ES2319517T3

ES2319517T3 - Preparacion farmaceutica aplicable topicamente.

Info

Publication number: ES2319517T3
Application number: ES03755048T
Authority: ES
Inventors: Christina Bolle; Rudolf Linder
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2009-05-08
Anticipated expiration: 2023-05-27
Also published as: UA88523C2; US20190029956A1; EA200401517A1; CY1110312T1; HRP20041211A2; EA010416B1; US20140303215A1; ES2354971T3; ZA200408649B; JP2005529928A; HRP20041211B1; LT2020243T; PL372082A1; IL164935A; DK1511481T3; PL372095A1; PT1511516E; PT2020243T; MA27813A1; KR20110122230A

Abstract

Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del resto de piridina de roflumilast, y sus sales, en la fabricación de una preparación farmacéutica tópicamente aplicable para la administración dérmica para el tratamiento de una dermatosis seleccionada del grupo de psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la región genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, u otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel.

Description

Preparación farmacéutica aplicable tópicamente.

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica, y describe una preparación farmacéutica aplicable tópicamente que comprende, como ingrediente activo, roflumilast. La invención describe adicionalmente procedimientos para producir la preparación farmacéutica aplicable tópicamente. La invención se refiere particularmente al uso para el tratamiento de las dermatosis.

Técnica anterior

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) nucleotídica cíclica (en particular de tipo 4) son actualmente de particular interés como una nueva generación de ingredientes activos para el tratamiento de trastornos inflamatorios, especialmente trastornos de las vías respiratorias tales como asma, u obstrucciones de las vías respiratorias (tal como, por ejemplo, COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Actualmente un número de inhibidores de PDE 4 se encuentran en ensayos clínicos avanzados, incluyendo una forma de dosificación para la administración oral, que comprende el ingrediente activo N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast). Éste y otros compuestos que tienen una estructura benzamídica, y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) nucleotídica cíclica, se describen en el documento WO 95/01338. Estos ingredientes activos se proponen también en el documento WO 95/01338, para el tratamiento de ciertos trastornos de la piel (tales como, por ejemplo, las dermatosis). El documento WO 00/53182 propone el uso de roflumilast o su N-óxido para el tratamiento de esclerosis múltiple.

Para tratar trastornos de la piel, es deseable proporcionar el ingrediente farmacéutico activo en una preparación farmacéutica adecuada para la aplicación tópica. Sin embargo, como la persona experta sabe, la provisión de formas de dosificación para la aplicación tópica puede ser extremadamente difícil o imposible si la intención es administrar un ingrediente activo que tiene una solubilidad muy baja. De este modo, por ejemplo, la solubilidad en agua encontrada para el inhibidor de PDE 4 N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast), que se describe en el documento WO 95/01338, es sólo 0,53 mg/l a 21ºC.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que las preparaciones farmacéuticas aplicables tópicamente, que comprenden el inhibidor de PDE 4 ligeramente soluble roflumilast, muestran un efecto muy bueno en el tratamiento de las dermatosis en la aplicación dérmica local. También se encuentra, completamente sorprendente, además del efecto local, un efecto sistémico excelente, que es comparable con el de una forma de dosificación oral.

La invención describe, en un primer aspecto, una preparación farmacéutica que se puede administrar tópicamente y que comprende un ingrediente farmacéutico activo junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos adecuados para la administración tópica, siendo el ingrediente farmacéutico activo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido de roflumilast y sus sales.

Roflumilast es la DCI para un compuesto de la fórmula I

1

en la que

R1: es difluorometoxi,

R2: es ciclopropilmetoxi, y

R3: es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto tiene el nombre químico N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (DCI: roflumilast). El N-óxido de roflumilast tiene el nombre químico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il-1-óxido)benzamida.

Este compuesto de la fórmula I, sus sales, el N-óxido, sus sales, y el uso de estos compuestos como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 95/01338.

Las sales adecuadas para compuesto de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de ácidos, pero, en particular, todas las sales con bases. Mención particular se puede hacer de las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados normalmente en la tecnología farmacéutica. Las sales farmacológicamente no aceptables que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del proceso para preparar los compuestos de la invención a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente aceptables mediante procesos conocidos por el experto. Las adecuadas, por un lado, son sales de adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades, o una que difiera de ella - dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se
desea.

Por otro lado, también son particularmente adecuadas las sales con bases. Los ejemplos de sales básicas que se pueden mencionar son las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, una vez más empleándose las bases para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades, o una que difiera de ella.

La proporción (en porcentaje en peso basado en el peso de la preparación farmacéutica acabada; p/p) de ingrediente farmacéutico activo en la preparación farmacéutica de la invención es habitualmente de 0,001 a 50% en peso. La proporción de ingrediente farmacéutico activo es preferiblemente hasta 1% en peso.

Los vehículos y/o excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica son preferiblemente según la descripción de la invención vehículos y/o excipientes convencionales conocidos por la persona experta en relación con las preparaciones farmacéuticas para la administración dérmica (= productos dermatológicos). Los ejemplos que se pueden mencionar son vehículos y/o excipientes que son adecuados para producir polvos muy finos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles, espumas o disoluciones, y sistemas terapéuticos transdérmicos.

La preparación farmacéutica tópica descrita en la presente invención se puede producir mediante procedimientos familiares por la persona experta.

Los productos dermatológicos convencionales y su producción, y los vehículos y/o excipientes preferidos para las preparaciones farmacéuticas individuales, se describen, por ejemplo, en el libro de texto "Pharmazeutische Technologie" (Suker, Fuchs, Speiser, Georg Thieme Verlag, 1978 desde la página 629).

La invención describe una primera realización, en la que la preparación farmacéutica tópica es una forma de dosificación semisólida. Los ejemplos que se pueden mencionar son, en particular, ungüentos (por ejemplo un ungüento en disolución, un ungüento en suspensión), cremas, geles o pastas.

Las emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite se denominan normalmente como cremas. Principalmente, para la fase oleosa, se usan alcoholes grasos, por ejemplo alcohol laurílico, cetílico o estearílico, ácidos grasos, por ejemplo ácido palmítico o esteárico, parafinas líquidas o sólidas u ozoquerita, ceras líquidas a sólidas, por ejemplo miristato de isopropilo, grasa natural o parcialmente sintética, por ejemplo triglicérido de ácido graso de coco, aceites endurecidos, por ejemplo aceite de cacahuete o de ricino hidrogenado, o ésteres parciales de glicerina con ácidos grasos, por ejemplo monoestearato de glicerina o diestarato de glicerina. Los emulsionantes adecuados son sustancias tensioactivas, por ejemplo tensioactivos no iónicos, por ejemplo ésteres de polialcoholes con ácidos grasos, o sus aductos con óxido de etileno, tales como ésteres de ácidos grasos con poliglicerina o ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitán (Tween®: ICI), ésteres de ácidos grasos con sorbitán (Span®: ICI), tales como, por ejemplo, oleato de sorbitán y/o isoestearato de sorbitán, esteroles, también ésteres de alcoholes grasos o ésteres de ácidos grasos polioxietilénicos, o tensioactivos aniónicos tales como sales de metales alcalinos de sulfatos de alcoholes grasos, por ejemplo laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio o estearilsulfato de sodio, que se usan normalmente en presencia de dichos alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico o alcohol estearílico. Es posible añadir a la fase acuosa, entre otros, agentes que eviten el secado de la crema, por ejemplo polialcoholes tales como glicerina, sorbitol, propilenglicol y/o polietilenglicoles, también conservantes, fragancias, etc.

Los ungüentos pueden ser anhidros, y contienen como base las parafinas que son adecuadas para uso tópico y son líquidas a la temperatura corporal, especialmente parafina de baja viscosidad, también las citadas grasas naturales o parcialmente sintéticas, por ejemplo triglicérido de ácido graso de coco, aceites endurecidos, por ejemplo aceite de cacahuete o de ricino hidrogenado, ésteres parciales de glicerina con ácidos grasos, por ejemplo monoestearato y diestearato de glicerina, siliconas, por ejemplo polidimetilsiloxanos, por ejemplo hexametildisiloxano u octametiltrisiloxano, y, por ejemplo, los alcoholes grasos mencionados en relación con las cremas hidratadas y que incrementan la capacidad de captación de agua, y esteroles, ceras de lana, otros emulsionantes y/u otros aditivos.

En el caso de geles, se hace una distinción entre geles hidratados, anhidros y de bajo contenido de agua, que consisten en material hinchable formador de gel. Principalmente son adecuados los hidrogeles transparentes a base de macromoléculas inorgánicas u orgánicas. Los componentes inorgánicos macromoleculares con propiedades formadoras de gel son predominantemente silicatos hidratados o que absorben agua, tales como silicatos de aluminio, por ejemplo bentonita, silicatos de aluminio y magnesio, por ejemplo Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., o sílice coloidal, por ejemplo Aerosil® - Degussa. Los ejemplos de sustancias orgánicas macromoleculares usadas son polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos. Los polímeros naturales y semisintéticos derivan, por ejemplo, de polisacáridos con diferentes unidades de hidratos de carbono, tales como celulosa, almidón, tragacanto, goma arábiga, agar-agar, gelatina, ácido algínico y sus sales, por ejemplo alginato de sodio y sus derivados, alquilo inferior-celulosa, por ejemplo metil- o etilcelulosa, carboxi- o hidroxi-alquilo inferior-celulosa, por ejemplo carboximetil- o hidroxipropilcelulosa. Las unidades de polímeros sintéticos formadores de gel son, por ejemplo, compuestos alifáticos insaturados sustituidos, tales como alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico o metacrílico. Los ejemplos a mencionar de tales polímeros son derivados de alcohol polivinílico tales como Polyviol® - Wacker, polivinilpirrolidonas, tales como Kollidon® - BASF o Polyplasdon® - General Aniline, poliacrilatos y polimetacrilatos, tales como Rohagit S® - Rohm und Haas. Es posible añadir aditivos convencionales a los geles, tales como conservantes o fragancias.

Las pastas son cremas o ungüentos con los constituyentes mencionados aquí anteriormente y constituyentes de polvo muy fino que absorbe las secreciones, tales como óxidos metálicos, por ejemplo óxido de titanio u óxido de cinc, también talco y/o silicatos de aluminio, que tienen la tarea de aglutinar la humedad o las secreciones.

La invención describe una realización preferida, en la que la preparación farmacéutica tópica es una preparación farmacéutica semisólida, siendo uno de los excipientes polietilenglicol, en particular polietilenglicol 400.

La invención describe una realización adicional, en la que la preparación farmacéutica tópica es un sistema terapéutico transdérmico (TTS), por ejemplo un sistema como se describe en Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, páginas 81 y siguientes. Los TTS se caracterizan en principio por un suministro definido de sustancia médica a la piel, una dosis total de la sustancia médica en el TTS, un área total y un área que es posiblemente diferente de aquella para la liberación de la sustancia médica, una lámina de revestimiento (capa soporte) que es impermeable a la sustancia médica, un depósito de sustancia médica, un elemento de control que controla el suministro de la sustancia médica a la piel, una capa adhesiva (sensible a la presión), y una capa protectora que se puede desprender. En ocasiones es posible que más de una función sea desempeñada por un mismo elemento, por ejemplo las funciones de depósito, control y adhesiva mediante una matriz adhesiva adecuada. Desde el punto de vista de la tecnología farmacéutica, los TTS se categorizan según la forma en que se logra la función de control, es decir, cómo controla el suministro de sustancia médica a la piel. Los ejemplos que se mencionan aquí son TTS con liberación controlada por permeación de la membrana (suministro del fármaco moderado por la membrana), los TTS con una liberación controlada por la difusión a través de la matriz, y los TTS con una liberación controlada por disolución del microdepósito.

Los TTS con liberación controlada por permeación de la membrana se caracterizan por una membrana polimérica compuesta de un copolímero de PVA-VA (Chronomer®), que controla la permeación de la sustancia médica desde el depósito hacia el interior de la piel. La sustancia médica está inicialmente en forma de partículas sólidas o como una dispersión o disolución en el depósito. La membrana polimérica se puede unir al depósito de diversas maneras (extrusión, encapsulamiento, microencapsulamiento). Los TTS con liberación controlada por la difusión a través de la matriz tienen una estructura comparativamente más simple. No contienen ningún elemento de control separado. La liberación de la sustancia médica se controla mediante una matriz polimérica lipófila o hidrófila y/o la capa adhesiva. Es posible distinguir, según las características de la matriz, entre los TTS con una matriz en forma de gel y los TTS que representan laminados poliméricos sólidos. El depósito de la sustancia médica está formado por la sustancia médica disuelta en la matriz (sistema monolítico) o una dispersión homogénea de partículas sólidas de la sustancia médica. Un TTS de matriz se puede producir mezclando a temperatura ambiente las partículas de la sustancia médica con un polímero líquido o semisólido viscoso, seguido de la reticulación de las cadenas poliméricas. Otra posibilidad es también mezclar la sustancia médica a temperatura elevada con un polímero reblandecido (técnica de fusión en caliente), o los dos componentes (disueltos en un disolvente orgánico) se mezclan juntos y el disolvente se elimina entonces a vacío (evaporación del disolvente). La conformación es posible vertiendo en moldes adecuados, extendiendo con dispositivo especiales (cuchillos), o mediante extrusión. En el caso de los TTS con liberación controlada por disolución del microdepósito (suministro de fármaco microsellado, principio de MDD), se embeben en una matriz, que representa tanto el depósito como el elemento de control del dispositivo, numerosos compartimientos que contienen el ingrediente activo y que tienen un tamaño de 10-200 \mum. Debido a la matriz, estos TTS se asignan realmente a los sistemas de matriz. Para la producción, la sustancia médica se dispersa inicialmente junto con agua y polietilenglicol 400 al 40% en palmitato de isopropilo, que actúa como un promotor de la permeación. La dispersión resultante se incorpora, usando una técnica especial de dispersión con energía elevada, en un elastómero de silicona viscoso, que simultáneamente sufre la polimerización catalítica. La matriz que contiene la sustancia médica se puede conformar específicamente mediante técnicas de fusión o de extrusión antes de que se combine con el vehículo de la manera ya descrita. Dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de las sustancias médicas, y de la liberación pretendida, es posible cubrir la matriz con una capa de un polímero biocompatible, a fin de modificar así el mecanismo y la velocidad de liberación.

La invención describe otra realización, en la que la preparación farmacéutica tópica es una forma de dosificación para uso en el ojo (productos oftalmológicos). Los ejemplos que se pueden mencionar a este respecto son lavaojos o lociones oculares, insertos oculares, ungüentos oculares, pulverizaciones oculares, colirios, preparaciones para inyección intraocular, y ungüentos para el párpado. La invención describe en una realización preferida la forma de dosificación que es un ungüento ocular o colirios. Los colirios comprenden preferiblemente según la invención suspensiones acuosas u oleosas del ingrediente activo. A este respecto, se prefiere que el tamaño de partículas del ingrediente activo empleado sea 90% menor que 10 \mum.

Preferiblemente usados en el caso de suspensiones acuosas son los estabilizantes de la suspensión, tales como, por ejemplo, celulosas sustituidas (por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, además de conservantes (por ejemplo clorocresol, compuestos fenilmercúricos, feniletanol, cloruro de benzalconio, o mezclas de componentes individuales) y, cuando sea apropiado, cloruro de sodio para ajustar hasta isotonicidad. Preferiblemente empleados en el caso de los colirios oleosos son aceite de ricino, aceite de cacahuete, o triglicéridos de longitud media de cadena. En el caso de ungüentos oculares, es posible usar según la invención bases de ungüentos que tienen las siguientes propiedades: esterilidad o un contenido microbiano extremadamente bajo, no irritantes, buena actividad, buena distribución del ingrediente activo o su disolución en el ungüento, flexibilidad, dispersión rápida como película fina sobre el globo ocular, buena adhesión al ojo, buena estabilidad y poca alteración de la visión. Por lo tanto, preferiblemente se emplearán para ungüentos oculares las bases que contienen hidrocarburos o colesterol. En el caso de vaselina, preferiblemente se añade aceite de parafina por razones de consistencia. Para lograr una buena extensión, se prefiere proporcionar composiciones de viscosidad limitada. La viscosidad a 32ºC está preferiblemente por debajo de 1000 mPa.s, y el límite de fluencia está preferiblemente por debajo de 300 mPa. En el caso de ungüentos en suspensión, se prefiere según la invención que el 90% de las partículas del ingrediente activo tengan un tamaño por debajo de 10 \mum, y no deberían de aparecer partículas con un tamaño por encima de 90 \mum. En el caso de ungüentos de emulsiones de agua/aceite, se prefiere según la invención añadir conservantes tales como cloruro de benzalconio, tiomersal o alcohol feniletílico.

Ejemplos Producción de las formas de dosificación Ejemplo 1

100

La producción tiene lugar disolviendo el ingrediente activo en la cantidad mencionada de polietilenglicol a alrededor de 60-70ºC. Se añaden alrededor de 90 gramos de agua pura, y se mezclan homogéneamente, y se dispersa homogéneamente el Carbopol 934 allí, con un agitador de alta velocidad. Mientras se agita lentamente, se añade la disolución de hidróxido sódico hasta que se alcanza un pH de 6,5-7,5. Se añade el resto del agua hasta el peso final, y se mezcla homogéneamente.

Ejemplo 2

101

La producción tiene lugar tratando los dos polietilenglicoles a 70ºC para dar una masa fundida clara. Igualmente se añade el ingrediente activo para dar una disolución clara. La preparación se enfría hasta la temperatura ambiente mientras se agita lentamente.

Ejemplo 3

103

La producción tiene lugar obteniendo una disolución clara del aceite neutro, el alcohol cetoestearílico y Tego Care 150 a alrededor de 70ºC. Igualmente se disuelve el polietilenglicol, en el que se ha disuelto el roflumilast, usando un agitador de alta velocidad. El agua calentada hasta 70ºC se añade a la fase lipídica. Para la homogeneización se usó un aparato Turrax. La preparación se agitó entonces hasta que se enfrió (temperatura ambiente).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

104

La producción tiene lugar calentando todos los componentes (aparte del agua) juntos hasta alrededor de 70-80ºC, para dar una disolución clara. El agua se añade entonces mientras se agita, y la preparación producida de esta manera se enfría hasta la temperatura ambiente mientras se agita.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

106

La producción tiene lugar obteniendo una masa fundida clara del aceite de parafina, la lanolina y la vaselina blanca a alrededor de 80ºC. Se añade el ingrediente activo micronizado, y la preparación se agita hasta que se enfría hasta la temperatura ambiente.

Ejemplo 6

107

La producción tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 5.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

108

La producción tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

109

La producción tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 Composición de un ungüento ocular (cantidad para 1000 gramos)

110

\vskip1.000000\baselineskip

Producción: se prepara una masa fundida clara del alcohol cetílico, la parafina de alta viscosidad y la vaselina blanca a alrededor de 70ºC. El roflumilast micronizado (90% de las partículas con un tamaño por debajo de 10 \mum) se agitó en aquélla, y se preparó una dispersión homogénea usando un aparato Ultra-Turrax. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente mientras se agitó, y se usó para llenar tubos adecuados.

Ejemplo 10 Composición de una disolución en gotas en forma de una emulsión (cantidad para 1000 mililitros)

111

Producción: primero se disuelve el roflumilast y después la lecitina en los triglicéridos de longitud media de cadena y el glicerol a 30ºC-40ºC. Mientras se agita vigorosamente, se añade el agua pura, y después se homogeneiza hasta que el tamaño de gotitas de la fase dispersa es inferior a 500 nm. El tiomersal se disuelve agitando. La emulsión se filtra a través de un filtro de 0,45 \mum, y se dispensa en recipientes adecuados.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 Composición de un ungüento nasal (cantidad para 1000 gramos)

112

Producción: se preparó una masa fundida clara del alcohol cetílico, la parafina de alta viscosidad, la lanolina y la vaselina blanca, a alrededor de 70ºC. El roflumilast micronizado (90% de las partículas por debajo de 10 \mum) se agitó en aquélla, y se preparó una dispersión homogénea usando un aparato Ultra-Turrax. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba, y se usó para llenar tubos adecuados.

Investigaciones de la farmacocinética de las preparaciones farmacéuticas tópicas Comparación de los parámetros farmacocinéticos de preparaciones farmacéuticas tópicas descritas en la presente invención con forma oral

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A

Se aplicó una preparación que corresponde al Ejemplo 7, y una preparación que corresponde al Ejemplo 8, que contienen [^{14}C]roflumilast, a áreas afeitadas de piel de rata (5 ratas macho Wistar), de 4 cm^{2} de tamaño. Las concentraciones de la radioactividad se midieron en el plasma después de 1 h, 4 h, 8 h, 24 h, y en la orina (0-24 h) (n = 5). La dosis fue 1,7 mg/kg.

Resultados

Preparación del Ejemplo 7: Cmax: 0,214 mg equiv./l, AUC (0-24 h): 4,13 (mg equiv./l x h)

Preparación del Ejemplo 8: Cmax: 0,214 mg equiv./l, AUC (0-24 h): 3,99 (mg equiv./l x h)

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados normalizados hasta 1 mg/kg son

Preparación del Ejemplo 7: Cmax: 0,126, AUC: 2,43

Preparación del Ejemplo 8: Cmax: 0,126, AUC: 2,35

\vskip1.000000\baselineskip

Comparación con parámetros cinéticos tras la administración oral de 1 mg/kg:

Cmax: 0,225 mg equiv./l, AUC (0-24 h): 3,10 (mg equiv./l x h)

La relación del AUC (preparación del Ejemplo 7) al AUC (oral) es 78%, y la del AUC (preparación del Ejemplo 8) al AUC (oral) es 76%.

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados de la comparación de las excreciones con la orina:

Preparación del Ejemplo 7: 19,4% de la dosis

Preparación del Ejemplo 8: 18,0% de la dosis

Administración oral: 18,4% de la dosis

\vskip1.000000\baselineskip

Conclusión

Tras la administración percutánea de 1,7 mg/kg de [^{14}C]roflumilast a ratas, la radioactividad total se transportó bien a través de la piel, y alcanza un nivel plasmático máximo de 0,214 mg equiv./l tras 4 h, independientemente de la preparación empleada. Basándose en la radioactividad total, las AUC y las excreciones con la orina después de la administración percutánea son insignificantemente diferentes de las de aquéllas tras la administración oral.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo B

Se aplicó una preparación correspondiente al Ejemplo 5 que contiene [^{14}C]roflumilast a un área afeitada de piel de rata (rata macho Wistar) de 4 cm^{2} de tamaño. Las concentraciones de la radioactividad se midieron en el plasma tras 1 h, 4 h, 8 h, 24 h, y en la orina (0-24 h) (n = 5). La dosis fue 1,77 mg/kg.

Preparación del Ejemplo 5: Cmax: 0,331 mg equiv./l, AUC (0-24 h): 4,99 (mg equiv./l x h)

Los resultados normalizados a 1 mg/kg son

Preparación del Ejemplo 5: Cmax: 0,187, AUC: 2,82

\vskip1.000000\baselineskip

Cmax: 0,225 mg equiv./l, AUC (0-24 h): 3,10 (mg equiv./l x h)

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados de la comparación de las excreciones con la orina:

Preparación del Ejemplo 5: 22,0% de la dosis

Administración oral: 18,4% de la dosis

\vskip1.000000\baselineskip

Conclusión

Estos datos muestran que el roflumilast se absorbe de la preparación del Ejemplo 5 incluso en cierto modo mejor que a partir de las preparaciones que corresponden al Ejemplo 7 u 8. La excreción con la orina en las 24 h tras la administración es 22%, lo que está también en la región de la excreción con la orina tras la administración dérmica de las preparaciones que corresponden al Ejemplo 7 u 8. La comparación con la administración oral muestra que, independientemente de la composición de la preparación tópica, se lograron Cmax y AUC similares, y excreciones similares con la orina.

Aplicabilidad industrial

Las preparaciones farmacéuticas descritas en la presente invención son particularmente adecuadas para el tratamiento de dermatosis (especialmente de naturaleza proliferativa, inflamatoria y alérgica), seleccionada del grupo que consiste en psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la región genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel. Preferiblemente, se puede hacer mención del uso de las preparaciones farmacéuticas descritas en la presente invención en el tratamiento de psoriasis y eccema atópico.

Por lo tanto, la invención se refiere al uso de roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del resto de piridina de roflumilast, o sus sales, para producir una preparación farmacéutica tópica para la administración dérmica para el tratamiento de una dermatosis seleccionada del grupo que consiste en psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la región genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel.

La invención describe además a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza porque se administra al mamífero con la enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente adecuada de un ingrediente farmacéutico activo seleccionado del grupo de compuestos de roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido de roflumilast, y sus sales, siendo el ingrediente farmacéutico activo administrado en una preparación farmacéutica descrita en la invención. La enfermedad es una dermatosis seleccionada del grupo que consiste en psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la región genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel. El método se caracteriza porque la administración tiene lugar mediante administración dérmica, es decir, a través de la aplicación de las preparaciones farmacéuticas tópicas descritas en la invención a la piel o las membranas mucosas.

Las formas de dosificación descritas en la presente invención comprenden el ingrediente farmacéutico activo en la dosis habitual para el tratamiento de la enfermedad particular. La dosificación del ingrediente activo es del orden de magnitud habitual para los inhibidores de PDE, siendo posible administrar la dosis diaria en una o más unidades de dosificación. Las dosis habituales se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/01338. La dosis normal en terapia sistémica (oral) está entre 0,001 y 3 mg por kilogramo y día. Las formas de dosificación preferidas según la descripción, para la administración tópica, contienen de 0,005 mg a 5 mg de roflumilast, preferiblemente de 0,01 mg a 2,5 mg, particularmente de forma preferible 0,1 mg a 0,5 mg de roflumilast por unidad de dosificación. Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas descritas en la presente invención contienen 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg y 0,5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.

Claims

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del resto de piridina de roflumilast, y sus sales, en la fabricación de una preparación farmacéutica tópicamente aplicable para la administración dérmica para el tratamiento de una dermatosis seleccionada del grupo de psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la región genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, u otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que roflumilast es un compuesto de fórmula I

2

en la que

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi, y

R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la preparación farmacéutica aplicable tópicamente es una forma de dosificación semisólida seleccionada del grupo de ungüentos (por ejemplo ungüento en disolución, ungüento en suspensión), cremas, geles o pastas.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la preparación farmacéutica aplicable tópicamente es un sistema terapéutico transdérmico (TTS).

5. Uso según la reivindicación 1, en el que la preparación farmacéutica aplicable tópicamente es una preparación farmacéutica semisólida, siendo uno de los excipientes polietilenglicol.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que el polietilenglicol es polietilenglicol 400.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que la preparación farmacéutica aplicable tópicamente es un ungüento, y que contiene una parafina que es adecuada para uso tópico y es líquida a la temperatura corporal.