CN111072540A - 一种阿法骨化醇改进的制备方法 - Google Patents

一种阿法骨化醇改进的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿法骨化醇的改进的制备方法。该阿法骨化醇制备方法，其特征是，由1α‑OH‑3,5‑环合维生素D3出发，不经过乙酸酯中间体，直接开环水解得到阿法骨化醇和其反式异构体，经过Diels‑Alder反应，选择性与反式异构体反应，再柱层析分离或甲酸甲酯重结晶得到阿法骨化醇纯品。本发明操作简便，反应条件温和，总收率高，是适合产品的放大合成。

Description

一种阿法骨化醇改进的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种阿法骨化醇的改进的制备方法。
背景技术
阿法骨化醇，化学名为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇，英文名alfacalcidol，结构式为：
Figure BDA0002338926210000011
阿法骨化醇是维生素D3的一个重要活性代谢物，是一类参与钙磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。适用于防治骨质疏松症、肾原性骨病(肾病性佝偻病)、甲状旁腺功能亢进(伴有骨病者)、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、假性缺钙(D－依赖型Ⅰ)的佝偻病和骨软化症等。我国从1997年开始有关产品上市，主要有片剂和胶丸两种剂型。
阿法骨化醇对光、热、氧气均很敏感，稳定性较差。关于阿法骨化醇的合成，国内外已经进行了大量的研究(Deluca.，1α-hydroxycholecalciferol，US3741996，1973-06-26；Paaren HE，Deluca HF，Schnoes HK，Direct C(1)hydroxylation of Vitamin D3 andRelated Compound，J.Org.Chem.1980,45(16)：3253-3258；Hesse.，Process for thePreparation of 1-hydroxylated Vitamin D Compounds，US4554105,1985-11-19；Deluca，Method for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds，US4554106,1985-11-19；陈阳生等，阿法骨化醇合成的新方法，中国新药杂志，2005，vol 14，No.12,1441-1443；Ding.,A Modified Synthesis of the Antiosteoporosis Drug Alfacalcidol via aKey Photochemical Transformation of 1alpha-5,6-trans-Vitamin D3,synlett,2013,Vol 24,No.19,2606-2608)，目前较为普遍采用的合成路线是以维生素D3为起始原料，经对甲苯磺酰化、关环、氧化、开环、异构体分离、水解6步反应合成目标化合物，最终产品还需要柱层析纯化或用制备液相分离纯化(中国专利CN103073469)，反应式如下：
Figure BDA0002338926210000021
该制备方法中，以维生素D3为起始原料，在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到维生素D3对甲苯磺酸酯，再在甲醇中环合得到3,5-环合维生素D3，再用二氧化硒、过氧化叔丁醇进行烯丙基位的氧化，柱层析纯化得到关环产物1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)，再在冰醋酸中加热反应，得到5,6-顺式-1α-羟基维生素D3-3-乙酸酯和5,6-反式1α-羟基维生素D3-3-乙酸酯的混合物，其中反式异构体可以发生Diels-Alder反应，而顺式不进行反应，所以顺反混合物先与Diels-Alder亲双烯体(马来酸酐等)反应，再在甲醇中加入氢氧化钠或氢氧化钾碱解脱掉3位的乙酸基，得到阿法骨化醇和其反式异构体与马来酸酐环合物，通过后处理除掉反式构型的环合物，得到阿法骨化醇的粗品，最后通过柱层析纯化或制备液相分离纯化的方法得到阿法骨化醇的精制品。
在上述合成路线中，从中间体1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)开始，涉及醋酸开环反应、Diels-Alder反应和氢氧化钾碱解反应，终产品还需进一步精制纯化，操作繁琐，并且醋酸开环反应中需要在较高温度下真空除去冰醋酸溶剂，碱解反应中用到强碱氢氧化钠或氢氧化钾，对稳定性较差的阿法骨化醇的化学结构有破坏作用，反应中容易产生较多杂质，总体收率不高，阿法骨化醇粗品需要多次纯化或者用制备液相来纯化，对设备投入要求高，不利于放大生产。
阿法骨化醇合成路线中最主要的问题是其反式异构体的分离，除了上述与Diels-Alder亲双烯体(马来酸酐等)反应后能顺利分离外，还有文献(US4554105，synlett,2013,Vol24,No.19,2606-2608)报道是用光反应将反式异构体转化为顺式异构体，在实际实验中，需要用到光反应器和特定波长的高压汞灯，还需要加入光敏剂，最重要的是顺式异构体的转化率难以控制和其他新的光反应杂质的产生，增加了目标产品纯化精制的难度，所以仅仅采用光反应促使反式构型转换的方法，用常规方法(柱层析、重结晶)纯化后，反式异构体杂质控制较难达到药典要求的限度。
发明内容
本发明克服了以上方法的缺点，提供了一种阿法骨化醇的改进的制备方法，该方法以1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)为原料，不经过乙酸酯中间体，直接开环水解得到阿法骨化醇和其反式异构体，再经过Diels-Alder反应选择性与反式异构体生成加合物，再经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶方法得到阿法骨化醇纯品。本发明的方法简化了操作步骤，反应条件温和，提高了最终产品的收率，是适合阿法骨化醇的放大合成.
本发明的技术方案是：一种阿法骨化醇的改进的制备方法，包括：
1)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物
2)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物
3)分离纯化得到阿法骨化醇(化合物II)
阿法骨化醇的反式异构体可以选择性的发生Diels-Alder反应，反应液经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇纯品。
其特征是，阿法骨化醇的制备方法为：1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)在DMSO和有机酸的混合溶剂中，发生开环反应得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)的混合物，其中阿法骨化醇反式异构体选择性的发生Diels-Alder反应，反应液浓缩后经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。反应式如下：
Figure BDA0002338926210000041
具体制备方法如下：
a.1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)加入到DMSO和有机酸的混合溶剂中，加热升温至40～60℃，保温反应0.5～1.5小时，反应完毕后用冰冷的碳酸氢钠溶液中和，乙醚提取，减压浓缩得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物；所述1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)、DMSO、有机酸的比例为1：1～10:1～10(mmol：ml：ml)；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种。
b.上述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体溶解到有机溶剂中，在0～45℃，反应1～30小时，得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物，反应液直接进行下一步纯化；所述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体的物质的量的比例是：1:0.5～5；所述Diels-Alder亲双烯体是马来酸酐、丁炔二酸二甲酯或4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚；所述5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)的结构式如下：
Figure BDA0002338926210000051
c.上述反应液减压浓缩，进行柱层析分离纯化，或者用甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1)本发明通过1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)在DMSO和有机酸的混合溶剂中一步反应生成阿法骨化醇的顺反异构体，不经过乙酸酯中间体，避免了原有路线中的高温真空下去除乙酸和强碱的水解反应，反应条件更加温和，减少了杂质的产生，提高了产品收率。
2)本发明通过阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体反应后直接进行柱层析或重结晶纯化操作得到阿法骨化醇纯品，减少了原有路线中复杂的后处理操作，避免了昂贵的制备液相的使用，更容易的进行产品的纯化，更适合目标产品的放大生产。
3)本发明的合成路线相对于现有技术步骤缩短，因此简化了生产操作，其他生产成本包括时间、设备、人工的成本也大大降低，因此更适合放大生产。
具体实施例：
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
反应瓶中加入30ml二甲亚砜和24ml冰乙酸的混合溶剂，室温下加入1α羟基-3,5-环合维生素D3(9g，21.7mmol)，氮气保护下在50℃反应1小时，将反应液慢慢倒入预冷至5℃的500ml碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(200ml)提取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和食盐水(150ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到阿法骨化醇和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物，收率100％，直接用于下面反应。
向上述反应浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和马来酸酐(2.12g，21.7mmol)，氮气保护下在35℃反应24小时，反应液减压浓缩，所得残留物柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)或用20ml甲酸甲酯重结晶得到类白色阿法骨化醇固体，收率40％，HPLC检测纯度99.5％。
其中所述冰乙酸可以用甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种替换；所述乙酸乙酯可以用乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中任意一种替换。
实施例2
反应瓶中加入30ml二甲亚砜和24ml冰乙酸的混合溶剂，室温下加入1α羟基-3,5-环合维生素D3(9g，21.7mmol)，氮气保护下在50℃反应1小时，将反应液慢慢倒入预冷至5℃的500ml碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(200ml)提取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和食盐水(150ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到阿法骨化醇和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物，收率100％，直接用于下面反应。
向上述反应浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和丁炔二酸二甲酯(3.08g，21.7mmol)，氮气保护下在35℃反应24小时，反应液减压浓缩，所得残留物柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)或用20ml甲酸甲酯重结晶得到类白色阿法骨化醇固体，收率35％，HPLC检测纯度99.2％。
其中所述冰乙酸可以用甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种替换；所述乙酸乙酯可以用乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中任意一种替换。
实施例3
反应瓶中加入30ml二甲亚砜和24ml冰乙酸的混合溶剂，室温下加入1α羟基-3,5-环合维生素D3(9g，21.7mmol)，氮气保护下在50℃反应1小时，将反应液慢慢倒入预冷至5℃的500ml碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(200ml)提取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和食盐水(150ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到阿法骨化醇和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物，收率100％，直接用于下面反应。
向上述反应浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮(3.8g，21.7mmol)，氮气保护下在10℃反应2小时，反应液减压浓缩，所得残留物柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)或用20ml甲酸甲酯重结晶得到类白色阿法骨化醇固体，收率45％，HPLC检测纯度99.7％。
其中所述冰乙酸可以用甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种替换；所述乙酸乙酯可以用乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中任意一种替换。
如上所述，便可较好地实现本发明。

Claims (2)

1.一种阿法骨化醇的改进的制备方法，包括：
1)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物；
2)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物；
3)分离纯化得到阿法骨化醇(化合物II)。
阿法骨化醇的反式异构体可以选择性的发生Diels-Alder反应，其反应液直接经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇纯品；其特征是，阿法骨化醇的制备方法为：1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)在DMSO和有机酸的混合溶剂中，发生开环反应得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)的混合物，其中阿法骨化醇反式异构体选择性的发生Diels-Alder反应，反应液浓缩后经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。反应式为：
Figure FDA0002338926200000011
2.如权利要求1所述的一种阿法骨化醇的改进制备方法，其特征是，阿法骨化醇(化合物II)纯品的制备方法为：
a.1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)加入到DMSO和有机酸的混合溶剂中，加热升温至40～60℃，保温反应0.5～1.5小时，反应完毕后用冰冷的碳酸氢钠溶液中和，乙醚提取，减压浓缩得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物；所述1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)、DMSO、有机酸的比例为1：1～10:1～10(mmol：ml：ml)；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种。
b.上述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体溶解到有机溶剂中，在0～45℃，反应1～30小时，得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物，反应液直接进行下一步纯化；所述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体的物质的量的比例是：1:0.5～5；所述Diels-Alder亲双烯体是马来酸酐、丁炔二酸二甲酯或4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚；所述5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)的结构式为：
Figure FDA0002338926200000021
c.上述反应液减压浓缩，直接进行柱层析分离纯化，或者用甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114671792A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 杭州下沙生物科技有限公司 一种制备1α-骨化醇的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554106A (en) * 1984-11-01 1985-11-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds
CN103073468A (zh) * 2012-11-27 2013-05-01 天津大学 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法
CN103073469A (zh) * 2013-01-16 2013-05-01 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554106A (en) * 1984-11-01 1985-11-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds
CN103073468A (zh) * 2012-11-27 2013-05-01 天津大学 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法
CN103073469A (zh) * 2013-01-16 2013-05-01 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKAHASHI, MINOKAZU等: "Studies of the syntheses of vitamin D derivatives. I. Synthesis of 1α-hydroxyvitamin D3", 《NIPPON KAGAKU KAISHI》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114671792A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 杭州下沙生物科技有限公司 一种制备1α-骨化醇的方法
CN114671792B (zh) * 2022-04-24 2024-04-26 杭州下沙生物科技有限公司 一种制备1α-骨化醇的方法

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