤口拍摄三张高分辨率照片。通过Image J软件从记录的高分辨率照片离线测量伤口面积。每种溃疡的Image J分析至少分析两次。对于每个伤口和手术后的观察日，对一个溃疡面积进行总共四至六次Image J分析。
四至六个值的平均值包括在最终汇总分析中，并用于根据以下等式计算伤口闭合％(Park SA等人，Wound Repair Regen.(2014)22(3):368-380)：
其中UA0是观察第0天的溃疡面积，UAk是观察第k天的溃疡面积(0<k<14)。
在重复给药之后，每天一次，在伤口上施用时，局部用组合物A2以及载体组合物A都是安全且良好耐受的。在12-14天治疗周期内没有观察到治疗引发的局限或全身副作用，并且就与第0天相比的体重变化而言，直到第8天(包括第8天)，局部用组合物A2和载体组合物A的组之间没有显著差异。
伤口闭合的主要功效分析结果概述于图1A和图IB以及表5中，该表示出uPAR-/-小鼠中皮肤伤口的延迟愈合以及在伤口上局部施用局部用组合物A2的影响。
与uPAR+/+野生型小鼠相比，计算的uPAR-/-小鼠的伤口闭合％较少，这两种小鼠均在伤口上用载体组合物A每天治疗一次。在观察第3天至第8天，uPAR-/-和uPAR+/+小鼠之间的伤口闭合％的这种差异是显著的。伤口愈合被延迟。例如，对于uPAR+/+小鼠在第5天观察到约46％伤口闭合，而对于uPAR-/-小鼠在第7天观察到46％伤口闭合。在uPAR+/+小鼠中约60％伤口闭合在第6天发现，而在uPAR-/-小鼠中则在第8天发现。
在重复给药之后，每天一次，向uPAR-/-小鼠在伤口上局部施用局部用组合物A2(从伤口大小比原始大小小50％的那天起，以最初25μl然后12.5μl的剂量体积)，当与载体组合物A相比时，从观察第5天到第8天％伤口闭合显著改善。基于从第5天到第8天的伤口闭合％的平均值，与载体相比，化合物1的伤口闭合似乎加速约1天(表5)。
表5：uPAR-/-小鼠中皮肤伤口的延迟愈合以及在伤口上局部施用局部用组合物A2 的影响。
来自图1的列表数据。关于图例，参见图1的描述。示出平均值±SEM。只有带有完整硅胶环和缝线(用于避免伤口收缩)的伤口才被纳入分析中，这解释了随时间推移可评价性较低的伤口(表5)。在载体组中，一些小鼠在一个伤口上接受载体，而在另一个伤口处接受假载体，这解释了伤口的数量可能小于招募小鼠数量的2倍。
最后，基于图1和表5中所示的数据，计算伤口闭合％的效应曲线下面积(AUEC)。
表6：uPAR-/-小鼠中皮肤伤口的延迟愈合以及在伤口上局部施用局部用组合物A2 的影响，AUEC。
基于表5，图1中所示的数据计算AUEC(GraphPad Prism 9.0)。简言之，使用R-Studio计算每个伤口在第0天和第7天之间的AUEC(AUEC计算限于第0-7天以确保来自每组至少6个伤口的个体AUEC曲线被包括在分析中)。按组使用QQplot和Shapiro检验评估正态性假设(p值0.1933，0.3633，0.07，分别对于uPAR-/-，局部用组合物A2；uPAR载体组合物A；uPAR+/+，载体组合物A)并且使用Levene检验进行方差齐性假设(p值＝0.702)。方差分析具有统计学显著性F(2.26)＝11.765，p<0.001。使用Bonferoni校正(n＝3)来校正事后检验。表6中所示的用于(i)uPAR+/+、载体和uPAR载体之间以及(ii)uPAR载体和uPAR局部用组合物A2之间的比较的p值来自经过Bonferroni校正的事后检验。
与uPAR+/+小鼠相比，uPAR-/-小鼠中伤口闭合％的AUEC显著更低，与uPAR缺陷小鼠中的延迟伤口愈合一致。第二，与载体相比，化合物1导致uPAR-/-小鼠中伤口闭合％的AUEC的显著增加，证实由化合物1引起的改善的伤口愈合。在数值上，化合物1恢复了约一半的与uPAR缺乏相关联的伤口闭合延迟(表6)。
在卫星研究中，为了解决在伤口上局部施用化合物1后的全身暴露，测量化合物1的血浆浓度。为此，将八只雄性C57BL/6J小鼠(12周龄，体重26.8±0.4g(平均值±SD))以与上述相同的过程进行手术以产生一个全层切除的皮肤伤口。由于uPAR-/-小鼠的有限可用性，在C57BL/6J小鼠中进行该研究。如前所述，以25μl的剂量体积将化合物1(以局部用组合物(A2)的形式)作为单剂量添加到伤口。与体重相关的剂量为大约0.565μg/kg(来自每只小鼠总共25μl的1μM化合物1)。在施用化合物1后的时间点(min)1、5、15、30、60从四只小鼠的尾尖(或通过心脏穿刺进行最终取样)和在施用化合物1后的时间点(h)1、2、4、6、24从另外四只小鼠的尾尖取样外周静脉血。产生血浆并通过LCMS/MS测量化合物1。化合物1的LLOQ为800μg/ml，对应于1.32nM。血浆化合物1在所有时间点和小鼠保持低于LLOQ(即<1.32nM)。考虑到化合物1在小鼠中的血浆蛋白结合，对于化合物1，未结合级分(fu)为0.08％，在剂量线性的假设下，化合物1的未结合血浆浓度应为<1.06μM，对应于当外推至施用于每只小鼠两个伤口时化合物1的<2.12μM，如在主要功效研究中进行的那样。这些值远小于化合物1的IC50值(1.18nM)和大鼠主动脉环舒张的IC40值(化合物1，在8μM下的IC40)，如在较早进行的测量中所观察到的。基于这些发现，局限而非全身暴露应当解释在该研究中观察到的化合物1在伤口上局部改善的伤口愈合。
总之，在uPAR-/-小鼠(一种接受的SSc疾病相关动物模型)中，与uPAR+/+野生型小鼠相比延迟的全层切除的皮肤伤口的愈合通过每日一次局部施用局部用组合物A2形式的化合物1而得到改善。局限而非全身暴露说明了局部化合物1治疗后改善的伤口愈合。
实施例5
本发明化合物的局部施用及其对C57B1/6J小鼠体内的全层切除的皮肤伤口中的 溃疡核心灌注的影响
研究了单剂量的局部用组合物A2、局部用组合物A4和载体组合物A在施用时对C57B1/6J小鼠中全层切除的皮肤伤口的溃疡核心的灌注的影响。因此，局部用组合物A2和A4以每伤口25μl的剂量体积应用。使用8mm直径的穿孔活组织检查装置对每只单独小鼠的背中线对称定位的两个伤口进行手术。
根据盲法方案将局部用组合物A2和A4或载体组合物A随机施用于一个或另一个伤口。该过程使得能够在化合物1及其组合物载体之间进行个体内比较。使用Perimed装置通过激光散斑对比成像(LSCI)/激光散斑对比分析(LASCA)分别测量溃疡核心以及溃疡周围区域的灌注。SSc中的指溃疡的LASCA伤口灌注测量先前表明与愈合时间相关(Barsotti S等人，Clin Rheumatol.(2020)39(l):69-75)。
详细地讲，在手术后24小时，将局部用组合物A2和A4或载体组合物A的单次应用各自以每伤口25μl的体积随机施用到每只小鼠的两个全层皮肤伤口的右侧或左侧，该伤口由8mm穿孔活组织检查产生并且对称于背中线。在施用局部用组合物A2和A4或载体组合物A之前，通过LSCI测量灌注并记录为任意灌注单位(PU)以确定基线处的灌注(PU0)和施用后6分钟至33分钟的时间点(t)处的灌注，间隔3分钟，随后在60分钟、120分钟和240分钟处进行测量(PUt，其中6<t<240)。
两种类型的数据分析的结果示于图2A和图2B中。所应用的所有组合物都耐受良好。没有报告局限或全身不良事件。
在所有分析中，在几乎所有测量时间，与载体组合物A相比，化合物1组合物(即，局部用组合物A2和A4)存在溃疡核心灌注优越的趋势。在ΔΔΔPU(Cpd lcorr-VEHcorr)分析中发现了分别在60分钟和30分钟测试的两种化合物1组合物相对于t0的显著性，但在包括效应曲线下面积计算或溃疡周围面积计算在内的任何其他分析中未发现。总之，这些观察表明，在伤口上局部施用载体组合物A中配制的化合物1增加了健康C57B1/6J小鼠的(急性)全层切除皮肤伤口的溃疡核心的灌注。
实施例6
使用本发明局部用组合物进行7天恢复的 小型猪中的7天皮肤伤口GLP 毒性研究
在具有7天恢复的7天皮肤伤口GLP毒性研究中，用在载体组合物A中以6μM、24μM和96μM浓度配制的化合物1和作为对照的单独载体组合物A治疗小型猪。至此，将本发明局部用组合物和载体组合物经皮局部应用于产生的伤口部位和完整的皮肤部位(8个治疗部位)，每天一次，持续7天，随后是7天恢复期。
麻醉/镇静/止痛剂。在伤口形成之前给动物预先服用止痛剂。用可注射麻醉剂使动物镇静，并且如果需要，还可以补充通过面罩施用的异氟烷。手术后，可进行麻醉逆转。在伤口形成当天后和在治疗周期期间根据需要施用止痛剂至多5次。止痛剂可包括阿片类药物和/或NSAID。在伤口形成之前，在第1天施用合适的抗生素以降低感染的可能性，并且在第3天和第5天再次施用。在治疗开始前，将在每只动物上产生全层伤口(伤口类型＝1cm穿孔活组织检查)。在皮肤应用后，用绷带覆盖伤口部位。在给药时更换绷带。
评价和测量。死亡率/发病率(每天两次)；笼边观察(每天)；仔细观察(从给药前1周开始每周)；draize皮肤评分(每天)；体重(每周)；食物消耗(每天、定性)。伤口评价(在每次给药之前和终止时)。在每次更换敷料时评估伤口面积是否存在炎症、肉芽组织、伤口测量、伤口周围皮肤状况和/或是否存在渗出物。根据修改的draize评分标准对炎症进行评分。摄影(在每次给药之前和终止时)。对每只研究动物的测试部位单独拍摄数字照片。与每张照片相关的研究编号、动物编号、测试部位和研究间隔将与日期一起出现在照片区域内的笼卡片或标签上。数码相机以这样的方式定位，使得所有动物从相同距离、相同方向、以相同分辨率、并且在照片中使用毫米尺拍摄以提供用于放大图像的尺度，使用支架来保持相机。记录从相机镜头到每个小型猪的穿孔部位的距离。
毒理动力学样品收集。第1天和第7天：评估毒理动力学参数，诸如Cmax、tmax、AUC、单一分析物和2种代谢物的剂量比例以及单剂量途径。在6个时间点从所有动物中取样。
评估。第8天(主要)或第15天(恢复)。肉眼检查，器官重量和组织保留。此外，组织病理学检查(主要和恢复)—所有动物(标准组织，包括治疗和未治疗的皮肤部位)。形态测量：对每个小型猪的每个穿孔进行测量，以使用标准参数确定穿孔的大致大小(包括测量开口面积的周长、开放穿孔的最长直径和垂直于最长直径的直径)。具体地，确定在拍照时保持开放的伤口部位的面积(以mm2计)。相对于第1天测量计算测量的穿孔面积的减少，并将其表示为每个时间点处每个部位的闭合百分比。按治疗组和时间点计算测量和计算参数的组平均值。

Claims (15)

1.一种包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的局部用组合物，
其中
R1是乙基或丙基，优选地丙基；
R2是甲基或乙基，优选地甲基；
R3是乙基或丙基，优选地丙基；
X是N或CH，优选地CH；
n是1或2，优选地n＝1。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述式I的化合物是化合物1
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述式I的化合物，优选地所述化合物1以约0.000006％(w/w)至约0.03％(w/w)，优选地约0.00006％(w/w)至约0.01％(w/w)，更优选地约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)，并且再进一步优选地约0.0005％(w/w)至约0.01％(w/w)存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物是液体局部用组合物，并且其中优选地所述液体局部用组合物是含水凝胶的形式。
5.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包含溶剂；并且其中所述溶剂包含PEG 400。
6.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包含溶剂，其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述溶剂包含PEG 400和水。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的局部用组合物，其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包含增稠剂，其中优选地所述增稠剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包含抗氧化剂，其中优选地所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包含防腐剂，其中优选地所述防腐剂是苄醇。
11.根据前述权利要求中任一项所述的局部用组合物，其中所述式I的化合物是化合物1，
并且
其中所述局部用组合物包含浓度在约7μM和约55μM之间，优选地量在约8μM和约22μM之间，进一步优选地浓度在约10μM和约12μM之间，并且再进一步优选地浓度为约11μM的所述化合物1；并且
其中所述局部用组合物是含水凝胶的形式，并且其中所述局部用组合物包含溶剂；并且其中所述溶剂是PEG 400和水的组合，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述PEG 400的量为约60％至约75％(w/w)，优选地约65％至约75％(w/w)，并且更优选地约68％至约72％(w/w)；
其中所述局部用组合物包含
(i)pH为约6.5至约7.5的含水缓冲液，优选地含水磷酸盐缓冲液，其中优选地所述含水缓冲液具有约10mM至约15mM，优选地约12mM的摩尔浓度，并且其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述含水缓冲液以约20％(w/w)至约30％(w/w)、优选地约22％(w/w)至约28％(w/w)、更优选地约25％(w/w)至约28％(w/w)并且甚至更优选地约27％(w/w)至约28％(w/w)存在；
(ii)羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素，并且其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，羟乙基纤维素或透明质酸钠，优选地羟乙基纤维素以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选地约0.05％(w/w)至约2％(w/w)，更优选地约0.1％(w/w)至约1％(w/w)存在；
(iii)丁基化羟基甲苯，其中基于所述局部用组合物的总重量计，所述丁基化羟基甲苯以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)、优选地约0.001％(w/w)至约0.01％(w/w)、更优选地约0.002％(w/w)至约0.008％(w/w)存在；以及
(iv)苄醇，其中优选地基于所述局部用组合物的总重量计，所述苄醇以约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、优选地约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、更优选地约1％(w/w)至约3％(w/w)并且甚至更优选地约2％(w/w)存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的局部用组合物，所述局部用组合物用于在受试者中、优选地在人中局部治疗由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的疾病或病症，优选地由PDE5活性和/或NO相关内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症的方法中。
13.根据权利要求12用于所述用途的局部用组合物，其中所述疾病或病症选自缺血性皮肤溃疡、系统性硬化症中的指溃疡(DU)、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、缺血性动脉溃疡、青斑血管病、Martorell高血压缺血性腿部溃疡、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、镰状细胞性腿部溃疡，所有前述优选地用于伤口愈合，进一步优选地用于慢性伤口愈合。
14.根据权利要求12或权利要求13用于所述用途的局部用组合物，其中所述疾病或病症是系统性硬化症，并且其中优选地所述疾病或病症是系统性硬化症中的指溃疡。
15.一种试剂盒，包括：
(i)第一试剂盒组分，所述第一试剂盒组分包括根据权利要求1至11中任一项所述的局部用组合物；以及
(ii)第二试剂盒组分，所述第二试剂盒组分包括适于维持所述局部用组合物与受试者皮肤、优选地人皮肤之间的接触的贴片、胶带、敷料、片材或装置。
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