CN112645862B - 一种吡非尼酮光降解杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡非尼酮光降解杂质6‑甲基‑2苯基‑2‑氮杂双环[2.2.0]己‑5‑烯‑3‑酮及其制备方法。步骤简单，反应条件温和，产物收率高且纯度较高。本发明为吡非尼酮原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制吡非尼酮的产品质量，具有重大的意义和实用价值。

Description

一种吡非尼酮光降解杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种吡非尼酮光降解杂质及其制备方法。
背景技术
吡非尼酮(Pirfenidone，PFD)化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，类白色或淡黄色粉末，分子式为C12H11NO，分子量为185.22。吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，其能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成，是肺纤维化治疗的首选药物。它是一种有效的细胞因子抑制剂，能够通过参与调节某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少。目前发现PFD作用的靶因子主要有以下几种：转化生长因子-β(TGF-βl)、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子- α(TNF-α)、结缔组织生长因子(CTGF)和其他炎症因子等。
吡非尼酮是由美国Marnac公司开发，1997年4月，日本盐野义制药获得日本、韩国和中国台湾的开发权。2002年4月，InterMune公司获得了该化合物除以上三个市场外的全球开发权。2008年10月，本品由盐野义制药申请最先在日本获批上市，商品名Pirespa(规格：200mg)。目前，吡非尼酮已成为第一个在多个国家获得批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的药物。在FDA和欧洲上市的吡非尼酮
Figure RE-GDA0002950276220000011
规格为267mg的片剂和胶囊剂，目前，国内已有北京凯因科技股份有限公司生产的200mg规格的吡非尼酮片上市销售。
本发明人在做吡非尼酮稳定性研究的条件下，检测到了在光照条件下，吡非尼酮会降解成如下结构所示的化合物：
Figure RE-GDA0002950276220000012
目前尚没有文献报道该化合物的存在。药物的降解杂质直接影响药品的稳定性及相关制剂的研究，因此，对于吡非尼酮光降解杂质的研究具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡非尼酮光降解杂质及制备方法，方法步骤简单，反应条件温和，能够高效优质的获得吡非尼酮光降解杂质。
具体技术方案如下：
如式I所示的化合物：
Figure RE-GDA0002950276220000021
该化合物I是吡非尼酮的光降解杂质。
合成步骤包括：
(1)以吡非尼酮为起始物料，将吡非尼酮和光敏催化剂溶于溶剂中并混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；
(3)将步骤(2)得到的反应液分离纯化得到目标产物。
优选的，所述溶剂为水、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种；优选为乙醇。因为吡非尼酮在乙醇中的溶解度最高。
优选的，所述光敏催化剂选自二苯甲酮、4,4-二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、硫杂蒽酮、二氧化钛中的一种或几种。优选为二苯甲酮。因为二苯甲酮催化吡非尼酮光降解的速率较快，同时其他杂质的干扰较小。
优选的，所述步骤(3)中的纯化方法包括将反应液浓缩后进行硅胶柱层析，然后用乙酸乙酯回流打浆进而获得目标化合物。所述硅胶柱层析的流动相是乙酸乙酯和石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚体积比为(5～2):1。
所述反应液浓缩步骤为反应液反应完毕后过滤，滤液蒸除大部分溶剂，然后加乙酸乙酯/水萃取，获得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，再浓缩获得目标产物的粗品。
优选的，所述吡非尼酮和光敏催化剂的摩尔比为2-5:1，优选3:1。
优选的，所述步骤(2)中的反应温度为10-40℃，优选15-25℃。温度降低反应速率下降，温度升高其他杂质增大。
优选的，所述光源为波长300-380nm的UV光，如500-3000w输入功率的中压水银灯。
本发明与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明公开了一种吡非尼酮光降解杂质6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮及其制备方法。步骤简单，反应条件温和，产物收率高且纯度较高。本发明为吡非尼酮原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制吡非尼酮的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
附图说明
图1是实施例1制备的式1化合物的液相图谱。
图2是实施例1制备的式1化合物的MS图谱。
图3是实施例1制备的式1化合物的氢谱图谱。
图4是实施例1制备的式1化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮的制备由以下技术路线制得：
Figure RE-GDA0002950276220000031
其中所用到的原料药吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)采用现有技术自己合成。
以下实施例中所用到的主要仪器
光反应器：北京中仪博腾科技有限公司；
HPLC检测条件如下：
Figure RE-GDA0002950276220000041
实施例1：6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮的制备
取5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(5g，0.027mol)加入500mL乙醇溶清后，加入14.7g 二苯甲酮，混合均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温15～25℃搅拌反应 36～40h，液相监控转化率大于80％时停止反应，反应液过滤，滤液40℃旋蒸除去大部分溶剂，然后加入乙酸乙酯/水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以乙酸乙酯/石油醚＝(5～2):1(V/V为流动相)分离纯化，减压脱溶后再用乙酸乙酯回流打浆，固体于50℃鼓风干燥，得到6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5- 烯-3-酮共1.3g，HPLC纯度98％。
实施例2：6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮的制备
取5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(5g，0.027mol)加入800mL四氢呋喃溶清后，加入14.7g二苯甲酮，混合均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温15～25℃搅拌反应36～40h，液相监控转化率大于80％时停止反应，反应液过滤，滤液40℃旋蒸除去大部分溶剂，然后加入乙酸乙酯/水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以乙酸乙酯/石油醚＝(5～2):1(V/V为流动相)分离纯化，减压脱溶后再用乙酸乙酯回流打浆，固体于50℃鼓风干燥，得到6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮共1.3g，HPLC纯度96％。
实施例3：6-甲基-2苯基-2-氮杂双环[2.2.0]己-5-烯-3-酮的制备
取5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(5g，0.027mol)加入500mL乙醇溶清后，加入20.6g 2-异丙基硫杂蒽酮，混合均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温15～25℃搅拌反应36～40h，液相监控转化率大于80％时停止反应，反应液过滤，滤液40℃旋蒸除去大部分溶剂，然后加入乙酸乙酯/水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以乙酸乙酯/石油醚＝(5～2):1(V/V为流动相)分离纯化，减压脱溶后再用乙酸乙酯回流打浆，固体于50℃鼓风干燥，得到6-甲基-2苯基-2-氮杂双环 [2.2.0]己-5-烯-3-酮共1.3g，HPLC纯度95％。

Claims (8)

1.一种如式I所示的化合物的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)以吡非尼酮为起始物料，将吡非尼酮和光敏催化剂溶于溶剂中并混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；
(3)将步骤(2)得到的反应液分离纯化得到目标产物；
Figure FDA0003470424060000011
所述光敏催化剂选自二苯甲酮、4,4-二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、硫杂蒽酮、二氧化钛中的一种或几种；所述光源为波长300-380nm的UV光。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的纯化方法包括将反应液浓缩后进行硅胶柱层析，然后用乙酸乙酯回流打浆进而获得目标化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析的流动相是乙酸乙酯和石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚体积比为(5～2):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述吡非尼酮和光敏催化剂的摩尔比为2-5:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述吡非尼酮和光敏催化剂的摩尔比为3:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为10-40℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为15-25℃。
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