CN102675143A - 乙水杨胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的乙水杨胺的合成方法，该方法以水杨酰胺和硫酸乙酯为原料，在氢氧化钠溶液中反应合成乙水杨胺。该方法不使用有机溶剂、合成步骤简单、产物收率较高，乙水杨胺产品指标达到了2006年版《国家药品标准》，适合用于药品生产。

Description

乙水杨胺的合成方法

技术领域

本发明涉及乙水杨胺（2-乙氧基苯甲酰胺）合成方法。

背景技术

乙水杨胺又名邻乙氧基苯甲酰胺，它是制造乙水杨胺片剂的主要原料，具有消炎、解热、镇痛的作用，与同类药物阿斯匹灵相比，具有胃肠道的刺激副作用小及疗效显著的特点。

自上世纪六十年代末以来，国内见文献报道的乙水杨胺的合成方法有：“邻乙氧基苯甲酰胺的合成”[迟文寿，医药工业，1982，（09），5]和“相转移催化合成邻乙氧基苯甲酰胺”[钟琦、邵建国，医药工业，1984年，（09）,39]。两篇报道的合成方法，都是以水杨酸为基本原料合成邻乙氧基苯甲酰胺的。它们在合成过程中使用的物料种类较多，要使用有机溶剂或催化剂。需要在高温、加压条件下进行。整个工艺过程和操作时间长，操作繁杂。若用于实际生产，装置投资大、生产成本高、生产效率不高。

“乙水杨胺的催化合成”[李继鹏、何子毅，中国医药工业杂志,2000，31（02），56]一文报道的合成方法是以水杨酰胺为基本原料，用氯化苄基三乙胺作催化剂，在碱性的高浓度乙醇（95%）溶液中，加入溴乙烷与水杨酰胺加压合成反应，制备乙水杨胺粗品，再经50%的乙醇溶液重结晶，得到符合1977年版吉林省药品地方标准的药用乙水杨胺原粉。该生产方法较前述两种生产方法的工艺流程短，使用的物料种类少，生产操作时间相对较短。但该方法需要使用95%的酒精作反应介质，纯化时需要使用50%的乙醇溶液作溶剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种既不用有机溶剂（乙醇），也不用催化剂，高收率合成乙水杨胺的方法，所得产品的各项指标全面达到2006年版《国家药品标准》。

本发明的合成方法是：采用水杨酰胺和硫酸二乙酯作为原料，在氢氧化钠的强碱溶液存在下反应，原料配比是：水杨酰胺∶氢氧化钠∶硫酸二乙酯=1∶0.43—0.48∶0.76—0.82；

本发明的合成步骤如下：

① 将氢氧化钠配制成浓度为10%（w）左右的溶液，经过滤后，加入到盛有纯净水的合成反应罐内，氢氧化钠加入量为总量的95%（w），再加入配方量的水杨酰胺，搅拌溶解完全；

②控制反应罐的物料温度在45—50℃，加入经过滤后的硫酸二乙酯；

③ 根据该合成反应的特点，将反应分为三个阶段控制温度：

a 反应诱导期：控制反应温度50—55℃，反应1—1.5小时；

b 主反应期：控制反应温度为55—65℃，反应2.5—3小时；

c 反应末期：控制反应温度为65—80℃，并补加入剩余的5%（w）的氢氧化钠量，反应1—1.5小时；

④ 合成反应完成后，物料经冷却降温至常温和真空过滤后，用纯净水粗洗，再经离心脱水，用适量纯净水洗涤物料至pH=7。

⑤ 半成品真空干燥，温度65—75℃，干燥时间4—6小时，粉碎得成品。

按2006年版《国家药品标准》检测合格，即可作为药用乙水杨胺原料成品。

生产过程中的主要化学反应原理

a 水杨酰胺溶于强氧化钠溶液过程的化学反应式：

b 加入硫酸二乙酯后的合成反应过程中的化学反应式：

本发明用水杨酰胺和硫酸乙酯在氢氧化钠溶液中反应，合成了达到药用标准要求的乙水杨胺。合成过程中，不使用乙醇作溶剂，省去了乙醇蒸馏回收及贮罐等设备，生产区不需要使用防爆电器。本发明合成工艺流程短，合成操作时间明显减少，使效率明显提高。本发明方法目标产物乙水杨胺的收率比过去已有合成方法提高，合成成本明显降低。

附图说明

图1是本发明的工艺流程框图。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步说明本发明，但并不限制本发明内容。

实施例1

按本发明的合成方法，投入100kg水杨酰胺（原料纯度99%），45kg氢氧化钠（片碱），80kg硫酸二乙酯（原料纯度98%）。按本发明方法生产出68kg乙水杨胺原粉，经红外光谱仪比对产物是乙水杨胺，用紫外分光光度计测定乙水杨胺的纯度98.1%，达到2006年版《国家药品标准》。

实施例2

按本发明的合成方法，投入2000kg水杨酰胺，900kg氢氧化钠（片碱），1610kg硫酸二乙酯。产出1110kg药用乙水杨胺原粉，经红外光谱仪比对产物是乙水杨胺，紫外分光光度计测定纯度98.1%，，达到2006年版《国家药品标准》。

实施例3

按本发明生产方法，投入2000kg水杨酰胺，920kg氢氧化钠（片碱），1610kg硫酸二乙酯，共产出1090kg药用乙水杨胺原粉，经红外光谱仪比对产物是乙水杨胺，紫外分光光度计测定纯度98.1%，达到2006年版《国家药品标准》。

Claims (3)

1.一种药用乙水杨胺的合成方法，其特征在于，用水杨酰胺和硫酸乙酯为原料，氢氧化钠溶液作反应介质，在40—80℃条件下，反应1—6小时得到乙水杨胺；所述物料配比：水杨酰胺∶氢氧化钠∶硫酸二乙酯=1∶0.43—0.48∶0.76—0.82。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：

① 将氢氧化钠配制成浓度为10%（w）的溶液，经过滤后，加入到盛有纯净水的合成反应罐内，氢氧化钠加入量为总量的95%（w），再加入配方量的水杨酰胺，搅拌溶解完全；

② 控制反应罐的物料温度在45—50℃，加入经过滤后的硫酸二乙酯；

③ 在40—80℃条件下，反应1—6小时，得到乙水杨胺；

④ 合成反应完成后，物料经冷却降温至常温和真空过滤后，用纯净水粗洗，再经离心脱水，用纯净水洗涤物料至pH=7；

⑤ 半成品真空干燥，温度65—75℃，干燥时间4—6小时，粉碎得成品。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的反应分为三个阶段控制温度：

a 反应诱导期：控制反应温度50—55℃，反应1—1.5小时；

b 主反应期：控制反应温度为55—65℃，反应2.5—3小时；

c 反应末期：控制反应温度为65—80℃，并补加剩余的5%（w）的氢氧化钠量，反应1—1.5小时。

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