CN114555081A - 用于治疗癫痫或用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂 - Google Patents

用于治疗癫痫或用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种安全性高且易于给药的用于治疗癫痫的药物、用于治疗自闭症谱系障碍的药物和/或用于治疗焦虑障碍的药物。包含选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分的外用剂易于给药，作为癫痫、自闭症谱系障碍和/或焦虑障碍治疗剂，是安全性高的药物。作为合适的活性成分，可以举出西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司、利达福莫司以及佐他莫司。

Description

用于治疗癫痫或用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂
技术领域
本发明涉及癫痫的治疗、自闭症谱系障碍的治疗以及焦虑障碍的治疗。
背景技术
本发明的发明人等发现，通过使用包含西罗莫司(雷帕霉素)的外用剂可以治疗结节性硬化症导致的皮损，并将其开发为药品(专利文献1)。
癫痫是一种慢性脑部疾病，会随着大脑中神经细胞的过度电兴奋而引起意识障碍和抽搐等发作。据报道，西罗莫司或依维莫司的口服给药可能对癫痫有效(非专利文献1～3)，但由于需要连续给药抗癫痫药物，因此需要更安全的药物。此外，为了保持良好的依从性和持续性，需要易于给药。
自闭症谱系障碍是指与“广泛性发育障碍”几乎相同的概念，包括自闭症、阿斯伯格综合症等。对小鼠进行腹腔内给药的实验表明了西罗莫司使自闭症康复的可能性(非专利文献4)。此外，本发明的发明人等报告了通过依维莫司的口服给药改善了自闭症(非专利文献5)。由于自闭症谱系障碍需要持续给药，因此需要更安全的药物。此外，为了保持良好的依从性和持续性，需要易于给药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/105521号公报
非专利文献
非专利文献1：French JA等，Lancet 2016Oct 29；388(10056):2153-2163
非专利文献2：Krueger DA等，Ann Neurol 2013；74:679-87
非专利文献3：Cardamone M等，J Pediatr 2014；164:1195-200
非专利文献4：Sato A等，Nature Communications 2012；3：1292
非专利文献5：Ishii R等，Neuropsychiatric Electrophysiology 2015 1:6
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供了安全性高且易于给药的一种用于治疗癫痫的外用剂、用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂、以及/或用于治疗焦虑障碍的外用剂。
用于解决问题的手段
本发明的发明人发现可以通过外用西罗莫司或西罗莫司衍生物来治疗癫痫、自闭症谱系障碍以及/或焦虑障碍，从而完成了本发明。即，本发明包括以下实施方式。
1、一种用于治疗癫痫的外用剂，其中，包含选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
2、根据权利要求1所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，所述西罗莫司衍生物为选自由依维莫司、替西罗莫司、利达福莫司以及佐他莫司所组成的组中的至少一种。
3、根据权利要求1或2所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，所述癫痫为结节性硬化症导致的癫痫。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，用于头部给药。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，包含低级醇。
6、一种用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，包含选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
7、根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，所述自闭症谱系障碍是自闭症。
8、根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，所述自闭症谱系障碍是自闭症谱系障碍中的人际关系构建障碍以及/或固执或抵触。
9、根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，所述自闭症谱系障碍是结节性硬化症导致的自闭症谱系障碍。
10、一种用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，包含选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
11、根据权利要求10所述的用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，所述焦虑障碍是一般性焦虑障碍。
12、根据权利要求10所述的用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，所述焦虑障碍是结节性硬化症导致的焦虑障碍。
13、一种治疗癫痫的方法，其中，包括外用选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种。
14、根据权利要求13所述的治疗癫痫的方法，其中，外用于头部。
15、一种治疗自闭症谱系障碍的方法，其中，包括外用选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种。
16、一种治疗焦虑障碍的方法，其中，包括外用选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种。
发明效果
本发明的外用剂具有通过经皮或经粘膜给药治疗癫痫症状的效果。本发明的外用剂可以抑制癫痫发作并减少发作次数。
本发明的外用剂具有通过经皮或经粘膜给药治疗自闭症谱系障碍的效果。
本发明的外用剂具有通过经皮或经粘膜给药治疗焦虑障碍的效果。
本发明的外用剂是一种安全的药剂，通过在不增加血药浓度的情况下，对其他脏器和器官的影响较小，并且减少了副作用。此外，涂覆或贴附于皮肤或粘膜的方法是一种简单的给药方法，是一种适合长期连续给药的制剂。此外，还可以用于口服给药困难的患者和儿童。是即使出现难以口服的症状，例如在癫痫发作时，也可以给药的制剂。
附图说明
图1是将西罗莫司凝胶或空白对照剂涂覆于剃光的额头上的小鼠的照片。
图2是表示对模型小鼠和对照小鼠(正常小鼠)涂覆0.2重量％的西罗莫司凝胶或空白对照剂(仅基质)，每天一次，每只5mg(10μg西罗莫司)，并连续7天测量癫痫发作次数的结果的图表(每组n＝4)。Homo表示结节性硬化症模型小鼠，Ct表示对照小鼠(正常小鼠)。**P<0.01，***P<0.001
图3是表示对模型小鼠和对照小鼠(正常小鼠)每天一次连续7天腹腔内给药西罗莫司(3mg/kg/天)或生理盐水的结果的图表(每组n＝6)。Homo表示结节性硬化症模型小鼠，Ct表示对照小鼠(正常小鼠)。*P<0.05，**P<0.01
具体实施方式
本发明不限于以下说明的实施方式，能够在权利要求的范围内进行各种变更。在不同的实施方式和实施例适当组合分别公开的技术手段而获得的实施方式和实施例，亦包含在本发明的技术范围中。
根据本发明的用于治疗癫痫的外用剂、用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂以及用于治疗焦虑障碍的外用剂包含选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
所述西罗莫司衍生物没有特别限制，举例而言，可以是依维莫司、替西罗莫司、利达福莫司以及佐他莫司。已知它们具有与西罗莫司的基本骨架几乎相同的基本骨架，并且具有与西罗莫司相同的生理活性。因此，这些西罗莫司衍生物也可以像西罗莫司一样，用作根据本发明的一实施方式的活性成分。
西罗莫司已被用作结节性硬化症导致的皮损等的外用治疗药物，临床上的安全性及吸收性已得到证实。因此，更优选的活性成分是西罗莫司。
根据本发明的用于治疗癫痫的外用剂、用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂以及用于治疗焦虑障碍的外用剂，可用于治疗在该疾病患者上发作的各种症状。
在本说明书中，“治疗”例如包括以下概念。
(1)预防与疾病相关的一种以上症状的发作。或者降低发作风险。
(2)预防与疾病相关的一种以上症状的复发，或降低复发风险。
(3)缓解或改善与疾病相关的一种以上症状，或消除症状。
(4)抑制与疾病相关的一种以上症状的恶化或进展。
(5)降低与疾病相关的一种以上症状恶化的进展速度。
癫痫是反复引起发作的疾病，例如突然失去意识而失去反应，而根据大脑的某个区域是否出现电信号紊乱或兴奋，癫痫发作的症状表现出多种。本发明的用于治疗癫痫的外用剂可以抑制癫痫发作。本发明所要治疗的癫痫发作不受限制，包括所有的癫痫发作。优选的是，II型局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia type II)的癫痫发作。另外，还对抑制结节性硬化症导致的癫痫发作具有合适的作用。
本发明中的自闭症谱系障碍与广泛性发育障碍几乎相同。本发明中的自闭症谱系障碍包括自闭症、阿斯伯格综合症、其他广泛性发育障碍等。自闭症谱系障碍具有相互人际关系障碍、沟通障碍、兴趣狭窄和行为刻板(固执、抵触等)的三种症状(特征)。本发明的外用剂优选用于治疗自闭症。此外，本发明的外用剂优选用于治疗结节性硬化症导致的自闭症谱系障碍。更优选地，本发明的外用剂用于治疗结节性硬化症导致的自闭症。此外，本发明的外用剂能够适用于自闭症谱系障碍中的人际关系建立障碍、社交能力下降、沟通障碍、兴趣狭窄和行为刻板、固执和抵触、重复行为和/或感觉异常的改善。本发明的外用剂优选用于治疗自闭症谱系障碍中的人际关系建立障碍和/或用于治疗固执或抵触。更优选地，本发明的外用制剂用于治疗结节性硬化症导致的人际关系建立障碍和/或用于治疗固执或抵触。
本发明中的焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍、由一般身体疾病引起的焦虑障碍等。本发明的外用剂优选用于治疗广泛性焦虑障碍或用于治疗一般身体疾病引起的焦虑障碍。优选地，可以用于治疗结节性硬化症导致的焦虑障碍。
本发明的用于治疗癫痫的外用剂以及用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂优选为用于头部给药的外用剂。本发明的外用剂的给药部位优选为头部。头部包括面部、头顶部、后脑勺部、颞区部、鼻腔、口腔等，但作为优选的给药部位，可以举出面部。优选涂覆或贴附于面部的给药方法。优选地，本发明的外用剂是用于面部给药的外用剂。
本发明的外用剂可用于人类及非人类哺乳动物。作为非人类哺乳动物，例如可以举出除人类以外的哺乳类。作为除人类以外的哺乳类，例如可以举出如牛、野猪、猪、绵羊和山羊等偶蹄类，如马等奇蹄类、如小鼠、大鼠、仓鼠和松鼠等啮齿类、如兔子等兔形目、如狗、猫、雪貂等食肉动物等。此外，作为这些非人类动物，可以优选家畜或伴侣动物(宠物)。
本发明的外用剂的给药途径为经皮、经粘膜等。因此，本发明的外用剂可以是凝胶剂、软膏剂、霜剂、贴剂、滴鼻剂、栓剂、巴布剂、搽剂、洗剂、吸入剂以及喷雾剂等。可以说凝胶剂是更优选的剂型，因为与软膏剂等相比，活性成分更容易被皮肤组织吸收。
本发明的外用剂通过外用可有效治疗癫痫、自闭症谱系障碍和/或焦虑障碍。由于起到几乎不增加血药浓度的治疗效果，因此是对其他脏器和器官的影响较小、副作用减少的安全的制剂。
本发明的外用剂中所含的活性成分的量没有特别限制。从抑制活性成分转移到血液中、抑制全身性副作用以及获得治疗效果的观点来看，以下浓度是优选的。
基于外用剂的总重量，所述活性成分的浓度的下限可以是0.01重量％以上、0.02重量％以上、0.03重量％以上、0.04重量％以上、0.05重量％以上、0.06％重量以上、0.07％重量以上、0.08％重量以上、0.09％重量以上、0.1％重量以上。
基于外用剂的总重量，所述活性成分的浓度的上限可以是2.0重量％以下、1.5重量％以下、1.0重量％以下、0.9重量％以下、0.8重量％以下、0.7重量％以下、0.6重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下、0.3重量％以下、0.25重量％以下、0.2重量％以下。
基于外用剂的总重量，所述活性成分的浓度例如优选为0.01～2.0重量％，更优选为0.03～1.0重量％，更优选为0.04～0.8重量％，更优选为0.05～0.4重量％。
对生物体内每单位表面积的西罗莫司或西罗莫司衍生物的每天给药量没有特别限制。
例如，所述给药量的下限可以是每天0.0001mg/cm2以上、0.0002mg/cm2以上、0.0005mg/cm2以上、0.001mg/cm2以上、0.002mg/cm2以上、0.003mg/cm2以上。
例如，所述给药量的上限可以是每天2mg/cm2以下、1mg/cm2以下、0.5mg/cm2以下、0.05mg/cm2以下、0.04mg/cm2以下、0.03mg/cm2以下。
例如，所述给药量为0.0001～2mg/cm2，优选0.0002～1mg/cm2，更优选0.0005～0.5mg/cm2，更优选0.001～0.05mg/cm2。上述量的西罗莫司或西罗莫司衍生物可以通过涂覆等每天给药一次或者分多次给药。换言之，优选本发明的外用剂能够实现上述给药量。
外用剂的制备方法可以按照众所周知的方法制备。例如，可以通过胶凝化包含西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液来制备胶凝剂。可以通过混合软膏基质与西罗莫司或西罗莫司衍生物来制备软膏剂。以下，将具体说明凝胶剂、软膏剂以及霜剂。
(A)凝胶剂
当凝胶化包含西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液时，可以使用凝胶化剂使该溶液凝胶化。作为胶凝化剂，例如，可以举出羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、氢氧化铝、膨润土等。
羧乙烯基聚合物的具体组分没有特别限制，可以使用卡波姆(カーボポール
Figure BDA0003595907550000071
)、希比斯瓦科(ハイビスワコー
Figure BDA0003595907550000072
)、阿克佩克(アクペック
Figure BDA0003595907550000073
)等。从作为外用剂涂覆时的质感良好度的观点出发，在其中，优选卡波姆934PNF或卡波姆980。
例如，当使用卡波姆934P NF或卡波姆980时，首先，在包含西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液中添加卡波姆934P NF或卡波姆980。进一步，通过添加pH调节剂(例如，三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷)，将所述溶液的pH调节至中性。由此，可以引起所述溶液的凝胶化。
根据本发明的一实施方式的凝胶剂优选包含醇。通过包含醇，凝胶剂中所含的活性成分可以被皮肤组织有效地吸收。优选的醇是低级醇，更优选碳原子数2-4的醇。作为更优选的醇的例子，可以举出乙醇及异丙醇。从将活性成分更有效且更安全地吸收到皮肤组织中的观点来看，特别优选乙醇。
所述醇的量没有特别限制，只要是能够充分溶解西罗莫司或西罗莫司衍生物的量即可。例如，所述醇的重量可以是西罗莫司或西罗莫司衍生物的重量的100-300倍，也可以是120-250倍。基于外用剂的总重量时，醇的量优选为20重量％以上。更优选为30重量％以上，进一步优选为40重量％以上。当醇的量达到60重量％以下时，醇不会从制剂中过度蒸发，能够储存(保管)活性成分浓度稳定的制剂。因此，醇的量更优选为50重量％左右(45～55％)。
通过包含充分溶解活性成分的量的醇，可以更有效地将活性成分吸收到皮肤组织中。只要在50重量％以下，醇的量越多，活性成分越充分溶解，从而可以更有效地被皮肤组织吸收。
胶凝剂中所含的胶凝化剂的量没有特别限制，只要是足以凝胶化包含西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液的量即可。基于胶凝剂的总重量，胶凝剂中包含的胶凝化剂的量可以为例如1.0重量％以上。更具体地，基于凝胶剂的总重量，可以是1.1～20重量％、1.2～15重量％、1.3～10重量％、1.4～5重量％、或1.5～2.5重量％。
凝胶剂中所含的pH调节剂(中和剂)的量没有特别限制，可以根据溶剂以及凝胶化剂的量适当设定。基于凝胶剂的总重量，凝胶剂中所含的pH调节剂的量例如可以是0.3～5.0重量％、0.4～2.5重量％、或0.5～1.0重量％。
例如，作为引起凝胶化的成分，使用胶凝化剂(卡波姆934P NF或卡波姆980等)和pH调节剂(三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷等)时，基于外用剂的总重量，胶凝化剂的量例如可以是1.6重量％，基于外用剂的总重量，pH调节剂的量例如可以是0.4重量％、0.6重量％或0.8重量％。当然，本发明不限于上述比例。
胶凝剂可以包含除上述活性成分、溶剂(醇)、胶凝化剂以及pH调节剂(中和剂)之外的其它成分。作为所述其他成分，例如，可以举出水溶性聚合物、水以及除西罗莫司或西罗莫司衍生物之外的药用成分。
作为所述水溶性聚合物，例如，可以举出聚乙二醇、淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚以及聚乙烯吡咯烷酮等。
凝胶剂中所含的所述其他成分的量没有特别限制，基于凝胶剂的总重量，例如可以是50重量％以下、40重量％以下、30重量％以下、20重量％以下、10重量％以下。
该凝胶剂可以每天或每2～3天涂覆一次。优选每天涂覆。当每天涂覆时，优选每天涂覆1～3次，更优选每天涂覆2～3次。
另外，优选根据年龄、给药部位、皮肤厚度等来调整合适的制剂中的浓度以及给药次数。例如，可以将浓度为0.05～0.2重量％的凝胶剂每天涂覆于幼儿的薄皮肤和腋下等1～3次。此外，可以将0.2～0.8重量％的凝胶剂每天涂覆于手掌、脚底等1～2次。
以下示出凝胶剂的更具体的组分的一例，但本发明不限于该组分。通过以下构成，以较少量的西罗莫司或西罗莫司衍生物能够获得所期望的效果，因此能够减轻对生物体的不良影响。
除西罗莫司或西罗莫司衍生物之外，胶凝剂还可以包含胶凝化剂(卡波姆934PNF、卡波姆980等)、水、醇(例如，乙醇或异丙醇等，优选乙醇)、以及中和剂(三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺等)。此时，例如西罗莫司或西罗莫司衍生物、胶凝化剂、水、醇以及中和剂的重量比可以如下所述。
西罗莫司或西罗莫司衍生物:胶凝化剂:水:醇:中和剂＝(0.5～2):16:490:(450～500):6。所述比例可以是(0.5～2):16:490:(480～490):6，也可以是2:16:490:486:6。
(B)软膏剂
作为软膏剂基质，例如，可以举出蜡类(例如，天然蜡如白蜂蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、鲸蜡等、矿物蜡如褐煤蜡等、合成蜡等)、石蜡类(例如，液体石蜡、固体石蜡)、凡士林(例如，白凡士林、黄凡士林等)等。
基质的量没有特别限制，例如，基于软膏剂的总重量，可以是10重量％以上，可以是20重量％以上，可以是30重量％以上，可以是40重量％以上，可以是50重量％以上，可以是60重量％以上，可以是70重量％以上，可以是80重量％以上，可以是90重量％以上。
软膏剂中可以包含除西罗莫司或西罗莫司衍生物以外的其他成分。作为该其他成分以及含量，例如，可以举出在上述凝胶剂中记载的成分以及含量。
除西罗莫司或西罗莫司衍生物以外，软膏剂还可包含碳酸丙烯酯、固体石蜡以及白凡士林。另外，软膏剂在碳酸丙烯酯、固体石蜡和白凡士林的基础上，还可以包含液体石蜡。另外，软膏剂在碳酸丙烯酯、固体石蜡、白凡士林以及液体石蜡的基础上，还可以包含白蜂蜡。
此时，西罗莫司或西罗莫司衍生物、碳酸丙烯酯、固体石蜡、白凡士林、液体石蜡以及白蜂蜡的重量比为：西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙烯酯:固体石蜡:白凡士林:液体石蜡:白蜂蜡＝(0.3～10):(50～59.4):(30～45):(895):(0～10):(0～5)。然而，在所述比中，活性成分、碳酸丙烯酯、固体石蜡以及液体石蜡的总和为105。
更具体地，所述比可以是以下比例1、比例2和比例3。
比例1：西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙烯酯:固体石蜡:白凡士林:液体石蜡:白蜂蜡＝2:58:30:895:10:5。
比例2：西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙烯酯:固体石蜡:白凡士林:液体石蜡:白蜂蜡＝2:58:45:895:0:0。
比例3：西罗莫司或西罗莫司衍生物:碳酸丙烯酯:固体石蜡:白凡士林:液体石蜡:白蜂蜡＝2:58:35:895:10:0。
比较所述比例1和比例2时，按照比例1制备的外用剂比按照比例2制备的外用剂透明度更高，并且可以减少存在于外用剂表面的水的量。
比较所述比例1和比例3时，按照比例1制备的外用剂比按照比例3制备的外用剂更光滑，并且可以减少存在于外用剂表面的水的量。
该软膏剂可以每天或每2～3天涂覆一次。优选每天涂覆。当每天涂覆时，优选每天涂覆1～3次，更优选每天涂覆2～3次。
另外，优选根据年龄、给药部位、皮肤厚度等来调整合适的制剂中的浓度以及给药次数。例如，可以将浓度为0.05～0.2％的软膏剂每天涂覆于幼儿的薄皮肤和腋下等1～3次。此外，可以将0.2～0.8％的软膏剂每天涂覆于手掌、脚底等1～2次。
软膏剂可以按照众所周知的方法制造。下面，将说明制造方法的一例。
例如，可以使用均质混合器(例如，由谱莱密克司(プライミクス)公司制造)或通用混合器(例如，由道尔顿(ダルトン)公司制造)来制备。如果基质在室温下为固体，则可以将基质加热至成为液体，并且可以将液体状态的基质、溶解有活性成分的溶液进行混合。更具体而言，将在室温下为固体的各种成分(例如，蜡类、石蜡类、凡士林等)加热到熔点以上(例如，70℃)并溶解，在该溶解物中添加溶解活性成分的溶液并搅拌。然后，可以在搅拌状态下，将该混合物冷却至接近室温(例如，40℃)从而制造软膏剂。
作为另一种方法，在70℃～80℃溶解所有基质，并使用自动旋转混合器(由新奇(シンキー)公司制造)，在搅拌模式下，以800rpm搅拌30分钟，然后以1000rpm搅拌5分钟，然后以2000rpm搅拌1分钟(15℃)。然后，将溶解有活性成分的溶液添加到所述基质中，进一步以1000rpm搅拌1分钟，然后以2000rpm搅拌1分钟(不冷却)，由此能够制备分散包含活性成分的极细颗粒并且更高质量的软膏剂。
当软膏剂中包含上述其他成分时，制备将活性成分和其他成分溶解在所需溶剂中的溶液，在该溶液中添加基质，添加后的工序同上述方法，由此制备软膏剂。
(C)霜剂
可以通过将包含西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液与霜剂的基质混合来制备霜剂。作为用于溶解西罗莫司或西罗莫司衍生物的溶液，可以举出醇和乙二醇醚等。本发明中的霜剂优选为西罗莫司或西罗莫司衍生物向血液的转移少的霜剂，优选包含乙二醇醚。作为优选的二乙二醇醚，可以举出二乙二醇单烷基醚。作为二乙二醇单烷基醚的烷基，优选为C1～C6的烷基。优选地，二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚及其混合物。更优选地，二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚及其混合物，最优选二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、
Figure BDA0003595907550000121
)。
西罗莫司或西罗莫司衍生物可溶于二乙二醇醚。西罗莫司在二乙二醇单乙醚中溶解良好，可溶解到2.02W/V％。
西罗莫司或西罗莫司衍生物在溶解于二乙二醇醚后可制成制剂。使用二乙二醇醚的制剂有助于西罗莫司或西罗莫司衍生物的皮肤渗透，并且能将这些活性成分保留在皮肤组织中。使用二乙二醇单乙醚的制剂，在帮助活性成分渗透皮肤和保留在皮肤组织中的能力方面特别优秀。
霜剂中所含的二乙二醇醚的量，只要是可以将西罗莫司或西罗莫司衍生物溶解在制剂中的量即可。基于外用剂的总重量，例如优选1～40重量％，更优选2～30重量％，更优选5～25重量％，更优选10～20重量％。
霜剂的基质中包含油性成分、水性成分以及表面活性剂。进一步，还可以包含其他添加剂。
作为所述油性成分，例如，可以举出烃类、脂肪酸酯类、蜡类、高级脂肪酸以及高级醇。优选烃类以及高级醇。
作为所述烃类，例如，可以举出白凡士林、液体石蜡。优选白凡士林。作为所述高级醇，例如，可以举出硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇。优选硬脂醇。作为所述脂肪酸酯类，例如，可以举出肉豆蔻酸异丙酯。作为所述蜡类，例如，可以举出蜂蜡和羊毛脂。作为所述高级脂肪酸，例如，可以举出硬脂酸。
基于外用剂的总重量，所述油性成分的含量例如优选为20～60％，更优选为30～50％。
作为霜剂中所含的水性成分，例如，可以举出水、多元醇以及低级醇。优选水以及多元醇。
作为所述多元醇，例如，可以举出甘油、丙二醇和1,3-丁二醇。优选丙二醇。作为所述低级醇，例如，可以举出乙醇、异丙醇。
基于外用剂的总重量，霜剂中包含的含水的水性成分的含量，例如优选为20～60％，更优选为30～50％。
所述表面活性剂(乳化剂)没有特别限制，可以使用本领域技术人员公知的表面活性剂(乳化剂)。作为优选的表面活性剂(乳化剂)，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油60、单硬脂酸甘油酯。基于外用剂的总重量，所述表面活性剂的含量例如优选为1～10％，更优选为2～8％。
作为其他添加剂，可以举出防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂等。此外，也可以包含与西罗莫司或西罗莫司衍生物不同的药用成分。
基于外用剂的总重量，霜剂的优选组分例如可以举出如下所述的组分：西罗莫司或西罗莫司衍生物0.01～2.0重量％、二乙二醇醚1～40重量％、烃类5～40重量％、高级醇5～30重量％、多元醇1～30重量％、水10～50重量％。
基于外用剂的总重量，霜剂的更优选的组分例如可以举出如下所述的组分：西罗莫司或西罗莫司衍生物0.04～0.8重量％、二乙二醇醚2～30重量％、烃类10～30重量％、高级醇10～25重量％、多元醇3～20重量％、水20～40重量％。
霜剂的给药例如每天或每2～3天涂覆于患部一次。优选每天涂覆，优选每天涂覆1～3次，更优选每天涂覆2～3次。
另外，优选根据年龄、给药部位、皮肤厚度等来调整外用剂中的活性成分的浓度以及给药次数。例如，可以将浓度为0.05～0.2％的外用剂每天涂覆于幼儿的薄皮肤和腋下等1～3次。此外，可以将0.2～0.8％的外用剂每天涂覆于手掌、脚底等1～2次。
可以根据众所周知的方法制造霜剂。例如，将基质的所有原料在70℃～80℃下依次溶解混合，乳化后，边混合边冷却的产物中混合活性成分的溶解液，由此能够调整包含活性成分的优质霜剂。对于乳化、混合，使用自动旋转混合器(由新奇公司制造)是有效的。
以下，将举出实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于此。
实施例
【制造例：含西罗莫司凝胶剂的制备】
制备包含不同浓度西罗莫司的凝胶剂。作为具体方法，将西罗莫司加入乙醇中溶解后，再加入注射用水并混合，以制备混合溶液。将卡波姆934PNF添加到所述混合溶液中并混合，以制备均匀的悬浮液。通过将作为中和剂的三羟甲基氨基甲烷添加到所述悬浮液中并混合，以制备凝胶剂。
1g所述凝胶中的除西罗莫司以外的成分为16mg的卡波姆934P NF、490mg的水、480～490mg的乙醇、6mg的三羟甲基氨基甲烷。
更具体而言，根据以下制造例1～5的组分制备凝胶剂。
制造例1：包含0.4重量％西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司：0.4g
乙醇：48.4g
注射用水：49g
卡波姆934P NF：1.6g
三羟甲基氨基甲烷：0.6g
制造例2：包含0.8重量％西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司：0.8g
乙醇：48g
注射用水：49g
卡波姆934P NF：1.6g
三羟甲基氨基甲烷：0.6g
制造例3：包含0.2重量％西罗莫司的凝胶(总量100g)
西罗莫司：0.2g
乙醇：48.6g
注射用水：49g
卡波姆934P NF：1.6g
三羟甲基氨基甲烷：0.6g
制造例4～5：与制造例1～3同样地制造包含0.05％西罗莫司的凝胶(制造例4)、包含0.1％西罗莫司的凝胶(制造例5)。
【制造例：含西罗莫司霜剂的制备】
制造例6：包含0.2重量％西罗莫司的霜剂(总量100g)
西罗莫司粉末购自福建科瑞药业有限公司(Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd)。在二乙二醇单乙醚
Figure BDA0003595907550000151
中加入西罗莫司粉末使其溶解，然后与经过预混而制备的基质(水包油型(O/W)乳液)混合，以获得霜剂。具体组分如下所示。
西罗莫司：0.2g
二乙二醇单乙醚：10g
亲水霜：89.8g
白凡士林：22.45g
硬脂醇：17.96g
丙二醇：10.78g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60：3.59g
单硬脂酸甘油酯：0.90g
对苯甲酸甲酯：0.09g
对苯甲酸丙酯：0.09g
纯净水：33.94g
【病例】
病例1
9岁，女性(患有结节性硬化症、顽固性癫痫)
癫痫发作以每月8～10次的频率发生。对于面部血管纤维瘤，1天外用两次制造例3中制备的0.2重量％西罗莫司凝胶时，从外用开始，癫痫发作减少，在3个月的外用期间，发作只发生了大约3次。之后，当停止外用时，发作恢复到几乎原来的频率。再次每天开始外用两次0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000152
)凝胶(含0.2重量％西罗莫司的凝胶剂)时，开始外用2个月间，未出现发作。之后，当停止外用时，发作恢复到几乎原来的频率。六个月后，当再次开始外用0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000161
)凝胶时，发作回落至每月四次。首次外用时，测定了西罗莫司血药浓度(AP13200LC-MS/MS系统·Sciex，测定极限为1.0ng/ml)，低于等于测定极限值。西罗莫司凝胶的外用剂量约为每两个月10g，每天使用的西罗莫司凝胶量约为0.17g(0.3mg西罗莫司)。0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000162
)凝胶是本发明人与诺贝仁制药(ノーベルファーマ)公司共同开发的含西罗莫司凝胶剂，凝胶中包含0.2％的西罗莫司，作为添加剂，包含羧乙烯基聚合物、乙醇、三乙醇胺。
病例2
13岁，男性(患有结节性硬化症、自闭症、发育障碍、顽固性癫痫)
当开始每天在面部外用两次0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000163
)凝胶，每次达到0.1g时，几乎每天发生的癫痫发作频率减少了大约一半。此外，固执倾向也得到了改善。
病例3
28岁，男性(患有结节性硬化症、发育障碍)
发育障碍很明显(有自闭倾向)，但当开始每天在面部外用0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000164
)凝胶两次，每次达到0.15g时，从开始外用后冷静下来并微笑，对他人的攻击性减少。此外，自言自语也减少了。
病例4
24岁，女性(患有结节性硬化症、发育障碍、癫痫、精神分裂症)
每天在面部外用0.2％的拉帕里姆斯(ラパリムス
Figure BDA0003595907550000165
)凝胶两次，每次约0.15g后，癫痫发作次数减少。此外，即使在使用各种口服药物后也没有消失的幻听、幻觉已经消失。沮丧感减少，变得安静并微笑，变得开朗并且容易接触。进一步，到现在为止倾向于呆在家里，但现在会一个人外出。
病例5
11岁，男性(患有结节性硬化症、发育障碍)
发育障碍明显，自闭症的症状强烈，但自从开始外用后，固执倾向有所改善，重复行为也有所改善。
【模型小鼠药理试验】
试验例1：癫痫发作的次数
模型小鼠和对照小鼠
结节性硬化症模型小鼠(C57BL/6J，Tsc2flox/floxMitf::Cre)是本发明的发明人等培养的模型小鼠，以黑素位点特异性Mitf启动子依赖性的方式表达Cre重组酶并去除Tsc2的外显子3-5的条件性基因敲除小鼠(J Invest Dermatol.2018；138(3):669-78)。该模型小鼠是表现出癫痫、行为异常以及白斑的结节性硬化症模型小鼠，也可以用作癫痫模型小鼠(PLoS One.2020；15(1))。作为对照，使用C57BL/6J、Tsc2+/floxMitf::Cre的小鼠。由于该对照小鼠不表现出癫痫等异常，不能与C57BL/6J区分开，因此，以下将其称为正常小鼠。
在麻醉状态下，对两组小鼠前额中央部位进行剃毛。将制备例3中制备的0.2重量％西罗莫司凝胶或空白对照剂(仅基质)以5mg(10μg西罗莫司)每天涂覆于剃过的前额一次(图1)。在涂覆有西罗莫司凝胶或空白对照剂的小鼠中，连续7天测量癫痫发作的次数。通过每天处理3次来检查癫痫发作的次数。处理是，抓住尾巴并将其倒置的过程，将小鼠转移到另一个空笼子中，像腹腔注射时那样保持2分钟，如果发生发作，则发作次数为1。在处理前发生发作，也将发作次数为1。结果如表1所示。通过西罗莫司凝胶的涂覆，发作次数减少。
【表1】
Figure BDA0003595907550000171
Figure BDA0003595907550000181
试验例2：开放领域测试
与试验例1相同，在开始涂覆后第8日(第8天)，对涂覆西罗莫司凝胶或空白对照剂的小鼠进行开放领域试验。将小鼠置于圆形开放领域(直径50厘米)中，每15分钟测量在中心区域和其他区域的停留时间、移动速度、移动距离。中心区域是中心直径为30cm的区域。结果如表2所示。边缘/中心(Border/Center)是在中心区域以外停留的累积时间与在中心区域停留的累积时间的比值，表示在中心区域以外(领域边缘区域：边缘)停留的时间的比率，该值高表示焦虑倾向强烈。试验结果表明，通过涂覆西罗莫司凝胶，焦虑感减弱，还抑制了移动速度以及移动距离。
【表2】
Figure BDA0003595907550000182
试验例3：西罗莫司的血药浓度
在无毛小鼠(HR小鼠，8周龄，雄性)的背部的18cm2(6×3cm)中涂覆在制造例4制备的0.05％西罗莫司凝胶、在制造例3制备的0.2％西罗莫司凝胶、在制造例1制备的0.4％西罗莫司凝胶125mg，2小时后采血，测定血药浓度(AP13200 LC-MS/MS系统·Sciex，测定极限为0.1ng/ml)。表3示出每只小鼠的血药浓度。尽管涂覆了大量的西罗莫司凝胶，但血药浓度几乎没有增加。
【表3】
Figure BDA0003595907550000191
试验例4：癫痫发作次数(外用)
与试验例1同样，每天对模型小鼠和正常小鼠涂覆5mg(10μg西罗莫司)0.2重量％的西罗莫司凝胶或空白对照剂(仅基质)一次。对于涂覆有西罗莫司凝胶或空白对照剂的小鼠，以与试验例1相同的方式连续测量7天癫痫发作次数(每组n＝4)。在图2示出7天内的发作次数。通过西罗莫司的涂覆，发作的次数减少。
试验例5：癫痫发作的次数(腹腔内给药)
每天对与试验例1相同的模型小鼠和正常小鼠腹腔内给药西罗莫司(3mg/kg/天)或空白对照剂(生理盐水)一次，持续7天。通过每天观察小鼠5次、每次2分钟来测量发作的次数(每组n＝6)。结果示于图3。通过西罗莫司腹腔内给药，发作的次数减少。西罗莫司腹腔内给药组的7天内的发作次数约为5次，与每天给药5mg(10μg西罗莫司)0.2重量％的西罗莫司凝胶一次时的发作次数几乎相同。
试验例6：连续给药7天后的血药浓度
对小鼠(C57BL/6J，体重20g)每天腹腔内给药西罗莫司(3mg/kg/天)或空白对照剂(生理盐水)一次，持续7天。在第7天给药后的24小时后，从每只小鼠采集血液，并测量血液中的西罗莫司浓度。结果示于表4。
【表4】
西罗莫司 空白对照剂
94.43 N.D.
85.59 N.D.
48.55 -
216.83 -
(ng/ml·血液)
获得ICR小鼠(体重约37g)(日本SLC(日本エスエルシ―))。每天对剃过的前额涂覆5mg(10μg西罗莫司)制造例3中制备的0.2重量％的西罗莫司凝胶或空白对照剂(仅基质)一次。在第7天给药后的24小时后，从每只小鼠采集血液，并测量血液中的西罗莫司浓度。结果示于表5。
【表5】
西罗莫司 空白对照剂
3.87 N.D.
2.85 N.D.
5.98 N.D.
(ng/ml·血液)
通过与试验例3相同的方法进行血药浓度的测量。与通过腹腔内给药全身给药的血药浓度相比，通过皮肤外用的血药浓度平均值为1/26。虽然抑制发作的效果几乎相同，但明确了通过外用将血药浓度抑制到低水平。通过全身给药抑制癫痫发作的作用机制和通过外用抑制癫痫发作的作用机制可能不同。
试验例7：连续给药3周
使用与试验例1相同的6～8周龄的模型小鼠和正常小鼠，以与试验例1相同的方法涂覆制造例3中制备的0.2重量％的西罗莫司凝胶以及空白对照剂(仅基质)三周。表6示出了给药期间每周平均每天的发作次数。发作次数的测定方法与试验例1相同。在0.2重量％的西罗莫司凝胶处理组中，癫痫发作次数从第1周的第4天左右开始减少，第2周以及第3周的平均每周发作次数为1次以下(每天0.143)。
【表6】
Figure BDA0003595907550000211
试验例8：因停止外用的发作的复发
使用与试验例1相同的模型小鼠(7周龄、体重21.55g)和正常小鼠，通过与试验例1相同的方法，涂覆0.2重量％的西罗莫司凝胶4天(第1～4天)。从第5日(第5天)起停止涂覆，观察发作的复发。发作的测定方法与试验例1相同。在第18日(第18天)复发，并观察到一次发作。第18天后，每天观察发作。表6示出了从第1天以及第4天到第22天的发作次数。
【表7】
Figure BDA0003595907550000212
Figure BDA0003595907550000213
Figure BDA0003595907550000221
根据以上结果，明确了本发明的外用剂对癫痫、自闭症谱系障碍以及焦虑障碍具有几乎不增加血药浓度的治疗效果。
【工业上的利用可能性】
本发明的外用剂将极大地有助于未来的医疗。

Claims (12)

1.一种用于治疗癫痫的外用剂，其中，包含：
选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，
所述西罗莫司衍生物为选自由依维莫司、替西罗莫司、利达福莫司以及佐他莫司所组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，
所述癫痫为结节性硬化症导致的癫痫。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，用于头部给药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗癫痫的外用剂，其中，包含低级醇。
6.一种用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，包含，
选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，
所述自闭症谱系障碍是自闭症。
8.根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，
所述自闭症谱系障碍是自闭症谱系障碍中的人际关系构建障碍以及/或固执或抵触。
9.根据权利要求6所述的用于治疗自闭症谱系障碍的外用剂，其中，
所述自闭症谱系障碍是结节性硬化症导致的自闭症谱系障碍。
10.一种用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，包含，
选自由西罗莫司以及西罗莫司衍生物所组成的组中的至少一种作为活性成分。
11.根据权利要求10所述的用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，
所述焦虑障碍是一般性焦虑障碍。
12.根据权利要求10所述的用于治疗焦虑障碍的外用剂，其中，
所述焦虑障碍是结节性硬化症导致的焦虑障碍。
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