PL212134B1 - Zastosowanie roflumilastu - Google Patents

Zastosowanie roflumilastu

Info

Publication number
PL212134B1
PL212134B1 PL372095A PL37209503A PL212134B1 PL 212134 B1 PL212134 B1 PL 212134B1 PL 372095 A PL372095 A PL 372095A PL 37209503 A PL37209503 A PL 37209503A PL 212134 B1 PL212134 B1 PL 212134B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
roflumilast
pharmaceutical preparation
topical
preparation
use according
Prior art date
Application number
PL372095A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372095A1 (pl
Inventor
Christina Bolle
Rudolf Linder
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL372095A1 publication Critical patent/PL372095A1/pl
Publication of PL212134B1 publication Critical patent/PL212134B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/12—Crossbows
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/12—Crossbows
    • F41B5/123—Compound crossbows
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41B—WEAPONS FOR PROJECTING MISSILES WITHOUT USE OF EXPLOSIVE OR COMBUSTIBLE PROPELLANT CHARGE; WEAPONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F41B5/00—Bows; Crossbows
    • F41B5/14—Details of bows; Accessories for arc shooting
    • F41B5/1442—Accessories for arc or bow shooting
    • F41B5/1469—Bow-string drawing or releasing devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania związku wybranego z grupy składającej się z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do stosowania miejscowego na skórę do leczenia dermatoz wybranej z grupy obejmującej łuszczycę (psoriasis vulgaris), toksyczny lub alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj zwykły, oparzenie słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, blizny hipertroficzne, toczeń rumieniowaty przewlekły, mieszkowe lub rozległe ropne zapalenie skóry, endogenny lub egzogenny trądzik, trądzik różowaty oraz inne proliferacyjne, zapalne lub alergiczne zaburzenia skórne.
Stan techniki
Inhibitory fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów (szczególnie typu 4) obecnie cieszą się szczególnym zainteresowaniem jako nowa generacja składników czynnych do leczenia zaburzeń zapalnych, szczególnie zaburzeń dróg oddechowych, jak astma i choroby obturacyjne dróg oddechowych (jak na przykład COPD = przewlekła obturacyjna choroba płuc). Wiele inhibitorów PDE 4 obecnie przechodzi zaawansowane badania kliniczne, włącznie z postacią dawkowania do stosowania doustnego zawierającą składnik czynny N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid (INN: roflumilast).
Ten i inne związki o strukturze benzamidowej, i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów są opisane w WO 95/01338. W WO 95/01338 proponuje się również zastosowanie tych składników czynnych do leczenia pewnych schorzeń skóry (jak na przykład dermatozy). Jednakże, w dokumencie tym brak jest jakichkolwiek konkretnych wskazówek sugerujących wybór kombinacji zastrzeganej w przedmiotowym wynalazku, to jest konkretnego związku (roflumilastu) z grupy 33 różnych związków oraz konkretny stan chorobowy (dermatozę) z grupy wielu różnych chorób.
W WO 00/53182 proponuje się zastosowanie roflumilastu lub jego N-tlenku do leczenia stwardnienia rozsianego.
Do leczenia schorzeń skóry pożądane jest dostarczenie czynnego składnika farmaceutycznego w preparacie farmaceutycznym w postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego. Jednakż e, jak wiedzą osoby biegłe w dziedzinie, dostarczenie postaci dawkowania do stosowania miejscowego może okazać się skrajnie trudne lub jest niemożliwe, jeżeli zamierza się zastosować składnik czynny, który jest bardzo trudno rozpuszczalny. I tak, na przykład, rozpuszczalność w wodzie inhibitora PDE4 N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-di-fluorometoksybenzamidu (INN: roflumilast), który jest opisany w WO 95/01338, wynosi tylko 0,53 mg/l w 21°C.
Opis wynalazku
Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparaty farmaceutyczne nadające się do stosowania miejscowego zawierające słabo rozpuszczalny inhibitor PDE - roflumilast wykazują bardzo dobre działanie w leczeniu dermatoz przy miejscowym stosowaniu na skórę. Stwierdzono również , całkowicie nieoczekiwanie, że poza działaniem miejscowym występuje doskonałe działanie ogólnoustrojowe, które jest porównywalne z działaniem doustnej postaci dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku wybranego z grupy składającej się z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do stosowania miejscowego na skórę do leczenia dermatoz wybranej z grupy obejmującej łuszczycę (psoriasis vulgaris), toksyczny lub alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj zwykły, oparzenie słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, blizny hipertroficzne, toczeń rumieniowaty przewlekły, mieszkowe lub rozległe ropne zapalenie skóry, endogenny lub egzogenny trądzik, trądzik różowaty oraz inne proliferacyjne, zapalne lub alergiczne zaburzenia skórne.
Korzystnie, roflumilast jest związkiem o wzorze I
PL 212 134 B1 w którym
R1 oznacza grupę difluorometoksylową,
R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową i
R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest półstałą postacią dawkowania wybraną z grupy obejmującej maści, w tym między innymi maści roztwory i maści zawiesiny; kremy; żele i pasty.
W innym wariancie wynalazku, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest przezskórnym systemem terapeutycznym (TTS).
W innym wariancie wynalazku, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest półstałym preparatem farmaceutycznym, w którym jedną zaróbkę stanowi poli(glikol etylenu).
Korzystnie, poli(glikol etylenu) stanowi poli(glikol etylenu) 400.
W innym wariancie wynalazku, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego stanowi maść, która zawiera parafinę odpowiednią do stosowania miejscowego, która jest ciekła w temperaturze ciała.
Chemiczna nazwa roflumilastu to N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluoro-metoksybenzamid. N-tlenek roflumilastu posiada nazwę chemiczną 3-cyklopropylometoksy-4-difluoro-metoksy-N-(1-tlenek 3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu.
Roflumilast, jego sole, N-tlenek, jego sole i zastosowanie tych związków jako inhibitorów fosfodiesterazy (PDE) 4 jest opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 95/01338.
Sole odpowiednie dla związków o wzorze I - zależnie od podstawienia - są solami addycyjnymi z kwasami, lecz w szczególności solami z zasadami. Należy szczególnie wymienić farmakologicznie akceptowalne sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad normalnie używanych w technologii farmaceutycznej. Farmakologicznie nieakceptowalne sole, które na przykład mogą być wyjściowymi produktami procesu wytwarzania związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem na skalę przemysłową są przekształcane w sole farmakologicznie akceptowalne w procesach znanych osobie biegłej w dziedzinie. Z jednej strony odpowiednie są rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosowane są do sporządzania soli w stosunku równomolowym ilości lub soli różniącej się pod tym względem - zależnie od tego, czy kwas jest jednozasadowy, czy wielozasadowy i zależnie od tego, która sól jest pożądana.
Z drugiej strony sole z zasadami są również szczególnie odpowiednie. Przykładami soli zasadowych, które mogą być wymienione są sole litu, sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amonu, megluminy (N-metylo-d-glukaminy) lub guanidyny, ponownie zasady są stosowane do sporządzania soli w stosunku równomolowym ilości lub soli różniącej się pod tym względem.
