CN115385860B - 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 - Google Patents

一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115385860B
CN115385860B CN202210858068.8A CN202210858068A CN115385860B CN 115385860 B CN115385860 B CN 115385860B CN 202210858068 A CN202210858068 A CN 202210858068A CN 115385860 B CN115385860 B CN 115385860B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
thiomethyl
cyano
solvent
imidazole compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210858068.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115385860A (zh
Inventor
杨翠凤
戎豪杰
陈涛
宋沛东
徐泽刚
王威
郑晓蕊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian Modern Chemistry Research Institute
Original Assignee
Xian Modern Chemistry Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian Modern Chemistry Research Institute filed Critical Xian Modern Chemistry Research Institute
Priority to CN202210858068.8A priority Critical patent/CN115385860B/zh
Publication of CN115385860A publication Critical patent/CN115385860A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115385860B publication Critical patent/CN115385860B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物的方法，该方法首先将α‑卤素芳基乙酮和硫甲基异脲硫酸盐，在缚酸剂的作用下合环合成2‑硫甲基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应得到2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物。本发明反应条件温和，无剧烈升温现象发生；制备步骤短，经过两步反应就合成了2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物，两步反应总收率54.9％。

Description

一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于农药原药及中间体合成领域，具体涉及一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。
背景技术
2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑是合成4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺的重要中间体，4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺是由日本石原产业株式会社开发的一种新型咪唑类杀菌剂，具有针对性强、高效、无交互抗性、持效期长和安全环保等优点，性能优异；可广泛用于瓜果、蔬菜类植物的杀菌，也适用于草坪，对霜霉病、疫病为代表的卵菌性病害和油菜科的根肿病有特效。
目前，文献公开的2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法主要有以下三种：1)专利BR8801098A1所述的采用正丁基锂在咪唑环的2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料正丁基锂价格昂贵，而且反应需要-70℃的低温，反应条件苛刻，且丁基锂处理过程废水较多，造成水污染；2)专利EP0365030A1所述的利用生成酰亚胺结构在咪唑环2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料1-甲氧基-1-亚氨基-2,2-二乙氧基乙烷不易制备，易变质，价格较贵；3)专利EP0705823A1所述的采用乙二醛合环，再利用醛肟基在咪唑环的2位引入氰基的方法，中间体4(5)-氯-2-氰基-5(4)-(4'-甲基苯基)咪唑的合成采用一氯化硫作氯化剂和还原剂，反应生成的硫粒度极细，处理工艺较复杂，反应中N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂无法回收。以上方法存在原料价格昂贵，操作条件苛刻或溶剂无法回收等缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于，提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，该方法原材料便宜易得，工艺简单，反应条件温和。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，该方法首先将α-卤素芳基乙酮和硫甲基异脲硫酸盐，在缚酸剂的作用下合环合成2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应得到2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
所述α-卤素芳基乙酮中的芳基包括苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基或萘基；卤素为I、Br、Cl中的一种；
缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯中的一种或多种混用；
氰基取代硫甲基反应中，氰源为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、四氰胺络铜钠盐、氰化亚铜络钠盐中的一种或多种混用。
本发明还包括如下技术特征：
具体的，包括以下步骤：
步骤1，室温下，依次将硫甲基异脲硫酸盐、溶剂I、缚酸剂加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，升温搅拌反应15min后向其中滴加α-卤素芳基乙酮与溶剂II形成的溶液，30min滴加完毕，继续加热搅拌，TLC监测α-卤素芳基乙酮消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
步骤2，将上述2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物、溶剂、氰源依次加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入乙酸乙酯萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物。
具体的，所述步骤1中，溶剂I和溶剂II均为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或多种混用；
萃取反应液为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种。
具体的，所述步骤1中，缚酸剂用量与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为2～4：1，硫甲基异脲硫酸盐与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为0.5～2:1，溶剂I和溶剂II与α-卤素芳基乙酮的质量比为10～20：1；萃取反应液与α-卤素芳基乙酮的质量比为20：1；步骤1中的柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
具体的，所述步骤2的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、正己烷、环己烷、水中的一种或多种混用。
具体的，所述步骤2中，氰源与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物摩尔比为1.0～6：1，溶剂用量与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为10～25：1；乙酸乙酯萃取反应液与2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为20：1；步骤2中柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
本发明与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明通过便宜易得的α-卤素芳基乙酮和硫甲基异脲硫酸盐，在碱性环境中合环制备2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应制备2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；反应条件温和，无剧烈升温现象发生；制备步骤短，经过两步反应就合成了2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，两步反应总收率54.9％。
具体实施方式
本发明提供了一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，以α-卤素芳基乙酮和硫甲基异脲硫酸盐为原料，在缚酸剂的作用下合环合成2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；合成技术路线如式(I)所示：
其中，Ar为芳基，包括苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基或萘基；X为I、Br、Cl中的一种；
缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯中的一种或多种混用；
氰基取代硫甲基反应中，氰源为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、四氰胺络铜钠盐、氰化亚铜络钠盐中的一种或多种混用，(优选为氰化钠和氰化钾)。
包括以下步骤：
