EA010416B1 - Фармацевтический препарат для местного применения на основе рофлумиласта и полиэтиленгликоля - Google Patents

Фармацевтический препарат для местного применения на основе рофлумиласта и полиэтиленгликоля Download PDF

Info

Publication number
EA010416B1
EA010416B1 EA200401517A EA200401517A EA010416B1 EA 010416 B1 EA010416 B1 EA 010416B1 EA 200401517 A EA200401517 A EA 200401517A EA 200401517 A EA200401517 A EA 200401517A EA 010416 B1 EA010416 B1 EA 010416B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
roflumilast
diseases
pharmaceutical preparation
salts
group
Prior art date
Application number
EA200401517A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401517A1 (ru
Inventor
Кристина Болле
Рудольф Линдер
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA200401517A1 publication Critical patent/EA200401517A1/ru
Publication of EA010416B1 publication Critical patent/EA010416B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/12—Crossbows
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/12—Crossbows
    • F41B5/123—Compound crossbows
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/14—Details of bows; Accessories for arc shooting
    • F41B5/1442—Accessories for arc or bow shooting
    • F41B5/1469—Bow-string drawing or releasing devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описаны фармацевтический препарат для местного применения, содержащий фармацевтическое действующее вещество, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта и N-оксид пиридинового остатка рофлумиласта или его солей, совместно с одним или несколькими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами, пригодными для местного применения, и представляющий собой полутвердую лекарственную форму фармацевтический препарат, содержащий в качестве одного из вспомогательных веществ полиэтиленгликоль, и его применение. При введении лекарственной формы предлагаемого в изобретении состава неожиданно наблюдается также исключительно высокая системная биодоступность действующего вещества.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, и в частности к фармацевтическому препарату для местного применения, содержащему в качестве действующего вещества слаборастворимый ингибитор ΡΌΕ 4. Изобретение относится также к его применению для лечения кожных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.
Уровень техники
Ингибиторы циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ΡΌΕ) (прежде всего, типа 4) на сегодняшний день представляют особый интерес в качестве нового поколения действующих веществ, пригодных для лечения воспалительных заболеваний, прежде всего, воспалений дыхательных путей, в частности астмы или обструкции дыхательных путей (например, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ)). В настоящее время большое число ингибиторов ΡΌΕ 4, включая лекарственную форму для перорального применения, содержащую в качестве действующего вещества И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид ((МНН - международное непатентованное название) МНН рофлумиласт), проходят интенсивные клинические испытания. Это и другие соединения с бензамидной структурой и их применение в качестве ингибиторов циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ΡΌΕ) описаны в XVО 95/01338. В XVО 95/01338 подобные действующие вещества было предложено также использовать для лечения определенных кожных болезней (например, дерматозов). В ΧνΟ 00/53182 было предложено применять рофлумиласт или его Ν-оксид для лечения множественного склероза.
Для лечения кожных болезней фармацевтическое действующее вещество целесообразно использовать в составе фармацевтического препарата, пригодного для местного применения. Однако специалистам в данной области хорошо известно, что поиск лекарственных форм для местного применения, которые обеспечивали бы эффективное поступление в организм действующего вещества, которое обладает исключительно низкой растворимостью, может оказаться трудноразрешимой или даже невыполнимой задачей. Так, в частности, установленная растворимость в воде ингибитора ΡΌΕ 4 №(3,5-дихлорпирид-4ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида (МНН рофлумиласт), который описан в νΟ 95/01338, составляет лишь 0,53 мг/л при 21°С.
Описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтические препараты для местного применения, содержащие обладающий низкой растворимостью ингибитор ΡΌΕ 4 рофлумиласт, обнаруживают при их локальном наружном (накожном) применении достаточно высокую эффективность в лечении дерматозов. Помимо этого неожиданно было установлено, что кроме локального действия подобные фармацевтические препараты обладают также исключительно высоким системным действием, сопоставимым с действием, которое характерно для лекарственных форм, предназначенных для перо рального применения.
В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, допускающий возможность его местного применения и содержащий фармацевтическое действующее вещество, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта и Ν-оксид пиридинового остатка рофлумиласта или его солей, совместно с одним или несколькими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами, пригодными для местного применения, и представляющий собой фармацевтический препарат полутвердой формы, содержащий в качестве одного из вспомогательных веществ полиэтиленгликоль.
Рофлумиласт представляет собой международное непатентованное название соединения формулы I
в которой
К1 обозначает дифторметоксигруппу,
К2 обозначает циклопропилметоксигруппу и
КЗ обозначает 3,5-дихлорпирид-4-ил.
Химическое название этого соединения - №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (МНН рофлумиласт). Химическое название Ν-оксида рофлумиласта - 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил-1-оксид)бензамид.
Такое соединение формулы I, его соли, его Ν-оксид и его соли, а также применение этих соединений в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4 (ΡΌΕ 4) описаны в заявке νΟ 95/01338.
К солям, которые могут образовывать соединения формулы I, относятся в зависимости от схемы их замещения все возможные кислотно-аддитивные соли, но, прежде всего, все возможные соли с основаниями. Особо при этом можно отметить фармакологически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, обычно используемыми в фармацевтической технологии. Фармакологически неприемлемые соли, которые могут образоваться, например, в качестве первоначальных продуктов при получении указанных выше соединений в промышленном масштабе, известными метода
- 1 010416 ми переводят или превращают в их фармакологически приемлемые соли.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям относятся, во-первых, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также образованные с основаниями соли, которые являются наиболее предпочтительными. В качестве примера подобных основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах.
Относительное содержание фармацевтического действующего вещества в предлагаемом в изобретении фармацевтическом препарате (в процентах по массе в пересчете на массу окончательного фармацевтического препарата, мас.%) обычно составляет от 0,001 до 50 мас.%. В предпочтительном варианте относительное содержание фармацевтического действующего вещества составляет до 1 мас.%.
К фармацевтическим носителям и/или вспомогательным веществам, которые можно включать в состав лекарственных форм для местного применения, согласно изобретению предпочтительно относятся традиционные носители и/или вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области по их применению в фармацевтических препаратах для наружного (накожного) применения (дерматологических лекарственных средствах). В качестве примеров при этом можно назвать носители и/или вспомогательные вещества, которые пригодны для получения мазей, таких как, например, мазь-раствор, кремы, гели и пасты.
