ES2354971T3

ES2354971T3 - Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.

Info

Publication number: ES2354971T3
Application number: ES03730122T
Authority: ES
Inventors: Rüdiger KOENEN; Rudolf Linder
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2011-03-21
Anticipated expiration: 2023-05-27
Also published as: JP5683538B2; KR20050014844A; US20140303215A1; PL372082A1; CN1655782A; PL212134B1; CN101491520B; EP2020243A1; BR0311339A; EP1511481A1; PT1511516E; US20060084685A1; UA88523C2; NO334916B1; AU2003240719A1; TR201815573T4; KR20110122230A; LT2020243T; HRP20041211B1; EP1511516A1

Abstract

Uso de un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales del mismo para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca).

Description

Campo técnico

El presente invento se refiere al uso de roflumilast, del N-óxido del mismo o de sales del mismo para la 5 producción de una formulación farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca). Además, el presente invento se refiere a una formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva y apropiada del anterior ingrediente activo, en que la formulación comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas. 10

Técnica anterior

Los agentes inhibidores de la nucleótido fosfodiesterasa (PDE) cíclica (específicamente del tipo 4) tienen actualmente un interés especial como una nueva generación de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente trastornos de las vías respiratorias tales como el asma u obstrucciones de las vías respiratorias (tales como, por ejemplo, una COPD, acrónimo de chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad 15 obstructiva pulmonar crónica). Están siendo sometidos actualmente a ensayos clínicos avanzados un cierto número de agentes inhibidores de la PDE 4, incluyendo a una forma de dosificación para la administración por vía oral, que comprende el ingrediente activo N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (INN, nombre internacional sin propietario = roflumilast). Este y otros compuestos con una estructura de benzamida y su uso como agentes inhibidores de la nucleótido fosfodiesterasa (PDE) cíclica para el tratamiento de enfermedades, 20 se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 95/01338.

El documento de patente de los EE.UU. US-A-5 011 843 describe un método de disminuir la presión intraocular en un mamífero, que comprende administrar a los ojos de dicho mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la fosfodiesterasa. En particular, el uso de un agente inhibidor de una fosfodiesterasa, especialmente de los que aumentan los niveles de cAMP 25 (adenosina-monofosfato cíclico), para la producción de gotas oculares o de ungüentos para el tratamiento de un glaucoma.

Descripción del invento

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que unas formulaciones farmacéuticas que comprenden el agente inhibidor de la PDE 4 roflumilast muestran un efecto muy bueno y otras propiedades beneficiosas en el 30 tratamiento de enfermedades de los ojos.

En un aspecto, el presente invento se relaciona, por lo tanto, con el uso de un compuesto seleccionado a partir del conjunto que consiste en sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales de los mismos para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca). 35

El roflumilast es el nombre INN para un compuesto de la fórmula I

en la que

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y 40

R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

Este compuesto tiene el nombre químico N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (INN: roflumilast). El N-óxido del roflumilast tiene el nombre químico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il 1-óxido)benzamida.

Este compuesto de la fórmula I, sus sales, el N-óxido, sus sales y el uso de estos compuestos como 5 agentes inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4, se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 95/01338.

Unas sales apropiadas para compuestos de la fórmula I – dependiendo de la sustitución – son todas las sales por adición de ácidos pero, en particular, todas las sales con bases. Se puede hacer una mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos inorgánicos y orgánicos y de las bases normalmente usadas 10 en la tecnología farmacéutica. Unas sales farmacológicamente inaceptables que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del procedimiento para preparar los compuestos del invento a la escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente aceptables por procedimientos conocidos para un profesional experto. Las apropiadas, por una parte, son sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, 15 ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos para preparar las sales en una relación equimolar de cantidades o en una que difiere de ella - dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico y dependiendo de cuál de las sales se desee. 20

Por otro lado, unas sales con bases son también particularmente apropiadas. Ejemplos de sales de carácter básico, que se pueden mencionar, son sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, siendo empleadas las bases para preparar las sales una vez más en la relación equimolar de cantidades o una que difiere de ésta.

Las formulaciones farmacéuticas que comprenden roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de 25 piridina del roflumilast o sales del mismo para el tratamiento de enfermedades de los ojos, se pueden preparar por unos procedimientos que son conocidos de por sí y son familiares para una persona experta en la especialidad. Como formulaciones farmacéuticas, el ingrediente activo de acuerdo con el invento, o bien se puede emplear como tal, o preferiblemente en combinación con apropiados agentes auxiliares farmacéuticos, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando el 30 contenido del compuesto activo comprendido ventajosamente entre 0,1 y 95 %. Una persona experta en la especialidad está familiarizada con los agentes auxiliares, que son apropiados para las deseadas formulaciones farmacéuticas teniendo en cuenta su conocimiento experto. Por añadidura a los disolventes, se pueden usar los agentes formadores de geles, las bases para ungüentos y otros excipientes para compuestos activos, por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación. 35 Unos ejemplos adicionales, que se pueden mencionar, son unos vehículos y/o excipientes que se adecuan para producir tabletas, emulsiones, suspensiones, formulaciones para atomización, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles, espumas o soluciones, y sistemas terapéuticos transdérmicos.

En una forma preferida de realización de acuerdo con el invento, la formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de los ojos es una formulación farmacéutica oftalmológica apropiada para su 40 administración en, sobre, o cerca de los ojos.

En otra forma de realización, la formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de los ojos de acuerdo con el invento es una forma de administración para su aplicación por vía sistémica.

Otro objeto del invento es, por lo tanto, una formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva y farmacológicamente apropiada de un 45 ingrediente farmacéutico activo seleccionado entre el conjunto de compuestos formado por roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido de roflumilast y sus sales, conjuntamente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la formulación farmacéutica comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.

Las gotas oculares oleosas comprenden de acuerdo con el invento unas suspensiones oleosas de los 50 ingredientes activos.

Se prefiere en esta conexión que el tamaño de partículas del ingrediente activo empleado sea en un 90 % menor que 10 µm.

Se usan preferiblemente, en el caso de las suspensiones acuosas, unos agentes estabilizadores de las suspensiones, tales como, por ejemplo, celulosas sustituidas (p.ej. una metil-celulosa, una hidroxipropil-metil-55 celulosa), un poli(alcohol vinílico), una poli(vinilpirrolidona), además de agentes conservantes (p ej. cloro-cresol,

compuestos de fenil-mercurio, fenil-etanol, cloruro de benzalconio o mezclas de componentes individuales) y, cuando sea apropiado, cloruro de sodio para ajustar la isotonicidad. Se emplean preferiblemente de acuerdo con el invento, en el caso de las gotas oculares oleosas, aceite de ricino, aceite de cacahuete o triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas. Es posible, en el caso de ungüentos oculares, usar de acuerdo con el invento unas bases para ungüentos que tienen las siguientes propiedades: esterilidad o un contenido de microbios 5 extremadamente bajo, actividad buena, no irritante, buena distribución del ingrediente activo o de una de sus soluciones en el ungüento, flexibilidad, rápido dispersamiento en forma de una fina película sobre el globo ocular, buena adhesión a los ojos, buena estabilidad y bajo deterioro de la visión. Unas bases que contienen hidrocarburos o colesterol serán empleadas, por lo tanto, de manera preferible de acuerdo con el invento para ungüentos oculares. En el caso de un petrolato, se añade preferiblemente una parafina líquida por motivos de consistencia. Para 10 conseguir una buena diseminación, se prefiere de acuerdo con el invento proporcionar unas composiciones con una viscosidad limitada. La viscosidad a 32ºC está situada preferiblemente por debajo de 1.000 mPa.s, y el punto de deformación plástica está situado preferiblemente por debajo de 300 mPa. En el caso de ungüentos para suspensión se prefiere, de acuerdo con el invento, que un 90 % de las partículas del ingrediente activo estén situadas por debajo de 10 µm, y que no aparezcan partículas situadas por encima de 90 µm. En el caso de ungüentos para emulsión en 15 agua/aceite se prefiere de acuerdo con el invento añadir agentes conservantes tales como cloruro de benzalconio, tiomersal o alcohol fenil-etílico.

La formulación farmacéutica del invento, destinada a su aplicación por vía sistémica, puede ser un sistema terapéutico transdérmico (TTS, acrónimo de transdermal therapeutic system), por ejemplo un sistema tal como se describe en la cita Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen [Tecnología farmacéutica: modernas 20 formas medicamentosas], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, páginas 81 y siguientes. Los TTS’s se caracterizan en principio por un suministro definido de una sustancia medicinal a la piel, por una dosis total de la sustancia medicinal en el TTS, por un área total y por un área, que es posiblemente diferente de ella, para liberar la sustancia medicinal, por una lámina de cubrimiento (capa de respaldo) que es impermeable a la sustancia medicinal, por un reservorio para la sustancia medicinal, por un elemento de control que controla el suministro de la 25 sustancia medicinal a la piel, por una capa de adhesivo (sensible a la presión) y por una capa protectora desprendible. Es posible en ocasiones que más de una de estas funciones sea realizada por un solo y mismo elemento, por ejemplo que las funciones de reservorio, de control y del adhesivo sean realizadas por una matriz adhesiva apropiada. Desde el punto de vista de la tecnología farmacéutica, los TTS’s son clasificados en una cierta categoría de acuerdo con la manera en la que se consigue la función de control, es decir de cómo controlan éstos el 30 suministro de una sustancia medicinal a la piel. Unos ejemplos, que se mencionan aquí, son los TTS’s con una liberación controlada por permeación a través de membranas (suministro de fármacos moderado por membranas), los TTS’s con una liberación controlada por difusión en matriz, y los TTS’s con una liberación controlada por una solución en microrreservorios.

Los TTS’s con una liberación controlada por permeación a través de membranas se caracterizan por una 35 membrana polimérica que se compone de un copolímero de PVA-VA (Chronomer®) que controla la permeación de la sustancia medicinal desde el reservorio hasta dentro de la piel. La sustancia medicinal está inicialmente en la forma de partículas sólidas o como una dispersión o solución en el reservorio. La membrana polimérica puede ser sujeta al reservorio de diversas maneras (por extrusión, encapsulación, microencapsulación). Los TTS’s con una liberación controlada por difusión a través de una matriz tienen una estructura comparativamente más simple. Ellos 40 no contienen ningún elemento de control dispuesto por separado. La liberación de la sustancia medicinal es controlada por una matriz polimérica lipófila o hidrófila y/o por la capa de adhesivo. Es posible distinguir, de acuerdo con las características de la matriz, entre unos TTS’s con una matriz en la forma de un gel y unos TTS’s que constituyen unos estratificados poliméricos sólidos. El reservorio con sustancia medicinal es formado por la sustancia medicinal disuelta en la matriz (sistema monolítico) o por una dispersión homogénea de partículas sólidas 45 de la sustancia medicinal. Un TTS con una matriz se puede producir mezclando las partículas de la sustancia medicinal con un polímero viscoso líquido o semisólido a la temperatura ambiente, realizando seguidamente una reticulación de las cadenas del polímero. Una posibilidad adicional es también la de mezclar la sustancia medicinal a una temperatura elevada con un polímero reblandecido (lo que se denomina en inglés hot melt technique = técnica de fusión en caliente), o los dos componentes (disueltos en un disolvente orgánico) son mezclados conjuntamente y 50 luego el disolvente se elimina en vacío (por evaporación del disolvente). La conformación es posible vertiendo dentro de unos moldes apropiados, extendiendo con unos dispositivos especiales (cuchillas) o por extrusión. En el caso de unos TTS’s con liberación controlada por una solución en un microrreservorio (suministro del fármaco microsellado, principio MDD, acrónimo de microsealed drug delivery), numerosos microcompartimientos que contienen el ingrediente activo y que tienen un tamaño de 10-200 µm son embebidos en una matriz que constituye tanto el 55 reservorio como el elemento de control del suministro. A causa de la matriz, estos TTS’s son asignados actualmente a los sistemas de matriz. Para la producción, la sustancia medicinal es inicialmente dispersada junto con agua y con poli(etilenglicol) 400 al 40 % en palmitato de isopropilo, que actúa como agente promotor de la permeación. La dispersión resultante es incorporada, usando una técnica especial de dispersión con alta energía, dentro de un elastómero viscoso de silicona que simultáneamente es sometido a una polimerización catalítica. La matriz que 60 contiene la sustancia medicinal puede ser conformada de una manera específica por técnicas de fusión o extrusión, antes de que ella sea combinada con el vehículo o soporte de la manera ya descrita. Dependiendo de las propiedades físico-químicas de las sustancias medicinales y de la liberación pretendida, es posible cubrir a la matriz

con una capa de un polímero biocompatible con el fin de modificar de esta manera el mecanismo y la velocidad de liberación.

En otra forma de realización del invento, la formulación farmacéutica para una administración por vía sistémica es una forma de dosificación para administración por vía oral, preferiblemente una tableta.

Apropiados excipientes farmacéuticos, que se pueden usar en la forma de dosificación para administración 5 por vía oral del invento, son unos excipientes farmacéuticos tales como materiales de carga, agentes aglutinantes adicionales, agentes desintegrantes de tabletas, o también agentes lubricantes y de desprendimiento. Otros excipientes apropiados, que pueden estar presentes, son, por ejemplo, sustancias aromatizantes (tales como aromas y edulcorantes), sustancias tamponadoras, agentes conservantes, sustancias coloreadoras (tales como el amarillo o rojo de óxido de hierro) o también agentes emulsionantes. Los aromas se añaden usualmente en una 10 proporción de desde 0,05 a 1 % en peso. Otras sustancias aromatizantes dadas a título de ejemplo, son unos ácidos tales como el ácido cítrico, unos edulcorantes tales como sacarina, aspartamo, ciclamato de sodio o maltol, que se añaden dependiendo del resultado que se desee.

En una forma preferida de realización del invento, la tableta para administración por vía oral emplea una poli(vinilpirrolidona) PVP como agente aglutinante. La poli(vinilpirrolidona) (acrónimo PVP) empleada de acuerdo con 15 el invento es en particular una PVP soluble en agua, con un peso molecular medio situado por encima de 2.000, preferiblemente por encima de 20 000. Unos ejemplos, que se pueden mencionar, son Kollidon 12 PF (peso molecular 2.000-3.000), Kollidon 17 PF (peso molecular 7.000-11.000), Kollidon 25 (peso molecular 28.000-34.000), Kollidon 30 (peso molecular 44.000-54.000), Kollidon 90 F (peso molecular 1.000.000-1.500.000). Se puede mencionar como preferida una PVP con un peso molecular más alto, tal como, por ejemplo, las Kollidon 25, Kollidon 20 30 y Kollidon 90 F.

Es posible, si se desea, emplear, además de una PVP, otros agentes aglutinantes tales como un poli(acetato de vinilo) (p.ej. Kollidon® VA 64), una gelatina, un mucílago de almidón de maíz, almidones previamente hinchados (Starch 1500), una hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC) o una hidroxipropil-celulosa (L-HPC).

Los materiales de carga y relleno apropiados de acuerdo con el invento son unos materiales de carga y 25 relleno tales como un carbonato de calcio (p.ej. MagGran® CC u Oestab® 95) y carbonato de sodio, alcoholes de azúcares tales como manitol (p.ej. Perlitol® o Parteck® M), sorbitol (p.ej. Karion®), xilitol o maltitol, almidones, tales como un almidón de maíz, un almidón de patata y un almidón de trigo, una celulosa microcristalina, sacáridos tales como glucosa, lactosa (p.ej. lactosa monohidrato), levulosa, sacarosa y dextrosa. También es posible, si se desea, usar unas mezclas de éstos. Se pueden mencionar como materiales preferidos un almidón de maíz, una celulosa 30 microcristalina y lactosa.

Ejemplos de apropiados lubricantes y agentes de desprendimiento, que se pueden mencionar, son estearil - fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco y una sílice anhidra coloidal (Aerosil).

Los agentes desintegrantes, apropiados de acuerdo con el invento, son, en particular, una 35 poli(vinilpirrolidona) insoluble (PVP insoluble, crospovidona), un carboximetil-almidón sódico [= un almidón - glicolato de sodio], una carboximetil celulosa sódica, ácido algínico, y almidones capaces de desempeñar la función de un agente desintegrante (p.ej. Starch 1500).

La proporción (expresada en tantos por ciento en peso basados en la forma de dosificación acabada) del agente inhibidor de la PDE 4 en la forma de dosificación del invento es usualmente, dependiendo de la naturaleza 40 del agente inhibidor de la PDE 4, de desde 0,01 hasta 50 % en peso. La proporción del agente inhibidor de la PDE 4 es preferiblemente hasta de 20 % en peso.

La proporción (expresada en tantos por ciento en peso basados en la forma de dosificación acabada) de un agente aglutinante (PVP y, cuando sean apropiados, otros agentes aglutinantes) puede preferiblemente ser, de acuerdo al invento, de desde 0,5 hasta 20 % en peso. La proporción de PVP es preferiblemente de 1 a 5 % en peso, 45 de manera particularmente preferida de 2 a 3 % en peso.

La proporción (expresada en tantos por ciento en peso basados en la forma de dosificación acabada) de un material de carga y relleno en la tableta del invento es ventajosamente de 40 a 99 % en peso. La proporción del material de carga y relleno es preferiblemente de 60 a 97 % en peso.

La proporción (expresada en tantos por ciento en peso basados en la forma de dosificación acabada) del 50 agente desintegrante en la tableta que se desintegra rápidamente puede ser usualmente hasta de 35 % en peso. La proporción del agente desintegrante es preferiblemente de 2 a 20 % en peso. La proporción del agente desintegrante es de manera particularmente preferible de 5 a 10 % en peso.

La proporción (expresada en tantos por ciento en peso basados en la forma de dosificación acabada) del lubricante o agente de desprendimiento en la tableta que se desintegra rápidamente, es usualmente de desde 0,1 55 hasta 5 % en peso. La proporción del agente lubricante o de desprendimiento es preferiblemente de desde 0,3 hasta

3 % en peso. La proporción del agente lubricante o de desprendimiento es de manera particularmente preferible de desde 0,5 hasta 2 % en peso.

En una forma preferida de realización del invento, la forma de dosificación es una tableta. Se prefiere que la tableta, junto al ingrediente activo y la PVP, comprenda, como otros adicionales excipientes farmacéuticos, por lo menos un material de carga y relleno y por lo menos un agente lubricante o de desprendimiento. 5

La formulación farmacéutica del invento se puede producir mediante unos procedimientos para producir tabletas y gránulos comprimidos, que son conocidos para el profesional experto.

En una forma de realización del invento, la formulación farmacéutica del invento se produce produciendo una solución sólida del ingrediente activo en el agente aglutinante PVP como soporte. Esto puede tener lugar, por ejemplo, por el método del disolvente, en el que una PVP, el ingrediente activo y, cuando sean apropiados, otros 10 excipientes farmacéuticos, se disuelven en un disolvente apropiado, y el disolvente es subsiguientemente eliminado de nuevo mediante desecación por atomización, desecación normal, desecación en vacío, o desecación por congelación (liofilización). Se ha encontrado, de manera sorprendente, que la producción de la solución sólida es también posible mediante el método de mezcladura, en el que el ingrediente activo y, cuando sean apropiados, otros excipientes farmacéuticos se mezclan enérgicamente conjuntamente con una PVP. 15

En el caso de una transformación ulterior de una solución sólida en tabletas o gránulos comprimidos, la solución sólida puede ser elaborada como un componente del ingrediente activo juntamente con los componentes materiales de carga y relleno, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes, mediante unos procedimientos de producción que resultan familiares para un profesional experto con el fin de dar las formas de dosificación por vía oral del invento. Una solución sólida del ingrediente activo en el agente aglutinante PVP como 20 medio de soporte significa, de acuerdo con el invento, una solución sólida con una estructura amorfa, en la que el ingrediente activo está en la forma de una dispersión molecular en el material de soporte.

La formulación farmacéutica se puede producir por un procedimiento para producir una forma de dosificación en la forma de tabletas o gránulos para la administración por vía oral del ingrediente activo, que comprende las operaciones de: (a) producir una formulación del ingrediente activo en la forma de una solución sólida 25 en una PVP del ingrediente activo, (b) producir una mezcla de una formulación de un ingrediente activo y de excipientes farmacéuticos, y (c) granular la mezcla obtenida en (b) con una solución acuosa de una PVP.

En el caso de unas formas de dosificación del invento en la forma de tabletas, los granulados obtenidos en (c), después de haber secado y mezclado con agentes lubricantes o de desprendimiento, pueden ser comprimidos en una prensa para producir tabletas. En el caso de unas formas de dosificación del invento en la forma de gránulos 30 comprimidos, los granulados húmedos obtenidos en (c) pueden ser transformados por el proceso del extrusor/esferoidizador en apropiados gránulos comprimidos. Alternativamente, las dispersiones/suspensiones de una formulación de ingrediente activo se pueden aplicar en la forma de una solución sólida en una PVP del ingrediente activo en un disolvente apropiado a unos soportes a modo de gránulos comprimidos (p.ej. los denominados nonpareils o gránulos comprimidos que contienen HPMC). 35

La forma de dosificación del invento se puede producir también granulando una mezcla de un ingrediente activo y de excipientes farmacéuticos con una solución acuosa de una PVP, secar los gránulos y, si se desea, añadir y mezclar otros excipientes farmacéuticos. Las formulaciones húmedas, obtenidas después de una granulación, pueden luego ser transformadas ulteriormente en gránulos comprimidos y subsiguientemente se pueden envasar dentro de cápsulas. Los granulados secados - si se desea después de haber añadido otros excipientes 40 farmacéuticos – después de haber mezclado con un agente de desprendimiento, pueden ser comprimidos en una prensa para producir tabletas. La granulación tiene lugar preferiblemente en un aparato granulador de lecho fluidizado en condiciones apropiadas. Además, es posible, si se desea, que el ingrediente activo sea mezclado con los otros excipientes farmacéuticos en la forma de una formulación triturada con un excipiente farmacéutico (especialmente un material de carga). Esto es particularmente preferido cuando el contenido de ingrediente activo en 45 la forma de dosificación es de menos que 5 % en peso. Dicha formulación triturada se puede obtener normalmente moliendo el ingrediente activo juntamente con un excipiente farmacéutico (especialmente un material de carga).

La formulación farmacéutica puede por lo tanto ser producida también por un procedimiento para producir una forma de dosificación en una forma de tabletas o gránulos comprimidos para la administración por vía oral del ingrediente activo, que comprende las operaciones de: 50

(a) producir una mezcla de un ingrediente activo y de excipientes farmacéuticos y

(b) granular la mezcla obtenida en (a) con una solución acuosa de una PVP.

La formulación farmacéutica se puede producir también por granulación de una mezcla de

(a) un ingrediente activo, o una formulación triturada del ingrediente activo con un almidón de maíz,

(b) un almidón de maíz y 55

(c) lactosa monohidrato

con una solución acuosa de una PVP, por desecación de los granulados, por mezcladura de los granulados con un agente de desprendimiento y por compresión en una prensa para producir tabletas.

Alternativamente, la formulación farmacéutica se puede producir por granulación de una mezcla de

(a) un ingrediente activo o una formulación triturada del ingrediente activo con almidón de maíz, 5

(b) un almidón de maíz,

(c) una celulosa microcristalina y

(d) un carboximetil-almidón sódico

con una solución acuosa de una PVP, por desecación de los granulados, por mezcladura de los granulados con un agente de desprendimiento y por compresión en una prensa para producir tabletas. 10

La formulación farmacéutica se puede producir por granulación de una mezcla de excipientes farmacéuticos con una suspensión del ingrediente activo en una solución acuosa de una PVP, por desecación de los granulados y, si se desea, por adición y mezcladura de otros excipientes farmacéuticos adicionales. Las formulaciones obtenidas de esta manera pueden luego, después de haberlas mezclado con un agente de desprendimiento, ser comprimidas en una prensa para producir tabletas. La granulación tiene lugar preferiblemente en un granulador de lecho 15 fluidizado en condiciones apropiadas.