步骤1，室温下，依次将硫甲基异脲硫酸盐、溶剂I、缚酸剂加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，升温搅拌反应15min后向其中滴加α-卤素芳基乙酮与溶剂II形成的溶液，30min滴加完毕，继续加热搅拌，TLC监测α-卤素芳基乙酮消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
其中：
步骤1中，溶剂I和溶剂II均为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或多种混用；
萃取反应液为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种；
步骤1中，缚酸剂用量与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为2～4：1，硫甲基异脲硫酸盐与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为0.5～2:1，溶剂I和溶剂II与α-卤素芳基乙酮的质量比为10～20：1；萃取反应液与α-卤素芳基乙酮的质量比为20：1；步骤1中的柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1；
步骤2，将上述2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物、溶剂、氰源依次加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入乙酸乙酯萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
其中，
步骤2的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、正己烷、环己烷、水中的一种或多种混用；
氰源与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物摩尔比为1.0～6：1，溶剂用量与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为10～25：1；乙酸乙酯萃取反应液与2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为20：1；步骤2中柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
合环反应最优化的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯等一种或多种混用；α-卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～3。
合环反应最优化反应溶剂为四氢呋喃、水质量比4:1的溶剂；溶剂用量与α-卤素芳基乙酮质量比为10～15：1。
合环反应最优化的α-卤素芳基乙酮与硫甲基异脲硫酸盐摩尔比为1:0.6。
氰基取代硫甲基反应最优化的氰源为氰化钠和氰化钾，氰化钠或氰化钾与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物最优化摩尔比为1.5～4：1；
氰基取代硫甲基反应最优化的溶剂为甲苯与水质量比1:1的混合溶剂，溶剂用量与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物质量比为15～25：1。
以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本申请技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
实施例1：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐278mg、四氢呋喃与水质量比3:1的混合溶剂2.4g、碳酸氢钠168mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮213mg、四氢呋喃0.6g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷4g萃取反应液，萃取液用3g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑137mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑102mg、甲苯1g、水1g、氰化钠73.5mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑75.1mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
实施例2：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐167mg、四氢呋喃与水质量比3:1的混合溶剂2.4g、碳酸氢钠101mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮213mg、四氢呋喃0.6g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷4g萃取反应液，萃取液用3g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑110mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑102mg、甲苯1g、水1g、氰化钠73.5mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑75.1mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
实施例3：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐278mg、四氢呋喃与水质量比3:1的混合溶剂2.4g、碳酸氢钠168mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮213mg、四氢呋喃0.6g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷4g萃取反应液，萃取液用3g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑129mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑102mg、甲苯1g、水1g、氰化钾97.5mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑69.2mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
实施例4：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐556mg、四氢呋喃4.8g、碳酸氢钠336mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮426mg、四氢呋喃1.2g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷8g萃取反应液，萃取液用6g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑164.4mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑102mg、甲苯1g、水1g、氰化钠73.5mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑79mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
实施例5：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐278mg、四氢呋喃与水质量比3:1的混合溶剂2.4g、碳酸氢钠168mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮213mg、四氢呋喃0.6g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-溴-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷4g萃取反应液，萃取液用3g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑135mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑102mg、甲苯1g、水1g、氰化亚铜134mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑12.5mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。
实施例6：
本实施例提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，包括：依次将硫甲基异脲硫酸盐278mg、四氢呋喃与水质量比3:1的混合溶剂2.4g、碳酸氢钠168mg加入到配有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，打开冷凝水、搅拌和加热系统，系统升温至溶剂回流后，继续搅拌15min；期间称量1-氯-(4，-甲基)苯基乙酮169mg、四氢呋喃0.6g配制成溶液，加入恒压低液漏斗中；在回流状态下将配制好的溶液滴加到三口烧瓶中，30min滴加完成后，继续加热搅拌，TLC监测1-氯-(4，-甲基)苯基乙酮消失或长时间无变化后停止加热，体系降温至室温后向其中加入二氯甲烷4g萃取反应液，萃取液用3g水洗三次，蒸干二氯甲烷后柱层析得2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑74.9mg,柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15:1。
依次将2-硫甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑74.9mg、甲苯1g、水1g、氰化钠54mg加入到配有温度计、冷凝管、搅拌磁子的10ml三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入2g乙酸乙酯萃取反应液，2g水洗三次后，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑51.4mg；柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1。

Claims (1)

1.一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，该方法首先将α-卤素芳基乙酮和硫甲基异脲硫酸盐，在缚酸剂的作用下合环合成2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经氰基取代硫甲基反应得到2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
所述α-卤素芳基乙酮中的芳基为苯基、呋喃基、噻唑基或萘基；卤素为I、Br、Cl中的一种；
缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯中的一种或多种混用；
氰基取代硫甲基反应中，氰源为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、四氰胺络铜钠盐、氰化亚铜络钠盐中的一种或多种混用；
包括以下步骤：
步骤1，室温下，依次将硫甲基异脲硫酸盐、溶剂I、缚酸剂加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，升温搅拌反应15min后向其中滴加α-卤素芳基乙酮与溶剂II形成的溶液，30min滴加完毕，继续加热搅拌，TLC监测α-卤素芳基乙酮消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
步骤2，将上述2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物、溶剂、氰源依次加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌磁子的三口圆底烧瓶中，搅拌升温至回流，TLC监测2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物消失后停止加热，体系降温至室温后向其中加入乙酸乙酯萃取反应液，萃取液用水洗三次，蒸干有机溶剂后柱层析得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
所述步骤1中，溶剂I和溶剂II均为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或多种混用；
萃取反应液为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种；
所述步骤1中，缚酸剂用量与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为2~4：1，硫甲基异脲硫酸盐与α-卤素芳基乙酮的摩尔比为0.5~2:1，溶剂I和溶剂II与α-卤素芳基乙酮的质量比为10~20：1；萃取反应液与α-卤素芳基乙酮的质量比为20：1；步骤1中的柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯=15:1；
所述步骤2的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、正己烷、环己烷、水中的一种或多种混用；
所述步骤2中，氰源与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物摩尔比为1.0~6：1，溶剂用量与2-硫甲基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为10~25：1；乙酸乙酯萃取反应液与2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的质量比为20：1；步骤2中柱层析所用展开剂为正己烷：乙酸乙酯=10:1。
CN202210858068.8A 2022-07-20 2022-07-20 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 Active CN115385860B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210858068.8A CN115385860B (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210858068.8A CN115385860B (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115385860A CN115385860A (zh) 2022-11-25
CN115385860B true CN115385860B (zh) 2024-05-10

Family

ID=84116676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210858068.8A Active CN115385860B (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115385860B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07252234A (ja) * 1994-03-15 1995-10-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法
CN102060773A (zh) * 2011-01-07 2011-05-18 大连凯飞精细化工有限公司 3-叔丁基-4-氰基-5-氨基吡唑及其合成方法
CN102241634A (zh) * 2011-05-18 2011-11-16 西安近代化学研究所 2-硝基-4,5-二氰基-1h-咪唑的制备方法
WO2014060464A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN107118160A (zh) * 2016-12-07 2017-09-01 盐城辉煌化工有限公司 一种2‑氰基‑4‑（对甲苯基）‑5‑氯‑1h‑咪唑的制备新工艺
CN107298650A (zh) * 2016-04-15 2017-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法
CN111356687A (zh) * 2019-03-27 2020-06-30 广州必贝特医药技术有限公司 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07252234A (ja) * 1994-03-15 1995-10-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法
CN102060773A (zh) * 2011-01-07 2011-05-18 大连凯飞精细化工有限公司 3-叔丁基-4-氰基-5-氨基吡唑及其合成方法
CN102241634A (zh) * 2011-05-18 2011-11-16 西安近代化学研究所 2-硝基-4,5-二氰基-1h-咪唑的制备方法
WO2014060464A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN107298650A (zh) * 2016-04-15 2017-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
CN107118160A (zh) * 2016-12-07 2017-09-01 盐城辉煌化工有限公司 一种2‑氰基‑4‑（对甲苯基）‑5‑氯‑1h‑咪唑的制备新工艺
CN111356687A (zh) * 2019-03-27 2020-06-30 广州必贝特医药技术有限公司 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A simple route for the synthesis of novel N-alkyl-2-(alkylthio)-1H-imidazole derivatives";Ebrahim Kianmehr et al.;《Mol Divers》;第17卷;第383-388页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115385860A (zh) 2022-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108218851B (zh) 一种改进制备苯唑草酮的方法
CN104496952B (zh) 一种达格列净的合成方法
CN106749072A (zh) 异恶草酮的制备方法
AU2003248281A1 (en) New process for the industrial synthesis of strontium ranelate and its hydrates
AU2003248280A1 (en) New process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates
Couty et al. Synthesis of enantiopure 2-acyl azetidines and the application of amino alcohols derived therefrom in enantioselective catalysis
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN115385860B (zh) 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法
CN112574190A (zh) 一种氯虫苯甲酰胺的合成方法
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN106496215B (zh) 噻虫嗪的高收率绿色环保合成方法
CN102414174B (zh) 用于制备酰胺化合物的方法
WO2003072552A1 (en) Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide
CN108299216A (zh) 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN102838514B (zh) 环己磺菌胺的合成方法
CN110872250A (zh) 两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途
Fukui et al. NMR determination of the absolute configuration of cyclic chiral alkenes
CN102040546B (zh) 一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物
CN107936006A (zh) 一种利伐沙班的合成方法
CN101092377A (zh) 一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法
CN107417567A (zh) 一种α‑硝基酮肟衍生物的制备方法
CN111100071A (zh) 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法
CN110981813A (zh) 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN106349182B (zh) 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法
CN114716428B (zh) 制备砜吡草唑中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant