TR201815573T4 - Topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon. - Google Patents

Abstract

Hafif çözünür bir PDE 4 inhibitörünün uygulanmasına yönelik topikal bir farmasötik preparasyon tarif edilir. Bu dozaj formu ile şaşırtıcı derecede iyi bir sistemik biyoyararlanım gözlenir.

Description

TARIFNAME TOPIKAL OLARAK UYGULANABILIR FARMASÖTIK PREPARASYON Teknik Saha Mevcut bulus, farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve topikal uygulamaya uygun bir veya daha fazla farmasötik tasiyicilar ve/veya yardimci maddeler ile birlikte, roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin piridin tortusunun N-oksidi veya bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen aktif içerik maddesi olarak bir bilesikten olusan topikal olarak uygulanabilir bir farmasötik preparasyonu açiklar. Bulus, ek olarak, PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin sistemik tedavisi için topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonun kullanimi ile ilgilidir. Önceki teknik Siklik nükleotid fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri (özellikle tip 4), mevcut durumda, inflamatuvar rahatsizliklarin, özellikle astim veya solunum yolu tikanikliklari (örnegin COPD= kronik obstrüktif akciger hastaligi) gibi solunum yollarindaki rahatsizliklarin tedavisine yönelik yeni nesil aktif içerik maddesi jenerasyonu olarak özel ilgi görür. Bir dizi PDE 4 inhibitörü, mevcut durumda, gelismis klinik testlerden geçer, aktif içerik maddesi N-(3,5-di-kloropirid-4-iI)-3-siklopropilmetoksi-4-diflorometoksibenzamid (INN: roflumilast) içeren oral uygulamaya yönelik bir dozaj formunu içerir. Bu ve benzamid yapisi olan diger bilesikler ve bunlarin siklik nükleotid fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri olarak kullanimi, WO 95/01338'de açiklanir. Bu aktif içerik maddeleri, ayni zamanda, deride belirli bozukluklarin (örnegin, dermatozlar gibi) tedavisine yönelik WO N-oksit kullanimini öngörür.

Cilt bozukluklarinin tedavi edilmesine yönelik, aktif farmasötik içerik maddesinin, topikal uygulamaya uygun bir farmasötik preparasyonda saglanmasi arzu edilir. Bununla birlikte, uzman kisinin bildigi gibi, topikal uygulamaya yönelik dozaj formlarinin saglanmasi, oldukça düsük bir çözünürlüge sahip olan aktif bir içerik maddesinin uygulanmasi amacindaysa, son derece zor veya imkansiz olabilir. Bu nedenle, örnegin, siklopropilmetoksi-4-difloromet0ksibenzamid (INN: roflumilast) için bulunan suda çözünürlük, 21°C'de sadece 0.53 mg/l'dir.

Bulusun açiklamasi Sasirtici bir sekilde, hafif çözünür PDE 4 inhibitörü roflumilast içeren topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonlarin, lokal, dermal uygulamada dermatozlarin tedavisinde çok iyi bir etki gösterdigi bulunmustur. Ayni zamanda, lokal etkinin yani sira, tamamen sasirtici bir sekilde, oral bir dozaj formunda bulunan ile karsilastirilabilecek mükemmel bir sistemik etki bulunmustur.

Bulusun bir birinci açisi, bu nedenle, topikal uygulamaya uygun bir veya daha fazla farmasötik tasiyici ve/veya yardimci madde ile birlikte bir aktif farmasötik içerik maddesinden olusan topikal olarak uygulanabilir bir farmasötik preparasyondur, i) aktif farmasötik içerik maddesi, roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin N- oksidi ve bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir bilesiktir, ii) aktif farmasötik içerik maddesinin orani, son farmasötik preparasyonun agirligina göre %1'e kadardir ve iii) topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon, merhem grubu (örnegin, solüsyon merhem, süspansiyon merhem), kremler, jeller veya macunlar arasindan seçilen yari kati bir dozaj formudur.

Roflumilast, formülün (I) bir bilesigine yönelik INN'dir: R2 R3 ( ) R1, diflorometoksidir, R2, siklopropilmetoksidir ve Bu bilesik, N-(3,5-dikloropirid-4-il)-3-siklopropilmetoksi-4-difloro-metoksibenzamid (INN: roflumilast) kimyasal ismine sahiptir. Roflumilastin N-oksidi, 3-siklopropilmetoksi-4- diflorometoksi-N-(3,5-dikloropirid-4-il 1-oksit) benzamid kimyasal ismine sahiptir.

Formülün (l) bu bilesigi, tuzlari, N-oksit, tuzlari ve bu bilesiklerin fosfodiesteraz (PDE) 4 inhibitörleri olarak kullanimi, WO 95/01338 sayili uluslararasi patent basvurusunda açiklanir.

Formüle (I) ait bilesiklere yönelik uygun olan tuzlar - sübstitüsyonuna bagli olarak - bütün asit ilaveli tuzlardir, ancak, özellikle, bazlara sahip olan tüm tuzlardir. Özellikle, normal olarak farmasötik teknolojide kullanilan inorganik ve organik asitlerin ve bazlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlarindan özellikle bahsedilebilir. Örnegin, endüstriyel ölçekler üzerinde bulusa ait bilesiklerin preparasyonuna yönelik islemin baslangiç ürünleri olabilen farmakolojik olarak kabul edilemez tuzlar, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen islemler araciligiyla farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlara dönüstürülür. Diger yandan uygun olanlar, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, nitrik asit, sülfürik asit, asetik asit, sitrik asit, D-glukonik asit benzoik asit, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoik asit, bütirik asit, sülfosalisilik asit, maleik asit, Iaurik asit, malik asit, fumarik asit, süksinik asit, oksalik asit, tartarik asit, embonik asit, stearik asit, toluensülfonik asit, metansülfonik asit veya 3-hidroksi-2-naft0ik asit gibi asitlere sahip suda çözünen ve suda çözünmeyen asit ilaveli tuzlardir, asitler, asitlerin monobazik veya polibazik olup olmadigina ve hangi tuzun arzu edildigine bagli olarak, tuzlarin esit mol orani miktarlarinda veya bunlardan farkli bir sekilde preparasyonuna yönelik olarak kullanilir.

Diger taraftan, ayni zamanda, bazlari olan tuzlar özellikle uygundur. Söz konusu bazik tuzlarin örnekleri lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum, alüminyum, magnezyum, titanyum, amonyum, meglumin veya guanidinyum tuzlaridir, ayrica bazlar, tuzlari esit mol orani miktarlarinda veya bunlardan farkli bir sekilde hazirlamak üzere kullanilir.

Bulusun farmasötik preparasyonunda aktif farmasötik içerik maddesinin (son farmasötik preparasyonun agirligina göre agirlikça yüzde cinsinden; w/w) orani, agirlikça %1'e kadardir.

Topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik tasiyicilar ve/veya yardimci maddeler, tercihen bulusa göre, dermal uygulamaya yönelik farmasötik preparasyonlar (=dermat0l0jikler) ile ilgili olarak uzman kisi tarafindan bilinen geleneksel tasiyicilar ve/veya yardimci maddelerdir. Yukarida bahsedilen örnekler, tozlar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, Spreyler, yaglar, merhemler, yagli merhemler, kremler, macunlar, jeller, köpükler veya çözeltiler ve transdermal terapötik sistemler üretmeye yönelik uygun tasiyicilar ve/veya yardimci maddelerdir.

Bulusun topikal farmasötik preparasyonu, uzman kisi tarafindan bilinen islemler araciligiyla üretilebilir.

Geleneksel dermatolojik maddeler ve bunlarin üretimi ve bireysel farmasötik preparasyonlara yönelik tercih edilen tasiyicilar ve/veya yardimci maddeler, örnegin, sayfa 629tdan) ders kitabinda açiklanir.

Bulusun topikal farmasötik preparasyonu, merhemler (örnegin, solüsyon merhem, süspansiyon merhem), kremler, jeller veya macunlar grubundan seçilen yari kati bir dozaj formudur.

Yag içinde su veya su içinde yag emülsiyonlari, normalde kremler olarak refere edilir.

Baslangiçta yagli faza yönelik kullanilan yag alkolleri, örnegin laurii, setil veya stearil alkol, yag asitleri, örnegin palmitik veya stearik asit, sivi veya kati parafinler veya ozokerit, sividan katiya mumlar, örnegin izopropil miristat, dogal veya kismen sentetik yag, örnegin hindistancevizi yag asidi trigliserit, sertlestirilmis yaglar, örnegin hidrojenlenmis yer fistigi veya hint yagi veya gliserolün yag asidi kismi esterleri, örnegin gliserol monostearat veya gliserol distearattir. Uygun emülsiyonlastiricilar, yüzey aktif içerik maddeleri, örnegin iyonik olmayan sürfaktanlar, örnegin poligliserol yag asidi esterleri veya örnegin, sorbitan oleat ve/veya sorbitan isostearat, steroller, ayni zamanda, polioksietilen yag alkol eterleri veya yag asidi esterleri gibi polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri (Tween®: ICI,) sorbitan yag asidi esterleri (Span®: ICI) gibi polialkollerin yag asidi esterleri veya bunlarin etilen oksit katma bilesikleri veya yag alkol sülfatlarin alkali metal tuzlari gibi anyonik sürfaktanlar, örnegin sodyum lauril sülfat, sodyum setil sülfat veya sodyum stearil sülfat, bu durumda normal olarak söz konusu yag alkolleridir, örnegin setil alkol veya stearil alkolün varliginda kullanilir. Bu, örnegin gliserol, sorbitol, propilen glikol ve/veya polietilen glikoller gibi polialkoller, ayni zamanda koruyucular, kokular vb. gibi kremin kurumasini engelleyen ajanlarin yani sira aköz faza ilave edilebilir.

Merhemler anhidröz olabilir ve topikal olarak kullanima uygun parafinleri içerebilir ve vücut sicakliginda sivi, özellikle düsük viskoziteli parafindir, ayni zamanda söz konusu dogal veya kismen sentetik yaglar, örnegin hindistancevizi yag asidi trigliserit, sertlestirilmis yaglar, örnegin hidrojenlenmis yer fistigi veya hint yagi, gliserolün yag asidi kismi esterleri, örnegin gliserol monostearat ve distearat, silikonlar, örnegin polidimetilsiloksanlar, örnegin heksametildisiloksan veya oktametiltrisiloksan ve örnegin, hidröz kremler ile baglantili olarak bahsedilen yag alkolleridir ve su emme kapasitesini ve sterolleri, yün parafinleri, diger emülsifiye edicileri ve/veya diger katki maddelerini arttirir.

Jeller durumunda, sisebilen, jel Olusturucu materyalden olusan hidröz, anhidröz ve düsük su içerikli jeller arasinda bir ayrim yapilir. Tamamen uygun olan, inorganik veya organik makromoleküllere dayanan saydam hidrojellerdir. Jel Olusturucu özelliklere sahip olan makromoleküler inorganik bilesenler, baskin olarak, alüminyum silikatlar, örnegin bentonit, magnezyum-alüminyum silikatlar, örnegin Veegum® - Vanderbilt Exp.

Corp. veya kolloidal silika, örnegin Aerosil® - Degussa gibi hidröz veya su emici silikatlar. Kullanilan makromoleküler organik maddelerin örnekleri dogal, yari sentetik veya sentetik polimerlerdir. Dogal ve yari sentetik polimerler, örnegin selüloz, nisasta, kitre, arap zamki, agar-agar, jelatin, aljinik asit ve bunlarin tuzlari, örnegin sodyum aljinat ve bunlarin türevleri, düsük alkilselüloz, örnegin metil- veya etilselüloz, karboksi- veya hidroksi-düsük-alkilselüloz, karboksimetil- veya hidroksipropilselüloz gibi farkli karbonhidrat birimlerine sahip polisakkaridlerden türetilir. Sentetik, jel Olusturucu polimerlerin birimleri, örnegin, vinil alkol, vinilpirolidon, akrilik veya metakrilik asit gibi doymamis, sübstitüe edilmis alifatik bilesiklerdir. Bu tür polimerlerden bahsedilecek örnekler, PolyvioI®-Wacker gibi polivinil alkol türevleri, Kollidon®-BASF veya Polyplasdon®-General Aniline gibi polivinilpirrolidonlar, Rohagit S®-Rohm und Haas gibi poliakrilatlar ve polimetakrilatlardir. Jellere koruyucu veya koku gibi geleneksel katki maddelerinin eklenmesi mümkündür.

Macunlar, burada daha önce sözü edilen bilesenlere sahip kremler veya merhemler ve metal oksit, örnegin titanyum oksit veya çinko oksit gibi salgi emici toz halindeki toz bilesenler, ayrica nemi veya salgilari baglama görevine sahip olan talk ve/veya alüminyum silikatlardir.

Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, bulusa ait topikal farmasötik preparasyon, yardimci maddelerinden biri polietilen glikol, özellikle polietilen glikol 400 olan bir yari kati farmasötik preparasyondur.

Burada ayni zamanda, bir transdermal terapötik sistem (TTS), örnegin Pharmazeutische Technologie'de açiklandigi gibi bir sistem açiklar: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, pages 81 et sec. TTS`ler, prensip olarak, cilde bir tibbi maddenin tanimlanmis bir tedarigi, TTS'deki toplam tibbi madde dozu, toplam alan ve tibbi maddenin salinmasina yönelik muhtemelen farkli olan bir alan, bir tibbi madde rezervuari olan tibbi maddeye karsi geçirgen olmayan bir kaplama tabakasi (sirt tabakasi), cilde tibbi maddenin tedarigini, bir (basinca duyarli) yapiskan tabakayi ve çikarilabilir bir koruyucu tabakayi kontrol eden bir kontrol elemani ile karakterize edilir. Birden fazla fonksiyonun, örnegin rezervuar, kontrol ve yapistirici fonksiyonlari gibi uygun bir yapistirici matrisi tarafindan bir ve ayni eleman araciligiyla yerine getirilebilmesi mümkündür. Farmasötik teknoloji açisindan TTS'ler, kontrol fonksiyonuna ulasma sekline göre, diger bir deyisle, cilde tibbi madde tedarigini nasil kontrol ettigine göre kategorilere ayrilirlar. Burada bahsedilen örnekler, membran permeasyon kontrollü salim (membran kontrollü ilaç dagitimi), matris difüzyon kontrollü salinimli TTS'ler ve mikrorezervuar çözelti kontrollü salimina sahip TTS'lerdir.

Membran geçirgenligi kontrollü salinimli TTS'ler, tibbi maddenin rezervuardan deriye nüfuz etmesini kontrol eden bir PVA-VA kopolimerinden (Chronomer®) olusan bir polimer membran ile karakterize edilir. Tibbi madde, baslangiçta kati parçaciklar formunda veya rezervuarda bir dispersiyon veya çözelti halinde bulunur. Polimer membran, rezervuara çesitli sekillerde (ekstrüzyon, kapsülleme, mikroenkapsülasyon) baglanabilir. Matris difüzyon kontrollü salinimli TTS'ler, nispeten daha basit bir yapiya sahiptir. Bunlar, ayri bir kontrol elemani içermezler. Tibbi maddenin salinmasi, bir lipofilik veya hidrofilik polimer matrisi ve/veya yapiskan tabakasi araciligiyla kontrol edilir. Matrisin özelliklerine göre, jel formunda bir matrise sahip olan TTS'ler ve kati polimer Iaminatlari temsil eden TTS'ler arasinda ayrim yapmak mümkündür. Tibbi madde rezervuari, matriste çözünen tibbi madde (monolitik sistem) araciligiyla veya kati tibbi madde parçaciklarinin homojen bir dispersiyonu araciligiyla olusturulur. Bir matris TTS, tibbi madde parçaciklarinin, oda sicakliginda bir viskoz sivi veya yari kati polimer ile karistirilmasi, ardindan polimer zincirlerinin çapraz baglanmasi araciligiyla üretilebilir. Ayni zamanda bir baska olasilik, tibbi maddenin yüksek sicaklikta yumusatilmis polimer ile karistirilmasi (sicak eriyik teknigi) veya iki bilesenin (organik bir çözücü içinde çözündürülür) birlikte karistirilmasi ve daha sonra, çözücünün vakumda uzaklastirilmasidir (çözücü buharlastirma). Özel cihazlar (biçaklarla) ile uygun kaliplara dökülmesi araciligiyla veya ekstrüzyon araciligiyla sekillendirme yapilmasi mümkündür. Mikro rezervuar çözelti kontrollü salimina sahip TTS'Ier durumunda (mikrogeçirmez ilaç dagitimi, MDD prensibi), aktif içerik maddesi içeren ve -200 um büyüklügünde olan çok sayida mikro-kisimlar, rezervuari ve dagitim-kontrol elemanini temsil eden bir matrise yerlestirilir. Matris nedeniyle, bu TTS'Ier aslinda matris sistemlerine atanir. Üretime yönelik, tibbi madde, baslangiçta, su ile ve izopropil palmitat içinde bulunan %40 polietilen glikol 400 ile birlikte dagitilir, bu, nufüz etme arttiricisi olarak islev görür. Elde edilen dispersiyon, özel bir yüksek enerjili bir dispersiyon tekniginin kullanilmasi araciligiyla, eszamanli olarak katalitik polimerizasyona maruz kalan viskoz silikon elastomere eklenir. Tibbi madde içeren matris, daha önce tarif edilen sekilde tasiyici ile birlestirilmeden önce, özel olarak eriyik veya ekstrüzyon teknikleri araciligiyla sekillendirilebilir. Tibbi maddelerin fizikokimyasal özelliklerine ve amaçlanan serbest birakmaya bagli olarak, mekanizmayi ve serbest birakma oranini degistirmek amaciyla matrisin bir biyo-uyumlu polimer tabakasi ile kaplanmasi mümkündür.

Ayni zamanda, burada tarif edilen, göz (oftalmolojikler) için bir dozaj formudur. Bu baglamda sözü edilebilen örnekler, göz banyosuna yönelik kullanilan kadehler veya göz Iosyonlari, göz içine giren maddeler, göz merhemleri, göz spreyleri, göz damlalari, intraoküler enjeksiyon ve göz kapagi merhemlerine yönelik preparasyonlardir. Göz damlalari, aktif içerik maddesinin aköz veya yag süspansiyonlarini içerebilir. Bu baglamda, kullanilan aktif içerik maddesinin parçacik büyüklügü, 10 um”den %90 oraninda daha az olabilir.

Aköz süspansiyonlar durumunda, koruyuculara (örnegin klorookresol, fenilmerkür bilesikleri, feniletanol, benzalkonyum klorür veya ayri bilesenlerin karisimlari) ek olarak, örnegin sübstitüe edilmis selülozlar (örnegin, metilselüloz, hidroksipropiImetilselüloz), polivinil alkol, polivinilpirolidon gibi süspansiyon stabilizatörleri ve uygun oldugunda, izotoniklige ayarlanacak sodyum klorür kullanilabilir. Yagli göz damlalari durumunda, hint yagi, yer fistigi yagi veya orta zincir boyuna sahip trigliseritler kullanilabilir. Göz merhemleri durumunda, asagidaki özelliklere sahip merhem bazlarinin kullanmasi mümkündür: sterilite veya asiri düsük mikrop içerigi, tahris edici olmama, iyi aktiviteye sahip olma, aktif içerik maddesinin veya merhemde bulunan çözeltisinin iyi bir sekilde dagilimi, esneklik, göz küresi üzerinde ince film olarak hizli dagilim, göze iyi bir sekilde yapisma, iyi stabilite ve düsük görme bozuklugu. Bu nedenle göz merhemlerine yönelik hidrokarbon veya kolesterol içeren bazlar kullanilabilir. Petrolatum durumunda, tutarlilik nedenlerine yönelik sivi parafin eklenebilir. Iyi yayilma saglanmasina yönelik olarak, sinirli viskozite bilesimleri kullanilabilir. 32°C'de viskozite, 1 000 mPa.s'nin altinda olabilir ve akma noktasi, 300 mPa'nin altinda olabilir. Süspansiyon merhemleri durumunda, aktif içerik maddesi parçaciklarinin %90'i, 10 um`nin altinda olabilir ve 90 pm'nin üzerinde olan parçaciklar olusmamalidir. Su/yag emülsiyonu merhemleri durumunda, benzalkonyum klorür, tiyomersal veya feniletil alkol gibi koruyucular eklenebilir. Örnekler 550 gram içerik Karbopol 934® 8.25 9 Roflumilast 1.375 9 Sodyum hidroksit çözeltisi q.s.

Aritilmis su 550.00 g'a kadar Üretim, aktif içerik maddesinin belirtilen miktarda polietilen glikol içinde yaklasik 60- 70°C`de çözülmesi araciligiyla gerçeklesir. Yaklasik 90 gram aritilmis su eklenir ve homojen olarak karistirilir ve Carbopol 934, yüksek hizli bir karistirici ile homojen olarak dagilir. Yavasça karistirilirken, 6.5-7.5 pH degerine ulasilana kadar sodyum hidroksit çözeltisi eklenir. Kalan su, son agirliga kadar eklenir ve homojen olarak karistirilir. 550 gram içerik Roflumilast 1.65 9 Polietilen glikol 4000 550.0 g'a kadar Üretim, berrak bir eriyik elde etmek üzere iki polietilen glikolün 70°C'ye kadar muameleye tabi tutulmasi araciligiyla gerçeklestirilir. Aktif içerik maddesi, berrak bir çözelti elde etmek üzere benzer sekilde ilave edilir. Preparasyon, yavasça karistirilirken oda sicakligina sogutulur. 550 gram içerik Roflumilast 1.10 9 Tego Care 150® (Th. Goldschmidt) 27.50 9 Nötr yag (Miglyol 812®) 137.50 9 Ketostearil alkol 11.00 9 Aritilmis su 550 g“a kadar Üretim, yaklasik olarak 70°C'de nötr yag, ketostearil alkol ve Tego Care 150'nin temiz bir çözeltinin elde edilmesi araciligiyla gerçeklestirilir. Içinde roflumilastin çözünmüs oldugu polietilen glikol, ayni zamanda, yüksek hizli bir karistirici kullanilarak karistirilir. 70°C'ye isitilmis su, lipit fazina eklenir. Homojenizasyon için bir Turrax kullanilir.

Preparasyon, daha sonra soguyana kadar (oda sicakligi) karistirilir. 100 gram içerik Roflumilast 0.25 9 Nötr yag (Miglyol 812®) 16.00 9 Gliserol monostearat 8.00 9 Cremophor A6® (BASF) 4.00 9 Polietilen glikol 400 62.50 9 Aritilmis su 100.00 g'a kadar Üretim, berrak bir çözelti elde etmek üzere tüm bilesenlerin (su disinda) 70-80°C'ye kadar isitilmasi araciligiyla gerçeklesir. Daha sonra, karistirilirken, su eklenir ve bu sekilde üretilen preparasyon karistirilirken oda sicakligina kadar sogutulur. 100 gram içerik Roflumilast 0.25 9 Sivi parafin 15.00 9 Yün parafinleri 5.00 9 Üretim, yaklasik olarak 80°C'de sivi parafin, yün parafinleri ve beyaz petrolatumun berrak bir eriyiginin elde edilmesi araciligiyla gerçeklestirilir. Mikronize aktif içerik maddesi eklenir ve preparasyon, oda sicakligina sogutulana kadar karistirilir.

Roflumilast 0.10 9 Sivi parafin Yün parafinleri Beyaz petrolatum Üretim, Örnek 5'e benzer bir sekilde gerçeklestirilir.

Roflumilast Nötr yag (Miglyol 812®) Gliserol monostearat Cremophor A6® (BASF) Polietilen glikol 400 Aritilmis su Üretim, Örnek 4'e benzer bir sekilde gerçeklestirilir.

Roflumilast Nötr yag (Miglyol 812®) Gliserol monostearat Cremophor A6® (BASF) Polietilen glikol 400 Aritilmis su Üretim, Örnek 4'e benzer bir sekilde gerçeklestirilir. .00 9 .00 9 100 g'a kadar 0.10 9 16.00 9 8.00 9 2.00 9 62.50 9 100.00 g'a kadar 0.10 9 16.00 9 8.00 9 4.00 9 62.50 9 100.00 g'a kadar Bir göz merhemi bilesimi (1 000 gram miktarinda) Roflumilast 1 g Setil alkol 4 9 Yüksek viskoziteli parafin 200 9 Beyaz petrolatum 795 g Üretim: Setil alkolün, yüksek viskoziteli parafinin ve beyaz petrolatumun berrak bir eriyigi, yaklasik olarak 70°C'de hazirlanir. Mikronize edilmis roflumilast (10 pm'nin altindaki parçaciklarin %90'i) karistirilir ve bir UItra-Turrax kullanilarak homojen bir dispersiyon hazirlanir. Karistirilirken, süspansiyon oda sicakligina sogutulur ve uygun tüplere doldurulur. Örnek 10 (sadece referans amaciyla) Bir emülsiyon formunda bir damla çözeltisinin bilesimi (1 000 mililitre miktarinda) Roflumilast 1.5 9 Orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler 100.0 g Lesitin 12.0 9 Gliserol 25.0 9 Tiyomersal 0.1 9 Aritilmis su 1 000 ml'e kadar Üretim: Önce roflumilast ve daha sonra lesitin, orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler ve gliserol içinde 30°C-40°C'de çözündürülür. Kuvvetli bir sekilde karistirilirken, aritilmis su eklenir ve daha sonra, dagilma fazinin damlacik boyutu 500 nm'nin altinda olana kadar homojenize edilir. Tiyomersal, karistirilarak çözündürülür. Emülsiyon, 0.45 pm'lik bir filtreden süzülür ve uygun kaplara dagitilir. Örnek 11 (sadece referans amaciyla) Bir burun merhemi bilesimi (1 000 gram miktarinda) Roflumilast 1 g Setil alkol 4 g Yün parafinleri 50 9 Yüksek viskoziteli parafin 200 9 Beyaz petrolatum 745 g Üretim: Setil alkolün, yüksek viskoziteli parafininin, yün parafinlerinin ve beyaz petrolatumun berrak bir eriyigi yaklasik olarak 70°C'de hazirlanir. Mikronize edilmis r0flumilast (10 ym'nin altindaki parçaciklarin %90'i) karistirilir ve bir Ultra-Turrax kullanilarak homojen bir dispersiyon hazirlanir. Karistirilirken, süspansiyon oda sicakligina sogutulur ve uygun tüplere doldurulur.

Topikal farmasötik warasvonlarinin farmakokinetiginin arastirilmasi Bulusa ait tepikal farmasötik preparasyOnlarin farmakokinetik parametrelerinin oral form ile karsilastirilmasi Örnek A Örnek 7'ye karsilik gelen bir preparasyon ve [MC] roflumilast içeren Örnek 8'e karsilik gelen bir preparasyon, 4 cm2 büyüklügündeki siçan derisinin (5 erkek Wistar siçani) trasli bölgelerine uygulanmistir. Radyoaktivite konsantrasyonlari, 1 saat, 4 saat, 8 saat, 24 saat sonra plazmada ve idrarda (0-24 saat) (n = 5) ölçülmüstür. Doz, 1,7 mg/kg olmustur.

Sonuçlar: Örnek 7'nin preparasyonu: Cmax: : 4.13 (mg esdeger/I x saat) Örnek 8'in preparasyonu: Cmax: : 3.99 (mg esdeger/I x saat) 1 mg/kgya standardize edilmis sonuçlar Örnek 7'nin preparasyonu: Cmax: 0.126, AUC: 2.43 Örnek 8'in preparasyonu: Cmax: 0.126, AUC: 2.35 1 mg/kg oral uygulamadan sonra kinetik parametreler ile karsilastirilmasi: AUC'nin (Örnek 7'nin preparasyonu) AUC'ye (oral) orani %78'dir ve AUC'ye (oral) iliskin AUC'nin (Örnek 8'in preparasyonu) orani %76'dir.

Bosaltimlarin idrarla karsilastirilmasinin sonuçlari: Örnek 7'nin preparasyonu: Dozun %19.4'ü Örnek 8'in preparasyonu: Dozun %18.0'i Oral uygulama: Dozun %18.4'ü Siçanlara 1,7 mg/kg [MC] roflumilast perkütanöz uygulanmasindan sonra, toplam radyoaktivite, derinin içinden iyi bir sekilde tasinir ve kullanilan preparasyondan bagimsiz olarak 4 saat sonra maksimum plazma seviyesi 0.214 mg esdeger/I oranina ulasir. Toplam radyoaktiviteye baz alinarak, AUC'Ier ve perkütanöz uygulamadan sonra idrarla atilan salgilar, oral uygulamadan sonra göz ardi edilebilir ölçüde farklidir. Örnek B bir siçan derisinin (erkek Wistar siçan) trasli bir bölgesine uygulanmistir. Radyoaktivite konsantrasyonlari, 1 saat, 4 saat, 8 saat, 24 saat sonra plazmada ve idrarda (0-24 saat) (n = 5) ölçülmüstür. Doz, 1,77 mg/kg olmustur. Örnek 5'in preparasyonu: Cmax: : 4.99 (mg esdeger/l x saat) 1 mg/kgia standardize edilmis sonuçlar Örnek 5'in preparasyonu: Cmax: 0.187, AUC: 2.82'dir. 1 mg/kg oral uygulamadan sonra kinetik parametreler ile karsilastirilmasi: Bosaltimin idrar ile karsilastirma sonuçlari: Örnek 5'in preparasyonu: Dozun %227si Oral uygulama: Dozun %18.4'ü Bu veriler, roflumilastin, Örnek 5'in preparasyonundan, Örnek 7 veya 8'e karsilik gelen preparasyonlarindan dahi biraz daha iyi bir sekilde emildigini gösterir. Uygulamadan 24 saat sonra idrarla bosaltim %22,dir, bu, ayni zamanda, Örnek 7 veya 8'e karsilik gelen preparasyonlarin dermal uygulamasindan sonra idrarla bosaltim bölgesinde bulunur.

Oral uygulama ile karsilastirma, topikal preparasyonun bilesiminden bagimsiz olarak, benzer Cmax ve AUC'Ierin ve idrarla benzer bosaltimlarin elde edildigini gösterir.

Endüstriyel uvqulanabilirlik Bulusun topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonlari, PDE 4 inhibitörlerinin kullanilmasi araciligiyla tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen tüm hastaliklarin sistemik tedavisi ve önlenmesine yönelik kullanilabilir. Seçici siklik nükleotid fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri (özellikle tip 4), bir yandan bronsiyal terapötik ajanlar olarak (genisletme etkisinden dolayi, bununla birlikte ayni zamanda solunum hizini ve solunum dürtüsünü arttiran etkilerinden dolayi solunum yollari tikanikliklarinin tedavi edici edilmesine yönelik) ve vazodilasyon etkisi nedeniyle erektil disfonksiyonun ortadan kaldirilmasina yönelik, ancak diger yandan, özellikle, rahatsizliklarin, özellikle inflamatuvar doganin, örnegin solunum yollarinin (astim profilaksisi), cildin, merkezi sinir sisteminin, bagirsaklarin, gözlerin ve eklemlerin tedavisine yönelik uygundur, bu durumda, histamin, PAF (trombosit aktive edici faktör), interferon, tümör nekroz faktörü (TNF) veya oksijen içermeyen radikaller ve proteazlar gibi arasidonik asit türevleri gibi aracilar tarafindan kolaylastirilirlar.

Bu nedenle, bulus ayni zamanda, PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin sistemik tedavisinde kullanima yönelik roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari ile ilgilidir, burada söz konusu tedavi, roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi ve bunlarin tuzlarinin Istem 1'de tanimlanan topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonda uygulanmasini içerir ve burada söz konusu uygulama, dermal uygulamadir. Tercihen, psoriyazis (vulgaris), toksik ve alerjik kontakt egzama, atopik egzama, seboreik egzama, liken simpleks, günes yanigi, genitoanal bölgede pruritus, saçkiran, hipertrofik skarlar, diskoid lupus eritematozusu, foliküler ve yaygin piyodermalar, endojen ve ekzojen akne ve akne rozaseanin bu baglaminda bahsedilebilir. Ek olarak, tercihen bronsit, alerjik bronsit, bronsiyal astim, COPD, romatoid artrit, romatoid spondilit ve osteoartritin bu baglaminda bahsedilebilir.

Topikal uygulamada sasirtici bir sekilde gözlemlenen iyi sistemik elverislilik, sistemik tedaviye ve dolayisiyla PDE 4 inhibitörlerinin, özellikle yukarida bahsedilen hastaliklarin uygulanmasi yoluyla tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen diger tüm hastaliklarin tedavisine yönelik bulusun farmasötik preparasyonlarinin uygun hale getirilmesini saglar.

Bulusun topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonlari, ayrica, yukarida bahsedilen hastaliklardan muzdarip olan ve örnegin, yatalak hastalar, yogun bakimda bulunan hastalar, yutma güçlügü çeken hastalar ve çocuklar gibi, oral yoldan uygulanacak farmasötik preparasyonlarin alinmasi konusunda sorun yasayan hasta grubuna uygulamaya yönelik özellikle uygundur.

Bulusun dozaj formlari, belirli bir hastaligin tedavisine yönelik alisilmis dozda aktif farmasötik içerik maddesi içerir. Aktif içerik maddesinin dozaji, PDE inhibitörlerine yönelik alisilmis büyüklük sirasina sahiptir, günlük dozu, bir veya daha fazla dozaj biriminde uygulamak mümkündür. Alisilmis dozajlar, örnegin WO 95/01338'de açiklanir. Sistemik terapiye (oral) normal doz, kilogram ve gün basina 0.001 ile 3 mg arasindadir. Topikal uygulamaya yönelik bulusa göre tercih edilen dozaj formlari, dozaj arasinda, özellikle tercihen 0.1 mg ila 0.5 mg arasinda roflumilast içerir. Bulusun farmasötik preparasyonlarinin örnekleri, dozaj birimi basina 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 025 mg ve 0.5 mg roflumilast içerir.

Claims (1)

1. ISTEM LER . Topikal uygulamaya yönelik uygun bir veya daha fazla farmasötik tasiyici ve/veya yardimci madde ile birlikte aktif bir farmasötik içerik maddesinden olusan topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon olup, özelligi asagidakileri içermesidir: i) aktif farmasötik içerik maddesi, roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin piridin kalintisinin N-oksidi veya bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir bilesiktir; ii) aktif farmasötik içerik maddesi orani, bitmis farmasötik preparasyonun agirligina göre %1'e kadardir ve iii) topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon, merhem grubu (örnegin, solüsyon merhem, süspansiyon merhem), kremler, jeller veya macunlar arasindan seçilen yari kati bir dozaj formudur. Istem 1'e göre topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon olup, özelligi roflmilastin, asagidaki formüle (l) ait bir bilesik olmasidir R1, diflorometoksidir, R2, siklopropilmetoksidir ve . Roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin sistemik tedavisinde kullanima yönelik tuzlar olup, özelligi söz konusu tedavinin, Istem 1'de tanimlanan topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyonda, roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin N-oksidi ve bunlarin tuzlarini içermesidir ve burada söz konusu uygulama, dermal uygulamadir. Istem 3'te talep edilen kullanima yönelik roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari olup, özelligi PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin, bronsit, alerjik bronsit, bronsiyal astim, COPD, romatoid artrit, romatoid spondilit ve osteoartrit arasindan seçilmesidir. Istem 4'te talep edilen kullanima yönelik roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari olup, özelligi PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin COPD olmasidir. Istem 3'te talep edilen kullanima yönelik roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari olup, özelligi PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin, psoriyazis (vulgaris), toksik ve alerjik kontakt egzama, atopik egzama, seboreik egzama, Iiken simpleks, günes yanigi, genitoanal bölgede pruritus, saçkiran, hipertrofik skarlar, diskoid lupus eritematozusu, foliküler ve yaygin piyodermalar, endojen ve ekzojen akne ve akne rozasea arasindan seçilmesidir. Istem 6'de talep edilen kullanima yönelik roflumilast, roflumilastin tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari olup, özelligi PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin psoriyazis olmasidir. Istem 6'de talep edilen kullanima yönelik roflumilast, roflumilast tuzlari, roflumilastin N-oksidi veya bunun tuzlari olup, özelligi PDE 4 inhibitörleri kullanilarak tedavi edilebilir veya önlenebilir olarak kabul edilen hastaliklarin atopik egzema olmasidir.