La formulación farmacéutica se puede producir también por un procedimiento que comprende las operaciones de:

(a) producir una mezcla de excipientes farmacéuticos y

(b) granular la mezcla obtenida en (a) con una suspensión del ingrediente activo en una solución acuosa de 20 una PVP.

La formulación farmacéutica se puede producir por granulación de una mezcla de un almidón de maíz y de lactosa monohidrato con una suspensión del ingrediente activo en una solución acuosa de una PVP, por desecación de los granulados, por mezcladura de los granulados con un agente de desprendimiento y por compresión en una prensa para producir tabletas. 25

La producción de una formulación farmacéutica de acuerdo con el invento se describe seguidamente a modo de ejemplo. Los siguientes ejemplos explican el invento con mayor detalle.

Ejemplos Producción de formulaciones farmacéuticas del invento

Ejemplo 1 30

Composición de un ungüento para los ojos (cantidad para 1.000 gramos)

Roflumilast: 1 g

Alcohol cetílico: 4 g

Parafina de alta viscosidad: 200 g

Petrolato blanco: 795 g

Producción: Una masa fundida transparente del alcohol cetílico, de la parafina de alta viscosidad y del petrolato blanco se prepara a una temperatura de aproximadamente 70ºC. El roflumilast micronizado (reducido a un tamaño de micrómetros) (un 90 % de las partículas está por debajo de 10 µm) se introduce con agitación, y se prepara una dispersión homogénea usando un Ultra-Turrax. La suspensión es enfriada a la temperatura ambiente 35 mientras que se agita, y es usada para rellenar tubos apropiados.

Ejemplo 2

Composición de una solución para instilación en la forma de una emulsión (cantidad para 1.000 mililitros)

Roflumilast: 1,5 g

Triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas: 100,0 g

Lecitina: 12,0 g

Glicerol: 25,0 g

Tiomersal: 0,1 g

Agua purificada: hasta 1.000 ml

Producción: En primer lugar el roflumilast y luego la lecitina se disuelven en los triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas y con el glicerol a 30ºC – 40ºC. Mientras que se agita enérgicamente, se añade el agua purificada y luego se homogeneiza hasta que el tamaño de las gotitas de la fase dispersa esté por debajo de 500 nm. El tiomersal es disuelto por agitación. La emulsión es filtrada a través de un filtro de 0,45 µm y dispensada dentro de unos recipientes apropiados. 5

Ejemplo 3

Composición para una solución de instilación en forma de una emulsión (cantidad para 1.000 mililitros)

Roflumilast: 1,5 g

Lecitina: 1,5 g

Tiomersal: 0,1 g

Polyvidone (Kollidon®17): 10,0 g

Solución al 0,9 % de cloruro de sodio hasta: 1.000 ml

Mientras que se agita enérgicamente, la lecitina, el tiomersal y la polyvidone se disuelven en la solución al 0,9 % de cloruro de sodio. El roflumilast micronizado (con un 90 % de las partículas situadas por debajo de 10 µm) se introduce con agitación y se dispersa homogéneamente. 10

Producción de las tabletas del invento Ejemplo A Peso basado en una tableta que contiene 0,1 mg de roflumilast

1.: Roflumilast (micronizado) 0,100 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 65,100 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3) y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con 15 la cantidad remanente del componente (3) dentro del recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (5) a los granulados y la mezcla obtenida después de la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,1 mg. 20

Ejemplo B Peso basado en una tableta que contiene 0,125 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,125 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 65,125 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3), y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (5) a los granulados, y la mezcla obtenida después de la 5 mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,125 mg.

Ejemplo C Peso basado en una tableta que contiene 0,25 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,250 mg

2.: Celulosa microcristalina 33,900 mg

3.: Almidón de maíz 2,500 mg

4.: Polyvidone K90 2,250 mg

5.: Carboximetil almidón sódico (del tipo A) 20,000 mg

6.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,600 mg

: Total 59,500 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3) y se produce una formulación 10 triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con los componentes (2) y (5) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (6) a los granulados, y la mezcla obtenida después de la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un 15 peso medio de 59,5 mg.

Ejemplo D Peso basado en una tableta que contiene 0,25 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,250 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 65,250 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3), y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con 20 la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (5) a los granulados, y la mezcla obtenida después de la

mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,25 mg.

Ejemplo E Peso basado en una tableta que contiene 0,5 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,500 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 65,500 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3), y se produce una formulación 5 triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (5) a los granulados, y la mezcla obtenida después de la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un 10 peso medio de 65,500 mg.

Ejemplo F Peso basado en una tableta que contiene 0,5 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,500 mg

2.: Lactosa monohidrato 99,320 mg

3.: Almidón de maíz 26,780 mg

4.: Polyvidone K90 2,600 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 1,300 mg

: Total 130,500 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3), y se produce una formulación 15 triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (5) a los granulados y la mezcla obtenida después de la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un 20 peso medio de 130,5 mg.

Ejemplo G Peso basado en una tableta que contiene 2,5 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 2,500 mg

2.: Celulosa microcristalina 33,900 mg

3.: Almidón de maíz 2,500 mg

4.: Polyvidone K90 2,250 mg

5.: Carboximetil almidón sódico (del tipo A) 20,000 mg

6.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,600 mg

: Total 61,750 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3) y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con los componentes (2) y (5) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema para granulación en lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (6) a los granulados, y la mezcla obtenida después de 5 la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 61,75 mg.

Ejemplo H Producción de tabletas que contienen 0,1 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para una tanda de 70.000 tabletas) 10

1.: Roflumilast (micronizado) 7,000 g

2.: Lactosa monohidrato 3.476,200 g

3.: Almidón de maíz 937,300 g

4.: Polyvidone K90 91,000 g

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 45,500 g

: Total 4.557,000 g

Producción: El componente (1) es mezclado con 70 g del componente (3), y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema de granulación de lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada. (Presión de atomización: 3 bares; temperatura del producto: 28-33ºC; caudal de aire en el primer tercio del proceso 15 de atomización: 100 m3/h; caudal de aire subsiguientemente durante el proceso de atomización: 150 m3/h; temperatura del aire de entrada: 40-70ºC; caudal de atomización 30-40 g/min). Después de que se hubo completado la atomización, se lleva a cabo una desecación hasta que la temperatura del producto llegue a 34ºC. Los granulados se hacen pasar a través de un tamiz de acero inoxidable con una anchura de mallas de 0,8 mm, y la humedad relativa de la superficie es medida y ajustada a un valor situado en el intervalo de 20-50 %. Se añade el componente 20 (5) a los granulados, y la mezcla obtenida después de haber entremezclado es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,1 mg.

Ejemplo I Producción de tabletas que contienen 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para una tanda de 70.000 tabletas) 25

1.: Roflumilast (micronizado) 35,000 g

2.: Lactosa monohidrato 3.476,200 g

3.: Almidón de maíz 937,300 g

4.: Polyvidone K90 91,000 g

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 45,500 g

: Total 4.585,000 g

Producción: 19,25 g del componente (1) se mezclan con 192,5 g del componente (3), y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema de granulación de lecho fluidizado, y se atomiza sobre ella una solución de granulación al 5 % del componente (4) en agua purificada. (Presión de atomización: 3 bares; temperatura del producto: 28-33ºC; caudal de aire en el primer 30 tercio del proceso de atomización: 100 m3/h; caudal de aire subsiguientemente durante el proceso de atomización: 150 m3/h; temperatura del aire de entrada: 40-70ºC. Caudal de atomización 30-40 g/min). Después de que se hubo completado la atomización, se lleva a cabo una desecación hasta que la temperatura del producto llegue a 34ºC. Los granulados se hacen pasar a través de un tamiz de acero inoxidable con una anchura de mallas de 0,8 mm, y la humedad relativa de la superficie es medida y ajustada a un valor situado en el intervalo de 20-50 %. Se añade el 35 componente (5) a los granulados, y la mezcla obtenida después de haber entremezclado es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,5 mg.

Ejemplo J Producción de tabletas que contienen 0,1 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para una tanda de 70.000 tabletas)

1.: Roflumilast (micronizado) 7,000 g

2.: Lactosa monohidrato 3.476,200 g

3.: Almidón de maíz 937,300 g

4.: Polyvidone K90 91,000 g

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 45,500 g

: Total 4.557,000 g

Producción: El componente (1) se suspende homogéneamente en una solución para granulación del componente (4) en agua purificada. Se disponen los componentes (2) y (3) dentro del recipiente para productos de 5 un sistema de granulación de lecho fluidizado y se granulan junto con la suspensión para granulación que antes se ha descrito, y luego se secan. El componente (5) es añadido a los granulados, y la mezcla obtenida después de haber entremezclado es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,1 mg.

Ejemplo K 10 Producción de tabletas que contienen 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para una tanda de 70.000 tabletas)

1.: Roflumilast (micronizado) 35,000 g

2.: Lactosa monohidrato 3.476,200 g

3.: Almidón de maíz 937,300 g

4.: Polyvidone K90 91,000 g

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 45,500 g

: Total 4.585,000 g

Producción: El componente (1) se suspende homogéneamente en una solución para granulación del componente (4) en agua purificada. Se disponen los componentes (2) y (3) dentro del recipiente para productos de un sistema de granulación de lecho fluidizado y se granulan junto con la suspensión para granulación que antes se 15 ha descrito, y luego se secan. El componente (5) es añadido a los granulados, y la mezcla obtenida después de haber entremezclado es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 65,25 mg.

