CN105434328A - 一种含罗氟司特固体分散体的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和由该固体分散体制备的罗氟司特固体制剂。以罗氟司特为药用活性成份，与聚乙二醇或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)一起经微波辐射熔融法制备罗氟司特固体分散体，将固体分散体粉碎后与适宜的药用辅料混合压片或装填胶囊制成速释制剂，解决水难溶性药物罗氟司特的迅速溶出问题。本发明中的罗氟司特速释制剂适用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘，减轻疾病发作和加重。

Description

一种含罗氟司特固体分散体的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及含聚乙二醇或Soluplus的罗氟司特固体分散体及其制备方法和由该固体分散体制备的罗氟司特固体速释制剂。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下简称COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要意义。在吸入支气管舒张剂后，如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV₁/FVC％)<70％，则表明存在不完全可逆的气流受限。根据FEV₁/FVC、FEV₁％预计值和临床表现，COPD的严重程度分为轻度、中度、重度和极重度四个分级。COPD病程分期包括稳定期和急性加重期，急性加重期时，在疾病过程中，病情出现超越日常状况的持续恶化，并需改变COPD的日常基础用药。

哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间和(或)清晨症状也容易发生或加剧。症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，导致活动、运动受限，使生命质量下降。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症。

罗氟司特和其活性代谢物(罗氟司特N-氧化物)是选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物抑制PDE4(在肺组织中一种主要的环-3’,5’-磷酸腺苷(环AMP)-代谢酶)活性导致细胞内环AMP的蓄积，通过这种特殊机制罗氟司特在哮喘和COPD患者中发挥其治疗作用。

罗氟司特在水和含水系统中的溶解度较低，在水中的溶解度仅为0.52-0.56mg/L。罗氟司特在正辛醇和pH7.4磷酸盐缓冲液中的分配系数为logP＝3.99，为低溶解度高渗透性药物。罗氟司特的生物利用度基本上取决于药物从固体制剂中的溶出，溶出快，吸收就快。

对物料进行微粉化处理，是改善水难溶性药物最常用的处理方法，申请号分别为201210261940.7、201210070877.9、201210593342.X的专利申请，公开了罗氟司特不同的微粉化处理方法，粒径应优选小于20μm。在一定程度上改善药物的溶解度和溶出度。但罗氟司特自身或罗氟司特与乳糖一起进行气流粉碎时产生的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时清理进料口和出料口，比较耗时而且造成物料的浪费，另外罗氟司特经气流粉碎后易团聚成块，在使用前还需要进行解聚处理。

申请号为03804230.4的专利申请，公开了以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为赋形剂的罗氟司特口服剂型，采用PVP为粘合剂或者采用PVP与其他粘合剂一起作为混合粘合剂，制备罗氟司特-PVP固溶体，喷雾干燥制粒，以提高罗氟司特的溶出和吸收。申请号为201110238135.8的专利申请，在处方中加入了倍他环糊精，增加罗氟司特的溶解度和溶出度。申请号为201210492939.5的专利申请中将活性成分罗氟司特与丙酮、乙醇、纯化水、聚维酮K30制成罗氟司特溶液，并将该溶液喷雾至乳糖、预胶化淀粉上进行制粒，增加罗氟司特的溶解度和溶出度。申请号为201210374945.0的专利申请中，将活性成分罗氟司特与羟丙基甲基纤维素分别溶解或悬浮于乙醇与水的混合溶液中，以此溶液作为粘合剂，再与其它药物赋形剂进行制粒和压片。这些制备工艺虽然可以提高罗氟司特的快速溶出，但工艺可控性差，重现性不好。

申请号为200680014828.6的专利申请中采用了将罗氟司特与玉米淀粉一起在行星式磨粉机中生产研碎物的方式制备罗氟司特固体分散体。申请号为201210564324.9的专利申请中，采用研磨法制备罗氟司特固体分散体，并且还加入表面活性剂十二烷基硫酸钠作为稳定剂。研磨法虽然操作简单，但耗时较长，而且研磨终点无法直观判断，工艺可控性差。

采用普通粉碎方法对罗氟司特进行粉碎时，粒径一般在70-100μm，在粉碎后能在一定程度上加快罗氟司特的溶出，但还达不到快速及完全溶出的要求。对罗氟司特进行气流粉碎，粒径可以控制在30μm以下，能够解决罗氟司特快速溶出的问题，但气流粉碎产生的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时清理进料口和出料口及粉碎机器壁，并且造成物料的浪费，气流粉碎后的罗氟司特容易团聚成块，使用前必须进行进一步的解聚处理。采用研磨法制备固体分散体时，耗时较长，而且研磨终点无法直观判断，工艺可控性差。

为了解决水难溶性药物罗氟司特的快速溶出问题，提出了本发明的技术方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有罗氟司特固体分散体的固体速释制剂。

本发明的再一个目的在于提供含有罗氟司特固体分散体的固体速释制剂制备方法。

微波辐射熔融法，作为一种熔融技术，是利用微波加热而使药物或药物与载体混合物熔化而制备非晶态的一种手段。相对于普通的加热手段而言，微波具有洁净、高效、可控性好等特点。此外，由于微波加热的原理是使物质分子吸收微波后产生共振而加热，因此在药物与载体熔化的过程中分子的振荡和游走可使熔融后的混合物更加均匀，该效果是其它加热技术无法实现的。

本发明采用微波辐射熔融法，将罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)一起放入微波反应器中，经过微波辐射熔融制备罗氟司特固体分散体，经常规低温粉碎后，与其它辅料混合，经过湿法制粒、干燥、整粒等工序，与润滑剂混合后，压制成片或装填入胶囊，得到罗氟司特固体制剂。与过200目筛的罗氟司特相比，罗氟司特-聚乙二醇固体分散体和罗氟司特-Soluplus固体分散体都提高罗氟司特的水中溶解度达50-60倍，采用这两种固体分散体制备的罗氟司特固体制剂，罗氟司特溶出迅速。

在筛选的溶出介质和溶出条件下，罗氟司特能够快速并且完全溶出，且在室温环境中稳定性较好。其中，罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus经微波辐射熔融后，采用加入液氮进行快速冷冻再粉碎制备固体分散体并用该固体分散体制备罗氟司特固体制剂，与采用自然冷却凝固再粉碎制备固体分散体并用该固体分散体制备罗氟司特固体制剂相比，罗氟司特溶出速度更快。

在本发明的固体制剂中，在每个剂量单位中含罗氟司特0.5mg。

在本发明的固体制剂中，除去聚乙二醇或Soluplus，还包括药学上可接受的填充剂、粘合剂和润滑剂。

所述的填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖的两种或几种的混合物。

所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸或山嵛酸甘油酯。

本发明的罗氟司特固体分散体中，聚乙二醇为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或两种的混合物，罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus的用量比例为1:5.5-1:30。

本发明的罗氟司特固体制剂中，罗氟司特与其他成分的比例在1:110－1:550，优选1:120－1:300。

本发明提供的罗氟司特固体制剂按以下制备工艺制备：

(1)罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus制备固体分散体

将罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus按照一定比例混合均匀，置微波反应器中，在300-600W加热功率下加热使聚乙二醇和罗氟司特熔融完全或Soluplus和罗氟司特熔融完全并防止过度加热使熔融液出现焦化现象，将熔融的混合液置室温下凝固或将熔融的混合液取出微波反应器的瞬间加入液氮进行快速冷却凝固，待凝固后经粉碎得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体或罗氟司特-Soluplus固体分散体，备用；

(2)固体分散体与其它辅料制粒

在室温下，将处方量的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体或罗氟司特-Soluplus固体分散体与处方中除润滑剂和粘合剂以外的处方量的其它辅料混匀，然后加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒；

(3)压片或装填胶囊

向(2)中得到的干颗粒中加入润滑剂制成片剂或胶囊。具体地，将混有润滑剂的干颗粒直接装填入胶囊，即可得到罗氟司特胶囊；或者选择合适的冲模将混有润滑剂的干颗粒压制成片，得到罗氟司特片。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

本实施例用于进行普通加热熔融法和微波辐射熔融法制备罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体的比较。

普通加热熔融法将5g聚乙二醇6000置50ml烧杯中，并置80℃甘油浴中加热使聚乙二醇6000完全熔化，再加入0.5g罗氟司特，继续加热使罗氟司特完全溶解于聚乙二醇6000溶液中，用玻璃棒进行适当搅拌使溶液均匀。将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体。

微波辐射熔融法将过80目筛网的罗氟司特与过60目筛网的聚乙二醇6000按照1:10混合均匀，取混合物3g，置50ml烧杯中，置微波反应器中，调节加热功率为300W，加热5分钟使聚乙二醇6000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体。

两种方法制备的固体分散体的均匀度测定精密称取两种方法制备的固体分散体约30mg，各称取5份，用甲醇溶解并稀释制成浓度约为0.06mg/ml的溶液，采用HPLC法测定5份样品中罗氟司特质量分数结果的RSD值。结果显示，普通加热熔融法和微波辐射熔融法制备的固体分散体5份样品中罗氟司特质量分数结果的RSD值分别为4.1％和2.3％，微波辐射熔融法制备的固体分散体的均匀度优于普通加热熔融法制备的固体分散体。

可见，在用微波辐射熔融法制备罗氟司特固体分散体时，虽然没有搅拌操作，但由于微波加热的原理是使物质分子吸收微波后产生共振而加热，在药物与载体熔化的过程中分子的振荡和游走使熔融后的混合物更加均匀。

实施例2

本实施例用于说明将罗氟司特制成罗氟司特-聚乙二醇固体分散体后对罗氟司特水溶性的改善。

将过80目筛网的罗氟司特与过80目筛网的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000分别按照1:30、1:20:、1:10、1:5.5混合均匀，每个比例的每种混合物都取2g，分别置微波反应器中，调节加热功率为300W，混合比例为1:30和1:20的混合物加热3-4分钟，混合比例为1:10和1:5.5的混合物加热4-5分钟使聚乙二醇和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体。

称取过200目筛网的罗氟司特12mg和含有等量罗氟司特的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体，分别放于500ml的烧杯中，随后向烧杯中加入300ml蒸馏水。开启超声仪，将放有200目筛网的罗氟司特和放有罗氟司特-聚乙二醇固体分散体的烧杯放于超声波水浴中，低功率下共同超声5min。超声完成后，取药物的水溶液经HPLC法对其中的药物浓度进行检测，计算两者的比值，作为同等体积水中经制备固体分散体后对罗氟司特的增溶倍数。

对微波辐射熔融法所制备的固体分散体进行水溶性评价，其结果见表1，可见，与过200目筛网的晶态罗氟司特相比，罗氟司特与聚乙二醇按照1:5-1:30重量比制备的固体分散体中罗氟司特的水溶性增加了50-60倍，可见，将罗氟司特与聚乙二醇经微波辐射熔融法制备固体分散体后，罗氟司特的水溶性有显著提升。

表1经微波辐射熔融法制备的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体中罗氟司特水溶性的增加倍数

实施例3

本实施例用于说明将罗氟司特制成罗氟司特-Soluplus固体分散体后对罗氟司特水溶性的改善。

将过80目筛网的罗氟司特与过80目筛网的Soluplus分别按照1:30、1:20:、1:10、1:5.5混合均匀，每个比例的每种混合物都取2g，分别置微波反应器中，调节加热功率为450W，混合比例为1:30和1:20的混合物加热3-4分钟，混合比例为1:10和1:5.5的混合物加热4-5分钟使Soluplus和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-Soluplus固体分散体。

称取过200目筛网的罗氟司特12mg和含有等量罗氟司特的罗氟司特-Soluplus固体分散体，分别放于500ml的烧杯中，随后向烧杯中加入300ml蒸馏水。开启超声仪，将放有过200目筛网的罗氟司特和放有罗氟司特-Soluplus固体分散体的烧杯放于超声波水浴中，低功率下共同超声5min。超声完成后，取药物的水溶液经HPLC法对其中的药物浓度进行检测，计算两者的比值，作为同等体积水中经制备固体分散体后对罗氟司特的增溶倍数。

对微波辐射熔融法所制备的罗氟司特-Soluplus固体分散体进行水溶性评价，结果显示，与过200目筛网的晶态罗氟司特相比，罗氟司特与聚乙二醇按照1:30、1:20、1:10、1:5重量比制备的固体分散体中罗氟司特的水溶性分别增加了59、56、56和51倍，可见，将罗氟司特与Soluplus经微波辐射熔融法制备固体分散体后，罗氟司特的水溶性有显著提升。

实施例4

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特和聚乙二醇6000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特与聚乙二醇6000按照1:10的重量比混合均匀，取8g混合物置100ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为300W，加热8分钟，使聚乙二醇6000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体、处方量的玉米淀粉、甘露醇，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙基纤维素加入水中配制成重量浓度为15％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为65.4mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到93％，在20分钟即达到全溶出。

将制备的罗氟司特片于25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置1年，罗氟司特的溶出结果、含量和有关物质结果均无明显变化。

实施例5

本实施例用于说明罗氟司特胶囊及其制备方法。罗氟司特胶囊的处方(1000粒)如下：

罗氟司特胶囊的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000按照1:20:10的重量比混合均匀，取20g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为450W，加热7分钟，使聚乙二醇4000、聚乙二醇8000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体、处方量的玉米淀粉、乳糖，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将聚维酮K90加入水中配制成重量浓度为12％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，按照每粒55.5mg的装量装填入胶囊中，即得每粒含罗氟司特0.5mg的罗氟司特胶囊。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特胶囊的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到92％，在20分钟达到全溶出。

实施例6

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按照1:2.5:3的重量比混合均匀，取5g混合物置100ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为450W，加热5分钟，使聚乙二醇6000、聚乙二醇8000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体、处方量的预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙甲基纤维素K5M加入水中配制成重量浓度为8％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的滑石粉，混匀，压片即得平均片重为150.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到90％，在20分钟溶出达到97％，在30分钟达到全溶出。

实施例7

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、Soluplus分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特和Soluplus按照1:10的重量比混合均匀，取8g混合物置100ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为600W，加热5分钟，使Soluplus和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-Soluplus固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-Soluplus固体分散体、处方量的预胶化淀粉、乳糖混合均匀，制得主药混合物；

(3)将聚维酮K90加入水中配制成重量浓度为12％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯，混匀，压片即得平均片重为60.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到95％，在20分钟达到全溶出。

实施例8

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、Soluplus分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特和Soluplus按照1:5.5的重量比混合均匀，取5g混合物置100ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为500W，加热5分钟，使Soluplus和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-Soluplus固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-Soluplus固体分散体、处方量的预胶化淀粉、乳糖混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙基纤维素加入水中配制成重量浓度为15％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸，混匀，压片即得平均片重为55.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到91％，在20分钟溶出达到97％，在30分钟达到全溶出。

实施例9

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、Soluplus分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特和Soluplus按照1:30的重量比混合均匀，取18g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为600W，加热8分钟，使Soluplus和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-Soluplus固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-Soluplus固体分散体、处方量玉米淀粉、乳糖混合均匀，制得主药混合物；

(3)将聚维酮K90加入水中配制成重量浓度为10％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为275.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到96％，在20分钟达到全溶出。

实施例10

本实施例用于说明罗氟司特胶囊及其制备方法。罗氟司特胶囊的处方(1000粒)如下：

罗氟司特胶囊的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按照1:10:10的重量比混合均匀，取13g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为450W，加热6分钟，使聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体、处方量的玉米淀粉、甘露醇，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙基纤维素加入水中配制成重量浓度为15％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，按照每粒60.5mg的装量装填入胶囊中，即得每粒含罗氟司特0.5mg的罗氟司特胶囊。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特胶囊的溶出度，结果显示罗氟司特在15分钟溶出达到93％，在20分钟达到全溶出。

实施例11

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按照1:8:12的重量比混合均匀，取13g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为450W，加热6分钟，使聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液从微波反应器中取出瞬间加入液氮进行快速冷却凝固，待凝固后放置至室温，经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇固体分散体、处方量的玉米淀粉、乳糖，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙基纤维素加入水中配制成重量浓度为10％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为65.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在10分钟即达到全溶出。

实施例12

本实施例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方(1000片)如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、Soluplus分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、Soluplus按照1:15的重量比混合均匀，取10g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为600W，加热5分钟，使Soluplus和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液从微波反应器中取出瞬间加入液氮进行快速冷却凝固，待凝固后放置至室温，经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-Soluplus固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-Soluplus固体分散体、处方量的玉米淀粉、甘露醇，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将羟丙基纤维素加入水中配制成重量浓度为10％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的滑石粉，混匀，压片即得平均片重为72.5mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特片的溶出度，结果显示罗氟司特在10分钟即达到全溶出。

实施例13

本实施例用于说明罗氟司特胶囊及其制备方法。罗氟司特胶囊的处方(1000粒)如下：

罗氟司特胶囊的制备方法如下：

(1)将罗氟司特、聚乙二醇6000分别过80目筛，将过80目筛的罗氟司特、聚乙二醇6000按照1:16的重量比混合均匀，取12g混合物置250ml烧杯中，并置微波反应器中，加热功率为450W，加热6分钟，使聚乙二醇6000和罗氟司特熔融完全，将熔融的混合液从微波反应器中取出瞬间加入液氮进行快速冷却凝固，待凝固后放置至室温，经研钵缓慢研碎并过80目筛网，得到罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体，备用；

(2)称取处方量的罗氟司特-聚乙二醇6000固体分散体、处方量的预胶化淀粉、乳糖，混合均匀，制得主药混合物；

(3)将聚维酮K30加入水中配制成重量浓度为26％的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒，将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，按照每粒133.0mg的装量装填入胶囊中，即得每粒含罗氟司特0.5mg的罗氟司特胶囊。

采用桨法，50转/分钟转速，以含0.1％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质测定罗氟司特胶囊的溶出度，结果显示罗氟司特在10分钟即达到全溶出。

Claims (10)

1.一种罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，所述固体速释制剂由罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus经过微波辐射熔融制备的罗氟司特固体分散体、药学上可接受的其他辅料组成。

2.根据权利要求1所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，每个剂量单位中含罗氟司特0.5mg。

3.根据权利要求1所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于聚乙二醇选自PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或两种的混合物；罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus的用量比例为1:5.5-1:30。

4.根据权利要求1所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，药学上可接受其他辅料包括填充剂、粘合剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖中的两种或几种的混合物。

6.根据权利要求4所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮。

7.根据权利要求4所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸或山嵛酸甘油酯。

8.根据权利要求1－7任一项所述的罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，罗氟司特与其他成分的比例在1:110－1:550；优选1:120－1:300。

9.根据权利要求1－7任一项所述的罗氟司特固体速释制剂的制备方法，其特征在于，该方法按以下步骤进行：

(1)罗氟司特固体分散体的制备

将罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus按照一定比例混合均匀，置微波反应器中，在300-600W加热功率下使聚乙二醇和罗氟司特熔融完全或Soluplus和罗氟司特熔融完全；将熔融的混合液置室温下凝固、粉碎、得到罗氟司特固体分散体备用；

(2)制粒

将处方量的罗氟司特固体分散体与处方中除润滑剂和粘合剂以外的处方量的其它辅料混匀，加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥、整粒后制得干颗粒；

(3)压片或装填胶囊

向步骤(2)中得到的干颗粒中加入润滑剂制成片剂或胶囊。

10.根据权利要求9所述的罗氟司特固体速释制剂的制备方法，其特征在于，该方法按以下步骤进行：

(1)罗氟司特固体分散体的制备

将罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus按照一定比例混合均匀，置微波反应器中，在300-600W加热功率下加热使聚乙二醇和罗氟司特熔融完全或Soluplus和罗氟司特熔融完全；将熔融的混合液从微波反应器中取出，在取出瞬间加入液氮进行快速冷却凝固；放置至室温，经粉碎得到罗氟司特固体分散体备用；

(2)制粒

在室温下，将处方量的罗氟司特固体分散体与处方中除润滑剂和粘合剂以外的处方量的其它辅料混匀，加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒；

(3)压片或装填胶囊

向步骤(2)中得到的干颗粒中加入润滑剂制成片剂或胶囊。