BR112020010618A2 - método para preparar acetato de salicilamida - Google Patents

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Abstract

Um método para preparar acetato de salicilamida é descrito. O método compreende as etapas de: (1) realizar proteção de amino em salicilaldeído que tem uma estrutura representada pela fórmula 1 para obter um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula 2; e (2) realizar hidrólise ácida no composto que tem uma estrutura representada pela fórmula 2 e então reagir o composto hidrolisado por ácido com ácido acético para obter acetato de salicilamida.

Description

1 / 12
MÉTODO PARA PREPARAR ACETATO DE SALICILAMIDA Campo Técnico
[001] A presente descrição se refere ao campo de síntese química, mais particularmente a um método para preparar acetato de salicilamida. Fundamentos da Técnica
[002] Acetato de salicilamida tem uma fórmula estrutural representada por . Se ele for preparado por meio de redução usando salicilaldoxima como um material de partida, redução de hidrogênio, redução de pó de zinco ou redução de paládio em carbono serão envolvidas. Entretanto, quando um catalisador de níquel de Raney é usado, o principal produto de redução de hidrogênio na presença de amônia aquosa é um composto tendo uma estrutura mostrada pela fórmula 4. Também com o uso de um catalisador de níquel de Raney, não é obtido nenhum produto de redução de hidrogênio na presença de BºC2O, e apenas o material de partida, salicilaldoxima, permanece. Quando redução de pó de zinco é empregada, salicilaldoxima reage com formato de amônio em metanol para formar um composto tendo uma estrutura mostrada pela fórmula 4 como o principal produto. Em redução de pó de zinco, a reação com ácido acético glacial, não importa a 15ºC, ou 40ºC, ou 80ºC, não provê nenhum produto, e apenas o material de partida, salicilaldoxima, permanece. Em redução de paládio em carbono, a reação de salicilaldoxima com uma solução de ácido clorídrico sob hidrogênio provê apenas uma pequena quantidade do produto alvo, e uma grande quantidade do material de partida, salicilaldoxima, permanece. Se salicilonitrila for usada como um material de partida, o produto alvo é obtido por redução com hidreto de lítio e alumínio em tetra-hidrofurano e reação subsequente com ácido acético glacial em etanol. Entretanto, hidreto de lítio e alumínio é perigoso para operar, e uma grande quantidade de resíduo sólido e
2 / 12 hidrogênio será gerada quando hidreto de lítio e alumínio for finalizado, levando a maiores desafios de segurança e proteção ambiental. Além disso, um processo como esse incorre em alto custo, e assim é difícil de ser industrializado.
[003] Portanto, existe uma necessidade urgente na técnica de prover um método para preparar acetato de salicilamida, em que o método precisa ser barato, ambientalmente correto e adequado para produção industrial. Sumário
[004] A presente descrição visa prover um método novo para preparar acetato de salicilamida.
[005] A descrição provê um método para preparar acetato de salicilamida, compreendendo as seguintes etapas: (1) submeter salicilaldeído da fórmula estrutural 1 a proteção de amino para obter um composto da fórmula estrutural 2; e (2) submeter o composto da fórmula estrutural 2 a hidrólise ácida, seguido por reação com ácido acético para obter acetato de salicilamida; 1
O
OH NHBoc X 2
OH em que X＝ Cbz ou Boc
[006] Em uma outra modalidade preferida, a proteção de amino na etapa (1) é realizada a uma temperatura de reação de 0 a 50ºC.
[007] Em uma outra modalidade preferida, a proteção de amino na etapa (1) é realizada por um tempo de reação de 3 a 18 horas.
[008] Em uma outra modalidade preferida, uma razão equivalente de carbamato de terc-butila para salicilaldeído na etapa (1) é 1,0-3,0 : 1.
[009] Em uma outra modalidade preferida, um solvente de reação selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-
3 / 12 hidrofurano, acetonitrila e 1,4-dioxano é usado na etapa (1).
[0010] Em uma outra modalidade preferida, um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido bromídrico e ácido sulfúrico é usado para a hidrólise na etapa (2).
[0011] Em uma outra modalidade preferida, a hidrólise ácida na etapa (2) é realizada na presença de um solvente orgânico alcoólico, em que o solvente orgânico alcoólico é um álcool alifático C1-4; mais preferivelmente, o solvente orgânico alcoólico é selecionado dentre metanol, etanol e n- butanol.
[0012] Em uma outra modalidade preferida, a reação com ácido acético na etapa (2) é realizada a uma temperatura que varia de temperatura ambiente à temperatura de refluxo da solução de ácido acético.
[0013] Em uma outra modalidade preferida, a reação com ácido acético na etapa (2) é realizada por um tempo de reação de 10-24 horas.
[0014] Portanto, a presente descrição provê um método para preparar acetato de salicilamida, em que o método é barato, ambientalmente correto e adequado para produção industrial. Descrição dos Desenhos
[0015] A FIG. 1 mostra um espectro RMN de salicilamina obtido de acordo com o método provido pela presente descrição.
[0016] A FIG. 2 mostra um espectro RMN de acetato de salicilamida obtido de acordo com a presente descrição.
[0017] A FIG. 3 mostra um espectro de LC-MS de acetato de salicilamida obtido de acordo com a presente descrição. Descrição Detalhada
[0018] Após pesquisa extensiva e intensiva, o inventor verificou que acetato de salicilamida pode ser convenientemente e eficientemente obtido de salicilaldeído como um material de partida, com o uso de um agente protetor de amino e o processo de hidrólise ácida. Esse método pode ser colocado em
4 / 12 produção industrial. A invenção é realizada em uma base como essa.
[0019] Os compostos envolvidos na presente descrição são listados na seguinte tabela: 1
O
OH NHBoc 2
X
OH em que X＝ Cbz ou Boc 3 4 5
[0020] Em particular, o método para preparar acetato de salicilamida da fórmula estrutural 3 provido pela presente descrição inclui as seguintes etapas: etapa 1, misturar salicilaldeído da fórmula estrutural 1 com um agente protetor de amino para obter o composto da fórmula estrutural 2; e etapa 2, misturar o composto da fórmula estrutural 2 com um ácido ou uma solução ácida para obter um produto que é então colocado em contato com ácido acético para obter acetato de salicilamida da fórmula estrutural 3.
[0021] Em uma modalidade da presente descrição, o sistema misto de salicilaldeído da fórmula estrutural 1 e do agente protetor de amino formado na etapa 1 compreende um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrila e 1,4-dioxano.
5 / 12
[0022] Em uma modalidade da presente descrição, o sistema misto de salicilaldeído da fórmula estrutural 1 e do agente protetor de amino formado na etapa 1 compreende adicionalmente trietilsilano.
[0023] Em uma modalidade da presente descrição, o sistema misto de salicilaldeído da fórmula estrutural 1 e do agente protetor de amino formado na etapa 1 compreende adicionalmente ácido trifluoroacético.
[0024] Em uma modalidade da presente descrição, a temperatura de mistura na etapa 1 é 0 a 50ºC, preferivelmente 10 a 50ºC.
[0025] Em uma modalidade da presente descrição, o tempo de mistura na etapa 1 é 3 a 18 horas, preferivelmente 8-18 horas.
[0026] Em uma modalidade da presente descrição, a Etapa 1 compreende misturar salicilaldeído da fórmula estrutural 1, um agente protetor de amino, trietilsilano e ácido trifluoroacético, e manter o sistema resultante a uma temperatura de 0 a 50ºC (preferivelmente 10 -50ºC) por 3 a 18 horas (preferivelmente 8-18 horas) para obter o composto da fórmula estrutural 2, em que o agente protetor de amino é selecionado dentre carbamato de benzila ou carbamato de t-butila; em que a razão equivalente do agente protetor de amino para salicilaldeído usado é 1,0-3,0 : 1; e em que a razão equivalente de trietilsilano para salicilaldeído usado é 1,0-3,0 : 1.
[0027] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o sistema é agitado enquanto a temperatura é mantida.
[0028] Quando carbamato de terc-butila é usado na etapa 1, a mistura é realizada em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrila, e 1,4- dioxano.
[0029] Em uma modalidade preferida da presente descrição, a reação para obter o composto da Fórmula 2 é finalizada com uma solução de base inorgânica saturada na etapa 1, em que a base inorgânica é selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, bicarbonato de
6 / 12 potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, etc.; em que a solução de base inorgânica é usada em qualquer quantidade desde que a reação possa ser finalizada, preferivelmente em uma quantidade como essa que o sistema seja fracamente alcalino, por exemplo, o sistema tenha um pH de 7-9, 7-8,5, 7-8, 7,5-8,5, 7,5-9, etc.
[0030] Em uma modalidade da presente descrição, a solução ácida na etapa 2 é uma solução aquosa de um ácido, em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido bromídrico e ácido sulfúrico.
[0031] Em uma modalidade da presente descrição, o composto da fórmula estrutural 2 é misturado com um ácido ou uma solução ácida em um álcool alifático C1-4 a uma temperatura de mistura de 5-40ºC (preferivelmente 10-35ºC).
[0032] Em uma modalidade da presente descrição, a Etapa 2 compreende misturar o composto da fórmula estrutural 2 com um ácido ou uma solução ácida em um álcool alifático C1-4 (preferivelmente metanol, etanol ou n-butanol); finalizar a reação com uma base inorgânica; extrair a solução de reação com um solvente orgânico para obter uma fase orgânica; e misturar a fase orgânica com ácido acético para permitir reação a uma temperatura que varia de temperatura ambiente à temperatura de refluxo por 10-16 horas, por meio disso provendo acetato de salicilamida da fórmula estrutural 3. As bases inorgânicas incluem bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, etc. A base inorgânica pode ser usada em qualquer quantidade desde que a reação possa ser finalizada, preferivelmente em uma quantidade como essa que o sistema é fracamente alcalino, por exemplo, o sistema tem um pH de 7-9, 7-8,5, 7-8, 7,5-8,5, 7,5-9, etc. Os solventes orgânicos usados para a extração incluem 2-metiltetra-hidrofurano, acetato de etila, diclorometano e similares.
7 / 12
[0033] Em uma modalidade preferida da presente descrição, ao sistema onde ácido acético foi misturado, éter metil terc-butílico é adicionado para permitir cristalização. Após filtração, acetato de salicilamida tendo pureza relativamente maior é obtido.
[0034] Os recursos anteriores mencionados na descrição ou os recursos mencionados nos Exemplos podem ser combinados arbitrariamente. Todos os recursos descritos na especificação desse pedido podem ser usados em combinação com qualquer composição, e os vários recursos descritos na especificação podem ser substituídos com quaisquer recursos alternativos que possam servir a propósitos iguais, equivalentes ou similares. Portanto, a menos que de outra forma declarada, os recursos descritos são apenas exemplos gerais de recursos equivalentes ou similares.
[0035] As principais vantagens da presente descrição incluem:
1. O método provido pela presente descrição para preparar acetato de salicilamida pode ser industrializado.
[0036] 2. O acetato de salicilamida obtido pelo método da presente descrição tem boa aparência.
[0037] A invenção será ilustrada adicionalmente com referência aos Exemplos específicos seguintes. Deve-se entender que esses Exemplos são apenas destinados a demonstrar a presente descrição sem limitar o escopo da presente descrição. Os métodos experimentais nos exemplos seguintes para os quais não são indicadas condições específicas serão realizados geralmente em condições convencionais ou nas condições sugeridas pelos fabricantes. A menos que de outra forma indicado, todas as porcentagens, razões, proporções, ou partes são baseadas em peso. A unidade de porcentagem de volume em peso na presente descrição é bem conhecida pelos versados na técnica. Por exemplo, ela se refere ao peso de um soluto em 100 ml de uma solução. A menos que de outra forma definido, todos os termos profissionais e científicos usados aqui têm o mesmo significado conhecido pelos versados na
8 / 12 técnica. Além do mais, quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui podem ser aplicados ao método da presente descrição. Os métodos e materiais preferidos descritos aqui para prática da presente descrição são destinados apenas para o propósito de demonstração. Exemplo 1
[0038] Acetonitrila (168,0g) e a principal matéria prima, salicilaldeído (70,4 g, 1,00 eq), foram adicionados a um frasco de reação de 1L. Carbamato de terc-butila (74,0 g, 1,10 eq) e trietilsilano (79,0 g, 1,20 eq) foram adicionados ao frasco de reação de 1L. Ácido trifluoroacético (65,4 g, 1,00 eq) foi adicionado em gotas ao sistema de reação sob uma temperatura controlada de 15ºC a 40ºC. Após a adição em gotas, o sistema foi mantido a 15-40ºC com agitação por 12-16 horas antes de começar a amostragem. A amostragem foi realizada a cada 2-4 horas. HPLC foi usado para traçar a quantidade do material de partida até o teor do material de partida ser <5% ou a variação entre duas amostras consecutivas ser <1%. Ao sistema foram adicionado 525g de uma solução de bicarbonato de sódio saturado (490 g de água + 35 g de bicarbonato de sódio) sob uma temperatura controlada de 15 a 30ºC para finalizar a reação (a quantidade de adição específica dependeu do pH, em que pH = 7-8). Então, a solução de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila que foi adicionado em uma quantidade de 252 g por vez. As fases orgânicas foram combinadas, e lavadas com 280 g de água e 336 g de salmoura saturada (252 g de água + 84 g de cloreto de sódio) respectivamente. 100 g de sulfato de sódio anidro foram adicionados à fase orgânica lavada com salmoura, seguido por agitação e secagem por 2-4 horas. Então, centrifugação ou filtração por sucção foi realizada. A torta de filtro foi enxaguada com 63 g de acetato de etila. A torta de filtro foi colocada de lado
9 / 12 temporariamente, e os filtrados foram combinados para uso na etapa seguinte (no Exemplo 2). Exemplo 2
[0039] A 15-30ºC, metanol (350 ml) e o produto bruto (1,00 eq) obtidos no Exemplo 1 foram adicionados a um frasco de reação de 1L. Água (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (100 ml, 2,00 eq) foram adicionados ao frasco de reação de 1L. Após agitação a 15-30ºC por 16 horas, amostragem foi conduzida até o teor do material de partida ser <0,5% como detectado por HPLC. Após a reação ter terminado, o sistema foi concentrado para remover metanol. 500 ml água foram adicionados ao sistema concentrado que foi dissolvido para formar uma fase homogênea. Então, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (350 ml * 2). Após a extração, a fase aquosa teve de ser ajustada pra ficar alcalina. Particularmente, 85g de bicarbonato de sódio foram adicionados para ajustar o pH a 7-8. Extração foi realizada 4 vezes com 2-metiltetra-hidrofurano que foi adicionado em uma quantidade de 700 ml por vez. A fase orgânica foi concentrada para secar para obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em 350 ml de ácido acético, e agitado por 16 horas a 15-30ºC. 1.000 ml de éter metil terc-butílico foram adicionados ao sistema, e precipitação de um sólido foi observada. Após agitação a 15-30ºC por 1-2 horas, filtração por sucção foi realizada. A torta de filtro foi enxaguada com éter metil terc-butílico e seca para produzir um produto de 42 g.
[0040] RMN 1H: DPC0126-31-P1A 400 MHz DMSO-d6 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,78 - 6,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,82 (s, 3H) Exemplo 3
10 / 12
[0041] 1. Acetonitrila (168,0 g) e o material de partida principal, salicilaldeído (70,4 g,), foram adicionados a um frasco de 1.500ml.
[0042] 2. Carbamato de terc-butila (74,0 g) e trietilsilano (79,0 g) foram adicionados ao frasco de 1.500ml.
[0043] 3. Enquanto a temperatura foi controlada a 10ºC-40ºC, ácido trifluoroacético (65,4 g) foi adicionado em gotas ao sistema de reação.
[0044] 4. Após a adição em gotas, o sistema foi mantido a 10-40ºC com agitação por 10-20 horas antes de começar a amostragem. A amostragem foi realizada a cada 2-4 horas. HPLC foi usado para traçar a quantidade do material de partida até o teor do material de partida ser <5%.
[0045] 5. A temperatura foi controlada a 15-40ºC. Ao sistema foram adicionados 525 g de uma solução de bicarbonato de sódio saturado para finalizar a reação. Então, a solução de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila que foi adicionado em uma quantidade de 252 g por vez. As fases orgânicas foram combinadas, e lavadas com 280 g de água e 336 g de salmoura saturada respectivamente. 100 g de sulfato de sódio anidro foram adicionados à fase orgânica lavada com salmoura, seguido por agitação e secagem por 2-4 horas. Então, centrifugação ou filtração por sucção foi realizada. A torta de filtro foi enxaguada com 65 g de acetato de etila. Exemplo 4
[0046] 1. Enquanto a temperatura foi controlada a 5-25ºC, ácido sulfúrico concentrado (84,4 g) foi adicionado em gotas ao filtrado de acetato de etila obtido no Exemplo 3 após secagem.
[0047] 2. Após a adição em gotas, o sistema foi mantido a 5-25ºC com agitação por 10-20 horas antes de começar a amostragem. A amostragem foi realizada a cada 2-4 horas. HPLC foi usado para traçar a quantidade do material de partida até o teor do material de partida ser <2%.
[0048] 3. O sistema pós-reação foi centrifugado. O sólido centrifugado foi adicionado a um vaso esmaltado, lavado com 252 g de
11 / 12 acetato de etila sob agitação, e centrifugado novamente. O sólido centrifugado foi seco para obter 98 g de sulfato.
[0049] 4. Após secagem, o sulfato foi dissolvido em 1.155 g de metanol anidro sob agitação para obter uma solução clara, e então 112 g de bicarbonato de sódio sólido foram adicionados.
[0050] 5. O sistema foi agitado a 10-30ºC por 16-24 horas. Após amostragem para detecção magnética nuclear, o resultado mostrou que o sistema foi completamente livre, e salicilamina foi obtida. Vide FIG. 1.
[0051] 6. 20 g de diatomita foram adicionados ao sistema completamente livre. Após resfriamento a uma temperatura de -5 a 5ºC, o sistema foi agitado por 3-5 horas, e então centrifugado diretamente. O sólido centrifugado foi enxaguado com 78 g de metanol.
[0052] 7. O licor mãe centrifugado foi concentrado a vácuo até não surgir nenhuma fração, e 150 g de éter metil terc-butílico foram adicionados.
[0053] 8. O sistema foi agitado a 5-15ºC por 2-4 horas e então centrifugado. O sólido centrifugado foi enxaguado com 75 g de éter metil terc-butílico. O sólido centrifugado foi seco a 40 a 50ºC para obter 42 g de produto em estado livre.
[0054] 9. O sólido seco foi dissolvido em 420 g de ácido acético glacial, e agitado por 16-24 horas.
[0055] 10. 932 g de éter metil terc-butílico foram adicionados ao sistema de reação, e agitação continuou por 4-6 horas a 0-10ºC para permitir cristalização.
[0056] 11. O sistema foi centrifugado. O sólido centrifugado foi lavado com 250 ml de etanol 85%, e então foi centrifugado novamente.
[0057] 12. O sólido centrifugado foi seco a 40 a 50ºC para obter 35,4 g de produto final que foi de cor branca.
12 / 12
[0058] RMN 1H: DPC0126-31-P1A 400 MHz DMSO-d6 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,78 - 6,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,82 (s, 3H)
[0059] Com referência às FIGs. 2 e 3, elas mostram que acetato de salicilamida com estrutura correta e alta pureza foi obtido de acordo com a presente descrição.
[0060] Os exemplos descritos anteriormente são apenas os preferidos da descrição, e não são destinados a limitar o escopo dos conteúdos técnicos substantivos da descrição. Os conteúdos técnicos substantivos da descrição são geralmente definidos no escopo das reivindicações no presente pedido. Qualquer entidade ténica ou método obtido por mais alguém será visto como se enquadrando no escopo das reivindicações, desde que ele seja completamente o mesmo definido no escopo das reivindicações no presente pedido ou uma variante equivalente.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para preparar acetato de salicilamida, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de: (1) submeter o salicilaldeído da fórmula estrutural 1 à proteção de amino para obter um composto da fórmula estrutural 2; e (2) submeter o composto da fórmula estrutural 2 à hidrólise ácida, seguido por reação com ácido acético para obter acetato de salicilamida;
O
OH 1 NHBoc
X OH 2 em que X ＝ Cbz ou Boc.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteção de amino na etapa (1) é realizada a uma temperatura de reação de 0 a 50 °C.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteção de amino na etapa (1) é realizada por um tempo de reação de 3 a 18 horas.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma razão equivalente de carbamato de terc-butila para salicilaldeído na etapa (1) é 1,0 a 3,0:1.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um solvente de reação selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrila e 1,4-dioxano é usado na etapa (1).
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido bromídrico e ácido sulfúrico é usado para a hidrólise na etapa (2).
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a hidrólise ácida na etapa (2) é realizada na presença de um solvente orgânico alcoólico.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico alcoólico é um álcool alifático C1-4; mais preferivelmente, o solvente orgânico alcoólico é selecionado dentre metanol, etanol e n-butanol.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação com ácido acético na etapa (2) é realizada a uma temperatura que varia de temperatura ambiente a temperatura de refluxo da solução de ácido acético.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação com ácido acético na etapa (2) é realizada por um tempo de reação de 10 a 24 horas.
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