Предлагаемый в изобретении фармацевтический препарат для местного применения можно получать хорошо известными специалистам в данной области методами.
Традиционные дерматологические лекарственные средства и методы их получения, а также предпочтительные носители и/или вспомогательные вещества для индивидуальных фармацевтических препаратов описаны, например, в книге РНагтахеШксНе Тес1то1още (8искег, Рисйз, 8рекег, изд-во Оеогд ТЫеше Уег1ад, 1978, сс. 629 и далее).
Кремами обычно называют эмульсии типа масло в воде или вода в масле. В качестве масляной фазы в них преимущественно используют жирные спирты, например лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жирные кислоты, например пальмитиновую или стеариновую кислоту, жидкие либо твердые парафины или озокерит, воски с консистенцией от жидкой до твердой, например изопропилмиристат, природный или полусинтетический жир, например триглицериды жирных кислот кокосового ореха, отвержденные масла, например гидрогенизированное арахисовое или касторовое масло, или неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. К приемлемым эмульгаторам относятся поверхностно-активные вещества, например неионогенные ПАВ, в частности сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот либо их этиленоксидные аддукты, такие как сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Тетееи®, фирма 1С1), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (§раи®, фирма 1С1), такие, например, как сорбитанолеат и/или сорбитанизостеарат, стеролы, а также простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов или сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, либо анионогенные ПАВ, в частности щелочно-металлические сульфаты жирных спиртов, например лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия или стеарилсульфат натрия, которые обычно используют в присутствии указанных жирных спиртов, например цетилового спирта или стеарилового спирта. К водной фазе можно добавлять среди прочего вещества, которые препятствуют высыханию крема, например многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли, а также консерванты, душистые вещества (отдушки) и другие добавки.
Мази могут быть безводными и содержат в качестве основы парафины, которые пригодны для местного применения и являются жидкими (плавятся) при температуре тела и к которым относятся, прежде всего, маловязкий парафин, а также указанные выше природные или полусинтетические жиры, например триглицериды жирных кислот кокосового ореха, отвержденные масла, например гидрогенизированное арахисовое или касторовое масло, неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например моностеарат и дистеарат глицерина, силиконы, например полидиметилсилоксаны, в частности гексаметилдисилоксан или октаметилтрисилоксан, и, например, жирные спирты, упомянутые выше для кремов на водной основе и повышающие водопоглощающую способность, стеролы, шерстяные воски, иные эмульгаторы и/или иные добавки.
Гели подразделяются на водные гели, безводные гели и гели с низким содержанием воды, и они со
- 2 010416 стоят из набухающего, гелеобразующего материала. Особый интерес представляют, прежде всего, прозрачные гидрогели на основе неорганических или органических макромолекул. К макромолекулярным неорганическим компонентам с гелеобразующими свойствами относятся преимущественно водные или водопоглощающие (гигроскопичные) силикаты, такие как алюмосиликаты, например бентонит, алюмосиликаты магния, например Уеедит® фирмы УапбетЫЙ Ехр. Согр., или коллоидный кремнезем, например Аетозб® фирмы Цедибба. В качестве макромолекулярных органических веществ используются, например, природные, полусинтетические или синтетические полимеры. Природные и полусинтетические полимеры представляют собой производные, например, полисахаридов с различными углеводными звеньями, таких как целлюлоза, крахмал, трагакант, аравийская камедь, агар, желатин, альгиновая кислота и ее соли, например альгинат натрия и его производные, (низш.)алкилцеллюлоза, например метил- или этилцеллюлоза, карбокси- или гидрокси-(низш.)алкилцеллюлоза, например карбоксиметил- или гидроксипропилцеллюлоза. Синтетические гелеобразующие полимеры представляют собой ненасыщенные замещенные алифатические соединения, такие как виниловый спирт, винилпирролидон, акриловая или метакриловая кислота. В качестве примера таких полимеров можно назвать производные поливинилового спирта, такие как Ро1уую1® фирмы Гаскет, поливинилпирролидоны, такие как КоШбоп® фирмы ВА8Е или Ро1ур1азбоп® фирмы Сеиета1 АиШие, полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как Войадй 8® фирмы Войт апб Нааз. В состав гелей можно включать традиционные добавки, такие как консерванты или душистые вещества (отдушки).
Пасты представляют собой кремы или мази, в состав которых входят упомянутые выше компоненты, а также абсорбирующие секрет измельченные до состояния пудры порошкообразные компоненты, такие как оксиды металлов, например оксид титана или оксид цинка, а также тальк и/или алюмосиликаты, назначение которых состоит в связывании влаги или секрета.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат для местного применения представляет собой фармацевтический препарат полутвердой формы, содержащий в качестве одного из вспомогательных веществ полиэтиленгликоль 400.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат для местного применения представлен в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС), например в виде системы, описанной в РйагтахеиШсйе Тесйпо1още: Мобегпе Аг/пебогтеп. изд-во ^188еп8сйай1юйе Уег1ад8де8е11бсйай тйН, 8шидаг1 1997, сс. 81 и далее. Принципиальными характерными особенностями ТТС являются поступление в кожу строго определенного количества лекарственного вещества, суммарная доза содержащегося в системах лекарственного вещества, общая площадь покрываемого ими участка кожи и возможно отличающаяся от нее площадь участка, на котором в кожу высвобождается лекарственное вещество, наличие покровного слоя (подложки), непроницаемого для лекарственного вещества, наличие резервуара с лекарственным веществом, наличие контролирующего или регулирующего поступление в кожу лекарственного вещества элемента, наличие липкого слоя (слоя клея, активируемого при кратковременном прижатии) и наличие удаляемого защитного слоя. В некоторых случаях один и тот же элемент может одновременно выполнять более одной функции, например соответствующая клеевая матрица может выполнять функцию резервуара с лекарственным веществом, контролирующего или регулирующего поступление в кожу лекарственного вещества элемента и липкого слоя. С точки зрения фармацевтической технологии, ТТС классифицируют на различные типы в зависимости от особенностей реализации в них контролирующей или регулирующей высвобождение лекарственного вещества функции, т.е. в зависимости от способа, посредством которого контролируется или регулируется поступление лекарственного вещества в кожу. В качестве примера при этом можно назвать ТТС с контролируемым за счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного вещества (система регулируемой с помощью мембраны доставки лекарственного вещества), ТТС с контролируемым за счет диффузии через матрицу высвобождением лекарственного вещества и ТТС с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества.
ТТС с контролируемым за счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного вещества отличаются наличием полимерной мембраны из сополимера поливинилацетата и винилацетата (Сйгопотег®). которая регулирует проникновение лекарственного вещества из резервуара в кожу. Лекарственное вещество первоначально содержится в резервуаре в виде твердых частиц либо в виде дисперсии или раствора. Полимерную мембрану можно соединять с резервуаром различными методами (экструзией, инкапсуляцией, микроинкапсуляцией). ТТС с контролируемым за счет диффузии через матрицу высвобождением лекарственного вещества имеют сравнительно более простую структуру. У ТТС подобного типа отсутствует отдельный регулирующий поступление в кожу лекарственного вещества элемент. Вместо этого, высвобождение лекарственного вещества регулируется липофильной или гидрофильной полимерной матрицей и/или липким слоем. В зависимости от свойств матрицы ТТС подобного типа можно подразделить на ТТС с матрицей в гелеобразном виде и ТТС, представляющие собой твердые полимерные ламинаты. Резервуар с лекарственным веществом в таких ТТС образован матрицей за счет растворения в ней лекарственного вещества (монолитная система) либо за счет гомогенного диспергирования в ней твердых частиц лекарственного вещества. ТТС матричного типа можно изготавливать сме
- 3 010416 шением частиц лекарственного вещества с вязкой жидкостью или полутвердым полимером при комнатной температуре с последующим сшиванием полимерных цепей. Другая возможность заключается также в смешении лекарственного вещества при повышенной температуре с размягченным полимером (метод смешения в горячем расплаве) либо в смешении между собой двух компонентов (растворенных в органическом растворителе) с последующем удалением растворителя в вакууме (выпариванием растворителя). Для формования полученную массу можно разливать в соответствующие формы, распределять ровным слоем с помощью специальных приспособлений (раклей) или экструдировать. В ТТС с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества (система доставки микрокапсулированного лекарственного вещества, ΜΌΌ-принцип от англ. т1сго5еа1еб бгид бейуегу) множество содержащих действующее вещество микроскопических ячеек или отделений размером от 10 до 200 мкм внедрено в матрицу, которая одновременно выполняет функцию резервуара с лекарственным веществом и регулирующего его поступление в кожу элемента. Подобные ТТС из-за наличия у них матрицы фактически относятся к системам матричного типа. Для изготовления таких систем лекарственное вещество сначала диспергируют совместно с водой и 40%-ным полиэтиленгликолем 400 в изопропилпальмитате, который выполняет функцию способствующего проникновению вещества. Полученную дисперсию по особой технологии высокоинтенсивного диспергирования внедряют в вязкий силиконовый эластомер, который одновременно подвергают каталитической полимеризации. Придавать требуемую форму содержащей лекарственное вещество матрице можно, в частности, ее переводом в расплавленное состояние или экструзией, после чего ее можно уже описанным выше методом соединять с несущим элементом. В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ и требуемого профиля их высвобождения матрицу можно покрывать слоем биосовместимого полимера, изменяя с его помощью механизм и скорость высвобождения лекарственного средства.
Еще одним объектом изобретения в данной заявке является применение действующего вещества, выбранного из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и его соли для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения, предназначенного для системного лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей острые и хронические заболевания дыхательных путей и заболевания артритного типа.
Указанными заболеваниями дыхательных путей являются воспалительные заболевания или заболевания, которые вызваны аллергенами, прежде всего, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма и хроническое обструктивное заболевание легких. Заболевания аллергического типа могут быть выбраны из группы, включающей ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтический препарат для местного применения может представлять собой трансдермальную терапевтическую систему (ТТС), которая в наиболее предпочтительном варианте осуществления указанного изобретения может, как уже указывалось выше, представлять собой систему с контролируемым за счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного вещества, систему с контролируемым за счет диффузии через матрицу высвобождением лекарственного вещества или систему с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества.
Третьим объектом заявленного изобретения является также применение рофлумиласта, одной из солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или одной из его солей для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения, предназначенного для лечения дерматозов, а также пролиферативных, воспалительных и аллергических кожных болезней.
Дерматозы, для лечения которых применяется предложенный фармацевтический препарат, выбирают из группы, включающей псориаз (чешуйчатый лишай), токсическую и аллергическую контактную экзему, атопический дерматит, себорейную экзему, простой лишай, солнечную эритему, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы, дискоидную красную волчанку, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри.
Ниже представлены примеры для подтверждения заявленного изобретения, но не ограничивающие его сущность.
Примеры
Получение предлагаемых в изобретении лекарственных форм
Пример 1.
Состав из расчета на 550 грамм: полиэтиленгликоль 400
СагЬоро! 934® рофлумиласт
440,00 г
8,25 г
1,375 г раствор гидроксида натрия очищенная вода
ς.3.
в количестве, недостающем до 550,00 г
- 4 010416
Для приготовления лекарственной формы действующее вещество растворяют в указанном количестве полиэтиленгликоля при температуре порядка 60-70°С. Далее добавляют примерно 90 г очищенной воды и смешивают до гомогенности, после чего в этой смеси с помощью высокоскоростной мешалки до гомогенности диспергируют СатЬоро1 934®. Затем при медленном перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия до достижения значения рН 6,5-7,5. Далее добавляют остальное количество воды, недостающее до конечной массы, и перемешивают до гомогенности.
Пример 2.
Состав из расчета на 550 грамм:
рофлумиласт 1,65 г полиэтиленгликоль 400 440,00 г полиэтиленгликоль 4000 в количестве, недостающем до 550,0 г
Для приготовления лекарственной формы оба полиэтиленгликоля нагревают до 70°С с получением прозрачного расплава. Далее добавляют действующее вещество, также получая прозрачный раствор. Препарат охлаждают до комнатной температуры при медленном перемешивании.
Пример 3.
Состав из расчета на 550 грамм:
рофлумиласт 1,10 г
Те§о Саге 150® 27,50 г (ТЬ. СюШзсйппсЬ) нейтральное масло (М1§1уо1 812®) 137,50 г
полиэтиленгликоль 400 275,00 г
цетостеариловый спирт 11,00 г
очищенная вода в количестве, недостающем до 550 г
Для приготовления лекарственной формы сначала получают прозрачный раствор нейтрального масла, цетостеарилового спирта и Тедо Саге 150® при температуре примерно 70°С. К этому раствору затем с помощью высокоскоростной мешалки примешивают полиэтиленгликоль с растворенным в нем рофлумиластом. К липидной фазе добавляют воду, нагретую до 70°С. После этого смесь гомогенизируют с помощью гомогенизатора Тиггах. В завершение препарат перемешивают до охлаждения (до комнатной температуры).
Пример 4.
Состав из расчета на 100 грамм:
рофлумиласт 0,25 г нейтральное масло (М1§1уо1 812®) 16,00 г моностеарат глицерина СгеторЬог А6® (фирма ВАЗЕ) полиэтиленгликоль 400 очищенная вода
8,00 г
4,00 г
62,50 г в количестве, недостающем до 100,00 г
Для приготовления лекарственной формы все компоненты (кроме воды) совместно нагревают до температуры порядка 70-80°С с получением прозрачного раствора. После этого при перемешивании добавляют воду и полученный таким путем препарат охлаждают при перемешивании до комнатной температуры.
Пример 5.
Состав из расчета на 100 грамм:
рофлумиласт 0,25 г жидкий парафин 15,00 г шерстяной воск 5,00 г белый вазелин в количестве, недостающем до 100 г
Для приготовления лекарственной формы получают прозрачный расплав жидкого парафина, шерстяного воска и белого вазелина при температуре порядка 80°С. Затем добавляют микронизированное
- 5 010416 действующее вещество и препарат перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. Пример 6.
рофлумиласт 0,10 г жидкий парафин 10,00 г
шерстяной воск 5,00 г
белый вазелин в количестве, недостающем до 100 г
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 5. Пример 7.
рофлумиласт 0,10 г нейтральное масло (Μΐ^ίγοί 812®) 16,00 г моностеарат глицерина 8,00 г
Сгеторйог А6® (фирма ВА8Р) 2,00 г полиэтиленгликоль 400 62,50 г очищенная вода в количестве, недостающем до 100,00 г
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 4. Пример 8.
рофлумиласт 0,10 г нейтральное масло (Μίβίγοί 812®) 16,00 г моностеарат глицерина 8,00 г
Сгешорйог А6® (фирма ВА8Р) 4,00 г полиэтиленгликоль 400 62,50 г очищенная вода 100,00 г
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 4. Пример 9.
Состав глазной мази (количество из расчета на 1000 г):
рофлумиласт1 г цетиловый спирт4 г высоковязкий парафин 200г белый вазелин 795г
Получение.
Сначала при температуре порядка 70°С получают прозрачный расплав цетилового спирта, высоковязкого парафина и белого вазелина. После этого примешивают микронизированный рофлумиласт (с размером 90% частиц менее 10 мкм) и с помощью гомогенизатора типа и11га-Тиггах приготавливают гомогенную дисперсию. Суспензию охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и расфасовывают в соответствующие тубы.
Пример 10.
Состав раствора для глаз в виде эмульсии (количество из расчета на 1000 мл):
рофлумиласт 1,5 г триглицериды со средней длиной цепи лецитин глицерин тиомерсал очищенная вода
100,0 г
12,0 г
25,0 г
0,1 г в количестве, недостающем до 1000 мл
Получение.
Сначала при температуре 30-40°С в триглицеридах со средней длиной цепи и глицерине растворяют рофлумиласт, а затем лецитин. После этого при интенсивном перемешивании добавляют очищенную
- 6 010416 воду и затем гомогенизируют до тех пор, пока размер капелек дисперсной фазы не станет менее 500 нм. Далее при перемешивании растворяют тиомерсал. Полученную эмульсию фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм и расфасовывают в соответствующие емкости.
Пример 11.
Состав назальной мази (количество из расчета на 1000 г):
рофлумиласт1 г цетиловый спирт4 г шерстяной воск50 г высоковязкий парафин 200г белый вазелин 745г
Получение.
Сначала при температуре порядка 70°С получают прозрачный расплав цетилового спирта, высоковязкого парафина, шерстяного воска и белого вазелина. Далее примешивают микронизированный рофлумиласт (с размером 90% частиц менее 10 мкм) и с помощью гомогенизатора типа И11га-Тштах приготавливают гомогенную дисперсию. Суспензию охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и расфасовывают в соответствующие тубы.
Исследование фармакокинетических свойств фармацевтических препаратов для местного применения
Сравнение фармакокинетических показателей предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения с лекарственной формой для перорального применения Пример А.
На выбритый участок кожи крыс (5 самцов крыс Ф181аг) площадью 4 см2 наносили препарат из примера 7 и препарат из примера 8, содержащие [14С]-рофлумиласт. Концентрацию радиоактивного изотопа определяли в плазме через 1, 4, 8, 24 ч и в моче (0-24 ч) (п=5). Действующее вещество во всех случаях вводили в дозе 1,7 мг/кг.
Результаты:
препарат из примера 7: Стах: 0,214 мг экв./л, АИС (0-24 ч): 4,13 (мг экв./л-ч), препарат из примера 8: Стах: 0,214 мг экв./л, АИС (0-24 ч): 3,99 (мг экв./л-ч). Результаты, нормированные на 1 мг/кг:
препарат из примера 7: Стах: 0,126, АИС: 2,43, препарат из примера 8: Стах: 0,126, АИС: 2,35.
Сравнение с кинетическими показателями после перорального введения действующего вещества в дозе 1 мг/кг:
Стах: 0,225 мг экв./л, АИС (0-24 ч): 3,10 (мг экв./л-ч).
Отношение АИС-показателя (для препарата из примера 7) к АИС-показателю (для лекарственной формы для перорального применения) составляет 78%, а отношение АИС-показателя (для препарата из примера 8) к АИС-показателю (для лекарственной формы для перорального применения) составляет 76%.
Результаты сравнения выведения действующего вещества с мочой:
препарат из примера 7: 19,4% от дозы, препарат из примера 8: 18,0% от дозы, лекарственная форма для перорального применения: 18,4% от дозы.
Выводы.
После чрескожного введения крысам [14С]-рофлумиласта в дозе 1,7 мг/кг все меченное радиоактивным изотопом действующее вещество достаточно хорошо проникает через кожу, и его концентрация в плазме достигает максимального уровня, равного 0,214 мг экв./л, через 4 ч вне зависимости от состава используемого препарата. В пересчете на все меченное радиоактивным изотопом действующее вещество АИС-показатели и показатели выведения действующего вещества с мочой после его чрескожного введения лишь незначительно отличаются от тех же показателей, полученных после перорального введения действующего вещества.
Пример Б.
На выбритый участок кожи крыс (самцов крыс Ф181аг) площадью 4 см2 наносили препарат из примера 5, содержащий [14С]-рофлумиласт. Концентрацию радиоактивного изотопа определяли в плазме через 1, 4, 8, 24 ч и в моче (0-24 ч) (п=5). Действующее вещество во всех случаях вводили в дозе 1,77 мг/кг.
Результаты:
препарат из примера 5: Стах: 0,331 мг экв./л, АИС (0-24 ч): 4,99 (мг экв./л-ч).
Результаты, нормированные на 1 мг/кг:
препарат из примера 5: Стах: 0,187, АИС: 2,82.
- 7 010416
Сравнение с кинетическими показателями после перорального введения действующего вещества в дозе 1 мг/кг:
Стах: 0,225 мг экв./л, ЛИС (0-24 ч): 3,10 (мг экв./л-ч).
Результаты сравнения выведения действующего вещества с мочой: препарат из примера 5: 22,0% от дозы, лекарственная форма для перорального применения: 18,4% от дозы. Выводы.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что рофлумиласт абсорбируется из препарата, указанного в примере 5 состава, даже несколько лучше, чем из препарата, указанного в примере 7 или 8 состава. На протяжении 24 ч после введения действующего вещества с мочой выводится 22% от общего его количества, что также ненамного отличается от количества выводимого с мочой действующего вещества после накожного применения препарата из примера 7 или 8. Сравнение с лекарственной формой для перорального применения свидетельствует о том, что вне зависимости от состава препарата для местного применения показатели Стах и ЛИС, а также показатели выведения действующего вещества с мочой имеют близкие значения.
Промышленная применимость
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы могут использоваться для лечения и профилактики всех тех заболеваний, при которых показано применение ингибиторов ΡΌΕ 4. Избирательные ингибиторы циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ΡΌΕ) (прежде всего, типа 4), во-первых, пригодны для применения в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей, поскольку они обладают расширяющим действием, а также обладают способностью повышать частоту дыхания и стимулировать дыхание) и для устранения эректильной дисфункции, поскольку они обладают сосудорасширяющим действием, а, во-вторых, пригодны, прежде всего, для лечения заболеваний, главным образом, воспалительного характера, опосредуемых такими медиаторами, как гистамин, ΡΑΕ-фактор (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, в частности лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, α-, β- и γ-интерферон, фактор некроза опухоли (ΤΝΕ-фактор) или свободные радикалы кислорода, а также протеазы, например заболеваний дыхательных путей (для профилактики астмы), кожи, центральной нервной системы, кишечника, глаз и суставов. В соответствии с этим предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты могут использоваться в медицине и ветеринарии, например, для лечения и профилактики следующих заболеваний: острых и хронических (прежде всего, воспалительных и вызванных аллергенами) заболеваний дыхательных путей различной этиологии (бронхита, аллергического бронхита, бронхиальной астмы, ХОЗЛ), дерматозов (прежде всего, пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), таких, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и иные пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные болезни, заболеваний, в основе которых лежит избыточное высвобождение ΤΝΕ-фактора и лейкотриенов, например заболеваний артритного типа (ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и иных артритных состояний), заболеваний иммунной системы (СПИДа, множественного склероза), шока различных типов (септического шока, эндотоксинового бактериально-токсического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока и РДСВ (респираторного дистресс-синдрома взрослых)) и генерализованных воспалений в области желудочно-кишечного тракта (болезни Крона и язвенного колита), заболеваний, в основе которых лежат аллергические и/или хронические аномальные иммунологические реакции в области верхних дыхательных путей (в фарингиальной области, области носа) и смежных областях (в области околоносовых пазух, области глаз), и в качестве примера которых можно назвать аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюктивит, конъюктивит, вызванный бактериями, вирусами или грибами, воспалительные состояния после внутриглазной имплантации линз, воспаление зрительного нерва (неврит зрительного нерва), кератит, синдром сухих глаз (сухой кератит), увеит, глаукома, отек сетчатки, пигментный ретинит, диабетическая ретинопатия и полипы носа, а также болезней сердца, для лечения которых могут использоваться ингибиторы ΡΌΕ и в качестве примера которых можно назвать сердечную недостаточность, или болезней, для лечения которых ингибиторы ΡΌΕ могут использоваться благодаря наличию у них расслабляющего действия на ткани и в качестве примера которых можно назвать эректильную дисфункцию или почечную и мочеточниковую колику, связанную с почечными конкрементами, или же заболеваний ЦНС, таких, например, как депрессии или артериосклеротическое слабоумие.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты наиболее пригодны для лечения заболеваний кожи, в частности дерматозов (прежде всего, пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), таких, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная вол
- 8 010416 чанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и иные пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные болезни. Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты предпочтительно использовать для лечения псориаза и атопического дерматита.
В соответствии с этим изобретение относится также к применению рофлумиласта, солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или его солей для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения, предназначенного для лечения заболеваний кожи, при которых показано применение ингибиторов ΡΌΕ 4. Подобный фармацевтический препарат предпочтительно использовать для лечения дерматозов (прежде всего, пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), таких, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и иные пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные болезни.
Настоящее изобретение относится далее к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающих одним из вышеуказанных заболеваний. Этот способ отличается тем, что в организм пациента-млекопитающего, страдающего соответствующим заболеванием, в терапевтически эффективном и фармакологически приемлемом количестве вводят фармацевтическое действующее вещество, которое выбрано из группы соединений, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и его соли, и которое вводят в организм в составе предлагаемого в изобретении фармацевтического препарата для местного применения. Заболеваниями, для лечения которых предпочтительно применять предлагаемый в изобретении способ, являются заболевания кожи, в частности дерматозы (прежде всего, пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), такие, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и иные пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные болезни. Предлагаемый в изобретении способ отличается тем, что введение действующего вещества в организм заключается в его накожном применении, т.е. в нанесении предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения на кожу или слизистые оболочки.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагается способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих глазной болезнью, при которой показано применение ингибиторов ΡΌΕ4. Подобная глазная болезнь предпочтительно выбрана из группы, включающей аллергический конъюктивит, конъюктивит, вызванный бактериями, вирусами или грибами, воспалительные состояния после внутриглазной имплантации линз, воспаление зрительного нерва (неврит зрительного нерва), кератит, синдром сухих глаз (сухой кератит), увеит, глаукому, отек сетчатки, пигментный ретинит и диабетическую ретинопатию. Глазной болезнью, для лечения которой предпочтительно применять предлагаемый в изобретении способ, является аллергический конъюктивит, конъюктивит, вызванный бактериями, вирусами или грибами, воспалительные состояния после внутриглазной имплантации линз или увеит. Предлагаемый в изобретении способ отличается тем, что введение действующего вещества в организм заключается в обработке глаза предлагаемым в изобретении препаратом.
Хорошая системная доступность, неожиданно наблюдаемая при местном применении предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов, позволяет дополнительно использовать их для системного лечения и тем самым для лечения всех прочих заболеваний, при которых показано применение ингибиторов ΡΌΕ 4, прежде всего, вышеуказанных заболеваний.
В соответствии с этим изобретение относится также к применению рофлумиласта, солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или его солей для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения, предназначенного для системного лечения заболеваний, при которых показано применение ингибиторов ΡΌΕ 4. К подобным заболеваниям предпочтительно относятся острые и хронические (прежде всего, воспалительные и вызванные аллергенами) заболевания дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, ХОЗЛ), а также заболевания артритного типа (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и иные артритные состояния).
Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты наиболее пригодны, кроме того, для применения среди тех пациентов, которые страдают вышеуказанными заболеваниями и у которых имеются проблемы с приемом фармацевтических препаратов, предназначенных для перорального применения, например у лежачих пациентов, у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, у пациентов с нарушениями глотательной функции и у детей.
Настоящее изобретение относится далее к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающих одним из вышеуказанных заболеваний. Этот способ отличается тем, что в организм пациента-млекопитающего, страдающего соответствующим заболеванием, в терапевтически эффективном и фармакологически приемлемом количестве вводят фармацевтическое действующее вещество, которое выбрано из группы соединений, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта
- 9 010416 и его соли, и которое вводят в организм в составе предлагаемого в изобретении фармацевтического препарата для местного применения. Заболеваниями, для лечения которых предпочтительно применять предлагаемый в изобретении способ, являются острые и хронические (прежде всего, воспалительные и вызванные аллергенами) заболевания дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, ХОЗЛ), а также заболевания артритного типа (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и иные артритные состояния). Предлагаемый в изобретении способ отличается тем, что введение действующего вещества в организм заключается в его накожном применении, т. е. в нанесении предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения на кожу или слизистые оболочки.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы содержат фармацевтическое действующее вещество в дозе, обычно применяемой для лечения того или иного конкретного заболевания. Дозировка действующего вещества соответствует порядку величин, традиционно принятому для ингибиторов ΡΌΕ, при этом суточную дозу можно вводить в организм одной или несколькими разовыми дозами. Традиционные дозировки действующего вещества описаны, например, в νθ 95/01338. Суточная доза действующего вещества при системной терапии (при пероральном применении) в норме составляет от 0,001 до 3 мг на килограмм веса тела. Предпочтительные предлагаемые в изобретении лекарственные формы для местного применения содержат рофлумиласт в разовой дозе, составляющей от 0,005 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2,5 мг, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг. В качестве примера предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов можно назвать лекарственные формы, каждая из которых содержит рофлумиласт в разовой дозе, составляющей 0,01, 0,1, 0,125, 0,25 или 0,5 мг.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический препарат для местного применения, содержащий фармацевтическое действующее вещество, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта и Ν-оксид пиридинового остатка рофлумиласта или его солей, совместно с одним или несколькими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами, пригодными для местного применения, и представляющий собой фармацевтический препарат полутвердой формы, содержащий в качестве одного из вспомогательных веществ полиэтиленгликоль.
  2. 2. Фармацевтический препарат для местного применения по п.1, в котором рофлумиласт представляет собой соединение формулы I
    О в которой КТ обозначает дифторметоксигруппу,
    К2 обозначает циклопропилметоксигруппу и
    КЗ обозначает 3,5-дихлорпирид-4-ил.
  3. 3. Фармацевтический препарат для местного применения по п.1, который представлен в виде полутвердой лекарственной формы, выбранной из группы, включающей мази, такие, например, как мазьраствор и суспензионная мазь, кремы, гели и пасты.
  4. 4. Фармацевтический препарат для местного применения по п.1, в котором полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.
  5. 5. Применение действующего вещества, выбранного из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, №оксид рофлумиласта и его соли для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения по п.1, предназначенного для системного лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей острые и хронические заболевания дыхательных путей и заболевания артритного типа.
  6. 6. Применение по п.5, при котором заболевания дыхательных путей являются воспалительными заболеваниями или вызваны аллергенами.
  7. 7. Применение по п.6, при котором заболевания дыхательных путей выбраны из группы, включающей бронхит, аллергический бронхит, бронхиальную астму и хроническое обструктивное заболевание легких.
  8. 8. Применение по п.5, при котором заболевания артритного типа выбраны из группы, включающей ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит.
  9. 9. Применение по п.5, при котором фармацевтический препарат для местного применения представляет собой трансдермальную терапевтическую систему (ТТС).
  10. 10. Применение по п.5, при котором трансдермальная терапевтическая система представляет собой систему с контролируемым за счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного вещества, систему с контролируемым за счет диффузии через матрицу высвобождением лекарственного вещества или систему с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества.
    - 10 010416
  11. 11. Применение рофлумиласта, одной из солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или одной из его солей для получения фармацевтического препарата для местного накожного применения по п.1, предназначенного для лечения дерматозов, а также пролиферативных, воспалительных и аллергических кожных болезней.
  12. 12. Применение по п.11, при котором дерматозы выбраны из группы, включающей псориаз (чешуйчатый лишай), токсическую и аллергическую контактную экзему, атопический дерматит, себорейную экзему, простой лишай, солнечную эритему, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы, дискоидную красную волчанку, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри.
EA200401517A 2002-05-28 2003-05-27 Фармацевтический препарат для местного применения на основе рофлумиласта и полиэтиленгликоля EA010416B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011830 2002-05-28
DE10223828 2002-05-28
DE10311613 2003-03-14
PCT/EP2003/005524 WO2003099334A1 (en) 2002-05-28 2003-05-27 Topically applicable pharmaceutical preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401517A1 EA200401517A1 (ru) 2005-06-30
EA010416B1 true EA010416B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=29587313

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401517A EA010416B1 (ru) 2002-05-28 2003-05-27 Фармацевтический препарат для местного применения на основе рофлумиласта и полиэтиленгликоля
EA200702588A EA020569B1 (ru) 2002-05-28 2003-05-27 Применение рофлумиласта и его производных и фармацевтический препарат для местного применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702588A EA020569B1 (ru) 2002-05-28 2003-05-27 Применение рофлумиласта и его производных и фармацевтический препарат для местного применения

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20060084685A1 (ru)
EP (3) EP1511481B1 (ru)
JP (3) JP2005529928A (ru)
KR (2) KR20050014844A (ru)
CN (3) CN1655823B (ru)
AT (2) ATE485821T1 (ru)
AU (2) AU2003232828B2 (ru)
BR (2) BR0311339A (ru)
CA (2) CA2486910C (ru)
CY (2) CY1110312T1 (ru)
DE (2) DE60334692D1 (ru)
DK (3) DK1511481T3 (ru)
EA (2) EA010416B1 (ru)
ES (3) ES2354971T3 (ru)
HK (2) HK1079437A1 (ru)
HR (1) HRP20041211B1 (ru)
HU (1) HUE039709T2 (ru)
IL (3) IL164935A (ru)
IS (1) IS2639B (ru)
LT (1) LT2020243T (ru)
MA (1) MA27813A1 (ru)
ME (1) ME00565A (ru)
MX (2) MXPA04011612A (ru)
NO (2) NO334882B1 (ru)
NZ (3) NZ536920A (ru)
PL (3) PL397021A1 (ru)
PT (3) PT1511516E (ru)
RS (1) RS51104B (ru)
SI (2) SI2020243T1 (ru)
TR (1) TR201815573T4 (ru)
UA (2) UA88523C2 (ru)
WO (2) WO2003099334A1 (ru)
ZA (2) ZA200408649B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ES2354971T3 (es) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
FR2851247B1 (fr) * 2003-02-19 2007-06-29 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de pathologies degeneratives oculaires
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
CA2552524A1 (en) * 2004-01-10 2005-07-28 Biolipid, Inc. Lipid compositions and methods of use
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046235A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
EA015382B1 (ru) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
ES2421916T3 (es) * 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
KR20080029974A (ko) * 2005-06-09 2008-04-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 로플루밀라스트 점안액
CN101389612B (zh) 2006-02-21 2011-09-21 卫材R&D管理有限公司 喹唑啉衍生物
AU2008215411B2 (en) 2007-02-16 2012-11-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal, amorphous form and salt of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy- 2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid
US8513269B2 (en) 2007-08-17 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preparation for external use
WO2009025238A1 (ja) 2007-08-17 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. キナゾリン誘導体の製造方法
CA2778229A1 (en) 2009-10-30 2011-05-19 Nestec S.A. Methods for maintaining eye health and ameliorating ophthalmic maladies in canines
ES2377785B2 (es) 2010-09-08 2012-09-26 Universidad Miguel Hernández De Elche Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco.
ES2408132B1 (es) * 2010-09-08 2014-04-04 Universidad Miguel Hernández De Elche Composición farmacéutica para el tratamiento de la epífora.
US9387195B2 (en) 2011-03-07 2016-07-12 Celgene Corporation Methods for treating diseases using isoindoline compounds
CN102793684B (zh) * 2011-05-26 2016-02-17 杭州赛利药物研究所有限公司 罗氟司特液体制剂及其制备方法
PE20141031A1 (es) * 2011-06-28 2014-08-21 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica oftalmologica topica que contiene regorafenib
CN104379180A (zh) * 2012-04-10 2015-02-25 佐治亚州立大学研究基金会公司 用cyld抑制剂治疗中耳炎及其它病状的组合物和方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
DK3033082T3 (da) 2013-08-16 2021-09-20 Univ Maastricht Behandling af kognitiv svækkelse med pde4-hæmmer
CN105434328A (zh) * 2014-09-01 2016-03-30 天津药物研究院有限公司 一种含罗氟司特固体分散体的固体制剂及其制备方法
WO2016063906A1 (ja) * 2014-10-24 2016-04-28 久光製薬株式会社 プロドラッグ
CN104997959A (zh) * 2015-08-21 2015-10-28 蔡宇平 一种用于治疗睑板腺囊肿的中药
CN106148528B (zh) * 2016-07-11 2019-10-01 赵晨 一种遗传性Usher综合征的致病突变及其检测试剂
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20200155524A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) * 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CN108283620A (zh) * 2018-03-13 2018-07-17 兆科药业（广州）有限公司 一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法
CA3102689C (en) * 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
KR102117525B1 (ko) * 2018-07-09 2020-06-01 건양대학교 산학협력단 Pde4b 저해제를 유효성분으로 함유하는 만성 부비동염에서의 비용종 발생의 예방 및 치료용 약학 조성물
AU2021214399A1 (en) 2020-01-31 2022-08-25 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
EP4021456A1 (en) * 2020-05-07 2022-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Treatment of skin conditions using high krafft temperature anionic surfactants
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
EP4291162A1 (en) * 2021-02-10 2023-12-20 Iolyx Therapeutics, Inc. Methods for ophthalmic delivery of roflumilast
CN116867480A (zh) * 2021-02-10 2023-10-10 洛利克斯治疗有限公司 眼部递送罗氟司特的方法
US20240269320A1 (en) * 2021-06-01 2024-08-15 Eyedea Bio, Llc Extended release drug delivery system for ocular drugs and methods of use
IL311534A (en) * 2021-09-22 2024-05-01 Iolyx Therapeutics Inc Methods for treating ocular inflammatory diseases
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5011843A (en) * 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
WO2000018388A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
WO2001032165A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor
WO2002038155A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891904A (en) * 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
CN1128955A (zh) * 1993-08-10 1996-08-14 藤泽药品工业株式会社 经皮吸收制剂
ZA954599B (en) * 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
WO2000018768A1 (fr) * 1998-09-29 2000-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux sels d'un compose de pyridopyrazine et cristaux desdits sels
US20020006418A1 (en) * 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
SI1161239T1 (en) 1999-03-10 2005-06-30 Altana Pharma Ag 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
ATE269860T1 (de) * 2000-01-31 2004-07-15 Pfizer Prod Inc Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
AU2001238288A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-27 University Of Nebraska Medical Center Method and compositions for treating fibrotic diseases
AU6196201A (en) * 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) * 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
ES2354971T3 (es) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5011843A (en) * 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
WO2000018388A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
WO2001032165A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor
WO2002038155A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REID P.: "ROFLUMILAST", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 3, no. 8, August 2002 (2002-08), p. 1165-1170, XP001119630, ISSN: 0967-8298, page 1169; tables 1, 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041211B1 (hr) 2013-06-30
HUE039709T2 (hu) 2019-01-28
HRP20041211A2 (hr) 2006-04-30
ZA200408649B (en) 2007-12-27
PT2020243T (pt) 2018-11-09
TR201815573T4 (tr) 2018-11-21
EP2020243A1 (en) 2009-02-04
EP2020243B1 (en) 2018-08-15
KR20050014844A (ko) 2005-02-07
US20190029956A1 (en) 2019-01-31
NO20045656L (no) 2004-12-27
CY1110312T1 (el) 2015-01-14
EA020569B1 (ru) 2014-12-30
CN101491520B (zh) 2011-03-16
DE60334692D1 (de) 2010-12-09
JP2005529930A (ja) 2005-10-06
PT1511516E (pt) 2009-02-20
SI2020243T1 (sl) 2018-11-30
KR101307093B1 (ko) 2013-09-11
NZ536920A (en) 2007-04-27
US20080280958A1 (en) 2008-11-13
RS101404A (en) 2007-02-05
JP5683538B2 (ja) 2015-03-11
US20110313005A1 (en) 2011-12-22
CN1655823B (zh) 2010-05-26
PL372095A1 (en) 2005-07-11
IL164935A0 (en) 2005-12-18
AU2003240719B2 (en) 2009-12-10
PT1511481E (pt) 2011-01-14
MA27813A1 (fr) 2006-04-03
ATE417628T1 (de) 2009-01-15
RS51104B (sr) 2010-10-31
WO2003099278A1 (en) 2003-12-04
IL165065A (en) 2010-11-30
AU2003240719A1 (en) 2003-12-12
JP2005529928A (ja) 2005-10-06
LT2020243T (lt) 2018-11-12
UA81910C2 (ru) 2008-02-25
US20060084684A1 (en) 2006-04-20
HK1079437A1 (en) 2006-04-07
CN1655823A (zh) 2005-08-17
IL164935A (en) 2010-12-30
EA200401517A1 (ru) 2005-06-30
NZ553731A (en) 2007-07-27
SI1511516T1 (sl) 2009-06-30
JP2012229245A (ja) 2012-11-22
CA2486910A1 (en) 2003-12-04
IS2639B (is) 2010-06-15
US20060084685A1 (en) 2006-04-20
DK1511481T3 (da) 2011-01-24
NO334916B1 (no) 2014-07-14
DK1511516T3 (da) 2009-04-06
IL165065A0 (en) 2005-12-18
WO2003099334A1 (en) 2003-12-04
CN1655782A (zh) 2005-08-17
UA88523C2 (ru) 2009-10-26
BR0311337A (pt) 2005-03-15
US20140303215A1 (en) 2014-10-09
EP1511481B1 (en) 2010-10-27
PL211870B1 (pl) 2012-07-31
CA2486917A1 (en) 2003-12-04
MXPA04011612A (es) 2005-03-07
EP1511516A1 (en) 2005-03-09
ZA200409584B (en) 2006-05-31
EA200702588A1 (ru) 2008-08-29
AU2003232828B2 (en) 2010-06-24
IS7612A (is) 2004-12-23
EP1511516B1 (en) 2008-12-17
JP5652983B2 (ja) 2015-01-14
PL372082A1 (en) 2005-07-11
CA2486917C (en) 2011-11-22
CN101491520A (zh) 2009-07-29
PL397021A1 (pl) 2012-03-26
ES2319517T3 (es) 2009-05-08
ME00565A (en) 2011-12-20
MXPA04011528A (es) 2005-02-14
ES2693094T3 (es) 2018-12-07
NZ537308A (en) 2009-09-25
KR20110122230A (ko) 2011-11-09
US20210116207A1 (en) 2021-04-22
DK2020243T3 (en) 2018-11-19
AU2003232828A1 (en) 2003-12-12
ATE485821T1 (de) 2010-11-15
CY1121133T1 (el) 2019-12-11
EP1511481A1 (en) 2005-03-09
DE60325354D1 (de) 2009-01-29
ES2354971T3 (es) 2011-03-21
NO20045506L (no) 2004-12-16
CA2486910C (en) 2011-11-29
BR0311339A (pt) 2005-03-22
PL212134B1 (pl) 2012-08-31
IL209657A0 (en) 2011-02-28
NO334882B1 (no) 2014-06-30
CN100490804C (zh) 2009-05-27
HK1079445A1 (en) 2006-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010416B1 (ru) Фармацевтический препарат для местного применения на основе рофлумиласта и полиэтиленгликоля
JP5135441B2 (ja) タクロリムス外用剤
EP3853204A1 (en) Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions
EP1249231A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung
JP3193028B2 (ja) ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤
WO2006062069A1 (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする掻痒治療剤
JP4313003B2 (ja) 血液透析による皮膚疾患及び痒みの治療用外用剤
JPH07330582A (ja) 直腸投与用組成物
JPH03258715A (ja) 消炎鎮痛外用剤
MXPA00006079A (en) Topical carbamazepine formulations and methods of use
JP2001163781A (ja) 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU