CN113453758A - 脉管异常治疗用外用剂 - Google Patents
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Abstract
课题在于提供一种能够治疗脉管异常的外用剂。其解决方法是通过将选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者经皮或经粘膜给药,从而能够治疗脉管异常(脉管畸形和脉管肿瘤)。西罗莫司衍生物为依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司和唑他莫司等。含有西罗莫司和西罗莫司衍生物的外用剂的治疗效果和安全性优异。
Description
技术领域
本发明涉及脉管异常的治疗。
背景技术
脉管异常大致分为两类:脉管肿瘤(vascular tumors)和脉管畸形。大多数脉管肿瘤(vascular tumors)和脉管畸形的原因不明,尚未建立根本性的治疗方法。脉管肿瘤和脉管畸形通常被称为血管瘤的情况较多,但根据脉管异常诊疗的国际学会所倡导的ISSVA(the International Society for the Study of Vascular Anomalies:国际脉管性疾病研究学会)分类,两者被分类为不同的疾病。尽管该分类在国际上正在标准化,但目前仍然经常使用一直以来惯用的术语。例如,草莓状血管瘤在ISSVA分类中为婴儿血管瘤。另外,单纯性血管瘤、毛细血管扩张症、葡萄酒色斑、淋巴管瘤、海绵状血管瘤、静脉性血管瘤、肌肉内血管瘤、滑膜血管瘤和动脉血管瘤在ISSVA分类中被分类为脉管畸形。
通常被诊断为“血管瘤”时最常见的是婴儿血管瘤,大多数在儿童时期自然消退,但会留下疤痕。另一方面,血管畸形不会自然消退,随着病状的发展会引起疼痛、溃疡、患肢的生长异常、功能障碍、整容上的问题等。脉管畸形根据动脉、静脉、毛细血管、淋巴管这样的构成要素而细分,也存在其混合型。进而,也常伴有其它脏器的异常。脉管畸形包括:从能切除治疗的小的病变到多发性或巨大而浸润至周围组织并显示出治疗抵抗性的难治性的病变(非专利文献1)。
本发明人等发现通过使用包含西罗莫司(雷帕霉素)的外用剂而能够治疗伴有结节性硬化症的皮肤病变并将其开发为药物(专利文献1)。另外,发现西罗莫司抑制发汗(专利文献2),能够用于法布里病的治疗(专利文献3)。进而发现能够通过包含西罗莫司的外用剂治疗神经纤维瘤(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开2012/105521号公报
专利文献2:国际公开2015/199248号公报
专利文献3:国际公开2017/154675号公报
专利文献4:国际公开2016/152519号公报
非专利文献
非专利文献1:血管瘤·血管畸形·淋巴管畸形诊疗准则2017
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于,提供一种用于治疗脉管异常的外用剂。
用于解决问题的手段
本发明人鉴于所述课题而进行了深入研究,结果发现:含有西罗莫司和西罗莫司衍生物的外用剂对于脉管异常的治疗是有效的,从而完成了本发明。
1.一种脉管异常治疗用外用剂,含有选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者作为有效成分。
2.根据前项1所述的外用剂,所述脉管异常为脉管畸形。
3.根据前项2所述的外用剂,所述脉管畸形是血管畸形和/或病状中包括血管畸形的疾病。
4.根据前项1~3中任一项所述的外用剂,所述西罗莫司衍生物为选自由依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司和唑他莫司组成的组中的至少一者。
5.根据前项1~4中任一项所述的外用剂,其为凝胶剂。
6.根据前项1~5中任一项所述的外用剂,其含有醇。
7.根据前项6所述的外用剂,所述醇为乙醇或异丙醇。
8.根据前项1~4所述的外用剂,其含有乙二醇醚。
9.根据前项1~8中任一项所述的外用剂,有效成分的浓度为0.04~0.8重量%。
10.一种脉管异常的治疗方法,其通过将选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者经皮给药或经粘膜给药来进行脉管异常的治疗。
11.根据前项10的治疗方法,其为经皮给药。
发明的效果
本发明的外用剂发挥抑制脉管异常的症状的恶化的效果、改善症状的效果。本发明的外用剂具有细胞增殖抑制作用、VEGF产生抑制作用和HIF-1α产生抑制作用等,还作用于神经系统,因此发挥抑制血管内皮细胞的增殖的效果、抑制脉管新生的效果和抑制脉管的扩张(血管、淋巴管直径的增大)的效果。由于本发明的外用剂发挥这些效果,因此能使血管瘤缩小,抑制脉管畸形中的脉管新生(特别是血管新生),能够消除伴有血管增加、扩张的红斑、病变部位的色调。
本发明的脉管异常治疗用外用剂的给药简便,患者能够在家中等进行给药而无需频繁到医院就诊。进而,能够直接给予至病变部位,能够将病变部位的有效成分的浓度保持得较高。另外,即使在病变部位高浓度地存在有效成分,血液中的有效成分浓度也相对较低地保持,对生物体的不良影响、副作用少,能够进行安全的治疗。
附图说明
图1是示出向被观察到由血管扩张、表皮下的毛细血管的增加所导致的红斑的2位患者给予含有西罗莫司的凝胶剂后的结果的照片。
图2中的(a)是示出西罗莫司对人血管肉瘤来源的血管内皮细胞的细胞增殖抑制作用的图表。图2中的(b)是示出西罗莫司对正常人血管内皮细胞的细胞增殖抑制作用的图表。与正常人血管内皮细胞相比,西罗莫司对于内皮细胞的增殖活跃的肿瘤来源的血管内皮细胞是有效的,依赖于西罗莫司的浓度地抑制细胞的增殖。
图3是示出向人血管肉瘤来源的血管内皮细胞中添加西罗莫司并培养48小时后的细胞的增殖状态的显微镜照片(Bright-field Imaging)。
图4是示出向正常人血管内皮细胞中添加西罗莫司并培养96小时后的细胞的增殖状态的显微镜照片(Bright-field Imaging)。
图5(a)是示出向人正常成纤维细胞(b)婴儿来源的正常成纤维细胞(c)HaCaT细胞(d)结节性硬化症患者来源的血管纤维瘤细胞和(e)神经纤维瘤症1型患者来源的神经纤维瘤细胞中加入西罗莫司(20nM),在24~72小时后测定VEGF的蛋白质量的结果的图表。横轴是西罗莫司添加后的时间。■表示添加西罗莫司20nM,□表示对照(未添加西罗莫司)。
图6是西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的患者A的面部的照片。
图7是西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的患者B的阴茎和阴囊的照片,上图为从正面观察的照片,下图为相同部位从斜向观察的照片。
图8是西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的患者B的臀部的照片。
图9是西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的患者B的足底的照片。
图10是西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的患者C的大腿部的照片。
具体实施方式
本发明不限定于以下说明的实施方式,在权利要求书所示的范围内可以进行各种变更。在不同的实施方式、实施例中分别适当组合公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包括在本发明的保护范围内。
本发明的脉管异常治疗用外用剂含有选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者作为有效成分。
所述西罗莫司衍生物没有特别限定,例如可以列举出依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司和唑他莫司。它们具有与西罗莫司的基本骨架几乎相同的基本骨架,且已知具有与西罗莫司同等的生理活性。因此,这些西罗莫司衍生物也与西罗莫司同样地能够作为本发明的一实施方式的有效成分使用。
西罗莫司已经被用作结节性硬化症等外用治疗药,临床上的安全性已得到了确认。因此,更优选的有效成分是西罗莫司。
本发明的脉管异常治疗用外用剂能够用于脉管异常的患者出现的各种症状的改善、症状恶化的抑制和病状进行的抑制。本发明中的脉管异常是基于“血管瘤·血管畸形·淋巴管畸形诊疗准则2017”被诊断的疾病。作为脉管异常的症状,例如可列举出疼痛、溃疡、出血、患肢的生长异常、功能障碍、整容上的问题等。若脉管异常扩散到全身,则会引起全身的循环状态异常,会引起心脏肥大、心力衰竭等,也关系到生命预后。
脉管异常中包括脉管畸形和脉管肿瘤(血管瘤),本发明的外用剂能够用于脉管畸形和/或脉管肿瘤(血管瘤)的治疗。脉管肿瘤(血管瘤)中包括婴儿血管瘤、血管肉瘤等。
本发明的外用剂可以适当地用于脉管畸形的治疗。脉管畸形分为单纯型、混合型、躯干型、相关综合征这4种框架。本发明的外用剂能够治疗这些框架中包含的所有脉管畸形。单纯型中包括毛细血管畸形、静脉畸形、淋巴管畸形和动静脉畸形。混合型由于混合存在多种脉管成分,因此可列举出各种组合。躯干型包括有解剖学名称的血管、淋巴管的缺陷、起源/行进异常、低形成、狭窄/扩张/瘤化/短路、胎儿时期血管残留。相关综合征中除了脉管畸形之外,还包括兼并了腿长差异、半身肥大等软部组织、骨架异常的情况。相关综合征中包括:Klippel-Trenaunay-Weber综合征、Klippel-Trenauney综合征、帕克斯韦伯综合征、Servelle-Martorell综合征、Sturge-Weber syndrome综合征、CLOVE综合征和Proteus综合征等。
本发明的外用剂可优选为血管畸形(毛细血管畸形、静脉畸形和动静脉畸形)和/或病状中包括血管畸形的疾病的治疗用外用剂。在本说明书中,病状中包括血管畸形的疾病是指在混合型、躯干型、相关综合征的疾病中伴有血管畸形的疾病。
