JP6153618B2 - ロフルミラストを調製するための方法 - Google Patents
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Description
である。
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ、又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物を調製する方法であって、
i)適切な溶媒中での、それぞれ(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式(II):
の化合物の活性化と、場合によって
ii)式(IV)の化合物の単離と
を含む方法を目的とする。
の化合物である3,5−ジクロロピリジン−4−アミンとを反応させりことを含む、ロフルミラストを得るための方法を目的とする。
(式中、
AAは、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及び前の(a)〜(g)のうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を表し;
Lは、それぞれ(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ及び(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシを表す)
に対応する。
i)適切な溶媒中で、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤により、式(II):
の化合物を活性化して、一般式(IV):
(式中、Lは、それぞれ、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の、(II)の活性化された化合物を得;
ii)場合によって、式(IV)の化合物を単離し;
iii)適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、式(IV)の化合物を3,5−ジクロロピリジン−4−アミンと反応させること
を含む、ロフルミラストを得るための方法に関する。
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物である。
の化合物、或いはLは、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである、式(IVb)
の化合物も、本発明の対象である。
4−(ジフルオロメトキシ)−3−ヒドロキシベンズアルデヒド55g、K2CO3(1.05規定)42.42g、KI(0.1規定)4.86g及びジメチルスルホキシド(DMSO)220mLを、反応器中に入れた。混合物を70℃で加熱し、1時間保持した。予め調製したブロモメチルシクロプロパン(1.08規定)42.65g及びDMSO 110mLの混合物を1時間で加えた。反応を70℃で3時間維持し、次いで室温で冷却した。温度が到達したら、トルエン375mLを加えた。懸濁液をろ過して、残存するK2CO3を除去し、次いでそれを0〜5℃で冷却し、脱イオン水375mLを入れた。相を分離し、有機相を脱イオン水55mLで2回洗浄した。溶媒を減圧で除去して、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド70g(収率99%)を粘性の黄色がかった流体として得た。
3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド40g、氷酢酸160mL及びスルファミン酸(2.0規定)32.0gを、反応器に入れた。混合物を5〜10℃で冷却し、温度が20℃を超えないようにし、予め調製した塩化ナトリウム44.77g及び脱イオン水61mLの溶液をゆっくり加えた。加えた後、反応を15〜20℃で1時間維持した。脱イオン水450mLを入れ、次いでそれを0〜5℃で冷却し、この温度で1時間維持した。固体をろ過し、脱イオン水200mLで4回洗浄した。生成物を40℃で15時間乾燥させて、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)36g(収率85%)を固体として得た。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
テトラヒドロフラン(THF)50mLを、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDI(1.1規定)3.46gに加えた。混合物を室温で2h撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)を粘性のある油として得た。
DMSO 60mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)3.79g及びNaOH(1.15規定)0.891gに加えた。混合物を50℃の温度で2時間撹拌した。懸濁液を得て、それに乾燥剤として無水Na2SO4 7.426gを加えた。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
DMSO 30mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)10.0g及びCDI(1.2規定)7.54gに加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、DMSO 40mLに置き換えた。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 50mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)7.58g及びCsF(2.8規定)16.47gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例5:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
THF 30mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDI(1.2規定)3.77gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、DMSO 30mLに置き換えた。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 50mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.4規定)4.42g及びCs2CO3(2.4規定)15.14gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例6:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−メタノン(IVb)の調製
DMSO 15mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDT(1.2規定)3.81gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−メタノン(IVb)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 25mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)3.79g及びCsF(2.8規定)8.23gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例7:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
DMSO 32mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)4.0g及びCDI(1.2規定)3.02gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液を得た。
室温で、(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液に、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)2.78g及びCsF 6.59gを入れた。混合物を90℃で加熱し、6時間この温度のままにした。反応が完了した後、水100mLを加え、pHを1N HClでpH=6.0に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、H2O 100mLで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中50℃で14時間乾燥させた。
Claims (21)
- 式(IV):
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ、又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物を調製するための方法であって、
i)適切な溶媒中での、それぞれ(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を用いた式(II):
の化合物の活性化と、場合によって
ii)該式(IV)の化合物の単離と
を含む、方法。 - 前記活性化剤が、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)及び(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化剤が、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記活性化剤が、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物ロフルミラストを調製するための式(IV)の化合物の使用。
- ロフルミラスト(I):
を調製するための方法であって、
i)適切な溶媒中での、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式(II):
の化合物の活性化によって、一般式(IV):
(式中、Lは、それぞれ、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の、(II)の活性化された化合物を得;
ii)場合によって、該式(IV)の化合物を単離し;
iii)適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、該式(IV)の化合物を式(III)
の3,5−ジクロロピリジン−4−アミンと反応させること
を含み、ステップ(i)及び(ii)は、請求項1から7のいずれか一項で定義されている通りである、方法。 - 前記式(III)の化合物の割合が、前記式(II)の化合物に対して1〜1.5当量の範囲である、請求項9に記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記アルカリ炭酸塩が、炭酸カリウム及び炭酸セシウムから選択される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記アルカリフッ化物が、フッ化セシウムである、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記無機塩基が、乾燥剤の存在下での水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムであり、或いはフッ化セシウムである、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記無機塩基が、フッ化セシウムである、請求項9に記載の方法。
- 前記ステップ(iii)の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項16に記載の方法。
- 前記乾燥剤が、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムから選択される、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。
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