CN100490804C - 治疗眼部疾病的罗氟司特的眼科应用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于治疗眼部疾病的含有罗氟司特的药物制剂。

Description

治疗眼部疾病的罗氟司特的眼科应用
技术领域
本发明涉及一种含有PDE4抑制剂的用于眼科疾病的治疗的药物制剂、制备该药物制剂的方法、以及治疗眼部疾病的方法。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)作为炎症疾病治疗的新药物，特别是呼吸道疾病的治疗诸如哮喘或气道梗阻(诸如，例如，COPD＝慢性阻滞性肺病)，是当今最引人注意的新一代活性成分。许多PDE4抑制剂现在正在进行进一步的临床试验，包括一种用于口服给药的含有N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)活性成分的剂型。此类带有苯甲酰胺结构的化合物及其它化合物以及用它们作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂治疗疾病描述于WO 95/01338之中。
发明公开
令人惊讶地，我们发现含有PDE 4抑制剂罗氟司特的药物制剂在治疗眼部疾病中显示了非常好的效果，还显示了其它的有益性质。
因此，本发明的一个方面涉及选自罗氟司特、罗氟司特盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物在制备预防或治疗眼部疾病的药物制剂中的用途。
罗氟司特是式I化合物(INN)：
Figure C03812094D00041
其中
R1是二氟甲氧基，
R2是环丙基甲氧基，以及
R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
该化合物的化学名为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟-甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)。罗氟司特的N-氧化物的化学名为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。
式I化合物、其盐、N-氧化物、其盐以及用这些化合物作为磷酸二酯酶(PDE)4的抑制剂公开于国际专利申请WO 95/01338。
根据取代情况而定的式I化合物的适宜的盐都是酸加成盐，然而优选的所有的盐都带有碱基。特别值得一提的是制药工艺中常用的药理学可接受的无机和有机酸和碱的盐。
药理学上不可接受的盐，例如，可以是制备本发明工业规模的化合物的操作中的最初产物，通过本领域技术工人公知的方法转化成药物可接受的盐。适宜的盐一方面是与酸的水溶性和水不溶性酸加成盐，酸诸如，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、硫代水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羟基-2-萘甲酸，所述酸以等摩尔量比用于制备盐，或与之不同的量——根据酸是一元还是多元来决定酸的不同用量，以及根据所需的盐来决定。
另一方面，带有碱基的盐也是特别适宜的。碱性盐的例子是锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍鎓的盐类，同样地，用于制备盐的碱类以等摩尔比量，或者与之不同的量来制备盐类。
用于治疗眼部疾病的含有罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的药学制剂可以通过本领域公知的以及本领域技术人员熟知的操作来进行制备。作为药物制剂，本发明的活性成分可以诸如以，或优选以与适宜的药物辅料相结合的形式，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液的形式应用，活性化合物含量优选在0.1-95％之间。本领域技术人员根据其专业知识，对于所需药物制剂适宜使用的辅料是非常熟悉的。除了溶剂、凝胶形成剂、软膏基质以及其它的活性化合物赋型剂之外，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂，都是可以使用的。进一步的例子是适宜制备片剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏、油膏、霜剂、糊剂、凝胶剂、泡沫剂或溶液剂、以及透皮治疗系统的载体和/或赋型剂。
根据本发明的一项优选的具体实施方式，用于治疗眼部疾病的药物制剂是一种适于在眼内、眼上、眼部附近给予的眼科药物制剂。
在另一项具体实施方式中，根据本发明的用于治疗眼部疾病的药物制剂是以系统性应用的形式给药的。
因此，本发明的另一项主题是同时含有治疗有效量且是药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特盐、罗氟司特N-氧化物和其盐的活性药物成分，以及一种或多种药理学可接受的载体和/或赋型剂的一种眼科药物制剂。
与眼科药物制剂相关联的例子是眼用浴液、眼用洗液、眼部插入物、眼用软膏、眼用喷雾、滴眼液、眼内使用的制剂[例如，玻璃体内应用、眼内注射]和眼睑软膏。
在本发明一项具体实施方式中，眼科用药物制剂是一种适于在眼上以及眼部附近给药的局部药物制剂，含有治疗有效量及药理学适宜量的选自罗氟司特，罗氟司特的盐、罗氟司特N-氧化物及其盐的活性药物成分和一种或多种药学可接受的载体和/或赋型剂。
在本发明的另一项具体实施方式中，眼科用药物制剂是一种适于玻璃体内和/或眼内应用的药物制剂，含有治疗有效量及药理学适宜量的选自罗氟司特，罗氟司特的盐、罗氟司特N-氧化物及其盐的活性药物成分，以及一种或多种药学可接受的载体和/或赋型剂。
在本发明一项优选的具体实施方式中，眼科用药物制剂适于结膜或眼睑给药。
在一项优选的具体实施方式中，本发明的剂型是眼用软膏或滴眼液。根据本发明，滴眼液优选含有活性成分的水性或油性混悬液。优选，所使用的活性成分90％的粒径小于10μm。
在水性混悬液的情况下，除了防腐剂(如，氯甲酚、苯基汞化合物、苯乙醇、氯苄烷铵或个别成分的混合物)之外，优选使用的是混悬液稳定剂，诸如，例如，取代的纤维素(如，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，以及，在适宜的情况下，加入氯化钠以调节等渗性。在油性滴眼液的情况下，优选使用的是蓖麻油、花生油或中链长甘油三酯。在眼用软膏的情况下，可以根据本发明使用具有以下性质的软膏基质：无菌或低微生物含量、无-刺激性、活性优良、活性成分或其溶液在软膏中分布优良、柔软、在眼球上以薄膜态快速分散、对眼球粘附优良、稳定性优良，以及对视觉损伤较低。因此，根据本发明，含碳氢化合物或胆固醇的基质优选用于眼用软膏。在凡士林软膏的情况中，优选加入液体石蜡以保持一致性。为了获得优良的铺展效果，根据本发明，优选提供一种有限粘度的组合物。在32℃下，粘度优选低于1000mPa.s，屈服点优选低于300mPa。在混悬液软膏的情况下，根据本发明，优选90％的活性成分颗粒低于10μm，并且不能出现大于90μm的颗粒。在水/油乳液软膏情况下，根据本发明，优选加入防腐剂诸如氯苄烷铵、硫柳汞或苯乙醇。
用于系统性应用的本发明药物制剂可以是经皮治疗系统(TTS)，例如，如下文中所描述的系统：Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart 1997，pages 81 et sec。TTS(s)的主要特征是：向皮肤以给定形式供给药物、TTS中药物的总剂量、总给药面积以及其它的用以释放药物的面积、药物不可渗透的覆盖层(背衬层)、药物贮库、控制药物向皮肤供给的控制元素、(压力-敏感性)粘附层以及可分离的保护层。有时，多种功能可由同一元素来实现，如，贮库、控制和粘附功能可由适宜的粘附基体来实现。根据药物工艺的观点，TTS(s)是根据控制功能所获得的方法来进行分类的，也即，如何控制药物向皮肤的供给。此处所提到的例子是具有薄膜渗透-控制释放(薄膜控制的药物释放)的TTS(s)、具有基体扩散-控制释放的TTS(s)，以及具有微贮库溶液-控制释放的TTS(s)。
具有薄膜渗透-控制释放的TTS(s)的特征是：控制药物从贮库向皮肤渗透的由PVA-VA共聚物(Chronomer
Figure C03812094D0007153754QIETU
)组成的聚合物薄膜。药物最初在贮库内以固体颗粒、或分散体或溶液的形存在。该聚合物薄膜可以各种方式(挤压、封装、微囊化)粘附到贮库上。具有基体扩散-控制释放的TTS(s)具有较为简单的结构。其不含单独的控释元素。药物的释放由亲脂性或亲水性聚合物基体和/或粘附层控制。根据基体的特点，可以将凝胶形式的基体型TTS(s)和具有固体聚合物薄层制品的TTS(s)区别开来。药物贮库通过药物溶于基体(单片系统)而形成，或者是一种固体药物颗粒的均一分散体。基体TTS可以通过在室温下将药物颗粒和粘性液体或半固体聚合物混合后将聚合物链进行交联而制得。进一步可能的方法是将药物在高温下与软化的聚合物(热熔融技术)相混合，或者，两种组分(溶于一种有机溶剂中)一同混合，然后将溶剂在真空下除去(蒸发溶剂)。成形可以通过浇铸到适宜的模具中，用特殊的装备(小刀)或者挤压铺展。对于具有微贮库溶液-控制释放的TTS(s)(微封药物释放，MDD原理)，将含有活性成分的众多10-200μm的微型隔室植入到基体中，使其同时代表贮库和传递-控制元素。由于基体的存在，这些TTS(s)实际上被设计成基体体系。对于生产，药物最初与水和40％的聚乙二醇400一同分散在棕榈酸异丙酯之中，棕榈酸异丙酯作为渗透促进剂使用。所得分散体通过高能分散技术掺入到粘性硅酮弹性体之中，同时进行催化聚合作用。含药物的基体可以在其与载体以已有记载的方式相结合之前，通过熔融或挤压技术特别地成形。根据药物的物化性质和所需的释放作用，可以用一层生物可相容聚合物覆盖基体，用以调整装置机理以及释放速率。
在本发明的另一项具体实施方式中，用于系统性给药的药物制剂是用于口服给药的剂型，优选为片剂。
适宜的可用于本发明口服给药的剂型中的药物赋型剂是诸如填充剂、附加粘合剂、片剂崩解剂或者其它的润滑剂和脱模剂。其它可使用的适宜的赋型剂是，例如，矫味物质(诸如矫味剂和甜味剂)、缓冲物质、防腐剂、着色物质(诸如黄氧化铁或红氧化铁)或者乳化剂。矫味剂通常以0.05-1％重量的比例加入。其它的矫味物质的示例诸如柠檬酸，甜味剂的示例诸如糖精、阿斯巴坦、环己氨磺酸钠或者麦芽糖，均按照所需结果加入。
在本发明一项优选的具体实施方式中，用于口服给药的片剂使用了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为粘合剂。特别是，根据本发明所使用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一种水溶性的PVP，平均分子量高于2000，优选高于20000。可以指出的例子是Kollidon 12 PF(分子量2000-3000)、Kollidon 17 PF(分子量7000-11000)、Kollidon 25(分子量28000-34000)、Kollidon 30(分子量44000-54000)、Kollidon 90F(分子量1000000-1500000)。更高分子量的PVP诸如，例如，Kollidon25、Kollidon 30和Kollidon 90F可作为优选使用。
如有需要，也可使用除了PVP以外的粘合剂诸如聚乙酸乙烯酯(如，
Figure C03812094D00091
 VA 64)、明胶、玉米淀粉胶液、预溶胀淀粉(Starch1500)、羟丙甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(L-HPC)。
根据本发明，适宜的填充剂诸如碳酸钙(如，
Figure C03812094D00092
 CC或 95)和碳酸钠，糖醇诸如甘露醇(如，
Figure C03812094D00094
或
Figure C03812094D00095
M)、山梨醇(如，
Figure C03812094D00096
)、木糖醇或麦芽糖醇、淀粉诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉、微晶纤维素，糖类诸如葡萄糖、乳糖(如，乳糖单水合物)、果糖、蔗糖和右旋糖。如有需要，也可使用它们的混合物。作为优选，可指出玉米淀粉、微晶纤维素和乳糖。
适宜的润滑剂和脱模剂的例子是硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和无水胶态硅石(Aerosil)。
根据本发明，适宜的崩解剂特别是，不溶性聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP、交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠[＝淀粉甘醇酸钠]、羧甲基纤维素钠、海藻酸，以及能实现崩解剂功能的淀粉(如，Starch 1500)。
在本发明剂型中的PDE 4抑制剂的比例(以最终剂型为基础，以重量百分数计)通常根据PDE 4抑制剂的性质来决定，在0.01-50％重量之间。优选，PDE 4抑制剂的比例高至20％重量。
根据本发明，粘合剂(PVP，以及如果适宜的话，其它的粘合剂)的比例(以最终剂型为基础，以重量百分数计)可以优选在0.5-20％重量之间。PVP的比例优选在1-5％重量，特别优选为2-3％重量。
本发明片剂中的填充剂的比例(以最终剂型为基础，以重量百分数计)有利地为40-99％重量之间。填充剂的比例优选为60-97％重量之间。
在快速崩解片剂中的崩解剂的比例(以最终剂型为基础，以重量百分数计)可高至35％重量。崩解剂的比例优选在2-20％重量之间。崩解剂的比例特别优选在5-10％重量之间。
在快速崩解片中的润滑剂或脱模剂的比例(以最终剂型为基础，以重量百分数计通常为0.1-5％重量。润滑剂或脱模剂优选在0.3-3％重量之间。润滑剂或脱模剂的比例特别优选在0.5-2％重量之间。
在本发明一项优选的具体实施方式中，剂型是片剂。对于片剂来说，除了活性成分和PVP以外，优选含有作为进一步的药物赋型剂的至少一种填料和至少一种润滑剂或脱模剂。
本发明的药物制剂可以通过本领域技术人员公知的制备片剂和丸剂的方法来制备。
在本发明的一项具体实施方式中，本发明的药物制剂通过生产活性成分在作为载体的粘合剂PVP中的固溶体来制得。此可以示例性的通过溶剂方法来实施，其中的PVP、活性成分，以及适宜时，其它的药物赋型剂溶于适宜的溶剂中，随后通过喷雾干燥、正常干燥、真空干燥或冷冻干燥除去溶剂。我们惊奇地发现，固溶体的生产也可以通过混合方法实施，其中活性成分，如果适宜的话，以及其它的药物赋型剂与PVP进行剧烈搅拌。
在将固溶体进一步处理成片剂或丸剂的操作中，固溶体可以作为活性成分组分与填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组分一同采用本领域技术人员熟知的生产操作进行处理，以获得本发明的口服剂型。根据本发明，活性成分溶于作为载体的粘合剂PVP之中的固溶体指的是具有无定形结构的固溶体，其中的活性成分在载体物质中以分子分散体形式存在。
该药物制剂可以通过制备用于口服给予活性成分的片剂或丸剂剂型的方法来进行制备，该方法包括以下步骤：(a)制备活性成分的PVP固溶体形式的活性成分制剂，(b)制备活性成分制剂与药物赋型剂的混合物，以及(c)将步骤(b)中得到的混合物用PVP水溶液进行制粒。
当本发明剂型是片剂时，步骤(c)中所得的颗粒可以在干燥后与润滑剂或脱模剂混合，之后在压片机中压片。当本发明的剂型是丸剂时，步骤(c)中得到的湿颗粒可以通过挤压机/球化机进行处理获得适宜的丸剂。另外，活性成分制剂的分散体/混悬液可以活性成分的PVP固溶体的形式掺入适宜的溶剂中，以形成丸状载体(如，粒状物或含HPMC的小丸)。
本发明剂型也可通过以下方法制备：将活性成分和药物赋型剂的混合物用PVP水溶液制粒，干燥颗粒，并且，如有需要，混合入其它的药物赋型剂。在制粒后得到的湿制剂可以进一步加工成丸剂，也可随后装入胶囊中。如有需要，在混入了其它的药物赋型剂之后，干燥的颗粒可以在与脱模剂混合后在压片机中压片。成粒优选在流化床造粒机中在适宜的条件下进行。进而可能的是，如有需要，活性成分以与一种药物赋型剂(特别是填充剂)研制品的形式与其它赋型剂混合。当活性成分在剂型中的含量小于5％重量时，这是特别优选的。所述研磨品可以常规地通过研磨活性成分与药物赋型剂(特别是填充剂)而获得。
因此，药物制剂可以通过制备用于口服活性成分的片剂或丸剂的操作来进行制备，该操作包括：
(a)制备活性成分和药物赋型剂的混合物，以及
(b)将(a)中得到的混合物用PVP水溶液进行制粒。
该药物制剂也可以通过对以下混合物：
(a)活性成分、或者活性成分与玉米淀粉的研磨品，
(b)玉米淀粉，以及
(c)乳糖单水合物
用PVP水溶液制粒、干燥颗粒、将颗粒与脱模剂混合、在压片机中压片而获得。
另外，该药物制剂可以通过将以下混合物：
(a)活性成分、或者活性成分与玉米淀粉的研磨品，
(b)玉米淀粉，
(c)微晶纤维素，以及
(d)羧甲基淀粉钠
用PVP溶液水制粒、干燥颗粒、将颗粒与脱模剂混合、以及在压片机中压片来制得。
该药物制剂可以通过以下方法制备：将药物赋型剂与活性成分在PVP水溶液中的混悬剂组成的混合物进行制粒、干燥颗粒、如有需要加入另外的药物赋型剂。通过这种方法获得的制剂在与脱模剂混合后，在压片机中压片。造粒优选在流化床制粒机中在适宜条件下进行。
该药物制剂也可通过以下步骤制备：
(a)制备药物赋型剂的混合物，并且
(b)将步骤(a)中得到的混合物用活性成分在PVP水溶液中的混悬液进行制粒。
该药物制剂可以以下方式制备：将玉米淀粉和乳糖单水合物的混合物用活性成分在PVP水溶液中的混悬液制粒、干燥所得颗粒、将颗粒与脱模剂混合、在压片机中压片。
本发明药物制剂的制备通过以下实施例进行阐述。以下实施例更为详细地解释了本发明，而不是限制了本发明。
实施例
本发明药物制剂的制备
实施例1
眼用软膏的组成(1000克的量)
罗氟司特              1g
鲸蜡醇                4g
高粘度石蜡            200g
白凡士林              795g
制备：鲸蜡醇的澄清熔融物、高粘度石蜡、以及白凡士林在约70℃条件下制备。搅拌入微粒化的罗氟司特(90％的颗粒低于10μm)，使用Ultra-Turrax制备得到均匀的分散体。在搅拌下将混悬液冷却至室温，用于填充到适宜的管子中。
实施例2
乳液形式的滴眼液的组成(1000毫升的量)
罗氟司特                   1.5g
中链长甘油三酯             100.0g
卵磷脂                     12.0g
甘油                       25.0g
硫柳汞                     0.1g
纯净水                     加至1000ml
制备：首先，罗氟司特和然后卵磷脂在30-40℃条件下溶于中链长甘油三酯和甘油中。剧烈搅拌的同时，加入纯净水，使之匀化直至分散相的液滴尺寸低于500nm。通过搅拌溶解硫柳汞。乳液用0.45μm滤器过滤，并分配到适宜的容器中。
实施例3
乳液形式的滴眼溶液的组成(1000毫升的量)
罗氟司特                      1.5g
卵磷脂                        1.5g
硫柳汞                        0.1g
聚维酮(
Figure C03812094D00131
 17)           10.0g
0.9％氯化钠溶液               加至1000ml
在剧烈搅拌的同时，卵磷脂、硫柳汞和聚维酮溶于0.9％的氯化钠溶液中。搅拌加入微粒化的罗氟司特(90％的颗粒低于10μm)并均匀地分配。
本发明片剂的制备
实施例A
以含0.1mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特(微粒化的)       0.100mg
2.乳糖单水合物             49.660mg
3.玉米淀粉                 13.390mg
4.聚维酮K90                1.300mg
5.硬脂酸镁(植物)           0.650mg
总计                       65.100mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(5)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为65.1mg的片剂。
实施例B
以含0.125mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                   0.125mg
2.乳糖单水合物               49.660mg
3.玉米淀粉                   13.390mg
4.聚维酮K90                 1.300mg
5.硬脂酸镁(植物)            0.650mg
总计                        65.125mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(5)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为65.125mg的片剂。
实施例C
以含0.25mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                 0.250mg
2.微晶纤维素               33.990mg
3.玉米淀粉                 2.500mg
4.聚维酮K90                2.250mg
5.羧甲基淀粉钠(A型)        20.000mg
6.硬脂酸镁(植物)           0.600mg
总计                       59.500mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)、(5)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(6)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为59.5mg的片剂。
实施例D
以含0.25mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                 0.250mg
2.乳糖单水合物             49.660mg
3.玉米淀粉                 13.390mg
4.聚维酮K90                1.300mg
5.硬脂酸镁(植物)            0.650mg
总计                        65.250mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(5)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为65.25mg的片剂。
实施例E
以含0.5mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                   0.500mg
2.乳糖单水合物               49.660mg
3.玉米淀粉                   13.390mg
4.聚维酮K90                  1.300mg
5.硬脂酸镁(植物)             0.650mg
总计                         65.500mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(5)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为65.500mg的片剂。
实施例F
以含0.5mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                  0.500mg
2.乳糖单水合物              99.320mg
3.玉米淀粉                  26.780mg
4.聚维酮K90                 2.600mg
5.硬脂酸镁(植物)            1.300mg
总计                        130.500mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(5)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为130.500mg的片剂。
实施例G
以含2.5mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                  2.500mg
2.微晶纤维素                33.990mg
3.玉米淀粉                  2.500mg
4.聚维酮K90                 2.250mg
5.羧甲基淀粉钠(A型)         20.000mg
6.硬脂酸镁(植物)            0.600mg
总计                        61.750mg
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)、(5)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系统的产品容器中，(4)溶于纯净水得到的5％的制粒溶液喷雾在上面后在适宜条件下干燥。向颗粒中加入(6)，并将混合后所得的混合物在压片机中压成平均重量为61.75mg的片剂。
实施例H
含有活性成分0.1mg罗氟司特的片剂的制备(一批次70000片的重量)
1.罗氟司特(微粒化的)          7.000g
2.乳糖单水合物                3476.200g
3.玉米淀粉                    937.300g
4.聚维酮K90                   91.000g
5.硬脂酸镁(植物)              45.500g
总计                          4557.000g
制备：(1)与70g的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床系统的产品容器中，(4)溶于纯净水中得到的5％的制粒溶液喷雾在上面(喷雾压力：3巴；产物温度：28-33℃；前三分之一的喷雾操作的气流速率为：100m3/h；在随后的喷雾操作中的气流速率为：150m3/h；输入气温：40-70℃；喷雾速率：30-40g/min)。当喷雾结束之后，进行干燥直至产物温度达到34℃。颗粒通过筛目宽度0.8mm的不锈钢筛，测定相对表面湿度并将该值调节至20-50％。将(5)加入到颗粒之中，将混合后得到的混合物在压片机中压制成平均重量为65.1mg的片剂。
实施例I
含有活性成分0.25mg罗氟司特的片剂的制备(一批次70000片的重量)
1.罗氟司特(微粒化的)         35.000g
2.乳糖单水合物               3476.200g
3.玉米淀粉                   937.300g
4.聚维酮K90                  91.000g
5.硬脂酸镁(植物)             45.500g
总计                         4585.000g
制备：19.25g(1)与192.5g的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。研磨品与(2)和剩余的(3)一同置于流化床系统的产品容器中，(4)溶于纯净水中得到的5％的制粒溶液喷雾在上面(喷雾压力：3巴；产物温度：28-33℃；前三分之一的喷雾操作的气流速率为：100m3/h；在随后的喷雾操作中的气流速率为：150m3/h；输入气温：40-70℃；喷雾速率：30-40g/min)。当喷雾结束之后，进行干燥直至产物温度达到34℃。颗粒通过筛目宽度0.8mm的不锈钢筛，测定相对表面湿度并将该值调节至20-50％。将(5)加入到颗粒之中，将混合后得到的混合物在压片机中压制成平均重量为65.5mg的片剂。
实施例J
含有活性成分0.1mg罗氟司特的片剂的制备(一批次70000片的重量)
1.罗氟司特(微粒化的)       7.000g
2.乳糖单水合物             3476.200g
3.玉米淀粉                 937.300g
4.聚维酮K90                91.000g
5.硬脂酸镁(植物)           45.500g
总计                       4557.000g
制备：(1)均匀地混悬于(4)溶于纯净水中得到的制粒溶液之中。(2)和(3)置于适宜的流化床制粒系统的产品容器之中，并用上述制粒混悬液制粒，随后干燥。(5)加入到颗粒之中，将混合后得到的混合物置于压片机中压制成平均重量为65.1mg的片剂。
实施例K
含有活性成分0.25mg罗氟司特的片剂的制备(一批次70000片的重量)
1.罗氟司特(微粒化的)         35.000g
2.乳糖单水合物               3476.200g
3.玉米淀粉                   937.300g
4.聚维酮K90                  91.000g
5.硬脂酸镁(植物)             45.500g
总计                         4585.000g
制备：(1)均匀地混悬于(4)溶于纯净水中得到的制粒溶液之中。(2)和(3)置于适宜的流化床制粒系统的产品容器之中，并用上述制粒混悬液制粒，随后干燥。(5)加入到颗粒之中，将混合后得到的混合物置于压片机中压制成平均重量为65.25mg的片剂。
实施例L
以含0.25mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                  0.250mg
2.乳糖单水合物              49.660mg
3.马铃薯淀粉                10.000mg
4玉米淀粉                   3.590mg
5PVP25                      1.500mg
6.硬脂酸镁(植物)            0.650g
总计                        65.650g
制备：用(4)和水制备分散体，并将(1)均匀地混悬其中。将(5)溶于水中，并加入到分散体之中。在适宜条件下将(2)和(3)置于适宜的流化床制粒体系中用分散体进行制粒。向此混合物中加入(6)，将混合得到的混合物置于压片机中压制成平均重量为65.650mg的片剂。
实施例M
以含0.25mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                 0.250mg
2.乳糖单水合物             49.660mg
3.玉米淀粉                 13.390mg
4聚维酮K90                 1.300mg
5明胶                      1.300mg
6.硬脂酸镁(植物)           0.650g
总计                       66.550g
制备：(1)与部分的(3)混合，在行星式磨中制备研磨品。将研磨品与(2)和剩余量的(3)一同置于流化床制粒体系的产物容器之中，在适宜条件下，将(4)和(5)溶于纯净水中得到的5％的制粒溶液喷雾在上面并干燥。将(6)加入到颗粒之中，将混合得到的混合物置于压片机中压制成平均重量为66.55mg的片剂。
实施例M1
儿科用制剂
以含0.125mg罗氟司特的片剂为基础的重量
1.罗氟司特                 0.125mg
2.乳糖单水合物            49.660mg
3.玉米淀粉                13.390mg
4聚维酮K90                1.300mg
5甘露糖醇                 32.238mg
6香料(Tutti Frutti)       0.329mg
7PVP(不可溶)              12.895mg
8.硬脂酸镁(植物)          1.649g
总计                      111.586g
根据上文公开的方法制备该制剂。
工业实用性
本发明的药物制剂可以用于治疗及预防所有的被认为是通过使用PDE4抑制剂可进行治疗或预防的眼部疾病。本发明的药物制剂适于治疗选自以下的眼部疾病：眼睑炎、常规非-感染性眼睑皮肤病、常规眼睑皮肤病(过敏性、湿疹性、接触性)、红斑慢性盘症(红斑狼疮样慢性盘症(erythematodes chronicusdis coides))、睑板腺囊肿、慢性眼睑炎症、泪溢、慢性泪穴炎、小血管炎(canaliculitis)、结膜炎(过敏性、急性)、角膜结膜炎、慢性结膜炎、眼睑结膜炎、结膜性充血、结膜性水肿、假性翳状胬肉、眼部或结膜性天疱疮、上巩膜炎、巩膜炎、巩膜和巩膜外层炎症、葡萄肿、角膜炎(网状的、慢性炎性、mummular、后弹性层炎性、星形、条纹形)、光性角膜炎、太阳性-及强光性角膜炎、角膜结膜炎(神经麻痹性、小疱性、曝光引起的)、伴随结膜炎的浅表角膜炎、干眼综合征(角膜干燥)，眼炎、蚕食性角膜溃疡、瘢痕、角膜浑浊、间质性及深层角膜炎、角膜新生血管形成(退变及糜烂)、肉样瘤病或别赫捷列夫氏病引起的虹膜睫状体炎、急性和慢性虹膜睫状体炎、虹膜炎、前色素层炎、虹膜萎缩、角质层沉淀、植入眼内透镜后的炎症情况、视网膜水肿、(术前)黄斑水肿、肉芽肿性色素层炎、术前预防、炎性并发症、青光眼、慢性虹膜睫状体炎引起的白内障、色素性视网膜炎或Usher氏综合征、糖尿病视网膜炎、黄斑变性、眼部球后视神经炎、神经脊髓炎、玻璃体视网膜病变、眼内透镜植入术后的炎症状况以及视网膜水肿。
本发明进一步涉及治疗患有上述任一疾病的哺乳动物包括人类的方法。该方法的特征在于向患有疾病的哺乳动物给予治疗有效量及药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特N-氧化物及其盐的活性药物成分。
在另一项优选的具体实施方式中，本发明涉及患有被认为通过使用PDE4抑制剂可以治疗或预防的眼部疾病的哺乳动物包括人类的方法。
在本发明一项具体实施方式中，方法的特征在于，“给予”是系统性或全身性的施用药物制剂。在此种情况下，眼部疾病优选自眼睑炎、常规非-感染性眼睑皮肤病、常规眼睑皮肤病(过敏性、湿疹性、接触性)、红斑慢性盘症(红斑狼疮样慢性盘症(erythematodeschronicus discoides))、睑板腺囊肿、慢性眼睑炎症、泪溢、慢性泪穴炎、小血管炎(canaliculitis)、结膜炎(过敏性、急性)、角膜结膜炎、慢性结膜炎、眼睑结膜炎、结膜性充血、结膜性水肿、假性翳状胬肉、眼部或结膜性天疱疮、上巩膜炎、巩膜炎、巩膜和巩膜外层炎症、葡萄肿、角膜炎(网状的、慢性炎性、mummular、后弹性层炎性、星形、条纹形)，光性角膜炎、太阳性-及强光性角膜炎、角膜结膜炎(神经麻痹性、小疱性、曝光引起的)、伴随结膜炎的浅表角膜炎、干眼综合征(角膜炎干燥)、眼炎、蚕食性角膜溃疡、瘢痕、角膜浑浊、间质性及深层角膜炎、角膜新生血管形成(退变及糜烂)，肉样瘤病或别赫捷列夫氏病引起的虹膜睫状体炎、急性和慢性虹膜睫状体炎、虹膜炎、前色素层炎、虹膜萎缩、角质层沉淀、植入眼内透镜后的炎症状况、视网膜水肿。
在本发明的另一项具体实施方式中，方法的特征在于“给予”是系统性或眼内和/或玻璃体内给予药物制剂。在此种情况下，眼部疾病优选自(术前)黄斑水肿、肉芽肿性色素层炎、术前预防、炎性并发症、青光眼、慢性虹膜睫状体炎引起的白内障、色素性视网膜炎或Usher氏综合征、糖尿病视网膜炎、黄斑变性、眼部球后视神经炎、神经脊髓炎、玻璃体视网膜病变、眼内透镜植入术后的炎症状况以及视网膜水肿。
本发明的药物制剂含有用于治疗特定疾病的常用剂量的活性药物成分。活性成分的剂量为PDE抑制剂的常规数量级，也可以一个或多个剂量单位每日给药。常规剂量例如公开于WO95/01338之中。系统性治疗(口服)的普通剂量在0.001-3mg每千克每天。本发明用于局部给药的优选的药物制剂含有0.005mg-5mg的罗氟司特，优选0.01mg-2.5mg，特别优选为0.1mg-0.5mg罗氟司特每剂量单位。本发明的药物制剂的例子含有0.01mg、0.1mg、0.125mg、0.25mg及0.5mg的罗氟司特每剂量单位。

Claims (8)

1.选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物在制备预防或治疗眼部疾病的眼科药物制剂中的应用；其中所述的眼部疾病选自干眼综合征；其中所述的眼科药物制剂含有治疗有效量和药理学适宜量的活性化合物和一种或多种药学可接受的载体和/或赋型剂。
2.权利要求1的应用，其中所述的罗氟司特是式I的化合物
Figure C03812094C00021
其中，
R1是二氟甲氧基，
R2是环丙基甲氧基，以及
R3是3，5-二氯吡啶-4-基.
3.权利要求1的应用，其中所述药物制剂是油性滴眼液，其含有治疗有效量的活性化合物和选自蓖麻油、花生油和中链长度的甘油三酯的赋型剂.
4.权利要求3的应用，其中所述油性滴眼液中的赋型剂是中链长度的甘油三酯.
5.权利要求4的应用，其中每100ml所述油性滴眼液含有：
罗氟司特                  0.15g
中链长度的甘油三酯        10.0g
卵磷脂                    1.2g
甘油                      2.5g
硫柳汞                    0.01g.
6.权利要求3-5任一项的应用，其中90％的活性化合物的粒径小于10μm。
7.权利要求1的应用，其中所述药物制剂选自眼用浴液、眼用洗液、眼部插入物、眼用软膏、眼用喷雾、滴眼液、眼内使用的制剂和眼睑软膏.
8.含有治疗有效量和药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特N-氧化物及其盐的活性药物成分，以及一种或多种药学可接受的载体和/或赋型剂的眼科药物制剂，该药物制剂包含中链长度的甘油三酯。
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