KR101307093B1

KR101307093B1 - 국소 도포가능한 약학 제제

Info

Publication number: KR101307093B1
Application number: KR1020117025130A
Authority: KR
Inventors: 크리스티나 볼레; 루돌프 린더
Original assignee: 다케다 게엠베하
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2013-09-11
Also published as: HK1079437A1; ES2354971T3; RS101404A; CN1655782A; NZ537308A; HK1079445A1; EP1511516A1; CN100490804C; JP5683538B2; CN1655823A; EP1511481B1; PT1511516E; US20080280958A1; MXPA04011612A; HUE039709T2; MXPA04011528A; DK1511516T3; US20060084685A1; NO20045506L; SI2020243T1

Abstract

본 발명은 약간의 용해성을 지닌 PDE 4 억제제를 투여하기 위한 국소용 약학 제제에 관하여 기술한 것이다. 본 발명은 놀랍게도 이러한 제형을 사용하는 경우 우수한 전신성 생체이용효율을 갖는 것으로 관찰되어 있다.

Description

국소 도포가능한 약학 제제{TOPICALLY APPLICABLE PHARMACEUTICAL PREPARATION}

기술 분야

본 발명은 약학 기술 분야에 관한 것이며, 활성 성분으로서 약한 용해성 PDE 4 억제제를 포함하는 국소 도포가능한 약학 제제를 기술한 것이다. 또한, 본 발명은 국소 도포가능한 약학 제제에 관한 것이고, 피부, 눈 및 기도의 질환을 치료하기 위한 그 용도에 관한 것이다.

선행 기술

고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(구체적으로 유형 4인 것)는 현재 염증성 질환, 특히 기도의 질환, 예컨대 천식 또는 기도 폐쇄증(예, COPD = 만성 패쇄성 폐질환 등)을 치료하기 위한 활성 성분의 신세대로서 특별히 중요하다. 다수의 PDE 4 억제제는 현재 활성 성분 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드(INN:로플루밀라스트(roflumilast)를 포함하는 경구 투여용 제형(dosage form)를 비롯한 진보된 임상 시험(advanced clinical testing)을 진행 중에 있다. 벤즈아미드 구조를 지닌 이러한 화합물 및 다른 화합물, 그리고 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제로서의 이들 화합물의 용도가 WO 95/01338에 기술되어 있다. 또한, 이들 활성 성분은 피부의 특정 질환(예, 피부병 등)을 치료하기 위한 것으로 WO 95/01338에 제시되어 있다. WO 00/53182에는 다발성 경색증의 치료하기 위한 로플루밀라스트 또는 이것의 N-옥사이드의 용도가 제시되어 있다.

피부 질환을 치료하기 위해서는 국소 도포에 적합한 약학 제제 내에 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 당업자가 인지하고 있는 바와 같이, 국소 도포용 제형을 제공하는 것은 극도로 어려운 것으로 입증될 수 있거나, 또는 매우 낮은 용해도를 갖는 활성 성분을 투여는 것을 목적으로 하는 경우 불가능할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 수용해도는 WO 95/01338에 기술되어 있는 PDE 4 억제제 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드(INN:로플루밀라스트)의 경우 21℃에서 단지 0.53 mg/l인 것으로 밝혀졌다.

발명의 설명

현재 밝혀진 바에 의하면, 놀랍게도 약한 용해성 PDE 억제제 로플루밀라스트를 포함하는 국소 도포가능한 약학 제제는 국부적 피부 도포시 피부병의 치료에 매우 유용한 효과를 나타낸다. 또한, 전적으로 놀랍게도, 상기 제제는 국부적 효과 이외에도, 경구 제형의 것과 필적할 만한 매우 우수한 전신적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명의 제1 양태는 국소적으로 투여될 수 있고, 활성 약학 성분을 국소 투여에 적합한 하나 이상의 약학적 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약학 제제이며, 상기 활성 성분은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 및 이것의 염이다.

로플루밀라스트는 하기 화학식(I)의 화합물에 대한 INN이다.

화학식 I

상기 식 중에서,

R1은 디플루오로메톡시이고,

R2는 시클로프로필메톡시이며,

R3은 3,5-디클로로피리드-4-일이다.

이 화합물은 화학명 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드(INN:로플루밀라스트)을 갖는다. 로플루밀라스트의 N-옥사이드는 화학명 3-시클로-프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일-1-옥사이드)벤즈아미드를 갖는다.

이러한 화학식 I의 화합물, 그것의 염, N-옥사이드, 이것의 염 및 이들 화합물의 포스포디에스테라제(PDE) 4 억제제로서의 용도는 국제 특허 출원 WO 95/01338에 기술되어 있다.

치환도에 따라 화학식 I의 화합물에 적합한 염은 모든 산 첨가 염이지만, 특히 모든 염기와의 염이다. 구체적으로 언급할 만한 것으로는 약학 기술에서 일반적으로 사용되는 무기 및 유기 산과 무기 및 유기 염기의 약리학적으로 허용 가능한 염이 있다. 예를 들어, 공업적인 규모로 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법의 초기 생성물일 수 있는 약리학적으로 허용 불가능한 염은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다. 한편으로는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 설포살리실실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산(embonic acid), 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산(3-hydroxy-2-naphtoic acid)과 같은 산에 의한 수용해성 또는 불수용해성 산 부가염이 적합한 염이고, 이들 산은 산이 1염기성 또는 다염기성인지의 여부에 따라 그리고 필요한 염이 어떠한 것인지의 여부에 따라 동몰량의 비율 또는 상이한 몰량의 비율로 염을 제조하는 데 사용된다.

또다른 한편으로는 또한 염기에 의한 염이 특히 적합하다. 언급할 수 있는 염기성 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민(meglumine) 또는 구아니디늄 염이 있으며, 일단 마찬가지로 이들 염기는 동몰량의 비율 또는 상이한 몰량의 비율로 염을 제조하는 데 사용된다.

본 발명의 약학 제제에서 활성 약학 성분의 비율(최종 약학 제제의 중량을 기준으로 한 중량%: w/w)은 보통 0.001 중량% 내지 50 중량%이다. 활성 약학 성분의 비율은 1 중량% 이하인 것이 바람직하다.

국소 투여에 적합한 약학적 담체 및/또는 부형제는 본 발명에 따르면 피부 투여용 약학 제제(= 피부질환 치료제)와 관련하여 해당 기술 분야의 당업자에 공지된 통상적인 담체 및/또는 부형제인 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 예로는 더스팅 파우더, 에멀션, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 그리지(greesy) 연고, 크림, 페이스트, 겔, 폼 또는 용액을 생성시키는 데 적합하고, 경피 치료 시스템(TTS: transdermal therapeutic system)에 적합한 담체 및/또는 부형제가 있다.

본 발명의 국소용 약학 제제는 해당 기술 분야의 당업자에게 숙지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

통상적인 피부질환 치료제(dermatologicals) 및 이것의 제조, 그리고 개별 약학 제제에 바람직한 담체 및/또는 부형제가, 예를 들면 문헌("Pharmazeutische Technologie"(Sucker, Fuchs, Speiser, George Thieme Verlag, 1978, p. 629)에 기술되어 있다.

본 발명의 제1 실시양태에서, 본 발명의 국소용 약학 제제는 반고체상 제형이다. 언급할 수 있는 예로는 특히 연고(용액 연고, 현탁액 연고), 크림, 겔 또는 페이스트가 있다.

수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션은 일반적으로 크림이라고 칭한다. 유상에 주로 사용되는 것은 지방 알콜, 예를 들면 라우릴 알콜, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜, 지방 산, 예를 들면 팔미트산 또는 스테아르산, 액상 또는 고체상 파라핀 또는 오조케라이트(ozokerite), 액상 내지 고체상 왁스, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 천연 지방 또는 일부 합성 지방, 예를 들면 코코넛 지방산 트리글리세라이드, 경화유, 예를 들면 수소화된 피넛 또는 캐스타 오일, 또는 글리세롤의 지방산 부분 에스테르, 예를 들면 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트가 있다. 적합한 유화제로는 계면활성제, 예를 들어 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리알콜 또는 이것의 산화에틸렌 부가물의 지방산 에스테르, 예컨대 폴리글리세롤 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tween(등록상표): ICI), 소르비탄 지방산 에스테르(Span(등록상표): ICI), 예컨대 소르비탄 올레이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트 등, 이소스테아레이트, 스테롤, 또는 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 또는 지방산 에스테르, 또는 예를 들어 음이온성 계면활성제, 예를 들면 지방 알콜 설포네이트의 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트 또는 나트륨 스테아릴 설페이트가 있으며, 이들은 상기 지방 알콜, 예를 들면 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜의 존재 하에서 일반적으로 사용된다. 그 중에서도 특히 크림 건조를 방지하는 제제, 예를 들면 폴리알콜, 예컨대 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 수상에 첨가하거나, 또는 보존제, 향료 등을 수상에 첨가하는 가능하다.

연고는 무수 상태일 수 있고, 기제로서 국소 용도에 적합하고 체온 상태에서 액체인 파라핀, 특히 저점도 파라핀을 함유하거나, 또는 상기 천연 지방 또는 부분 합성 지방, 예를 들면 코코넛 지방산 트리글리세라이드, 경화유, 예를 들면 수소화된 피넛 또는 캐스타 오일, 글리세롤의 지방산 부분 에스테르, 예를 들면 글리세롤 모노스테아레이트 및 디스테아레이트, 실리콘, 예를 들면 폴리메틸실록산, 예컨대 헥사메틸디실록산 또는 옥타메틸트리실록산을 함유할 수 있으며, 예를 들어 수성 크림과 관련되어 있고 수분 흡수 용량을 증가시키는 지방 알콜, 그리고 스테롤, 울 왁스, 다른 유화제 및/또는 기타 첨가제를 함유할 수 있다.

팽윤성 겔 형성 물질로 이루어져 있는 겔의 경우, 수성 겔, 비수성 겔 및 저 수분량 함유 겔 사이에는 뚜려한 차이점이 있다. 주로 적합한 것으로는 무기 또는 유기 거대분자를 주성분으로 하는 투명한 하이드로겔이다. 겔 형성 특성을 지닌 거대분자 무기 성분으로는 주로 수성 실리케이트 또는 수분 흡수 실리케이트, 예를 들면 알루미늄 실리케이트, 예컨대 벤토나이트, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 예컨대 비검(Veegum)(등록상표)(Vanderbilt Exp. Corp.), 또는 콜로이드성 실리카, 예컨대 에어로실(Aerosil)(등록상표)(Degussa)이 있다. 사용된 거대분자 유기 물질의 예로는 천연, 반합성 또는 합성 중합체가 있다. 천연 및 반합성 중합체는, 예를 들면 상이한 탄수화물 단위를 지닌 폴리사카라이드, 예컨대 셀룰로즈, 전분, 트라가칸트(tragacanth), 아라비아 검, 한천-한천, 겔라틴, 알긴산 및 이것의 염(예, 알긴산나트륨 또는 이것의 유도체), 저급 알킬셀룰로즈(예, 메틸셀룰로즈 또는 에틸셀룰로즈), 또는 카르복시 또는 히드록시 저급 알킬셀룰로즈(예, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 히드록메틸셀룰로즈)로부터 유도된다. 합성 겔 형성 중합체의 단위로는, 예를 들면 불포화 치환된 지방족 화합물, 예컨대 비닐 알콜, 비닐피롤리돈, 아크릴산 또는 메타크릴산이 있다. 그러한 중합체로서 언급할 수 있는 예로는 폴리비닐 알콜 유도체, 예컨대 폴리비올(Polyviol)(등록상표)(Wacker), 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 콜리돈(Kollidon)(등록상표)(BASF) 또는 폴리플라스돈(Polyplasdon)(등록상표)(General Aniline), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대 로하지트 S(Rohagit S)(등록상표)(Rohm und Hass)가 있다. 보존제 또는 향료와 같은 기타 첨가제를 겔에 첨가할 수 있다.

페이스트는 앞에서 언급한 구성성분 및 분비물 흡수 더스팅 파우더 구성성분, 예를 들면 금속 산화물, 예컨대 티탄 산화물 또는 아연 산화물을 함유하고, 또한 탈크 및/또는 알루미늄 실리케이트를 함유하는 크림 또는 연고이며, 상기 더스팅 파우더 구성성분은 수분 또는 분비물을 흡수하는 역할을 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 국소용 약학 제제는 반고체상 약학 제제이며, 여기서 부형제 중 하나는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜 400이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 국소용 약학 제제는 경피 치료 시스템(TTS), 예를 들면 문헌(Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wilssenschaftliche Verlagsgeselleschaft mbH Stuttqart 1997, pages 81 et sec)에 기술되어 있다. TTS는 피부로의 의약 물질의 제한된 공급, TTS 내의 의약 물질의 전체 투여량, 전체 면적 또는 의약 물질의 방출이 가능한 한 상이한 면적, 의약 물질이 침투 가능한 커버 시이트(백킹 층), 의약 물질 저장소(reservoir), 피부로의 의약 물질의 공급을 제어하는 제어 부재, (감압성) 접착제 층 및 탈착가능한 보호층을 특징으로 한다. 경우에 따라서는 하나 이상의 기능, 예를 들면 저장소 기능, 제어 기능 및 적합한 접착제 매트릭스에 의한 접착제 기능이 하나의 요소와 동일 요소에 의해 수행될 수 있다. 약학 기술의 관점에서 보면, TTS는 제어 기능이 달성되는 방식, 즉 TTS가 피부로의 의약 물질의 공급을 어떻게 제어하는 지에 관한 방법에 따라 카테고리 분류된다. 본 명세서에서 언급되는 예로는 막 투과 제어 방출(막 조절 약물 전달)을 구비한 TTS, 매트릭스 확산 제어 방출을 구비한 TTS, 및 미세 저장소(microresevoir) 용액 제어 방출을 구비한 TTS가 있다.

막 투과 제어 방출을 구비한 TTS는 저장소에서 피부로의 의약 물질의 투과를 제어하는 PVA-VA 공중합체(Chronomer(등록상표))로 이루어진 중합체 막을 특징으로 한다. 의약 물질은 처음에 저장소 내에서 고형 입자의 형태로서 존재하거나, 또는 분산액 또는 용액으로서 존재한다. 중합체 막은 다양한 방식(압출, 캡슐화, 마이크로캡슐화)으로 저장소에 부착될 수 있다. 매트릭스 확산 제어 방출을 구비한 TTS는 비교적으로 보다 단순한 구조를 보유한다. 이 TTS는 별도의 제어 부재를 함유하지 않는다. 의약 물질의 방출은 친지질성 또는 친수성 중합체 매트릭스 및/또는 접착제 층에 의해 제어된다. 겔 형태의 매트릭스를 지닌 TTS와 고형 중합체 라미네이트를 지닌 TTS 사이를 매트릭스의 특성에 따라 구별할 수 있다. 의약 물질 저장소는 매트릭스(모놀리식 시스템) 중에 용해된 의약 물질 또는 고형 의약 물질 입자의 균질한 분산액에 의해 형성된다 . 매트릭스 TTS는 의약 물질 입자를 점성 액체 또는 반고체 중합체와 실온에서 혼합하고, 이어서 중합체 사슬을 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 고온에서 의약 물질을 연화된 중합체와 혼합하거나, 또는 (유기 용매 중에 용해된) 2가지 성분을 함께 혼합한 후, 용매를 진공 하에 제거(용매 증발)하는 것도 가능하다. 형상화 공정은 적합한 모울드 내에 부어 넣고, 특수한 다비아스(나이프)를 사용하여 전연시키거나 또는 압출시킴으로써 가능하다. 미세 저장소 용액 제어 방출(microsealed drug delivery, MDD principle)을 구비한 TTS의 경우, 크기가 10-20 ㎛인 활성 성분을 함유하는 다수의 미세 구획(microcompartment)은 저장소 및 전달 제어 부재를 모두 나타내는 매트릭스 중에 매립된다. 매트릭스 때문에, 이러한 TTS는 실제적으로 매트릭스 시스템에 국한된다. 제조하기 위해서는 처음에 의약 물질을 투과 촉진제로서 작용하는 물 및 40% 폴리에틸렌 글리콜 400과 함께 이소프로필 팔미테이트 중에 분산시킨다. 형성된 분산액은 동시에 촉매 중합을 수행하는 점성 실리콘 탄성중합체 내로 특수 고에너지 분산 기법을 이용하여 혼입시킨다. 의약 물질 함유 매트릭스는 이미 설명한 방식으로 담체와 배합하기 전에 용융 또는 압출 기법으로 특수하게 형상화시킬 수 있다. 의약 물질의 생리화학적 특성 및 의도한 유리화(liberation)에 따라 좌우되긴 하지만, 그 메카니즘 및 유리화 속도를 변형시키기 위해서 매트릭스를 생체적합성 중합체의 층으로 도포하는 것도 가능하다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 국소용 약학 제제는 눈(안과학)에 사용하기 위한 제형이다. 이와 관련하여 언급할 수 있는 예로는 안과 용액(eyebath) 또는 안과용 로션, 안과용 인서트, 안과용 연고, 안과용 스프레이, 안과용 점안제, 안내(intraocular) 주입용 제제 및 눈꺼플용 연고가 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 안과용 연고 또는 점안제이다. 점안제는 본 발명에 따르면 활성 성분의 수성 또는 유성 현탁액을 포함하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 활성 성분의 입자 크기는 10 ㎛ 미만이 90%인 것이 바람직하다.

수성 현탁액의 경우에는 보존제(예, 클로로크레졸, 페닐수은 화합물, 페닐에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 개별 성분들의 혼합물) 이외에도 예를 들면 치환된 셀룰로즈(예, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁 안정화제를 사용하고, 필요한 경우, 등장성을 조절하기 위해서 염화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 유성 점안제의 경우에는 캐스타 오일, 피넛 오일 또는 중간 사슬 길이의 트리글리세라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 안과용 연고의 경우에는 다음과 같은 특성들, 즉 살균성 또는 극히 낮은 미생물 함량, 비자극성, 우수한 활성, 연고 내에서 활성 성분 및 그 용액의 우수한 분배, 순응성(suppleness), 안구 위로 미세한 필름으로서 급속한 분산, 눈에 대한 우수한 접착성, 우수한 안정성 및 낮은 시야 손상을 보유하는 연고 기제를 사용하는 것이 가능하다. 그러므로, 탄화수소 및 콜레스테롤 함유 기제는 본 발명에 따르면 안과용 연고에 사용할 수 있다. 석유의 경우, 액상 파라핀이 점성(consistency) 이유 때문에 사용되는 것이 바람직하다. 우수한 전연성을 달성하기 위해서, 본 발명에 따르면, 제한된 점도(viscosity)를 지닌 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 32℃에서 점도는 1000 mPa.s 이하인 것이 바람직하고, 항복점(yield point)은 300 mPa인 것이 바람직하다. 현탁액 연고의 경우, 본 발명에 따르면, 활성 성분 입자의 90%는 10 ㎛ 이하인 것이 바람지하고, 90 ㎛ 이상의 입자가 전혀 발생하지 않아야 한다. w/o 에멀션 연고의 경우, 본 발명에 따르면, 벤즈알콕늄 클로라이드, 티오머살(thiomersal) 또는 페닐에틸 알콜과 같은 보존제를 첨가하는 것이 바람직하다.

실시예

본 발명의 제형의 제조

실시예 1

하기 성분을 함유하는 550 g 제제

폴리에틸렌 글리콜 400 440.00 g

카보폴 934(등록상표) 8.25 g

로플루밀라스트 1.375 g

수산화나트륨 용액 정량

정제수 잔량

총 550.00 g

제조는 약 60-70℃에서 소정량의 폴리에틸렌 글리콜 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 실시하였다. 정제수 약 90 g을 첨가하여 균질하게 혼합하고, 카보폴 934를 넣고 고전단 교반기를 사용하여 균질하게 분산시켰다. 천천히 교반하면서, 수산화나트륨 용액을 pH 6.5-7.5가 도달할 때까지 첨가하였다. 최종 중량에 이를 때가지 잔류 정제수를 넣고 균질하게 교반하였다.

실시예 2

하기 성분을 함유하는 550 g 제제

로플루밀라스트 1.65 g

폴리에틸렌 글리콜 400 440.00 g

폴리에틸렌 글리콜 4000 잔량

총 550.00 g

제조는 2가지 폴리에틸렌 글리콜을 70℃로 처리하여 투명한 용융물을 생성시킴으로써 실시하였다. 마찬가지로 활성 성분을 첨가하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이 제제를 서서히 교반하면서 실온으로 냉각시켰다.

실시예 3

하기 성분을 함유하는 550 g 제제

로플루밀라스트 1.10 g

테고 케어(Tego Care) 150(등록상표)(Th. Goldschmidt) 27.50 g

중성 오일(Miglyol 812(등록상표)) 137.50 g

폴리에틸렌 글리콜 400 275.00 g

세토스테아릴 알콜 11.00 g

정제수 잔량

총 550 g

제조는 약 70℃에서 중성 오일, 세토스테아릴 알콜 및 테고 케어 150의 투명한 용액을 제조함으로써 실시하였다. 로플루밀라스트가 용해되어 있는 폴리에틸렌 글리콜을 마찬가지로 고전단 교반기를 사용하여 교반하였다. 70℃로 가열한 물을 액체 상에 첨가하였다. 투렉스(Turrax)를 사용하여 균질화시켰다. 이어서, 제제를 (실온으로) 냉각될 때까지 교반하였다.

실시예 4

하기 성분을 함유하는 100 g 제제

로플루밀라스트 0.25 g

중성 오일(Miglyol 812(등록상표)) 16.00 g

글리세롤 모노스테아레이트 8.00 g

크레모포(Cremophor) A6(등록상표)(BASF) 62.50 g

정제수 잔량

총 100.00 g

제조는 (물을 제외하고는) 모든 성분을 약 70-80℃로 가열하여 투명한 용액을 생성시킴으로써 실시하였다. 이어서, 물을 교반하면서 첨가하고, 이러한 방식으로 생성된 제제를 교반하면서 실온으로 냉각시켰다.

실시예 5

하기 성분을 함유하는 100 g 제제

로플루밀라스트 0.25 g

액상 파라핀 15.00 g

울 왁스 5.00 g

백색 바셀린 잔량

총 100 g

제조는 약 80℃에서 액상 파라핀, 울 왁스 및 백색 바셀린의 투명한 용융물을 제조함으로써 실시하였다. 미분쇄된 활성 성분을 첨가하고, 그 제제를 제제가 실온으로 냉각될 때까지 교반하였다.

실시예 6

하기 성분을 함유하는 100 g 제제

로플루밀라스트 0.10 g

액상 파라핀 10.00 g

울 왁스 5.00 g

백색 바셀린 잔량

총 100 g

제조는 실시예 5와 유사하게 실시하였다.

실시예 7

하기 성분을 함유하는 100 g 제제

로플루밀스트 0.10 g

중성 오일(Miglyol 812(등록상표)) 16.00 g

글리세롤 모노스테아레이트 8.00 g

크레모포 A6(등록상표)(BASF) 2.00 g

폴리에틸렌 글리콜 400 62.50 g

정제수 잔량

총 100.00 g

제조는 실시예 4와 유사하게 실시하였다.

실시예 8

하기 성분을 함유하는 100 g 제제

로플루밀스트 0.10 g

중성 오일(Miglyol 812(등록상표)) 16.00 g

글리세롤 모노스테아레이트 8.00 g

크레모포 A6(등록상표)(BASF) 4.00 g

폴리에틸렌 글리콜 400 62.50 g

정제수 잔량

총 100.00 g

제조는 실시예 4와 유사하게 실시하였다.

실시예 9

안과용 연고의 조성물(1000 g의 정량)

로플루밀라스트 1 g

세틸 알콜 4 g

고점도 파라핀 200 g

백색 바셀린 795 g

제조: 세틸 알콜, 고점도 파라핀 및 백색 바셀린의 투명한 용융물을 약 70℃에서 제조하였다. 미분쇄된 로플루밀라스트(입자의 90% 이상이 10 ㎛ 미만임)를 넣어 교반하고, 울트라-투렉스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질한 분산액을 제조하였다. 현탁액을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 이를 사용하여 적합한 튜브에 채워 넣었다.

실시예 10

에멀션 형태의 점안제 용액의 조성물(1000 ml의 정량)

로플루밀라스트 1.50 g

중간 사슬 길이 트리글리세라이드 100.0 g

레시틴 12.0 g

글리세롤 25.0 g

티오머살 0.1 g

정제수 잔량

총 1000 ml

제조: 30-40℃에서 중간 사슬 길이 트리글리세라이드 및 글리세롤 중에 먼저 로플루밀라스트, 이어서 레시틴을 용해시켰다. 강력하게 교반하면서, 정제수를 첨가한 후, 분산상의 액적 크기가 500 nm 이하가 될 때까지 균질화시켰다. 티오머살을 교반하여 용해시켰다. 에멀션을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고 적합한 용기 내에 분배하였다.

실시예 11

코 연고의 조성물(1000 g의 정량)

로플루밀라스트 1 g

세틸 알콜 4 g

울 왁스 50 g

고점도 파라핀 200 g

백색 바셀린 745 g

제조: 세틸 알콜, 고점도 파라핀, 울 왁스 및 백색 바셀린의 투명한 용융물을 약 70℃에서 제조하였다. 미분쇄된 로플루밀라스트(입자의 90%가 10 ㎛ 이하임)를 넣어 교반하고, 울트라-투렉스를 사용하여 균질한 분산액을 제조하였다. 현탁액을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 이것을 사용하여 적합한 튜브에 채워 넣었다.

국소용 약학 제제의 약동학의 연구

경구 형태와 본 발명의 국소용 약학 제제의 약동학 파라미터의 비교

실시예 A

[¹⁴C]로플루밀라스트를 함유하는 실시예 7에 상응하는 제제 및 실시예 8에 상응하는 제제를 래트(5 마리 수컷 위스타 래트) 피부의 무모 처리된 영역 4 cm² 크기에 도포하였다. 방사능 농도를 1 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간 후에 혈장에서, 그리고 0 시간 내지 24 시간 내에 뇨 중에서 측정하였다(n = 5). 투여량은 1.7 mg/kg이었다.

결과:

실시예 7의 제제: Cmax: 0.214 mg euiv./l, AUC(0-24h): 4.13(mg equiv./l×h)

실시예 8의 제제: Cmax: 0.214 mg euiv./l, AUC(0-24h): 3.99(mg equiv./l×h)

1 mg/kg으로 표준화된 결과는 다음과 같았다.

실시예 7의 제제: Cmax: 0.126, AUC: 2.43

실시예 8의 제제: Cmax: 0.126, AUC: 2.35

1 mg/kg을 경구 투여한 후 속도론 파라미터와 비교:

Cmax: 0.225 mg euiv./l, AUC(0-24h): 3.10(mg equiv./l×h)

AUS(실시예 7의 제제) 대 AUC(경구)의 비율은 78%이었고, AUC(실시예 8의 제제) 대 AUC(경구)의 비율은 76%이었다.

뇨에 의한 분비와 비교에 따른 결과:

실시예 7의 제제: 투여량의 19.4%

실시예 8의 지제: 투여량의 18.0%

경구 투여: 투여량의 18.4%

결론:

래트에 1.7 mg/kg [¹⁴C]로플루밀라스트를 경피 투여한 후, 총 방사능은 사용된 제제에 관계 없이 피부를 통해 우수 하게 이동하여 4 시간 후 0.214 mg equiv./l의 최대 혈장 수준에 도달하였다. 총 방사능을 기초로 하여, 피부 투여 후 AUC 및 뇨에 의한 분비는 경구 투여 후의 것들과 다르게 무시할 정도로 미미하였다.

실시예 B

[¹⁴C]로플루밀라스트를 함유하는 실시예 5에 상응하는 제제를 래트(수컷 위스타 래트) 피부의 무모 처리된 영역 4 cm² 크기에 도포하였다. 방사능 농도를 1 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간 후에 혈장에서, 그리고 0 시간 내지 24 시간 내에 뇨 중에서 측정하였다(n = 5). 투여량은 1.77 mg/kg이었다.

실시예 5의 제제: Cmax: 0.331 mg euiv./l, AUC(0-24h): 4.99(mg equiv./l×h)

1 mg/kg으로 표준화된 결과는 다음과 같았다.

실시예 5의 제제: Cmax: 0.187, AUC: 2.82

1 mg/kg을 경구 투여한 후 속도론 파라미터와 비교:

Cmax: 0.225 mg euiv./l, AUC(0-24h): 3.10(mg equiv./l×h)

뇨에 의한 분비와 비교에 따른 결과:

실시예 5의 제제: 투여량의 22.0%

경구 투여: 투여량의 18.4%

결론:

이들 데이터는 로플루밀라스트가 실시예 7 또는 실시예 8에 상응하는 제제의 형태로부터 흡수되는 것보다 훨씬 더 약간 더 우수하게 실시예 5의 제제로부터 흡수되었다는 것을 보여준다. 투여 후 24 시간 내에 뇨에 의한 분비는 22%이었는데, 이것도 또한 실시예 7 또는 실시예 8에 상응하는 제제를 피부 투여한 후 뇨에 의한 분비의 영역 내에 속한 것이다. 경구 투여와 비교에 따르면, 국소용 제제의 조성에 상관 없이 유사한 Cmax 및 AUC와 뇨에 의한 유사한 분비가 달성되었다.

산업상 이용 가능성

본 발명의 제형은 PDE 4 억제제의 사용을 통해 치료가능하거나 또는 예방가능한 것으로 간주되는 모든 질환을 치료 및 예방하는 데 사용할 수 있다. 선택적인 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(특히 유형 4의 것)는 한편으로는 (확장 효과에 기인할 뿐만 아니라 호흡율 및 호흡 동인(respiratory drive)을 증가시키는 효과에 기인하여 기도 폐쇄증을 치료하기 위한) 그리고 혈관확장 효과에 기인하여 발기 부전을 제거하기 위한 기관지 치료제로서 적합하고, 하지만 또다른 한편으로는 질병, 특히 염증성 질병의 치료, 예를 들면 기도 질병의 치료(천식 예방), 피부 질병의 치료, 중추신경계 질병의 치료, 장 질병의 치료, 눈 질병의 치료 및 관절 질병의 치료에 특히 적합하며, 조절물질, 예컨대 히스타민, PAF(혈소판 활성화 인자), 아라키돈산 유도체, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글란딘, 사이토킨, 인터류킨, 케모킨, 알파-, 베타- 및 감마- 인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 자유 라디칼 및 프로테아제에 의해 촉진된다. 그러므로, 본 발명의 약학 제제는 예를 들어 다음과 같은 질환, 즉 다양한 병인론에 의한 급성 및 만성 (특히 염증 및 알러지원 유도된) 기도 질병(기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, COPD); 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병), 예를 들면 건선(심상성(vulgaris)), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛화성, 생식기-항문 영역 내의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 확장 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 및 주사비 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질병 등; TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 근거한 질병, 예를 들면 관절염 유형의 질병(류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 기타 관절 상태), 면역계의 질병(AIDS, 다발성 경화증), 쇼크 유형[패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 네가티브 쇼크, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡곤란증후군)], 및 위장 영역 내의 일반화된 염증(클론병 및 궤양성 대장염); 상부 기도의 영역(인두, 코) 및 인접 영역(부비강, 눈) 내의 알러지성 및/또는 만성 비정상 면역학적 반응에 기초한 질병, 예를 들면 알러지성 비염/부비강염, 만성 비염/부비강염, 알러지성 결막염, 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이에 의해 야가된 결막염, 인공수정체 삽입 수술(intraocular lens implantation) 후 염증, 시신경의 염증(시신경염), 각막염, 건조안증후군(건성 각막염), 포도막염, 녹내장, 망막 부종, 색소성 망막염, 당뇨병성 망막증, 및 코 폴립(polyp) 등; PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질병, 예를 들면 심장 장애 등, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 효과에 기인하여 치료될 수 있는 질병, 예를 들면 발기 부전 또는 신장 담석과 관련된 신장 및 뇨관의 산통 등; 또는 기타 CNS 질병, 예를 들면 우울증 또는 동맥경화증 치매 등을 치료 및 예방하기 위해서 인의학 및 수의학에 사용할 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 피부 질병, 예를 들면 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병), 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛화상, 생식기-항문 영역 내의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 확증 농피증, 내인성 및 외성 여드름, 주사비 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질병 등의 치료에 특히 적합하다. 언급할 수 있는 것으로는 건선 및 아토피성 습진의 치료에서 본 발명의 약학 제제를 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 PDE 4 억제제의 도포에 의해 치료가능하거나 또는 예방할 수 있는 것으로 간주되는 피부 질병의 치료에 피부 투여하기 위한 국소용 약학 제제를 제조하는 데 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이것의 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여 언급할 수 있는 질환으로는 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병), 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛화상, 생식기-항문 영역 내의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 확증 농피증, 내인성 및 외성 여드름, 주사비 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질병 등인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기 언급한 질환 중 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화합물 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이것의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 치료적 유효량 및 약리학적 적합량의 활성 약학 성분을, 본 발명의 국소용 약학 제제로 투여함으로써, 그러한 질병에 걸린 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다. 상기 질환은 피부 질병, 예를 들면 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병), 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛화상, 생식기-항문 영역 내의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 확증 농피증, 내인성 및 외성 여드름, 주사비 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질병 등인 것이 바람직하다. 상기 방법은 투여가 피부 투여에 의해, 즉 피부 또는 점막에 대한 본 발명의 국소용 약학 제제의 도포를 통해 실시되는 것을 특징으로 한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 PDE 4 억제제의 사용을 통해 치료가능하거나 또는 예방가능한 것으로 간주되는 눈 질병을 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 안 질병은 알러지성 결막염, 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이에 의해 야기된 결막염, 인공수정체 삽입 수술 후 염증성 상태, 시신경의 염증(시신경염), 각막염, 건성안증후군(건성 각막염), 포도막염, 녹내장, 망막 부종, 색소성 망막염 또는 당뇨병성 망막증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 안 질병은 알러지성 결막염, 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이에 의해 야기된 결막염, 인공수정체 삽입 수술 후 염증성 상태 또는 포도막염인 것이 바람직하다. 상기 방법은 투여가 본 발명의 제제를 눈에 도포함으로써 실시되는 것을 특징으로 한다.

놀랍게도 국소 도포시 관찰되는 우수한 전신성 이용효율은 추가적으로 본 발명의 약학 제제를 전신 치료에 적합하게 하며, 이로써 PDE 4 억제제의 도포를 통해 치료가능하거나 또는 예방가능한 것으로 간주되는 기타 질병의 치료에 적합하게 한다.

또한, 본 발명은 PDE 4 억제제의 도포를 통해 치료가능하거나 예방가능한 것으로 간주되는 질환의 전신적 치료를 위한 피부 투여용 국소 약학 제제를 제조하는 데 있어 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이것의 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여 언급할 수 있는 질환으로는 다양한 병인론에 의한 급성 및 만성 (특히 염증 및 알러지원 유도된) 기도 질병(기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, COPD) 또는 관절염 유형의 질병(류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 기타 관절염 상태)인 것이 바람직하다.

게다가, 본 발명의 약학 조성물은 상기 언급한 질환을 앓고 있고, 약학 제제를 경구 투여로 복용할 때 생기는 문제점을 갖고 있는 환자 군, 예를 들면 누워만 있는 환자, 집중적인 의학적 간호 대상인 환자, 삼키는 어려움을 갖고 있는 환자 및 어린이 등에 투여하기에 특히 적합하다.

또한, 본 발명은 상기 질환 중 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화합물 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이것의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 치료적 유효량 및 약리학적 적합량의 활성 약학 성분을, 본 발명의 국소용 약학 제제로 투여함으로써, 그러한 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다. 상기 질환은 다양한 병인론에 의한 급성 및 만성 (특히 염증 및 알러지원 유도된) 기도 질병(기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, COPD) 또는 관절염 유형의 질병(류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 기타 관절염 상태)인 것이 바람직하다. 상기 방법은 투여가 피부 투여에 의해, 즉 피부 또는 점막에 대한 본 발명의 국소용 약학 제제의 도포를 통해 실시되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 제형은 특정한 질환의 치료에 사용되는 통상적 투여량(customary dose)으로 활성 약학 성분을 포함한다. 활성 성분의 용량은 PDE 억제제에 통상적인 크기의 순서를 가지며, 1일 투여량을 1 이상의 용량 단위로 투여하는 것이 가능하다. 통상적 용량(customary dosage)은 예를 들면 WO 95/01338에 개시되어 있다. (경구) 전신 요법시 정상적인 투여량은 kg 및 1일 당 0.001 mg 내지 3 mg이다. 국소 투여용인 본 발명에 따른 바람직한 제형은 제형 단위 당 로플루밀라스트 0.005 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 로플루밀라스트 0.01 mg 내지 2.5 mg, 특히 바람직하게는 0.1 mg 내지 0.5 mg을 함유한다. 본 발명의 약학 제제의 실시예는 제형 단위 당 로플루밀라스트 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.25 mg 및 0.5 mg을 함유한다.

Claims

활성 약학 성분과 함께 국소 투여용의 하나 이상의 약학적 담체, 부형제, 또는 담체 및 부형제를 포함하는, 건선, 심상성건선, 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛화상, 생식기-항문(genitoanal) 영역내의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 확장 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사비, 또는 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질병으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 피부병의 치료를 위한 국소 도포가능한 약학 제제로서,
상기 활성 약학 성분이 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 피리딘 잔기의 N-옥사이드 또는 이것의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이고,
상기 약학 제제가 반고체상 약학 제제 또는 경피 치료 시스템의 것이며,
상기 부형제 중 하나가 체온에서 액체인 국소용 파라핀류 또는 폴리알콜류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
국소 도포가능한 약학 제제.
제1항에 있어서, 활성 약학 성분이 하기 화학식 I의 화합물인 로플루밀라스트인 것인 국소 도포가능한 약학 제제:
화학식 I

상기 식 중에서,
R1은 디플루오로메톡시이고,
R2는 시클로프로필메톡시이며,
R3은 3,5-디클로로피리드-4-일이다.
제1항에 있어서, 연고, 크림, 겔 또는 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 반고체상 제형인 국소 도포가능한 약학 제제.
제3항에 있어서, 연고가 용액 연고 또는 현탁액 연고인 것인 국소 도포가능한 약학 제제.
제1항에 있어서, 폴리알콜이 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 도포가능한 약학 제제.
제5항에 있어서, 폴리알콜이 폴리에틸렌 글리콜인 것인 국소 도포가능한 약학 제제.
제1항에 있어서, 파라핀이 저점도 파라핀인 것인 국소 도포가능한 약학 제제.
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