另外,在本说明书中,血管畸形中包括作为传统的疾病名称的单纯性血管瘤、毛细血管扩张症、葡萄酒色斑、海绵状血管瘤、静脉性血管瘤、肌肉内血管瘤、滑膜血管瘤、动脉血管瘤等,淋巴管畸形中包括作为传统的疾病名称的淋巴管瘤等。
在本说明书中,“治疗用外用剂”例如是发挥以下的类型中包含的效果的外用剂。
(1)预防疾病的1个以上的症状的发病。或降低发病风险。
(2)预防疾病的1个以上的症状的复发、或降低复发风险。
(3)缓解疾病的1个以上的症状、或使症状消失。
(4)抑制疾病的1个以上的症状的恶化、或抑制进展。
(5)降低疾病的1个以上的症状的恶化的进展速度。
本发明的脉管异常治疗用外用剂可以用于人和非人哺乳动物。作为除人以外的哺乳类,例如可列举出牛、野猪、猪、绵羊、山羊等偶蹄类、马等奇蹄类、小鼠、大鼠、仓鼠、松鼠等啮齿类、兔子等兔子目、狗、猫、雪貂等食肉类等。另外,作为这些非人动物,优选为家畜或伴侣动物(宠物动物)。
本发明的外用剂更优选经皮给药、经粘膜给药,进一步优选经皮给药。
本发明的外用剂在病变部位中保持较高的有效成分的浓度,很少转移至血液中,因此治疗效果和安全性优异。
本申请还涉及脉管异常的治疗方法的发明,其将选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者通过经皮给药或经粘膜给药而进行。更优选的给药方法为经皮给药。脉管异常的治疗方法的实施方式与脉管异常治疗用外用剂的实施方式相同。
作为本发明的外用剂的剂型,可列举出凝胶剂、霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、擦剂和露剂(lotions)等。凝胶剂和霜剂由于有效成分容易被皮肤组织吸收,因而是更优选的剂型。
本发明的外用剂中包含的有效成分的量没有特别限定。从抑制有效成分转移至血液中、且通过将病变部位的有效成分的浓度提高至治疗有效浓度而抑制全身性的副作用并且得到治疗效果这样的观点出发,以下的浓度是适合的。
所述有效成分的浓度的下限以外用剂的总重量为基准,可以为0.01重量%以上、0.02重量%以上、0.03重量%以上、0.04重量%以上、0.05重量%以上、0.06重量%以上、0.07重量%以上、0.08重量%以上、0.09重量%以上、0.1重量%以上。
所述有效成分的浓度的上限以外用剂的总重量为基准,可以为2.0重量%以下、1.5重量%以下、1.0重量%以下、0.9重量%以下、0.8重量%以下、0.7重量%以下、0.6重量%以下、0.5重量%以下、0.4重量%以下、0.3重量%以下、0.25重量%以下、0.2重量%以下。
所述有效成分的浓度例如以外用剂的总重量为基准,优选为0.01~2.0重量%,更优选为0.03~1.0重量%,更优选为0.04~0.8重量%,更优选为0.05~0.4重量%。
生物体中每单位表面积的西罗莫司或西罗莫司衍生物的每日的给药量没有特别限定。
例如,所述给药量的下限可以为每天0.0001mg/cm2以上、0.0002mg/cm2以上、0.0005mg/cm2以上、0.001mg/cm2以上、0.002mg/cm2以上、0.003mg/cm2以上。
例如,所述给药量的上限可以为每天2mg/cm2以下、1mg/cm2以下、0.5mg/cm2以下、0.05mg/cm2以下、0.04mg/cm2以下、0.03mg/cm2以下。
所述给药量例如为0.0001~2mg/cm2,优选为0.0002~1mg/cm2,更优选为0.0005~0.5mg/cm2,更优选为0.001~0.05mg/cm2。通过涂布等将上述的量的西罗莫司或西罗莫司衍生物1天1次给药或分成多次给药即可。换言之,本发明的一实施方式的外用剂优选能够实现上述的给药量。
作为外用剂的制备方法,可列举出以下的情况。(i)通过将含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液凝胶化,从而能制备凝胶剂。(ii)通过将软膏基剂与西罗莫司或西罗莫司衍生物混合,从而能够制备软膏剂。(iii)贴剂、巴布剂、擦剂、露剂和霜剂可按照公知的方法制备。
以下,对凝胶剂、软膏剂和霜剂进行具体地说明。
(1)凝胶剂
本发明的脉管异常治疗用外用剂可以为含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的凝胶剂。
在将含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液凝胶化时,使用凝胶化衍生剂将该溶液凝胶化即可。作为凝胶化衍生剂,例如可列举出羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、氢氧化铝、膨润土等。
羧乙烯基聚合物的具体的构成没有特别限定,可以使用卡波姆(注册商标)、HIVISWAKO(注册商标)、AQUPEC(注册商标)。从作为外用剂涂布时的质感良好的观点出发,在这些中,优选卡波姆(注册商标)934P NF或卡波姆(注册商标)980。