Ejemplo L Peso basado en una tableta que contiene 0,25 mg de roflumilast 20

1.: Roflumilast 0,250 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de patata 10,000 mg

4.: Almidón de maíz 3,590 mg

5.: PVP 25 1,500 mg

6.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 65,650 mg

Producción: Se produce una dispersión a partir del componente (4) y de agua, y el componente (1) se suspende homogéneamente en ella. El componente (5) es disuelto en agua y añadido a la dispersión. Los componentes (2) y (3) son granulados en un apropiado sistema de granulación en lecho fluidizado junto con la dispersión en condiciones apropiadas. El componente (6) se añade a esta mezcla, y la mezcla obtenida después de haber entremezclado es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que 25 tienen un peso medio de 65,650 mg.

Ejemplo M Peso basado en una tableta que contiene 0,25 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,250 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Gelatina 1,300 mg

6.: Estearato de magnesio (vegetal) 0,650 mg

: Total 66,550 mg

Producción: El componente (1) se mezcla con una parte del componente (3), y se produce una formulación triturada en un molino planetario. La formulación triturada es dispuesta conjuntamente con el componente (2) y con la cantidad remanente del componente (3) en el recipiente para productos de un sistema de granulación en lecho 5 fluidizado, y se atomiza una solución de granulación al 5 % de los componentes (4) y (5) en agua purificada y se seca en condiciones apropiadas. Se añade el componente (6) a los granulados, y la mezcla obtenida después de la mezcladura es comprimida en una prensa para producir tabletas con el fin de formar unas tabletas que tienen un peso medio de 66,55 mg.

Ejemplo M1 10

Formulación para uso pediátrico

Peso basado en una tableta que contiene 0,125 mg de roflumilast

1.: Roflumilast 0,125 mg

2.: Lactosa monohidrato 49,660 mg

3.: Almidón de maíz 13,390 mg

4.: Polyvidone K90 1,300 mg

5.: Manitol 32,238 mg

6.: Aroma (Tutti Frutti) 0,329 mg

7.: PVP (insoluble) 12,895 mg

5.: Estearato de magnesio (vegetal) 1,649 mg

: Total 111,586 mg

La formulación es producida de acuerdo con un procedimiento antes descrito.

Aplicabilidad industrial

Las formulaciones farmacéuticas del invento se pueden emplear para el tratamiento y la prevención 15 (profilaxis) del síndrome de los ojos secos (keratitis sicca).

En una forma de realización del invento, el método está caracterizado porque la administración tiene lugar mediante una aplicación por vía sistémica de la formulación farmacéutica. En este caso, el trastorno ocular es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca).

Las formulaciones farmacéuticas del invento comprenden el ingrediente farmacéutico activo en la dosis 20 habitual para el tratamiento de la enfermedad particular. La dosificación del ingrediente activo es del orden de magnitud habitual para agentes inhibidores de la PDE, siendo posible administrar la dosis diaria en una o más unidades de dosificación. Las dosificaciones habituales se describen por ejemplo en el documento WO 95/01338. La dosis normal para una terapia sistémica (por vía oral) está situada entre 0,001 y 3 mg por kilogramo y por día. Las formulaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con el invento para una administración por vía tópica contienen 25 de 0,005 mg a 5 mg de roflumilast, preferiblemente de 0,01 mg a 2,5 mg, de manera particularmente preferible de 0,1 mg a 0,5 mg de roflumilast por unidad de dosificación. Unos ejemplos de formulaciones farmacéuticas del invento contienen 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg y 0,5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales del mismo para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el roflumilast es un compuesto de la fórmula I 5

en el que

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y

R3 es 3,5-diclopirid-4-ilo. 10
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica oftalmológica.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la formulación farmacéutica se selecciona en el grupo de los baños oculares, lociones oculares, insertos en los ojos, ungüentos para los ojos, formulaciones de atomización para los ojos, gotas oculares, formulaciones para la aplicación intraocular y ungüentos para los 15 párpados.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica es apropiada para una aplicación por vía sistémica.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la formulación farmacéutica se compone de gotas oculares oleosas y comprende un excipiente seleccionado entre el conjunto formado por aceite de ricino, 20 aceite de cacahuete y triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que están contenidos unos triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.
8. Formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente y apropiada farmacológicamente de un ingrediente farmacéutico activo 25 seleccionado entre el conjunto de compuestos roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del roflumilast y sus sales conjuntamente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/o excipientes, y en la que la formulación farmacéutica comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.
9. La formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo es roflumilast. 30