MXPA04008070A - Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. - Google Patents

Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto.

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Abstract

La invencion se refiere a novedosos procesos para la preparacion de roflumilasto de alta pureza.

Description

NOVEDOSO PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ROFLUMILASTO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un novedoso, mejorado proceso para la preparación de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilasto).
TÉCNICA ANTERIOR La solicitud internacional de patente WO 95/01338 describe la preparación de benzamidas substituidas por dialcoxi, incluyendo roflumilasto y su uso para los inhibidores PDE4. Las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/2551 7 también describen la preparación de benzamidas substituidas por dialcoxi. En la solicitud internacional de patente WO 03/070279 se describen las formas de dosis oral que comprenden roflumilasto. En la solicitud internacional de patente WO 03/099334 se describen las preparaciones farmacéuticas tópicamente aplicables que comprenden roflumilasto. Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1 998) muestra los procesos mejorados de la preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilasto). En las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517 se obtienen las benzamidas substituidas por dialcoxi por medio de la reacción de los derivados del ácido benzoico activos de la formula general con aminas de la formula general R3NH2 Los derivados del ácido benzoico activos mencionados, son haluros ácidos, especialmente cloruros ácidos o anhídridos. La reacción puede tener lugar en presencia de una base, por ejemplo, de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina, en la presencia de u na base cíclica tal como , por ejemplo, N-metilmorfolina o piridina, o en la presencia de un hidruro de metal alcalino tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o diclorometano. 3-(ciclopentiloxi)-N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida INN : piclamilasto) se obtiene en la solicitud WO 93/2551 7 por medio de la reacción del ácido 3-ciclopentil-4-metoxibenzoico, que ha sido desprotonado con N-metilmorfolina, con 4-amino-3,5-dicloropiridina en tetra hidrofurano. En WO 94/02465, 3-(ciclopentiloxi)-N-(3, 5-d icloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilasto) se prepara mezclando y subsecuentemente derritiendo 4-amino-3, 5-dicloropiridina y cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzoil. En el proceso de preparación del roflumilasto descrito en WO 95/01 338, una solución de 0.0275 mol de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil en tetrahidrofurano se agrega gota a gota a una suspensión de 0.03 mol de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 0.066 mol de NaH (en aceite mineral) en tetrahidrofurano a 1 5-20 °C. En el proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 1 57-168 (1998) para la preparación de 3-(ciclopentiloxi)- N-3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilasto), primero 0.218 mol de KOtBU se agregan a 0.22 mol de 4-am¡no-3,5-d¡cloropor»dina a 90°C y después se agrega una solución de 0.2 mol de cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoil. La mezcla se hierve bajo reflujo por un tiempo, se enfría a 90°C de nuevo y después se agregan 0.21 8 mol de KOtBU. Después se hierve bajo reflujo de nuevo, antes de que la mezcla de reacción se realice por medio de métodos ya conocidos por los expertos en la técnica. Ninguno de los procesos descritos en las solicitudes internacionales WO 93/25517 y WO 94/02465 son para la preparación de piclamilasto, ninguno de los procesos descritos en WO 95/01 338 son para la preparación de roflumilasto, lo que parece ser adecuado para la preparación industrial de roflumilasto de alta pureza. A pesar de que los procesos mejorados descritos en Organic Process Research & Development 2, 1 57- 168 (1 998) para la preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3, 5-d ¡cloro pirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN : p¡clamilasto) han sido ya optimizados para ser factibles en la escala industrial, cuando se aplican análogamente al roflumilasto conducen a la formación de mas de 3% en peso del subproducto de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida, que no puede ser reducido ni siquiera por múltiple recristalización .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ha sido encontrado, sorpresivamente, que la formación de los subproductos, específicamente de los subproductos antes mencionados, puede ser sustancialmente advertida aparte cuando un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico reacciona con un exceso de aniones de 4-amino-3,5-dicloropiridina. Un primer aspecto de la invención es, por lo tanto, un proceso para la preparación del roflumilasto por medio de la reacción de un anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) , caracterizado en que, en la proporción molar del anión empleado de 4-amino-3, 5-dicloropiridina al ácido derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico es al mínimo 1 .5 y máximo 3, preferentemente mínimo 1 .8 y máximo 2.7, más preferentemente mínimo 2 y máximo 2.5 y aún más preferentemente 2.2. A* en la formula 1 es un catión ; A+ es, por ejemplo, un catión de metal alcalino, preferentemente el catión de potasio. LG en la fórmula 2 es un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un radical de la fórmula OC(0)-1 -4C-alquilo. LG es preferentemente un átomo de cloro. 1 -4C-alquilo en la fórmula OC(0)-1 -4C-alquilo es un radical de alquilo de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 4 átomos de carbono. Algu nos ejemplos que pueden ser mencionados son radicales de butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. La reacción del anión de 4-amino-3, 5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) puede ser llevada a cabo con todos los solventes inertes tales como, por ejemplo, diclorometano, tolueno, xileno, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. El uso del dimetilformamida o N-metilpirrolidona es preferido. El uso de dimetilformamida es particularmente preferido. Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, uno de los procesos descritos anteriormente para la preparación del roflumilasto, ca racterizado en que la reacción del anión de 4-a mino-3 ,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetox¡-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un solvente seleccionado del grupo de diclorometano, tolueno, xileno, dimetilformamida o N-metilpirrolidona , preferentemente en dimetilformamida o N-metilpirrolidona y más preferentemente en dimetilformamida. Las temperaturas de reacción para la conversión son entre 0°C y el punto de ebullición del solvente empleado. La conversión es preferentemente llevada a cabo a temperaturas entre 1 5 y 40°C, más preferentemente de manera particular entre 20 y 30° C. Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, uno de los procesos descritos anteriormente para la reparación de roflumilasto, caracterizado en que la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es llevada a cabo a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente inerte empleado, preferentemente a una temperatura entre 15 y 40°C y más preferentemente de manera particular a una temperatura entre 20 y 30°C. En la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es posible agregar ya sea un anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) o el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) al respectivo otro reactivo. De cualquier manera, el proceso en donde el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetox¡-4-difluorometox¡benzoico se agrega como segundo reactivo al anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) es preferido. Los derivados activos de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) pueden ser, por ejemplo, los haluros ácidos correspondientes, especialmente el cloruro ácido o anhídrido [LG entonces corresponde a Cl, Br u OC(0)-1 -4C-alquilo]. Los haluros ácidos son preferidos en esta conexión, y el cloruro ácido es aún más preferido. Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, el proceso descrito anteriormente para la preparación del roflumilasto, caracterizado en que el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetox¡-4-difluorometoxibenzoico es un haluro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil, especialmente un cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzoil . Bases fuertes seleccionadas del grupo de KOtBu, NaOtBu y LiOtBu son particularmente aptas para la preparación del anión de 4-amino-3, 5-dicloropiridina. El uso de KOtBu es preferido . Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, uno de los procesos descritos anteriormente para la preparación del roflumilasto, caracterizado en que la base seleccionada del grupo de KOtBu, NaOtBu o LiOtBu es usada para prepa ra el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina.
KOtBu es preferentemente utilizado. La proporción molar de la base empleada de 4-amino-3,5-dicloropiridina en este caso se encuentra ventajosamente en el rango de 0.8 a 1 . 1 y preferentemente en el rango de 0.9 a 1 .0. Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, uno de los procesos descritos anteriormente para la preparación del roflumilasto, caracterizado en que la proporción molar de la base empleada a 4-amino- 3,5-dicloropiridina en la formación del anión esta entre 0.8 y 1 .1 , preferentemente entre 0.9 y 1 .0. El derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico está preparado por medio de métodos ya conocidos por los expertos en la técnica. El cloruro ácido correspondiente es, por ejemplo, preferentemente preparado por medio de la reacción de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorómetoxibenzoico con cloruro de tionil en la presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida en un solvente inerte. Un ejemplo de un solvente inerte es tolueno o xileno; la reacción de clorinación es típicamente llevada a cabo a 70 a 90°C. El roflumilasto preparado por medio del proceso descrito anteriormente se distingue por una pureza de = 99% en peso. La cristalización de isopropanol/agua (proporción: entre 85: 15 y 100:0% en volumen, preferentemente entre 90: 10 y 95.5% en volumen) permite que la pureza incremente a > 99.8% en peso. Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, uno de los procesos descritos anteriormente para la preparación de roflumilasto, caracterizado en que el producto resultante del proceso es recristalizado en una mezcla de isopropanol y agua (proporción isopropanol/agua: entre 85: 15 y 1 00.0% en volumen, preferentemente entre 90: 1 0 y 95.5% en volumen). Otros aspectos de la invención que deben ser mencionados son: Roflumilasto ' preparado por medio de uno de los procesos descritos anteriormente, caracterizado en que su pureza es de = 99% en peso, preferentemente = 99.8% en peso. Roflumilasto preparado por medio de uno de los procesos descritos anteriormente, caracterizado en que contiene menos de 0.1 % en peso, preferentemente 0.05% en peso, del subproducto de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida. Los procesos de acuerdo a la invención para la preparación de roflumilasto son usados en particular para la preparación a gran escala de roflumilasto, roflumilasto de alta pureza puede ser preparado en una escala de aproximadamente 5 a 500 Kg por carga.
El roflumilasto preparado por medio de uno de los procesos descritos anteriormente puede ser usado en medicina para humanos y veterinaria para el tratamiento y profilaxis, por ejemplo, de las siguientes enfermedades: desordenes respiratorios agudos y crónicos (especialmente inflamatorios e inducidos por alérgeno) de varias etiologías (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de un origen proliferativo, inflamatorio y alérgico) tal como, por ejemplo, soriasis (vulgaris), eczema toxico y de contacto alérgico, eczema atopico, eczema serborroico, liquen simple, quemaduras de sol, protuberancias en las regiones genitoanales, areata alopecia, cicatrices hipertropicas, lupus eritemasos discoide, piodermas foliculares y extensivas, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo y otros desordenes de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos, desordenes basados en el excesivo desprendimiento de TNF un leucotrienos, ejemplo, desordenes de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos), desordenes del sistema inmunológico (VIH, esclerosis múltiple), tipos de shock [shock séptico, shock endotoxino, sepsis de gramnegativo, síndrome de shock toxico y ARDS (síndrome de angustia en la respiración adulta) e inflamaciones generales en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); desordenes basados en reacciones alérgicas y/o crónicas inmunológicas anormales en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y regiones adyacentes (fosas nasales, ojos) tal como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también desordenes cardiacos que pueden ser tratados con inhibidores PDE, tal como, por ejemplo, fallas cardiacas, o desordenes que pueden ser tratados debido al efecto relajante en tejidos de los inhibidores PDE, tal como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos en los ríñones y uréteres conectados a las piedras en los ríñones; u otros desordenes del CNS así como, por ejemplo, depresiones o demencia arteriosclerótica. La invención por lo tanto, se refiere además a la preparación del roflumilasto por medio de uno de los procesos descritos anteriormente para su uso en tratamientos y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso del roflumilasto preparado por medio de uno de los procesos mencionados anteriormente para producción de composiciones farmacéuticas que son empleadas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La enfermedad es preferentemente un desorden crónico o agudo en las vías respiratorias (por ejemplo, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfisema y COPD), un desorden dermatológico o artrítico (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis). La invención se refiere además a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, que sufren de alguna de las mencionadas enfermedades. El método está caracterizado en que una cantidad terapéuticamente efectiva de roflumilasto preparado por medio de uno de los procesos mencionados anteriormente es administrada junto con los auxiliares y/o excipientes convencionales al mamífero con la enfermedad. Preferentemente la enfermedad si es un desorden agudo o crónico en las vías respiratorias (por ejemplo, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfisema y COPD), desordenes dermatológicos o artríticos (por ejemplo, artritis reumal, espondilitis reumal y osteoartritis). La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención puede ser llevada a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos aptos de administración incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdermal y rectal. El suministro oral es preferible. Las composiciones farmacéuticas son preparadas por medio de procesos, que son conocidos per se y familiares a expertos en la técnica. Como composición farmacéutica, el roflumilasto es preparado de acuerdo a uno de los procesos ya mencionados anteriormente y también son empleados como tales, o preferentemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas revestidas, pildoras, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el contenido de compuesto activo siendo entre 0.1 y 95% y en donde, por medio de la apropiada elección de auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, forma de liberación dilatada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o a el deseado inicio de acción que pueda lograrse. En la solicitud internacional de patente WO 03/070279 las formas de dosis oral que comprenden roflumilasto son descritas. La persona experta en la técnica esta familiarizada con los auxiliares o excipientes que son aptos para las deseadas formulaciones de acuerdo a sus conocimientos. Además de solventes, formadores de geles, bases untables y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, preservativos, solubilizantes, colorantes, agentes complejos o promotores permeables, pueden ser utilizados. Para el tratamiento de desordenes del tracto respiratorio, el roflumilasto preparado de acuerdo a uno de los procesos ya mencionados anteriormente es preferible también ad ministrado por medio de in halación en forma de aerosol; las partículas en aerosol de composición sólida , líquida o mezclada, preferentemente teniendo un diámetro de 0.5 a 1 0 µp?, ventajosamente de 2 a 6 pm. La generación en aerosol puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por medio de atomizadores de chorro accionados por presión o ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos accionados por propulsor o administración sin propulsor de compuestos activos micronizados de cápsulas de inhalación . Dependiendo del sistema inhalante empleado, además de los compuestos activos, las formas de administración también contienen los excipientes requeridos, tal como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo, Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias de superficie activa , emulsionantes, estabilizadores, preservativos, saborizantes, rellenos (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores en polvo) o, si es apropiado, compuestos activos adicionales. Para los propósitos de inhalación , un gran numero de aparatos están disponibles con los cuales aerosoles de tamaño de partícula óptimo pueden ser generados y administrados, usando una técnica de inhalación que sea la mejor posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y contenedores en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®) y dispositivos automáticos que emiten un rocío (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores en polvo, un numero de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores descritos en la solicitud Europea de Patente EP 0 505 321 ) usando u na óptima administración del compuesto activo que puede ser empleada. Para el tratamiento de dermatosis, el roflumilasto preparado de acuerdo a uno de los procesos mencionados anteriormente es en particular administrado en forma de composiciones farmacéuticas, que son aptas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, el roflumilasto preparado de acuerdo a uno de los procesos mencionados anteriormente es preferible que sea mezclado con los auxiliares farmacéuticos adecuados y más adelante procesados para dar la formulaciones farmacéuticas aptas. Las formulaciones farmacéuticas aptas son , por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, atomizadores, aceites, pomadas, pomadas grasosas, cremas, pastas, geles o soluciones. En la solicitud internacional de patente WO 03/099334 las preparaciones farmacéuticas aplicables de manera tópica que comprenden roflumilasto están descritas. La dosis de roflumilasto preparado de acuerdo a uno de los procesos mencionados anteriormente es en el orden de magnitud acostumbrada para inhibidores PDE, que es posible administrar una dosis diaria en una o más unidades de dosis. Las dosis acostumbradas se especifican en WO 95/01 338. En general , las dosis en forma oral contienen de 0.01 mg a 5 mg, preferentemente de 0.05 mg a 2.5 mg, preferentemente de manera particular de 0.1 a 0.5 mg de roflumilasto por un idad de dosis. Las formas de dosis para administración tópica contienen de 0.005 mg a 0.5 mg, preferentemente 0.01 mg a 2.5 mg , preferentemente de manera particular 0.1 mg a 0.5 mg de roflumilasto por unidad de dosis. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención contienen 0.01 mg, 0.1 mg , 0.125 mg, 0.25 mg o 0.5 mg de roflumilasto por un idad de dosis. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin restringirla. Síntesis de roflumilasto - paso de acoplamiento La suspensión de sal de potasio del anión de 4-amino-3, 5-dicloropiridina en DMF (2-2.5 equivalentes) es introducido en un envase de reacción . Una solución de cloru ro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil (1 equivalente) en DMF es lentamente agregada a esta suspensión mientras se agita vigorosamente a una temperatura de 15 a 40°C, preferentemente 20 a 30°C. Después de que la reacción está completa, se agrega agua lentamente mientras se agita a u na temperatura 15-25'C, y se ajusta el pH a 2-3 con ácido hidroclórico . El sólido es centrifugado y filtrado, lavado con agua, resuspendido en una solución de hidróxido de sodio (pH = 9-10), centrifugado o filtrado de nuevo y lavado con agua . Este material crudo húmedo es, si así se desea, sujeto a recristalizacion de una mezcla de isopropanol/agua (proporción entre: 85: 1 5 y 100:0, preferentemente 95.5% por volumen). El producto resultante es centrifugado o filtrado y secado in vacuo a una temperatura no mayor a 60X. Síntesis de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzóil El envase de reacción es cargado con tolueno, una cantidad catalítica de DMF (1 -5% en peso de la cantidad de cloruro de tionil empleado) y 1 equivalente de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico. Mientras se agita, se agregan lentamente de 1 a 4 equivalentes de cloruro de tionil a una temperatura de 70 a 90°C. Después de que la reacción está completa, la mezcla de reacción es concentrada in vacuo a 45 a 60°C, y el solvente de tolueno es sustituido por DMF; la solución resultante de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil se utiliza con una posterior purificación en el subsiguiente paso de acoplamiento. Síntesis de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina Un envase de reacción es cargado con DMF y 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 equivalente). Mientras se agita vigorosamente, el tert-butoxido de potasio (0.8-1 .1 , preferentemente 0.9-1 .0 equivalente) se agrega en porciones a una temperatura entre 15 a 30°C. Una suspensión de la sal de potasio del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina es obtenida y es empleada sin purificación posterior para el subsiguiente paso de acoplamiento. Proceso A: Proceso estándar descrito anteriormente; síntesis de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina usando 1 equivalente de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 1 equivalente de tert-butoxido de potasio. Proceso B: Difiere del proceso A en que la sal de potasio de 4-amino-3,5- dicloropiridina es preparada usando 1 equivalente de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 0.91 equivalente de tert-butoxido de potasio. Proceso C: Difiere del proceso estándar en que N-metilpirrolidona es usada como solvente en lugar de DMF en el paso de acoplamiento en la preparación de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina. Proceso D: Difiere del proceso estándar en que solo 1 .8 equivalentes, en lugar de 2-2.5, de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina son empleados en el paso de acoplamiento. Proceso E: Difiere del proceso estándar en que 2.7 equivalentes, en lugar de 2-2.5 equivalentes, de sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina son empleados en el paso de acoplamiento. Proceso F: Difiere del proceso estándar en que la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropirídina es preparada usando 1 equivalente de 4-amíno-3,5-dicloropiridina y 1 .83 equivalentes de tert-butoxido de potasio. Proceso G: El proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para la preparación de preclamilasto (paso de acoplamiento) es aplicado análogamente a la preparación del roflumilasto. Pureza después de la Contenido del recristalizacion de subproducto de N-(3,5- Proceso isopropanol/agua dicloropirid-4-il)-3- (datos en % en peso) ciclopropilmetoxi-4- hidroxibenzamida (datos en % en peso) A >99.8 <0.05 B >99.8 <0.05 C >99.8 <0.05 D 99.8 <0.05 E >99.8 <0.05 F 96.2 0.8 G 95.4 3.47

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Proceso para la preparación de roflumilasto por medio de la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) en donde A* es un catión, preferentemente un catión de metal alcalino y preferentemente de manera particular un catión de potasio con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2), en donde LG es un grupo saliente apto, preferentemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un radical de la fórmula OC(0)-1 -4C-alquilo, y preferentemente de manera particular un átomo de cloro, caracterizado en que la proporción molar del anión empleado de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) al derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetox¡-4-difluorometoxibenzoico (2) es mínimo 1 .5 y máximo 3. 2. Proceso de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado en que la proporción molar del anión empleado de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) al derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es mínimo 1 .8 y máximo 2.7. 3. Proceso de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado en que la proporción molar del anión empleado de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) al derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetox¡-4-difluorometoxibenzoico (2) es mínimo 2 y máximo 2.5. 4. Proceso de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado en que la proporción molar del anión empleado de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) al derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es 2.2. 5. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es llevada a cabo en un solvente seleccionado del grupo de diclorometano, tolueno, xileno, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. 6. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es llevada a cabo en dimetilformamida. 7. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es llevada a cabo a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado inerte. 8. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 ) con un derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzoico (2) es llevada a cabo a una temperatura entre 20°C y 30°C 9. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil. 10. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es bromuro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoil. 1 1 . Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que el derivado activo de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es un ácido 1 -4C éster alquilo de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzóico. 12. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado en que una base fuerte seleccionada del grupo de entre KOtBu , NaOtBu y LiOtBu es utilizada para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina. 13. Proceso de acuerdo a la reivindicación 1 2, caracterizado en que KOtBu es usado para la preparación del anión de 4-amino-3, 5-dicloropiridina. 14. Proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado en que el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua (proporción isopropanol/agua: entre 85: 15 y 1 00% por volumen , preferentemente entre 90: 10 y 95.5% por volumen). 15. Roflumilasto preparado por cualquiera de los procesos de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 14. 16. Roflumilasto preparado por un proceso de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado en que la pureza es de >99% en peso, preferentemente >99.8% en peso. 1 7. Roflu milasto preparado por un proceso de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado en que contiene menos de 0. 1 % en peso , preferentemente menos de 0.05% en peso, del subproducto de N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida. 18. Roflumilasto preparado de acuerdo a las reivindicaciones 1 5, 1 6 o 17 para su uso en el tratamiento de enfermedades. 19. Composiciones farmacéuticas que contienen roflumilasto preparado de acuerdo a las reivindicaciones 1 5, 16 o 17 con los auxiliares farmacéuticos convencionales y/o excipientes. 20. El uso del roflumilasto preparado de acuerdo a las reivindicaciones 1 5, 1 6 o 1 7 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un desorden agudo o crónico en las vías respiratorias, dermatosis o un desorden artrítico. 21 . Método para el tratamiento en mamíferos, incluyendo h umanos, que sufran de algún desorden agudo o crónico en las vías respiratorias, una dermatosis o un desorden artrítico, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva de roflumilasto preparado de acuerdo a las reivindicaciones 1 5, 1 6 o 17 es administrada junto con los auxiliares y/o excipientes convencionales al mamífero con el desorden .
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