KR20200103693A - 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200103693A
KR20200103693A KR1020207018651A KR20207018651A KR20200103693A KR 20200103693 A KR20200103693 A KR 20200103693A KR 1020207018651 A KR1020207018651 A KR 1020207018651A KR 20207018651 A KR20207018651 A KR 20207018651A KR 20200103693 A KR20200103693 A KR 20200103693A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
reaction
formula
hours
carried out
Prior art date
Application number
KR1020207018651A
Other languages
English (en)
Inventor
링 롱
Original Assignee
티에스아이 파마슈티컬 (장인) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 티에스아이 파마슈티컬 (장인) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 티에스아이 파마슈티컬 (장인) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200103693A publication Critical patent/KR20200103693A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/22—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of other functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/58—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from or via amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Abstract

살리실아미드 아세테이트를 제조하기 위한 방법이 개시된다. 본 방법은 (1) 화학식 1로 표현되는 구조를 갖는 살리실알데하이드에 대하여 아미노 보호를 수행하여 화학식 2로 표현되는 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계; 및 (2) 화학식 2로 표현되는 구조를 갖는 화합물에 산 가수분해를 수행한 후, 산-가수분해된 화합물을 아세트산과 반응시켜 살리실아미드 아세테이트를 수득하는 단계를 포함한다.

Description

살리실아미드 아세테이트를 제조하기 위한 방법
본 발명은 화학적 합성의 분야, 더욱 특히, 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
살리실아민 아세테이트는
Figure pct00001
으로 표현되는 구조식을 갖는다. 이는 출발 물질로서 살리실알독심을 사용하는 환원에 의해 제조되는 경우, 수소 환원, 아연 분말 환원 또는 탄소 상 팔라듐 환원이 수반될 것이다. 그러나, 라니 니켈 촉매(Raney nickel catalyst)가 사용될 때, 수성 암모니아의 존재에서 수소 환원의 주요 생성물은 화학식 4로 나타나 있는 구조를 갖는 화합물이다. 또한, 라니 니켈 촉매의 사용으로, Boc2O의 존재에서 수소 환원으로부터 어떠한 생성물도 수득되지 않으며, 출발 물질인 살리실알독심만이 남는다. 아연 분말 환원이 이용될 때, 살리실알독심은 메탄올에서 암모늄 포르메이트와 반응하여 주요 생성물로서 화학식 4로 나타나 있는 구조를 갖는 화합물을 형성시킨다. 아연 분말 환원에서, 빙초산과의 반응은, 15℃, 또는 40℃, 또는 80℃에서와 상관 없이, 생성물을 제공하지 않으며, 출발 물질인 살리실알독심만이 남는다. 탄소 상 팔라듐 환원에서, 수소 하에 염산의 용액과 살리실알독심의 반응은 단지 소량의 표적 생성물만을 제공하고, 다량의 출발 물질인 살리실알독심이 남는다. 살리실로니트릴이 출발 물질로서 사용되는 경우, 표적 생성물이 테트라하이드로푸란에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와의 환원 및 에탄올에서 빙초산과의 후속 반응에 의해 수득된다. 그러나, 리튬 알루미늄 하이드라이드는 작업하기 위험하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드가 켄칭될 때 다량의 고체 폐기물 및 수소가 발생될 것이고, 이는 안전성 및 환경 보호의 문제의 증가로 이어진다. 더욱이, 이러한 공정은 비용이 많이 들기 때문에 산업화되기가 어렵다.
따라서, 비용 효과적이고, 친환경적이며, 산업적 생산에 적합한, 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법을 제공하려는 시급한 요구가 당업계에 존재한다.
본 개시는 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이 목적이다.