例如,使用卡波姆(注册商标)时,首先,在含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液中添加卡波姆(注册商标)。进而,通过添加pH调节剂(例如三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺),从而将所述溶液的pH调节为中性。由此,能够诱导所述溶液的凝胶化。
本发明的一实施方式的凝胶剂优选含有醇。通过含有醇而能够将凝胶剂中包含的有效成分有效地吸收至皮肤组织并到达患部。作为醇的例子,可以列举出乙醇和异丙醇。从将有效成分更有效地吸收至皮肤组织的观点出发,优选乙醇。
所述醇的量没有特别限定,为能够充分溶解西罗莫司或西罗莫司衍生物的量即可。例如,所述醇的重量可以为西罗莫司或西罗莫司衍生物的重量的100~300倍,也可以为120~250倍。以外用剂的总重量为基准时,醇量优选为20重量%以上。更优选为30重量%以上,进一步优选为40重量%以上。若醇量为60重量%以下,则醇不会从制剂中过度蒸发,能够保存(保管)具有稳定的有效成分浓度的制剂。因此,醇量更优选为50重量%左右(45~55%)。
通过含有使有效成分充分溶解的醇量,从而能够将有效成分更有效地吸收至皮肤组织。只要为50重量%以下,则醇的量越多,有效成分越充分地溶解,因此能够更有效地吸收至皮肤组织。
凝胶剂中包含的凝胶化剂的量没有特别限定,为使含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液凝胶化的充分的量即可。凝胶剂中包含的凝胶化剂的量例如以凝胶剂的总重量为基准,可以为1.5重量%以上。更具体而言,以凝胶剂的总重量为基准,可以为1.5~20重量%、1.5~15重量%、1.5~10重量%、1.5~5重量%或1.5~2.5重量%。
凝胶剂中包含的pH调节剂(中和剂)的量没有特别限定,可以根据溶剂和凝胶化剂的量进行适当设定。凝胶剂中包含的pH调节剂的量例如以凝胶剂的总重量为基准,可以为0.5~5.0重量%、0.5~2.5重量%或0.5~1.0重量%。
例如,作为诱导凝胶化的成分,使用凝胶化衍生剂(卡波姆(注册商标)等)和pH调节剂(三羟甲基氨基甲烷等)时,凝胶化衍生剂的量以外用剂的总重量为基准,例如为1.6重量%,pH调节剂的量以外用剂的总重量为基准,例如可以为0.4重量%、0.6重量%或0.8重量%。当然,本发明不限定于所述的比率。
凝胶剂中也可以包含除上述的有效成分、溶剂(醇)、凝胶化剂和pH调节剂(中和剂)以外的其它成分。作为所述其它成分,例如可列举出水溶性高分子、水以及除西罗莫司或西罗莫司衍生物以外的药效成分。
作为所述水溶性高分子,例如可列举出聚乙二醇、淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯基甲醚和聚乙烯吡咯烷酮等。
凝胶剂中包含的所述其它成分的量没有特别限定,例如,以凝胶剂的总重量为基准,可以为50重量%以下,也可以为40重量%以下,也可以为30重量%以下,也可以为20重量%以下,也可以为10重量%以下。
凝胶剂中包含的西罗莫司或西罗莫司衍生物的量没有特别限定。然而,从兼顾通过抑制有效成分转移至血液中而防止全身性的副作用以及通过将皮肤组织中的有效成分的浓度提高至治疗有效浓度而得到治疗效果的观点出发,上述中记载的量是适合的。
每天或每2~3天涂布1次该凝胶剂即可。优选每天涂布。每天涂布时,优选每天涂布1~3次,进一步优选每天涂布2~3次涂布,最优选每天涂布2次。
另外,优选根据年龄、给药部位、皮肤的厚度等调整适合的制剂中的浓度和给药次数。例如,对于较小的孩子的较薄皮肤、腋下等,可以每天涂布1~3次0.05~0.2重量%的浓度的凝胶剂。另外,对于手掌、脚底等,可以每天涂布1~2次0.2~0.8重量%的凝胶剂。
以下示出凝胶剂的进一步具体的组成的一个示例,本发明不限定于该组成。需要说明的是,若为下述构成,则能够进一步提高基于西罗莫司或西罗莫司衍生物的脉管异常的治疗效果。另外,若为下述构成,则通过更少量的西罗莫司或西罗莫司衍生物可以得到期望的效果,因此能够减轻对生物体的不良影响。
凝胶剂中除了西罗莫司或西罗莫司衍生物之外,还可以包含卡波姆(注册商标)934P NF、水、醇(例如为乙醇或异丙醇等,优选为乙醇)和三羟甲基氨基甲烷。
此时,西罗莫司或西罗莫司衍生物、卡波姆(注册商标)934P NF、水、醇和三羟甲基氨基甲烷的重量比可以为西罗莫司或西罗莫司衍生物:卡波姆(注册商标)934P NF:水:醇:三羟甲基氨基甲烷=(0.5~2):16:490:(450~500):6。
所述比可以为西罗莫司或西罗莫司衍生物:卡波姆(注册商标)934PNF:水:醇:三羟甲基氨基甲烷=(0.5~2):16:490:(480~490):6,也可以为西罗莫司或西罗莫司衍生物:卡波姆(注册商标)934P NF:水:醇:三羟甲基氨基甲烷=2:16:490:486:6。
(2)软膏剂
本发明的脉管异常治疗用外用剂可以为含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的软膏剂。
作为基剂,例如可列举出蜡类(例如白蜂蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、鲸蜡等天然蜡、褐煤蜡等矿物蜡、合成蜡等)、石蜡类(例如液体石蜡、固体石蜡等)、凡士林(例如白色凡士林、黄色凡士林等)等。
基剂的量没有特别限定,例如,以软膏剂的总重量为基准,可以为10重量%以上,可以为20重量%以上,可以为30重量%以上,可以为40重量%以上,可以为50重量%以上,可以为60重量%以上,可以为70重量%以上,可以为80重量%以上也,也可以为90重量%以上。
软膏剂中可以包含除西罗莫司或西罗莫司衍生物以外的其它成分。作为该其它成分,例如可列举出上述的凝胶剂的项目中记载的成分。
软膏剂除中了西罗莫司或西罗莫司衍生物之外,还可以包含碳酸丙稀酯、固体石蜡和白色凡士林。另外,软膏剂中除了碳酸丙稀酯、固体石蜡和白色凡士林之外,还可以进一步包含液体石蜡。另外,软膏剂中除了碳酸丙稀酯、固体石蜡、白色凡士林和液体石蜡之外,也可以进一步包含白蜂蜡。
此时,西罗莫司或西罗莫司衍生物、碳酸丙稀酯、固体石蜡、白色凡士林、液体石蜡和白蜂蜡的重量比可以为西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙稀酯:固体石蜡:白色凡士林:液体石蜡:白蜂蜡=(0.3~10):(50~59.4):(30~45):(895):(0~10):(0~5)。其中,在所述重量比中,有效成分、碳酸丙稀酯、固体石蜡和液体石蜡的总计为105。
更具体而言,所述比可以为下述的比率1、比率2、比率3。
(比率1)西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙稀酯:固体石蜡:白色凡士林:液体石蜡:白蜂蜡=2:58:30:895:10:5
(比率2)西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙稀酯:固体石蜡:白色凡士林:液体石蜡:白蜂蜡=2:58:45:895:0:0
(比率3)西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙稀酯:固体石蜡:白色凡士林:液体石蜡:白蜂蜡=2:58:35:895:10:0
上述的比率1与比率2进行比较时,与以比率2制作的外用剂相比,以比率1制作的外用剂的透明度更高,且能够减少存在于外用剂的表面的水的量。
上述的比率1与比率3进行比较时,与以比率3制作的外用剂相比,以比率1制作的外用剂更为光滑,且能够减少存在于外用剂的表面的水的量。
软膏剂中包含的西罗莫司或西罗莫司衍生物的量没有特别限定。然而,从兼顾通过抑制有效成分转移至血液中而防止全身性的副作用以及通过将皮肤组织中的有效成分的浓度提高至治疗有效浓度而得到治疗效果的观点出发,上述中记载的量是适合的。
每天或每2~3天涂布1次该软膏剂即可。优选每天涂布。每天涂布时,优选每天涂布1~3次,进一步优选每天涂布2~3次涂布,最优选每天涂布2次。
另外,优选根据年龄、给药部位、皮肤的厚度等调整适合的制剂中的浓度和给药次数。例如对于较小的孩子的较薄皮肤、腋下等,可以每天涂布1~3次0.05~0.2重量%的浓度的软膏剂。另外,对于手掌、脚底等,可以每天涂布1~2次0.2~0.8重量%的软膏剂。
软膏剂可以按照公知的方法制造。以下,对制造方法的一个示例进行说明。
例如,可以使用高速搅拌机(例如,PRIMIX Corporation制)、万能混合器(例如DULTON CO.,LTD.制)制备。基剂在室温下为固体时,将基剂加热至成为液体为止,将液体状的基剂与溶解了有效成分的溶液混合即可。更具体而言,可以通过如下方式制造:将在室温下为固体的各种成分(例如,蜡类、石蜡类、凡士林等)加热至熔点以上(例如70℃)使其溶解,向该溶解物中添加溶解了有效成分的溶液,并进行搅拌。然后,一边搅拌一边将该混合物冷却至室温附近(例如40℃),从而能够制造软膏剂。
作为其它方法,在70℃~80℃下将全部基剂溶解,使用自转公转混合器(THINKYCORPORATION制),在搅拌模式下以800rpm搅拌30分钟,接着以1000rpm搅拌5分钟,接着以2000rpm搅拌1分钟(15℃)。然后,在所述基剂中加入溶解了有效成分的溶液,进而以1000rpm搅拌1分钟,接着以2000rpm搅拌1分钟(无冷却),由此能够制备分散有包含有效成分的非常微细的颗粒的更优质的软膏剂。
在使上述的其它成分包含在软膏剂中的情况下,制备将有效成分和其它成分溶解至期望的溶剂中而成的溶液,在该溶液中添加基剂,添加之后的工序按照上述的方法制备软膏剂即可。
(3)霜剂
本发明的脉管异常治疗用外用剂可以为含有西罗莫司或西罗莫司衍生物的霜剂。
基剂和添加剂没有特别限定。作为西罗莫司或西罗莫司衍生物很少转移至血液中的优选的霜剂,可列举出含有乙二醇醚的霜剂。
作为优选的二乙二醇醚,可列举出二乙二醇单烷基醚。作为二乙二醇单烷基醚的烷基,可列举出优选为C1~C6的烷基。优选为二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚和它们的混合物。进一步优选为二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚和它们的混合物,最优选为二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、TRANSCUTOL(注册商标)P)。
西罗莫司或西罗莫司衍生物可溶于二乙二醇醚。西罗莫司在二乙二醇单乙醚中良好地溶解,能够溶解至2.02W/V%。
西罗莫司或西罗莫司衍生物可以溶解于二乙二醇醚中后进行制剂化。使用了二乙二醇醚的制剂有助于西罗莫司或西罗莫司衍生物的皮肤渗透,能够在皮肤组织内保持这些有效成分。使用了二乙二醇单乙醚的制剂对于有效成分的皮肤渗透的辅助力、皮肤组织内的保持力特别优异。
霜剂中包含的二乙二醇醚的量为能够将西罗莫司或西罗莫司衍生物溶解于制剂中的量即可。以外用剂的总重量为基准时,例如优选1~40重量%,更优选2~30重量%,更优选5~25重量%,更优选10~20重量%。
霜剂的基剂中包含油性成分、水性成分和表面活性剂。进而也可以包含其它添加剂。
作为所述油性成分,例如可列举出烃类、脂肪酸酯类、蜡类、高级脂肪酸和高级醇。优选为烃类和高级醇。
作为所述烃类,例如可列举出白色凡士林、液体石蜡。优选为白色凡士林。作为所述高级醇,例如可列举出硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇、月桂醇、油醇。优选为硬脂醇。作为所述脂肪酸酯类,例如可列举出肉豆蔻酸异丙基。作为所述蜡类,例如可列举出蜜蜡、羊毛脂。作为所述高级脂肪酸,例如可列举出硬脂酸。
所述油性成分的含量以外用剂的总重量为基准,例如优选20~60%,进一步优选30~50%。
作为霜剂中包含的水性成分,例如可列举出水、多元醇和低级醇。优选为水和多元醇。
作为所述多元醇,例如可列举出甘油、丙二醇、1,3-丁二醇。优选为丙二醇。作为所述低级醇,例如可列举出乙醇、异丙醇。
包含霜剂中包含的水的水性成分的含量以外用剂的总重量为基准例如优选为20~60%,进一步优选为30~50%。
所述表面活性剂(乳化剂)没有特别限定,本领域技术人员可以使用公知的表面活性剂(乳化剂)。作为优选的表面活性剂(乳化剂),可以列举出聚氧乙烯硬化蓖麻油60、单硬脂酸甘油酯。所述表面活性剂的含量以外用剂的总重量为基准例如优选为1~10%,进一步优选为2~8%。
作为其它的添加剂,可以列举出保存剂、抗氧化剂、pH调节剂等。另外,也可以含有与西罗莫司或西罗莫司衍生物不同的药效成分。
霜剂的优选组成以外用剂的总重量为基准例如可列举出以下所述的组成。西罗莫司或西罗莫司衍生物0.01~2.0重量%、二乙二醇醚1~40重量%、烃类5~40重量%、高级醇5~30重量%、多元醇1~30重量%、水10~50重量%。
霜剂的更优选的组成以外用剂的总重量为基准可列举出以下所述的组成。西罗莫司或西罗莫司衍生物0.04~0.8重量%、二乙二醇醚2~30重量%、烃类10~30重量%、高级醇10~25重量%、多元醇3~20重量%、水20~40重量%。
霜剂的给药例如每天1次或每2~3天1次涂布于患部。优选每天涂布,优选每天涂布1~3次,进一步优选每天涂布2~3次。
另外,优选根据年龄、给药部位、皮肤的厚度等调整适合的制剂中的浓度和给药次数。例如对于较小的孩子的较薄皮肤、腋下等,可列举出每天涂布1~3次0.05~0.2%的浓度的外用剂的方式。另外,对于手掌、脚底等,可列举出每天涂布1~2次0.2~0.8%的外用剂的方式。
霜剂可以按照公知的方法制造。例如,将基剂的原料依次全部在70℃~80℃下溶解混合,进行乳化后,通过在一边混合一边冷却的溶液中混合有效成分的溶解液,由此能够制备包含有效成分的优质的霜剂。此外,在乳化、混合中若使用自转公转混合器(THINKYCORPORATION制)则效率会更好。
以下,列举实施例对本发明进行进一步具体地说明,但本发明不限定于这些实施例。
实施例
〔制造例:含有西罗莫司的凝胶剂的制备〕
制备了含有各种浓度的西罗莫司的凝胶剂。作为具体的方法,将西罗莫司添加至乙醇中使其溶解后,进而添加并混合注射用水而制备了混合溶液。在所述混合溶液中添加并混合卡波姆(注册商标)934P NF,制备了均匀的悬浮液。在所述悬浮液中添加并混合作为中和剂的三羟甲基氨基甲烷,制备了凝胶剂。
此外,所述凝胶1g中的除西罗莫司以外的成分为卡波姆(注册商标)934P NF16mg、水490mg、乙醇480~490mg和三羟甲基氨基甲烷6mg。
更具体而言,通过以下的制造例1~5的组成制备了凝胶剂。
制造例1:含有0.4重量%的西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司 0.4g
乙醇 48.4g
注射用水 49g
卡波姆(注册商标)934P NF 1.6g
三羟甲基氨基甲烷 0.6g
制造例2:含有0.8重量%的西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司 0.8g
乙醇 48g
注射用水 49g
卡波姆(注册商标)934P NF 1.6g
三羟甲基氨基甲烷 0.6g
制造例3:含有0.2重量%的西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司 0.2g
乙醇 48.6g
注射用水 49g
卡波姆(注册商标)934P NF 1.6g
三羟甲基氨基甲烷 0.6g
制造例4~5:同样地制造了含有0.05%的西罗莫司的凝胶(制造例4)、含有0.1%的西罗莫司的凝胶(制造例5)。
〔制造例:含有西罗莫司的霜剂的制备〕
制造例6:含有0.2重量%的西罗莫司的霜剂(总量100g)
西罗莫司粉末是从Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd获得的。将西罗莫司粉末添加至二乙二醇单乙醚(TRANSCUTOL(注册商标)P)中使其溶解后,与预先混合制备的基剂(水包油型(O/W)乳剂)混合而得到霜剂。下述示出具体的组成。
西罗莫司 0.2g
二乙二醇单乙醚 10g
亲水霜 89.8g
白色凡士林 22.45g
硬脂醇 17.96g
丙二醇 10.78g
聚氧乙烯硬化蓖麻油60 3.59g
单硬脂酸甘油酯 0.90g
对苯甲酸甲酯 0.09g
对苯甲酸丙酯 0.09g
纯化水 33.94g
〔试验例1:红斑消退〕
对观察到红斑的2名患者,每天涂布2次制造例3中制造的含有0.2%西罗莫司的凝胶剂持续12周,结果血管的扩张、形成得到抑制,观察到红斑消退(图1)。
〔试验例2:抑制细胞增殖〕
1.细胞培养
从东北大学医用细胞资源中心/细胞库获得人血管肉瘤细胞(ISO-HAS-B),在37℃、5%CO2的环境下用添加了10%的胎牛血清(FCS)的DMEM(高葡萄糖)进行培养。从LonzaJAPAN公司获得正常人血管内皮细胞(HMVEC-d),在37℃、5%CO2的环境下用EGM-2MV添加EBM(注册商标)-2培养基进行培养。
2.细胞增殖分析
a)基于细胞数的分析
将ISO-HAS-B和HMVEC-d(1×104个细胞/孔)用96孔组织培养孔板进行培养。以西罗莫司的最终浓度为1nM、10nM、100nM的方式加入至培养基中。添加西罗莫司后,ISO-HAS-B在培养48小时后,HMVEC-d在培养96小时后用PBS将细胞清洗3次,测定细胞数并评价了细胞增殖。细胞数的测定使用细胞数测定试剂盒MTT Cell Count Kit(NACALAITESQUE),用微孔板读取器(模型550;Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA,USA)测定了OD450。如下所述对细胞增殖进行了定量化。
T/C×100
(T:西罗莫司治疗组的平均吸光度,C:对照组的吸光度)
b)基于图像的分析
将ISO-HAS-B和HMVEC-d(1×104个细胞/孔)在6孔组织培养孔板中进行培养。与上述1同样地培养后,用温热的PBS将细胞清洗3次,通过亮视野显微镜检法(bright-fieldmicroscopy)得到了细胞的形态学图像。
3.结果
将结果示于图2、图3和图4中。西罗莫司对正常人血管内皮细胞(HMVEC-d)的增殖抑制很小,但西罗莫司对内皮细胞的增殖活跃的肿瘤来源的血管内皮细胞(ISO-HAS-B)的增殖抑制效果高。
〔试验例3:抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的产生〕
HaCaT细胞(人表皮角化细胞系)购自德国癌症研究中心(dkfz)。人正常成纤维细胞、婴儿来源的正常成纤维细胞、结节性硬化症患者来源的血管纤维瘤细胞以及神经纤维瘤症1型患者来源的神经纤维瘤细胞来自患者被切除的患部组织,依据成纤维细胞的一般的原代培养法(黑木登志男等编:用于分子生物学研究的新培养细胞实验法实验医学分册生物手册UP系列修订第2版、羊土社)从所切除的细胞中分离。从患者获得的细胞均是在得到患者或监护人同意的情况下使用的。将这些细胞在37℃、5%CO2的环境下使用DMEM进行培养。在这些细胞的培养中以西罗莫司的最终浓度为20nM的方式添加至培养基中。加入西罗莫司后培养24小时、48小时、72小时,然后回收培养上清液,使用检测VEGF的试剂盒(Human VEGF Quantikine(注册商标)ELISA Kit,R&D Systems公司制)测定了VEGF的培养上清中的浓度。将结果示于图5中。通过西罗莫司显示出VGEF的产生得到抑制。
[试验例4:临床试验]
1.对象者
治疗对象是基于血管瘤·血管畸形·淋巴管畸形诊疗准则2017被诊断为脉管异常且判定无其他有效治疗法的以下的3名患者。此外,本试验是经国立大学法人大阪大学伦理审查委员会审议后获得批准而进行的。
患者A 9岁男性疾病:患有色素型血管痣(phacomatosis pigmentovascularis)3b单纯性血管瘤、绒毛痣等的同时存在智力发育迟缓。过去尝试过激光治疗但未完全治愈。单纯性血管瘤依据ISSVA分类被分类为毛细血管畸形。
患者B 4岁男性疾病:从Blue rubber bleb nevus syndrome(蓝色橡皮疱痣综合征:特征为静脉畸形)阴茎至阴囊观察到暗紫色的血管隆起,从臀部、下腹部、下腿至脚观察到绿紫色的血管隆起,尤其到了下午出现下腿疼痛,但止痛药没有效果。
患者C 23岁男性疾病:针对位于A-V malformation(动静脉畸形)大腿部的病变,过去尝试过固化疗法、激光治疗但未完全治愈,反复出现深部的残留血管瘤的硬结和疼痛、从皮肤表面的残留血管瘤的出血。
2.治疗方法
将制造例3中制造的含有0.2重量%的西罗莫司的凝胶(以下称为0.2%西罗莫司凝胶。)1天2次持续12周涂布于病变部位。测定成为涂布对象的病变的大致大小,并确定了1次的涂布量。涂布量每50cm2将凝胶剂设为约125mg。此外,在西罗莫司凝胶治疗期间(12周)未使用联合药物,也未进行联合治疗。
3.评价
对给药12周后的病变改善度进行了评价。对于改善度,对基线的皮肤病变评价皮肤病变的大小、色调和肿胀的改善度,同时还评价疼痛的改善度、出血的改善度和患者的满意度。评价时用各自5个等级(恶化(20%以上的大小、高度的增加)、轻度恶化(低于20%的大小、高度的增加)、不变、轻度改善(低于20%的大小、高度的缩小)、改善(20%以上的大小、高度的缩小))进行判定。将西罗莫司凝胶给药前和12周给药后的照片示于图6~图10中。
对于患者A,大小没有变化,但从右脸颊至右眼周围、右眉毛部和鼻唇沟部、下颌骨部的血管瘤的色调得到了轻度改善(图6)。此外,两脸颊部外侧较深的斑为褐色的色素斑。
对于患者B,阴茎的血管瘤的颜色变浅且肿胀也得到了改善。如图7的照片所示,由于血管瘤,龟头部、主体部和根部比同龄正常的男孩更粗,龟头部的色调也变深,但在治疗后的照片中,不仅在表面看到的肿瘤缩小,而且龟头部的颜色变浅且变亮,整个阴茎小了一圈且变细。可认为皮下的肿瘤缩小且变细。阴囊部的血管瘤也缩小,色调变浅(图7)。臀部右侧的血管瘤的颜色变浅且范围缩小至从皮肤表面无法辨别的程度(图8)。对于足底的血管瘤,血管瘤的隆起得到了改善(图9)。对于下腿的血管瘤,颜色变浅且缩小。进而,患者B抱怨过每天下腿疼痛,但在外用开始第6周开始不再抱怨。
对于患者C,一部分血管瘤的色调变浅,肿胀也变得平坦并有轻度改善,进而在外用前几乎每天发生的出血次数减少至每周1次左右。
在任何患者的血液中均未检测出西罗莫司(测定临界值:1.0ng/mL)
根据以上的结果,明确了本发明的脉管异常治疗用外用剂发挥安全性高的治疗效果。
产业上的可利用性
本发明的脉管异常治疗用外用剂将非常有助于未来的医疗。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.(补正后)一种外用剂,为血管畸形和/或病状中包括血管畸形的疾病治疗用外用剂,其中,含有选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者作为有效成分。
2.(删除)
3.(删除)
4.(补正后)根据权利要求1所述的外用剂,其中,所述西罗莫司衍生物为选自由依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司和唑他莫司组成的组中的至少一者。
5.(补正后)根据权利要求1或4所述的外用剂,其中,为凝胶剂。
6.(补正后)根据权利要求1、4、5中任一项所述的外用剂,其中,含有醇。
7.(补正后)根据权利要求6所述的外用剂,其中,所述醇为乙醇。
8.(补正后)根据权利要求1或4所述的外用剂,其中,含有乙二醇醚。
9.(补正后)根据权利要求1、4~8中任一项所述的外用剂,其中,有效成分的浓度为0.04~0.8重量%。
10.(追加)根据权利要求1、4~9中任一项所述的外用剂,其中,所述血管畸形为静脉畸形。
11.(追加)根据权利要求1、4~9中任一项所述的外用剂,其中,所述血管畸形为动静脉畸形。
Claims (9)
1.一种脉管异常治疗用外用剂,其中,含有选自由西罗莫司和西罗莫司衍生物组成的组中的至少一者作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的外用剂,其中,所述脉管异常为脉管畸形。
3.根据权利要求2所述的外用剂,其中,所述脉管畸形是血管畸形和/或病状中包括血管畸形的疾病。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的外用剂,其中,所述西罗莫司衍生物为选自由依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司和唑他莫司组成的组中的至少一者。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的外用剂,其中,为凝胶剂。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的外用剂,其中,含有醇。
7.根据权利要求6所述的外用剂,其中,所述醇为乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1~4所述的外用剂,其中,含有乙二醇醚。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的外用剂,其中,有效成分的浓度为0.04~0.8重量%。
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