CN102040546B - 一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物 - Google Patents
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Abstract
一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法，其特征在于，以4-环丙基-1-萘甲醛为起始原料，经肟化、卤化，硫化三步反应，合成得到4-环丙基-1-异硫氰基萘。同时公开了一种制备4-环丙基-1-萘甲醛的中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物。本发明方法制备4-环丙基-1-异硫氰基萘，无需使用毒性大并且气味难闻的硫光气，操作方便，对环境影响小，安全性好。产品质量好，产率高。产物分离纯化容易，操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物，属于有机化学的技术领域。
背景技术
本发明涉及的化合物是4-环丙基-1-异硫氰基萘，该化合物CAS登记号878671-95-5，具体结构式如下所示：
该化合物是新一代非核苷类抗HIV病毒药物RDEA806(结构见下式)的关键中间体RDEA806-2(结构见下式)的原料。经由4-环丙基-1-异硫氰基萘可以很方便地得到RDEA806-2(参考美国专利US7435752)，反应式如下所示：
关于4-环丙基-1-异硫氰基萘，目前仅少数几篇专利公开报道了其合成方法。
美国专利US7435752公开了一种以4-环丙基-1-萘胺为原料，碳酸氢钠为缚酸剂，在二氯甲烷和水组成的两相体系中与硫光气作用，制备得到4-环丙基-1-异硫氰基萘的方法，反应式如下所示。
美国专利申请US2008176850公开了一种以4-环丙基-1-萘胺为原料，二异丙基乙胺为缚酸剂，在二氯甲烷中与硫光气作用，制备得到4-环丙基-1-异硫氰基萘的方法反应式如下所示。
以上这些公开报道的方法均以4-环丙基-1-萘胺为起始原料，我们称为“萘胺法”。
虽然采用这种传统的“萘胺法”合成目标化合物简单直接，但需要使用毒性较强的硫光气。硫光气沸点低，挥发性强，散发至空气中后产生恶臭，而且毒性较强，其毒性对人体具致命性并且是不可预知的。由于硫光气本身的这些特点，使得其使用条件相当苛刻，工业上的生产和使用一般都需在全封闭式装置中进行，这个要求对于间歇式操作来说很难实现。
而且，在实际实验过程中我们发现，使用工业硫光气制备4-环丙基-1-异硫氰基萘，实际用量需要达到理论量的2.0～3.0倍才能得到比较理想的结果，因过量硫光气降解产生的恶臭很长时间不能消除。
另外，使用此方法制备的4-环丙基-1-异硫氰基萘中含有可观数量的硫脲衍生物和胍衍生物，结构式如下所示，使得产品需要进一步纯化。
由于上述传统方法固有的缺点，使得“萘胺法”操作极为不便，对环境冲击大，劳动保护成本高，不易于实现规模化生产。
由于传统方法的局限性，我们迫切需要寻找一种安全性好、操作方便、容易实现规模化生产的制造方法。
发明内容
本发明就是为了解决上述问题，克服传统方法固有的缺点，即“萘胺法”操作极为不便，对环境冲击大，劳动保护成本高，不易于实现规模化生产的问题。本发明提供了一种新4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法以及该制备方法的中间体。该发明适用于工业化生产。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
作为本发明的第一方面，一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法，其特征在于，以4-环丙基-1-萘甲醛为起始原料，经肟化、卤化，硫化三步反应，合成得到4-环丙基-1-异硫氰基萘，包括以下步骤：
(1)、用4-环丙基-1-萘甲醛与羟胺或羟胺衍生物反应，得到4-环丙基-1-萘甲醛肟；
(2)、然后用所得4-环丙基-1-萘甲醛肟加入卤化试剂进行卤化，得到4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物，所述卤化试剂包括氯化试剂或溴化试剂；
(3)、最后将所得4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物于碱性条件下与硫羰基化合物反应，得到目标化合物4-环丙基-1-异硫氰基萘；
具体反应式如下所示：
其中，步骤(1)中所述羟胺衍生物是盐酸羟胺或硫酸羟胺。
其中，步骤(2)中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺或二氯海因或三氯异氰脲酸，或HCl与过硫酸氢钾的组合；
其中，步骤(2)中所述溴化试剂是NBS或二溴海因；其中优选为二溴海因。
其中，步骤(3)中所述硫羰基化合物是硫脲或硫代乙酰胺或硫代甲酰胺；其中优选硫脲。
作为本发明的第二方面，本发明涉及一种制备4-环丙基-1-萘甲醛的中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物，其特征在于，所述4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物具有的化学结构如下式所示的化合物，包括其立体异构体及其盐：
本发明的有益效果：
与现有合成方法相比：
1、本发明方法产品质量好，产率高，分离简单。新方法所得4-环丙基-1-异硫氰基萘为淡黄色油状物，纯度高达98％，无需进一步纯化即可直接用于合成RDEA806-2。
2、本发明方法使用低毒的、几乎没有难闻气味的硫脲或硫代酰胺等原料为硫源，反应过程中也不产生恶臭或剧毒的气体，使得整个合成工艺安全性大大提高，而且对劳动环境冲击小，劳动保护成本大大降低。
3、由于不涉及恶臭、剧毒的气体，使得大规模工业化生产更易于实现。
我们通过一系列实验，发现将这些方法应用于合成4-环丙基-1-异硫氰基萘，可以得到令人非常满意的结果。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
本发明的合成路线图示如下：
本发明的合成路线的实施过程简述如下：
1.经由4-环丙基-1-萘甲醛与羟胺或羟胺衍生物反应得到4-环丙基-1-萘甲醛肟。结构式如下：
将4-环丙基-1-萘甲醛9.8g(50mmol)、盐酸羟胺5.2g(75mmol，1.5eq.)、无水乙酸钠4.1g(75mmol，1.5eq.)加入100ml甲醇，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，过滤，将滤液分散至200ml水中，过滤，水淋洗，干燥后用正己烷结晶得到4-环丙基-1-萘甲醛肟白色结晶固体10.0g，收率95％。
其中，步骤(1)所用的4-环丙基-1-萘甲醛的制备方法：
将9.9g 4-环丙基-1-萘甲醇用150ml二氯甲烷溶解，分批加入85％活性二氧化锰17.9g(3.5eq.)，然后于室温搅拌12小时。过滤，50ml水洗涤一次，0.5g亚硫酸氢钠的50ml水溶液洗涤一次，干燥浓缩得4-环丙基-1-萘甲醛9.8g，收率定量。
2.经由4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化得到4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物。结构式如下的化合物：
将所得中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟9.5g(45mmol)用100ml乙腈溶解，慢慢滴加4.4g 1，3-二氯-5，5-二甲基海因(22.5mmol，1.0eq.)的25ml MeCN溶液。滴加完毕，继续保温搅拌2.0小时。将反应液分散至500ml水中，析出大量白色固体结晶，过滤，水淋洗，抽干，真空干燥得到4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物10.1g，收率92％。
3.经由4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物于碱性条件下与硫羰基化合物反应得到4-环丙基-1-异硫氰基萘。
将4.85g TEA(48mmol，1.2eq.)、3.65g硫脲(48mmol，1.2eq.)加入50ml THF中，冰水冷却下搅拌片刻，开始滴加9.8g 4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物(40mmol)的100ml THF溶液，大约30min滴加完毕，升温至室温继续搅拌1小时。加入50ml正己烷、100ml水，搅拌大约10min后分层，有机层用100ml水洗第一次，100ml 1％稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，得到淡黄色油状物8.55g即4-环丙基-1-异硫氰基萘，收率94％，HPLC含量98.7％。
本发明的关键技术是第3步反应，即以4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物为原料，于碱性条件下与硫脲、硫代酰胺、硫酮等硫化试剂反应，方便地得到目标化合物4-环丙基-1-异硫氰基萘。具体反应如下图所示：
本发明的方法不产生传统“萘胺法”的副产物硫脲、胍衍生物等杂质(见表1的质量指标)，后处理仅需水洗即可除去主要副产尿素(或乙酰胺等)得到高质量的4-环丙基-1-异硫氰基萘。
另外，由于这一技术不使用毒性大或有气味难闻的原料，使得本方法与传统方法相比，操作更方便，更易于实现工业化生产。使用本发明的方法生产的产品各项技术指标见表1。
实施例2
将4-环丙基-1-萘甲醛9.8g(50mmol)、硫酸羟胺8.2g(50mmol，2.0eq.)、无水乙酸钠4.1g(75mmol，1.5eq.)加入100ml甲醇，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，过滤，将滤液分散至200ml水中，过滤，水淋洗，干燥后用正己烷结晶得到4-环丙基-1-萘甲醛肟白色结晶固体9.6g，收率91％。
将所得中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟9.5g(45mmol)用100ml乙腈溶解，分批加入三氯异氰脲酸3.5g(15mmol，1.0eq.)。加入完毕，继续搅拌反应2.0小时。将反应液分散至500ml水中，析出大量白色固体结晶，过滤，水淋洗，抽干，真空干燥得到4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物9.1g，收率83％。
将4.85g TEA(48mmol，1.2eq.)、3.6g硫代乙酰胺(48mmol，1.2eq.)加入50mlTHF中，冰水冷却下搅拌片刻，开始滴加9.8g 4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物(40mmol)的100ml THF溶液，大约30min滴加完毕，升温至室温继续搅拌1小时。加入50ml正己烷、100ml水，搅拌大约10min后分层，有机层用100ml水洗第一次，100ml 1％稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，得到淡黄色油状物8.1g即4-环丙基-1-异硫氰基萘，收率90％，HPLC含量98.1％。
实施例3
将4-环丙基-1-萘甲醛9.8g(50mmol)、1.5M羟胺甲醇溶液40ml(60mmol，1.2eq.)，加入100ml甲醇，搅拌回流反应1.5小时，冷却至室温，将反应液分散至200ml水中，过滤，水洗，干燥后用正己烷结晶得到4-环丙基-1-萘甲醛肟白色结晶固体10.0g，收率95％。
将所得中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟9.5g(45mmol)用100ml乙腈溶解，慢慢滴加8.9g N-溴代丁二酰亚胺(50mmol，1.0eq.)的100ml MeCN溶液。滴加完毕，继续保温搅拌2.0小时。将反应液分散至800ml水中，析出大量白色固体结晶，过滤，水淋洗，抽干，真空干燥得到4-环丙基-1-萘甲醛肟溴化物12.6g，收率87％。
将4.85g TEA(48mmol，1.2eq.)、3.65g硫脲(48mmol，1.2eq.)加入50ml THF中，冰水冷却下搅拌片刻，开始滴加11.6g 4-环丙基-1-萘甲醛肟溴化物(40mmol)的100ml THF溶液，大约30min滴加完毕，升温至室温继续搅拌1小时。加入50ml正己烷、100ml水，搅拌大约10min后分层，有机层用100ml水洗涤一次，100ml 1％稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，得到淡黄色油状物8.6g即4-环丙基-1-异硫氰基萘，收率96％，HPLC含量98.5％。
表1使用本发明的方法生产的产品各项技术指标
以上各项指标全部达到或优于传统“萘胺法”的产品指标，特别是产品纯度方面，与传统方法相比有极大的优势。
对照实施例
传统“萘胺法”的典型实施方法如下：
将18.3g 4-环丙基-1-萘胺(0.10mol)用150ml二氯甲烷溶解、225ml 10％KOH水溶液(0.40mol，2.0eq.)，搅拌下冰水冷却至15℃以下，保温滴加23.0g硫光气(0.20mol，2.0eq.)的100ml二氯甲烷溶液，大约30min滴加完毕。继续搅拌反应15min，过滤，分层，有机层用1.0％盐酸洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干，得淡褐色油状物，加入200ml石油醚萃取，将萃取液浓缩干，得到深色油状物19.2g，收率85％，HPLC显示含量大约96.0％。使用传统“萘胺法”生产的产品的各项技术性能指标见表2。
表2使用传统“萘胺法”生产的产品的各项技术性能指标
与传统的方法相比，本发明无需使用毒性大并且气味难闻的硫光气，操作方便，对环境影响小，安全性好。产品质量好，产率高。产物分离纯化容易，操作简单。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (1)
1.一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：
具体步骤是：
(1)将9.9g4-环丙基-1-萘甲醇用150ml二氯甲烷溶解，分批加入85％活性二氧化锰17.9g，然后于室温搅拌12小时；过滤，50ml水洗涤一次，0.5g亚硫酸氢钠的50ml水溶液洗涤一次，干燥浓缩得4-环丙基-1-萘甲醛9.8g，收率定量；
(2)将4-环丙基-1-萘甲醛9.8g、盐酸羟胺5.2g、无水乙酸钠4.1g加入100ml甲醇，搅拌回流反应8小时，冷却至室温，过滤，将滤液分散至200ml水中，过滤，水淋洗，干燥后用正己烷结晶得到4-环丙基-1-萘甲醛肟白色结晶固体10.0g，收率95％；
(3)将所得中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟9.5g用100ml乙腈溶解，慢慢滴加4.4g1,3-二氯-5,5-二甲基海因的25ml MeCN溶液；滴加完毕，继续保温搅拌2.0小时；将反应液分散至500ml水中，析出大量白色固体结晶，过滤，水淋洗，抽干，真空干燥得到4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物10.1g，收率92％；
(4)将4.85g TEA、3.65g硫脲加入50ml THF中，冰水冷却下搅拌片刻，开始滴加9.8g4-环丙基-1-萘甲醛肟氯化物的100ml THF溶液，30min滴加完毕，升温至室温继续搅拌1小时；加入50ml正己烷、100ml水，搅拌大约10min后分层，有机层用100ml水洗第一次，100ml1％稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，得到淡黄色油状物8.55g即4-环丙基-1-异硫氰基萘，收率94％，HPLC含量98.7％。
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