본 개시는 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법으로서,
(1) 구조식 1의 살리실알데하이드를 아미노 보호하여 구조식 2의 화합물을 수득하는 단계; 및
(2) 구조식 2의 화합물을 산 가수분해, 및 이어서 아세트산과 반응시켜 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 아미노 보호는 0℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 수행된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 아미노 보호는 3 시간 내지 18 시간의 반응 시간 동안 수행된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 3차-부틸 카르바메이트 대 살리실알데하이드의 당량비는 1.0 내지 3.0 : 1이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 반응 용매가 단계 (1)에서 사용된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산이 단계 (2)에서 가수분해에 사용된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서 산 가수분해는 알콜성 유기 용매의 존재에서 수행되고, 여기서 알콜성 유기 용매는 C1-4 지방족 알콜이고; 더욱 바람직하게는, 알콜성 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 n-부탄올로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서 아세트산과의 반응은 실온 내지 아세트산 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서 아세트산과의 반응은 10 시간 내지 24 시간의 반응 시간 동안 수행된다.
따라서, 본 개시는, 비용 효과적이고, 친환경적이며, 산업적 생산에 적합한, 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
도 1은 본 개시에 의해 제공되는 방법에 따라 수득된 살리실아민의 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 본 개시에 따라 수득된 살리실아민 아세테이트의 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 개시에 따라 수득된 살리실아민 아세테이트의 LC-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
상세한 설명
광범위하고 철저한 연구 후, 본 발명자들은 살리실아민 아세테이트가 아미노-보호제의 사용 및 산 가수분해의 공정에 의해 출발 물질로서 살리실알데하이드로부터 편리하고 효율적으로 수득될 수 있다는 것을 발견하였다. 이 방법은 산업적 생산에 이용될 수 있다. 본 발명은 이를 기초로 달성된다.
본 개시에 관여하는 화합물은 하기 표에서 열거된다:
Figure pct00003
특히, 본 개시에 의해 제공되는 구조식 3의 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법은 하기 단계들을 포함한다:
구조식 1의 살리실알데하이드를 아미노-보호제와 혼합하여 구조식 2의 화합물을 수득하는, 단계 1; 및
구조식 2의 화합물을 산 또는 산 용액과 혼합하여 생성물을 수득하고, 이를 이후 아세트산과 접촉시켜 구조식 3의 살리실아민 아세테이트를 수득하는, 단계 2.
본 개시의 구체예에서, 단계 1에서 형성되는 아미노-보호제와 구조식 1의 살리실알데하이드의 혼합 시스템은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
본 개시의 구체예에서, 단계 1에서 형성되는 아미노-보호제와 구조식 1의 살리실알데하이드의 혼합 시스템은 트리에틸실란을 추가로 포함한다.
본 개시의 구체예에서, 단계 1에서 형성되는 아미노-보호제와 구조식 1의 살리실알데하이드의 혼합 시스템은 트리플루오로아세트산을 추가로 포함한다.
본 개시의 구체예에서, 단계 1에서 혼합 온도는 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃이다.
본 개시의 구체예에서, 단계 1에서 혼합 시간은 3 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 8 시간 내지 18 시간이다.
본 개시의 구체예에서, 단계 1은 구조식 1의 살리실알데하이드, 아미노-보호제, 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 혼합하고, 생성된 시스템을 0℃ 내지 50℃(바람직하게는 10℃ 내지 50℃)의 온도에서 3 시간 내지 18 시간(바람직하게는 8 시간 내지 18 시간) 동안 유지시켜 구조식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하고, 여기서 아미노-보호제는 벤질 카르바메이트 또는 t-부틸 카르바메이트로부터 선택되고; 사용되는 아미노-보호제 대 살리실알데하이드의 당량비는 1.0 내지 3.0 : 1이고; 사용되는 트리에틸실란 대 살리실알데하이드의 당량비는 1.0 내지 3.0 : 1이다.
본 개시의 바람직한 구체예에서, 온도가 유지되면서 시스템이 교반된다.
3차-부틸 카르바메이트가 단계 1에서 사용될 때, 혼합은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매에서 수행된다.
본 개시의 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물을 수득하기 위한 반응은 단계 1에서 포화 무기 베이스 용액으로 켄칭되고, 여기서 무기 베이스는 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 무기 베이스 용액은, 바람직하게는 시스템이 약알칼리성이 되는, 예를 들어, 시스템이 7 내지 9, 7 내지 8.5, 7 내지 8, 7.5 내지 8.5, 7.5 내지 9 등의 pH를 갖는 양으로 반응이 켄칭될 수 있는 한, 임의의 양으로 사용된다.
본 개시의 구체예에서, 단계 2에서 산 용액은 산의 수용액이고, 여기서 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 구체예에서, 구조식 2의 화합물은 5℃ 내지 40℃(바람직하게는, 10℃ 내지 35℃)의 혼합 온도에서 C1-4 지방족 알콜에 산 또는 산 용액과 혼합된다.
본 개시의 구체예에서, 단계 2는 구조식 2의 화합물을 C1-4 지방족 알콜(바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 n-부탄올)에서 산 또는 산 용액과 혼합하고; 반응을 무기 베이스로 켄칭시키고; 반응 용액을 유기 용매로 추출하여 유기 상을 얻고; 유기 상을 아세트산과 혼합하여 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 10 시간 내지 16 시간 동안 반응시킴으로써 구조식 3의 살리실아민 아세테이트를 제공하는 것을 포함한다. 무기 베이스는 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 등을 포함한다. 무기 베이스는, 바람직하게는 시스템이 약알칼리성이 되는, 예를 들어, 시스템이 7 내지 9, 7 내지 8.5, 7 내지 8, 7.5 내지 8.5, 7.5 내지 9 등의 pH를 갖는 양으로 반응이 켄칭될 수 있는 한, 임의의 양으로 사용될 수 있다. 추출에 사용되는 유기 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 및 디클로로메탄 등을 포함한다.
본 개시의 바람직한 구체예에서, 아세트산이 혼합된 시스템에는 결정화가 가능하도록 메틸 3차-부틸 에테르가 첨가된다. 여과 후, 비교적 더 높은 순도를 갖는 살리실아민 아세테이트가 수득된다.
본 개시에서 언급된 상기 특징들 또는 실시예에서 언급된 특징들은 임의적으로 조합될 수 있다. 본 출원의 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조성으로 조합하여 사용될 수 있으며, 명세서에 개시된 다양한 특징들은 등가의 또는 유사한 목적으로 이를 제공할 수 있는 임의의 대안적인 특징들로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 개시된 특징들은 단지 등가의 또는 유사한 특징들의 일반적인 예이다.
본 개시의 주요 이점은 하기를 포함한다:
1. 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 본 개시에 의해 제공되는 방법이 산업화될 수 있다.
2. 본 개시의 방법에 의해 수득된 살리실아민 아세테이트는 우수한 외관을 갖는다.
본 발명은 하기 구체적인 실시예를 참조로 추가로 예시될 것이다. 이러한 실시예들은 본 개시의 범위를 제한하지 않으면서 단지 본 개시를 입증하고자 의도된 것임을 이해해야 한다. 구체적인 조건이 지시되지 않은 하기 실시예에서의 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 하에 또는 제조업체에 의해 제안되는 그러한 조건 하에 수행될 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 백분율, 비율, 부분, 또는 부는 중량을 기준으로 한다. 본 개시에서 중량 부피 백분율의 단위는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이는 100 ml의 용액 중의 용질의 중량을 나타낸다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 및 과학 용어는 당업자에게 알려진 의미와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질은 본 개시의 방법에 적용될 수 있다. 본 개시의 실시를 위해 본원에 기재된 바람직한 방법 및 물질은 입증의 목적으로만 의도된 것이다.
실시예 1
Figure pct00004
아세토니트릴 (168.0g) 및 주원료 살리실알데하이드 (70.4g, 1.00eq)를 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 3차-부틸 카르바메이트 (74.0g, 1.10eq) 및 트리에틸실란 (79.0g, 1.20eq)을 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 (65.4g, 1.00eq)을 15℃ 내지 40℃의 제어된 온도 하에 반응 시스템에 적가하였다. 적가 후, 시스템을 12 시간 내지 16 시간 동안 교반하면서 15℃ 내지 40℃에서 유지시킨 후, 샘플링을 시작하였다. 샘플링을 2 시간 내지 4 시간 마다 수행하였다. 출발 물질의 함량이 <5%가 되거나 두 개의 연이은 샘플 간 차이가 <1%가 될 때까지 HPLC를 사용하여 출발 물질의 양을 추적하였다. 시스템에 15℃ 내지 30℃의 제어된 온도 하에 525g의 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 (490g의 물 + 35g의 소듐 바이카르보네이트)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다(구체적인 첨가량은 pH에 좌우되고, 여기서 pH = 7 내지 8임). 그 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 매회 252g의 양을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 280g의 물 및 336g의 포화 염수 (252g의 물 + 84g의 소듐 클로라이드)로 각각 세척하였다. 100g의 무수 소듐 설페이트를 염수-세척된 유기 상에 첨가하고, 이어서 2 시간 내지 4 시간 동안 교반하고 건조시켰다. 그 후에, 원심분리 또는 흡인 여과를 수행하였다. 여과 케이크를 63g의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과 케이크를 잠시 따로 두고, 여과액을 다음 단계(실시예 2)에서의 사용을 위해 합하였다.
실시예 2
Figure pct00005
15℃ 내지 30℃에서, 메탄올 (350ml) 및 실시예 1에서 수득된 미정제 생성물 (1.00eq)을 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 물 (50ml) 및 고동노 염산 (100ml, 2.00eq)을 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 15℃ 내지 30℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 출발 물질의 함량이 HPLC에 의해 검출하는 경우 <0.5%가 될 때까지 샘플링을 실시하였다. 반응이 종료된 후, 시스템을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 500 ml의 물을 농축된 시스템에 첨가하고, 농축된 시스템을 용해시켜 균질한 상을 형성시켰다. 그 후에, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 ml × 2)로 추출하였다. 추출 후, 수성 상을 알칼리성이 되도록 조절하였다. 특히, 85g의 소듐 바이카르보네이트를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 추출을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 매회 700 ml의 양을 첨가하여 4회 수행하였다. 유기 상을 건조 상태로 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 황색 고형물을 350 ml의 아세트산에 용해시키고, 15℃ 내지 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 1000 ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 시스템에 첨가하고, 고형물의 침전을 관찰하였다. 15℃ 내지 30℃에서 1 시간 내지 2 시간 동안 교반한 후, 흡인 여과를 수행하였다. 여과 케이크를 메틸 3차-부틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 42g의 생성물을 생성시켰다.
Figure pct00006
실시예 3
1. 아세토니트릴 (168.0g) 및 주원료 살리실알데하이드 (70.4g)를 1500ml 플라스크에 첨가하였다.
2. 3차-부틸 카르바메이트 (74.0 g) 및 트리에틸실란 (79.0 g)을 1500 mL 플라스크에 첨가하였다.
3. 온도를 10℃ 내지 40℃에서 제어하면서, 트리플루오로아세트산 (65.4g)을 반응 시스템에 적가하였다.
4. 적가 후, 10 시간 내지 20 시간 동안 교반하면서 10℃ 내지 40℃에서 시스템을 유지시킨 후, 샘플링을 시작하였다. 샘플링을 2 시간 내지 4 시간 마다 수행하였다. 출발 물질의 함량이 <5%가 될 때까지 HPLC를 사용하여 출발 물질의 양을 추적하였다.
5. 온도를 15℃ 내지 40℃에서 제어하였다. 시스템에 525g의 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 그 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 매회 252g의 양을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 280g의 물 및 336g의 포화 염수로 각각 세척하였다. 100g의 무수 소듐 설페이트를 염수-세척된 유기 상에 첨가하고, 이어서 2 시간 내지 4 시간 동안 교반하고 건조시켰다. 그 후에, 원심분리 또는 흡인 여과를 수행하였다. 여과 케이크를 65g의 에틸 아세테이트로 세정하였다.
실시예 4
1. 온도를 5℃ 내지 25℃에서 제어하면서, 건조 후 실시예 3에서 수득된 에틸 아세테이트 여과액에 고농도 황산 (84.4g)을 적가하였다.
2. 적가 후, 10 시간 내지 20 시간 동안 교반하면서 5℃ 내지 25℃에서 시스템을 유지시킨 후, 샘플링을 시작하였다. 샘플링을 2 시간 내지 4 시간 마다 수행하였다. 출발 물질의 함량이 <2%가 될 때까지 HPLC를 사용하여 출발 물질의 양을 추적하였다.
3. 반응 후 시스템을 원심분리하였다. 원심분리된 고형물을 에나멜 용기에 첨가하고, 교반 하에 252g의 에틸 아세테이트로 세척하고, 다시 원심분리하였다. 원심분리된 고형물을 건조시켜 98g의 설페이트를 수득하였다.
4. 건조 후, 설페이트를 교반 하에 1155 g의 무수 메탄올에 용해시켜 투명한 용액을 수득한 후, 112 g의 고형 소듐 바이카르보네이트를 첨가하였다.
5. 시스템을 10℃ 내지 30℃에서 16 시간 내지 24 시간 동안 교반하였다. 핵 자기 검출을 위해 샘플링 후, 결과는 시스템이 완전히 함유되지 않고, 살리실아민이 수득되었다는 것을 나타냈다. 도 1을 참조하라.
6. 20g의 디아토마이트를 완전 비함유 시스템에 첨가하였다. -5 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 후, 시스템을 3 시간 내지 5 시간 동안 교반하고, 그 다음 바로 원심분리하였다. 원심분리된 고형물을 78g의 메탄올로 세정하였다.
7. 원심분리된 모액을 분획이 나오지 않을 때까지 진공 농축시키고, 150 g의 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가하였다.
8. 시스템을 5℃ 내지 15℃에서 2 시간 내지 4 시간 동안 교반한 후, 원심분리하였다. 원심분리된 고형물을 75g의 메틸 3차-부틸 에테르로 세정하였다. 원심분리된 고형물을 40℃ 내지 50℃에서 건조시켜 42g의 비함유 상태 생성물을 수득하였다.
9. 건조된 고형물을 420 g의 빙초산에 용해시키고, 16 시간 내지 24 시간 동안 교반하였다.
10. 932g의 메틸 3차-부틸 에테르를 반응 시스템에 첨가하고, 결정화가 가능하도록 0℃ 내지 10℃에서 4 시간 내지 6 시간 동안 계속 교반하였다.
11. 시스템을 원심분리하였다. 원심분리된 고형물을 250ml의 85% 에탄올로 세척한 후, 이를 다시 원심분리하였다.
12. 원심분리된 고형물을 40℃ 내지 50℃에서 건조시켜 35.4g의 백색인 최종 생성물을 수득하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
도 2 및 3을 참조하면, 이들은 적절한 구조 및 높은 순도를 갖는 살리실아민 아세테이트가 본 개시에 따라 수득되었다는 것을 나타낸다.
상술된 실시예는 본 개시의 단지 바람직한 것이며, 본 개시의 실질적인 기술 내용의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아니다. 본 개시의 실질적인 기술 내용은 일반적으로 본 출원에서 청구항의 범위 내로 한정된다. 다른 누군가에 의해 달성되는 임의의 기술적 실체 또는 방법은 본 출원에서 청구항의 범위 내로 한정되는 것 또는 등가의 변형예와 완전히 동일하기만 하다면 청구항의 범위에 속하는 것으로 여겨질 것이다.

Claims (10)

  1. 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이
    (1) 구조식 1의 살리실알데하이드를 아미노 보호하여 구조식 2의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (2) 상기 구조식 2의 화합물을 산 가수분해, 및 이어서 아세트산과 반응시켜 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00009
  2. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 아미노 보호가 0℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 아미노 보호가 3 시간 내지 18 시간의 반응 시간 동안 수행되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 3차-부틸 카르바메이트 대 살리실알데하이드의 당량비가 1.0 내지 3.0 : 1인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 반응 용매가 단계 (1)에서 사용되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산이 단계 (2)에서 가수분해를 위해 사용되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 산 가수분해가 알콜성 유기 용매의 존재에서 수행되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알콜성 유기 용매가 C1-4 지방족 알콜이고; 더욱 바람직하게는, 알콜성 유기 용매가 메탄올, 에탄올 및 n-부탄올로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과의 반응이 실온 내지 아세트산 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과의 반응이 10 시간 내지 24 시간의 반응 시간 동안 수행되는, 방법.
KR1020207018651A 2017-11-28 2018-11-26 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법 KR20200103693A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711221319.7 2017-11-28
CN201711221319.7A CN109836341B (zh) 2017-11-28 2017-11-28 一种水杨胺醋酸盐的制备方法
PCT/CN2018/117458 WO2019105324A1 (zh) 2017-11-28 2018-11-26 一种水杨胺醋酸盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200103693A true KR20200103693A (ko) 2020-09-02

Family

ID=66664336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207018651A KR20200103693A (ko) 2017-11-28 2018-11-26 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11512044B2 (ko)
EP (1) EP3719002B8 (ko)
JP (1) JP7454498B2 (ko)
KR (1) KR20200103693A (ko)
CN (1) CN109836341B (ko)
AU (1) AU2018377588A1 (ko)
BR (1) BR112020010618B1 (ko)
CA (1) CA3083618A1 (ko)
MX (1) MX2020005544A (ko)
WO (1) WO2019105324A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55162747A (en) * 1979-06-07 1980-12-18 Ono Pharmaceut Co Ltd 2-aminomethylphenol derivative and its preparation
US6117880A (en) * 1997-10-30 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
CN101774927A (zh) * 2010-02-01 2010-07-14 重庆市春瑞医药化工有限公司 一种二苄基乙二胺及其醋酸盐的制备方法
EP3476844B1 (en) 2011-02-01 2020-11-11 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Antimicrobial 4-oxoquinolizines
PL2731597T3 (pl) 2011-07-12 2024-04-29 Vanderbilt University Sposoby leczenia stanu zapalnego i nadciśnienia tętniczego za pomocą wychwytywaczy gamma-ketoaldehydowych
CN102675143A (zh) * 2012-06-05 2012-09-19 自贡鸿鹤化工股份有限公司 乙水杨胺的合成方法
CN106496182B (zh) * 2016-09-09 2019-07-05 复旦大学 一种阿托伐他汀测链中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3083618A1 (en) 2019-06-06
BR112020010618B1 (pt) 2023-12-26
EP3719002B1 (en) 2023-01-04
EP3719002A1 (en) 2020-10-07
MX2020005544A (es) 2022-11-28
EP3719002A4 (en) 2021-09-29
BR112020010618A2 (pt) 2020-11-10
AU2018377588A1 (en) 2020-07-16
US11512044B2 (en) 2022-11-29
EP3719002A9 (en) 2021-11-10
CN109836341B (zh) 2021-08-27
CN109836341A (zh) 2019-06-04
WO2019105324A1 (zh) 2019-06-06
JP7454498B2 (ja) 2024-03-22
US20210053907A1 (en) 2021-02-25
JP2021504458A (ja) 2021-02-15
EP3719002B8 (en) 2023-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN107253912B (zh) 氰氟草酯的合成方法
CN112174782A (zh) 金属氘化物/钯化合物催化还原体系在氘代反应中的应用
CN110256297B (zh) 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
KR20200103693A (ko) 살리실아민 아세테이트를 제조하기 위한 방법
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN111349045A (zh) 乐伐替尼的合成方法及新的中间体
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CN109928933B (zh) 2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法
CN109651241B (zh) 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
CN109678738B (zh) 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20220235010A1 (en) Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid
CN103483283A (zh) 一种抗氧化剂1790的合成方法
KR101260658B1 (ko) 몰루진의 새로운 경제적 합성방법
CN101654426B (zh) 制备伊洛马司他的方法
CN113717178B (zh) 一种shp2抑制剂的中间体及其制备方法
JP4209022B2 (ja) イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法
KR20220044684A (ko) 살리실아민 아세테이트 제조방법
CN112759535A (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN114105848A (zh) 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法
JP6660393B2 (ja) ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法
JPH07252205A (ja) オキシアミン類の製造方法
EP1671944A1 (en) Method of preparing 1-(cyano(p-methoxyphenyl)ethyl)cyclohexanol
CN112010853A (zh) 一种食品中杂环胺风险物质norharman及类似物的合成方法
CN115974703A (zh) 一种羟甲基取代的n,n-二甲基脂环胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal