CN110862335B - 一种vegfr2选择性抑制剂su1498的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498的制备方法，所述选择性抑制剂SU1498即为2‑氰基‑3‑(4‑羟基‑3,5‑二异丙基苯基)‑N‑(3‑苯基丙基)丙烯酰胺，其中，所述制备方法包括以下步骤：2,6‑二异丙基苯酚先转化为4‑羟基‑3,5‑二异丙基苯甲醛，而后与2‑氰基乙酸作用得到(E)‑2‑氰基‑3‑(4‑羟基‑3,5‑二异丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目标产物。该制备方法原料价廉易得，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于制备。

Description

一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498的制备方法
技术领域
本发明涉及一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498(2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺)的新制备方法。
背景技术
血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)是VEGFR的亚型之一，又称Flk-1，存在于血管和淋巴管内皮等处。2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(CAS号168835-82-3,代号SU1498)是VEGFR2选择性抑制剂，其对Flk-1的IC50值为0.7μM，可在内皮细胞中刺激磷酸化ERK1/2的累积。结构式如下：
Figure BDA0002310112590000011
该化合物的制备在文献中已有报道，专利US5792771A中以2,6-二异丙基苯酚为原料与乌洛托品在三氟乙酸中反应得到4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛，进一步与2-氰基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺反应得到目标产物，然而，通过上述方法虽然制备得到了2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺，但该路线收率低，反应物价格较高，且采用具有毒性、腐蚀性的乌洛托品，不易处理，造成环境污染，不适合大规模生产。由于上述缺点，因此亟需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服已有VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺合成过程中效率低、成本较高等缺陷，提供一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于制备。
一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制备方法：2,6-二异丙基苯酚先转化为4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛，而后与2-氰基乙酸作用得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目标产物。反应式如下：
Figure BDA0002310112590000012
其中，步骤1中所用试剂为三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺；
反应温度为50℃-100℃；
2,6-二异丙基苯酚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比为1:1～1.2：1～1.2；
所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上；
所述步骤1反应结束后还可以包括以下后处理：萃取、洗涤、重结晶、烘干中的一种或多种；其中萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一种或一种以上，重结晶溶剂选择正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或一种以上。
步骤2中优选在离子液体中进行，所述离子液体选自三(2-羟乙基)铵醋酸盐、2-(2-羟基乙氧基)乳酸铵、三(2-羟乙基)甲酸铵、三(2-羟乙基)乳酸铵，优选三(2-羟乙基)铵醋酸盐；
反应温度为60℃-100℃；
4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛与2-氰基乙酸的物质的量比为1:1～1.2。
步骤3中在缩合剂作用下进行，所述缩合剂选自CDI、EDCI、DIC、DCC、HOBT、DMAP、HATU、HBTU、PyBOP中的一种或多种，优选HOBT和EDCI；
反应温度为室温；
反应溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的混合物；
(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸、苯丙胺、HOBt、EDCI的物质的量比为1:1～2：1～2：1～2。
本发明的合成相对于现有方法而言，具有以下优点：
(1)本发明以2,6-二异丙基苯酚为原料，先引入甲醛基，而后与2-氰基乙酸作用，最后再与苯丙胺进行酸胺缩合形成酰胺结构，为2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成提供了一条新的合成途径，以此方式，通过本发明的方法获得高产率和高纯度的4-氰基哌啶盐酸。
(2)本发明反应过程中不使用具有毒性和腐蚀性的乌洛托品，以2,6-二异丙基苯酚、2-氰基乙酸、苯丙胺等为原料，原料易得，反应简便、条件温和。
(3)本发明步骤2在离子液体中进行，绿色环保、后处理简便，具有潜在的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
Figure BDA0002310112590000021
步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-10℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至70℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：16.7g(90％)；纯度：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 9.79(s,1H),7.62(s,2H),4.14(bs,1H),3.30(p,J＝6.80Hz,2H),1.28(d,J＝6.80Hz,12H)。
Figure BDA0002310112590000031
步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)铵醋酸盐，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至80℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.9g，产率85％,纯度:97％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.20(s,1H),7.34(s,2H),3.92(s,1H),3.00-3.20(m,2H),1.15(d,J＝7.4Hz,6H),1.13(d,J＝7.4Hz,2H)。
Figure BDA0002310112590000032
步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(3.27g，24.2mmol)、HOBt(3.27g，24.2mmol)、DMF(20mL)、EDCI(5.35g，27.9mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.4g，产率88％；纯度：99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.76(s,1H),7.78(s,2H),7.25～7.30(m,5H),5.60(s,1H),3.90(q,2H),3.17(m,J＝7.0Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(m,J＝7.0Hz,2H),1.29(d,J＝7.0Hz,12H)。
实施例2：
步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-5℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至50℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：15.8g(85％)；
步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)甲酸铵，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至60℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.5g，产率80％)。
步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(3.77g，27.9mmol)、HOBt(3.77g，27.9mmol)、DMF(20mL)、EDCI(5.35g，27.9mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.2g，产率85％；纯度：99％)。
实施例3：
步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-5℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至100℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：13.9g(75％)；
步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)乳酸铵，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至80℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.7g，产率83％)。
步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(5.03g，37.2mmol)、HOBt(3.77g，27.9mmol)、DMF(20mL)、EDCI(7.13g，37.2mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.0g，产率82％；纯度：99％)。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498的制备方法，所述选择性抑制剂SU1498即为2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺，其中，所述制备方法包括以下步骤：2,6-二异丙基苯酚先转化为4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛，而后与2-氰基乙酸作用得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目标产物；
Figure FDA0003470764060000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所用试剂为三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度为50℃-100℃，2,6-二异丙基苯酚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比为1:1～1.2：1～1.2，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于：反应结束后还包括萃取、洗涤、重结晶后处理，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一种或一种以上，重结晶溶剂选自正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或一种以上。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2在离子液体中进行。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述离子液体选自三(2-羟乙基)铵醋酸盐、2-(2-羟基乙氧基)乳酸铵、三(2-羟乙基)甲酸铵、乳酸三(2-羟乙基)铵。
7.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：反应温度为60℃-100℃，4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛与2-氰基乙酸的物质的量比为1:1～1.2。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中在缩合剂作用下进行，所述缩合剂选自CDI、EDCI、DIC、DCC、HOBT、DMAP、HATU、HBTU、PyBOP中的一种或多种。
9.如权利要求8所述制备方法，其特征在于所述缩合剂为HOBT和EDCI。
10.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的混合物，(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸、苯丙胺、HOBt、EDCI的物质的量比为1:1～2：1～2：1～2。
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