Proporcja (w procentach wagowych w oparciu o wagę gotowego produktu farmaceutycznego; kg/kg) czynnego składnika farmaceutycznego w preparacie farmaceutycznym stosowanych zgodnie z wynalazkiem zazwyczaj wynosi od 0,001 do 50% wagowych. Proporcja czynnego skł adnika farmaceutycznego wynosi korzystnie do 1% wagowego.
Nośniki farmaceutyczne i/lub substancje pomocnicze odpowiednie do stosowania miejscowego są korzystnie, zgodnie z wynalazkiem, konwencjonalnymi nośnikami i/lub substancjami pomocniczymi znanymi osobie biegłej w sztuce występującymi w preparatach farmaceutycznych do stosowania nas skórę (= leki dermatologiczne). Przykładami, które mogą być wspomniane, są nośniki i/lub substancje pomocnicze, które są odpowiednie do wytwarzania zasypek, emulsji, zawiesin, rozpylaczy, olejów, maści, tłustych maści, kremów, past, żeli, pianek lub roztworów i przezskórnych systemów terapeutycznych.
Preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego zgodnie z wynalazkiem może być wytwarzany w procesie znanym osobie biegłej w dziedzinie.
Konwencjonalne leki dermatologiczne i ich wytwarzanie i korzystne nośniki i/lub substancje pomocnicze dla poszczególnych preparatów farmaceutycznych są opisane, na przykład, w książce „Pharmazeutische Technologie (Sucker, Fuchs, Speiser, Georg Thieme Verlag, 1978 od strony 629).
PL 212 134 B1
W pierwszym wariancie realizacji wynalazku preparat do stosowania miejscowego występuje w postaci półstałej. Przykładami, które mog ą być wymienione, są w szczególności maści (np. maść roztwór, maść zawiesina), kremy, żele lub pasty.
Emulsje olej w wodzie lub woda w oleju są normalnie określane kremami. Do fazy olejowej używane są głównie alkohole tłuszczowe, np. alkohol laurylowy, cetylowy lub stearylowy, kwasy tłuszczowe np. kwas palmitynowy lub stearynowy, płynne lub stałe parafiny lub ozokeryt, płynne do stałych wosków, np. mirystynian izopropylu, naturalny lub częściowo syntetyczny tłuszcz, np. triglicerydy z oleju kokosowego, utwardzone oleje, np. uwodorniony olej arachidowy lub rycynowy lub cz ęściowe estry kwasów tłuszczowych z glicerolem np. monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu. Odpowiednimi emulgatorami są substancje powierzchniowo czynne, takie jak estry kwasów tłuszczowych z poliglicerolem lub estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu (Tween®; ICI), estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem (Span®, ICI), takie jak na przykład oleinian sorbitanu i/lub izostearynian sorbitanu, sterole, również etery alkoholi tłuszczowych z polioksyetylenem lub estry kwasów tłuszczowych lub anionowe substancje powierzchniowo czynne, takie jak sole metali alkalicznych siarczanów alkoholi tłuszczowych, np. laurylosiarczan sodowy, cetylosiarczan sodowy lub stearylosiarczan sodowy, które normalnie są używane w obecności wymienionych alkoholi tłuszczowych, np. alkoholu cetylowego lub alkoholu stearylowego. Możliwe jest dodanie do fazy wodnej między innymi środków, które zapobiegają wysychaniu kremu, np. polialkoholi, takich jak glicerol, sorbitol, glikol propylenowy i/lub poli(glikoli etylenowych), także środków konserwujących, zapachowych, itp.
Maści mogą być bezwodne i zawierać jako podłoże parafiny, które są odpowiednie do stosowania miejscowego i są płynne w temperaturze ciała, szczególnie parafinę o niskiej lepkości, również wymienione naturalne lub częściowo syntetyczne tłuszcze, np. triglicerydy oleju kokosowego, utwardzone oleje, np. uwodorniony olej arachidowy lub rycynowy, częściowe estry glicerolu z kwasami tłuszczowymi, np. monostearynian lub distearynian glicerolu, silikony, np. polidimetylosiloksan, np. heksametylodisiloksan lub oktametylotrisiloksan i, na przykład, alkohole tłuszczowe wymienione w związku z kremami wodnymi i zwiększające zdolność absorpcji wody i sterole, lanoliny, inne emulgatory i/lub inne dodatki.
W przypadku żeli, rozróżnia się żele wodne, bezwodne i żele o małej zawartości wody, które składają się z pęczniejącego, tworzącego żel materiału. Odpowiednie są zwłaszcza przezroczyste hydrożele oparte na nieorganicznych lub organicznych makrocząsteczkach. Makrocząsteczkowe nieorganiczne komponenty o właściwościach tworzenia żelu są głównie wodnymi lub absorbującymi wodę krzemianami, takimi jak krzemiany glinu, np. bentonit, krzemiany magnezowo-glinowe, np. Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp. lub krzemionka koloidalna, np. Aerosil® - Degussa. Przykładami makrocząsteczkowch substancji organicznych są polimery naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne. Naturalne lub półsyntetyczne polimery są otrzymywane, na przykład, z polisacharydów o różnych jednostkach węglowodanowych, takich jak celuloza, skrobia, tragakant, guma arabska, agar-agar, żelatyna, kwas alginowy i jego sole, np. alginian sodu i jego pochodne, niższa alkiloceluloza, na przykład metylo- lub etyloceluloza, karboksy- lub hydroksy-niższa-alkiloceluloza, np. karboksymetylo- lub hydroksypropyloceluloza. Jednostki syntetycznych, tworzących żel polimerów są, na przykład, nienasyconymi, podstawionymi związkami alifatycznymi, takimi jak alkohol winylowy, winylopirolidon, kwas akrylowy lub metakrylowy. Przykładami takich polimerów, które mogą być wspomniane, są pochodne polialkoholu winylowego), takie jak Polyviol® - Wacker, poliwinylopirolidony, takie jak Kollidon® BASF lub Polyplasdon® - General Aniline, poliakrylany i polimetakrylany, takie jak Rohagit S® - Rohm und Haas. Możliwe jest dodanie konwencjonalnych dodatków, takich jak środki konserwujące lub zapachowe do żeli.
Pasty są kremami lub maściami z wspomnianymi wyżej składnikami i absorbującymi wydzielinę składnikami zasypki, takimi jak tlenki metali, np. tlenek tytanu lub tlenek cynku, również talk i/lub krzemiany glinu, które mają zadanie wiązania wilgoci lub wydzielin.
W korzystnym wariancie realizacji wynalazku, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego według wynalazku jest półstałym preparatem farmaceutycznym z poli(glikolem etylenowym) jako jednym ze składników, w szczególności poli(glikolem etylenowym) 400.
W dalszym wariancie realizacji wynalazku, preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego według wynalazku jest przezskórnym systemem terapeutycznym (TTS), na przykład systemem takim, jak opisano w „Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, strony 81 i następne. TTS charakteryzują się zasadniczo określonym dostarczaniem substancji leczniczej do skóry, całkowitą dawką substancji leczniczej w TTS,
PL 212 134 B1 całkowitą powierzchnią i powierzchnią, która może się różnić uwalnianiem substancji leczniczej, warstwą przykrywającą (warstwą podkładową), która jest nieprzepuszczalna dla substancji leczniczej, zbiornikiem substancji leczniczej, elementem kontrolnym, który kontroluje dostarczanie substancji leczniczej do skóry, (wrażliwą na ciśnienie) warstwą adhezyjną i odłączalną warstwą ochronną. Możliwe jest czasami spełnianie więcej niż jednej funkcji przez jeden i ten sam element, np. zbiornik, funkcji kontrolnych i adhezyjnych przez odpowiednią adhezyjną matrycę. Z punktu widzenia technologii farmaceutycznej, TTS są podzielone według sposobu, w jaki osiągana jest funkcja kontrolna, to znaczy w jaki sposób kontrolowane jest dostarczanie substancji leczniczej do skóry. Przykładami, które mogą być wspomniane, są TTS z błonowym kontrolującym przenikanie uwalnianiem (dostarczanie leku moderowane przez błonę), TTS z matrycowym kontrolującym dyfuzję uwalnianiem i TTS z mikrozbiornikowym kontrolującym roztwór uwalnianiem.
TTS z błonowym kontrolującym przenikanie uwalnianiem charakteryzują się obecnością błony polimerowej złożonej z kopolimeru PVA-VA (Chronomer®), która kontroluje przenikanie substancji leczniczej ze zbiornika do skóry. Substancja lecznicza jest początkowo w postaci stałych cząstek lub dyspersji lub roztworu w zbiorniku. Błona polimerowa może być dołączona do zbiornika na różne sposoby (wytłaczanie, kapsułkowanie, mikrokapsułkowanie). TTS z matrycowym kontrolującym dyfuzję uwalnianiem posiadają porównywalnie prostszą strukturę. Nie zawierają one oddzielnego elementu kontrolnego. Uwalnianie substancji leczniczej jest kontrolowane przez lipofilową lub hydrofilową matrycę polimerową i/lub warstwę adhezyjną. Możliwe jest rozróżnienie, zgodnie z charakterystyką matrycy, między TTS z matrycą postaci żelu i TTS, które reprezentują stałe polimerowe tworzywa warstwowe. Zbiornik substancji leczniczej jest tworzony przez substancję leczniczą rozpuszczoną w matrycy (system monolityczny) lub przez jednorodną dyspersję stałych cząstek substancji leczniczej. Matryca TTS może być wytworzona przez zmieszanie cząstek substancji leczniczej z lepkim płynem lub półstałym polimerem w temperaturze pokojowej, następnie przez usieciowanie łańcuchów polimeru. Kolejną możliwością jest również mieszanie substancji leczniczej w podwyższonej temperaturze ze zmiękczonym polimerem (technika stapiania na gorąco) lub zmieszanie dwóch komponentów (rozpuszczonych w rozpuszczalniku organicznym) i usunięcie w próżni rozpuszczalnika (odparowanie rozpuszczalnika). Możliwe jest kształtowanie przez wylewanie na odpowiednie formy, rozściełanie z uż yciem odpowiednich narzę dzi (noż e) lub przez wytłaczanie. W przypadku TTS z mikrozbiornikowym kontrolującym roztwór uwalnianiem (mikrozbiornikowe dostarczanie leku, zasada MDD), wiele mikrozbiorniczków zawierających składnik czynny o wielkości 10-200 μm zanurzanych jest w matrycy, która reprezentuje zarówno zbiornik, jak i element kontrolujący dostarczanie. Z uwagi na matrycę, te TTS są faktycznie zaliczone do systemów matrycowych. W produkcji, substancja lecznicza jest początkowo zdyspergowana z wodą i 40% poli(glikolem etylenowym) 400 w palmitynianie izopropylu, który działa jak promotor przenikania. Powstała dyspersja jest włączana przy użyciu specjalnej wysokoenergetycznej techniki dyspersji do lepkiego elastomeru silikonowego, który jednocześnie przechodzi polimeryzację katalityczną. Matryca zwierająca substancję leczniczą może być specyficznie kształtowana przez stapianie lub wytłaczanie przed połączeniem z nośnikiem w opisany już sposób. W zależności od właściwości fizykochemicznych substancji leczniczej i zamierzonego sposobu uwalniania, możliwe jest przykrycie matrycy warstwą biokompatybilnego polimeru w celu zmodyfikowania mechanizmu i tempa uwalniania.
W innym wariancie realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego według wynalazku jest postacią dawkowania do stosowania do oczu (leki okulistyczne). Przykładami, które mogą być wspomniane w związku z tym są płyny oczne, implanty oczne, maści oczne, rozpylacze do oczu, krople do oczu, preparaty do iniekcji do oka lub maści na powieki. W korzystnym wariancie realizacji postać dawkowania stosowana zgodnie z wynalazkiem jest maścią do oczu lub kroplami do oczu. Krople do oczu korzystnie zawierają, zgodnie z wynalazkiem, wodne lub olejowe zawiesiny składnika czynnego. Korzystne jest w związku z tym to, żeby wielkość 90% cząstek składnika czynnego wynosiła poniżej 10 urn.
Korzystnie stosowane w przypadku wodnych zawiesin są stabilizatory zawiesiny, takie jak na przykład podstawione celulozy (np. metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza), polialkohol winylowy), poliwinylopirolidon w dodatku do środków konserwujących (np. chlorokrezol, związki metylortęci, fenyloetanol, chlorek benzalkonium lub mieszaniny poszczególnych komponentów) i, gdy to właściwe, chlorek sodu w celu uzyskania izotoniczności. Korzystnie stosowane zgodnie z wynalazkiem w przypadku olejowych kropli do oczu są olej rycynowy, olej arachidowy lub triglicerydy o średniej długości łańcucha. Możliwe jest w przypadku maści do oczu użycie zgodnie z wynalazkiem podłóż maścio6
PL 212 134 B1 wych, które posiadają następujące właściwości: sterylność lub maksymalnie niska zawartość i mikroorganizmów, są niedrażniące, o dobrej aktywności, dobrej dystrybucji składnika czynnego lub jego roztworu w maści, jędrności, szybkiej dyspersji cienkiej błony na gałce ocznej, dobrej adhezji do oka, dobrej stabilności i nieznacznie zaburzają widzenie. Podłoża zawierające węglowodór lub cholesterol są dlatego korzystnie stosowane według wynalazku w maściach do oczu. W przypadku parafiny mikrokrystalicznej, płynna parafina jest korzystnie dodawana w celu nadania konsystencji. Aby osiągnąć dobre rozprzestrzenianie, korzystne jest według wynalazku dostarczenie kompozycji o ograniczonej lepkości. Lepkość w 32°C wynosi korzystnie poniżej 1000 mPa*s i granica plastyczności wynosi korzystnie poniżej 300 mPa. W przypadku maści w zawiesinie korzystne jest zgodnie z wynalazkiem, aby 90% cząstek składnika czynnego wynosiła poniżej 10 μm i nie występowały cząstki powyżej 90 μm. W przypadku maści w postaci emulsji woda w oleju, korzystne jest, zgodnie z wynalazkiem, dodanie środków konserwujących, takich chlorek benzalkonium, tiomersal lub alkohol fenyloetylowy.
P r z y k ł a d y
Wytwarzanie postaci dawkowania stosowane zgodnie z wynalazkiem
P r z y k ł a d 1
500 gramów zawiera
Poli(glikol etylenowy) 400 440,00 g
Carbopol 934® 8,25 g
Roflumilast 1,375 g
Roztwór wodorotlenku sodu q.s.
Wodę oczyszczoną do 550,00 g
Wytwarzanie przeprowadzi się przez rozpuszczenie składnika czynnego w wymienionej ilości poli(glikolu etylenowego) w około 60-70°C. Dodawane jest około 90 gramów wody oczyszczonej i jednorodnie mieszane i Carbopol 934 jest jednorodnie dyspergowany za pomocą mieszadła o dużej szybkości. Podczas powolnego mieszania dodawany jest wodorotlenek sodu do momentu osiągnięcia pH 6,5 - 7,5. Pozostała woda jest dodawana do osiągnięcia ostatecznego ciężaru i jednorodnie mieszana.
P r z y k ł a d 2
550 gramów zawiera
Roflumilast 1,65 g
Poli(glikol etylenowy) 400 440,00 g
Poli(glikol etylenowy) 4000 do 550,0 g
Wytwarzanie prowadzi się przez działanie na dwa poli(glikole etylenowe) temperaturą 70°C do uzyskania klarownego stopu. Składnik czynny jest dodawany podobnie do uzyskania klarownego roztworu. Preparat jest ochładzany do temperatury pokojowej podczas powolnego mieszania.
P r z y k ł a d 3
550 gramów zawiera
Roflumilast 1,10 g
Tego Care 150® (Th. Goldschmidt) 27,50 g
Olej naturalny (Miglyol 812®) 137,50 g
Poli(glikol etylenowy) 400 275,00 g
Alkohol cetostearylowy 11,00 g
Wodę oczyszczoną do 550 g
Wytwarzanie jest przeprowadzane przez wytworzenie klarownego roztworu z oleju naturalnego, alkoholu cetostearylowego i Tego Care 150 w około 70°C. Poli(glikol etylenowy), w którym rozpuszczony został roflumilast jest podobnie mieszany przy użyciu mieszadła o dużej szybkości. Woda ogrzewana do 70°C jest dodawana fazy lipidowej. Do homogenizacji używany jest Turrax. Preparat jest następnie mieszany do momentu ochłodzenia (temperatura pokojowa).
P r z y k ł a d 4
100 gramów zawiera
Roflumilast 0,25 g
Olej naturalny (Miglyol 812®) 16,00 g
Monostearynian glicerolu 8,00 g
Cremophor A6® (BASF) 4,00 g
Poli(glikol etylenowy) 400 62,50 g
Wodę oczyszczoną do 100,00 g
PL 212 134 B1
Wytwarzanie prowadzi się przez ogrzewanie wszystkich komponentów (oprócz wody) razem do około 70-80°C do uzyskania klarownego roztworu. Woda jest następnie dodawana w czasie mieszania i preparat w ten sposób wytworzony jest ochładzany do temperatury pokojowej w czasie mieszania.
P r z y k ł a d 5
100 gramów zawiera
Roflumilast 0,25 g
Parafinę płynną 15,00 g
Lanolinę 5,00 g
Białą parafinę mikrokrystaliczną do 100 g
Wytwarzanie prowadzi się przez sporządzenie klarownego stopu płynnej parafiny, lanoliny i białej parafiny mikrokrystalicznej w około 80°C. Dodawany jest zmikronizowany składnik czynny i preparat jest mieszany do momentu ochłodzenia do temperatury pokojowej.
P r z y k ł a d 6
Roflumilast 0,10 g
Parafina płynna 10,00 g
Lanolina 5,00 g
Biała parafina mikrokrystaliczna do 100 g
Wytwarzanie prowadzi się analogicznie, jak w przykładzie 5.
P r z y k ł a d 7
Roflumilast
Olej obojętny (Miglyol 812®) Monostearynian glicerolu Cremophor A6® (BASF) Poli(glikol etylenowy) 400 Woda oczyszczona
0,10 g
16,00 g
8,00 g
2,00 g
62,50 g do 100,00 g
Wytwarzanie prowadzi się analogicznie, jak w przykładzie 4. P r z y k ł a d 8
Roflumilast
Olej obojętny (Miglyol 812®) Monostearynian glicerolu Cremophor A6® (BASF) Poli(glikol etylenowy) 400 Woda oczyszczona
0,10 g 16,00 g 8,00 g 4,00 g 62,00 g do 100,00 g
Wytwarzanie prowadzi się analogicznie, jak w przykładzie 4.
P r z y k ł a d 9
Kompozycja maści do oczu (ilość na 1000 gramów)
Roflumilast 1 g
Alkohol cetylowy 4 g
Parafina o dużej lepkości 200 g
Biała parafina mikrokrystaliczna 795 g
Wytwarzanie: w około 70°C sporządzany jest klarowny stop alkoholu cetylowego, parafiny o dużej lepkości i białej parafiny mikrokrystalicznej. Zmikronizowany roflumilast (90% cząstek poniżej 10 μm) jest dodawany w czasie mieszania i sporządzana jest jednorodna dyspersja przy użyciu Ultra-Turraxu. Zawiesina jest ochładzana do temperatury pokojowej podczas mieszania i używana do wypełnienia odpowiednich tubek.
P r z y k ł a d 10
Kompozycja roztworu kropli w postaci emulsji (ilość na 1000 mililitrów)
Rolflumilast 1,5 g
Triglicerydy o średniej długości łańcucha 100,0 g
Lecytyna Glicerol Tiomersal Woda oczyszczona Wytwarzanie: najpierw
12,0 g 25,0 g
0,1 g do 1000 ml roflumilast, a następnie lecytyna są rozpuszczane w triglicerydach o średniej długości łańcucha i glicerolu w 30-40°C. Podczas energicznego mieszania dodawana jest woda oczyszczona i następnie następuje homogenizacja do momentu, gdy wielkość kropel fazy
PL 212 134 B1 dyspersyjnej wynosi poniżej 500 nm. Tiomersal jest rozpuszczany w czasie mieszania. Emulsja jest filtrowana przez filtr 0,45 μm i umieszczana w odpowiednich pojemnikach.
P r z y k ł a d 11
Kompozycja maści do nosa (ilość na 1000 gramów)
Roflumilast 1 g
Alkohol cetylowy 4 g
Lanolina 50 g
Parafina o dużej lepkości 200 g
Biała parafina mikrokrystaliczna 745 g
Wytwarzanie: klarowny stop alkoholu cetylowego, parafiny o dużej lepkości, lanoliny i białej parafiny mikrokrystalicznej jest sporządzany w około 70°C. Zmikronizowany roflumilast (90% cząstek poniżej 10 μm) jest dodawany i mieszany i sporządzana jest jednorodna dyspersja przy użyciu Ultra-Turraxu. Zawiesina jest ochładzana do temperatury pokojowej podczas mieszania i używana do napełniania odpowiednich tubek.
Badania farmakokinetyki preparatów farmaceutycznych do stosowania miejscowego Porównanie parametrów farmakokinetycznych preparatów farmaceutycznych do stosowania miejscowego według wynalazku z postacią doustną
Przykład A
Preparat odpowiadający preparatowi z przykładu 7 i preparat odpowiadający preparatowi z przykładu 8 zawierający [14C]roflumilast zastosowano na wygolone powierzchnie skóry szczurów (5 szczurów samców Wistar) o wielkości 4 cm2. Natężenie radioaktywności mierzono w osoczu po 1 godz., 4 godz., 8 godz., 24 godz. i w moczu (0-24 godz.) (n = 5). Dawka wynosiła 1,7 mg/kg.
Wyniki:
Preparat z przykładu 7: Cmaks.: 0,214 mg równoważnika/l, AUC (0-24 godz.): 4,13 (mg równoważnika/l x godz.)
Preparat z przykładu 8: Cmaks.: 0,214 mg równoważnika/l, AUC (0-24 godz.): 3,99 (mg równoważnika/l x godz.)
Wyniki standaryzowane do 1 mg/kg:
Preparat z przykładu 7: Cmaks.: 0,126, AUC: 2,43
Preparat z przykładu 8: Cmaks.: 0,126, AUC: 2,35
Porównanie z parametrami kinetycznymi po podaniu doustnym 1 mg/kg:
Cmaks.: 0,225 mg równoważnika/l, AUC (0-24 godz.): 3,10 (mg równoważnika/l x godz.)
Stosunek AUC (preparat z przykładu 7) do AUC (podanie doustne) wynosi 78% i stosunek AUC (preparat z przykładu 8) do AUC (podanie doustne) wynosi 76%.
Wyniki porównania wydalania z moczem:
Preparat z przykładu 7: 19,4% dawki
Preparat z przykładu 8: 18,0% dawki
Podanie doustne: 18,4% dawki
Wniosek:
Po zastosowaniu przezskórnym 1,7 mg/kg [14C]roflumilastu u szczurów, całkowita radioaktywność przenika dobrze przez skórę i osiąga maksymalny poziom w osoczu wynoszący 0,214 mg równoważnika/l po 4 godzinach niezależnie od zastosowanego preparatu. W oparciu o całkowitą radioaktywność, AUC i wydalanie z moczem po zastosowaniu przezskórnym różnią się nieistotnie od obserwowanych przy podaniu doustnym.
Przykład B
Preparat odpowiadający preparatowi z przykładu 5 zawierający [14C] roflumilast zastosowano na wygoloną powierzchnię skóry szczurów (samce Wistar) o wielkości 4 cm2. Natężenie radioaktywności mierzono w osoczu po 1 godz., 4 godz., 8 godz., 24 godz. i w moczu (0-24 godz.) (n = 5). Dawka wynosiła 1,77 mg/kg.
Preparat z przykładu 5: Cmaks.: 0,331 mg równoważnika/l, AUC(0-24 godz.): 4,99 (mg równoważnika/l x godz.)
Wyniki standaryzowane do 1 mg/kg:
Preparat z przykładu 5: Cmaks.: 0,187, AUC: 2,82
Porównanie z parametrami kinetycznymi po podaniu doustnym 1 mg/kg:
Cmaks.: 0,225 mg równoważnika/l, AUC(0-24 godz.): 3,10 (mg równoważnika/l x godz.)
Wyniki porównania wydalania z moczem:
PL 212 134 B1
Preparat z przykładu 5: 22,0% dawki
Podanie doustne: 18,4% dawki
Wniosek:
Te dane wykazują, że roflumilast jest absorbowany z preparatu z przykładu 5 nawet nieco lepiej niż z preparatów z przykładów 7 lub 8. Wydalanie z moczem w 24 godz. po podaniu wynosi 22%, co również odpowiada wydalaniu z moczem po zastosowaniu na skórę preparatów odpowiadających preparatom z przykładów 7 lub 8. Porównanie z podaniem doustnym wykazuje że, niezależnie od kompozycji preparatu do stosowania miejscowego, obserwowane jest podobne Cmaks. i AUC i podobne wydalanie z moczem.
Zastosowanie praktyczne
Postacie dawkowania stosowane zgodnie z wynalazkiem mogą być zastosowane do leczenia i zapobiegania wszystkim chorobom uważ anym za nadające się do leczenia lub zapobiegania poprzez zastosowanie inhibitorów PDE 4. Inhibitory fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów (specyficznie typu 4) są odpowiednie, z jednej strony, jako środki terapeutyczne do leczenia oskrzeli (do leczenia chorób obturacyjnych oskrzeli dzięki ich właściwościom rozszerzającym, lecz również dzięki ich właściwości zwiększania tempa oddychania i pobudzania oddychania) i do eliminowania dysfunkcji erekcji dzięki działaniu rozszerzającemu naczynia, lecz z drugiej strony szczególnie do leczenia zaburzeń, szczególnie o charakterze zapalnym, np. dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, ośrodkowego układu nerwowego, jelit, oczu i stawów, w których pośredniczą mediatory, takie jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki), pochodne kwasu arachidonowego, takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma interferon, czynnik martwicy nowotworów (TNF), lub wolne rodniki tlenowe i proteazy. Preparaty farmaceutyczne stosowane zgodnie z wynalazkiem mogą dlatego być stosowane w medycynie i weterynarii, na przykład do leczenia i zapobiegania następującym chorobom: ostre i przewlekłe (szczególnie o charakterze zapalnym lub wywołane alergenami) choroby dróg oddechowych o różnej etiologii (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa, COPD); dermatozy (szczególnie o charakterze proliferacyjnym, zapalnym lub alergicznym) takie jak, na przykład, łuszczyca (psoriasis vulgaris), toksyczna i alergiczna egzema kontaktowa, egzema atopowa, egzema łojotokowa, liszaj zwykły, oparzenie słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, hipertroficzne blizny, toczeń rumieniowaty przewlekły, mieszkowe i rozległe ropne zapalnie skóry, endogenny i egzogenny trądzik, trądzik różowaty i inne proliferacyjne, zapalne i alergiczne zaburzenia skóry, zaburzenia oparte na nadmiernym uwalnianiu TNF i leukotrienów, np. zaburzenia typu artretycznego (reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kostno-stawowe i inne stany artretyczne), zaburzenia układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), różne typy wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego i ARDS (zespół niewydolności oddechowej dorosłych) i uogólnione stany zapalne w okolicy żołądkowo-jelitowej (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy), zaburzenia oparte na alergicznych i/lub przewlekłych patologicznych reakcjach immunologicznych w okolicy górnych dróg oddechowych (region gardła, nosa) i przylegających okolicach (zatoki przynosowe, oczy) takie jak, na przykład, alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie spojówek wywołane przez bakterie, wirusy lub grzyby, stany zapalne po implantacji soczewek do gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego (neuritis nervi optici) zapalenie rogówki, zespół suchego oka (keratitis sicca, wysychające zapalenie rogówki), zapalenie błony naczyniowej oka, jaskra, obrzęk siatkówki, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, retinopatia cukrzycowa i polipy nosa, lecz również zaburzenia serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE takie jak, na przykład, niewydolność serca lub zaburzenia, które mogą być leczone dzięki rozkurczającemu tkanki działaniu inhibitorów PDE takie jak, na przykład, dysfunkcja erekcji lub kolka nerkowa i moczowodowa związana z kamicą nerkową lub inne choroby ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład depresje lub demencja związana ze stwardnieniem tętnic.
Preparaty farmaceutyczne stosowane zgodnie z wynalazkiem są szczególnie użyteczne do leczenia zaburzeń skóry, takich jak dermatozy (szczególnie o charakterze proliferacyjnym, zapalnym lub alergicznym), jak na przykład łuszczyca (psoriasis vulgaris) toksyczna i alergiczna egzema kontaktowa, egzema atopowa, egzema łojotokowa, liszaj zwykły, oparzenia słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, blizny hipertroficzne, toczeń rumieniowaty przewlekły mieszkowe i rozległe ropne zapalenie skóry, endogenny i egzogenny trądzik, trądzik różowaty i inne proliferacyj10
PL 212 134 B1 ne, zapalne i alergiczne zaburzenia skóry. Należy korzystnie zwrócić uwagę na zastosowanie preparatów farmaceutycznych zgodnie z wynalazkiem wynalazku w leczeniu łuszczycy i egzemy atopowej.
Wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie leczenia ssaków, włącznie z człowiekiem, chorych na wyżej wymienione choroby. Sposób cechuje się tym, że terapeutycznie efektywna i farmakologicznie odpowiednia ilość czynnego składnika farmaceutycznego wybrana z grupy złożonej z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku roflumilastu i jego soli jest podawana choremu ssakowi, podczas gdy czynny składnik farmaceutyczny jest podawany w preparacie farmaceutycznym do stosowania miejscowego według wynalazku. Chorobą jest korzystnie zaburzenie skóry, takie jak dermatozy (szczególnie o charakterze proliferacyjnym, zapalnym lub alergicznym) takie jak, na przykład, łuszczyca (psoriasis vulgaris), toksyczna i alergiczna egzema kontaktowa, egzema atopowa, egzema łojotokowa, liszaj zwykły, oparzenia słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, blizny hipertroficzne, toczeń rumieniowaty przewlekły, mieszkowe i rozległe ropne zapalenie skóry, endogenny i egzogenny trądzik, trądzik różowaty i inne proliferacyjne, zapalne i alergiczne zaburzenia skóry. Sposób cechuje się tym, że stosowanie leku odbywa się poprzez podanie na skórę, tj. poprzez zastosowanie preparatu farmaceutycznego zgodnie z wynalazku na skórę lub błony śluzowe.
Wynalazek znajduje również zastosowanie w leczeniu ssaków, włącznie z człowiekiem, chorych na zaburzenia oczu, które są uważane za nadające się do leczenia lub zapobiegania poprzez użycie inhibitorów PDE 4. Takie zaburzenie oczu jest korzystnie wybrane z grupy składającej się alergicznego zapalenia spojówek, zapalenia spojówek wywołanego bakteriami, wirusami lub grzybami, stanów zapalnych po implantacji soczewek do gałek ocznych, zapalenia nerwu wzrokowego (neuritis nervi optici), zapalenia rogówki, zespołu suchego oka (keratitis sicca, wysychające zapalenie rogówki), zapalenia błony naczyniowej oka, jaskry, obrzęku siatkówki, barwnikowego zwyrodnienia siatkówki i retinopatii cukrzycowej. Zaburzenie oka korzystnie jest alergicznym zapaleniem spojówek, zapaleniem wywołanym bakteriami, wirusy lub grzyby, stanami zapalnymi po implantacji soczewek do gałek ocznych lub zapaleniem błony naczyniowej oka.
Dobra ogólnoustrojowa dostępność nieoczekiwanie obserwowana po zastosowaniu miejscowym sprawia, że wynalazek dodatkowo odpowiedni do leczenia ogólnoustrojowego i przez to do leczenia wszystkich innych chorób uważanych za nadające się do leczenia lub zapobiegania poprzez zastosowanie inhibitorów PDE, szczególnie chorób wyżej wymienionych.
Dlatego, wynalazek może znaleźć również zastosowanie w wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego do stosowania na skórę do leczenia ogólnoustrojowego chorób uważanych za nadające się do leczenia lub zapobiegania poprzez zastosowanie inhibitorów PDE 4. Należy w związku z tym korzystnie zwrócić uwagę na ostre i przewlekłe (szczególnie zapalne lub wywołane alergenami) zaburzenia dróg oddechowych o różnej etiologii (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa, COPD) i zaburzenia typu artretycznego (reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kostno-stawowe i inne stany artretyczne). Korzystne jest, że stosowanie zachodzi poprzez podanie na skórę, tj. poprzez zastosowanie preparatów farmaceutycznych do stosowania miejscowego na skórę lub błony śluzowe.
Wynalazek jest szczególnie odpowiedni do podawania grupom pacjentów chorych na wyżej wymienione choroby i mających problemy z przyjmowaniem doustnych preparatów farmaceutycznych takich jak, na przykład, pacjenci obłożnie chorzy, pacjenci na oddziałach intensywnej opieki medycznej, pacjenci mający problemy z połykaniem i dzieci.
Postacie dawkowania zgodne z zastosowaniem według wynalazku zawierają czynny składnik farmaceutyczny w dawce zazwyczaj stosowanej w leczeniu poszczególnych chorób. Dawka składnika czynnego jest rzędu wielkości dawki zazwyczaj stosowanej w przypadku inhibitorów PDE, jest możliwe podanie dawki dziennej w jednej lub więcej jednostkach dawkowania. Zwyczajowe dawki są ujawnione na przykład w WO 95/01338. Normalna dawka przy terapii ogólnoustrojowej (doustnej) wynosi pomiędzy 0,001 a 3 mg na kilogram dziennie. Postacie dawkowania korzystne zgodnie z wynalazkiem wynalazku do stosowania miejscowego zawierają od 0,005 mg do 5 mg roflumilastu, korzystnie od 0,01 mg do 2,5 mg, szczególnie korzystnie 0,1 mg do 0,5 mg roflumilastu na jednostkę dawkowania. Przykładowe preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają 0,01 mg, 0,1 mg 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilastu na jednostk ę dawkowania.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie związku wybranego z grupy składającej się z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do stosowania miejscowego na skórę do leczenia dermatoz wybranej z grupy obejmującej łuszczycę (psoriasis vulgaris), toksyczny lub alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj zwykły, oparzenie słoneczne, świąd w okolicy genitalno-analnej, łysienie plackowate, blizny hipertroficzne, toczeń rumieniowaty przewlekły, mieszkowe lub rozległe ropne zapalenie skóry, endogenny lub egzogenny trądzik, trądzik różowaty oraz inne proliferacyjne, zapalne lub alergiczne zaburzenia skórne.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że roflumilast jest związkiem o wzorze I w którym
    R1 oznacza grupę difluorometoksylową,
    R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową i
    R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest półstałą postacią dawkowania wybraną z grupy obejmującej maści, w tym między innymi maści roztwory i maści zawiesiny; kremy; żele i pasty.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest przezskórnym systemem terapeutycznym (TTS).
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego jest półstałym preparatem farmaceutycznym, w którym jedną zaróbkę stanowi poli(glikol etylenu).
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że poli(glikol etylenu) stanowi poli(glikol etylenu) 400.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny do stosowania miejscowego stanowi maść, która zawiera parafinę odpowiednią do stosowania miejscowego, która jest ciekła w temperaturze ciała.
PL372095A 2002-05-28 2003-05-27 Zastosowanie roflumilastu PL212134B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011830 2002-05-28
DE10223828 2002-05-28
DE10311613 2003-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372095A1 PL372095A1 (pl) 2005-07-11
PL212134B1 true PL212134B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=29587313

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL397021A PL397021A1 (pl) 2002-05-28 2003-05-27 Preparat farmaceutyczny do podawania miejscowego
PL372082A PL211870B1 (pl) 2002-05-28 2003-05-27 Zastosowanie roflumilastu i jego pochodnych w leczeniu zespołu suchego oka oraz oftalmologiczny preparat farmaceutyczny w postaci kropli do oczu
PL372095A PL212134B1 (pl) 2002-05-28 2003-05-27 Zastosowanie roflumilastu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL397021A PL397021A1 (pl) 2002-05-28 2003-05-27 Preparat farmaceutyczny do podawania miejscowego
PL372082A PL211870B1 (pl) 2002-05-28 2003-05-27 Zastosowanie roflumilastu i jego pochodnych w leczeniu zespołu suchego oka oraz oftalmologiczny preparat farmaceutyczny w postaci kropli do oczu

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20060084685A1 (pl)
EP (3) EP1511481B1 (pl)
JP (3) JP2005529928A (pl)
KR (2) KR20050014844A (pl)
CN (3) CN1655823B (pl)
AT (2) ATE485821T1 (pl)
AU (2) AU2003232828B2 (pl)
BR (2) BR0311339A (pl)
CA (2) CA2486910C (pl)
CY (2) CY1110312T1 (pl)
DE (2) DE60334692D1 (pl)
DK (3) DK1511481T3 (pl)
EA (2) EA010416B1 (pl)
ES (3) ES2354971T3 (pl)
HK (2) HK1079437A1 (pl)
HR (1) HRP20041211B1 (pl)
HU (1) HUE039709T2 (pl)
IL (3) IL164935A (pl)
IS (1) IS2639B (pl)
LT (1) LT2020243T (pl)
MA (1) MA27813A1 (pl)
ME (1) ME00565A (pl)
MX (2) MXPA04011612A (pl)
NO (2) NO334882B1 (pl)
NZ (3) NZ536920A (pl)
PL (3) PL397021A1 (pl)
PT (3) PT1511516E (pl)
RS (1) RS51104B (pl)
SI (2) SI2020243T1 (pl)
TR (1) TR201815573T4 (pl)
UA (2) UA88523C2 (pl)
WO (2) WO2003099334A1 (pl)
ZA (2) ZA200408649B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ES2354971T3 (es) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
FR2851247B1 (fr) * 2003-02-19 2007-06-29 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de pathologies degeneratives oculaires
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
CA2552524A1 (en) * 2004-01-10 2005-07-28 Biolipid, Inc. Lipid compositions and methods of use
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046235A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
EA015382B1 (ru) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
ES2421916T3 (es) * 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
KR20080029974A (ko) * 2005-06-09 2008-04-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 로플루밀라스트 점안액
CN101389612B (zh) 2006-02-21 2011-09-21 卫材R&D管理有限公司 喹唑啉衍生物
AU2008215411B2 (en) 2007-02-16 2012-11-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal, amorphous form and salt of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy- 2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid
US8513269B2 (en) 2007-08-17 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preparation for external use
WO2009025238A1 (ja) 2007-08-17 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. キナゾリン誘導体の製造方法
CA2778229A1 (en) 2009-10-30 2011-05-19 Nestec S.A. Methods for maintaining eye health and ameliorating ophthalmic maladies in canines
ES2377785B2 (es) 2010-09-08 2012-09-26 Universidad Miguel Hernández De Elche Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco.
ES2408132B1 (es) * 2010-09-08 2014-04-04 Universidad Miguel Hernández De Elche Composición farmacéutica para el tratamiento de la epífora.
US9387195B2 (en) 2011-03-07 2016-07-12 Celgene Corporation Methods for treating diseases using isoindoline compounds
CN102793684B (zh) * 2011-05-26 2016-02-17 杭州赛利药物研究所有限公司 罗氟司特液体制剂及其制备方法
PE20141031A1 (es) * 2011-06-28 2014-08-21 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica oftalmologica topica que contiene regorafenib
CN104379180A (zh) * 2012-04-10 2015-02-25 佐治亚州立大学研究基金会公司 用cyld抑制剂治疗中耳炎及其它病状的组合物和方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
DK3033082T3 (da) 2013-08-16 2021-09-20 Univ Maastricht Behandling af kognitiv svækkelse med pde4-hæmmer
CN105434328A (zh) * 2014-09-01 2016-03-30 天津药物研究院有限公司 一种含罗氟司特固体分散体的固体制剂及其制备方法
WO2016063906A1 (ja) * 2014-10-24 2016-04-28 久光製薬株式会社 プロドラッグ
CN104997959A (zh) * 2015-08-21 2015-10-28 蔡宇平 一种用于治疗睑板腺囊肿的中药
CN106148528B (zh) * 2016-07-11 2019-10-01 赵晨 一种遗传性Usher综合征的致病突变及其检测试剂
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20200155524A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) * 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CN108283620A (zh) * 2018-03-13 2018-07-17 兆科药业（广州）有限公司 一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法
CA3102689C (en) * 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
KR102117525B1 (ko) * 2018-07-09 2020-06-01 건양대학교 산학협력단 Pde4b 저해제를 유효성분으로 함유하는 만성 부비동염에서의 비용종 발생의 예방 및 치료용 약학 조성물
AU2021214399A1 (en) 2020-01-31 2022-08-25 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
EP4021456A1 (en) * 2020-05-07 2022-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Treatment of skin conditions using high krafft temperature anionic surfactants
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
EP4291162A1 (en) * 2021-02-10 2023-12-20 Iolyx Therapeutics, Inc. Methods for ophthalmic delivery of roflumilast
CN116867480A (zh) * 2021-02-10 2023-10-10 洛利克斯治疗有限公司 眼部递送罗氟司特的方法
US20240269320A1 (en) * 2021-06-01 2024-08-15 Eyedea Bio, Llc Extended release drug delivery system for ocular drugs and methods of use
IL311534A (en) * 2021-09-22 2024-05-01 Iolyx Therapeutics Inc Methods for treating ocular inflammatory diseases
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5011843A (en) * 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
US5891904A (en) * 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
PT706513E (pt) * 1993-07-02 2002-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazois substituidos por fluoralcoxi e sua utilizacao como inibidores de fosfodiesterase nucleotidica ciclica
CN1128955A (zh) * 1993-08-10 1996-08-14 藤泽药品工业株式会社 经皮吸收制剂
ZA954599B (en) * 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
WO2000018768A1 (fr) * 1998-09-29 2000-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux sels d'un compose de pyridopyrazine et cristaux desdits sels
US6395746B1 (en) * 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US20020006418A1 (en) * 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
SI1161239T1 (en) 1999-03-10 2005-06-30 Altana Pharma Ag 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
NZ518002A (en) * 1999-10-29 2004-01-30 Smithkline Beecham Corp Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor
ATE269860T1 (de) * 2000-01-31 2004-07-15 Pfizer Prod Inc Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
AU2001238288A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-27 University Of Nebraska Medical Center Method and compositions for treating fibrotic diseases
AU6196201A (en) * 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
AU2002227123A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) * 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
ES2354971T3 (es) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041211B1 (hr) 2013-06-30
HUE039709T2 (hu) 2019-01-28
HRP20041211A2 (hr) 2006-04-30
ZA200408649B (en) 2007-12-27
PT2020243T (pt) 2018-11-09
TR201815573T4 (tr) 2018-11-21
EP2020243A1 (en) 2009-02-04
EP2020243B1 (en) 2018-08-15
KR20050014844A (ko) 2005-02-07
US20190029956A1 (en) 2019-01-31
NO20045656L (no) 2004-12-27
CY1110312T1 (el) 2015-01-14
EA020569B1 (ru) 2014-12-30
CN101491520B (zh) 2011-03-16
DE60334692D1 (de) 2010-12-09
JP2005529930A (ja) 2005-10-06
PT1511516E (pt) 2009-02-20
SI2020243T1 (sl) 2018-11-30
KR101307093B1 (ko) 2013-09-11
NZ536920A (en) 2007-04-27
US20080280958A1 (en) 2008-11-13
RS101404A (en) 2007-02-05
JP5683538B2 (ja) 2015-03-11
US20110313005A1 (en) 2011-12-22
CN1655823B (zh) 2010-05-26
PL372095A1 (pl) 2005-07-11
IL164935A0 (en) 2005-12-18
AU2003240719B2 (en) 2009-12-10
PT1511481E (pt) 2011-01-14
MA27813A1 (fr) 2006-04-03
ATE417628T1 (de) 2009-01-15
RS51104B (sr) 2010-10-31
WO2003099278A1 (en) 2003-12-04
IL165065A (en) 2010-11-30
AU2003240719A1 (en) 2003-12-12
JP2005529928A (ja) 2005-10-06
LT2020243T (lt) 2018-11-12
UA81910C2 (uk) 2008-02-25
US20060084684A1 (en) 2006-04-20
HK1079437A1 (en) 2006-04-07
CN1655823A (zh) 2005-08-17
IL164935A (en) 2010-12-30
EA200401517A1 (ru) 2005-06-30
NZ553731A (en) 2007-07-27
SI1511516T1 (sl) 2009-06-30
JP2012229245A (ja) 2012-11-22
CA2486910A1 (en) 2003-12-04
IS2639B (is) 2010-06-15
US20060084685A1 (en) 2006-04-20
DK1511481T3 (da) 2011-01-24
NO334916B1 (no) 2014-07-14
DK1511516T3 (da) 2009-04-06
IL165065A0 (en) 2005-12-18
EA010416B1 (ru) 2008-08-29
WO2003099334A1 (en) 2003-12-04
CN1655782A (zh) 2005-08-17
UA88523C2 (ru) 2009-10-26
BR0311337A (pt) 2005-03-15
US20140303215A1 (en) 2014-10-09
EP1511481B1 (en) 2010-10-27
PL211870B1 (pl) 2012-07-31
CA2486917A1 (en) 2003-12-04
MXPA04011612A (es) 2005-03-07
EP1511516A1 (en) 2005-03-09
ZA200409584B (en) 2006-05-31
EA200702588A1 (ru) 2008-08-29
AU2003232828B2 (en) 2010-06-24
IS7612A (is) 2004-12-23
EP1511516B1 (en) 2008-12-17
JP5652983B2 (ja) 2015-01-14
PL372082A1 (pl) 2005-07-11
CA2486917C (en) 2011-11-22
CN101491520A (zh) 2009-07-29
PL397021A1 (pl) 2012-03-26
ES2319517T3 (es) 2009-05-08
ME00565A (en) 2011-12-20
MXPA04011528A (es) 2005-02-14
ES2693094T3 (es) 2018-12-07
NZ537308A (en) 2009-09-25
KR20110122230A (ko) 2011-11-09
US20210116207A1 (en) 2021-04-22
DK2020243T3 (en) 2018-11-19
AU2003232828A1 (en) 2003-12-12
ATE485821T1 (de) 2010-11-15
CY1121133T1 (el) 2019-12-11
EP1511481A1 (en) 2005-03-09
DE60325354D1 (de) 2009-01-29
ES2354971T3 (es) 2011-03-21
NO20045506L (no) 2004-12-16
CA2486910C (en) 2011-11-29
BR0311339A (pt) 2005-03-22
IL209657A0 (en) 2011-02-28
NO334882B1 (no) 2014-06-30
CN100490804C (zh) 2009-05-27
HK1079445A1 (en) 2006-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210116207A1 (en) Topically applicable pharmaceutical preparation
JP5135441B2 (ja) タクロリムス外用剤
EP2214644B1 (en) Water-immiscible materials as vehicles for drug delivery
JP4308255B2 (ja) ムスカリン受容体作動薬を含有する眼科用経皮吸収型製剤
EP0253472B1 (en) Ophthalmic flurbiprofen preparation
JP3410364B2 (ja) ジフルプレドナート含有組成物
JP2011102260A (ja) タクロリムス外用剤
JP2002308775A (ja) 外用組成物
Varner Development of an Ophthalmic Nanoemulsion Containing Δ9-Tetrahydrocannabinol-Valine-Hemisuccinate (THC-VHS; NB1111) for Management of Glaucoma